Lamotrix

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lamotrix 25 mg tabletes

Lamotrix 50 mg tabletes

Lamotrix 100 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Lamotrix 25 mg tablete satur 25 mg lamotrigīna (Lamotriginum).

Katra Lamotrix 50 mg tablete satur 50 mg lamotrigīna (Lamotriginum).

Katra Lamotrix 100 mg tablete satur 100 mg lamotrigīna (Lamotriginum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra Lamotrix 25 mg tablete satur 24,7 mg laktozes monohidrāta.

Katra Lamotrix 50 mg tablete satur 49,4 mg laktozes monohidrāta.

Katra Lamotrix 100 mg tablete satur 98,8 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Lamotrix 25 mg tabletes ir bēšas krāsas, apaļas, plakanas tabletes, kas marķētas ar MC vienā pusē un to diametrs ir 6 mm.

Lamotrix 50 mg tabletes ir bēšas krāsas, apaļas, plakanas tabletes ar dalījuma līniju un to diametrs ir 8 mm.

Lamotrix 100 mg tabletes ir bēšas krāsas, apaļas, plakanas tabletes ar dalījuma līniju un to diametrs ir 9,5 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Epilepsija

Pieaugušie un pusaudži no 13 gadu vecuma

Papildinošā vai monoterapija, ārstējot parciālas un ģeneralizētas krampju lēkmes, tajā skaitā toniski-kloniskus krampjus.

Krampji, kas saistīti ar Lenoksa-Gasto sindromu. Lamotrigīnu jālieto kā papildterapiju, taču tas var būt arī pirmais pretepilepsijas līdzeklis (PEL), ar kuru sāk Lenoksa-Gasto sindroma ārstēšanu.

Bērni un pusaudži no 2 līdz 12 gadu vecumam

Papildinošā terapija, ārstējot parciālas un ģeneralizētas krampju lēkmes, tajā skaitā toniski - kloniskus krampjus un krampjus, kas saistīti ar Lenoksa-Gasto sindromu.

Monoterapija tipisku absansa lēkmju gadījumā.

Bipolāri traucējumi

Pieaugušie no 18 gadu vecum

Depresijas epizožu profilakse pacientiem ar I tipa bipolāriem traucējumiem, kuriem dominē depresijas epizodes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lamotrigīns nav indicēts mānijas vai depresijas epizožu akūtai ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ja aprēķinātā lamotrigīna deva (piemēram, ārstējot bērnus ar epilepsiju vai pacientus ar pavājinātu aknu darbību) neatbilst veselām tabletēm, jālieto tāda deva, kas ir vienāda ar mazāko skaitu veselu tablešu.

Terapijas atsākšana

Ārstiem jāizvērtē nepieciešamība pēc devas palielināšanas līdz balstdevai, atsākot lamotrigīna terapiju pacientiem, kuri jebkāda iemesla dēļ ir pārtraukuši lamotrigīna lietošanu, jo liela sākuma deva un ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas shēmas neievērošana ir saistīta ar nopietnu izsitumu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jo ilgāks laiks pagājis no iepriekšējās devas, jo lielāka uzmanība jāpievērš devas palielināšanai līdz balstdevai. Ja laika intervāls kopš lamotrigīna lietošanas pārtraukšanas pārsniedz piecus eliminācijas pusperiodus (skatīt 5.2. apakšpunktu), lamotrigīna deva līdz balstdevai jāpalielina saskaņā ar atbilstošo shēmu.

Ieteicams neatsākt lamotrigīna terapiju pacientiem, kam terapija pārtraukta ar iepriekšēju lamotrigīna terapiju saistītu izsitumu dēļ, ja vien iespējamais ieguvums pārliecinoši neatsver risku.

Epilepsija

Tālāk parādītas ieteicamās devas palielināšanas shēmas un balstdevas pieaugušajiem un pusaudžiem no 13 gadu vecuma (1. tabula), kā arī bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 12 gadiem (2. tabula). Tā kā pastāv izsitumu risks, nedrīkst pārsniegt norādīto sākuma devu un turpmāko devas palielināšanas shēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pārtraucot lietot citus PEL vai pievienojot lamotrigīnu ietverošai terapijas shēmai citus PEL vai citus līdzekļus, jāapsver, kādu ietekmi tas var atstāt uz lamotrigīna farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

1. tabula. Pieaugušie un pusaudži no 13 gadu vecuma — ieteicamā ārstēšanas shēma epilepsijas gadījumā

Ārstēšanas shēma

1.+2. nedēļa

3.+4. nedēļa

Parastā balstdeva

Monoterapija

25 mg dienā (vienu reizi dienā)

50 mg dienā (vienu reizi dienā)

100 - 200 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 50 – 100 mg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija. Dažiem pacientiem, lai panāktu vēlamo atbildes reakciju, nepieciešamā deva ir 500 mg dienā.

Papildinošā terapija KOPĀ AR valproātu (lamotrigīna glikuronizācijas inhibitors — skatīt 4.5. apakšpunktu)

Kombinācijas ar valproātu gadījumā jāizmanto šī shēma — neatkarīgi no pārējām vienlaikus lietotajām zālēm.

12,5 mg dienā (lietojot 25 mg katru otro dienu)

25 mg dienā (vienu reizi dienā)

100 - 200 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 25–50 mg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija.

Papildinošā terapija BEZ valproāta un KOPĀ AR lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī ārstēšanas shēma jāizmanto, ja kombinētā terapija neietver valproātu, bet ietver: fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, primidonu, rifampicīnu, lopinavīru/ritonavīru.

50 mg dienā (vienu reizi dienā)

100 mg dienā (divās dalītās devās)

200 - 400 mg dienā (divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 100 mg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija. Dažiem pacientiem, lai panāktu vēlamo atbildes reakciju, nepieciešamā deva ir 700 mg dienā.

Papildinošā terapija BEZ valproāta un BEZ lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī devu shēma jāizmanto gadījumā, kad terapija ietver kombināciju ar citām zālēm, kuras būtiski neinhibē vai neinducē lamotrigīna glikuronizāciju.

25 mg dienā (vienu reizi dienā)

50 mg dienā (vienu reizi dienā)

100 - 200 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 50–100 mg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija.

Pacientiem, kuri lieto zāles, kuru farmakokinētiskā mijiedarbība ar lamotrigīnu šobrīd nav zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāizmanto tā pati devas palielināšanas shēma, kas ieteicama, lietojot lamotrigīnu vienlaicīgi ar valproātu.

2. tabula. Bērni un pusaudži no 2 līdz 12 gadu vecumam — ieteicamā ārstēšanas shēma epilepsijas gadījumā (kopējā dienas deva, izsakot mg uz kg ķermeņa masas dienā)

Ārstēšanas shēma

1.+2. nedēļa

3.+4. nedēļa

Parastā balstdeva

Monoterapija tipisku absansa lēkmju gadījumā

0,3 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

0,6 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

1–10 mg/kg dienā, lai gan dažiem pacientiem vēlamās atbildes reakcijas panākšanai ir bijušas vajadzīgas lielākas devas (līdz 15 mg/kg dienā) (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, dienas devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 0,6 mg/kg dienā, līdz panākta optimāla atbildes reakcija.

Papildinošā terapija KOPĀ AR valproātu (lamotrigīna glikuronizācijas inhibitors — skatīt 4.5. apakšpunktu)

Kombinācijas ar valproātu gadījumā jāizmanto šī shēma — neatkarīgi no pārējām vienlaikus lietotajām zālēm.

0,15 mg/kg dienā (vienu reizi dienā)

0,3 mg/kg dienā (vienu reizi dienā)

1 - 5 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 0,3 mg/kg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija; maksimālā balstdeva ir 200 mg dienā.

Papildinošā terapija BEZ valproāta un KOPĀ AR lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī ārstēšanas shēma jāizmanto, ja kombinētā terapija neietver valproātu, bet ietver: fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, primidonu, rifampicīnu, lopinavīru/ritonavīru.

0,6 mg/kg dienā (divās dalītās devās)

1,2 mg/kg dienā (divās dalītās devās)

5 - 15 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 1,2 mg/kg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija; maksimālā balstdeva ir 400 mg dienā.

Papildinošā terapija BEZ valproāta un BEZ lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī devu shēma jāizmanto gadījumā, kad terapija ietver kombināciju ar citām zālēm, kuras būtiski neinhibē vai neinducē lamotrigīna glikuronizāciju.

0,3 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

0,6 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

1 - 10 mg/kg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Lai sasniegtu balstdevu, devu ik pēc vienas vai divām nedēļām var palielināt par maksimāli 0,6 mg/kg, līdz panākta optimāla atbildes reakcija; maksimālā balstdeva ir 200 mg dienā.

Pacientiem, kuri lieto zāles, kuru farmakokinētiskā mijiedarbība ar lamotrigīnu šobrīd nav zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāizmanto tā pati devas kāpināšanas shēma, kas ieteicama, lietojot lamotrigīnu kopā ar valproātu.

Lai nodrošinātu terapeitiskās devas saņemšanu, nepieciešams sekot līdzi bērna ķermeņa masai un pārskatīt devu ķermeņa masas izmaiņu gadījumā. Domājams, ka bērniem vecumā no diviem līdz sešiem gadiem būs nepieciešama lielākā ieteicamā balstdeva.

Ja epilepsijas kontroli nodrošina papildinošā terapija, citu vienlaikus lietoto PEL lietošanu var pārtraukt un pacientus var turpināt ārstēt ar lamotrigīna monoterapiju.

Bērni vecumā līdz 2 gadiem

Ir pieejams ierobežots datu daudzums par lamotrigīna lietošanas drošumu un efektivitāti parciālu krampju papildterapijā bērniem no 1 mēneša līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav datu par bērniem līdz 1 mēneša vecumam. Tāpēc lamotrigīnu nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam. Ja, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību, tomēr tiek pieņemts lēmums ārstēt, skatiet 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu.

Bipolāri traucējumi

Ieteicamā devas kāpināšanas shēma un balstdeva pieaugušajiem, kuri vecāki par 18 gadiem, ir parādīta tabulās zemāk. Pārejas shēmā ietilpst lamotrigīna devas kāpināšana līdz stabilizācijas balstdevai sešu nedēļu laikā (3. tabula), pēc kuras sasniegšanas var tikt atcelti pārējie psihotropie un/vai pretepilepsijas līdzekļi, ja tam ir klīniskas indikācijas (4. tabula). Dotas arī devas pielāgošanas shēma pēc citu psihotropo un/vai PEL pievienošanas (5. tabula). Tā kā pastāv izsitumu risks, nedrīkst pārsniegt norādīto sākuma devu un turpmāko devas kāpināšanas shēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabula. Pieaugušie no 18 gadu vecuma — ieteicamā devas kāpināšanas shēma līdz pilnai stabilizācijas balstdevai, ārstējot bipolārus traucējumus

Ārstēšanas shēma

1.+2. nedēļa

3.+4. nedēļa

5. nedēļa

Vēlamā stabilizācijas deva (6. nedēļa)*

Lamotrigīna monoterapija VAI papildinošā terapija BEZ valproāta un BEZ lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī devu shēma jāizmanto gadījumā, kad terapija ietver kombināciju ar citām zālēm, kuras būtiski neinhibē vai neinducē lamotrigīna glikuronizāciju.

25 mg dienā (vienu reizi dienā)

50 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

100 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

200 mg dienā - parastā vēlamā deva optimālai atbildes reakcijai (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Klīniskajos pētījumos lietoto dienas devu diapazons ir 100–400 mg.

Papildinošā terapija KOPĀ AR valproātu (lamotrigīna glikuronizācijas inhibitors - skatīt 4.5. apakšpunktu)

Kombinācijas ar valproātu gadījumā jāizmanto šī shēma -neatkarīgi no citām vienlaikus lietotajām zālēm.

12,5 mg dienā (lietojot 25 mg katru otro dienu)

25 mg dienā (vienu reizi dienā)

50 mg dienā (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās)

100 mg dienā - parastā vēlamā deva optimālai atbildes reakcijai (vienu reizi dienā vai divās dalītās devās) Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas var lietot maksimālo devu- 200 mg dienā.

Papildinošā terapija BEZ valproāta un KOPĀ AR lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī ārstēšanas shēma jāizmanto, ja kombinētā terapija neietver valproātu, bet ietver: fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, primidonu, rifampicīnu, lopinavīru/ritonavīru.

50 mg dienā (vienu reizi dienā)

100 mg dienā (divās dalītās devās)

200 mg dienā (divās devās)

300 mg dienā 6. nedēļā; ja vajadzīgs, optimālas atbildes reakcijas panākšanai 7. nedēļā to var palielināt līdz parastajai vēlamajai devai - 400 mg dienā (divās dalītās devās)

Pacientiem, kuri lieto zāles, kuru farmakokinētiskā mijiedarbība ar lamotrigīnu šobrīd nav zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāizmanto tā pati devas kāpināšanas shēma, kas ieteicama, lietojot lamotrigīnu kopā ar valproātu.

* Vēlamā stabilizācijas deva mainīsies atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas.

4. tabula. Pieaugušie no 18 gadu vecuma — stabilizācijas kopējā dienas balstdeva pēc citu zāļu atcelšanas, ārstējot bipolārus traucējumus

Kad sasniegta vēlamā dienas stabilizācijas balstdeva, citas zāles var atcelt, kā parādīts tālāk.

Ārstēšanas shēma

Pašreizējā lamotrigīna stabilizācijas deva (pirms atcelšanas)

1. nedēļa (sākot no atcelšanas brīža)

2. nedēļa

No 3. nedēļas*

Valproāta atcelšana (lamotrigīna glikuronizācijas inhibitors — skatīt 4.5. apakšpunktu), atkarībā no sākotnējās lamotrigīna devas

Atceļot valproātu, dubultojiet stabilizācijas devu, taču devas pieaugums nedrīkst būt lielāks par 100 mg nedēļā

100 mg dienā

200 mg dienā

Turpiniet lietot šo devu (200 mg dienā) (divās dalītās devās)

200 mg dienā

300 mg dienā

400 mg dienā

Turpiniet lietot šo devu (400 mg dienā)

Lamotrigīna glikuronizācijas inducētāju atcelšana (skatīt 4.5. apakšpunktu), atkarībā no sākotnējās lamotrigīna devas

Šī devu shēma jāizmanto, atceļot šādus līdzekļus: fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, primidonu, rifampicīnu, lopinavīru /ritonavīru.

400 mg dienā

400 mg dienā

300 mg dienā

200 mg dienā

300 mg dienā

300 mg dienā

225 mg dienā

150 mg dienā

200 mg dienā

200 mg dienā

150 mg dienā

100 mg dienā

Tādu zāļu atcelšana, kas būtiski NEINHIBĒ vai NEINDUCĒ lamotrigīna glikuronizāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī devu shēma jāizmanto gadījumā, kad tiek atcelti līdzekļi, kuri būtiski neinhibē vai neinducē lamotrigīna glikuronizāciju.

Turpiniet lietot devas kāpināšanā sasniegto vēlamo devu (200 mg dienā divās dalītās devās) (dienas devas diapazons 100–400 mg).

Pacientiem, kuri lieto zāles, kuru farmakokinētiskā mijiedarbība ar lamotrigīnu šobrīd nav zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāizmanto tā pati devas kāpināšanas shēma, kas ieteicama, lietojot lamotrigīnu kopā ar valproātu.

* Nepieciešamības gadījumā devu var palielināt līdz 400 mg dienā.

5. tabula. Pieaugušie no 18 gadu vecuma — lamotrigīna dienas devas pielāgošana pēc citu zāļu pievienošanas, ārstējot bipolārus traucējumus

Nav klīniskās pieredzes, pielāgojot lamotrigīna dienas devu pēc citu zāļu pievienošanas. Tomēr, pamatojoties uz pētījumiem par mijiedarbību ar citiem līdzekļiem, var sniegt šādus ieteikumus:

Ārstēšanas shēma

Pašreizējā lamotrigīna stabilizācijas deva (pirms pievienošanas)

1. nedēļa (skaitot no pievienošanas brīža)

2. nedēļa

No 3. nedēļas

Valproāta pievienošana (lamotrigīna glikuronizācijas inhibitors - skatīt 4.5. apakšpunktu), atkarībā no sākotnējās lamotrigīna devas

Pievienojot valproātu, jāizmanto šī shēma - neatkarīgi no citām vienlaikus lietotajām zālēm.

200 mg dienā

100 mg dienā

Turpiniet lietot šo devu (100 mg dienā)

300 mg dienā

150 mg dienā

Turpiniet lietot šo devu (150 mg dienā)

400 mg dienā

200 mg dienā

Turpiniet lietot šo devu (200 mg dienā)

Lamotrigīna glikuronizācijas inhibitoru pievienošana terapijai pacientiem, kuri NELIETO valproātu (skatīt 4.5. apakšpunktu), atkarībā no sākotnējās lamotrigīna devas

Šī devu shēma jāizmanto, pievienojot šādus līdzekļus (terapija neietver valproātu): fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, primidonu, rifampicīnu, lopinavīru/ritonavīru.

200 mg dienā

200 mg dienā

300 mg dienā

400 mg dienā

150 mg dienā

150 mg dienā

225 mg dienā

300 mg dienā

100 mg dienā

100 mg dienā

150 mg dienā

200 mg dienā

Tādu zāļu pievienošana, kas būtiski NEINHIBĒ vai NEINDUCĒ lamotrigīna glikuronizāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Šī devu shēma jāizmanto gadījumā, kad tiek pievienoti līdzekļi, kuri būtiski neinhibē vai neinducē lamotrigīna glikuronizāciju.

Turpiniet lietot devas kāpināšanā sasniegto vēlamo devu (200 mg dienā; dienas devas diapazons 100–400 mg).

Pacientiem, kuri lieto zāles, kuru farmakokinētiskā mijiedarbība ar lamotrigīnu šobrīd nav zināma (skatīt 4.5. apakšpunktu), jāizmanto tā pati devas kāpināšanas shēma, kas ieteicama, lietojot lamotrigīnu kopā ar valproātu.

Lamotrix lietošanas pārtraukšana pacientiem ar bipolāriem traucējumiem

Klīniskajos pētījumos netika novērots nelabvēlīgu reakciju biežuma, smaguma vai veida izmaiņas pēc straujas lamotrigīna terapijas pārtraukšanas, salīdzinot ar placebo. Tādējādi pacienti var pārtraukt lietot lamotrigīnu bez pakāpeniskas devas samazināšanas.

Pediatriskā populācija

Lamotrigīnu nav ieteicams lietot bērniem līdz divu gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vispārēji ieteikumi Lamotrix devu noteikšanai īpašām pacientu grupām

Sievietes, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus

Etinilestradiola un levonorgestrela kombinācijas (30 µg/150 µg) lietošana aptuveni divas reizes paātrina lamotrigīna klīrensu, kā rezultātā samazinās lamotrigīna koncentrācija. Pēc titrēšanas var būt nepieciešamas lielākas (pat divreiz lielākas) lamotrigīna balstdevas, lai panāktu maksimālu terapeitisku iedarbību. Nedēļā, kad kontracepcijas līdzekli nelieto, novērota divreiz augstāka lamotrigīna koncentrācija. Nevar izslēgt no devas atkarīgas nevēlamās blakusparādības. Tādēļ jāapsver iespēja lietot kontracepcijas metodi, kas neparedz nedēļu bez tablešu lietošanas (piemēram, nepārtraukta hormonālā kontracepcija vai nehormonālas kontracepcijas metodes; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas uzsākšana pacientēm, kuras jau saņem lamotrigīna balstdevu un NESAŅEM lamotrigīna glikuronizācijas inducētājus

Vairumā gadījumu lamotrigīna balstdevu nāksies palielināt līdz pat divām reizēm (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). No brīža, kad tiek sākta hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošana, lamotrigīna dienas devu katru nedēļu ieteicams palielināt par 50–100 mg atbilstoši pacientes individuālajai klīniskajai atbildes reakcijai. Devu nedrīkst palielināt vairāk, nekā norādīts, ja vien to neprasa klīniskā atbildes reakcija. Var apsvērt lamotrigīna koncentrācijas noteikšanu serumā pirms un pēc hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas uzsākšanas, lai nodrošinātu lamotrigīna sākotnējās koncentrācijas saglabāšanu. Nepieciešamības gadījumā deva jāpielāgo. Ja sieviete lieto hormonālo kontracepcijas līdzekli, kas ietver vienu neaktīvas ārstēšanas nedēļu ("nedēļu bez tabletēm"), lamotrigīna koncentrācija serumā jānosaka 3. aktīvas ārstēšanas nedēļā, t.i., kontracepcijas tablešu lietošanas cikla 15.–21. dienā. Tāpēc par pirmās izvēles terapiju jāapsver tāda pretapaugļošanās līdzekļa lietošana, kuram nav „nedēļas bez tabletēm” (piemēram, pastāvīgie hormonu pretapaugļošanās līdzekļi vai nehormonālas metodes; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošanas beigšana pacientēm, kuras jau saņem lamotrigīna balstdevu un NESAŅEM lamotrigīna glikuronizācijas inducētājus

Vairumā gadījumu lamotrigīna balstdevu nāksies samazināt (līdz pat par 50 %) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Lamotrigīna dienas devu ieteicams samazināt pakāpeniski, proti, par 50–100 mg katru nedēļu (katru nedēļu devu drīkst samazināt par apjomu, kas nepārsniedz 25 % no kopējās dienas devas) 3 nedēļu laikā, ja vien klīniskā atbildes reakcija neprasa citādu pieeju. Var apsvērt lamotrigīna koncentrācijas noteikšanu serumā pirms un pēc hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošanas pārtraukšanas, lai nodrošinātu lamotrigīna sākotnējās koncentrācijas saglabāšanu. Ja sieviete vēlas pārtraukt lietot hormonālo kontracepcijas līdzekli, kas ietver vienu neaktīvas ārstēšanas nedēļu ("nedēļu bez tabletēm"), lamotrigīna koncentrācija serumā jānosaka 3. aktīvas ārstēšanas nedēļā, t.i., kontracepcijas tablešu lietošanas cikla 15.–21. dienā. Paraugus lamotrigīna koncentrācijas noteikšanas nolūkā nedrīkst ņemt pirmajā nedēļā pēc pilnīgas hormonālā kontraceptīvā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas.

Lamotrigīna lietošanas uzsākšana pacientēm, kuras jau lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus

Devu kāpināšana jāveic saskaņā ar parastajiem ieteikumiem par devām, kas doti tabulās.

Hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošanas uzsākšana un pārtraukšana pacientēm, kuras jau saņem lamotrigīna balstdevu un LIETO lamotrigīna glikuronizācijas inducētājus

Var nebūt nepieciešama ieteiktās lamotrigīna balstdevas pielāgošana.

Lietošana vienlaicīgi ar atazanavīru/ritonavīru

Pievienojot lamotrigīnu jau uzsāktai atazanavīra/ritonavīra terapijai, nav nepieciešams pielāgot ieteicamo lamotrigīna devas palielināšanas shēmu.

Pacientiem, kuri jau lieto lamotrigīna balstdevas un nelieto glikuronizācijas induktorus, lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots atazanavīrs/ritonavīrs, vai arī jāsamazina, ja atazanavīra/ritonavīra lietošana tiek pārtraukta. Lamotrigīna koncentrācija plazmā jākontrolē pirms un 2 nedēļu laikā pēc atazanavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas vai pārtraukšanas, lai redzētu, vai nepieciešams pielāgot lamotrigīna devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar lopinavīru/ritonavīru

Pievienojot lamotrigīnu jau uzsāktai lopinavīra/ritonavīra terapijai, nav nepieciešams pielāgot ieteicamo lamotrigīna devas palielināšanas shēmu.

Pacientiem, kuri jau lieto lamotrigīna balstdevas un nelieto glikuronizācijas induktorus, lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots lopinavīrs/ritonavīrs, vai arī jāsamazina, ja lopinavīra/ritonavīra lietošana tiek pārtraukta. Lamotrigīna koncentrācija plazmā jākontrolē pirms un 2 nedēļu laikā pēc lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas vai pārtraukšanas, lai redzētu, vai nepieciešams pielāgot lamotrigīna devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma)

Ieteiktajā shēmā norādīto devu pielāgošana nav vajadzīga. Lamotrigīna farmakokinētika šajā vecuma grupā ietilpstošiem pacientiem būtiski neatšķiras no farmakokinētikas pārējiem pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nozīmējot lamotrigīnu pacientiem ar nieru mazspēju, jāievēro piesardzība. Pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā lamotrigīna sākuma deva jānosaka, balstoties uz pacienta vienlaikus lietotajām zālēm; pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt efektīvas samazinātas balstdevas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Parasti pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sākuma deva, kāpināšanas deva un balstdeva ir jāsamazina aptuveni par 50 %, ja traucējumi ir mēreni (Child-Pugh B pakāpe), vai par 75 %, ja traucējumi ir smagi (Child-Pugh C pakāpe). Deva jākāpina un balstdeva jāpielāgo atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Lamotrix tabletes jānorij veselas, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Brugadas tipa EKG

Pacientiem, kuri lietojuši lamotrigīnu, ziņots par aritmogēnām ST-T izmaiņām un tipisku Brugadas sindroma ainu EKG. Pacientiem ar Brugadas sindromu rūpīgi jāizvērtē lamotrigīna lietošana.

Hemofagocītiska limfohistiocitoze (HLH)

Pacientiem pēc lamotrigīna lietošanas ziņots par HLH rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). HLH raksturīgās pazīmes un simptomi ir šādi – drudzis, izsitumi, neiroloģiski simptomi, hepatosplenomegālija, limfadenopātija, citopēnija, augsts feritīna līmenis serumā, hipertrigliceridēmija un aknu darbības un asinsreces patoloģijas. Simptomi parasti rodas 4 nedēļu laikā pēc terapijas sākšanas. HLH var būt bīstama dzīvībai.

Pacienti jāinformē par ar HLH saistītajiem simptomiem, un viņiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja šādi simptomi rodas lamotrigīna lietošanas laikā.

Pacientiem, kuriem rodas šādas pazīmes un simptomi, nekavējoties jāveic atbilstoši izmeklējumi un jāapsver HLH diagnoze. Lamotrigīna lietošana jāpārtrauc nekavējoties, ja vien nav pierādīta alternatīva etioloģija.

Izsitumi uz ādas

Ir ziņots par nevēlamām ādas reakcijām, kas parasti radušās pirmajās astoņās nedēļās pēc lamotrigīna lietošanas uzsākšanas. Vairumā gadījumu izsitumi ir viegli un pašierobežojoši, tomēr ir ziņots arī par nopietniem izsitumiem, kuru dēļ nepieciešama hospitalizēšana un lamotrigīna lietošanas pārtraukšana.

To skaitā ir bijuši potenciāli dzīvībai bīstami izsitumi, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms (SDžS) un toksiska epidermas nekrolīze (TEN) un zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pieaugušajiem, kuri piedalījās pētījumos un kuriem tika lietotas lamotrigīna devas saskaņā ar šeit dotajiem ieteikumiem, smagi ādas izsitumi novēroti aptuveni 1 no 500 pacientiem, kuri slimoja ar epilepsiju. Aptuveni pusē gadījumu ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindromu (1 no 1000). Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar bipolāriem traucējumiem, smagu izsitumu biežums bija aptuveni 1 no 1000.

Bērniem smagu ādas izsitumu risks ir lielāks nekā pieaugušajiem. Dati, kas iegūti vairākos pētījumos, norāda, ka to izsitumu, kas saistīti ar hospitalizāciju, biežums bērniem ar epilepsiju ir no 1 no 300 līdz 1 no 100.

Bērniem izsitumus to sākuma stadijā ir iespējams sajaukt ar infekciju, tādēļ ārstiem ir jāapsver reakcijas uz lamotrigīnu iespēja tiem bērniem, kuriem pirmo astoņu terapijas nedēļu laikā parādās izsitumi vai drudzis.

Bez tam kopumā izsitumu risks ir cieši saistīts ar:

lielām sākotnējām lamotrigīna devām un ieteicamās devas kāpināšanas shēmas pārsniegšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu);

vienlaicīgu valproāta lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Piesardzība jāievēro, arī ārstējot pacientus, kam anamnēzē ir alerģija vai izsitumi saistībā ar citu PEL lietošanu, jo viņiem nenopietnu izsitumu rašanās pēc lamotrigīna terapijas bija aptuveni trīs reizes biežāka nekā pacientiem bez šādas anamnēzes.

Visu pacientu (pieaugušo un bērnu), kuriem parādās izsitumi uz ādas, stāvoklis nekavējoties rūpīgi jāizvērtē, un lamotrigīna terapija nekavējoties jāatceļ, izņemot gadījumus, kad ir pilnīgi skaidrs, ka izsitumi nav saistīti ar lamotrigīna terapiju. Ieteicams neatsākt lamotrigīna terapiju pacientiem, kuriem terapija pārtraukta ar iepriekšēju lamotrigīna terapiju saistītu izsitumu dēļ, ja vien iespējamais ieguvums pārliecinoši neatsver risku. Ja pacientam lamotrigīna lietošanas laikā rodas SDžS, TEN vai DRESS, terapiju ar lamotrigīnu šim pacientam nedrīkst atsākt nekad.

Ir ziņots arī par tādiem izsitumiem, kas ir daļa no hipersensitivitātes sindroma, kurš saistīts ar dažādiem sistēmiskiem simptomiem, tajā skaitā drudzi, limfadenopātiju, sejas tūsku un asinsainas un aknu funkciju izmaiņām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šim sindromam iespējamas dažādas smaguma pakāpes, un retos gadījumos tas var izraisīt diseminētu intravazālu koagulāciju un vairāku orgānu mazspēju. Tādēļ īpaši svarīgi ir pamanīt paaugstinātas jutības agrīnās izpausmes (piemēram, drudzi, limfadenopātiju), pat ja izsitumus nenovēro. Ja parādās šādi simptomi un pazīmes, nekavējoties jāizvērtē pacienta stāvoklis, un, ja nav iespējams noteikt citu etioloģisko cēloni, jāpārtrauc lamotrigīna terapija.

Klīniska pasliktināšanās un pašnāvības risks

Attiecībā uz pacientiem, kuri dažādu indikāciju dēļ saņem pretepilepsijas līdzekļus, ir ziņots par pašnāvnieciskām domām un uzvedību. Randomizētu ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze norāda uz nedaudz palielinātu pašnāvnieciskas uzvedības un pašnāvniecisku domu risku. Šī riska mehānisms nav zināms un pieejamie dati neizslēdz palielināta riska iespējamību lamotrigīna lietošanas gadījumā. Tāpēc pacienti jānovēro attiecībā uz pašnāvniecisku domu un uzvedības pazīmēm un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību meklēt medicīnisko palīdzību pašnāvniecisku domu un uzvedības simptomu rašanās gadījumā.

Pacienti ar bipolāriem traucējumiem var rasties depresijas simptomu pastiprināšanās un/vai pašnāvības tieksme neatkarīgi no tā, vai viņi lieto zāles bipolāru traucējumu ārstēšanai, ieskaitot lamotrigīnu. Tādēļ pacienti, kuri lieto lamotrigīnu bipolāru traucējumu ārstēšanai, ir rūpīgi jānovēro, lai noteiktu, vai viņiem nerodas klīnisks pasliktinājums (ieskaitot jaunus simptomus) un tieksme uz pašnāvību, īpaši ārstēšanas kursa sākumā vai mainot devas. Dažiem pacientiem, piemēram, tiem, kuriem iepriekš novērota nosliece uz pašnāvību vai domas par to, gados jauniem pieaugušajiem un pacientiem ar izteiktu noslieci uz pašnāvību pirms terapijas sākšanas, var būt lielāks pašnāvības domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, tādēļ ārstēšanas laikā viņi rūpīgi jānovēro.

Attiecībā uz pacientiem, kuriem rodas klīniska pasliktināšanās (ieskaitot jaunu simptomu rašanos) un/vai pašnāvnieciskas domas/rīcība, īpaši ja šie simptomi ir smagi, sākas pēkšņi vai nebija pacienta pašreizējo simptomu vidū, jāapsver terapijas shēmas mainīšana un iespējama zāļu lietošanas pārtraukšana.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu ietekme uz lamotrigīna efektivitāti

Etinilestradiola un levonorgestrela kombinācijas (30 µg/150 µg) lietošana aptuveni divas reizes paātrina lamotrigīna klīrensu, kā rezultātā samazinās lamotrigīna koncentrācija (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lamotrigīna koncentrācijas pazemināšanās bija saistīta ar krampju lēkmju kontroles samazināšanos. Pēc titrēšanas vairumā gadījumu būs nepieciešamas lielākas (pat divreiz lielākas) lamotrigīna balstdevas, lai panāktu maksimālu terapeitisku iedarbību. Pārtraucot hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanu, lamotrigīna klīrenss var kļūt uz pusi lēnāks. Lamotrigīna koncentrācijas paaugstināšanās var būt saistīta ar nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar devu. Pacienti atbilstoši jānovēro.

Sievietēm, kuras nelieto lamotrigīna glikuronizācijas induktorus un lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, kuru lietošana ietver vienu neaktīvas terapijas nedēļu (piemēram, "nedēļa bez tabletēm"), šīs neaktīvās terapijas nedēļas laikā pakāpeniski un pārejoši palielināsies lamotrigīna koncentrācija (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šādas lamotrigīna koncentrācijas svārstības var būt saistītas ar nevēlamām blakusparādībām. Tādēļ jāapsver iespēja lietot kontracepcijas metodi, kas neparedz nedēļu bez tablešu lietošanas (piemēram, nepārtraukta hormonālā kontracepcija vai nehormonālas kontracepcijas metodes).

Lamotrigīna mijiedarbība ar citiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem un HAT nav pētīta, tomēr tie var līdzīgi ietekmēt lamotrigīna farmakokinētiskos parametrus.

Lamotrigīna ietekme uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti

Mijiedarbības pētījumā ar 16 veselām brīvprātīgajām tika konstatēts, ka, vienlaicīgi lietojot lamotrigīnu un hormonālos kontracepcijas līdzekļus (etinilestradiola/levonorgestrela kombināciju), novēro mērenu levonorgestrela klīrensa pieaugumu un FSH un LH koncentrācijas serumā izmaiņas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Šo izmaiņu ietekme uz ovulācijas funkciju nav zināma. Tomēr dažām pacientēm, kuras vienlaicīgi lieto hormonu līdzekļus un lamotrigīnu, nevar izslēgt šādu izmaiņu iespējamību, kā rezultātā samazinās kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. Tādēļ pacientiem jālūdz nekavējoties ziņot par menstruālā cikla izmaiņām, piemēram, starpmenstruālu asiņošanu.

Dihidrofolāta reduktāze

Lamotrigīns nedaudz inhibē dihidrofolskābes reduktāzi, tādēļ ilgstošas terapijas gadījumā iespējami folātu metabolisma traucējumi (skatīt 4.6. apakšpunktu). Tomēr, ilgstoši lietojot lamotrigīnu cilvēkiem, tas neizraisīja ne ievērojamas hemoglobīna koncentrācijas izmaiņas, ne izmaiņas tādos rādītājos kā vidējais eritrocītu tilpums, seruma vai eritrocītu folāta koncentrācijas gada laikā vai eritrocītu folāta koncentrācijas līdz pat 5 gadiem.

Nieru mazspēja

Pētījumos ar vienu devu pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā lamotrigīna koncentrācijas plazmā nebija ievērojami izmainītas. Tomēr ir sagaidāma glikuronīda metabolīta kumulācija; tādēļ, ārstējot pacientus ar nieru mazspēju, jāievēro piesardzība.

Pacienti, kuri lieto citas lamotrigīnu saturošas zāles

Lamotrigīnu bez konsultēšanās ar ārstu nedrīkst lietot pacientiem, kuri tiek ārstēti ar jebkādiem citiem lamotrigīnu saturošiem līdzekļiem.

Lamotrix tablešu palīgviela

Lamotrix tabletes satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Izstrāde bērniem

Nav datu par lamotrigīna ietekmi uz bērna augšanu, dzimumnobriešanu un kognitīvo, emocionālo un uzvedības attīstību.

Piesardzības pasākumi saistībā ar epilepsiju

Tāpat kā lietojot citus PEL, strauja lamotrigīna atcelšana var provocēt krampjus. Lamotrigīna deva ir pakāpeniski jāsamazina divu nedēļu laikā, izņemot gadījumus, kad drošuma apsvērumu dēļ (piemēram, izsitumu gadījumā) ir nepieciešama strauja zāļu atcelšana.

Literatūrā pieejami ziņojumi par to, ka smagi konvulsīvi krampji, tajā skaitā status epilepticus, var izraisīt rabdomiolīzi, vairāku orgānu disfunkciju un diseminēto intravazālo koagulāciju, dažreiz ar letālu iznākumu. Līdzīgi gadījumi ir bijuši arī saistībā ar lamotrigīna lietošanu.

Uzlabošanās vietā var novērot klīniski nozīmīgu krampju biežuma palielināšanos. Pacientiem ar vairāk nekā vienu krampju veidu konstatētā labvēlīgā ietekme uz vienu krampju veidu jāsalīdzina ar novēroto jebkādu citu krampju veidu pastiprināšanos.

Lamotrigīns var pastiprināt miokloniskos krampjus. Dati liecina, ka atbildes reakcija, lietojot kombinācijā ar enzīmu induktoriem, ir mazāka nekā lietojot kombinācijā ar enzīmus neinducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem. Iemesls nav skaidrs.

Ne visiem bērniem, kuri lieto lamotrigīnu tipisko absansa lēkmju ārstēšanai, efektivitāte var saglabāties.

Piesardzības pasākumi saistībā ar bipolāriem traucējumiem

Bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam

Antidepresantu terapija ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu un uzvedības risku bērniem un pusaudžiem ar depresiju un citām psihiskām slimībām.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti vienīgi ar pieaugušajiem.

Konstatēts, ka UDP-glikuroniltransferāzes ir enzīmi, kas iesaistīti lamotrigīna metabolismā. Nav pierādījumu, ka lamotrigīns izraisītu zāļu metabolismā iesaistīto oksidatīvo aknu enzīmu klīniski nozīmīgu indukciju vai inhibīciju, un lamotrigīna mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē citohroma P450 enzīmi, ir maz ticama. Lamotrigīns var inducēt pats savu metabolismu, taču šis efekts ir mērens, un būtiskas klīniskas sekas ir maz ticamas.

6. tabula. Citu zāļu ietekme uz lamotrigīna glikuronizāciju

Zāles, kas būtiski inhibē lamotrigīna glikuronizāciju

Zāles, kas būtiski inducē lamotrigīna glikuronizāciju

Zāles, kas būtiski neinhibē un neinducē lamotrigīna glikuronizāciju

Valproāts

Fenitoīns

Okskarbazepīns

Karbamazepīns

Felbamāts

Fenobarbitāls

Gabapentīns

Primidons

Levetiracetāms

Rifampicīns

Pregabalīns

Lopinavīrs/ritonavīrs

Topiramāts

Etinilestradiola un levonorgestrela kombinācija*

Zonisamīds

Atazanavīrs/ritonavīrs⃰

Litijs

Buproprions

Olanzapīns

* Norādījumus par devām skatīt 4.2. apakšpunktā.

**Citu perorālo kontracepcijas līdzekļu un HAT lietošana nav pētīta, tomēr tiem varētu būt līdzīga ietekme uz lamotrigīna farmakokinētiku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība, kas ietver pretepilepsijas līdzekļus

Valproāts, kas inhibē lamotrigīna glikuronizāciju, samazina tā metabolismu, un gandrīz divas reizes pagarina lamotrigīna vidējo eliminācijas pusperiodu. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto valproātu, jāizmanto atbilstoša ārstēšanas shēma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Daži PEL (piemēram, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls un primidons), kuri inducē zāles metabolizējošos aknu enzīmus, inducē lamotrigīna glikuronizāciju un veicina lamotrigīna metabolismu. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai primidonu, jāizmanto atbilstoša ārstēšanas shēma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir ziņots par centrālās nervu sistēmas reakcijām, ieskaitot reiboni, ataksiju, diplopiju, redzes miglošanos un sliktu dūšu pacientiem, kuri lietoja karbamazepīnu, pēc tam, kad uzsākta lamotrigīna lietošana. Samazinot karbamazepīna devu, šīs reakcijas parasti izzūd. Līdzīgu ietekmi novēroja pētījumā ar veseliem pieaugušajiem brīvprātīgajiem, lietojot lamotrigīnu un okskarbazepīnu, bet devas samazināšanas ietekme netika pētīta.

Literatūrā pieejami ziņojumi par pazeminātu lamotrigīna līmeni, lietojot lamotrigīnu kombinācijā ar okskarbazepīnu. Tomēr prospektīvā pētījumā ar veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, lietojot 200 mg lamotrigīna un 1200 mg okskarbazepīna, okskarbazepīns nemainīja lamotrigīna metabolismu, un lamotrigīns nemainīja okskarbazepīna metabolismu. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto okskarbazepīnu, jāizmanto ārstēšanas shēma lamotrigīna lietošanai papildinošā terapijā bez valproāta un bez lamotrigīna glikuronizācijas inducētājiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, felbamāta (1200 mg divas reizes dienā) un lamotrigīna (100 mg divas reizes dienā 10 dienas ilgi) vienlaicīga lietošana klīniski būtiski neietekmēja lamotrigīna farmakokinētiku.

Pamatojoties uz lamotrigīna koncentrācijas plazmā retrospektīvu analīzi pacientiem, kuri lietoja lamotrigīnu kopā ar gabapentīnu un bez tā, gabapentīns nemaina lamotrigīna šķietamo klīrensu.

Levetiracetāma un lamotrigīna iespējamo mijiedarbību novērtēja, izvērtējot abu līdzekļu koncentrāciju serumā placebo kontrolētu klīnisko pētījumu ietvaros. Šie dati liecina, ka lamotrigīns neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku un levetiracetāms neietekmē lamotrigīna farmakokinētiku.

Lamotrigīna līdzsvara koncentrāciju neietekmēja vienlaicīga pregabalīna lietošana (200 mg, 3 reizes dienā). Lamotrigīnam un pregabalīnam nepiemīt farmakokinētiska mijiedarbība.

Topiramāts nemainīja lamotrigīna koncentrāciju plazmā. Lamotrigīna lietošanas rezultātā par 15 % palielinājās topiramāta koncentrācija.

Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, vienlaicīga zonisamīda (200 – 400 mg dienā) un lamotrigīna (150 – 500 mg dienā) lietošana 35 dienu garumā būtiski neietekmēja lamotrigīna farmakokinētiku.

Lai gan ir ziņots par izmaiņām citu PEL koncentrācijas plazmā, kontrolētos pētījumos nav konstatēts, ka lamotrigīns izmainītu citu vienlaicīgi lietotu PEL koncentrāciju plazmā. Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka lamotrigīns neizspiež citus PEL no to saistīšanās vietām ar olbaltumvielām.

Mijiedarbība ar citiem psihoaktīviem līdzekļiem

20 veseliem indivīdiem sešu dienu garumā lietojot 2 g bezūdens litija glikonāta divas reizes dienā, litija farmakokinētika nemainījās, ja paralēli lietoja 100 mg lamotrigīna dienā.

Vairākas iekšķīgi lietotas bupropiona devas neradīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz lamotrigīna vienas devas farmakokinētiku 12 cilvēkiem, izraisot tikai nelielu lamotrigīna glikuronīda AUC palielināšanos.

Pētījumā ar veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem, lietojot 15 mg olanzapīna, lamotrigīna AUC un C_max samazinājās vidēji attiecīgi par 24 % un 20 %. Kopumā nav sagaidāms, ka šī ietekme būtu klīniski nozīmīga. Lamotrigīns 200 mg lielā devā neatstāja būtisku ietekmi uz olanzapīna farmakokinētiku.

Vairākas lamotrigīna lietošanas reizes, lietojot to iekšķīgi 400 mg devā, neatstāja būtisku ietekmi uz vienas 2 mg risperidona devas farmakokinētiku 14 veseliem brīvprātīgajiem. Pēc risperidona lietošanas 2 mg devā vienlaicīgi ar lamotrigīnu 12 no 14 brīvprātīgajiem ziņoja par miegainību; salīdzinājumam, par šādiem traucējumiem ziņoja 1 no 20 brīvprātīgajiem, kad lietoja tikai risperidonu, un neviens brīvprātīgais, kad lietoja tikai lamotrigīnu.

In vitro eksperimenti liecināja, ka amitriptilīns, bupropions, klonazepāms, haloperidols un lorazepāms minimāli inhibē lamotrigīna primārā metabolīta 2-N-glikuronīda veidošanos. Šie eksperimenti arī ļāva secināt, ka klozapīns, fluoksetīns, fenelzīns, risperidons, sertralīns vai trazodons neinhibē lamotrigīna metabolismu. Turklāt bufuralola metabolisma pētījums, kurā izmantoja cilvēka aknu mikrosomu līdzekļus, ļāva secināt, ka lamotrigīns nemazina tādu zāļu klīrensu, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6.

Mijiedarbība ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu ietekme uz lamotrigīna farmakokinētiku

Pētījumā ar 16 brīvprātīgajām sievietēm, 30 µg etinilestradiola/150 µg levonorgestrela lietošana kombinēto perorālās kontracepcijas tablešu veidā izraisīja aptuveni divkāršu lamotrigīna perorālā klīrensa pieaugumu, kā rezultātā lamotrigīna AUC un C_max attiecīgi samazinājās vidēji par 52 % un 39 %. Lamotrigīna koncentrācija serumā pakāpeniski pieaug neaktīvās terapijas nedēļas laikā (piemēram, nedēļā, kurā tabletes netiek lietotas): koncentrācija neaktīvās nedēļas beigās pirms aktīvās vielas lietošanas ir vidēji divas reizes augstāka nekā vienlaicīgas lietošanas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteiktā lamotrigīna devas kāpināšanas shēma nav jāmaina tikai hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas dēļ, taču vairumā gadījumu būs nepieciešams palielināt vai samazināt lamotrigīna balstdevu, uzsākot vai pārtraucot lietot hormonālos kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lamotrigīna ietekme uz kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku

Pētījumā ar 16 brīvprātīgajām sievietēm 300 mg liela lamotrigīna deva neietekmēja kombinēto kontracepcijas tablešu etinilestradiola komponenta farmakokinētiku. Novēroja nelielu levonorgestrela komponenta klīrensa pieaugumu, kā rezultātā samazinājās levonorgestrela AUC un C_max attiecīgi vidēji par 19 % un 12 %. Seruma FSH, LH un estradiola noteikšana pētījuma laikā parādīja olnīcu hormonālās aktivitātes nomākuma zudumu dažām sievietēm, tomēr seruma progesterona noteikšana parādīja, ka nevienai no 16 sievietēm nebija ovulācijas hormonālo pazīmju. Nelielā levonorgestrela klīrensa pieauguma, FSH un LH izmaiņu serumā ietekme uz olnīcu ovulatoro aktivitāti nav zināma (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav pētīta citu lamotrigīna devu, izņemot 300 mg dienā, ietekme un nav veikti pētījumi ar citiem sieviešu hormonālajiem līdzekļiem.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Pētījumā ar 10 brīvprātīgajiem vīriešiem rifampicīns paaugstināja lamotrigīna klīrensu un samazināja lamotrigīna eliminācijas pusperiodu, inducējot aknu enzīmus, kuri ir atbildīgi par glikuronizāciju. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto rifampicīnu, jāizmanto atbilstoša ārstēšanas shēma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, lopinavīrs/ritonavīrs aptuveni uz pusi samazināja lamotrigīna koncentrāciju plazmā, iespējams, inducējot glikuronizāciju. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto lopinavīru vai ritonavīru, jāizmanto atbilstoša ārstēšanas shēma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie pieaugušie, lietojot atazanavīru/ritonavīru (300 mg/100 mg) 9 dienas, samazinās lamotrigīna plazmas AUC un C_max (viena 100 mg deva) attiecīgi par 32 % un 6 %. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto atazanavīru/ritonavīru, jāpiemēro atbilstoša terapijas shēma (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ar pretepilepsijas zāļu lietošanu saistīts vispārējs risks

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ir jāsaņem speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, ir jāpārskata PEL lietošanas nepieciešamība. Ja sievietei ārstē epilepsiju, PEL terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt lēkmju atjaunošanos, kas var radīt nopietnas sekas sievietei un vēl nedzimušajam bērnam.

Ar PEL ārstētu māšu bērniem iedzimtu defektu risks ir 2–3 reizes lielāks nekā paredzamais biežums kopējā populācijā, kas ir aptuveni 3 %. Visbiežāk ziņots par šādiem defektiem: lūpas šķeltne, kardiovaskulāri defekti un nervu caurulītes defekti. Ārstēšana ar vairākiem PEL ir saistīta ar lielāku iedzimtu patoloģiju risku nekā monoterapijas gadījumā, tādēļ, kad vien iespējams, jālieto monoterapija.

Ar lamotrigīna lietošanu saistītais risks

Grūtniecība

Epidemioloģiskajos pētījumos, kuros kopumā piedalījušās aptuveni 2000 sievietes, kas tika ārstētas ar lamotrigīna monoterapiju grūtniecības laikā, nevarēja izslēgt palielinātu iedzimtu defektu risku. Vienā datu reģistrā ir ziņots par palielinātu sejas šķeltņu biežumu. Citi datu apkopojumi neapstiprina šo atradi. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksicitātes attīstība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja terapija ar lamotrigīnu grūtniecības laikā tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams lietot mazāko iespējamo terapeitisko devu.

Lamotrigīns nelielā mērā inhibē dihidrofolskābes reduktāzi, tādējādi teorētiski tas varētu palielināt embrija un augļa bojājuma risku, samazinot folskābes līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver folskābes lietošanas nepieciešamība, plānojot grūtniecību un agrīnā grūtniecības laikā.

Fizioloģiskas pārmaiņas grūtniecības laikā var ietekmēt lamotrigīna koncentrāciju un/vai terapeitisko efektu. Ir ziņots par pazeminātu lamotrigīna koncentrāciju plazmā grūtniecības laikā, kas rada iespējamu lēkmju kontroles zuduma risku. Pēc dzemdībām iespējams lamotrigīna koncentrācijas straujš kāpums, kas rada ar devu saistītu nevēlamu blakusparādību risku. Tādēļ pirms grūtniecības, grūtniecības laikā un pēc tās, kā arī neilgi pēc dzemdībām, jāpārbauda lamotrigīna koncentrācija serumā. Nepieciešamības gadījumā devu var pielāgot, lai saglabātu tādu pašu lamotrigīna koncentrāciju serumā kā pirms grūtniecības; to arī var pielāgot atbilstoši klīniskajai atbildes reakcijai. Turklāt pēc dzemdībām jākontrolē ar devu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās.

Barošana ar krūti

Ziņots, ka lamotrigīns izdalās mātes pienā ļoti mainīgā koncentrācijā, līdz ar to kopējais lamotrigīna līmenis zīdaiņa organismā var sasniegt pat aptuveni 50 % no līmeņa mātes organismā. Tādēļ dažiem ar krūti barotiem zīdaiņiem lamotrigīna koncentrācija serumā var sasniegt līmeni, kurā rodas farmakoloģiska iedarbība.

Iespējamais pozitīvais krūts barošanas efekts jāvērtē attiecībā pret potenciālo nevēlamo blakusparādību risku bērnam. Ja sieviete izlemj par labu krūts barošanai lamotrigīna terapijas laikā, zīdainis jānovēro, lai konstatētu, vai viņam nerodas nevēlamas blakusparādības, piemēram, sedācija, izsitumi un slikta pieņemšanās svarā.

Fertilitāte

Eksperimentos ar dzīvniekiem lamotrigīnam netika atklāta negatīva ietekme uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā atbildes reakcija uz terapiju ar PEL dažādiem indivīdiem atšķiras, pacientiem, kuri lieto lamotrigīnu epilepsijas ārstēšanai, jākonsultējas ar ārstu par specifiskiem jautājumiem attiecībā uz transportlīdzekļu vadīšanu un epilepsiju.

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Divos pētījumos ar brīvprātīgajiem pierādīts, ka lamotrigīna ietekme uz smalko vizuālo motoro koordināciju, acu kustībām, ķermeņa līdzsvaru un subjektīvais sedatīvais efekts neatšķiras no placebo. Klīniskajos pētījumos ar lamotrigīnu ir ziņots par tādām neiroloģiskām blakusparādībām kā reiboņi un diplopija. Tādēļ pacientam pirms transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas jāpavēro, kā lamotrigīna terapija ietekmē viņus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pamatojoties uz pašlaik pieejamajiem datiem, blakusparādības ir sadalītas epilepsijas un bipolāru traucējumu sadaļās. Tomēr, apsverot lamotrigīna kopējo drošuma profilu, jāpievērš uzmanība abām sadaļām.

Blakusparādību klasifikācijā ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības minētas to nopietnības samazinājuma secībā.

Epilepsija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: hematoloģiskas izmaiņas, ieskaitot neitropēniju, leikopēniju, anēmiju, trombocitopēniju, pancitopēniju, aplastisko anēmiju, agranulocitozi, hemofagocītiska limfohistiocitoze (HLH).

Hematoloģiskās izmaiņas var būt vai nebūt saistītas ar paaugstinātas jutības sindromu (skatīt "Imūnās sistēmas traucējumi"**).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: paaugstinātas jutības sindroms** (ieskaitot tādus simptomus kā drudzis, limfadenopātija, sejas tūska, asinsainas un aknu funkciju izmaiņas, diseminēta intravazālā koagulācija un vairāku orgānu mazspēja).

Nav zināmi: hipogammaglobulinēmija.

** Ziņots, ka izsitumi var būt viens no simptomiem paaugstinātas jutības sindromam, kurš saistīts ar dažādiem sistēmiskiem simptomiem, ieskaitot drudzi, limfadenopātiju, sejas tūsku un asinsainas un aknu funkciju izmaiņām. Šim sindromam iespējamas dažādas smaguma klīniskās pakāpes, un retākos gadījumos tas var izraisīt diseminētu intravazālu koagulāciju un vairāku orgānu mazspēju. Tādēļ īpaši svarīgi ievērot paaugstinātas jutības agrīnās izpausmes (piemēram, drudzi, limfadenopātiju), pat ja izsitumus nenovēro. Ja parādās šādi simptomi un pazīmes, nekavējoties jāizvērtē pacienta stāvoklis, un, ja nav iespējams noteikt citu etioloģisko cēloni, jāpārtrauc lamotrigīna terapija.

Psihiskie traucējumi

Bieži: agresija, aizkaitināmība.

Ļoti reti: apmulsums, halucinācijas, tiks.

Nervu sistēmas traucējumi

Monoterapijas klīniskajos pētījumos:

Ļoti bieži: galvassāpes.

Bieži: miegainība, reibonis, trīce, bezmiegs.

Retāk: ataksija.

Reti: nistagms.

Cita veida klīniskā pieredze:

Ļoti bieži: miegainība, ataksija, reibonis, galvassāpes.

Bieži: nistagms, trīce, bezmiegs.

Ļoti reti: uzbudinājums, nenosvērtība, kustību traucējumi, Parkinsona slimības pasliktināšanās, ekstrapiramidāli efekti, horeoatetoze, krampju biežuma palielināšanās.

Ir ziņojumi, ka lamotrigīns var pasliktināt parkinsonisma simptomus pacientiem ar iepriekš diagnosticētu Parkinsona slimību un atsevišķi ziņojumi par ekstrapiramidālu efektu un horeoatetozi pacientiem, kam nav šīs slimības.

Acu bojājumi

Monoterapijas klīniskajos pētījumos:

Retāk: redzes dubultošanās, redzes miglošanās.

Cita veida klīniskā pieredze:

Ļoti bieži: redzes dubultošanās, redzes miglošanās.

Reti: konjunktivīts.

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Monoterapijas klīniskajos pētījumos:

Bieži: slikta dūša, vemšana, caureja.

Cita veida klīniskā pieredze:

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana.

Bieži: caureja.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti: aknu mazspēja, aknu disfunkcija, paaugstināti aknu funkciju rādītāji.

Aknu disfunkcija parasti rodas saistībā ar paaugstinātas jutības reakcijām, bet ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem bez skaidrām paaugstinātas jutības pazīmēm.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: izsitumi uz ādas.

Reti: Stīvensa-Džonsona sindroms.

Ļoti reti: toksiska epidermas nekrolīze.

Nav zināmi: DRESS.

Dubultaklā klīniskajā pētījumā ar pieaugušajiem, kur lamotrigīnu pievienoja jau esošai terapijai, ādas izsitumi parādījās 10 % pacientu, kuri saņēma lamotrigīnu, un 5 % pacientu, kuri saņēma placebo. Ādas izsitumi bija par iemeslu lamotrigīna terapijas pārtraukšanai 2 % pacientu. Izsitumi, kas parasti ir makulopapulāri, parādās vidēji 8 nedēļu laikā pēc terapijas uzsākšanas brīža un pāriet, pārtraucot lamotrigīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par nopietniem, iespējami dzīvībai bīstamiem izsitumiem, ieskaitot Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindroms). Lai gan lielākā daļa pacientu izveseļojas, pārtraucot lamotrigīna terapiju, tomēr dažiem pacientiem parādās neatgriezeniska rētošanās, un ir bijuši reti nāves gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kopumā izsitumu risks ir cieši saistīts ar:

lielām lamotrigīna sākuma devām un ieteicamās devas kāpināšanas shēmas pārsniegšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu);

vienlaicīgu valproāta lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ziņots arī, ka izsitumi var būt viens no simptomiem paaugstinātas jutības sindromam, kurš saistīts ar dažādiem sistēmiskiem simptomiem (skatīt Imūnās sistēmas traucējumi**).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti: sarkanai vilkēdei līdzīgas reakcijas.

Vispārīgi traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nogurums.

Bipolāri traucējumi

Zemāk minētās blakusparādības jāapsver kopā ar tām blakusparādībām, kuras novēro epilepsijas gadījumā, lai novērtētu lamotrigīna kopējo drošuma profilu.

Nervu sistēmas traucējumi

Bipolāru traucējumu klīniskajos pētījumos:

Ļoti bieži: galvassāpes.

Bieži: uzbudinājums, miegainība, reibonis.

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Bipolāru traucējumu klīniskajos pētījumos:

Bieži: sausuma sajūta mutē.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bipolāru traucējumu klīniskajos pētījumos:

Ļoti bieži: izsitumi uz ādas.

Reti: Stīvensa – Džonsona sindroms.

Ļoti reti: toksiska epidermas nekrolīze.

Nav zināmi: DRESS.

Ņemot vērā visus bipolāru traucējumu klīniskos pētījumus (kontrolētus un nekontrolētus), kuros tiek lietots lamotrigīns, izsitumi radās 12 % pacientu, kuri saņēma lamotrigīnu. Taču kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija bipolāri afektīvi traucējumi, izsitumi radās 8 % pacientu, kuri lietoja lamotrigīnu, un 6 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bipolāru traucējumu klīniskajos pētījumos:

Bieži: artralģija.

Vispārīgi traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bipolāru traucējumu klīniskajos pētījumos:

Bieži: sāpes, muguras sāpes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Ziņots par akūtu saindēšanos ar devu, kas 10 – 20 reizes pārsniedz maksimālo terapeitisko devu. Pārdozēšana ir izraisījusi tādus simptomus kā nistagms, ataksija, apziņas traucējumi un koma.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāievieto slimnīcā un viņam jāsniedz atbilstoša atbalstoša terapija. Ja indicēta, jāveic ārstēšana, kas vērsta uz uzsūkšanās kavēšanu (aktivētā ogle, caurejas līdzeklis vai kuņģa skalošana). Nav pieredzes par hemodialīzes izmantošanu, ārstējot pārdozēšanu.

Sešiem brīvprātīgajiem ar nieru mazspēju 20 % lamotrigīna devas tika izvadīta no organisma 4 stundas ilgas hemodialīzes sesijas laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi.

ATĶ kods: N03AX09

Darbības mehānisms

Farmakoloģisko pētījumu rezultāti liecina, ka lamotrigīns ir no devas un sprieguma atkarīgs sprieguma aktivēto nātrija kanālu blokators. Tas nomāc uzbudinājuma pārvadi neironos un nomāc glutamāta (neirotransmiters, kam ir svarīga loma epilepsijas lēkmju rašanās procesā) izdalīšanos. Domājams, ka minētā iedarbība ir saistīta ar lamotrigīna pretkonvulsīvajām īpašībām.

Savukārt mehānisms, kas nodrošina lamotrigīna terapeitisko iedarbību bipolāru traucējumu gadījumā, nav noskaidrots, lai gan uzskata, ka būtiska loma ir mijiedarbībai ar sprieguma aktivētajiem nātrija jonu kanāliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumos, kas veikti, lai pētītu, kā zāles iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, rezultāti, ko ieguva, veseliem brīvprātīgajiem ievadot 240 mg lamotrigīna, neatšķīrās no placebo, kamēr gan 1000 mg fenitoīna, gan 10 mg diazepāma ievērojami ietekmēja smalko vizuāli motoro koordināciju un acu kustības, palielināja ķermeņa diskoordināciju un radīja subjektīvu sedatīvo efektu.

Citā pētījumā vienreizējas 600 mg karbamazepīna devas ievērojami pasliktināja smalko vizuāli motoro koordināciju un acu kustības, palielināja ķermeņa diskoordināciju un paātrināja sirdsdarbību, bet rezultāti, lietojot lamotrigīnu 150 mg un 300 mg devās, neatšķīrās no placebo.

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums bērniem no 1 līdz 24 mēnešu vecumam

Parciālo krampju papildterapijas efektivitāte un drošums pacientiem no 1 līdz 24 mēnešu vecumam vērtēts mazā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lietošanas pārtraukšanas pētījumā. Ārstēšana tika sākta 177 pacientiem, lietojot devas titrēšanas shēmu, kas bija tāda pati kā bērniem no 2 līdz 12 gadu vecumam.

Mazākā pieejamā lamotrigīna tablešu deva ir 2 mg, tāpēc dažos gadījumos titrēšanas fāzē standarta dozēšanas shēma tika pielāgota (piemēram, lietojot 2 mg tableti ik pārdienas, ja aprēķinātā deva bija mazāk nekā 2 mg). Koncentrāciju serumā noteica titrēšanas 2. nedēļas beigās, un pēc tam devu vai nu samazināja, vai nepalielināja, ja koncentrācija pārsniedza 0,41 µg/ml, kas ir pieaugušajiem paredzamā koncentrācija šajā brīdī. Dažiem pacientiem 2. nedēļas beigās deva bija jāsamazina pat par 90 %. Trīsdesmit astoņiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija (krampju biežums samazinājās > 40 %), tika randomizēti iedalīti vai nu saņemt placebo, vai turpināt lietot lamotrigīnu. Placebo grupā pacientu daļa, kuriem ārstēšana bija neveiksmīga, bija 84 % (16/19 pacienti), bet lamotrigīna grupā 58 % (11/19 pacienti). Atšķirība nebija statistiski nozīmīga: 26,3 %, TI 95 % - 2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Kopumā 256 pētāmās personas vecumā no 1 līdz 24 mēnešiem saņēmušas lamotrigīnu devā no 1 līdz 15 mg/kg dienā līdz 72 nedēļām. Lamotrigīna drošuma raksturojums no 1 līdz 24 mēnešus veciem bērniem bija tāds pats kā vecākiem bērniem, izņemot to, ka par 2 gadiem jaunākiem bērniem biežāk (26 %) ziņoja par klīniski nozīmīgu krampju pastiprināšanos (≥50 %) nekā vecākiem bērniem (14 %).

Klīniskā efektivitāte un drošums Lenoksa – Gasto sindroma gadījumā

Nav datu par monoterapiju ar Lenoksa – Gasto sindromu saistītu krampju gadījumā.

Klīniskā efektivitāte afektīvu epizožu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem

Efektivitāte afektīvu epizožu profilaksē pacientiem ar I tipa bipolāriem afektīviem traucējumiem novērtēta divos pētījumos.

Pētījums SCAB2003 bija multicentru, dubultakls, divkāršas shēmas, placebo un litija kontrolēts, randomizēts fiksētas devas pētījums par ilgstošu depresijas un/vai mānijas recidīvu un atkārtošanās profilaksi pacientiem ar I tipa bipolāriem afektīviem traucējumiem, kuriem bija sākusies vai nesen bijusi depresijas epizode. Pēc stabilizēšanas ar lamotrigīna monoterapiju vai papildinošo terapiju pacienti tika randomizēti piecās terapijas grupās: lamotrigīns (50, 200, 400 mg dienā), litijs (koncentrācija serumā no 0,8 līdz 1,1 mmol/l ) vai placebo maksimāli 76 nedēļas (18 mēnešus). Primārais atskaites punkts bija „laiks līdz intervencei ar garastāvokli saistītas epizodes dēļ” (Time to Intervention for a Mood Episode, TIME), kur iejaukšanās bija papildus medikamentoza terapija vai elektrošoka terapija (EŠT). Pētījuma SCAB2006 plānojums bija līdzīgs pētījuma SCAB2003 plānojumam, taču tas atšķīrās no SCAB2003 ar elastīgās lamotrigīna devas (100 – 400 mg dienā) vērtēšanu un pacientu iekļaušanu, kuriem bija sākusies vai nesen bijusi mānijas epizode. Rezultāti parādīti 7. tabulā.

7. tabula: Pētījumu, kuros pārbaudīta lamotrigīna efektivitāte garastāvokļa traucējumu epizožu profilaksē pacientiem ar I tipa bipolāriem traucējumiem, rezultātu apkopojums

Pacientu “daļa”, kuriem nebija traucējumu 76. nedēļā

Pētījums SCAB2003

Bipolāri I

Pētījums SCAB2006

Bipolāri I

Iekļaušanas kritērijs

Depresijas epizode

Mānijas epizode

Lamotrigīns

Litijs

Placebo

Lamotrigīns

Litijs

Placebo

Bez iejaukšanās

0,22

0,21

0,12

0,17

0,24

0,04

p-raksturlieluma Log rindas tests

0,004

0,006

-

0,023

0,006

-

Bez depresijas

0,51

0,46

0,41

0,82

0,71

0,40

p-raksturlieluma Log rindas tests

0,047

0,209

-

0,015

0,167

-

Bez mānijas

0,70

0,86

0,67

0,53

0,64

0,37

p-raksturlieluma Log rindas tests

0,339

0,026

-

0,280

0,006

-

Atbalstošajā laika līdz pirmajai depresijas epizodei un laika līdz mānijas/hipomānijas vai jauktai epizodei analīzē ar lamotrigīnu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi ilgāks laiks līdz pirmajai depresijas epizodei nekā placebo grupas pacientiem un terapijas atšķirība laika ziņā līdz mānijas/hipomānijas vai jauktai epizodei nebija statistiski nozīmīga.

Lamotrigīna efektivitāte kombinācijā ar garastāvokļa stabilizatoriem nav pietiekami pētīta.

Suicidalitātes analīze

Suicidālu domu un uzvedības sastopamība tika izvērtēta placebo kontrolētu lamotrigīna klīnisko pētījumu apkopotajā analīzē par 6467 pacientiem ar dažādām indikācijām.

Bipolāru traucējumu pētījumu grupā šo blakusparādību biežums, lietojot lamotrigīnu, bija skaitliski, bet ne statistiski nozīmīgi lielāks (29/1212 [2,4 %]), nekā lietojot placebo (19/1054 [1,8 %]).

Psihiatrisko indikāciju apkopotajā analīzē šīs blakusparādības biežāk radās pirmajā terapijas mēnesī, pacientiem, kuri lietoja lamotrigīnu. Ar uzvedību saistīti gadījumi biežāk bija novērojami vīriešiem.

Epilepsijas pētījumu grupā nebija statiski nozīmīgas atšķirības gadījumu biežumā starp lamotrigīna un placebo grupu. Kaut arī suicidālu domu un uzvedības gadījumu skaits bija pārāk mazs (6/1073 [0,6 %] lamotrigīna grupā un 2/805 [0,3 %] placebo grupā), lai veiktu salīdzinājumu starp terapijas grupām, relatīvais biežums šajā lamotrigīna analīzē saskan ar PEL klases efektu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījums par lamotrigīna ietekmi uz sirds vadītspēju

Pētījumā, kurā piedalījās veseli, pieauguši brīvprātīgie, tika novērtēta atkārtotu lamotrigīna devu (līdz 400 mg dienā) ietekme uz sirds vadītspēju, ko noteica ar 12 novadījumu EKG palīdzību. Lamotrigīnam netika konstatēta klīniski nozīmīga ietekme uz QT intervālu, salīdzinot ar placebo.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamotrigīns ātri un pilnībā uzsūcas no gremošanas sistēmas, un tam nav nozīmīga pirmā loka metabolisma. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 2,5 stundas pēc iekšķīgas lamotrigīna lietošanas. Maksimālās koncentrācijas sasniegšana ir mazliet aizkavēta, ja zāles lieto pēc ēdienreizēm, bet netiek ietekmēts absorbcijas apjoms. Maksimālais līdzsvara koncentrācijas līmenis plazmā ievērojami atšķiras dažādiem indivīdiem, bet katram atsevišķajam indivīdam svārstības ir retas.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 55 %. Varbūtība, ka saistīšanās izmaiņas plazmā izraisītu toksiskas reakcijas, ir ļoti neliela.

Izkliedes tilpums ir no 0,92 līdz 1,22 l/kg.

Biotransformācija

Konstatēts, ka UDP-glikuroniltransferāzes ir enzīmi, kas iesaistīti lamotrigīna metabolismā.

Lamotrigīns pats atkarībā no devas nedaudz inducē savu metabolismu. Tomēr nav pierādījumu, ka lamotrigīns ietekmētu citu PEL farmakokinētiku, un dati norāda, ka mijiedarbības iespēja starp lamotrigīnu un zālēm, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi, ir zema.

Eliminācija

Šķietamais plazmas klīrenss veseliem indivīdiem ir aptuveni 30 ml/min. Lamotrigīna klīrensam primāri ir metabolisks raksturs, tam seko glikuronētās vielas izdalīšana ar urīnu. Nemainītā veidā ar urīnu izdalās mazāk kā 10 % no lietotās devas. Tikai apmēram 2 % ar lamotrigīnu saistīto vielu izdalās ar fēcēm. Klīrenss un eliminācijas pusperiods ir atkarīgs no devas. Tiek uzskatīts, ka eliminācijas pusperiods plazmā veseliem indivīdiem ir aptuveni 33 stundas (robežās no 14 – 103 stundām). Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar Žilbēra sindromu, vidējais šķietamais klīrenss bija par 32 % mazāks, salīdzinot ar kontroles grupu, taču iegūtās vērtības ietilpa vispārējai populācijai novērotajā diapazonā.

Lamotrigīna eliminācijas pusperiodu lielā mērā ietekmē vienlaicīgi lietotās zāles. Vidējais eliminācijas pusperiods samazinās apmēram līdz 14 stundām, ja tiek lietotas glikuronizāciju inducējošas zāles, piemēram, karbamazepīns un fenitoīns, un palielinās vidēji līdz aptuveni 70 stundām, ja paralēli lieto tikai nātrija valproātu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Linearitāte

Līdz pat 450 mg lamotrigīna farmakokinētika ir lineāra, un šī ir augstākā vienreizējā deva, kuras iedarbība ir pārbaudīta.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu bērniem ir lielāks nekā pieaugušajiem, un vislielākais tas ir bērniem līdz piecu gadu vecumam. Lamotrigīna eliminācijas pusperiods bērniem parasti ir īsāks nekā pieaugušajiem, vidēji apmēram 7 stundas, lietojot to vienlaicīgi ar enzīmus inducējošām zālēm, piemēram, karbamazepīnu un fenitoīnu, savukārt, lietojot to vienlaicīgi ar valproātu vienu pašu, eliminācijas vidējais pusperiods pagarinās līdz 45–50 stundām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Zīdaiņi no 2 līdz 26 mēnešu vecuma

143 bērnu vecuma pacientiem vecumā no 2 līdz 26 mēnešiem, kuru ķermeņa masa bija no 3 līdz 16 kg un kuri saņēma līdzīgas iekšķīgas devas uz kg ķermeņa masas kā bērni, kuri vecāki par 2 gadiem, klīrenss bija mazāks nekā vecākiem bērniem ar tādu pašu ķermeņa masu. Vidējais sagaidāmais eliminācijas pusperiods zīdaiņiem, kuri jaunāki par 26 mēnešiem un kuri saņēma enzīmus inducējošu terapiju, bija 23 stundas, lietojot vienlaicīgi ar valproātu – 136 stundas, bez enzīmu induktoriem/inhibitoriem ārstētiem pacientiem – 38 stundas. Perorālā klīrensa atšķirība starp indivīdiem bērnu vecuma pacientu grupā no 2 līdz 26 mēnešu vecumā bija liela (47 %). Paredzamais koncentrācijas līmenis serumā 2 – 26 mēnešus veciem bērniem kopumā bija tādās pašās robežās kā vecākiem bērniem, lai gan domājams, ka dažiem bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka nekā 10 kg, būs augstāks C_max līmenis.

Gados vecāki pacienti

Populāciju farmakokinētikas pētījumos, kuros iesaistīti gan gados vecāki, gan jauni epilepsijas pacienti vienos un tajos pašos klīniskajos pētījumos, tika pierādīts, ka lamotrigīna klīrensa izmaiņas nesasniedz klīniski nozīmīgu pakāpi. Pēc vienas devas lietošanas šķietamais klīrenss samazinājās par 12 %, proti, no 35 ml/min 20 gadu vecumā līdz 31 ml/min 70 gadu vecumā. Pēc 48 nedēļu terapijas klīrenss samazinājās par 10 %, proti, no 41 līdz 37 ml/min attiecīgi jauniešiem un gados vecākiem cilvēkiem. Lamotrigīna farmakokinētiku pēc vienreizējas 150 mg devas pētīja arī 12 veseliem gados vecākiem cilvēkiem. Vidējais klīrenss gados vecākiem pacientiem (0,39 ml/min/kg) iekļaujas kopējā vidējā klīrensa rādītājos (0,31 līdz 0,65 ml/min/kg), kas iegūts deviņos pētījumos ar jauniem un vidēja vecuma pieaugušajiem pēc vienreizējas 30– 450 mg lielas devas lietošanas.

Nieru darbības traucējumi

Divpadsmit brīvprātīgajiem ar hronisku nieru mazspēju un sešām citām personām, kurām tika veikta hemodialīze, katram lietoja vienu 100 mg lielu lamotrigīna devu. Vidējais klīrenss bija 0,42 ml/min/kg (hroniska nieru mazspēja), 0,33 ml/min/kg (starp hemodialīzes procedūrām) un 1,57 ml/min/kg (hemodialīzes laikā), salīdzinot ar 0,58 ml/min/kg veseliem brīvprātīgajiem. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija 42,9 stundas (hroniska nieru mazspēja), 57,4 stundas (starp hemodialīzes procedūrām) un 13 stundas (hemodialīzes laikā), salīdzinot ar 26,2 stundām veseliem brīvprātīgajiem. Vidēji apmēram 20 % (no 5,6 līdz 35,1 %) organismā esošā lamotrigīna tika izvadīts 4 stundas ilgā hemodialīzes procedūrā.

Šajā pacientu grupā lamotrigīna sākuma devai jābūt balstītai uz pacienta vienlaicīgi lietotajām zālēm; pacientiem ar izteikti smagiem nieru darbības traucējumiem var būt efektīvas samazinātas balstdevas (skatīt 4.4. un 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

24 pacientiem ar dažāda aknu darbības traucējumu smaguma pakāpēm un 12 veselu cilvēku kontroles grupai veica vienreizējas devas farmakokinētikas pētījumu. Vidējais šķietamais lamotrigīna klīrenss bija 0,31, 0,24 vai 0,10 ml/min/kg pacientiem ar attiecīgi A, B vai C pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klasifikācija), salīdzinot ar 0,34 ml/min/kg veselajai kontroles grupai. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem parasti jāsamazina sākuma deva, devas kāpināšanā izmantotās devas un balstdeva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās funkcijas un attīstības toksicitātes pētījumos grauzējiem un trušiem, sasniedzot mazāku vai līdzīgu ekspozīciju kā sagaidāmā klīniskā ekspozīcija, netika novērota teratogēna ietekme, bet bija samazināts augļa svars un aizkavēta skeleta pārkaulošanās. Tā kā toksiskas ietekmes dēļ mātītei nevarēja pārbaudīt lielāku ekspozīciju ietekmi uz dzīvniekiem, lamotrigīna teratogēnais potenciāls, sasniedzot lielāku ekspozīciju nekā klīniskā, nav zināms.

Žurkām, lietojot lamotrigīnu vēlīnā grūtniecības laikā un agrīnā pēcdzemdību periodā, novēroja lielāku augļa un postnatālu mirstību. Šie efekti tika novēroti pie paredzamās klīniskās ekspozīcijas.

Jaunām žurkām pie ekspozīcijas, kas aptuveni divas reizes pārsniedza terapeitisko ekspozīciju pieaugušiem cilvēkiem, novēroja ietekmi uz mācīšanos, izmantojot Bīla labirinta testu, nelielu balanopreputiālās atdalīšanās un vagīnas veidošanās kavējumu, kā arī samazinātu ķermeņa masas pieaugumu pēc dzemdībām 1. paaudzes dzīvniekiem.

Eksperimentos ar dzīvniekiem netika atklāts, ka lamotrigīns negatīvi ietekmētu auglību. Lamotrigīns samazināja folskābes līmeni augļa organismā žurkām. Uzskata, ka folskābes trūkums ir saistīts ar palielinātu iedzimtu defektu risku dzīvniekiem, kā arī cilvēkiem.

Lamotrigīns izraisīja ar devu saistītu hERG kanāla gala, kas atrodams cilvēka embrija nieru šūnās, inhibīciju. IC50 rādītājs bija aptuveni deviņas reizes augstāks par maksimālo terapeitisko brīvo koncentrāciju. Lamotrigīns neizraisīja QT intervāla pagarināšanos dzīvniekiem, kuru organismā zāļu koncentrācija bija aptuveni divas reizes lielāka par maksimālo terapeitisko brīvo koncentrāciju. Klīniskajā pētījumā lamotrigīnam nenovēroja klīniski nozīmīgu ietekmi uz QT intervālu veseliem pieaugušajiem brīvprātīgajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts

Povidons

Magnija stearāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/Al blisteri pa 10 tabletēm.

Iepakojumā 30, 60 vai 90 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Lamotrix 25 mg tabletes (04-0210)

Lamotrix 50 mg tabletes (04-0211)

Lamotrix 100 mg tabletes (04-0212)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004.gada 20.aprīlis.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009.gada 30.aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada jūlijs.

SASKAŅOTS ZVA 11-07-2019

04-0210/IB/013

04-0211/IB/013

04-0212/IB/013

EQ PAGE 1