Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ketipinor 25 mg apvalkotās tabletes

Ketipinor 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

25 mg tabletes: viena apvalkotā tablete satur 25 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (fumarāta veidā).

100 mg tabletes: viena apvalkotā tablete satur 100 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (fumarāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts (20,7 mg 100 mg tabletēs).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Ketipinor 25 mg: brūnas/tumši sārtas, apaļas, izliektas apvalkotās tabletes, diametrs 6 mm, ar iespiedumu ‘OR41’ vienā pusē un gludu otru pusi.

Ketipinor 100 mg: gaiši dzeltenas, apaļas, izliektas apvalkotās tabletes, diametrs 8 mm, ar iespiedumu ‘OR411’ vienā pusē un gludu otru pusi.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ketipinor indicēts:

• šizofrēnijas ārstēšanai;

• bipolāru traucējumu ārstēšanai:

  • vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā;

  • smagu depresijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā;

  • mānijas un depresijas epizožu recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz kvetiapīna terapiju.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu traucējumam atbilstošo devu.

Pieaugušie:

Šizofrēnijas terapijai

Šizofrēnijas terapijaiKetipinor jālieto divreiz dienā. Kopējā diennakts deva pirmo 4 terapijas dienu laikā ir 50 mg (1. diena), 100 mg (2. diena), 200 mg (3. diena) un 300 mg (4. diena).Sākot ar 5. dienu, deva jāpalielina līdz parastai efektīvajai devai no 300 līdz 450 mg/dienā. Atkarīgi no klīniskās atbildes reakcijas un katra individuāla pacienta zāļu panesības devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg/dienā.

Vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā

Ar bipolāriem traucējumiem saistītu mānijas epizožu terapijaiKetipinor jālieto divreiz dienā. Kopējā diennakts deva pirmo 4 terapijas dienu laikā ir 100 mg (1. diena), 200 mg (2. diena), 300 mg (3. diena) un 400 mg (4. diena). Turpmāk devu līdz 6. dienai palielina līdz 800 mg dienā, ne vairāk kā par 200 mg dienā.

Atkarīgi no klīniskās atbildes reakcijas un katra individuāla pacienta zāļu panesības, devu var pielāgot robežās no 200 līdz 800 mg/dienā. Parasti efektīvā deva ir 400–800 mg/dienā.

Smagu depresijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā

Ketipinor jālieto vienreiz dienā pirms gulētiešanas. Pirmo 4 terapijas dienu laikā kopējā dienas deva ir: 50 mg (1. diena), 100 mg (2. diena), 200 mg (3. diena) un 300 mg (4. diena). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāro traucējumu recidīvu profilakse

Pacientiem, kuri uz kvetiapīnu ir reaģējuši akūtu bipolāru traucējumu terapijas laikā, mānijas, jauktu vai depresijas epizožu recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā terapija jāturpina lietojot to pašu devu. Devu, atkarīgi no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesības, var pielāgot robežās no 300 līdz 800 mg/dienā lietota divas reizes dienā. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki cilvēki

Tāpat kā citi antipsihotiskie līdzekļi, kvetiapīns jālieto piesardzīgi gados vecākiem cilvēkiem, īpaši devas palielināšanas laikā terapijas sākumā. Devas palielināšana var būt lēnāka un diennakts terapeitiskā deva zemāka nekā gados jauniem pacientiem, tā atkarīga no klīniskās atbildes reakcijas un katra individuāla pacienta panesības. Salīdzinot ar gados jauniem pacientiem, kvetiapīna vidējais plazmas klīrenss gados vecākiem pacientiem bija par 30-50% zemāks.

Efektivitāte un drošums nav novērtēts depresijas epizodēm bipolāru traucējumu ietvaros pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam sakarā ar datu trūkumu, kas atbalstītu lietošanu šai vecuma grupai. Pieejamās liecības no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem minētas 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru bojājumi

Pacientiem ar nieru bojājumiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Aknu bojājumi

Kvetiapīnsmetabolizējas galvenokārt aknās. Tāpēc kvetiapīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu aknu bojājumu, īpaši devas palielināšanas laikā terapijas sākumā. Pacientiem ar zināmu aknu bojājumu jāsāk lietot pa 25 mg/dienā. Deva ik dienu pakāpeniski jāpalielina par 25‑50 mg/dienā, kamēr, atkarīgi no klīniskās atbildes reakcijas un katra individuāla pacienta zāļu panesības, tiek sasniegta efektīvā deva.

Lietošanas veids

Ketipinor paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai. Tabletes var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Citohroma P450 3A4 inhibitoru, kā HIV-proteāzes inhibitori, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, eritromicīns, klaritromicīns un nefazodons, vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kvetiapīnam ir vairākas indikācijas, tāpēc lietošanas drošuma raksturojums jāvērtē saistībā ar konkrētā pacienta diagnozi un lietojamo devu.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo trūkst datu, kas atbalstītu lietošanu šai vecuma grupai. Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu konstatēts, ka papildus zināmajam drošuma profilam, kas noteikts pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), dažas blakusparādības radās biežāk bērniem un pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (palielināta ēstgriba, paaugstināts prolaktīna līmenis serumā, vemšana, rinīts un sinkope), kā arī var atšķirties to (ekstrapiramidālie simptomi un aizkaitināmība) ietekme uz bērniem un pusaudžiem, un viena tika konstatēta, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušiem netika novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novērotas arī izmaiņas vairogdziedzera funkcionālajos testos.

Bez tam ilgtermiņa ārstēšanas ar kvetiapīnu drošuma ietekme uz augšanu un nobriešanu nav pētīta ilgāk par 26 nedēļām. Ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un uzvedības attīstību nav zināma.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ar bērniem un pusaudžiem, kuriem ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, kvetiapīns bija saistīts ar biežākiem ekstrapiramidāliem simptomiem (EPS), salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvības domas vai klīniska pasliktināšanās

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvības domu, paškaitējuma un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu notikumu) risku. Šis risks pastāv, iekams nav sasniegta nozīmīga remisija. Uzlabošanās var neiestāties dažu pirmo ārstēšanas nedēļu vai vairāk laikā; līdz šāda uzlabošanās iestājas, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var paaugstināties atveseļošanās agrīnajās stadijās.

Turklāt ārstam jāapsver iespējamais ar pašnāvību saistītu notikumu risks pēc krasas ārstēšanas ar kvetiapīnu pārtraukšanas zināmo ārstējamās slimības riska faktoru dēļ.

Citi psihiskie traucējumi, kuru gadījumā tiek parakstīts kvetiapīns, arī var būt saistīti ar palielinātu ar pašnāvību saistītu blakusparādību risku. Turklāt šie traucējumi var būt vienlaikus ar smagām depresijas epizodēm. Tāpēc, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība kā ārstējot pacientus ar smagām depresijas epizodēm.

Zināms, ka pacientiem, kuriem anamnēzē ir ar pašnāvību saistītas blakusparādības, kā arī tiem, kuriem konstatētas nozīmīgas pakāpes pašnāvnieciskas domas pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājuma risks un ārstēšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Antidepresantu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem metaanalīze parādīja palielinātu pašnāvnieciskas izturēšanās risku antidepresantu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, par 25 gadiem jaunākiem pacientiem.

Medikamentozās terapijas laikā, īpaši ārstēšanas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) ir jābrīdina par nepieciešamību raudzīties, vai nepasliktinās klīniskais stāvoklis, vai neparādās pašnāvnieciska izturēšanās vai domas, kā arī neparastas izturēšanās pārmaiņas, un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, ja rodas šie simptomi.

Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar smagām depresijas epizodēm bipolāro traucējumu gadījumā ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem (jaunākiem par 25 gadiem) novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3,0% pret 0%).Retrospektīvsuz populāciju balstīts pētījums pacientiem ar smagiemdepresīviem traucējumiem, kuru ārstēšanā izmantoja kvetiapīnu, uzrādīja paaugstinātu paškaitējuma un pašnāvības risku pacientiem vecumā no 25 līdz 64 gadiem, kuriem kvetiapīna kopā ar citiem antidepresantiem lietošanas laikā anamnēzē nebija paškaitējuma un pašnāvības epizodes.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novērotā metabolā riska profila pasliktināšanos, kas ietver ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, pacienta metabolie rādītāji jānovērtē uzsākot ārstēšanu, kā arī ārstēšanas laikā regulāri jākontrolē šo rādītāju izmaiņas. Šo rādītāju pasliktināšanās gadījumā jāveic klīniski piemērota ārstēšana (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos pētījumos smagu depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumākvetiapīna grupas pieaugušiem pacientiem ekstrapiramidālu simptomu (EPS) sastopamība bija biežāka nekā placebo grupas pacientiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir bijusi saistīta ar akatīzijas attīstību, kam raksturīgs subjektīvs nepatīkams vai traucējošs nemiers, nepieciešamība kustēties, parasti kopā ar nespēju mierīgi nosēdēt vai nostāvēt. Visbiežāk tas rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kuriem attīstās šie simptomi, devas palielināšana var būt kaitīga.

Tardīvādiskinēzija

Ja rodas tardīvāsdiskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver Ketipinor devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvāsdiskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Ārstēšana ar kvetiapīnu ir saistīta ar miegainību un saistītiem simptomiem, piemēram, sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos, ārstējot pacientus ar bipolāro depresiju, tā parasti sākās pirmo 3 ārstēšanas dienu laikā un bija galvenokārt ar vieglu vai vidēji lielu intensitāti. Pacientiem ar lielas intensitātes miegainību vismaz 2 nedēļas no miegainības sākuma vai līdz simptomu uzlabojumam var būt vajadzīgs biežāks kontakts, un var būt nepieciešams apsvērt terapijas pārtraukšanu.

Ortostatiska hipotensija

Ārstēšana ar kvetiapīnu var izraisīt ortostatisko hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, līdzīgi miegainībai, parasti rodas sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas var palielināt nejaušas traumas (kritiena) iespējamību, īpaši gados vecākiem pacientiem. Tāpēc pacientiem jāiesaka uzmanīties fizisko aktivitāšu laikā, kamēr vēl nav zināma potenciālā zāļu iedarbība.

Ketipinor jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu sirds un asinsvadu slimību, smadzeņu asinsvadu slimību vai citām slimībām ar tieksmi uz hipotensiju. Ja rodas ortostatiska hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, īpaši pacientiem ar kardiovaskulārupamatslimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijusi vai patreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu svaru vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto ar piesardzību.

Krampju lēkmes

Kontrolētos klīniskos pētījumos krampju lēkmju biežuma atšķirības kvetiapīna un placebo grupās nekonstatēja. Nav pieejami dati par krampju lēkmju sastopamības biežumu pacientiem ar krampju lēkmēm anamnēzē. Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, ārstējot pacientus ar krampju lēkmēm anamnēzē, ieteicama piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgs neiroleptiskais sindroms

Antipsihotiskā terapija, tai skaitā kvetiapīns, var izraisīt ļaundabīgu neiroleptisko sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas klīniski manifestējas ar hipertermiju, mentālā stāvokļa traucējumiem, muskuļu rigiditāti, autonomās nervu sistēmas nestabilitāti un paaugstinātu kreatīnfosfokināzi. Šādā gadījumā terapija ar kvetiapīnu jāpārtrauc un jāordinē atbilstoša terapija.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Kvetiapīna klīniskos pētījumos tiek ziņots par smagu neitropēniju (neitrofīlo skaits < 0,5 x 10⁹/l). Vairumā gadījumu smaga neitropēnija sākās dažu mēnešu laikā no kvetiapīna terapijas uzsākšanas. Nebija acīmredzamas saistības ar devu. Pēcreģistrācijas perioda pieredzes laikā daži gadījumi bija letāli. Neitropēnijas iespējamie riska faktori bija iepriekš eksistējošs zems balto asins šūnu skaits (WBC) un anamnēzē zāļu izraisīta neitropēnija. Tomēr dažos gadījumos to novēroja pacientiem bez iepriekš esošiem riska faktoriem. Kvetiapīna lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem neitrofīlo skaits < 1,0 x 10⁹/l. Pacientiem jānovēro infekciju pazīmes un simptomi, un jāseko neitrofīlo skaitam (līdz tas sasniedz 1,5 x 10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar infekciju vai drudzi jāapsver neitropēnijas iespējamība, īpaši gadījumos, kad nav acīmredzama predisponējoša(-u) faktora(-u), un tiem jāveic klīniski piemērota ārstēšana.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par pazīmēm/simptomiem, kas atbilst agranulocitozei vai infekcijai (piemēram, drudzis, nespēks, letarģija vai iekaisis kakls), jebkurā Ketipinor terapijas laikā. Šādiem pacientiem nekavējoties jānosaka balto asins šūnu un absolūto neitrofīlu skaitu, it īpaši gadījumos, kad nav predisponējošu faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam –norkvetiapīnam piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devāsvienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Skatīt 4.5. apakšpunktu.

Lietojot kvetiapīnu vienlaikus ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, kā karbamazepīns vai fenitoīns, būtiski samazinās kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kas lieto aknu enzīmu induktorus, terapiju ar kvetiapīnu drīkst uzsākt tikai tad, ja ieguvums no terapijas ar kvetiapīnu pārsniedz aknu enzīmu induktoru atcelšanas risku. Aknu enzīmu induktoru terapijas izmaiņām jābūt pakāpeniskām, ja nepieciešams, tie jāaizvieto ar ne-induktoriem (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu, ziņots par ķermeņa masas pieaugumu; šie pacienti jānovēro, un jāveic piemērots klīniskais monitorings saskaņā ar izmantoto antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus).

Hiperglikēmija

Par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta attīstību vai pasliktināšanos, kas dažreiz saistīta ar ketoacidozi vai komu, ziņots reti, ieskaitot dažus letālus gadījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams piemērots klīniskais monitorings saskaņā ar izmantoto antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientiem, kas ārstēti ar kādu antipsihotisku līdzekli, tostarp kvetiapīnu, jānovēro hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un nespēks), un pacientiem ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāpārbauda, vai nav glikozes kontroles pasliktināšanās. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskos pētījumos ar kvetiapīnu novērota triglicerīdu, ZBL un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās un ABL holesterīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņas jāārstē klīniski atbilstošā veidā.

QT pagarināšanās

Klīniskos pētījumos un lietojot atbilstoši zāļu aprakstam, kvetiapīns neizraisīja persistējošu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par QT intervāla pagarināšanos, lietojot kvetiapīnu terapeitiskās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozējot (skatīt 4.9. apakšpunktu).Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, nozīmējot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām vai ģimenes anamnēzē esošu pagarinātu QT intervālu. Tāpat jāievēro piesardzība, kad kvetiapīns tiek parakstīts vai nu kopā ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QT intervālu vai vienlaicīgi ar neiroleptiskiem līdzekļiem, īpaši gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar iedzimtu gara QT intervāla sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par kardiomiopātiju un miokardītu, tomēr cēloņsakarība ar kvetiapīnu nav noteikta. Pacientiem ar aizdomām par kardiomiopātiju vai miokardītu ārstēšana ar kvetiapīnu atkārtoti jānovērtē.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc krasas ārstēšanas pārtraukšanas ar kvetiapīnu aprakstīti akūti atcelšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un uzbudināmība. Ieteicama pakāpeniska atcelšana vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar demenci saistītu psihozi

Kvetiapīns nav apstiprināts, lai ārstētu ar demenci saistītu psihozi.

Randomizētos placebo kontrolētos pētījumos demences pacientiem ar dažu netipisku antipsihotisku līdzekļu lietošanu tika novērots apmēram 3 reizes lielāks cerebrovaskulāru blakusparādību risks. Šī paaugstinātā riska mehānisms nav zināms. Paaugstinātu risku nevar izslēgt citu antipsihotisku līdzekļu gadījumā vai citām pacientu populācijām. Kvetiapīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar insulta riska faktoriem.

Netipisku antipsihotisku līdzekļu meta-analīzē ziņots, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci saistītu psihozi ir palielināts mirstības risks, salīdzinot ar placebo. Tomēr divos 10 nedēļu placebo kontrolētos kvetiapīna pētījumos tajā pašā pacientu populācijā (n=710; vidējais vecums: 83 gadi; diapazons: 56-99 gadi) nāves gadījumu biežums ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija 5,5% pret 3,2% placebo grupā. Šajos pētījumos pacienti nomira dažādu iemeslu dēļ, kas atbilda paredzamajam šajā populācijā.

Gados vecāki pacienti ar Parkinsona slimību (PS)/parkinsonismu:

Retrospektīvsuz populācijubalstīts pētījums pacientiem ar depresīviem traucējumiem,kuri saņēma kvetiapīnu,uzrādīja paaugstinātu nāves risku kvetiapīna lietošanas laikā pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Šī saistība nebija konstatēta, kad pacienti ar PS tika izņemti no analīzes. Jāievēro piesardzībaordinējot kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem ar PS.

Disfāgija

Lietojot kvetiapīnu, ziņots par disfāgiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu nosprostojums

Aizcietējums ir zarnu nosprostojuma riska faktors. Saistībā ar kvetiapīnu ziņots par aizcietējumu un zarnu nosprostojumu (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Tas ietver letālus ziņojumus par pacientiem, kuriem ir lielāks zarnu nosprostojuma risks, ieskaitot tos, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas samazina zarnu motoriku un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacienti ar zarnu nosprostojumu/ileusu rūpīgi jāuzrauga un nekavējoties jāaprūpē.

Venoza trombembolija (VTE)

Lietojot antipsihotiskus līdzekļus, ziņots par venozas trombembolijas (VTE gadījumiem. Tā kā pacientiem, kuri ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži ir iegūti VTE riska faktori, visi iespējamie VTE riska faktori ir jāidentificē pirms ārstēšanas ar kvetiapīnu un tās laikā, un jāveic profilaktiski pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā ziņots par pankreatītu. Pēcreģistrācijas laika ziņojumos, lai gan visi gadījumi netika klasificēti kā saistāmi ar riska faktoriem, daudziem pacientiem bija faktori, kas, kā zināms, ir saistīti ar pankreatītu, piemēram, palielināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), žultsakmeņi, un alkohola lietošana.

Nepareiza vai ļaunprātīga lietošana

Ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem. Nozīmējot kvetiapīnu pacientiem, kuriem anamnēzē ir alkohola vai narkotiku ļaunprātīga lietošana, var būt nepieciešama piesardzība.

Papildus informācija

Dati par kvetiapīna lietošanu akūtu mērenu līdz smagu mānijas epizožu terapijā vienlaikus ar divalproeku vai litiju ir ierobežoti; tomēr kombinētas terapijas panesība bija laba (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Dati liecina par aditīvu efektu 3. nedēļā.

Palīgvielas

Ketipinor 100 mg tabletes satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nevajadzētu lietot šīs zāles.

Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā devas vienībā, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kvetiapīns primāri iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, tāpēc kvetiapīns jālieto piesardzīgi kombinācijā ar citiem centrālas iedarbības medicīniskiem līdzekļiem un alkoholu.

Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kam piemīt antiholīnerģiskais(muskarīna) efekts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir enzīms, kas primāri atbildīgs par kvetiapīna metabolismu ar citohroma P450 starpniecību. Mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgiem, vienlaikus lietojot kvetiapīnu (devā 25 mg) un ketokonazolu, kas ir CYP3A4 inhibitors, kvetiapīnazemlīknes laukums (AUC) palielinājās 5-8 reizes. Tāpēc vienlaikus kvetiapīna un CYP3A4 inhibitora lietošana ir kontrindicēta. Kvetiapīna terapijas laikā nav ieteicams lietot greipfrūtu sulu.

Multiplu devu pētījumā noteica kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot pirms karbamazepīna un terapijas laikā ar karbamazepīnu (labi zināms aknu enzīmu induktors). Vienlaikus lietojot karbamazepīnu, būtiski paaugstinājās kvetiapīna klīrenss. Šī klīrensa paaugstināšanās samazināja sistēmisko kvetiapīna iedarbību (nosakot zemlīknes laukumu, AUC) apmēram par 13%, salīdzinot ar kvetiapīnamonoterapiju; kaut arī dažiem pacientiem novēroja spēcīgāku iedarbību. Šīs mijiedarbības rezultātā var novērot zemāku plazmas koncentrāciju, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti.

Vienlaikus lietojot kvetiapīnu un fenitoīnu (cits mikrosomālais enzīmu induktors), novēroja izteiktu kvetiapīnaklīrensa palielināšanos par apmēram 450%.

Pacientiem, kas lieto aknu enzīmu induktorus, terapiju ar kvetiapīnu drīkst uzsākt tikai tad, ja ieguvums no terapijas ar kvetiapīnu pārsniedz aknu enzīmu induktoru atcelšanas risku. Aknu enzīmu induktoru terapijas izmaiņām jābūt pakāpeniskām, ja nepieciešams, tie jāaizvieto ar ne-induktoriem (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antidepresants imipramīns (pazīstams kā CYP2D6 inhibitors) vai fluoksetīns (pazīstams kā CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors), lietojot vienlaikus, būtiski neizmainīja kvetiapīna farmakokinētiku.

Antipsihotiskie līdzekļi risperidons vai haloperidols, lietojot vienlaikus, būtiski neizmainīja kvetiapīna farmakokinētiku. Lietojot kvetiapīnu vienlaikus ar tioridazīnu, kvetiapīnaklīrenss palielinājās apmēram par 70%.

Pēc lietošanas vienlaikus ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās.

Lietojot vienlaikus ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika nemainījās.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīnailgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus kvetiapīnu un nātrija valproātu, to farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvā pētījumā bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, leikopēniju un neitropēniju biežāk konstatēja kombinācijas grupā, salīdzinot ar monoterapijas grupām.

Formāli mijiedarbības pētījumi ar biežāk lietotiem kardiovaskulāriem medicīniskiem līdzekļiem nav veikti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar preparātiem, par kuriem zināms, ka tie izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ziņots par maldīgi pozitīviem imunoloģiskās pārbaudes rezultātiem attiecībā uz metadonu un tricikliskiem antidepresantiem pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Apšaubāmus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Mērens daudzums publicēto datu par lietošanu grūtniecības laikā (t.i., 300-1000 grūtniecības iznākumi), ietverot atsevišķus ziņojumus un dažus novērojumus, neliecina par palielinātu iedzimtu patoloģiju risku ārstēšanas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visu pieejamo informāciju, noteiktus secinājumu nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, kvetiapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot vienīgi tad, ja ieguvums attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā Ketipinor) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidāli un/vai atcelšanas simptomi, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas distresu un barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Balstoties uz ļoti ierobežotiem datiem no publicētajiem ziņojumiem par kvetiapīna izdalīšanos mātes pienā, kvetiapīna izdalīšanās pēc lietošanas terapeitiskās devās, šķiet, ir pretrunīga. Pamatotu datu trūkuma dēļ, lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt ārstēšanu ar Ketipinor, jāpieņem ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no ārstēšanas sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka auglību nav novērtēta. Lai gan tam nav tiešas saistības ar cilvēkiem, žurkām novērota iedarbība, kas saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni (skatīt 5.3. apakšpunktu „Preklīniskie dati par drošumu”).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kvetiapīns primāri iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, tāpēc tas var ietekmēt darbības, kuru veikšanai nepieciešama modrība. Tāpēc, kamēr nav skaidrības par pacienta individuālo jutību, zāļu lietošanas laikā nav ieteicams vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (NBP) saistībā ar kvetiapīna lietošanu (≥10%) ir somnolence, reibonis, galvassāpes, sausa mute, atcelšanas (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Ar kvetiapīna terapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežums tabulā (1. tabula) sakārtots atbilstoši Starptautisko medicīnas zinātņu organizāciju padomes darba grupas rekomendācijām (CIOMS III WorkingGroup; 1995).

1. tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Blakusparādību sastopamības biežums izteikts, lietojot sekojošu iedalījumu: ļ̧oti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

(1) Skatīt 4.4. apakšpunktu.

(2) Somnolenci parasti novēro pirmo divu terapijas nedēļu laikā, turpinot kvetiapīna lietošanu, tā parasti izzūd.

(3) Dažiem pacientiem kvetiapīna terapijas laikā novēroja asimptomātisku seruma transamināžu (ALT, AST) vai gamma-GT-līmeņa paaugstināšanos (novirze no normas līdz > 3x NAR jebkurā laikā). Parasti šī paaugstināšanās bija atgriezeniska un ilgstošas terapijas laikā izzuda.

(4) Tāpat kā citi antipsihotiskie līdzekļi ar alfa₁-adrenoblokatoru īpašībām, kvetiapīns var ierosināt ortostatisku hipotensiju, kas izpaužas ar reiboni, tahikardiju, un dažiem pacientiem sinkopi, īpaši sākotnējā devas paaugstināšanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(5) Šo nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums aprēķināts, pamatojoties tikai uz pēcreģistrācijas novērojumiem.

(6) Glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) vai glikozes līmenis asinīs ne tukšā dūšā ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) vismaz vienu reizi.

(7) Disfāgijas pakāpes paaugstināšanos kvetiapīna gadījumā salīdzinājumā ar placebo novēroja tikai bipolāras depresijas klīniskajos pētījumos.

(8) Pamatojoties uz > 7% palielinātu ķermeņa svaru salīdzinājumā ar sākotnējo svaru. Notiek galvenokārt pieaugušajiem pirmajās ārstēšanas nedēļās.

(9) Akūtos placebo kontrolētos monoterapijas klīniskajos pētījumos, kas vērtēja atcelšanas simptomus, visbiežāk novēroti šādi atcelšanas simptomi: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un uzbudināmība. Šo reakciju biežums ievērojami samazinājās 1 nedēļu pēc lietošanas pārtraukšanas.

(10) Triglicerīdi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadus veciem) vai ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacientiem < 18 gadus veciem) vismaz vienā gadījumā.

(11) Holesterīns ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadus veciem) vai ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacientiem < 18 gadus veciem) vismaz vienā gadījumā. Ļoti bieži novērota ZBL holesterīna ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) paaugstināšanās. Vidējās izmaiņas pacientiem ar šādu paaugstinājumu bija ≥ 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12) Skatīt tekstu zemāk.

(13) Trombocīti ≤ 100 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā.

(14) Pamatojoties uz klīnisko pētījumu blakusparādību ziņojumiem par kreatīnfosfokināzes līmeņa asinīs paaugstināšanos gadījumos, kas nav saistīti ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

(15) Prolaktīna līmenis (pacientiem > 18 gadus veciem): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) vīriešiem; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

(16) Var izraisīt kritienus.

(17) ABL holesterīns: < 40 mg/dl (< 1,025 mmol/l) vīriešiem; < 50 mg/dl (< 1,282 mmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

(18) Pieaug pacientu skaits, kuriem ir QTc pāreja no < 450 msec līdz ≥ 450 msec ar ≥ 30 msec pieaugumu. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējās izmaiņas un pacientu skaits, kuriem ir pāreja uz klīniski nozīmīgu līmeni, ir līdzīgas kvetiapīnam un placebo.

(19) Izmaiņa no > 132 mmol/l uz ≤ 132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

(20) Kvetiapīna terapijas laikā vai agrīni pēc ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus).

(21) Skatīt 5.1. apakšpunktu

(22) Kopumā visos pētījumos, tostarp, arī atklātos, paplašinātos pētījumos, samazinātu hemoglobīna līmeni vīriešiem līdz ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) un sievietēm ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) novēroja vismaz vienu reizi 11% pacientu, kuri saņem kvetiapīnu. Šiem pacientiem vidējā maksimālā hemoglobīna samazināšanās jebkurā laikā bija -1,50 g/dl.

(23) Šie ziņojumi bieži parādījās nosakot tahikardiju, reiboni, ortostatisku hipotensiju un/vai pamata sirds/respiratorās slimības.

(24) Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Kopējā T₄, brīvā T₄, kopējā T₃ un brīvā T₃ izmaiņas definētas kā < 0,8 x NZR (pmol/l) un TSH izmaiņas ir > 5 mIU/l jebkurā laikā.

(25) Pamatojoties uz pieaugošo vemšanas normu gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadiem).

(26) Pamatojoties uz neitrofīlo leikocītu skaita izmaiņu no sākotnēji ≥ 1,5 x 10⁹/l līdz < 0,5 x 10⁹/l jebkurā brīdī terapijas laikā un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (< 0,5 x 10⁹/l), un infekciju visu ar kvetiapīnu veikto klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(27) Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Eozinofīlu pārmaiņas definētas kā > 1 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

(28) Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc pētījuma sākuma visos pētījumos. WBC izmaiņas definē kā ≤ 3 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

(29) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem par metabolisko sindromu no visiem klīniskajiem pētījumiem ar kvetiapīnu.

(30) Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos tika novērota vairāk nekā viena vielmaiņas faktora (svara, glikozes un lipīdu līmeņa asinīs) pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(31) Skatīt 4.6. apakšpunktu.

(32) Var rasties uzsākot ārstēšanu vai neilgi pēc tās uzsākšanas un var būt saistīta ar hipotensiju un/vai ģīboni. Biežums balstīts uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem par bradikardiju un saistītiem notikumiem visos klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu.

(33) Pamatojoties uz vienu retrospektīvu nerandomizētu epidemioloģisko pētījumu.

Lietojot neiroleptiskos līdzekļus, ziņots par QT intervāla pagarināšanās gadījumiem, ventrikulāru aritmiju, pēkšņu neizskaidrojamu nāvi, sirds apstāšanos un torsadesdepointes, un to uzskata par visas zāļu klases efektu.

Pediatriskā populācija

Tās pašas nevēlamās blakusparādības, kas ir pieaugušajiem, jāapsver attiecībā uz bērniem un pusaudžiem. Turpmākajā tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādību, kas biežāk rodas bērniem un pusaudžiem (10-17 gadus veciem) nekā pieaugušiem pacientiem vai blakusparādības, kas nav identificētas pieaugušiem pacientiem.

2. tabula. NBP bērniem un pusaudžiem, kas saistītas ar kvetiapīna terapiju un novērotas biežāk nekā pieaugušiem pacientiem, vai kas nav identificētas pieaugušiem pacientiem

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: Ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100, < 1/10), retāk (≥ 1/1000, < 1/100), reti (≥ 1/10 000, < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000).

1. Prolaktīna līmenis (pacientiem < 18 gadus veciem): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) vīriešiem; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1% pacientu bija prolaktīna līmeņa paaugstināšanās > 100 μg/l.

2. Pamatojoties uz maiņu, kas pārsniedz klīniski nozīmīgas robežvērtības (adaptēts pēc nacionālo veselības institūtu kritērijiem), vai sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanos > 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos > 10 mmHg jebkurā laikā divos akūtos (3-6 nedēļu) placebo kontrolētos pētījumos bērniem un pusaudžiem.

3. Piezīme: biežums saskan ar pieaugušajiem novēroto, bet uzbudināmība bērniem un pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, var būt saistīta ar atšķirīgu klīnisko ietekmi.

4. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā bija ziņots par pazīmēm un simptomiem, kurus izraisa pārspīlēta zāļu zināmā farmakoloģiskā iedarbība, t.i., miegainību un sedāciju, tahikardiju, hipotensiju un antiholīnerģisko efektu.Pārdozēšana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, krampjus, epileptisku stāvokli, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu un nāvi.Pacientiem ar iepriekš zināmu smagu kardiovaskulāru slimību pārdozēšanas izraisīto reakciju risks var būt paaugstināts (skatīt 4.4. apakšpunktu Ortostatiska hipotensija).

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Kvetiapīnam nav specifiska antidota. Smagu pazīmju gadījumā jāapsver vairāku zāļu lietošanas varbūtība, un ietiecama ir intensīvā aprūpe, tai skaitā izveidojot un uzturot elpceļu caurlaidību, nodrošinot adekvātu oksigenāciju un ventilāciju, kā arī kardiovaskulārās sistēmas uzraudzību un uzturēšanu.

Pamatojoties uz publiski pieejamiem literatūras datiem, pacientus ar delīriju, satraukumu un skaidru antiholīnerģisku sindromu var ārstēt ar 1-2 mg fizostigmīna (nepārtraukti veicot EKG monitoringu). Tas nav ieteicams kā standarta ārstēšana, fizostigmīna negatīvās iedarbības uz sirds vadīšanu dēļ. Fizostigmīns var tikt lietots, ja nav EKG novirzes. Nelietojiet fizostigmīnu aritmiju, jebkuras pakāpes sirds blokādes vai QRS paplašināšanās gadījumā.

Lai gan nav pieejami dati par uzsūkšanās aizkavēšanu pēc pārdozēšanas, var būt indicēta kuņģa skalošana smagas saindēšanās gadījumā un, ja iespējams, tā jāveic stundas laikā pēc norīšanas. Var apsvērt aktivētās ogles lietošanu.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā refraktāra hipotensija jāārstē ar atbilstošām metodēm, piemēram, intravenoziem šķidrumiem un/vai simpatomimētiskiem līdzekļiem. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna, jo bēta stimulācija var pasliktināt hipotensiju, izraisot kvetiapīna ierosinātu alfa blokādi.

Cieša medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina, līdz pacients atlabst.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antipsihotiskie līdzekļi

ATĶ kods: N05A H04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisksantipsihotiskais līdzeklis. Kvetiapīns un aktīvais cilvēka plazmas metabolīts, norkvetiapīns, mijiedarbojas ar plašu neiromediatoru receptoru spektru. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam piemīt afinitāte pret galvas smadzeņu serotonīnerģiskajiem (5HT₂) un dopamīnerģiskajiem D₁- un D₂- receptoriem. Uzskata, ka salīdzinājumā ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas EPS rakstura blakusparādības nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT₂ receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D₂receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav būtiskas afinitātes pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir augsta afinitāte pret histamīnerģiskajiem un α₁ adrenerģiskajiem receptoriem un vidēja afinitāte pret α₂ adrenerģiskajiem receptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai nav, kamēr norkvetiapīnamir vidēja vai liela afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) efektu. Norkvetiapīna spēja inhibēt NET un daļējā agonista iedarbība pret 5HT₁A vietām var veicināt Ketipinor kā antidepresanta terapeitisko iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns ir aktīvs antipsihotiskās aktivitātes testos, kā nosacīti reflektora izvairīšanās (conditionedavoidance). Tas bloķē arī dopamīna agonistu darbību, ko nosaka pēc uzvedības vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, D₂ receptoru blokādes neiroķīmisko indeksu.

Preklīniskos testos, kas nosaka ekstrapiramidālos simptomus, kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskajiem līdzekļiem; tam raksturīgs atipisks profils. Ilgstoši lietojot, kvetiapīns neizraisa paaugstinātu dopamīna D₂-receptoru jutību. Efektīvās dopamīna D₂-receptorus bloķējošās devās kvetiapīns izraisa vienīgi nelielu katalepsiju. Kvetiapīnam raksturīga selektivitāte pret limbisko sistēmu; ilgstoši lietojot, tas izraisa mezolimbiskās depolarizācijas blokādi, bet nebloķē nigrostriatālos dopamīnu saturošos neironus. Akūtas un hroniskas lietošanas laikā kvetiapīnam ir neliela tieksme izraisīt distonijuCebus pērtiķiem, kas sensitivizēti ar haloperidolu vai nav lietojuši nekādas zāles. (Skatīt 4.8. apakšpunktu.)

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Trīs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos šizofrēnijas pacienti lietoja dažādas kvetiapīna devas. Kvetiapīna un placebo grupās nekonstatēja būtiskas EPS biežuma vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas atšķirības. Placebo kontrolētā pētījumā izvērtēja fiksētas kvetiapīna devas robežās no 75 līdz 750 mg/dienā; būtisku EPS biežuma vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas palielināšanos nekonstatēja. Kvetiapīnatūlītējas iedarbības tablešu ilgtermiņa efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksē nav pētīta aizklātos pētījumos. Atklātos pētījumos šizofrēnijas pacientiem ar sākotnēju atbildes reakciju ilgstošas kvetiapīna lietošanas laikā saglabājās klīniska uzlabošanās, kas liecina par ilgtermiņa efektivitāti.

Bipolāri traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskos pētījumos izvērtēja kvetiapīna devas līdz pat 800 mg/dienā mērenu un smagu mānijas epizožu terapijai, divos pētījumos vērtēja monoterapiju, divos – kombinācijas ar litiju vai divalproeku. EPS biežuma vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas atšķirības kvetiapīna un placebo grupās nekonstatēja.

Divos pētījumos par mērenu līdz smagu mānijas epizožu monoterapiju, kvetiapīns efektīvāk par placebo mazināja mānijas simptomus pēc 3 un 12 nedēļām. Ilgtermiņa pētījuma dati par kvetiapīna efektivitāti mānijas vai depresijas epizožu profilaksē nav pieejami. Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeku vai litiju akūtu mērenu un smagu mānijas epizožu terapijā pēc 3 un 6 nedēļām ir ierobežoti; kombinētās terapijas panesība bija laba. Dati liecina par aditīvu efektu 3. nedēļā. Otrajā pētījumā netika novērota papildu labvēlīga ietekme 6. nedēļā.

Pēdējās nedēļas vidējā kvetiapīna deva pacientiem ar atbildes reakciju bija apmēram 600 mg/dienā, apmēram 85% pacientu ar atbildes reakciju lietoja devas 400 līdz 800 mg/dienā.

4 klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija 8 nedēļas, pacientiem ar vidēji smagām līdz smagām depresijas epizodēm I vai II pakāpes bipolāru traucējumu gadījumā 300 mg un 600 mg kvetiapīnatūlītējas iedarbības tabletes bija ievērojami pārākas par placebo ārstētiem pacientiem attiecībā uz būtiskiem rezultāta mērījumiem: vidējo uzlabojumu pēc MADRS (Montgomery-ÅsbergDepressionRatingScale)un atbildi, definētu kā vismaz 50% no kopējās uzlabošanās pēc MADRS, salīdzinot ar sākuma stāvokli. Nebija atšķirību ietekmes lielumā starp pacientiem, kuri saņēma 300 mg kvetiapīnatūlītējas iedarbības tabletes, un tiem, kuri saņēma 600 mg devu.

Šo pētījumu turpinājuma fāzē tika konstatēts, ka ilgstoša ārstēšana pacientiem, kuri atbildēja uz 300 vai 600 mg kvetiapīnatūlītējas iedarbības tablešu lietošanu, bija efektīva, salīdzinot ar placebo, attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne attiecībā uz mānijas simptomiem.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, pavisam 400-800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

6 nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, vidējo YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% litija preparātu saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar 68% placebo saņēmušo pacientu grupā).

Ilgstoša pētījuma laikā (terapija līdz 2 gadiem) vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar mānijas, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (māniju, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa maiņas pacientu bija attiecīgi 91 (22.5%) kvetiapīna, 208 (51.5%) placebo un 95 (26.1%) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskos pētījumos konstatēja, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas gadījumā, lietojot divreiz dienā, kaut arī kvetiapīnafarmakokinētiskais pusperiods ir apmēram 7 stundas. To apstiprina pozitronu emisijas tomogrāfijas (PE) pētījuma dati. Pētījumā konstatēja, ka kvetiapīns saistās ar 5HT₂- un D₂-receptoriem līdz pat 12 stundām. Devām, kas pārsniedz 800 mg/dienā, drošums un efektivitāte nav noteikta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija tāda pati kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija kvetiapīna pacientu grupā salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskos pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu blakusparādību (piemēram, akatīzijas, ekstrapiramidālu traucējumu, trīces, diskinēzijas, distonijas, nemierīguma, muskuļu patvaļīgu kontrakciju, psihomotoras hiperaktivitātes un muskuļu rigiditātes) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa fiksētas devas (50 mg/d līdz 800 mg/d), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums 3 līdz 8 nedēļas) svara pieaugums kvetiapīna pacientu grupā bija no 0,8 kg pie 50 mg dienas devas līdz 1,4 kg pie 600 mg dienas devas (ar mazāku svara pieaugumu pie 800 mg dienas devas), salīdzinot ar svara pieaugumu 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru svars palielinājās par ≥ 7% procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3% pie 50 mg dienas devas līdz 15,5% pie 400 mg dienas devas (ar mazāku palielinājumu pie 600 un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

6 nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63%, salīdzinot ar 48%, lietojot kvetiapīna ilgstošas darbības tabletes kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu). Kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizējakvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizējakvetiapīna grupā, vidējais svara pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo svaru atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais svara pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo svaru atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥ 1,5 x 10⁹/l, vismaz vienā gadījumā ar neitrofilo leikocītu skaitu < 1,5 x 10⁹/l rašanās biežums bija 1,9% pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri lietoja placebo. Novirzes līdz > 0,5-<1,0 x 10⁹ / l sastopamības biežums bija līdzīgs (0,2%) pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu un pacientiem, kuri ārstēti ar placebo. Visos klīniskajos pētījumos (placebo-kontrolētos, atklātos, ar aktīvu salīdzinātāju) pacientiem ar sākotnēju neitrofīlo leikocītu skaitu ≥ 1,5 x 10⁹ / l, vismaz vienā gadījumā neitrofilo leikocītu skaita novirze līdz < 1,5 x 10⁹/l bija 2,9% pacientu, līdz < 0,5 x 10⁹/l bija 0,21% pacientu, kurus ārstēja ar kvetiapīnu.

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar no devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa samazināšanos. TSH novirzes sastopamības biežums bija 3,2% kvetiapīna grupā salīdzinot ar 2,7% placebo grupā. Savstarpēju, potenciāli klīniski nozīmīgu abu T₃, T₄ un TSH noviržu sastopamība šajos pētījumos bija reta un novērotās vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar klīniski simptomātisku hipertireozi.

Kopējā un brīvā T₄ samazināšanās visizteiktākā bija pirmajās sešās kvetiapīna terapijas nedēļās, bez turpmākas samazināšanās ilgstošas terapijas laikā. Apmēram 2/3 no visiem gadījumiem, kvetiapīna terapijas pārtraukšana bija saistīta ar atgriezenisku ietekmi uz kopējo un brīvo T₄, neatkarīgi no terpijas ilguma.

Katarakta/lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200-800 mg/dienā) kataroģenētisko ietekmi ar risperidonu (2-8 mg/ dienā) šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoaktīviem traucējumiem, pacientu daļa ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi nebija lielāka kvetiapīna grupā (4%) salīdzinot ar risperidona grupu (10%), pacientiem, kuri ārstēti vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n=284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n=222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kuriem nebija atbildreakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg/dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg/dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg/dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija – 5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un – 6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildreakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥ 50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58% ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37% placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija - 8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un - 9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg/dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg/dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildreakcja, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildreakcijas biežumu.

Trešajā īstermiņa, ar placebo kontrolētajā kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu monoterapijas pētījumā ar 10-17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kuriem bija bipolāra depresija, nekonstatēja efektivitāti.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Iepriekš aprakstītajos īstermiņa kvetiapīna pētījumos ar bērniem EPS sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9% un 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% un 1,1% bipolāras mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos bija attiecīgi 17% un 2,5%, un bipolārās depresijas pētījumā tā bija attiecīgi 13,7% un 6,8%. Pašnāvnieciskas uzvedības sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4% un 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% un 0% bipolārās mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā novērojumu fāzē pēc terapijas beigām divi pacienti izdarīja vēl divus pašnāvības mēģinājumus, turklāt viens no šiem pacientiem pašnāvības mēģinājuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūtas terapijas pētījuma pagarinājuma fāzē tika iegūti papildu drošuma dati par 380 pacientiem, kuri lietoja elastīgas kvetiapīna devas (400-800 mg dienā). Bērniem un pusaudžiem ziņoja par asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušiem pacientiem konstatēja ēstgribas pastiprināšanos, ekstrapiramidālus simptomus un prolaktīna līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Vērtējot ķermeņa masas palielināšanos un koriģējot to pēc normālas augšanas ilgākā laikā, kā klīniski nozīmīgu pārmaiņu rādītāju izmantoja ķermeņa masas indeksa (ĶMI) palielināšanos par vismaz 0,5 standartpunktiem, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju. Šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri ar kvetiapīnu bija ārstēti vismaz 26 nedēļas.

2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot perorāli, kvetiapīns labi absorbējas un izteikti metabolizējas.

Lietojot ēšanas laikā, kvetiapīnabiopieejamība netiek būtiski ietekmēta. Līdzsvara koncentrācijas apstākļos, augstākā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna) molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas.

Lietošanai reģistrēto preparāta devu robežās kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra.

Izkliede

Apmēram 83% kvetiapīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos. Invitro pētījumos noskaidrots, ka CYP3A4 ir primārais enzīms, kas nosaka kvetiapīna citohroma P450 mediēto metabolismu. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

Aptuveni 73% no radioloģiski iezīmētās vielas izdalās ar urīnu un 21% ar izkārnījumiem.

Invitrokonstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) nedaudz inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. Invitroapstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5-50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot preparāta devas, kuru lielums ir robežās no 300 līdz 800 mg/dienā. Ievērojot minētos invitroiegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašos mijiedarbības pētījumos psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas. Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna), kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir mazāks par 5%.

Īpašas grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna kinētika neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem vidējais kvetiapīnaklīrenss ir par aptuveni 30-50% mazāks par to, kāds novērots 18-65 gadus veciem pieaugušiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīnaklīrenss ir mazāks par 30 ml/min/1,73 m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, bet individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir veseliem pacientiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu bojājumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, populācijai ar aknu bojājumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem 10-12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojumakvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10–17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem C_max rādītāji bija augstāki par pieaugušajiem novēroto diapazonu. Salīdzinot ar pieaugušajiem, aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max rādītāji bija augstāki, attiecīgi 62% un 49% bērniem (10–12 gadu vecumā) un 28% un 14% pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Genotoksicitātes pētījumos sērijās invitro un invivogenotoksicitāte netika konstatēta. Laboratorijas dzīvniekiem, lietojot klīniski nozīmīgas devas, novēroja novirzes, kas ilgtermiņa klīniskajos pētījumos līdz šim nav apstiprinājušās.

Žurkām novēroja pigmenta izgulsnēšanos vairogdziedzerī, sinomolgus pērtiķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, samazinātu T₃ līmeni plazmā, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju, eritrocītu un leikocītu skaita samazināšanos; suņiem konstatēja lēcas apduļķošanos un kataraktu (par kataraktu/lēcas apduļķošanos skatīt 5.1. apakšpunktu).

Embriofetālāstoksicitātes pētījumos trušiem bija paaugstināts karpālā/pēdas pamatnes izliekuma sastopamības biežums augļiem. Šī ietekme radās acīmredzamas mātes ietekmes, piemēram, samazināta ķermeņa masas pieauguma, klātbūtnē. Šī iedarbība bija skaidra, pakļaujot mātītes iedarbības līmenim, kas ir līdzīgs vai nedaudz augstāks nekā maksimālās terapeitiskās devas cilvēkiem. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā žurkām, tika novērota maznozīmīga auglības samazināšanās vīriešiem, viltus grūtniecības, ieilguši diestrus periodi, palielināts precoital intervāls un samazināts grūtniecību skaits. Šī iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un, reprodukcijas hormonālās kontroles atšķirību sugām dēļ, nav tieši attiecināma cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols (25 mg tablete):

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons (K 30)

Magnija stearāts

Tabletes kodols (100 mg tablete):

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija hidrogēnfosfātadihidrāts

Laktozes monohidrāts

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Povidons (K 30)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks (25 un 100 mg tabletes):

Opadry II (Opadry II satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, makrogolu, talku, titāna dioksīdu (E171) un dzelzs oksīdu (E172)).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri:

25 mg: 6, 10, 30, 60 un 100 tabletes.

100 mg: 30, 60, 90 un 100 tabletes.

PVH/PVDH/Al blisteri. Blistera plāksnītes iesaiņotas kartona kastītēs.

Plastmasas pudeles:

25 mg, 100 mg: 100 tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, kas noslēgtas ar ABPE vāciņu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

OrionCorporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Somija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

25 mg: Reģ. Nr. LV: 16-0138

100 mg: Reģ. Nr. LV: 16-0139

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 14. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018