Ketilept

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ketilept 25 mg apvalkotās tabletes

Ketilept 100 mg apvalkotās tabletes

Ketilept 150 mg apvalkotās tabletes

Ketilept 200 mg apvalkotās tabletes

Ketilept 300 mg apvalkotās tabletes

Quetiapinum

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ketilept 25 mg apvalkotā tablete: katra apvalkotā tablete satur 25 mg kvetiapīna (28,78 mg kvetiapīna hemifumarāta veidā),

Ketilept 100 mg apvalkotā tablete: katra apvalkotā tablete satur 100 mg kvetiapīna (115,13 mg kvetiapīna hemifumarāta veidā),

Ketilept 150 mg apvalkotā tablete: katra apvalkotā tablete satur 150 mg kvetiapīna (172,7 mg kvetiapīna hemifumarāta veidā),

Ketilept 200 mg apvalkotā tablete: katra apvalkotā tablete satur 200 mg kvetiapīna (230,26 mg kvetiapīna hemifumarāta veidā)

Ketilept 300 mg apvalkotā tablete: katra apvalkotā tablete satur 300 mg kvetiapīna (345,4 mg kvetiapīna hemifumarāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra Ketilept 25 mg tablete satur 4 mg laktozes monohidrāta

Katra Ketilept 100 mg tablete satur 16 mg laktozes monohidrāta

Katra Ketilept 150 mg tablete satur 24 mg laktozes monohidrāta

Katra Ketilept 200 mg tablete satur 32 mg laktozes monohidrāta

Katra Ketilept 300 mg tablete satur 48 mg laktozes monohidrāta

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Ketilept 25 mg apvalkotās tabletes - baltas vai pelēkbaltas, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir iegravēts “201”, bet otrā pusē iegravēts stilizēts “E”.

Ketilept 100 mg apvalkotās tabletes - baltas vai pelēkbaltas, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir iegravēts “E202”.

Ketilept 150 mg apvalkotās tabletes - gaiši rozā, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, ovāls, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iezīmētu “E ”katrā no pretējām pusēm un dalījuma līniju no vienas un no otras puses. Tableti var sadalīt vienādās devās.

Ketilept 200 mg apvalkotās tabletes - rozā, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir iegravēts “E204”.

Ketilept 300 mg apvalkotās tabletes - baltas vai pelēkbaltas, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir iegravēts “E205”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ketilept ir indicēts:

šizofrēnijas ārstēšanai;

bipolāru traucējumu ārstēšanai:

vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā;

depresijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā;

recidīvu profilakse pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuru mānijas vai depresijas epizodes pakļaujas kvetiapīna terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu

skaidru informāciju par viņu traucējumam atbilstošo devu.

Devas

Pieaugušie

Šizofrēnijas ārstēšana

Šizofrēnijas ārstēšanai Ketilept jālieto divas reizes dienā.

Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā).

Sākot ar 4. dienu deva jātitrē līdz parastai efektīvai devai 300 - 450 mg dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās panesības, devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg dienā.

Vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā

Mānijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā Ketilept jālieto divas reizes dienā.

Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 100 mg (1. dienā), 200 mg (2. dienā), 300 mg (3. dienā) un 400 mg (4. dienā). Turpmākā deva līdz 6. dienai jāpalielina līdz 800 mg dienā, ne vairāk kā par 200 mg dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās panesības, devu var pielāgot robežās no 200 līdz 800 mg dienā. Parastā efektīvā Ketilept deva ir 400 – 800 mg dienā.

Depresijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā,

Ketilept jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas.

Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg.

Klīniskos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse

Māniju, depresijas un jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā,

pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu. Devu, atkarīgi no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, ieņemot divās dalītās devās. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā citus antipsihotiskos līdzekļus, Ketilept jālieto uzmanīgi gados vecākiem cilvēkiem, īpaši ārstēšanas sākumā.

Atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, var būt nepieciešams samazināt devas titrēšanas ātrumu un pazemināt kopējo dienas devu salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss vecākiem pacientiem bija samazināts par 30‑50%, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Efektivitāte un drošums bipolāro traucējumu gadījumā par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar depresijas epizodēm nav izvērtēts.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav

informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamie pierādījumi, kas iegūti ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, ir uzrādīti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās. Tāpēc kvetiapīns jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, īpaši ārstēšanas sākumā.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lietošana jāsāk ar 25 mg dienā. Deva jāpalielina katru dienu ik pa 25‑50 mg dienā līdz efektīvai devai atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesības.

Lietošanas veids

Ketilept var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Vienlaicīga lietošana ar citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, HIV-proteāžu inhibitori, azola grupas pretsēņu līdzekļi, eritromicīns, klaritromicīns un nefazodons ir kontrindicēta (skatīt arī 4.5 apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā Ketilept ir vairākas indikācijas, tā lietošanas drošuma raksturojums jāvērtē saistībā ar

konkrētā pacienta diagnozi un lietojamo devu.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav

pietiekamas informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Kvetiapīna klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka, papildus zināmajam drošības profilam pieaugušajiem

(skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības (pastiprināta ēstgriba, paaugstināta prolaktīna koncentrācija serumā, vemšana, rinīts un sinkope) bērniem un pusaudžiem rodas biežāk nekā pieaugušajiem, kā arī var atšķirties to (ekstrapiramidālo simptomu) ietekme uz bērniem un pusaudžiem, turklāt šajā vecuma grupā reģistrēta viena blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera funkcijas izmaiņas.

Turklāt nav novērtēts, ka ārstēšana ar kvetiapīnu vairāk nekā 26 nedēļu garumā ilgtermiņā ietekmē augšanu un nobriešanu. Nav zināma ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un sociālo iemaņu attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījušies bērni un pusaudži,

pacientiem, kuriem ar kvetiapīnu ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem novēroja ekstrapiramidālos simptomus (EPS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīnisks saasinājums

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu,

pašsavainošanās un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnajā stadijā.

Ārstiem būtu papildus jāņem vērā potenciālu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, ja terapija ar kvetiapīnu tiek pārtraukta pēkšņi, zinot ārstējamās slimības riska faktorus.

Citi psihiskie traucējumi, kuru gadījumā tiek parakstīts kvetiapīns, arī var būt saistīti ar palielinātu ar pašnāvību saistītu blakusparādību risku. Turklāt šie traucējumi var būt vienlaikus ar depresijas epizodēm. Tāpēc, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība, kā ārstējot pacientus ar depresijas epizodēm.

Zināms, ka pacientiem, kuriem anamnēzē ir ar pašnāvību saistītas blakusparādības, kā arī tiem, kuriem konstatētas nozīmīgas pakāpes pašnāvnieciskas domas pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājuma risks un ārstēšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Antidepresantu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem metaanalīze parādīja palielinātu pašnāvnieciskas izturēšanās risku antidepresantu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, par 25 gadiem jaunākiem pacientiem.

Medikamentozās terapijas laikā, īpaši ārstēšanas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) ir jābrīdina par nepieciešamību raudzīties, vai nepasliktinās klīniskais stāvoklis, vai neparādās pašnāvnieciska izturēšanās vai domas, kā arī neparastas izturēšanās pārmaiņas, un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, ja rodas šie simptomi.

Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar smagām depresijas epizodēm bipolāro traucējumu gadījumā ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem līdz 25 gadu vecumam novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3.0% pret 0%). Retrospektīvs uz populāciju balstīts pētījums pacientiem ar smagiem depresīviem traucējumiem, kuru ārstēšanā izmantoja kvetiapīnu, uzrādīja paaugstinātu paškaitējuma un pašnāvības risku pacientiem vecumā no 25 līdz 64 gadiem, kuriem kvetiapīna kopā ar citiem antidepresantiem lietošanas laikā anamnēzē nebija paškaitējuma un pašnāvības epizodes.

Nepareiza un ļaunprātīga izmantošana

Ir ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas izmantošanas gadījumiem. Var būt nepieciešama piesardzība, izrakstot kvetiapīnu pacientiem ar alkohola vai narkotiku lietošanu anamnēzē.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novērotā metabolā riska profila pasliktināšanos, kas ietver ķermeņa masas, asins glikozes (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, pacienta metabolie rādītāji jānovērtē uzsākot ārstēšanu, kā arī ārstēšanas laikā regulāri jākontrolē šo rādītāju izmaiņas. Šo rādītāju pasliktināšanās gadījumā jāveic klīniski piemērota ārstēšana (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos pētījumos pieaugušiem pacientiem, kuriem tika ārstētas depresijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā, kvetiapīns tika saistīts ar palielinātu ekstrapiramidālu simptomu (EPS) sastopamību, salīdzinot ar placebo grupu (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana tiek saistīta ar akatīzijas attīstīšanos, ko raksturo subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemierīgums un vajadzība kustēties, ko bieži pavada nespēja sēdēt vai stāvēt mierīgi. Visdrīzāk tas var izpausties terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem parādās šie simptomi, devas palielināšana var būt nevēlama.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis:

Kvetiapīna terapija var būt saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piem. sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju tā parasti iestājās terapijas pirmo trīs dienu laikā un pārsvarā bija viegla vai mērena. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, jānovēro biežāk vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai līdz simptomi uzlabojas. Jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiska hipotensija

Ārstēšana ar kvetiapīnu var izraisīt ortostatisko hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt

4.8. apakšpunktu), kas, līdzīgi miegainībai, parasti rodas sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas var palielināt nejaušas traumas (kritiena) iespējamību, īpaši gados vecākiem pacientiem. Tāpēc pacientiem jāiesaka uzmanīties fizisko aktivitāšu laikā, kamēr vēl nav zināma potenciālā zāļu iedarbība.

Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem diagnosticēta sirds-asinsvadu slimība, cerebrovaskulāri traucējumi vai citas patoloģijas, kas rada noslieci uz hipotensiju.

Ja rodas ortostatiska hipotensija,, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana,īpaši pacientiem ar esošu kardiovaskulāru pamatslimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijusi vai patreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu svaru vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto ar piesardzību.

Krampji

Kontrolētos klīniskos pētījumos nekonstatēja atšķirību starp krampju sastopamību ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem un placebo grupu. Dati par krampju sastopamību pacientiem ar krampjiem anamnēzē nav pieejami. Tāpat kā citu antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientus ar krampjiem anamnēzē ieteicams ārstēt uzmanīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Konstatēta saistība starp ļaundabīgo neiroleptisko sindromu un antipsihotisko līdzekļu, tai skaitā kvetiapīna, lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ir hipertermija, psihiskā stāvokļa traucējumi, muskuļu rigiditāte, veģetatīva labilitāte un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Šādā gadījumā jāpārtrauc kvetiapīna lietošana un pacients atbilstoši jāārstē.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Kvetiapīna klīniskos pētījumos ziņots par smagu neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 10⁹/l). Lielākajā daļā šo gadījumu smaga neitropēnija radās dažu mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas ar kvetiapīnu. Skaidru saistību ar devu nekonstatēja. Pēcreģistrācijas pieredzes laikā daži gadījumi bija letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ietver jau esošu mazu balto asins šūnu skaitu (WBC) un zāļu izraisītu neitropēniju anamnēzē. Tomēr dažos gadījumos to novēroja pacientiem bez iepriekš esošiem riska faktoriem.

Kvetiapīna lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,0 x 10⁹/l. Pacienti jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, kā arī jāseko neitrofilo leikocītu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5 x 10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar infekciju vai drudzi jāapsver neitropēnijas iespējamība, īpaši gadījumos, kad nav acīmredzama predisponējoša(-u) faktora(-u), un tiem jāveic klīniski piemērota ārstēšana.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par pazīmēm/simptomiem, kas atbilst agranulocitozei vai infekcijai (piemēram, drudzis, nespēks, letarģija vai iekaisis kakls), jebkurā Ketilept terapijas laikā. Šādiem pacientiem nekavējoties jānosaka balto asins šūnu (WBC) un absolūto neitrofilu skaitu (ANC), it īpaši gadījumos, kad nav predisponējošu faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam- norkvetiapīnam piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbības

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu, var stipri pazemināt kvetiapīna koncentrāciju plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts uzskata, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktora atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu enzīmu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Ziņots par ķermeņa masas pieaugumu pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu. Pacienti jāuzrauga un viņiem jāveic klīniski piemērota ārstēšana saskaņā ar pieņemtajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Reti ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta attīstību vai paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, tai skaitā par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par ķermeņa masas iepriekšēju pieaugumu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicama atbilstoša klīniska novērošana saskaņā ar pieņemtajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacienti, kurus ārstē ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, tai skaitā kvetiapīnu, jānovēro, lai konstatētu hiperglikēmijas pazīmes un simptomus (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un nespēks), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, lai izslēgtu glikozes kontroles pasliktināšanos. Regulāri jānosaka ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērota triglicerīdu, ZBL un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās un ABL holesterīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņas jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai.

QT intervāla pagarināšanās:

Klīniskajos pētījumos un lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par QT intervāla pagarināšanos , lietojot kvetiapīnu terapeitiskās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozējot (skatīt 4.9. apakšpunktu).Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, parakstot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad kvetiapīnu paraksta kopā ar zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem, īpaši gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT intervālau, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju un hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par kardiomiopātiju un miokardītu, tomēr cēloņsakarība ar kvetiapīnu nav noteikta. Pacientiem ar aizdomām par kardiomiopātiju vai miokardītu ārstēšana ar kvetiapīnu atkārtoti jānovērtē.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti atcelšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Zāļu lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar psihozēm, kas saistītas ar demenci:

Ar demenci saistītu psihožu terapijai kvetiapīns nav apstiprināts.

Randomizētu, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar demenci lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, novēroja aptuveni trīskāršu nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugumu. Šāda riska pieauguma mehānisms nav zināms. Paaugstinātu risku nevar izslēgt arī lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, kā arī lietojot šīs zāles citās pacientu populācijās. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto insulta riska faktoriem pakļautiem pacientiem.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu meta-analīzi gados vecākiem pacientiem ar diagnosticētām ar demenci saistītām psihozēm ir konstatēts paaugstināts nāves risks, salīdzinot ar placebo.

Tomēr divos 10 nedēļu ilgos placebo kontrolētos kvetiapīna pētījumos vienā un tajā pašā pacientu populācijā (n=710; vidējais vecums: 83 gadi; vecuma robežas: 56-99 gadi) mirstības biežums ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija 5,5%, salīdzinot ar 3,2% placebo grupā. Pacienti šajos pētījumos nomira dažādu iemeslu dēļ, kuri bija sagaidāmi šajā populācijā.

Gados vecāki pacienti ar Parkinsona slimību (PS)/parkinsonismu:

Retrospektīvs uz populāciju balstīts pētījums pacientiem ar depresīviem traucējumiem, kuri saņēma kvetiapīnu, uzrādīja paaugstinātu nāves risku kvetiapīna lietošanas laikā pacientiem vecākiem par 65 gadiem. Šī saistība nebija konstatēta, kad pacienti ar PS tika izņemti no analīzes. Jāievēro piesardzība ordinējot kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem ar PS.

Disfāgija

Ir ziņots par disfāgijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) gadījumiem, lietojot kvetiapīnu. Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu nosprostojums

Aizcietējums ir zarnu nosprostojuma riska faktors. Saistībā ar kvetiapīnu ziņots par aizcietējumu un zarnu nosprostojumu (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Tas ietver letālus ziņojumus par pacientiem, kuriem ir lielāks zarnu nosprostojuma risks, ieskaitot tos, kuri vienlaicīgi saņem citas zāles, kas samazina zarnu motoriku un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacienti ar zarnu nosprostojumu/ileusu rūpīgi jāuzrauga un nekavējoties jāaprūpē.

Venoza trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu saņemti ziņojumi par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži mēdz būt iegūtie VTE riska faktori. Tāpēc pirms ārstēšanas sākšanas ar   kvetiapīnu un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiski pasākumi.  

Pankreatīts

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā ir ziņots par pankreatīta gadījumiem. Pēcreģistrācijas uzraudzības ziņojumos lai gan visi gadījumi netika klasificēti kā saistāmi ar riska faktoriem, daudziem pacientiem bija faktori, kas kā zināms, ir saistīti ar pankreatītu, piemēram, palielināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), žultsakmeņi,un alkohola lietošana.

Papildus informācija

Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproātiem vai litiju vidēji samgu līdz smagu akūtu mānijas epizožu ārstēšanā ir ierobežoti; tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Dati liecināja par papildu labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Laktoze

Ketilept tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns jālieto

piesardzīgi kopā ar citām centrālas darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kurām piemīt antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 (CYP) 3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina citohroma P450 mediētu kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgiem, kvetiapīna (25 mg devā) vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu, CYP3A4 inhibitoru, izraisīja 5 līdz 8 kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Balstoties uz to, kvetiapīna vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta. Tāpat nav ieteicams lietot greipfrūtu sulu kvetiapīna terapijas laikā.

Vairāku devu pētījumos, kad kvetiapīns tika nozīmēts pirms un pēc karbamazepīna (zināms aknu enzīmu induktors) terapijas, pacientiem tika izvērtēti farmakokinētiskie parametri un secināts, ka karbamazepīna un kvetiapīna vienlaicīga lietošana izraisa kvetiapīna klīrensa ievērojamu palielināšanos. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13%, salīdzinot ar kvetiapīna lietošanu monoterapijā, tomēr dažiem pacientiem tika novērota stiprāka iedarbība..

Šīs mijiedarbības dēļ, iespējama mazāka koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti.

Lietojot kvetiapīnu kopā ar citu mikrosomu enzīmu induktoru fenitoīnu, palielinājās kvetiapīna klīrenss par aptuveni 450%. Pacientiem, kas saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktoru atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus ar antidepresantiem imipramīnu (zināmu CYP2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru), kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās.

Lietojot vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem risperidonu vai haloperidolu, kvetiapīna

farmakokinētika būtiski nemainījās. Tomēr lietojot vienlaicīgi kvetiapīnu un tioridazīnu kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70%.

Lietojot vienlaicīgi ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika nemainījās.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot nātrija valproātu vienlaicīgi ar kvetiapīnu, to farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvā pētījumā bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, kombinācijas grupā leikopēnijas un neitopēnijas sastopamība bija lielāka nekā monoterapijas grupās.

Oficiāli mijiedarbības pētījumi ar biežāk lietotajām sirds-asinsvadu sistēmu ietekmējošām zālēm nav veikti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ir bijuši ziņojumi par maldīgi pozitīviem enzīmu imunoloģiskās pārbaudes rezultātiem attiecībā uz metadonu un tricikliskajiem antidepresantiem pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Apšaubāmus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprnāt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība:

Pirmais trimestris

Mērens daudzums publicēto datu par lietošanu grūtniecības laikā (t.i., 300-1000 grūtniecības iznākumi), ietverot atsevišķus ziņojumus un dažus novērojumus, neliecina par palielinātu iedzimtu patoloģiju risku ārstēšanas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visu pieejamo informāciju, noteiktus secinājumu nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, kvetiapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot vienīgi tad, ja ieguvums attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri tika pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tostarp kvetiapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir konstatēts tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie

un/vai atcelšanas simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratoro distresu un barošanas traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Balstoties uz ļoti ierobežotiem datiem no publicētajiem ziņojumiem par kvetiapīna izdalīšanos mātes pienā, kvetiapīna izdalīšanās pēc lietošanas terapeitiskās devās, šķiet, ir pretrunīga. Pamatotu datu trūkuma dēļ, lēmums, vai pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt ārstēšanu ar kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm, jāpieņem ņemot vērā ieguvumu no barošanas ar krūti bērnam un ieguvumu no ārstēšanas sievietei

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka auglību nav novērtēta. Lai gan tam nav tiešas saistības ar cilvēkiem, žurkām novērota iedarbība, kas saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni (skatīt 5.3. apakšpunktu „Preklīniskie dati par drošumu”).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā kvetiapīns ietekmē centrālo nervu sistēmu, tas var ietekmēt darbības, kurām nepieciešama pastiprināta uzmanība, tādēļ pacientiem jāiesaka atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz noskaidrota individuālā panesība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (BP) saistībā ar kvetiapīna lietošanu (≥10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausums mutē, atcelšanas (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Ar kvetiapīna terapiju saistīto nevēlamo blakusparādību biežums tabulā (1. tabula) sakārtots atbilstoši Starptautisko medicīnas zinātņu organizāciju padomes darba grupas rekomendācijām (CIOMS III Working Group; 1995).

1. tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Blakusparādību sastopamības biežums izteikts, lietojot sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10,000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis²²

Leikopēnija^1,28, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, palielināts eozinofilo leikocītu skaits²⁷

Neitropēnija¹

Trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu skaits¹³

Agranulocitoze²⁶

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas)

Anafilaktiska reakcija⁵

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hiperprolaktinē-mija¹⁵, pazemināts kopējais T₄²⁴, pazemināts brīvais T₄²⁴, pazemināts kopējais T₃²⁴, paaugstināts TSH²⁴

Pazemināts brīvais T₃²⁴, hipotireoze²¹

Neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā^{10, 30}, paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (pārsvarā ZBL holesterīna)^{11, 30}, samazināts ABL holesterīna līmenis^{17, 30}, svara palielināšanās^{8, 30}

Palielināta ēstgriba, glikozes līmeņa asinīs palielināšanas līdz hiperglikēmijas līmenim^{6, 30}

Hiponatriēmija¹⁹, cukura diabēts^{1, 5}

Esoša cukura diabēta paasināšanās

Metabolais sindroms²⁹

Psihiskie traucējumi

Patoloģiski sapņi un murgi, domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība²⁰

Mēnessērdzība un ar to saistītās reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar gulēšanu saistīti ēšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis^4,16, somnolence^{2, 16}, galvassāpes, ekstrapiramidāli simptomi^1,21

Dizartrija

Krampji¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija^1,5, sinkope^4,16

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija⁴, sirdsklauves²³

QT intervāla pagarināšanās^{1, 12, 18}, bradikardija³²

Acu bojājumi

Neskaidra redze

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija^4,16

Venoza trombembolija¹

Insults³³

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa²³

Rinīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Sausa mute

Aizcietējums, dispepsija, vemšana²⁵

Disfāgija⁷

Pankreatīts¹, zarnu nosprostojums/ ileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīnamino-transferāzes (ALAT) līmenis serumā³, paaugstināts gamma-GT līmenis³

Paaugstināts aspartātamino-transferāzes (ASAT) līmenis serumā³

Dzelte⁵, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma⁵, Stīvensa-Džonsona sindroms⁵

Toksiska epidermas nekrolīze, erythema multiforme, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu lietošanas pārtraukšanas sindroms jaundzimuša-jiem³¹

Reproduktī-vās sistēmas un krūts slimības

Dzimumfunkcijas traucējumi

Priapisms, galaktoreja, krūšu pietūkums, menstruālā cikla traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Atcelšanas (pārtraukšanas) simptomi^1,9

Viegla astēnija, perifēra tūska, uzbudināmība, pireksija

Ļaundabīgs neiroleptiskais sindroms¹, hipotermija

Izmeklējumi

Kreatīn- fosfokināzes līmeņa asinīs paaugstinā-šanās¹⁴

(1) Skatīt 4.4. apakšpunktu

(2) Var rasties miegainība, parasti pirmo divu terapijas nedēļu laikā, un tā parasti izzūd, turpinot kvetiapīna

lietošanu.

(3) Dažiem pacientiem, lietojot kvetiapīnu, novērota asimptomātiska (palielināšanās no normāla līdz >3 x ANR jebkādā brīdī) transamināzes (ALAT, ASAT) vai gamma- GT līmeņa palielināšanās serumā. Šī palielināšanās parasti izzuda, turpinot kvetiapīna terapiju.

(4) Tāpat kā, lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar alfa1 adrenobloķējošu iedarbību, kvetiapīns var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, īpaši sākumā, devas titrēšanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(5) Šo nevēlamo blakusparādību biežuma aprēķins izdarīts ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus.

(6) Vismaz vienā gadījumā cukura līmenis asinīs ≥126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) tukšā dūšā vai pēc ēšanas cukura līmenis≥200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l.)

(7) Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, bija novērota tikai klīniskos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

(8) Ņemot vērā svara pieaugumu par >7%, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojams terapijas pirmajās nedēļās pieaugušajiem.

(9) Šādi atcelšanas simptomi novēroti visbiežāk akūtos placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvas sāpes, caureja, vemšana, reibonis, aizkaitināmība. Šo reakciju sastopamība ievērojami samazinājās 1 nedēļu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

(10) Triglicerīdi ≥200mg/dL( ≥2,258 mmol/L) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥150 mg/dL( ≥1,694 mmol/L) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē.

(11) Holesterīns ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥200 mg/dL(≥5,172 mmol/L) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna palielināšanās par ≥30 mg/dL ( ≥0,769 mmol/L). Vidējās izmaiņas bija starp pacientiem, kuriem bija šī palielināšanās 41,7 mg/dL, (≥1,07 mmol/L).

(12) Skatīt tekstu zemāk.

(13) Trombocītu skaits ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā pārbaudē.

(14) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

(15) Prolaktīna līmenis (pacienti>18 gadiem): >20 μg/L (>869.56 pmol/L) vīriešiem; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) sievietēm jebkurā laikā.

(16) Var izraisīt kritienu.

(17) ABL-holesterīns: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) vīriešiem; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) sievietēm jebkurā laikā.

(18) Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 msek. līdz ≥ 450 msek. ar vairāk kā ≥ 30 msek. pieaugumu. Ar placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējās pacientu skaita izmaiņas, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīga kvetiapīna un placebo grupās.

(19) Izmaiņas no >132 mmol/l uz ≤132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

(20) Kvetiapīna terapijas laikā vai agrīni pēc ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

(21) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

(22) Kopumā visos pētījumos, tostarp, arī atvērtos, paplašinātos pētījumos, samazinātu hemoglobīna līmeni vīriešiem līdz ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) un sievietēm ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) novēroja vismaz vienu reizi 11% pacientu, kas saņem kvetiapīnu. Šiem pacientiem vidēji maksimālā hemoglobīna samazinājums jebkurā laikā bija -1,50 g/dL.

(23) Šajos ziņojumos bieži parādījās kā tahikardija, reibonis, ortostatiskā hipotensija, un/vai pamata sirds/respiratorās slimības.

(24) Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Kopējā T₄, brīvā T₄, kopējā T₃ un brīvā T₃ izmaiņas definētas kā <0,8 x LLN (pmol/L) un TSH izmaiņas ir >5mSV/L jebkurā laikā.

(25) Pamatojoties uz biežākiem vemšanas gadījumiem gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.).

(26) Pamatojoties uz neitrofīlo leikocītu skaita izmaiņu no sākotnēji ≥1,5 x 10⁹/l līdz <0,5 x 10⁹/l jebkurā brīdī terapijas laikā un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (< 0,5 x 10⁹/l), un infekciju visu ar kvetiapīnu veikto klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(27) Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc sākotnējā visos klīniskajos pētījumos. Eozinofīlu skaita izmaiņas definē kā >1x 10⁹ šūnas/L jebkurā laikā.

(28) Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc sākotnējā visos klīniskajos pētījumos. WBC izmaiņas definē kā ≤ 3x 10⁹ šūnas/L jebkurā laikā.

(29) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem par metabolo sindromu visos ar kvetiapīnu veiktajos klīniskajos pētījumos.

(30) Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos novēroja vairāk kā vienu svara, asins glikozes un lipīdu metabolā faktora pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(31) Skatīt 4.6. apakšpunktu.

(32) Var rasties tūlīt vai drīz pēc terapijas uzsākšanas, un var būt saistīta ar hipotensiju un/vai sinkopi. Biežums pamatots ar blakusparādību ziņojumiem attiecībā uz bradikardiju un ar to saistītām epizodēm visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos.

(33) Pamatojoties uz vienu retrospektīvu nerandomizētu epidemioloģisko pētījumu.

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, sirds kambaru aritmija, pēkšņa, neizskaidrota iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un torsades de pointes, un to uzskata par visas zāļu klases efektu.

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās NBP, kas ir

aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas NBP, kuras biežāk rodas bērniem un pusaudžiem (10 - 17 gadus veciem) nekā pieaugušo populācijā vai NBP, kuras pieaugušo populācijā nav konstatētas.

2. tabula. NBP bērniem un pusaudžiem, kas saistītas ar kvetiapīna terapiju un novērotas biežāk nekā pieaugušiem pacientiem, vai kas nav identificētas pieaugušiem pacientiem

Nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma ir iedalītas šādi: ļoti bieži (>1/10), bieži (> 1/100 līdz < 1/10), retāk (> 1/1000 līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000)

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Endokrīnās sistēmas traucējumi Paaugstināts prolaktīna līmenis¹Vielmaiņas un uztures traucējumiPalielināta ēstgribaNervu sistēmas traucējumiEkstrapiramidāli simptomi^3,4SinkopeAsinsvadu sistēmas traucējumiPaaugstināts asinsspiediens²Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimībasRinītsKuņģa un zarnu trakta traucējumiVemšanaVispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietāAizkaitināmība³

(1) Prolaktīna līmenis pacientiem līdz 18 gadu vecumam: > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) zēniem; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna līmenis palielinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 ug/l

(2) Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem) jeb sistoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā ir noteikti, pamatojoties uz novirzēm divu akūtu (3 – 6 nedēļas ilgu) ar placebo kontrolētu pētījumu laikā.

(3) Piezīme: biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču aizkaitināmība bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskām sekām nekā pieaugušajiem.

(4) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā ziņotās pazīmes un simptomi bija aktīvās vielas zināmo farmakoloģisko īpašību pastiprināšanās rezultāts, kā, piemēram, miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskais efekts.

Pārdozēšana var izraisīt QT-intervāla pagarināšanos, krampjus, epileptisks stāvokli, rabdomiolīzi, respiratoru depresiju, urīna retenci, apjukumu, delīriju un / vai uzbudinājumu, komu un nāvi. Pacientiem ar jau agrāk esošām smagām kardiovaskulārām slimībām pārdozēšanas izraisīto simptomu risks var būt paaugstināts (skatīt 4.4. akšpunktā„Ortostatiska hipotensija”).

Pārdozēšanas terapija

Nav specifiska kvetiapīna antidota. Smagas intoksikācijas gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība un ieteicama intensīvā aprūpe, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, adekvātas oksigenācijas un elpināšanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publiski pieejamiem literatūras datiem, pacientus ar delīriju, satraukumu un skaidru antiholīnerģisku sindromu var ārstēt ar 1-2 mg fizostigmīna (nepārtraukti veicot EKG monitoringu). Tas nav ieteicams kā standarta ārstēšana, fizostigmīna negatīvās iedarbības uz sirds vadīšanu dēļ. Fizostigmīns var tikt lietots, ja nav EKG novirzes. Nelietojiet fizostigmīnu aritmiju, jebkuras pakāpes sirds blokādes vai QRS paplašināšanās gadījumā.

Tā kā nav pētīta uzsūkšanās aizkavēšana pārdozēšanas gadījumā, var būt indicēta kuņģa skalošana smagas saindēšanās gadījumā un, ja iespējams, tā jāveic stundas laikā pēc norīšanas. Var apsvērt aktivētās ogles lietošana.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā refraktāru hipotensiju jāārstē ar atbilstošām metodēm,

piemēram, intravenoziem šķidrumiem un/ vai simpatomimētiskiem līdzekļiem. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna, jo bēta stimulācija var pasliktināt hipotensiju, izraisot kvetiapīna ierosinātu alfa blokādi.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Psiholeptiskie līdzekļi, antipsihotiskie līdzekļi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni.

ATĶ kods: N05A H04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisko antipsihotisko līdzekļu grupas viela. Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts norkvetiapīns, kas atrodas cilvēka plazmā mijiedarbojas ar daudziem neiromediatoru receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret galvas smadzeņu serotonīna (5HT2) receptoriem un dopamīna D1 un D2 receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas ekstrapiramidāla rakstura blakusparādības (EPS) nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D2 receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav būtiskas afinitātes pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir augsta afinitāte pret histamīnerģiskajiem un α₁ adrenerģiskajiem receptoriem, vidēja afinitāte pret α₂ adrenerģiskajiem receptoriem un vidēja līdz augsta afinitāte pret vairākiem muskarīna tipa receptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai nav, kamēr norkvetiapīnam ir vidēja vai liela afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) efektu. Norkvetiapīna spēja inhibēt NET un daļējā agonista iedarbība pret 5HT₁A vietām var veicināt kvetiapīna kā antidepresanta terapeitisko iedarbību

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D2 receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskos pētījumos par iespējamām EPS, kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D2 receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošas lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D2 receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos, bet ne nigrostriatālajos dopamīnerģiskos neironos.Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem. Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošas lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija:

Trīs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju lietojot dažādas kvetiapīna devas, netika novērota nekāda atšķirība starp kvetiapīnu un placebo EPS sastopamībā vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā. Placebo kontrolētā pētījumā, kurā izvērtēja fiksētas kvetiapīna devas robežās no 75 līdz 750 mg dienā, nekonstatēja palielinātu EPS sastopamību vai biežāku antiholīnerģisko līdzekļu vienlaicīgu lietošanu. Kvetiapīna ilgtermiņa efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksei nav pētīta aklos klīniskos pētījumos. Atklātos klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju kvetiapīns bija efektīvs klīnisko uzlabojumu uzturēšanā, turpinot terapiju pacientiem ar sākotnēju atbildi uz terapiju, kas norāda uz zināmu ilgtermiņa efektivitāti.

Bipolāri traucējumi:

Četros placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, vērtējot kvetiapīna devas līdz 800 mg dienā vidēji smagas un smagas mānijas epizožu ārstēšanai, divi bija monoterapijas pētījumi un divi kā kombinācijas terapija ar litiju vai divalproeksu, nekonstatēja atšķirības starp kvetiapīnu un placebo terapijas grupām EPS sastopamības vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā.

Divos monoterapijas pētījumos, ārstējot vidēji smagas un smagas mānijas epizodes, kvetiapīns mānijas simptomus pēc 3 un 12 nedēļām mazināja efektīvāk nekā placebo. Datu no ilgtermiņa pētījumiem par kvetiapīna efektivitāti turpmāku mānijas vai depresijas epizožu profilaksē nav. Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtu, vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā pēc 3 un 6 nedēļām ir ierobežoti, tomēr kombinētā terapija ir labi panesama. Dati liecināja par papildu labvēlīgu ietekmi 3. Nedēļā. Otrajā pētījumā nekonstatēja papildu labvēlīgu ietekmi 6. Nedēļā.

Vidējā pēdējās nedēļas kvetiapīna deva pacientiem ar uzlabošanos bija aptuveni 600 mg, un aptuveni 85% gadījumu tā bija no 400 līdz 800 mg dienā.

Četros 8 nedēļu klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar vidēji smagām vai smagām depresijas epizodēm 1. Vai 2. Tipa bipolāru traucējumu gadījumā, kvetiapīna 300 mg un 600 mg rezultāti attiecīgajiem rādītājiem (vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijām, ko definēja kā uzlabošanos par vismaz 50% MADRS kopējā skalā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) bija ievērojami pārāki nekā placebo pacientu grupā. Ietekmes apmērs neatšķīrās pacientiem, kuri saņēma kvetiapīna 300 mg un 600 mg devu.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē konstatēja, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kuri reaģēja uz kvetiapīna 300 mg un 600 mg terapiju, salīdzinot ar placebo, bija efektīva attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne attiecībā uz mānijas simptomiem.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, pavisam 400 - 800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

6 nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, vidējo YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% litija preparātu saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar 68% placebo saņēmušo pacientu grupā).

Vienā ilgstošā pētījumā (terapija līdz 2 gadiem) vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem, attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (māniju, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa maiņas pacientu bija attiecīgi 91 (22.5%) kvetiapīna, 208 (51.5%) placebo un 95 (26.1%) litija terapijas grupā.

Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas gadījumos, to lietojot divas reizes dienā, lai gan kvetiapīna farmakokinētiskais pussabrukšanas periods ir 7 stundas. To apstiprinājuši arī dati no pozitrona emisijas tomogrāfijas (PET) pētījuma, kur secināts, ka kvetiapīna 5HT2 un D2 receptoru savienošanās laiks ir līdz 12 stundām. Devu, kas lielākas par 800 mg/dienā, drošums un efektivitāte nav izvērtēta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos šizofrēnijas un bipolāras mānijas ārstēšanā apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums bija līdzīgs placebo (šizofrēnijai: 7,8% kvetiapīnam un 8,0% placebo; bipolārai mānijai: 11,2% kvetiapīnam un 11,4% placebo). Augstākus ekstrapiramidālo simptomu rādītājus novēroja ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar īstermiņa placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem MDD un bipolārai depresijai. Īstermiņa placebo kontrolētos bipolārās depresijas pētījumos apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums bija 8,9% kvetiapīnam, salīdzinot ar 3,8% placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% kvetiapīna lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% kvetiapīna lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Abos gadījumos – MMD un bipolārai depresijai individuālo blakusparādību biežums (kā akatīzija, ekstrapiramidāli traucējumi, tremors, diskinēzija, distonija, nemiers, piespiedu muskuļu kontrakcijas, psihomotora hiperaktivitāte un muskuļu rigiditāte) nepārsniedza 4% visās terapijas grupās.

Īstermiņa fiksētu devu (50 mg/d līdz 800 mg/d) placebo kontrolētos pētījumos (sākot no 3 līdz 8 nedēļām), vidējais ķermeņa masas pieaugums ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija sākot no 0,8 kg 50 mg/d devai līdz 1,4 kg 600 mg/d devai (ar mazāku ķermeņa masas pieaugumu 800 mg dienas devai), salīdzinājumā ar ķermeņa masas pieaugumu 0,2 kg placebo grupai. Procentuālais sadalījums ar kvetiapīnu ārstētajiem pacientiem, kuru ķermeņa masas pieaugums bija ≥7% bija no 5,3% 50 mg dienas devai līdz 15,5% 400 mg dienas devai (ar mazāku masas pieaugumu 600 un 800 mg dienas devām) salīdzinājumā ar 3,7% placebo grupā.

6 nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un kvetiapīna kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63%, salīdzinot ar 48%, lietojot kvetiapīna kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu). Kvetiapīna un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā kvetiapīna un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi

cerebrovaskulāru nevēlamo blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos ar sākotnējo neitrofīlo leikocītu skaitu ≥ 1,5 X 10 ⁹/L, neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 X 10 ⁹/L vismaz vienā gadījumā sastopamība bija 1,9% kvetiapīna pacientu grupā salīdzinot ar 1,5% placebo pacientu grupā. Pārmaiņu līdz >0,5-<1,0 x 109/L sastopamība bija vienāda (0,2%) gan ar kvetiapīnu, gan placebo ārstētiem pacientiem. Visos klīniskajos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar sākotnējo neitrofīlo leikocītu skaitu ≥1,5 X 10 ⁹/L, neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 x 10⁹/L un līdz < 0,5 x 10⁹/L vismaz vienā gadījumā sastopamība ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija attiecīgi 2,9% un 0,21% .

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar no devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. TSH līmeņa sastopamība bija 3,2% kvetiapīnam salīdzinot ar 2,7% placebo. Šajos pētījumos atgriezenisku,, iespējami klīniski nozīmīgu T₃ vai T₄ un TSH izmaiņu sastopamība bija maza, un šīs novērotās vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar hipotireozes klīniskiem simptomiem . Visizteiktāk kopējā un brīvā T₄ līmenis pazeminājās kvetiapīna terapijas pirmajās sešās nedēļās; turpmākas ilgstošas ārstēšanas laikā tas nepazeminājās. Pārtraucot kvetiapīna terapiju, gandrīz 2/3 gadījumu ietekme uz kopējo un brīvo T₄ izzuda neatkarīgi no terapijas ilguma.

Katarakta, lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200–800 mg/dienā) un risperidona (2–8 mg) kataraktogēno ietekmi šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoafektīviem traucējumiem, pacientu ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi procentuālais īpatsvars kvetiapīna grupā (4%) nebija lielāks kā risperidona grupā (10%), saņemot terapiju vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošība pētīta 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildes reakcijas uz kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400– 600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā..

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un –6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildes reakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58 % ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildes reakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildes reakcijas biežumu.

Trešajā īstermiņa, ar placebo kontrolētajā kvetiapīna monoterapijas pētījumā ar 10-17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kuriem bija bipolāra depresija, nekonstatēja efektivitāti.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Iepriekš aprakstītajos īstermiņa kvetiapīna pētījumos ar bērniem EPS sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9% un 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% un 1,1% bipolāras mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos bija attiecīgi 17% un 2,5%, un bipolārās depresijas pētījumā tā bija attiecīgi 13,7% un 6,8%. Pašnāvnieciskas uzvedības sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4% un 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% un 0% bipolārās mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā novērojumu fāzē pēc terapijas beigām divi pacienti izdarīja vēl divus pašnāvības mēģinājumus, turklāt viens no šiem pacientiem pašnāvības mēģinājuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n= 380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīna 400-800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošumu. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par pastiprinātu ēstgribu, ekstrapiramidālajiem simptomiem un prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanos, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt apakšpunktu 4.4 un 4.8). Vērtējot ķermeņa masas palielināšanos un

koriģējot atbilstoši normālai augšanai ilgtermiņā, par klīniski nozīmīgu izmaiņu kritēriju izmantoja sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugumu vismaz par 0,5 standarta novirzēm; šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri bija ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Perorāli lietots kvetiapīns labi absorbējas un plaši metabolizējas..

Lietošana ēšanas laikā būtiski neietekmē kvetiapīna biopieejamību. Stabilas koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna) molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas. Apstiprināto devu diapazonā kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra.

Izkliede

Aptuveni 83%.kvetiapīna saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos. In vitro pētījumos noskaidrots, ka CYP3A4 ir primārais enzīms, kas nosaka citohroma P450 meditēto kvetiapīna metabolismu.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) vāji inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 - 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot zāļu devas robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašos mijiedarbības pētījumos psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas. Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta norkvetiapīna, kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir mazāks par 5%.

Īpaša populācija

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna kinētikas parametri neatšķiras

Gados vecāki cilvēki

Vidējais kvetiapīna klīrenss gados vecākiem cilvēkiem ir apmēram 30-50% zemāks nekā pieaugušajiem vecumā no 18-65 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par

30 ml/min/1,73 m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, bet individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir veseliem indivīdiem novēroto vērtību robežās.

Aknu mazspēja

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica izmantojot paraugus no 9 bērniem 10-12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10-17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem C_max rādītāji bija pie pieaugušajiem novērotā diapazona augstākās robežas. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija augstākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max vērtības, attiecīgi par aptuveni 62% un 49% bērniem (10-12 gadu vecumā) un par 28% un 14% pusaudžiem (13-17 gadu vecumā).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Sērijveida in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos nav liecību par genotoksicitāti.

Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības līmenī tika novērotas sekojošas deviācijas, bet ilgstošos klīniskos pētījumos tās pagaidām nav apstiprinājušās.

Žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; cynomolgus pērtiķiem tika novērota vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofija, T₃ līmeņa pazemināšanās plazmā, samazināta hemoglobīna koncentrācija, kā arī samazināts eritrocītu un leikocītu skaits; suņiem tika novērota lēcas apduļķošanās un katarakta (par kataraktu/lēcas apduļķošanos skatīt 5.1 apakšpunktu).

Embriofetālās toksicitātes pētījumos trušiem bija paaugstināts karpālā/pēdas pamatnes izliekuma sastopamības biežums augļiem. Šī ietekme radās acīmredzamas mātes ietekmes, piemēram, samazināta ķermeņa masas pieauguma, klātbūtnē. Šī iedarbība bija skaidra, pakļaujot mātītes līdzīgam vai nedaudz augstākam iedarbības līmenim nekā maksimālās terapeitiskās devas cilvēkiem. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā žurkām, tika novērota maznozīmīga auglības samazināšanās tēviņiem, viltus grūtniecības, ieilguši diestrus periodi, palielināts precoital intervāls un samazināts grūtniecību skaits. Šī iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un, reprodukcijas hormonālās kontroles atšķirību sugām dēļ, nav tieši attiecināma cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Ketilept 25 mg apvalkotās tabletes

Kodols:

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons K-90

Cietes nātrija glikolāts (A tipa)

Laktozes monohidrāts (4,0 mg)

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks: Opadry II 33G28523 balts (triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Ketilept 100 mg apvalkotās tabletes

Kodols:

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons K-90

Cietes nātrija glikolāts (A tipa)

Laktozes monohidrāts (16,0 mg)

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks: Opadry II 33G28523 balts (triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Ketilept 150 mg apvalkotās tabletes

Kodols:

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons K-90

Cietes nātrija glikolāts (A tipa)

Laktozes monohidrāts (24,0 mg)

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks:

Opadry II 33G28523 balts (triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Opadry II 33G24283 sārts (dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Ketilept 200 mg apvalkotās tabletes

Kodols:

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons K90

Cietes nātrija glikolāts (A tipa)

Laktozes monohidrāts (32,0 mg)

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks:

Opadry II 33G28523 balts (triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Opadry II 33G24283 sārts (dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

Ketilept 300 mg apvalkotās tabletes

Kodols:

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons K90

Cietes nātrija glikolāts (A tipa)

Laktozes monohidrāts (48,0 mg)

Mikrokristāliskā celuloze

Apvalks:

Opadry II 33G28523 balts (triacetīns, makrogols 3350, laktozes monohidrāts, titāna dioksīds (E 171), hipromeloze)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25⁰ C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Ketilept 25 mg apvalkotās tabletes – iepakojumā pa 30, 50, 60, 70, 80, 90 vai 100 apvalkotām tabletēm bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/PVdH//Al folijas blisterī vai 30 vai 60 apvalkotās tabletes brūnā stikla pudelē (III tipa), kura aizvērta ar baltu PE vāciņu, ievietoti salocītā kartona kārbā.

Ketilept 100 mg apvalkotās tabletes – iepakojumā pa 30, 50, 60, 70, 80, 90 vai 100 apvalkotām tabletēm bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/PVdH//Al folijas blisterī vai 30 vai 60 apvalkotās tabletes brūnā stikla pudelē (III tipa), kura aizvērta ar baltu PE vāciņu, ievietoti salocītā kartona kārbā.

Ketilept 150 mg apvalkotās tabletes – iepakojumā pa 30, 50, 60, 70, 80, 90 vai 100 apvalkotām tabletēm bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/PVdH//Al folijas blisterī vai 30 vai 60 apvalkotās tabletes brūnā stikla pudelē (III tipa), kura aizvērta ar baltu PE vāciņu, ievietoti salocītā kartona kārbā.

Ketilept 200 mg apvalkotās tabletes – iepakojumā pa 30, 50, 60, 70, 80, 90 vai 100 apvalkotām tabletēm bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/PVdH//Al folijas blisterī vai 30 vai 60 apvalkotās tabletes brūnā stikla pudelē (III tipa), kura aizvērta ar baltu PE vāciņu, ievietoti salocītā kartona kārbā.

Ketilept 300 mg apvalkotās tabletes – iepakojumā pa 30, 50, 60, 70, 80, 90 vai 100 apvalkotām tabletēm bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/PVdH//Al folijas blisterī vai 30 vai 60 apvalkotās tabletes brūnā stikla pudelē (III tipa), kura aizvērta ar baltu PE vāciņu, ievietoti salocītā kartona kārbā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izsniedzams tikai pret ārsta recepti pēc diagnozes precizēšanas slimnīcā un rūpīgā ārsta kontrolē.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest,Keresztúri út 30-38

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

07-0331

07-0332

07-0333

07-0334

07-0335

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. 21. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. 28. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 01-08-2019

HU/H/0216/001-005/IB/035