Kalydeco

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ivakaftora (ivacaftorum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 167,2 mg laktozes (monohidrāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Gaiši zilas kapsulas formas apvalkotās tabletes ar melnas tintes uzrakstu „V 150” vienā pusē un gludas otrā pusē (16,5 mm x 8,4 mm modificētas tabletes formā).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Kalydeco tabletes ir paredzētas pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu (III klases) mutācijām CFTR gēnā: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Vēl Kalydeco tabletes ir paredzētas pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 18 gadu vecuma, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Vēl Kalydeco tabletes ir paredzēts lietot kombinācijā ar tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg tabletēm cistiskās fibrozes (CF) ārstēšanai 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kam ir homozigota F508del mutācija vai heterozigota F508del mutācija un kāda no tālāk norādītajām mutācijām CFTR gēnā: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G un 3849+10kbC→T.
4.2. Devas un lietošanas veids
Kalydeco drīkst ordinēt tikai ārsti ar pieredzi cistiskās fibrozes ārstēšanā. Ja pacienta genotips nav zināms, pirms ārstēšanas sākuma jāizmanto precīza un apstiprināta genotipēšanas metode, lai apstiprinātu norādītas mutācijas esamību CFTR gēnā (skatīt 4.1. apakšpunktu). R117H mutāciju poli-T varianta fāze jānosaka saskaņā ar vietējiem klīniskajiem ieteikumiem.
Devas
Kalydeco monoterapija Ieteicamā deva pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 6 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 25 kg ir viena Kalydeco 150 mg tablete, ko ik pēc 12 stundām kopā ar taukus saturošu uzturu lieto iekšķīgi (kopējā dienas deva 300 mg) (skatīt apakšpunkta sadaļu „Lietošanas veids”).
2

Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem ir viena tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg tablete, ko lieto no rīta, un viena Kalydeco 150 mg tablete, ko lieto vakarā, ievērojot apmēram 12 stundu starplaiku, kopā ar taukus saturošu uzturu (skatīt apakšpunkta sadaļu „Lietošanas veids”).

Izlaista deva
Ja deva izlaista ne vairāk kā 6 stundas no brīža, kad to parasti lieto, pacientam jāzina, ka zāles jālieto iespējami drīz un ka nākamā deva jālieto regulāri ieplānotajā laikā. Ja no ierastā devas lietošanas laika pagājis vairāk par 6 stundām, tad pacientam jāzina, ka ir jānogaida līdz nākamajai ieplānotājai devai.

Pacientiem, kas lieto Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru, jānorāda, ka vienlaicīgi nedrīkst lietot vairāk par vienu jebkuras tabletes devu.

Lietošana vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem

Kalydeco monoterapija
Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes nedēļā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., flukonazolu, eritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 150 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco vakara devu nedrīkst lietot (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Viena tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg tablete jālieto divreiz nedēļā ar apmēram 3–4 dienu starplaiku. Lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco un tezakaftora/ivakaftora deva jāpielāgo atbilstoši ieteikumiem 1. tabulā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamā deva, lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem

1. diena 2. diena 3. diena 4. diena*

Rīta deva

Tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg



-



-

tablete

Ivakaftora 150 mg tablete

-



-



Vakara deva

Ivakaftora 150 mg tablete

-

-

-

-

* Turpināt devu lietošanu: tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg vai ivakaftora 150 mg tablete ik

pārdienas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Dati par gados vecākiem pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru (lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru), ir ļoti ierobežoti. Devu pielāgošana nav uzskatāma par nepieciešamu, ja vien pacientam nav vidēji smagu aknu darbības traucējumu. Ieteicams ievērot piesardzību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Ieteicams ievērot piesardzību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

3

Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devu pielāgot nav nepieciešams. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva jāsamazina (skatīt 2. tabulu). Pieredzes par Kalydeco lietošanu monoterapijā vai lietošanu kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Tāpēc tā lietošana nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 2. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

2. tabula. Ieteicamā deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, lietojot Kalydeco

monoterapijā un kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru

Kalydeco monoterapija

Kalydeco kombinācijā ar

tezakaftoru/ivakaftoru

Viegli

Deva nav jāpielāgo.

Deva nav jāpielāgo.

(A klase pēc

Child‑Pugh

klasifikācijas)

Vidēji smagi

Viena ivakaftora 150 mg tablete

Viena tezakaftora 100 mg/ivakaftora

(B klase pēc

vienreiz dienā.

150 mg tablete vienreiz dienā.

Child‑Pugh

klasifikācijas)

Smagi

Sākuma deva: viena ivakaftora

Sākuma deva: viena tezakaftora

(C klase pēc

150 mg tablete ik pārdienas.

100 mg/ivakaftora 150 mg tablete

Child‑Pugh

Devu lietošanas intervāli jāpielāgo vienreiz dienā.

klasifikācijas)

atbilstoši klīniskajai reakcijai un

Devu lietošanas intervāli jāpielāgo

panesamībai.

atbilstoši klīniskajai reakcijai un

panesamībai.

Pediatriskā populācija Kalydeco monoterapijas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 mēnešiem, kuriem ir vārtu (III klases) mutācija, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Deva, kas būtu piemērota bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem un kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, ar Kalydeco tabletēm nav iegūstama.
Kalydeco monoterapijas efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jānorāda, ka tabletes jānorij veselas. Pirms norīšanas tabletes nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai salauzt.

Kalydeco tabletes jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu.

Ārstēšanās laikā jāizvairās no pārtikas vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
1., 2., 5. un 6. pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar CF, kam G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R vārtu (III klases), G970R vai R117H mutācija bija vismaz vienā CFTR gēna alēlē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
5. pētījumā tika iekļauti četri pacienti ar G970R mutāciju. Trim no četriem pacientiem hlorīda līmeņa sviedros testa rezultāti mainījās par < 5 mmol/l, un šajā grupā pēc terapijas 8 nedēļām netika novērots klīniski būtisks FEV1 uzlabojums. Klīnisko efektivitāti pacientiem ar CFTR gēna G970R mutāciju nebija iespējams noteikt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Efektivitātes rezultāti 2. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar CF, kas ir homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā, 16 nedēļu ilgā ārstēšanā ar ivakaftoru neuzrādīja statistiski nozīmīgu FEV1 atšķirību, salīdzinot ar placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc Kalydeco monoterapija nav ieteicama šiem pacientiem.
Efektivitāte nav pierādīta pacientiem ar CF vecumā no 6 līdz 11 gadiem, kuriem ir R117H mutācija, bet 6. pētījumā tika iekļauti tikai divi pusaudžu vecuma pacienti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mazāk pierādījumu par ivakaftora pozitīvo iedarbību savākts par pacientiem ar R117H–7T mutāciju saistībā ar mazāk smagu slimības pakāpi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jānosaka R117H mutācijas poli-T varianta fāze, jo tam var būt informatīva nozīme, apsverot ārstēšanas kursu pacientiem ar R117H mutāciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru nedrīkst ordinēt pacientiem ar CF, kam ir heterozigota F508del mutācija un otra CFTR mutācija, kas nav norādīta 4.1. apakšpunktā.
Ietekme uz aknu funkciju testiem Mērena transamināžu (alanīna transamināze [AlAT] vai aspartāta transamināze [AsAT]) līmeņu paaugstināšanās CF slimniekiem ir bieži sastopama. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās novērota dažiem pacientiem, kas ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā un kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru. Tāpēc visiem pacientiem pirms ivakaftora terapijas sākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam ik pēc gada ir ieteicams veikt aknu funkciju testus. Visiem pacientiem ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos anamnēzē jāapsver biežāka aknu funkciju testu kontrole. Ja nozīmīgi paaugstinās transamināžu līmenis (piemēram, pacientiem ar AlAT vai AsAT > 5 x pārsniedz augšējo normālā līmeņa robežvērtību [upper limit of normal – ULN]), vai arī AlAT vai AsAT > 3 x ULN un bilirubīna līmenis > 2 x ULN), devu lietošana jāpārtrauc un līdz brīdim, kad patoloģiskais stāvoklis normalizējas, rūpīgi jāseko laboratorisko analīžu rādītājiem. Pēc transamināžu paaugstinātā līmeņa normalizēšanās jāapsver ieguvumi un riski no zāļu lietošanas atsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ivakaftora lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja sagaidāmie ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti pēc orgānu transplantācijas Ivakaftora lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru nav pētīta pacientiem ar CF, kam veikta orgānu transplantācija. Tāpēc pacientiem, kam veikta transplantācija, to lietot nav ieteicams. Informāciju par mijiedarbību ar ciklosporīnu vai takrolimu skatīt 4.5. apakšpunktā.
5

Mijiedarbība ar zālēm
CYP3A induktori Ivakaftora iedarbību var samazināt vienlaicīgi lietoti CYP3A induktori, kuru dēļ ivakaftora efektivitāte var pavājināties. Tāpēc vienlaicīgi lietot Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) un spēcīgus CYP3A induktorus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A inhibitori Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco deva (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Katarakta Pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru, ir ziņots par iegūta lēcu apduļķojuma gadījumiem, kas neietekmēja redzi. Lai gan dažos gadījumos konstatēti citi riska faktori (piemēram, kortikosteroīdu lietošana un starojuma ietekme), nevar izslēgt iespējamu risku, kas attiecināms uz ārstēšanu. Pediatriskajiem pacientiem, ko sāk ārstēt ar ivakaftoru monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru, ieteicami oftalmoloģiski izmeklējumi gan sākuma posmā, gan apsekošanas posmā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Laktoze Kalydeco satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ivakaftors ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts. Tas ir vājš CYP3A un P-gp inhibitors un potenciāls CYP2C9 inhibitors. Pētījumi in vitro liecina, ka ivakaftors nav OATP1B1, OATP1B3 vai P-gp substrāts. Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti ir BCRP substrāti.
Zāles, kas ietekmē ivakaftora farmakokinētiku:
CYP3A induktori Ivakaftora vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, samazināja ivakaftora iedarbību (AUC) par 89 %, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbību samazināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Vienlaicīgi lietot Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) un spēcīgus CYP3A induktorus, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli (Hypericum perforatum), nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas pielāgošana nav ieteicama, ja Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) lieto kopā ar vidēji spēcīgiem vai vājiem CYP3A induktoriem.
CYP3A inhibitori Ivakaftors ir jutīgs CYP3A substrāts. Ketokonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību (mērīta kā laukums zem līknes [area under the curve – AUC]) pastiprināja 8,5 reizes, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu, Kalydeco devu (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) ieteicams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Flukonazola, vidēji spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību pastiprināja 3 kārtīgi, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem vienlaicīgi lietojot vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, Kalydeco devu
6

(monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) ieteicams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ivakaftora lietošana kopā ar greipfrūtu sulu, kas satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kuras mēreni nomāc CYP3A, var pastiprināt ivakaftora iedarbību. Ārstēšanas ar Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) laikā jāizvairās no pārtikas produktiem vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ciprofloksacīns Ciprofloksacīna vienlaicīga lietošana ar ivakaftoru neietekmēja ivakaftora iedarbību. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) lieto vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu.
Zāles, ko ietekmē ivakaftors:
ivakaftora lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi CYP3A un/vai P-gp, un/vai CYP2C9 substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.
CYP2C9 substrāti Ivakaftors var inhibēt CYP2C9. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot varfarīnu un Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru), ieteicams kontrolēt starptautisko normalizēto koeficientu (international normalised ratio, INR). Citas zāles, kuru iedarbība var pastiprināties, ir, piemēram, glimepirīds un glipizīds; šīs zāles jālieto piesardzīgi.
Digoksīns un citi P-gp substrāti Digoksīna, jutīga P-gp substrāta, vienlaicīga lietošana digoksīna iedarbību pastiprināja 1,3 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu P-gp nomākumu. Kalydeco (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi P-gp substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīnu, everolimu, sirolimu vai takrolimu, ieteicama piesardzība un attiecīga novērošana.
CYP3A substrāti Midazolāma, jutīga CYP3A substrāta, vienlaicīga (iekšķīga) lietošana midazolāma iedarbību pastiprināja 1,5 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu CYP3A nomākumu. CYP3A substrātu, piemēram, midazolāma, alprazolāma, diazepāma vai triazolāma, deva nav jāpielāgo, ja šos substrātus lieto vienlaicīgi ar ivakaftoru (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru).
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi Ir pētīta ivakaftora (monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamiem estrogēna/progesterona kontracepcijas līdzekļiem; būtisku ietekmi uz to iedarbību nekonstatēja Tāpēc iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par ivakaftora lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Kalydeco lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina par ivakaftora izdalīšanos žurku mātīšu pienā. Tādējādi nevar izslēgt risku
7

jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Kalydeco jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei. Fertilitāte Dati par ivakaftora ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ivakaftors ietekmēja fertilitāti žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Kalydeco maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc ivakaftora lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc pacientiem, kam rodas reibonis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav mazinājušies. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Atbilstoši 3. fāzes 48 nedēļas ilgo, ar placebo kontrolēto pētījumu apkopotajiem datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamības rādītājs bija vismaz 3 % un līdz 9 % lielāks nekā placebo grupā, 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kas saņēma ivakaftoru, bija galvassāpes (23,9 %), orofaringeālas sāpes (22,0 %), augšējo elpceļu infekcija (22,0 %), aizlikts deguns (20,2 %), sāpes vēderā (15,6 %), nazofaringīts (14,7 %), caureja (12,8 %), reibonis (9,2 %), izsitumi (12,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (12,8 %). Transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja 12,8 % ar ivakaftoru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,5 % placebo saņēmušo pacientu. Pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija aizlikts deguns (26,5 %), augšējo elpceļu infekcija (23,5 %), transamināžu līmeņa paaugstināšanās (14,7 %), izsitumi (11,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (11,8 %). Nopietnas nevēlamās blakusparādības pacientiem ivakaftora grupā bija sāpes vēderā un transamināžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 3. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas pēc ivakaftora lietošanas monoterapijā novērotas klīniskajos pētījumos (ar placebo kontrolētos un nekontrolētos pētījumos), kur ivakaftora iedarbība ilga no 16 nedēļām līdz 144 nedēļām. Papildu nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot ivakaftoru kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru, arī norādītas 3. tabulā. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.
8

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā vai

kombinācijā ar tezakaftoru

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas Nervu sistēmas traucējumi Ausu un labirinta bojājumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Augšējo elpceļu infekcija Nazofaringīts Rinīts Galvassāpes Reibonis
Sāpes ausī Nepatīkama sajūta ausī Troksnis ausī Bungādiņas hiperēmija Vestibulāri traucējumi Aizlikta auss
Orofaringeālas sāpes Aizlikts deguns Aizlikti sinusi
Faringeāla eritēma Sāpes vēderā

ļoti bieži ļoti bieži bieži ļoti bieži ļoti bieži bieži bieži bieži bieži bieži retāk ļoti bieži ļoti bieži bieži bieži ļoti bieži

Caureja

ļoti bieži

Slikta dūša*

bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas Transamināžu līmeņa

ļoti bieži

traucējumi

paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi

ļoti bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi Veidojumi krūšu dziedzeros bieži

un krūts slimības

Krūšu dziedzeru iekaisums retāk

Ginekomastija

retāk

Krūšu galu izmaiņas

retāk

Sāpes krūšu galos

retāk

Izmeklējumi

Baktērijas krēpu uzsējumā ļoti bieži

* Nevēlamā blakusparādība un biežums ziņots tikai klīniskajos pētījumos ar ivakaftoru kombinācijā ar

tezakaftoru/ivakaftoru.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Transamināžu līmeņa paaugstināšanās 48 nedēļas ilgā ar placebo kontrolētā 1. un 2. pētījumā par ivakaftora lietošanu monoterapijā 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x ULN sastopamība bija attiecīgi 3,7 %, 3,7 % un 8,3 % ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 1,0 %, 1,9 % un 8,7 % placebo saņēmušajiem pacientiem. Divi pacienti – viens placebo grupā un viens ivakaftora grupā – pastāvīgi pārtrauca terapiju paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ, abiem tas bija > 8 x ULN. Nevienam ar ivakaftoru ārstētam pacientam transamināzes līmenis nepaaugstinājās > 3 x ULN saistībā ar paaugstinātu kopējo bilirubīnu > 1,5 x ULN. Ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem paaugstinātais transamināžu līmenis (līdz 5 x ULN) izzuda, nepārtraucot terapiju. Lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni > 5 x ULN ivakaftora lietošana tika pārtraukta. Visos gadījumos, kad paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ ivakaftora lietošana tika pārtraukta un pēc tam atsākta, to varēja atsākt sekmīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar placebo kontrolētajos 3. fāzes pētījumos (līdz 24 nedēļām) par ivakaftora lietošanu kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x ULN sastopamība bija līdzīga ar tezakaftoru/ivakaftoru kombinācijā ar ivakaftoru un ar placebo ārstētajiem pacientiem; 0,2 %, 1,0 % un 3,4 % ar tezakaftoru/ivakaftoru kombinācijā ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 0,4 %, 1,0 % un 3,4 % ar placebo ārstētajiem pacientiem. Viens pacients (0,2 %) aktīvo

9

zāļu grupā un 2 pacienti (0,4 %) placebo grupā pastāvīgi pārtrauca ārstēšanos paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ. Neviens ar tezakaftoru/ivakaftoru ārstētais pacients nepārtrauca ārstēšanos paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ.
Pediatriskā populācija Dati par ivakaftora lietošanas monoterapijā drošumu tika izvērtēti 19 pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem, 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem, 61 pacientam vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem un 94 pacientiem vecumā no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem. Dati par ivakaftora lietošanas kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru drošumu tika izvērtēti 98 pacientiem vecumā no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem.
Drošuma profils bērniem un pusaudžiem lielākoties ir līdzīgs un atbilst arī pieaugušajiem pacientiem konstatētajam.
24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā pētījumā par ivakaftora lietošanu monoterapijā 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (7. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 14,7 % (5/34). Visiem 5 pacientiem bija maksimālais AlAT vai AsAT līmenis > 8 x ULN, kas atgriezās sākuma līmenī pēc tam, kad tika pārtraukta ivakaftora granulu lietošana. Ivakaftora lietošanu pavisam pārtrauca vienam pacientam. Bērniem vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 15,0 % (6/40) ivakaftora saņēmēju grupā un 14,6 % (6/41) placebo saņēmēju grupā. Vienam pacientam (2,5 %) no ivakaftora saņēmējiem šajā vecuma grupā AlAT un AsAT līmenis bija > 8 x ULN. Maksimālais LFT (AlAT vai AsAT) paaugstinājums kopumā bija lielāks pediatriskajiem pacientiem nekā gados vecākiem pacientiem. Gandrīz visos gadījumos, kad devu lietošana tika pārtraukta paaugstinātā transamināžu līmeņa dēļ un pēc tam atsākta, ivakaftora lietošanu varēja sekmīgi atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika novēroti gadījumi, kas liecināja par blakusparādības atjaunošanos, atsākot zāļu lietošanu.
24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (8. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3, > 5 un > 8 x ULN, bija attiecīgi 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) un 11,1 % (2/18). Nevienam pacientam nepaaugstinājās kopējā bilirubīna līmenis. Nevienam pacientam nepārtrauca ārstēšanu ar ivakaftoru paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ. Diviem pacientiem ar paaugstinātu AlAT vai AsAT līmeni > 8 x ULN ārstēšanu pārtrauca un pēc tam ivakaftora lietošanu sekmīgi atsāka (informāciju par paaugstināta transamināžu līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Specifisks antidots pret ivakaftora pārdozēšanu nav pieejams. Pārdozēšanas ārstēšanā ietilpst vispārēji balstterapijas pasākumi, tostarp pacienta organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole, aknu funkciju testi un klīniskā stāvokļa novērošana.
10

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R07AX02
Darbības mehānisms Ivakaftors ir CFTR proteīna pastiprinātājs, t. i., in vitro ivakaftors palielina CFTR kanāla vārtus, tādējādi uzlabojot hlorīda transportu norādītajās vārtu mutācijās (kā norādīts 4.1. apakšpunktā) ar samazinātu atvērta kanāla varbūtību salīdzinājumā ar normālu CFTR. Ivakaftors pastiprina arī R117H–CFTR atvērta kanāla varbūtību, kuram ir gan niecīga atvērta kanāla varbūtība (vārti), gan samazināta kanāla pašreizējā amplitūda (vadītspēja). G970R mutācija izraisa splaisinga defektu, rezultātā šūnu virsmā ir maz vai nav nemaz CFTR proteīna; tas var izskaidrot rezultātus, kādi pacientiem ar šo mutāciju novēroti 5. pētījumā (skatīt datus apakšpunkta sadaļās „Farmakodinamiskā iedarbība” un „Klīniskā efektivitāte”).
Reakcija uz zālēm in vitro, ko, izmantojot grauzēju šūnu membrānu fragmentus no šūnām, kas sintezē mutantas CFTR formas, novēroja lokālas viena kanāla potenciāla noteikšanas eksperimentos, ne vienmēr atbilst farmakodinamiskajai reakcijai in vivo (par ko liecina, piem., hlorīda līmenis sviedros) vai klīniskajam ieguvumam. Precīzs mehānisms, kā ivakaftors pastiprina normālu un dažu CFTR mutantu formu vārtu darbību, šajā sistēmā nav pilnībā noskaidrots.
Farmakodinamiskā iedarbība
Ivakaftora monoterapija 1. un 2. pētījumā pacientiem ar G551D mutāciju vienā CFTR gēna alēlē ivakaftora iedarbībā ātri (15 dienās), būtiski (hlorīda līmeņa sviedros vidējā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija attiecīgi -48 mmol/l [95 % TI -51, -45] un -54 mmol/l [95 % TI -62, -47]) un ilgstoši (visas 48 nedēļas) samazinājās hlorīda koncentrācija sviedros.
5. pētījuma 1. daļā pacientiem ar CFTR gēna vārtu ne–G551D mutāciju 8 nedēļas ilga ārstēšana ar ivakaftoru ātri (15 dienās) un būtiski izmainīja hlorīda vidējo līmeni sviedros par -49 mmol/l (95 % TI -57, -41) no pētījuma sākuma. Tomēr pacientiem ar G970R–CFTR mutāciju hlorīda līmeņa sviedros vidējā (SN) absolūtā izmaiņa 8. nedēļā bija -6,25 (6,55) mmol/l. 1. daļā novērotajiem līdzīgus rezultātus novēroja arī pētījuma 2. daļā. 4. nedēļas apsekošanas vizītē (4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām) hlorīda līmeņa sviedros vidējai vērtībai katrā grupā bija tieksme tuvoties līmenim pirms ārstēšanas.
6. pētījumā 6 gadus veciem vai vecākiem pacientiem ar CF, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā, ārstēšanas atšķirība vidējā izmaiņā hlorīda līmeņa sviedros no pētījuma sākuma terapijas 24 nedēļās bija -24 mmol/l (95 % TI -28, -20).
Ivakaftors kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru Pacientiem ar homozigotu F508del mutāciju ārstēšanas atšķirība starp ivakaftoru kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru un placebo vidējā absolūtajā izmaiņā hlorīda līmenī sviedros no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai bija ‑10,1 mmol/l (95 % TI: ‑11,4, ‑8,8). Pacientiem ar heterozigotu F508del mutāciju un otru mutāciju, kas saistīta ar atlikušā CFTR darbību, ārstēšanas atšķirība starp ivakaftoru kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru un placebo vidējā absolūtajā izmaiņā hlorīda līmenī sviedros no sākumstāvokļa līdz 8. nedēļai bija ‑9,5 mmol/l (95 % TI: ‑11,7, ‑7,3), bet starp ivakaftoru un placebo tā bija -4,5 mmol/l (95 % TI: ‑6,7, ‑2,3).
11

Klīniskā efektivitāte un drošums
Kalydeco monoterapija
1. un 2. pētījums: pētījumi pacientiem ar CF ar G551D vārtu mutācijām Kalydeco efektivitāte tika vērtēta divos 3. fāzes nejaušinātos, dubultaklos, ar placebo kontrolētos, daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās klīniski stabili pacienti ar CF, kam CFTR gēna G551D mutācija bija vismaz vienā alēlē un FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.
Abos pētījumos pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai 48 nedēļas papildus parakstītajai CF terapijai (piemēram, tobramicīnam, alfa dornāzei) ik pēc 12 stundām saņemtu 150 mg ivakaftora vai placebo kopā ar taukus saturošu uzturu. Ieelpojama hipertoniska nātrija hlorīda šķīduma lietošana nebija atļauta.
1. pētījumā tika novērtēts 161 pacients no 12 gadu vecuma: 122 (75,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā pacienti placebo grupā noteiktas zāles lietoja biežāk nekā ivakaftora grupā. Šīs zāles bija alfa dornāze (73,1 %, salīdzinot ar 65,1 %), salbutamols (53,8 %, salīdzinot ar 42,2 %), tobramicīns (44,9 %, salīdzinot ar 33,7 %) un salmeterols/flutikazons (41,0 %, salīdzinot ar 27,7 %). Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 63,6 % (diapazons: no 31,6 % līdz 98,2 %), vidējais vecums bija 26 gadi (diapazons: 12–53 gadi).
2. pētījumā tika novērtēti 52 pacienti, kas skrīninga laikā bija 6–11 gadus veci; vidējā (SN) ķermeņa masa bija 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 84,2 % (diapazons: no 44,0 % līdz 133,8 %), vidējais vecums bija 9 gadi (diapazons: 6–12 gadi); 8 (30,8 %) pacientiem placebo grupā un 4 (15,4 %) pacientiem ivakaftora grupā FEV1 bija mazāks par 70 % no sākumā paredzētā.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija vidējā absolūtā izmaiņa attiecībā pret sākumdatiem procentos no paredzētā FEV1 visas 24 ārstēšanas nedēļas.
Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 10,6 procentpunkti (8,6; 12,6) 1. pētījumā un 12,5 procentpunkti (6,6; 18,3) 2. pētījumā. Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā relatīvā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 17,1 % (13,9; 20,2) 1. pētījumā un 15,8 % (8,4; 23,2) 2. pētījumā. Vidējā FEV1 (l) izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija 0,37 l ivakaftora grupā un 0,01 l placebo grupā 1. pētījumā un 0,30 l ivakaftora grupā un 0,07 l placebo grupā 2. pētījumā. Abos pētījumos FEV1 uzlabojumi sākās ātri (15. dienā) un ilga 48 nedēļas.
Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai 12–17 gadus veciem pacientiem 1. pētījumā bija 11,9 procentpunkti (5,9; 17,9). Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai pacientiem ar paredzēto sākuma FEV1, kas bija lielāks par 90 %, 2. pētījumā bija 6,9 procentpunkti (-3,8; 17,6).
12

Klīniski nozīmīgo sekundāro mērķa kritēriju rezultāti ir redzami 4. tabulā.

4. tabula. Ivakaftora ietekme uz citiem efektivitātes mērķa kritērijiem 1. un 2. pētījumā

1. pētījums

2. pētījums

Ārstēšanas atšķirībaa

Ārstēšanas atšķirībaa

Mērķa kritērijs

(95 % TI)

P vērtība

(95 % TI)

P vērtība

CFQ-Rb elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita (punktos) vidējā absolūtā izmaiņa

salīdzinājumā ar pētījuma sākumuc

Līdz 24. nedēļai

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

(4,7, 11,4)

(-1,4, 13,5)

Līdz 48. nedēļai

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

(5,3, 11,9)

(-1,6, 11,8)

Relatīvs plaušu slimību saasināšanās risks

Līdz 24. nedēļai

0,40d

0,0016

NA

NA

Līdz 48. nedēļai

0,46d

0,0012

NA

NA

Ķermeņa masas vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg)

24. nedēļā

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

(1,8, 3,7)

(0,9, 2,9)

48. nedēļā

2,7

0,0001

2,8

0,0002

(1,3, 4,1)

(1,3, 4,2)

ĶMI vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg/m2)

24. nedēļā

0,94 (0,62, 1,26)

< 0,0001

0,81 (0,34, 1,28)

0,0008

48. nedēļā

0,93 (0,48, 1,38)

< 0,0001

1,09 (0,51, 1,67)

0,0003

Standartizēto vērtību vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

Ķermeņa masas
standartizētā vērtība pēc vecuma normām 48. nedēļāe
ĶMI standartizētā vērtība pēc vecuma normām 48. nedēļāe

0,33 (0,04, 0,62)
0,33 (0,002, 0,65)

0,0260 0,0490

0,39 (0,24, 0,53)
0,45 (0,26, 0,65)

< 0,0001 < 0,0001

TI: ticamības intervāls; NA: nav analizēts retās blakusparādību sastopamības dēļ. a Ārstēšanas atšķirība = ivakaftora ietekme – placebo ietekme. b CFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa ir slimībai specifisks, ar veselību saistīts dzīves
kvalitātes vērtējums CF gadījumā. c 1. pētījuma dati tika apkopoti no pieaugušo/pusaudžu CFQ-R un 12–13 gadus vecu bērnu CFQ-
R; 2. pētījuma dati tika iegūti no 6–11 gadus vecu bērnu CFQ-R. d Laika līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam riska īpatsvars. e Indivīdiem vecumā līdz 20 gadiem (CDC augšanas tabulas).

5. pētījums: pētījums CF pacientiem ar vārtu ne–G551D mutācijām 5. pētījums bija 3. fāzes divdaļīgs nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts krustenisks pētījums (1. daļa), kam sekoja 16 nedēļas ilgs atklāts pagarinājuma periods (2. daļa), lai novērtētu ivakaftora efektivitāti un drošumu CF pacientiem vecumā no 6 gadiem ar G970R vai vārtu ne-G551D mutāciju CFTR gēnā (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vai G1349D).
1. daļā pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti sadalīti, lai papildus jau parakstītajiem CF ārstēšanas veidiem 8 nedēļas reizi 12 stundās kopā ar taukus saturošu ēdienu lietotu vai nu 150 mg ivakaftora, vai placebo, bet pēc 4–8 nedēļas ilga izvadīšanas perioda viens terapijas veids tika mainīts uz otru arī 8 nedēļas ilgu. Hipertoniska sāls šķīduma inhalācijas nebija atļautas. 2. daļā visi pacienti vēl 16 nedēļas saņēma ivakaftoru, kā norādīts informācijā par 1. daļu. Nepārtrauktas ivakaftora terapijas

13

ilgums bija 24 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti placebo/ivakaftora terapijas grupā, un 16 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti ivakaftora/placebo terapijas grupā.

Tika iesaistīti trīsdesmit deviņi pacienti (vidējais vecums 23 gadi) ar sākuma FEV1 ≥ 40 % no paredzētā (vidējais FEV1 78 % no paredzētā [diapazons: no 43 % līdz 119 %]). Sešdesmit diviem procentiem (24/39) no viņiem otrajā alēlē bija F508del–CFTR mutācija. 2. daļā iesaistījās pavisam 36 pacienti (18 katrā ārstēšanas grupā).

5. pētījuma 1. daļā vidējais pētījuma sākumā paredzētais FEV1 procentos ar placebo ārstētajiem pacientiem bija 79,3 %, bet ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem šis rādītājs bija 76,4 %. Vidējais vispārējais rezultāts pēc pētījuma sākuma bija attiecīgi 76,0 % un 83,7 %. Paredzētā FEV1 vidējā absolūtā izmaiņa procentos no pētījuma sākuma līdz 8. nedēļai (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 7,5 % ivakaftora lietošanas periodā un -3,2 % placebo lietošanas periodā. Novērotā ārstēšanas atšķirība (95 % TI) starp ivakaftoru un placebo bija 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftora iedarbība uz 5. pētījuma pacientiem kopumā (arī tādiem sekundāriem mērķa kritērijiem kā ĶMI absolūtā izmaiņa terapijas 8. nedēļā un CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita absolūtā izmaiņa līdz 8. nedēļai) un pacientiem ar konkrētu mutāciju (hlorīda līmeņa sviedros un paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa procentos 8. nedēļā) ir norādīta 5. tabulā. Ņemot vērā klīnisko (paredzētais FEV1 procentos) un farmakodinamisko (hlorīda līmenis sviedros) reakciju uz ivakaftoru, zāļu efektivitāti pacientiem ar G970R mutāciju nebija iespējams noteikt.

5. tabula. Ivakaftora iedarbība uz efektivitātes radītājiem pacientiem kopumā un

pacientiem ar specifiskām CFTR mutācijām

Paredzētā FEV1 absolūtā izmaņa procentos

ĶMI (kg/m2)

CFQ- R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaits

līdz 8. nedēļai

8. nedēļā

līdz 8. nedēļai

Visi pacienti (N = 39)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (95 % TI) izmaiņa pret pētījuma

sākumdatiem, salīdzinot ar placebo saņēmējiem:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacienti iedalīti pēc mutāciju veida (n)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (minimālā, maksimālā) izmaiņa 8. nedēļā*

pret pētījuma sākumdatiem:

Mutācijas (n) Hlorīda līmeņa sviedros absolūtā Paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa

izmaiņa (mmol/l)

procentos (procentpunkti)

8. nedēļā

8. nedēļā

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53 (-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

-68†

3†

G970R# (4)

-6 (-16, -2)

3 (-1, 5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20, 21)

S1255P (2)

-78 (-82, -74)

3 (-1, 8)

S549N (6)

-74 (-93, -53)

11 (-2, 20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Individuālo mutāciju nelielā skaita dēļ statistiskā pārbaude netika veikta. † Viena pacienta ar G551S mutāciju rezultāti ar 8. nedēļā iegūtajiem datiem. †† Analizējot hlorīda līmeņa sviedros absolūto izmaiņu, n = 3.
# Izraisa splaisinga defektu, rezultātā šūnu virsmā ir maz vai nav nemaz CFTR proteīna.

5. pētījuma 2. daļā paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos pēc nepārtrauktas 16 nedēļu ilgas ivakaftora terapijas (1. daļā nejaušināti ivakaftora/placebo terapijas grupā iedalīti pacienti) bija 10,4 % (13,2 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -5,9 %

14

(9,4 %). 1. daļā nejaušināti placebo/ivakaftora terapijas grupā iedalītajiem pacientiem pēc ārstēšanās ar ivakaftoru 16 papildu nedēļām paredzētā FEV1 vidējā (SN) izmaiņa procentos bija vēl 3,3 % (9,3 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -7,4 % (5,5 %).
3. pētījums: pētījums CF pacientiem ar F508del mutāciju CFTR gēnā 3. pētījums (A daļa) bija 16 nedēļu ilgs, attiecībā 4:1 nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts, paralēlu grupu 2. fāzes pētījums par ivakaftora (150 mg ik pēc 12 stundām) lietošanu 140 pacientiem ar CF vecumā no 12 gadiem, kas bija homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā un kam FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.
Vidējā absolūtā izmaiņa procentos no paredzētā FEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai bija 1,5 procentpunkti ivakaftora grupā un -0,2 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftora grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 1,7 procentpunkti (95 % TI –0,6, 4,1); šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (P = 0,15).
4. pētījums: pētījuma atklātā pagarinājuma fāze 4. pētījumā pacienti, kas 1. un 2. pētījumā pabeidza ārstēšanos ar placebo, pārgāja uz ivakaftora lietošanu, bet ivakaftoru saņēmušie pacienti turpināja to lietot vismaz 96 nedēļas, t. i., ārstēšanās ilgums ar ivakaftoru ilga vismaz 96 nedēļas pacientiem placebo/ivakaftora grupā un vismaz 144 nedēļas pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā.
Viens simts četrdesmit četri (144) pacienti no 1. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 67 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 77 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā. Četrdesmit astoņi (48) pacienti no 2. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 22 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 26 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā.
6. tabulā parādīti vidējo (SN) absolūto izmaiņu rezultāti procentos no paredzētā FEV1 abās pacientu grupās. Pacientiem placebo/ivakaftora grupā norādīts 4. pētījuma paredzētā FEV1 sākumrādītājs procentos, bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā norādīta 1. un 2. pētījuma sākumrādītāja vērtība.

6. tabula. Ivakaftora iedarbība uz paredzēto FEV1 procentos 4. pētījumā

Sākotnējais pētījums un terapijas grupa

Ivakaftora terapijas ilgums (nedēļās)

Absolūtās izmaiņas (salīdzinājumā ar sākumrādītāja vērtību) procentos no
paredzētā FEV1 (procentpunkti)

N

Vidēji (SN)

1. pētījums

Ivakaftors

48*

77

9,4 (8,3)

144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

-1,2 (7,8)†

96

55

9,5 (11,2)

2. pētījums

Ivakaftors

48*

26

10,2 (15,7)

144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

-0,6 (10,1)†

96

21

10,5 (11,5)

* Terapija notika aklā, kontrolētā, 48 nedēļas garā 3. fāzes pētījumā. † Izmaiņas no iepriekšējā pētījuma sākumdatiem pēc 48 terapijas nedēļām ar placebo.

Salīdzinot vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 (4. pētījuma sākumdati), pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 72), kas bija pārnākuši no 1. pētījuma, vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 bija 0,0 % (9,05), bet pacientiem
15

ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 25), kas bija pārnākuši no 2. pētījuma, šis rādītājs bija 0,6 % (9,1). Tas liecina, ka pacienti ivakaftora/ivakaftora grupā sākotnējā pētījuma (no 0. dienas līdz 48. nedēļai) 48. nedēļā novēroto paredzētā FEV1 uzlabojumu procentos saglabāja līdz 144. nedēļai. 4. pētījumā (no 48. līdz 144. nedēļai) papildu uzlabojumi netika novēroti.
Pacientiem placebo/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija augstāks sākotnējā pētījumā, kad pacienti saņēma placebo (1,34 notikumi/gadā), nekā sekojošajā 4. pētījumā, kad pacienti sāka lietot ivakaftoru (0,48 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,67 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai). Pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,57 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai, kad pacienti lietoja ivakaftoru. Kad viņi pārnāca uz 4. pētījumu, ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,91 notikums/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,77 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai.
Pacientiem, kas pārnāca no 2. pētījuma, notikumu skaits kopumā nebija liels.
6. pētījums: pētījums CF pacientiem ar R117H mutāciju CFTR gēnā 6. pētījumā novērtēja 69 pacientus, kas bija 6 gadus veci vai vecāki; 53 pacientiem (76,8 %) bija F508del mutācija otrajā alēlē. Apstiprinātais R117H poli-T variants 38 pacientiem bija 5T un 16 pacientiem 7T. Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 73 % (diapazons: no 32,5 % līdz 105,5 %), bet vidējais vecums bija 31 gads (diapazons: no 6 gadiem līdz 68 gadiem). Vidējā absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 2,57 procentpunkti ivakaftora grupā un 0,46 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo bija 2,1 procentpunkts (95 % TI -1,1, 5,4).
Iepriekš plānota apakšgrupu analīze tika veikta 18 gadus veciem un vecākiem pacientiem (26 pacientiem placebo grupā un 24 pacientiem ivakaftora grupā). Pēc terapijas ar ivakaftoru vidējā absolūtā izmaiņa paredzētā FEV1 procentos 24 nedēļās bija 4,5 procentpunkti ivakaftora grupā iepretī -0,46 procentpunktiem placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo bija 5,0 procentpunkti (95 % TI 1,1, 8,8).
Apakšgrupu analīzē 6–11 gadus veciem pacientiem (8 pacienti placebo grupā un 9 pacienti ivakaftora grupā) placebo grupa uzrādīja uzlabojumu vidējā paredzētā FEV1 procentos: no 94,0 % kā sākuma rādītāja līdz 98,4 % kā beigu rādītājam; ivakaftora grupa uzrādīja nelielu kritumu vidējā FEV1 rādītājā: no 97,5 % kā sākuma rādītāja līdz 96,2 % kā kopējam beigu rādītājam. Vidējā absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos bija -2,8 procentpunkti ivakaftora grupā un 3,5 procentpunkti placebo grupā. Ārstēšanas atšķirība ivakaftoram iepretī placebo bija -6,3 procentpunkti (95 % TI -12,0, -0,7). Statistiska analīze netika veikta 12–17 gadus veciem pētāmajiem, jo šajā pētījumā tika iekļauti tikai 2 pacienti.
Apakšgrupu analīzē pacientiem ar apstiprinātu R117H–5T ģenētisko variantu atšķirība vidējā absolūtajā izmaiņā no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai paredzētā FEV1 procentos starp ivakaftora un placebo saņēmējiem bija 5,3 % (95 % TI 1,3, 9,3). Pacientiem ar apstiprinātu R117H–7T ģenētisko variantu ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo saņēmējiem bija 0,2 % (95 % TI -8,1, 8,5).
Sekundārie efektivitātes mainīgie lielumi bija absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma terapijas 24 nedēļās hlorīda līmeņa sviedros, absolūtā izmaiņa no pētījuma sākuma terapijas 24 nedēļās ĶMI rādītājā, absolūtā izmaiņa terapijas 24 nedēļās CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaitā un laiks līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam. Nekādas ārstēšanas atšķirības ivakaftoram iepretī placebo netika novērotas, izņemot CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļā (ārstēšanas atšķirība 24 nedēļās ivakaftoram iepretī placebo bija 8,4 [2,2, 14,6] punkti) un vidējā izmaiņā no pētījuma sākuma hlorīda līmeņa sviedros (skatīt apakšpunkta sadaļu „Farmakodinamiskā iedarbība”).
Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru Kalydeco lietošanas kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru efektivitāti un drošumu pacientiem ar CF novērtēja divos klīniskajos pētījumos: 24 nedēļas ilgā, nejaušinātā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā 504 pacientiem, kuri bija 12 gadus veci vai vecāki un kam bija heterozigota F508del
16

mutācija, un nejaušinātā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā un ar ivakaftoru kontrolētā, 2 periodu, 3 ārstēšanas veidu, 8 nedēļas ilgā krusteniskā pētījumā 244 pacientiem, kuri bija 12 gadus veci vai vecāki un kam bija heterozigota F508del mutācija un otra mutācija, kas saistīta ar atlikušā CFTR darbību. Pašlaik notiek atklāts, papildu (rollover), 96 nedēļas ilgs pētījums, lai novērtētu ilgstoša kombinētā režīma drošumu un efektivitāti abām pacientu grupām. Papildu datus skatīt tezakaftora/ivakaftora zāļu aprakstā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kalydeco vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cistisko fibrozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ivakaftora farmakokinētika ir līdzīga veseliem brīvprātīgajiem pieaugušajiem un pacientiem ar CF.
Pēc vienreizējas 150 mg devas iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas veseliem brīvprātīgajiem AUC un Cmax vidējais (± SN) bija attiecīgi 10 600 (5260) ng*st./ml un 768 (233) ng/ml. Pēc katras devas ik pēc 12 stundām ivakaftora līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 3.–5. dienā, uzkrāšanās koeficients bija 2,2–2,9.
Uzsūkšanās Pēc vairāku iekšķīgi lietotu ivakaftora devu lietošanas ivakaftora iedarbība pēc katras devas parasti palielinājās no 25 mg ik pēc 12 stundām līdz 450 mg ik pēc 12 stundām. Ivakaftora iedarbība pēc lietošanas kopā ar taukus saturošu uzturu palielinājās apmēram 2,5–4 reizes. Ivakaftora AUC pēc lietošanas kombinācijā ar tezakaftoru palielinājās apmēram 3 reizes, ja to lietoja kopā ar taukus saturošu uzturu. Ivakaftors monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu. Mediānais tmax (diapazons) ir apmēram 4,0 (3,0; 6,0) stundas (ja lieto pēc ēšanas).
Ivakaftora granulām (2 x 75 mg paciņas) ir līdzīga biopieejamība kā 150 mg tabletei, ja veseli pieaugušie tās lieto ar taukus saturošu uzturu. Vismazāko kvadrātu vidējā ģeometriskā koeficients (90 % TI) granulām attiecībā pret tabletēm bija 0,951 (0,839, 1,08) AUC0-∞ un 0,918 (0,750, 1,12) Cmax. Uztura ietekme uz ivakaftora uzsūkšanos abām zāļu formām, t. i., tabletēm un granulām, bija līdzīga.
Izkliede Apmēram 99 % ivakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa-1-skābes glikoproteīnu un ar albumīnu. Ivakaftors nesaistās ar cilvēka eritrocītiem. Pēc ivakaftora 150 mg iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas ik pēc 12 stundām 7 dienas veseliem brīvprātīgajiem vidējais (± SN) šķietamais izkliedes tilpums bija 353 (122) l.
Ja paēduši pacienti ar CF ik pēc 12 stundām iekšķīgi lietojuši ivakaftoru 150 mg kombinācijā ar tezakaftoru 100 mg vienreiz dienā, vidējais (± SN) ivakaftora šķietamais izkliedes tilpums bija 206 (82,9) l.
Biotransformācija Ivakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro un in vivo dati liecina, ka ivakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A. M1 un M6 ir divi galvenie ivakaftora metabolīti cilvēkiem. M1 ir apmēram viena sestā daļa no ivakaftora iedarbīguma, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M6 ir mazāk nekā viena piecdesmitā daļā no ivakaftora iedarbīguma, tas netiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu.
Pacientiem ar CYP3A4*22 variantu, CYP3A4 iespējami mazākās aktivitātes ietekme uz ivakaftora iedarbību nav zināma.
Eliminācija Pēc iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem lielākā daļa ivakaftora (87,8 %) pēc metaboliskas konversijas tika izvadīts ar fēcēm. Galvenie metabolīti M1 un M6 bija apmēram 65 % no kopējās
17

izvadītās devas: 22 % izvadīti kā M1 un 43 % – kā M6. Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā. Šķietamais eliminācijas beigu pusperiods bija apmēram 12 stundas pēc vienreizējas devas (lietojot pēc ēšanas). Šķietamais ivakaftora klīrenss (CL/F) veseliem cilvēkiem un pacientiem ar CF bija līdzīgs. Veseliem cilvēkiem vienreizējas 150 mg devas vidējais (± SN) CL/F bija 17,3 (8,4) l/st.
Ja paēduši pacienti ar CF ik pēc 12 stundām iekšķīgi lietojuši ivakaftoru 150 mg kombinācijā ar tezakaftoru 100 mg vienreiz dienā, vidējais (± SN) ivakaftora šķietamais klīrenss bija 15,7 (6,38) l/h. Pēc ivakaftora kombinācijā ar tezakaftoru lietošanas līdzsvara koncentrācijā CF pacientiem ivakaftora vidējais (SN) eliminācijas beigu pusperiods bija apmēram 9,3 (1,7) stundas.
Linearitāte/nelinearitāte Ivakaftora farmakokinētika attiecībā uz laiku vai devas diapazonu no 25 mg līdz 250 mg parasti ir lineāra.
Aknu darbības traucējumi Pēc vienreizējas 150 mg ivakaftora devas pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9), salīdzinot ar demogrāfiski atbilstīgiem veseliem cilvēkiem, ivakaftora Cmax bija līdzīga (vidēji [± SN] 735 [331] ng/ml), bet ivakaftora AUC0-∞ bija apmēram divreiz lielāks (vidēji [± SN] 16 800 [6140] ng*h/ml). Simulācijas, lai prognozētu ivakaftora līdzsvara koncentrācijas iedarbību, parādīja, ka, samazinot devu no 150 mg ik pēc 12 stundām līdz 150 mg reizi dienā, pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācija Cmin būs atbilstoša pieaugušo bez aknu darbības traucējumiem, kuri lietoja 150 mg ik pēc 12 h, līdzsvara koncentrācijai Cmin. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama pielāgota ārstēšana ar Kalydeco monoterapiju (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Pēc vairākām 10 dienas lietotām ivakaftora un tezakaftora devām pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child‑Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9) ivakaftora AUC palielinājās par 50 % un tezakaftora AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par aptuveni 36 % un 10 %. Balstoties uz šiem rezultātiem, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ieteicama pielāgota ārstēšana ar Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Smagu aknu darbības traucējumu (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 10–15) ietekme uz ivakaftora monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru farmakokinētiku nav pētīta. Iedarbības pastiprināšanās apmērs šiem pacientiem nav zināms, taču paredzams, ka tas būs lielāks nekā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērotais. Tāpēc Kalydeco lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā un 4.4. apakšpunktu).
Uzskatāms, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Nieru darbības traucējumi Ivakaftora monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem, lietojot ivakaftoru monoterapijā, novēroja minimālu ivakaftora un tā metabolītu elimināciju urīnā (tikai 6,6 % kopējās radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu). Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā (mazāk nekā 0,01 % pēc vienreizējas iekšķīgas 500 mg devas).
Nav ieteikumu par devu pielāgošanu vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
18

Rase
Atbilstoši grupas FK analīzei rase klīniski nozīmīgi neietekmēja ivakaftora FK baltās rases (n = 379) un ne baltās rases (n = 29) pacientiem.

Dzimums
Ivakaftora monoterapijā vai kombinācijā ar tezakaftoru farmakokinētiskie rādītāji vīriešiem un sievietēm ir līdzīgi.

Gados vecāki cilvēki Ivakaftora monoterapijas klīniskajos pētījumos nepiedalījās pietiekams skaits pacientu, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, lai noteiktu, vai viņu farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi jaunāku pieaugušo rādītājiem. Ivakaftora kombinācijā ar tezakaftoru klīniskajos pētījumos nepiedalījās par 75 gadiem vecāki cilvēki. Ivakaftora kombinācijā ar tezakaftoru farmakokinētiskie rādītāji gados vecākiem pacientiem (65– 72 gadi) ir salīdzināmi ar šiem rādītājiem jaunākiem pieaugušajiem.

Pediatriskā populācija Ivakaftora paredzamā iedarbība atbilstoši 2. un 3. fāzes pētījumos novērotajai ivakaftora koncentrācijai, nosakot pēc populācijas farmakokinētikas rādītāju analīzes, pēc vecuma grupas apkopota 7. tabulā.

7. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība pēc vecuma grupas

Vecumgrupa

Deva

Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng.h/ml)

No 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (no 7 kg līdz < 14 kg) No 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 2–5 gadus veci (< 14 kg)
2–5 gadus veci (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 6–11 gadus veci* (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 6–11 gadus veci* (≥ 25 kg) 12–17 gadus veci

50 mg ik pēc 12 h 440 (212)
75 mg ik pēc 12 h 451 (125)
50 mg ik pēc 12 h 577 (317) 75 mg ik pēc 12 h 629 (296) 75 mg ik pēc 12 h 641 (329) 150 mg ik pēc 12 h 958 (546) 150 mg ik pēc 12 h 564 (242)

9050 (3050)
9600 (1800)
10 500 (4260) 11 300 (3820) 10 760 (4470) 15 300 (7340) 9240 (3420)

Pieaugušie (≥ 18 gadus veci)

150 mg ik pēc 12 h 701 (317)

10 700 (4100)

* Iedarbība 6–11 gadus veciem indivīdiem ir prognoze, kuras pamatā ir simulācijas no populācijas farmakokinētikas modeļa, izmantojot šai vecumgrupai iegūtos datus.

Ivakaftora kombinācijā ar tezakaftoru farmakokinētiskie rādītāji pusaudžu vecuma pacientiem (12– 17 gadus veciem) ir salīdzināmi ar šiem rādītājiem pieaugušajiem (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība, lietojot kombinācijā ar tezakaftoru, pēc vecuma

grupas

Vecuma grupa

Deva

Ivakaftora vidējā vērtība Ivakaftora vidējā

(SN)

vērtība (SN)

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng∙h/ml)

12–17 gadus vecie

tezakaftors 100 mg reizi 700 (413)

11 400 (5500)

n = 97

dienā/ivakaftors 150 mg

reizi 12 h

19

8. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība, lietojot kombinācijā ar tezakaftoru, pēc vecuma

grupas

Vecuma grupa

Deva

Ivakaftora vidējā vērtība Ivakaftora vidējā

(SN)

vērtība (SN)

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng∙h/ml)

Pieaugušie (≥ 18 gadus tezakaftors 100 mg reizi 738 (318)

11 400 (4140)

veci)

dienā/ivakaftors 150 mg

n = 389

reizi 12 h

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ivakaftors tika saistīts ar nelielu sēklas pūslīšu svara samazināšanos, vispārējā fertilitātes indeksa un grūsnību skaita samazināšanos mātītēm, kas sapārotas ar ārstētiem tēviņiem, un ar corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaita nozīmīgu samazināšanos, un pēc tam metiena vidējā lieluma un dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita metienā samazināšanos ārstētām mātītēm. Attiecībā uz fertilitātes atradēm deva, kas neizraisa novērojamas blakusparādības, (No-Observed-Adverse-EffectLevel – NOAEL) rada iedarbības līmeni, kas apmēram 4 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu sistēmisko iedarbību, lietojot kā ivakaftora monoterapiju, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (maximum recommended human dose – MRHD).

Prenatālā un postnatālā pētījumā ivakaftors samazināja izdzīvošanas un laktācijas rādītājus un izraisīja mazuļu ķermeņa masas samazināšanos. Attiecībā uz pēcnācēju dzīvotspēju un augšanu NOAEL rada iedarbības līmeni, kas apmēram 3 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu sistēmisko iedarbību, lietojot kā ivakaftora monoterapiju, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot MRHD. Grūsnām žurkām un trušiem novēroja, ka ivakaftors šķērso placentu.

Apliecinājumi par kataraktas veidošanos tika konstatēti juvenilām žurkām, kam no 7. līdz 35. dienai pēc piedzimšanas ivakaftoru ievadīja devā, kas 0,22 reizes pārsniedz MRHD atbilstoši sistēmiskai ivakaftora un tā metabolītu iedarbībai, ja tas lietots kā ivakaftora monoterapija. Šī atrade nav tikusi novērota nedz embrijiem, kas iegūti no žurku mātītēm, tām ievadot ivakaftoru grūsnības 7.–17. dienā, nedz žurkulēniem, kas līdz 20. dienai pēc piedzimšanas saņēma ivakaftoru, barojoties ar pienu, nedz 7 nedēļas vecām žurkām, nedz arī 3,5–5 mēnešus veciem suņiem, kam ievadīja ivakaftoru. Šo atražu iespējamā nozīmība cilvēkam nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Mikrokristāliskā celuloze Laktozes monohidrāts Hipromelozes acetāta sukcināts Kroskarmelozes nātrija sāls Nātrija laurilsulfāts (E487) Koloidāls silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tabletes apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols (PEG 3350) Talks Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
20

Karnaubas vasks
Drukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520) Amonija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Apvalkotās tabletes ir iepakotas termiski veidotā (polihlortrifluoretilēna [PHTFE]/folijas) blisterī vai augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelē ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, ar hermētisku folijas starpliku un molekulāra sieta desikantu.
Ir pieejami šādi iepakojuma lielumi: − blistera plāksnīšu iepakojums ar 28 apvalkotajām tabletēm; − blisteru iepakojums ar 56 apvalkotajām tabletēm; − pudele ar 56 apvalkotajām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/782/001 EU/1/12/782/002 EU/1/12/782/005
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 28. aprīlis
21

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Kalydeco 50 mg granulas paciņā Kalydeco 75 mg granulas paciņā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Kalydeco 50 mg granulas paciņā Katra paciņa satur 50 mg ivakaftora (ivacaftorum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra paciņa satur 73,2 mg laktozes (monohidrāta formā).
Kalydeco 75 mg granulas paciņā Katra paciņa satur 75 mg ivakaftora (ivacaftorum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra paciņa satur 109,8 mg laktozes (monohidrāta formā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA Granulas paciņā. Baltas līdz pelēkbaltas granulas apmēram 2 mm diametrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kalydeco granulas ir paredzētas bērnu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 12 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir no 7 kg līdz mazāka par 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu (III klases) mutācijām CFTR gēnā: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Kalydeco drīkst ordinēt tikai ārsti ar pieredzi cistiskās fibrozes ārstēšanā. Ja pacienta genotips nav zināms, pirms ārstēšanas sākuma jāizmanto precīza un apstiprināta genotipēšanas metode, lai apstiprinātu norādītas mutācijas esamību vismaz vienā CFTR gēna alēlē.

Devas

Bērniem vecumā no 12 mēnešiem, pusaudžiem un pieaugušajiem devas jāpiemēro atbilstoši norādījumiem 1. tabulā.

1. tabula. Ieteikumi par devām 12 mēnešus veciem un vecākiem pacientiem

Ķermeņa masa No ≥ 7 kg līdz < 14 kg

Deva 50 mg granulu iekšķīgi ik pēc 12 stundām kopā ar taukus saturošu uzturu

Kopējā dienas deva 100 mg

No ≥ 14 kg līdz < 25 kg 75 mg granulu iekšķīgi ik pēc 12 stundām 150 mg kopā ar taukus saturošu uzturu

23

1. tabula. Ieteikumi par devām 12 mēnešus veciem un vecākiem pacientiem

Ķermeņa masa ≥ 25 kg

Deva

Kopējā dienas deva

Plašāku informāciju skatīt Kalydeco tablešu aprakstā

Izlaista deva Ja deva izlaista ne vairāk kā 6 stundas no brīža, kad to parasti lieto, pacientam jāzina, ka zāles jālieto iespējami drīz un ka nākamā deva jālieto regulāri ieplānotajā laikā. Ja no ierastā devas lietošanas laika pagājis vairāk par 6 stundām, tad pacientam jāzina, ka ir jānogaida līdz nākamajai ieplānotājai devai.
Lietošana vienlaicīgi ar CYP3A inhibitoriem Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu), Kalydeco deva jāsamazina līdz 50 mg divas reizes nedēļā, ja pacients ir vismaz 12 mēnešus vecs un viņa ķermeņa masa ir no 7 kg līdz mazāka nekā 14 kg, un 75 mg divas reizes nedēļā, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piem., flukonazolu, eritromicīnu), Kalydeco deva ir tāda, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto vienreiz dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Ieteicams ievērot piesardzību pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) devu pielāgot nav nepieciešams. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ieteicama samazināta deva 50 mg vienreiz dienā, ja pacients ir vismaz 12 mēnešus vecs un viņa ķermeņa masa ir no 7 kg līdz mazāka par 14 kg, un 75 mg vienreiz dienā, ja pacienta ķermeņa masa ir no 14 kg līdz nepilniem 25 kg. Pieredzes par Kalydeco lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav, un tāpēc tā lietošana nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos sākuma devai ir jābūt tādai, kāda ieteikta iepriekš tekstā, bet tā jālieto katru otro dienu. Devu lietošanas intervāli ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajai reakcijai un panesamībai (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Kalydeco drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 mēnešiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.

Katra paciņa ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai.

Katra granulu paciņa jāsamaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij. Ēdienam vai šķidrumam jābūt istabas temperatūrā vai vēsākam. Ja maisījumu nenorij uzreiz, pierādīts, ka stabils tas saglabājas vienu stundu, tātad šajā periodā tas ir jānorij. Tieši pirms vai tūlīt pēc devas norīšanas jāēd taukus saturošs ēdiens vai uzkoda.
Ārstēšanās laikā jāizvairās no pārtikas vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.5. apakšpunktu).

24

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
1., 2., 5. un 7. pētījumā tika iekļauti tikai pacienti ar CF, kam G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R vārtu (III klases), vai G970R mutācija bija vismaz vienā CFTR gēna alēlē (skatīt 5.1. apakšpunktu).
5. pētījumā tika iekļauti četri pacienti ar G970R mutāciju. Trim no četriem pacientiem hlorīda līmeņa sviedros testa rezultāti mainījās par < 5 mmol/l, un šajā grupā pēc terapijas 8 nedēļām netika novērots klīniski būtisks FEV1 uzlabojums. Klīnisko efektivitāti pacientiem ar CFTR gēna G970R mutāciju nebija iespējams noteikt (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Efektivitātes rezultāti 2. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar CF, kas ir homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā, 16 nedēļu ilgā ārstēšanā ar ivakaftoru neuzrādīja statistiski nozīmīgu FEV1 atšķirību, salīdzinot ar placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tāpēc Kalydeco monoterapija nav ieteicama šiem pacientiem.
Ietekme uz aknu funkciju testiem Mērena transamināžu (alanīna transamināze [AlAT] vai aspartāta transamināze [AsAT]) līmeņu paaugstināšanās CF slimniekiem ir bieži sastopama. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās novērota dažiem pacientiem, kas ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā. Tāpēc visiem pacientiem pirms ivakaftora terapijas sākšanas, ik pēc 3 mēnešiem pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam ik pēc gada ir ieteicams veikt aknu funkciju testus. Visiem pacientiem ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos anamnēzē jāapsver biežāka aknu funkciju testu kontrole. Ja nozīmīgi paaugstinās transamināžu līmenis (piemēram, pacientiem ar AlAT vai AsAT > 5 x pārsniedz augšējo normālā līmeņa robežvērtību [upper limit of normal – ULN]), vai arī AlAT vai AsAT > 3 x ULN un bilirubīna līmenis > 2 x ULN), devu lietošana jāpārtrauc un līdz brīdim, kad patoloģiskais stāvoklis normalizējas, rūpīgi jāseko laboratorisko analīžu rādītājiem. Pēc transamināžu paaugstinātā līmeņa normalizēšanās jāapsver ieguvumi un riski no zāļu lietošanas atsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Ivakaftora lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja sagaidāmie ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti pēc orgānu transplantācijas Ivakaftora lietošana nav pētīta pacientiem ar CF, kam veikta orgānu transplantācija. Tāpēc pacientiem, kam veikta transplantācija, to lietot nav ieteicams. Informāciju par mijiedarbību ar ciklosporīnu vai takrolimu skatīt 4.5. apakšpunktā.
Mijiedarbība ar zālēm CYP3A induktori Ivakaftora iedarbību var samazināt vienlaicīgi lietoti CYP3A induktori, kuru dēļ ivakaftora efektivitāte var pavājināties. Tāpēc vienlaicīgi lietot Kalydeco un spēcīgus CYP3A induktorus nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A inhibitori Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, Kalydeco deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
25

Katarakta Pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru, ir ziņots par iegūta lēcu apduļķojuma gadījumiem, kas neietekmēja redzi. Lai gan dažos gadījumos konstatēti citi riska faktori (piemēram, kortikosteroīdu lietošana un starojuma ietekme), nevar izslēgt iespējamu risku, kas attiecināms uz ārstēšanu. Pediatriskajiem pacientiem, ko sāk ārstēt ar ivakaftoru, ieteicami oftalmoloģiski izmeklējumi gan sākuma posmā, gan apsekošanas posmā.
Laktoze Kalydeco satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ivakaftors ir CYP3A4 un CYP3A5 substrāts. Tas ir vājš CYP3A un P-gp inhibitors un potenciāls CYP2C9 inhibitors. Pētījumi in vitro liecina, ka ivakaftors nav OATP1B1, OATP1B3 vai P-gp substrāts. Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti ir BCRP substrāti.
Zāles, kas ietekmē ivakaftora farmakokinētiku:
CYP3A induktori Ivakaftora vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, samazināja ivakaftora iedarbību (AUC) par 89 %, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbību samazināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Vienlaicīgi lietot Kalydeco un spēcīgus CYP3A induktorus, piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli (Hypericum perforatum), nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas pielāgošana nav ieteicama, ja Kalydeco lieto kopā ar vidēji spēcīgiem vai vājiem CYP3A induktoriem.
CYP3A inhibitori Ivakaftors ir jutīgs CYP3A substrāts. Ketokonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību (mērīta kā laukums zem līknes (area under the curve – AUC)) pastiprināja 8,5 reizes, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Flukonazola, vidēji spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana ivakaftora iedarbību pastiprināja 3 kārtīgi, bet M1 iedarbību pastiprināja mazākā mērā nekā ivakaftora iedarbību. Pacientiem vienlaicīgi lietojot vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, Kalydeco devu ieteicams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ivakaftora lietošana kopā ar greipfrūtu sulu, kas satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kuras mēreni nomāc CYP3A, var pastiprināt ivakaftora iedarbību. Ārstēšanas ar Kalydeco laikā jāizvairās no pārtikas produktiem vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ciprofloksacīns Ciprofloksacīna vienlaicīga lietošana ar ivakaftoru neietekmēja ivakaftora iedarbību. Devas pielāgošana nav nepieciešama, ja Kalydeco lieto vienlaicīgi ar ciprofloksacīnu.
26

Zāles, ko ietekmē ivakaftors:
ivakaftora lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi CYP3A un/vai P-gp, un/vai CYP2C9 substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.
CYP2C9 substrāti Ivakaftors var inhibēt CYP2C9. Tāpēc, vienlaicīgi lietojot varfarīnu un Kalydeco, ieteicams kontrolēt starptautisko normalizēto koeficientu (international normalised ratio, INR). Citas zāles, kuru iedarbība var pastiprināties, ir, piemēram, glimepirīds un glipizīds; šīs zāles jālieto piesardzīgi.
Digoksīns un citi P-gp substrāti Digoksīna, jutīga P-gp substrāta, vienlaicīga lietošana digoksīna iedarbību pastiprināja 1,3 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu P-gp nomākumu. Kalydeco lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi P-gp substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Kalydeco lietojot vienlaicīgi ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīnu, everolimu, sirolimu vai takrolimu, ieteicama piesardzība un attiecīga novērošana.
CYP3A substrāti Midazolāma, jutīga CYP3A substrāta, vienlaicīga (iekšķīga) lietošana midazolāma iedarbību pastiprināja 1,5 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu CYP3A nomākumu. CYP3A substrātu, piemēram, midazolāma, alprazolāma, diazepāma vai triazolāma, deva nav jāpielāgo, ja šos substrātus lieto vienlaicīgi ar ivakaftoru.
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi Ir pētīta ivakaftora lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamiem estrogēna/progesterona kontracepcijas līdzekļiem; būtisku ietekmi uz to iedarbību nekonstatēja. Tāpēc iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu deva nav jāpielāgo.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par ivakaftora lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Kalydeco lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ivakaftors un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina par ivakaftora izdalīšanos žurku mātīšu pienā. Tādējādi nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Kalydeco jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.
Fertilitāte Dati par ivakaftora ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ivakaftors ietekmēja fertilitāti žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kalydeco maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc ivakaftora lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc pacientiem, kam rodas reibonis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav mazinājušies.
27

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
Atbilstoši 3. fāzes 48 nedēļas ilgo, ar placebo kontrolēto pētījumu apkopotajiem datiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamības rādītājs bija vismaz 3 % un līdz 9 % lielāks nekā placebo grupā, 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kas saņēma ivakaftoru, bija galvassāpes (23,9 %), orofaringeālas sāpes (22,0 %), augšējo elpceļu infekcija (22,0 %), aizlikts deguns (20,2 %), sāpes vēderā (15,6 %), nazofaringīts (14,7 %), caureja (12,8 %), reibonis (9,2 %), izsitumi (12,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (12,8 %). Transamināžu līmeņa paaugstināšanos novēroja 12,8 % ar ivakaftoru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 11,5 % placebo saņēmušo pacientu.

Pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības bija aizlikts deguns (26,5 %), augšējo elpceļu infekcija (23,5 %), transamināžu līmeņa paaugstināšanās (14,7 %), izsitumi (11,8 %) un baktērijas krēpu uzsējumā (11,8 %).

Nopietnas nevēlamās blakusparādības pacientiem ivakaftora grupā bija sāpes vēderā un transamināžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā 2. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas pēc ivakaftora lietošanas novērotas klīniskajos pētījumos (ar placebo kontrolētos un nekontrolētos pētījumos), kur ivakaftora iedarbība ilga no 16 nedēļām līdz 144 nedēļām. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar ivakaftoru ārstētiem pacientiem no 12 mēnešu

vecuma

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

ļoti bieži

Nazofaringīts

ļoti bieži

Rinīts

bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

ļoti bieži

Reibonis

ļoti bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Sāpes ausī

bieži

Nepatīkama sajūta ausī

bieži

Troksnis ausī

bieži

Bungādiņas hiperēmija

bieži

Vestibulāri traucējumi

bieži

Aizlikta auss

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, Orofaringeālas sāpes

ļoti bieži

krūšu kurvja un videnes

Aizlikts deguns

ļoti bieži

slimības

Aizlikti sinusi

bieži

Faringeāla eritēma

bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Sāpes vēderā

ļoti bieži

Caureja

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās Izsitumi

ļoti bieži ļoti bieži

28

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar ivakaftoru ārstētiem pacientiem no 12 mēnešu

vecuma

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Reproduktīvās sistēmas

Veidojumi krūšu dziedzeros bieži

traucējumi un krūts slimības Krūšu dziedzeru iekaisums retāk

Ginekomastija

retāk

Krūšu galu izmaiņas

retāk

Sāpes krūšu galos

retāk

Izmeklējumi

Baktērijas krēpu uzsējumā ļoti bieži

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Transamināžu līmeņa paaugstināšanās 48 nedēļas ilgā ar placebo kontrolētā 1. un 2. pētījumā 6 gadus veciem un vecākiem pacientiem maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x ULN sastopamība bija attiecīgi 3,7 %, 3,7 % un 8,3 % ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 1,0 %, 1,9 % un 8,7 % placebo saņēmušajiem pacientiem. Divi pacienti – viens placebo grupā un viens ivakaftora grupā – pastāvīgi pārtrauca terapiju paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ, abiem tas bija > 8 x ULN. Nevienam ar ivakaftoru ārstētam pacientam transamināzes līmenis nepaaugstinājās > 3 x ULN saistībā ar paaugstinātu kopējo bilirubīnu > 1,5 x ULN. Ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem paaugstinātais transamināžu līmenis (līdz 5 x ULN) izzuda, nepārtraucot terapiju. Lielākajai daļai pacientu ar paaugstinātu transamināžu līmeni > 5 x ULN ivakaftora lietošana tika pārtraukta. Visos gadījumos, kad paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ ivakaftora lietošana tika pārtraukta un pēc tam atsākta, to varēja atsākt sekmīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Dati par ivakaftora lietošanas drošumu tika izvērtēti 19 pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem, 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem, 61 pacientam vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem un 94 pacientiem vecumā no 12 gadiem līdz nepilniem 18 gadiem.

Drošuma profils bērniem un pusaudžiem lielākoties ir līdzīgs un atbilst arī pieaugušajiem pacientiem konstatētajam.

24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes ivakaftora klīniskajā pētījumā 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (7. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 14,7 % (5/34). Visiem 5 pacientiem bija maksimālais AlAT vai AsAT līmenis > 8 x ULN, kas atgriezās sākuma līmenī pēc tam, kad tika pārtraukta ivakaftora granulu lietošana. Ivakaftora lietošanu pavisam pārtrauca vienam pacientam. Bērniem vecumā no 6 gadiem līdz nepilniem 12 gadiem pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3 x ULN, bija 15,0 % (6/40) ivakaftora saņēmēju grupā un 14,6 % (6/41) placebo saņēmēju grupā. Vienam pacientam (2,5 %) no ivakaftora saņēmējiem šajā vecumgrupā AlAT un AsAT līmenis bija > 8 x ULN. Maksimālais LFT (AlAT vai AsAT) paaugstinājums kopumā bija lielāks pediatriskajiem pacientiem nekā gados vecākiem pacientiem. Gandrīz visos gadījumos, kad devu lietošana tika pārtraukta paaugstinātā transamināžu līmeņa dēļ un pēc tam atsākta, ivakaftora lietošanu varēja sekmīgi atsākt (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tika novēroti gadījumi, kas liecināja par blakusparādības atjaunošanos, atsākot zāļu lietošanu.

24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā ivakaftora pētījumā pacientiem vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (8. pētījumā) pacientu daļa, kam konstatēja transamināžu līmeņa (AlAT vai AsAT) paaugstināšanos > 3, > 5 un > 8 x ULN, bija attiecīgi 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) un 11,1 % (2/18). Nevienam pacientam nepaaugstinājās kopējā bilirubīna līmenis. Nevienam pacientam nepārtrauca ārstēšanu ar ivakaftoru paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ. Diviem pacientiem ar paaugstinātu AlAT vai AsAT līmeni > 8 x ULN ārstēšanu pārtrauca un pēc tam ivakaftora lietošanu sekmīgi atsāka (informāciju par paaugstināta transamināžu līmeņa kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā).

29

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Specifisks antidots pret ivakaftora pārdozēšanu nav pieejams. Pārdozēšanas ārstēšanā ietilpst vispārēji balstterapijas pasākumi, tostarp pacienta organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole, aknu funkciju testi un klīniskā stāvokļa novērošana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R07AX02
Darbības mehānisms Ivakaftors ir CFTR proteīna pastiprinātājs, t. i., in vitro ivakaftors palielina CFTR kanāla vārtus, tādējādi uzlabojot hlorīda transportu norādītajās vārtu mutācijās (kā norādīts 4.1. apakšpunktā) ar samazinātu atvērta kanāla varbūtību salīdzinājumā ar normālu CFTR. G970R mutācija izraisa splaisinga defektu, rezultātā šūnu virsmā ir maz vai nav nemaz CFTR proteīna; tas var izskaidrot rezultātus, kādi pacientiem ar šo mutāciju novēroti 5. pētījumā (skatīt datus apakšpunkta sadaļās „Farmakodinamiskā iedarbība” un „Klīniskā efektivitāte”).
Reakcija uz zālēm in vitro, ko, izmantojot grauzēju šūnu membrānu fragmentus no šūnām, kas sintezē mutantas CFTR formas, novēroja lokālas viena kanāla potenciāla noteikšanas eksperimentos, ne vienmēr atbilst farmakodinamiskajai reakcijai in vivo (par ko liecina, piem., hlorīda līmenis sviedros) vai klīniskajam ieguvumam. Precīzs mehānisms, kā ivakaftors pastiprina normālu un dažu CFTR mutantu formu vārtu darbību, šajā sistēmā nav pilnībā noskaidrots.
Farmakodinamiskā iedarbība 1. un 2. pētījumā pacientiem ar G551D mutāciju vienā CFTR gēna alēlē ivakaftora iedarbībā ātri (15 dienās), būtiski (hlorīda līmeņa sviedros vidējā izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija attiecīgi -48 mmol/l [95 % TI -51, -45] un -54 mmol/l [95 % TI -62, -47]) un ilgstoši (visas 48 nedēļas) samazinājās hlorīda koncentrācija sviedros.
5. pētījuma 1. daļā pacientiem ar CFTR gēna vārtu ne–G551D mutāciju 8 nedēļas ilga ārstēšana ar ivakaftoru ātri (15 dienās) un būtiski izmainīja hlorīda vidējo līmeni sviedros par -49 mmol/l (95 % TI -57, -41) no pētījuma sākuma. Tomēr pacientiem ar G970R–CFTR mutāciju hlorīda līmeņa sviedros vidējā (SN) absolūtā izmaiņa 8. nedēļā bija -6,25 (6,55) mmol/l. 1. daļā novērotajiem līdzīgus rezultātus novēroja arī pētījuma 2. daļā. 4. nedēļas apsekošanas vizītē (4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām) hlorīda līmeņa sviedros vidējai vērtībai katrā grupā bija tieksme tuvoties līmenim pirms ārstēšanas.
7. pētījumā pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar vārtu mutāciju vismaz 1 CFTR gēna alēlē, divreiz dienā lietojot devu 50 mg vai 75 mg ivakaftora, 24. nedēļā hlorīda līmeņa sviedros vidējās vērtības absolūtās izmaiņas kopš pētījuma sākuma bija -47 mmol/l (95 % TI -58, -36).
8. pētījumā pacientiem ar CF vecumā līdz nepilniem 24 mēnešiem 24. nedēļā hlorīda līmeņa sviedros vidējās vērtības absolūtās izmaiņas kopš pētījuma sākuma pacientiem no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (n = 10) bija -73,5 mmol/l (95 % TI -86,0, -61,0).
30

Klīniskā efektivitāte un drošums 1. un 2. pētījums: pētījumi pacientiem ar CF ar G551D vārtu mutācijām Kalydeco efektivitāte tika vērtēta divos 3. fāzes nejaušinātos, dubultaklos, ar placebo kontrolētos, daudzcentru pētījumos, kuros piedalījās klīniski stabili pacienti ar CF, kam CFTR gēna G551D mutācija bija vismaz vienā alēlē un FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.
Abos pētījumos pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai 48 nedēļas papildus parakstītajai CF terapijai (piemēram, tobramicīnam, alfa dornāzei) ik pēc 12 stundām saņemtu 150 mg ivakaftora vai placebo kopā ar taukus saturošu uzturu. Ieelpojama hipertoniska nātrija hlorīda šķīduma lietošana nebija atļauta.
1. pētījumā tika novērtēts 161 pacients no 12 gadu vecuma: 122 (75,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā pacienti placebo grupā noteiktas zāles lietoja biežāk nekā ivakaftora grupā. Šīs zāles bija alfa dornāze (73,1 %, salīdzinot ar 65,1 %), salbutamols (53,8 %, salīdzinot ar 42,2 %), tobramicīns (44,9 %, salīdzinot ar 33,7 %) un salmeterols/flutikazons (41,0 %, salīdzinot ar 27,7 %). Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 63,6 % (diapazons: no 31,6 % līdz 98,2 %), vidējais vecums bija 26 gadi (diapazons: 12–53 gadi).
2. pētījumā tika novērtēti 52 pacienti, kas skrīninga laikā bija 6–11 gadus veci; vidējā (SN) ķermeņa masa bija 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) pacientiem bija F508del mutācija otrajā alēlē. Pētījuma sākumā vidējais paredzētais FEV1 bija 84,2 % (diapazons: no 44,0 % līdz 133,8 %), vidējais vecums bija 9 gadi (diapazons: 6–12 gadi); 8 (30,8 %) pacientiem placebo grupā un 4 (15,4 %) pacientiem ivakaftora grupā FEV1 bija mazāks par 70 % no sākumā paredzētā.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija vidējā absolūtā izmaiņa attiecībā pret sākumdatiem procentos no paredzētā FEV1 visas 24 ārstēšanas nedēļas.
Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 10,6 procentpunkti (8,6; 12,6) 1. pētījumā un 12,5 procentpunkti (6,6; 18,3) 2. pētījumā. Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā relatīvā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai bija 17,1 % (13,9; 20,2) 1. pētījumā un 15,8 % (8,4; 23,2) 2. pētījumā. Vidējā FEV1 (l) izmaiņa no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai bija 0,37 l ivakaftora grupā un 0,01 l placebo grupā 1. pētījumā un 0,30 l ivakaftora grupā un 0,07 l placebo grupā 2. pētījumā. Abos pētījumos FEV1 uzlabojumi sākās ātri (15. dienā) un ilga 48 nedēļas.
Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai 12–17 gadus veciem pacientiem 1. pētījumā bija 11,9 procentpunkti (5,9; 17,9). Ārstēšanas atšķirība starp ivakaftora un placebo grupām: vidējā absolūtā izmaiņa (95 % TI) procentos no paredzētā FEV1 attiecībā pret sākumdatiem līdz 24. nedēļai pacientiem ar paredzēto sākuma FEV1, kas bija lielāks par 90 %, 2. pētījumā bija 6,9 procentpunkti (-3,8; 17,6).
31

Klīniski nozīmīgo sekundāro mērķa kritēriju rezultāti ir redzami 3. tabulā.

3. tabula. Ivakaftora ietekme uz citiem efektivitātes mērķa kritērijiem 1. un 2. pētījumā

1. pētījums

2. pētījums

Ārstēšanas atšķirībaa

Ārstēšanas atšķirībaa

Mērķa kritērijs

(95 % TI)

P vērtība

(95 % TI)

P vērtība

CFQ-Rb elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita (punktos) vidējā absolūtā izmaiņa

salīdzinājumā ar pētījuma sākumuc

Līdz 24. nedēļai

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

(4,7, 11,4)

(-1,4, 13,5)

Līdz 48. nedēļai

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

(5,3, 11,9)

(-1,6, 11,8)

Relatīvs plaušu slimību saasināšanās risks

Līdz 24. nedēļai

0,40d

0,0016

NA

NA

Līdz 48. nedēļai

0,46d

0,0012

NA

NA

Ķermeņa masas vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg)

24. nedēļā

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

(1,8, 3,7)

(0,9, 2,9)

48. nedēļā

2,7

0,0001

2,8

0,0002

(1,3, 4,1)

(1,3, 4,2)

ĶMI vidējā absolūtā izmaiņa salīdzinājumā ar pētījuma sākumu (kg/m2)

24. nedēļā

0,94 (0,62, 1,26)

< 0,0001

0,81 (0,34, 1,28)

0,0008

48. nedēļā

0,93 (0,48, 1,38)

< 0,0001

1,09 (0,51, 1,67)

0,0003

Standartizēto vērtību vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar pētījuma sākumu

Ķermeņa masas
standartizētā vērtība pēc vecuma normām 48. nedēļāe
ĶMI standartizētā vērtība pēc vecuma normām 48. nedēļāe

0,33 (0,04, 0,62)
0,33 (0,002, 0,65)

0,0260 0,0490

0,39 (0,24, 0,53)
0,45 (0,26, 0,65)

< 0,0001 < 0,0001

TI: ticamības intervāls; NA: nav analizēts retās blakusparādību sastopamības dēļ. a Ārstēšanas atšķirība = ivakaftora ietekme – placebo ietekme. b CFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa ir slimībai specifisks, ar veselību saistīts dzīves
kvalitātes vērtējums CF gadījumā. c 1. pētījuma dati tika apkopoti no pieaugušo/pusaudžu CFQ-R un 12–13 gadus vecu bērnu CFQ-
R; 2. pētījuma dati tika iegūti no 6–11 gadus vecu bērnu CFQ-R. d Laika līdz pirmajam plaušu stāvokļa pasliktinājumam riska īpatsvars. e Indivīdiem vecumā līdz 20 gadiem (CDC augšanas tabulas).

5. pētījums: pētījums CF pacientiem ar vārtu ne–G551D mutācijām 5. pētījums bija 3. fāzes divdaļīgs nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts krustenisks pētījums (1. daļa), kam sekoja 16 nedēļas ilgs atklāts pagarinājuma periods (2. daļa), lai novērtētu ivakaftora efektivitāti un drošumu CF pacientiem vecumā no 6 gadiem ar G970R vai vārtu ne-G551D mutāciju CFTR gēnā (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vai G1349D).
1. daļā pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti sadalīti, lai papildus jau parakstītajiem CF ārstēšanas veidiem 8 nedēļas reizi 12 stundās kopā ar taukus saturošu ēdienu lietotu vai nu 150 mg ivakaftora, vai placebo, bet pēc 4–8 nedēļas ilga izvadīšanas perioda viens terapijas veids tika mainīts uz otru arī 8 nedēļas ilgu. Hipertoniska sāls šķīduma inhalācijas nebija atļautas. 2. daļā visi pacienti vēl 16 nedēļas saņēma ivakaftoru, kā norādīts informācijā par 1. daļu. Nepārtrauktas ivakaftora terapijas

32

ilgums bija 24 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti placebo/ivakaftora terapijas grupā, un 16 nedēļas pacientiem, kas 1. daļā tika nejaušināti iedalīti ivakaftora/placebo terapijas grupā.

Tika iesaistīti trīsdesmit deviņi pacienti (vidējais vecums 23 gadi) ar sākuma FEV1 ≥ 40 % no paredzētā (vidējais FEV1 78 % no paredzētā [diapazons: no 43 % līdz 119 %]). Sešdesmit diviem procentiem (24/39) no viņiem otrajā alēlē bija F508del–CFTR mutācija. 2. daļā iesaistījās pavisam 36 pacienti (18 katrā ārstēšanas grupā).

5. pētījuma 1. daļā vidējais pētījuma sākumā paredzētais FEV1 procentos ar placebo ārstētajiem pacientiem bija 79,3 %, bet ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem šis rādītājs bija 76,4 %. Vidējais vispārējais rezultāts pēc pētījuma sākuma bija attiecīgi 76,0 % un 83,7 %. Paredzētā FEV1 vidējā absolūtā izmaiņa procentos no pētījuma sākuma līdz 8. nedēļai (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) bija 7,5 % ivakaftora lietošanas periodā un -3,2 % placebo lietošanas periodā. Novērotā ārstēšanas atšķirība (95 % TI) starp ivakaftoru un placebo bija 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftora iedarbība uz 5. pētījuma pacientiem kopumā (arī tādiem sekundāriem mērķa kritērijiem kā ĶMI absolūtā izmaiņa terapijas 8. nedēļā un CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaita absolūtā izmaiņa līdz 8. nedēļai) un pacientiem ar konkrētu mutāciju (hlorīda līmeņa sviedros un paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa procentos 8. nedēļā) ir norādīta 4. tabulā. Ņemot vērā klīnisko (paredzētais FEV1 procentos) un farmakodinamisko (hlorīda līmenis sviedros) reakciju uz ivakaftoru, zāļu efektivitāti pacientiem ar G970R mutāciju nebija iespējams noteikt.

4. tabula. Ivakaftora iedarbība uz efektivitātes radītājiem pacientiem kopumā un

pacientiem ar specifiskām CFTR mutācijām

Paredzētā FEV1 absolūtā izmaņa procentos

ĶMI (kg/m2)

CFQ- R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaits

līdz 8. nedēļai

8. nedēļā

līdz 8. nedēļai

Visi pacienti (N = 39)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (95 % TI) izmaiņa pret pētījuma

sākumdatiem, salīdzinot ar placebo saņēmējiem:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Pacienti iedalīti pēc mutāciju veida (n)

Tabulā norādīta ar ivakaftoru ārstēto pacientu vidējā (minimālā, maksimālā) izmaiņa 8. nedēļā*

pret pētījuma sākumdatiem:

Mutācijas (n) Hlorīda līmeņa sviedros absolūtā Paredzētā FEV1 absolūtā izmaiņa

izmaiņa (mmol/l)

procentos (procentpunkti)

8. nedēļā

8. nedēļā

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53 (-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

-68†

3†

G970R# (4)

-6 (-16, -2)

3 (-1, 5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20, 21)

S1255P (2)

-78 (-82, -74)

3 (-1, 8)

S549N (6)

-74 (-93, -53)

11 (-2, 20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Individuālo mutāciju nelielā skaita dēļ statistiskā pārbaude netika veikta. † Viena pacienta ar G551S mutāciju rezultāti ar 8. nedēļā iegūtajiem datiem. †† Analizējot hlorīda līmeņa sviedros absolūto izmaiņu, n = 3.
# Izraisa splaisinga defektu, rezultātā šūnu virsmā ir maz vai nav nemaz CFTR proteīna.

5. pētījuma 2. daļā paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos pēc nepārtrauktas 16 nedēļu ilgas ivakaftora terapijas (1. daļā nejaušināti ivakaftora/placebo terapijas grupā iedalīti pacienti) bija 10,4 % (13,2 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -5,9 %

33

(9,4 %). 1. daļā nejaušināti placebo/ivakaftora terapijas grupā iedalītajiem pacientiem pēc ārstēšanās ar ivakaftoru 16 papildu nedēļām paredzētā FEV1 vidējā (SN) izmaiņa procentos bija vēl 3,3 % (9,3 %). Apsekošanas vizītē 4 nedēļas pēc ivakaftora lietošanas beigām paredzētā FEV1 vidējā (SN) absolūtā izmaiņa procentos salīdzinājumā ar 16. nedēļu 2. daļā bija -7,4 % (5,5 %).

3. pētījums: pētījums CF pacientiem ar F508del mutāciju CFTR gēnā 3. pētījums (A daļa) bija 16 nedēļu ilgs, attiecībā 4:1 nejaušināts, dubultakls, ar placebo kontrolēts, paralēlu grupu 2. fāzes pētījums par ivakaftora (150 mg ik pēc 12 stundām) lietošanu 140 pacientiem ar CF vecumā no 12 gadiem, kas bija homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā un kam FEV1 bija ≥ 40 % no paredzētā.

Vidējā absolūtā izmaiņa procentos no paredzētā FEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) no pētījuma sākuma līdz 16. nedēļai bija 1,5 procentpunkti ivakaftora grupā un -0,2 procentpunkti placebo grupā. Novērtētā ārstēšanas atšķirība ivakaftora grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija 1,7 procentpunkti (95 % TI –0,6, 4,1); šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga (P = 0,15).

4. pētījums: pētījuma atklātā pagarinājuma fāze 4. pētījumā pacienti, kas 1. un 2. pētījumā pabeidza ārstēšanos ar placebo, pārgāja uz ivakaftora lietošanu, bet ivakaftoru saņēmušie pacienti turpināja to lietot vismaz 96 nedēļas, t. i., ārstēšanās ilgums ar ivakaftoru ilga vismaz 96 nedēļas pacientiem placebo/ivakaftora grupā un vismaz 144 nedēļas pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā.

Viens simts četrdesmit četri (144) pacienti no 1. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 67 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 77 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā. Četrdesmit astoņi (48) pacienti no 2. pētījuma tālāk piedalījās 4. pētījumā: 22 pacienti placebo/ivakaftora grupā un 26 pacienti – ivakaftora/ivakaftora grupā.

5. tabulā parādīti vidējo (SN) absolūto izmaiņu rezultāti procentos no paredzētā FEV1 abās pacientu grupās. Pacientiem placebo/ivakaftora grupā norādīts 4. pētījuma paredzētā FEV1 sākumrādītājs procentos, bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā norādīta 1. un 2. pētījuma sākumrādītāja vērtība.

5. tabula. Ivakaftora iedarbība uz paredzēto FEV1 procentos 4. pētījumā

Sākotnējais

Ivakaftora terapijas ilgums Absolūtās izmaiņas (salīdzinājumā ar

pētījums un

(nedēļās)

sākumrādītāja vērtību) procentos no

terapijas grupa

paredzētā FEV1 (procentpunkti)

N

Vidēji (SN)

1. pētījums

Ivakaftors

48*

77

9,4 (8,3)

144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

-1,2 (7,8)†

96

55

9,5 (11,2)

2. pētījums

Ivakaftors

48*

26

10,2 (15,7)

144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

-0,6 (10,1)†

96

21

10,5 (11,5)

* Terapija notika aklā, kontrolētā, 48 nedēļas garā 3. fāzes pētījumā.

† Izmaiņas no iepriekšējā pētījuma sākumdatiem pēc 48 terapijas nedēļām ar placebo.

Salīdzinot vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 (4. pētījuma sākumdati), pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 72), kas bija pārnākuši no 1. pētījuma, vidējās (SN) absolūtās izmaiņas procentos no paredzētā FEV1 bija 0,0 % (9,05), bet pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā (n = 25), kas bija pārnākuši no 2. pētījuma, šis rādītājs bija 0,6 % (9,1). Tas liecina, ka pacienti ivakaftora/ivakaftora grupā sākotnējā pētījuma (no 0. dienas līdz 48. nedēļai) 48. nedēļā novēroto paredzētā FEV1 uzlabojumu procentos saglabāja līdz 144. nedēļai. 4. pētījumā (no 48. līdz 144. nedēļai) papildu uzlabojumi netika novēroti.

34

Pacientiem placebo/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija augstāks sākotnējā pētījumā, kad pacienti saņēma placebo (1,34 notikumi/gadā), nekā sekojošajā 4. pētījumā, kad pacienti sāka lietot ivakaftoru (0,48 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,67 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai). Pacientiem ivakaftora/ivakaftora grupā no 1. pētījuma ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,57 notikumi/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai, kad pacienti lietoja ivakaftoru. Kad viņi pārnāca uz 4. pētījumu, ikgadējais plaušu slimību saasināšanās līmenis bija 0,91 notikums/gadā no 1. dienas līdz 48. nedēļai un 0,77 notikumi/gadā no 48. līdz 96. nedēļai.
Pacientiem, kas pārnāca no 2. pētījuma, notikumu skaits kopumā nebija liels.
7. pētījums: pētījums pediatriskiem CF pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar G551D vai citu vārtu mutāciju Ivakaftora farmakokinētikas profilu, drošumu un efektivitāti 34 pacientiem vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem ar CF, kuriem bija G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R mutācija CFTR gēnā, novērtēja 24 nedēļas ilgā nekontrolētā pētījumā ar ivakaftoru (pacienti, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 14 kg, saņēma 50 mg ivakaftora, bet pacienti, kuru ķermeņa masa bija vismaz 14 kg, saņēma 75 mg ivakaftora). Ivakaftors ik 12 stundas kopā ar taukus saturošu uzturu perorāli tika dots papildus pacientiem ordinētajai CF terapijai.
Pacienti 7. pētījumā bija vecumā no 2 gadiem līdz nepilniem 6 gadiem (vidējais vecums 3 gadi). Divdesmit sešiem pacientiem (76,5 %) no 34, kas tika iesaistīti pētījumā, bija CFTR genotips G551D/F508del, tikai 2 pacientiem bija ne-G551D mutācija (S549N). Hlorīda līmeņa sviedros vidējā vērtība (SN) pētījuma sākumā (n = 25) bija 97,88 mmol/l (14,00). Vidējā (SN) ekskrementu elastāzes-1 vērtība pētījuma sākumā (n = 27) bija 28 µg/g (95).
Primārais drošuma mērķa kritērijs tika novērtēts līdz 24. nedēļai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novērtētie sekundārie un pētniecības efektivitātes mērķa kritēriji bija hlorīda līmeņa sviedros absolūtās izmaiņas ārstēšanas 24 nedēļās kopš pētījuma sākuma, absolūtās izmaiņas kopš pētījuma sākuma ķermeņa masā, ķermeņa masas indeksā (ĶMI) un augumā (papildinot ar ķermeņa masas, ĶMI un auguma standartizētajām vērtībām) ārstēšanas 24 nedēļās un tādas aizkuņģa dziedzera funkcijas kā ekskrementu elastāze-1 mērījumi. Dati par paredzētā FEV1 procentiem (pētniecības mērķa kritērijs) bija 3 pacientiem ivakaftora 50 mg grupā un 17 pacientiem 75 mg devu grupā.
Vidējās (SN) kopējās (kombinēti abās ivakaftora devu grupās) absolūtās ĶMI izmaiņas kopš pētījuma sākuma 24. nedēļā bija 0,32 kg/m2 (0,54), bet vidējās (SN) kopējās ĶMI standartizētās vērtības pēc vecuma normām izmaiņas bija 0,37 (0,42). Vidējās (SN) kopējās auguma standartizētās vērtības pēc vecuma normām izmaiņas bija -0,01 (0,33). Vidējās (SN) kopējās ekskrementu elastāzes-1 (n = 27) izmaiņas kopš pētījuma sākuma bija 99,8 µg/g (138,4). Sešiem pacientiem, kam pētījuma sākumā rādītājs bija zem 200 µg/g, 24. nedēļā tas sasniedza ≥ 200 µg/g. Vidējās (SN) kopējās izmaiņas kopš pētījuma sākuma paredzētā FEV1 procentos 24. nedēļā (pētniecības mērķa kritērijs) bija 1,8 (17,81).
8. pētījums: pētījums pediatriskiem CF pacientiem vecumā līdz nepilniem 24 mēnešiem Ivakaftora farmakokinētikas profilu, drošumu un efektivitāti pacientiem ar CF vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem novērtēja pacientu pilnīgā grupā pašlaik notiekošā 24 nedēļas ilgā atklātā 3. fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem vecumā līdz nepilniem 24 mēnešiem (8. pētījumā).
8. pētījuma B daļā tika iesaistīti 19 pacienti vecumā no 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (vidējais vecums 15,2 mēneši pētījuma sākumā), 18 pacienti pabeidza 24 nedēļu ārstēšanas posmu. Pacienti saņēma 50 mg vai 75 mg ivakaftora atbilstoši ķermeņa masai katrā pētījuma vizītē (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ivakaftors perorāli tika dots ik 12 stundas kopā ar taukus saturošu uzturu. Pacienti turpināja lietot viņiem nozīmētos CF standarta ārstēšanas līdzekļus.
8. pētījuma B daļā primārais drošuma mērķa kritērijs tika novērtēts līdz 24. nedēļai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sekundārie mērķa kritēriji bija farmakokinētikas novērtējums un hlorīda līmeņa
35

sviedros absolūtās izmaiņas ārstēšanas 24 nedēļās kopš pētījuma sākuma (skatīt sadaļu „Farmakodinamiskā iedarbība”). Terciārie mērķa kritēriji ietvēra efektivitātes mērījumus, piemēram, ekskrementu elastāzes‑1 līmeni, un augšanas rādītājus.
Pacientiem, par kuriem pieejamas gan rādītāju sākotnējās vērtības, gan vērtības 24. nedēļā, vidējā (SN) ķermeņa masas standartizētā vērtība pēc vecuma normām pētījuma sākumā bija 0,32 (0,76), vidējās (SN) absolūtās izmaiņas 24 nedēļās bija 0,15 (0,42); vidējā (SN) garuma standartizētā vērtība pēc vecuma normām pētījuma sākumā bija ‑0,24 (0,83), vidējās (SN) absolūtās izmaiņas 24 nedēļās bija 0,28 (0,60); un vidējā (SN) ķermeņa masas standartizētā vērtība pēc garuma normām pētījuma sākumā bija 0,62 (0,94), vidējās (SN) absolūtās izmaiņas 24 nedēļās bija 0,07 (0,65).
No pacientiem, par kuriem pieejamas gan rādītāju sākotnējās vērtības, gan vērtības 24. nedēļā, deviņiem pacientiem pētījuma sākumā bija aizkuņģa dziedzera mazspēja (definēta kā ekskrementu elastāze-1 < 200 µg/g), vidējās (SN) ekskrementu elastāzes-1 vērtības pētījuma sākumā un 24. nedēļā bija attiecīgi 13,1 (13,2) un 261,1 µg/g (137,6) (vidējās [SN] absolūtās izmaiņas bija 248,1 µg/g [132,9]).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Kalydeco vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar cistisko fibrozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Ivakaftora farmakokinētika ir līdzīga veseliem brīvprātīgajiem pieaugušajiem un pacientiem ar CF.
Pēc vienreizējas 150 mg devas iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas veseliem brīvprātīgajiem AUC un Cmax vidējais (± SN) bija attiecīgi 10 600 (5260) ng*st./ml un 768 (233) ng/ml. Pēc katras devas ik pēc 12 stundām ivakaftora līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 3.–5. dienā, uzkrāšanās koeficients bija 2,2–2,9.
Uzsūkšanās Pēc vairāku iekšķīgi lietotu ivakaftora devu lietošanas ivakaftora iedarbība pēc katras devas parasti palielinājās no 25 mg ik pēc 12 stundām līdz 450 mg ik pēc 12 stundām. Ivakaftora iedarbība pēc lietošanas kopā ar taukus saturošu uzturu palielinājās apmēram 2,5–4 reizes. Ivakaftors jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu. Mediānais tmax (diapazons) ir apmēram 4,0 (3,0; 6,0) stundas (ja lieto pēc ēšanas).
Ivakaftora granulām (2 x 75 mg paciņas) ir līdzīga biopieejamība kā 150 mg tabletei, ja veseli pieaugušie tās lieto ar taukus saturošu uzturu. Vismazāko kvadrātu vidējā ģeometriskā koeficients (90 % TI) granulām attiecībā pret tabletēm bija 0,951 (0,839, 1,08) AUC0-∞ un 0,918 (0,750, 1,12) Cmax. Uztura ietekme uz ivakaftora uzsūkšanos abām zāļu formām, t. i., tabletēm un granulām, bija līdzīga.
Izkliede Apmēram 99 % ivakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa-1-skābes glikoproteīnu un ar albumīnu. Ivakaftors nesaistās ar cilvēka eritrocītiem.
Pēc ivakaftora 150 mg iekšķīgas lietošanas pēc ēšanas ik pēc 12 stundām 7 dienas veseliem brīvprātīgajiem vidējais (± SN) šķietamais izkliedes tilpums bija 353 (122) l.
Biotransformācija Ivakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro un in vivo dati liecina, ka ivakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A. M1 un M6 ir divi galvenie ivakaftora metabolīti cilvēkiem. M1 ir apmēram viena sestā daļa no ivakaftora iedarbīguma, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M6 ir mazāk nekā viena piecdesmitā daļā no ivakaftora iedarbīguma, tas netiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu.
36

Pacientiem ar CYP3A4*22 variantu, CYP3A4 iespējami mazākās aktivitātes ietekme uz ivakaftora iedarbību nav zināma.
Eliminācija Pēc iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem lielākā daļa ivakaftora (87,8 %) pēc metaboliskas konversijas tika izvadīts ar fēcēm. Galvenie metabolīti M1 un M6 bija apmēram 65 % no kopējās izvadītās devas: 22 % izvadīti kā M1 un 43 % – kā M6. Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā. Šķietamais eliminācijas beigu pusperiods bija apmēram 12 stundas pēc vienreizējas devas (lietojot pēc ēšanas). Šķietamais ivakaftora klīrenss (CL/F) veseliem cilvēkiem un pacientiem ar CF bija līdzīgs. Veseliem cilvēkiem vienreizējas 150 mg devas vidējais (± SN) CL/F bija 17,3 (8,4) l/st.
Linearitāte/nelinearitāte Ivakaftora farmakokinētika attiecībā uz laiku vai devas diapazonu no 25 mg līdz 250 mg parasti ir lineāra.
Aknu darbības traucējumi Pēc vienreizējas 150 mg ivakaftora devas pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9), salīdzinot ar demogrāfiski atbilstīgiem veseliem cilvēkiem, ivakaftora Cmax bija līdzīga (vidēji [± SN] 735 [331] ng/ml), bet ivakaftora AUC0-∞ bija apmēram divreiz lielāks (vidēji [± SN] 16 800 [6140] ng*h/ml). Simulācijas, lai prognozētu ivakaftora līdzsvara koncentrācijas iedarbību, parādīja, ka, samazinot devu no 150 mg ik pēc 12 stundām līdz 150 mg reizi dienā, pieaugušajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem līdzsvara koncentrācija Cmin būs atbilstoša pieaugušo bez aknu darbības traucējumiem, kuri lietoja 150 mg ik pēc 12 h, līdzsvara koncentrācijai Cmin. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama pielāgota ārstēšana ar Kalydeco monoterapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Smagu aknu darbības traucējumu (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 10–15) ietekme uz ivakaftora farmakokinētiku nav pētīta. Iedarbības pastiprināšanās apmērs šiem pacientiem nav zināms, taču paredzams, ka tas būs lielāks nekā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērotais. Tāpēc Kalydeco lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Uzskatāms, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Nieru darbības traucējumi Ivakaftora farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem novēroja minimālu ivakaftora un tā metabolītu elimināciju urīnā (tikai 6,6 % kopējās radioaktivitātes tika izvadīta ar urīnu). Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītā formā (mazāk nekā 0,01 % pēc vienreizējas iekšķīgas 500 mg devas). Nav ieteikumu par devu pielāgošanu vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, ja ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par vai vienāds ar 30 ml/min) vai ar terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Rase Atbilstoši grupas FK analīzei rase klīniski nozīmīgi neietekmēja ivakaftora FK baltās rases (n = 379) un ne baltās rases (n = 29) pacientiem.
Dzimums Ivakaftora farmakokinētiskie rādītāji vīriešiem un sievietēm ir līdzīgi.
Gados vecāki cilvēki Ivakaftora monoterapijas klīniskajos pētījumos nepiedalījās pietiekams skaits pacientu, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, lai noteiktu, vai viņu farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi jaunāku pieaugušo rādītājiem.
37

Pediatriskā populācija Ivakaftora paredzamā iedarbība atbilstoši 2. un 3. fāzes pētījumos novērotajai ivakaftora koncentrācijai, nosakot pēc populācijas farmakokinētikas rādītāju analīzes, pēc vecuma grupas apkopota 6. tabulā.

6. tabula. Ivakaftora vidējā (SN) iedarbība pēc vecuma grupas

Vecumgrupa

Deva

Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng.h/ml)

No 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (no 7 kg līdz < 14 kg) No 12 mēnešiem līdz nepilniem 24 mēnešiem (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 2–5 gadus veci (< 14 kg)
2–5 gadus veci (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 6–11 gadus veci* (no ≥ 14 kg līdz < 25 kg) 6–11 gadus veci* (≥ 25 kg) 12–17 gadus veci

50 mg ik pēc 12 h 440 (212)
75 mg ik pēc 12 h 451 (125)
50 mg ik pēc 12 h 577 (317) 75 mg ik pēc 12 h 629 (296) 75 mg ik pēc 12 h 641 (329) 150 mg ik pēc 12 h 958 (546) 150 mg ik pēc 12 h 564 (242)

9050 (3050)
9600 (1800)
10 500 (4260) 11 300 (3820) 10 760 (4470) 15 300 (7340) 9240 (3420)

Pieaugušie (≥ 18 gadus veci)

150 mg ik pēc 12 h 701 (317)

10 700 (4100)

* Iedarbība 6–11 gadus veciem indivīdiem ir prognoze, kuras pamatā ir simulācijas no populācijas farmakokinētikas modeļa, izmantojot šai vecumgrupai iegūtos datus.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ivakaftors tika saistīts ar nelielu sēklas pūslīšu svara samazināšanos, vispārējā fertilitātes indeksa un grūsnību skaita samazināšanos mātītēm, kas sapārotas ar ārstētiem tēviņiem, un corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaita nozīmīgu samazināšanos, un pēc tam metiena vidējā lieluma un dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita metienā samazināšanos ārstētām mātītēm. Attiecībā uz fertilitātes atradēm deva, kas neizraisa novērojamas blakusparādības, (No-Observed-Adverse-EffectLevel – NOAEL) rada iedarbības līmeni, kas apmēram 4 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu sistēmisko iedarbību, lietojot kā ivakaftora monoterapiju, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (maximum recommended human dose – MRHD).

Prenatālā un postnatālā pētījumā ivakaftors samazināja izdzīvošanas un laktācijas rādītājus un izraisīja mazuļu ķermeņa masas samazināšanos. Attiecībā uz pēcnācēju dzīvotspēju un augšanu NOAEL rada iedarbības līmeni, kas apmēram 3 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu sistēmisko iedarbību, lietojot kā ivakaftora monoterapiju, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot MRHD. Grūsnām žurkām un trušiem novēroja, ka ivakaftors šķērso placentu.

Apliecinājumi par kataraktas veidošanos tika konstatēti juvenilām žurkām, kam no 7. līdz 35. dienai pēc piedzimšanas ivakaftoru ievadīja devā, kas 0,22 reizes pārsniedz MRHD atbilstoši sistēmiskai ivakaftora un tā metabolītu iedarbībai, ja tas lietots kā ivakaftora monoterapija. Šī atrade nav tikusi novērota nedz embrijiem, kas iegūti no žurku mātītēm, tām ievadot ivakaftoru grūsnības 7.–17. dienā, nedz žurkulēniem, kas līdz 20. dienai pēc piedzimšanas saņēma ivakaftoru, barojoties ar pienu, nedz 7 nedēļas vecām žurkām, nedz arī 3,5–5 mēnešus veciem suņiem, kam ievadīja ivakaftoru. Šo atražu iespējamā nozīmība cilvēkam nav zināma.

38

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Koloidāls silīcija dioksīds Kroskarmelozes nātrija sāls Hipromelozes acetāta sukcināts Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mannīts Sukraloze Nātrija laurilsulfāts (E487) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. Pierādīts, ka pēc sajaukšanas maisījums ir stabils vienu stundu. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Granulas ir iepakotas divasu orientācijas polietilēna tereftalāta/polietilēna/folijas/polietilēna (BOPET/PE/Foil/PE) paciņā. Iepakojuma lielums ir 56 paciņas (satur 4 atsevišķus maciņus ar 14 paciņām katrā maciņā) 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/003-004
39

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 28. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
40

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
41

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija
Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co. Armagh BT63 5UA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
42

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Ilgtermiņa efektivitātes pētījums, kurā salīdzina slimības progresēšanu bērniem ar CF, kam ir norādīta CFTR vārtu mutācija un kas Kalydeco terapijas sākumā ir vecumā no 2 gadiem līdz 5 gadiem, un slimības progresēšanu laiksakritīgā atbilstīgā grupā bērniem ar CF, kuri nekad nav ārstēti ar Kalydeco.

Izpildes termiņš
1. starpposma analīze: 2017. gada decembris
2. starpposma analīze: 2019. gada decembris

3. starpposma analīze: 2021. gada decembris

Gala ziņojums: 2023. gada decembris

43

s III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE BLISTERIM – 56 TABLEŠU IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai NORĀDĪJUMI LIETOŠANAI Vienu tableti (150 mg) Kalydeco lietot ik pēc 12 stundām. Lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Tabletes nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai izšķīdināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
46

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kalydeco 150 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
47

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI – 56 TABLEŠU IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg tabletes ivacaftorum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
48

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE BLISTERA PLĀKSNĪTĒM – 28 TABLEŠU IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai NORĀDĪJUMI LIETOŠANAI Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Tabletes nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai izšķīdināt. Ievietot mēlīti apakšā, lai aizvērtu Atvērt
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
49

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kalydeco 150 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
50

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA PLĀKSNĪTES – 28 TABLEŠU IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra Kalydeco tablete satur 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai NORĀDĪJUMI LIETOŠANAI Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Tabletes nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai izšķīdināt. P. O. T. C. Pk. S. Sv.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
51

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
52

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI – 28 TABLEŠU IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg tabletes ivacaftorum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Vertex 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
53

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE PUDELEI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI Vienu tableti (150 mg) Kalydeco lietot ik pēc 12 stundām. Lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Tabletes nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai izšķīdināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
54

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kalydeco 150 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
55

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
56

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 50 mg granulas paciņā ivacaftorum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra granulu paciņa satur 50 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 56 paciņas 4 atsevišķi maciņi ar 14 paciņām katrā maciņā
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI Vienu Kalydeco granulu paciņu (50 mg) lietot ik pēc 12 stundām. Visu paciņas saturu samaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas ir istabas temperatūras vai vēsāks, un visu apēd vai izdzer. Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas, tieši pirms vai tūlīt pēc taukus saturoša ēdiena vai uzkodas. Lai atvērtu, pacelt šeit
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
58

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kalydeco 50 mg granulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
59

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
60

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA MACIŅŠ PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 50 mg granulas paciņā ivacaftorum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra granulu paciņa satur 50 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 14 paciņas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI Vienu Kalydeco granulu paciņu (50 mg) lietot ik pēc 12 stundām. Visu paciņas saturu samaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas ir istabas temperatūras vai vēsāks, un visu apēd vai izdzer. Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas, tieši pirms vai tūlīt pēc taukus saturoša ēdiena vai uzkodas. Vispirms jāizlieto visas 7 dienu devas, tikai tad jāatver jauns maciņš. Rīts Vakars P. O. T. C. Pk. S. Sv.
61

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/003
13. SĒRIJAS NUMURS
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
62

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Kalydeco 50 mg granulas ivacaftorum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 75 mg granulas paciņā ivacaftorum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra granulu paciņa satur 75 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 56 paciņas 4 atsevišķi maciņi ar 14 paciņām katrā maciņā
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI Vienu Kalydeco granulu paciņu (75 mg) lietot ik pēc 12 stundām. Visu paciņas saturu samaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas ir istabas temperatūras vai vēsāks, un visu apēd vai izdzer. Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas, tieši pirms vai tūlīt pēc taukus saturoša ēdiena vai uzkodas. Lai atvērtu, pacelt šeit
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
64

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kalydeco 75 mg granulas
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
65

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ STARPIEPAKOJUMA MACIŅŠ PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kalydeco 75 mg granulas paciņā ivacaftorum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra granulu paciņa satur 75 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Granulas paciņā 14 paciņas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai LIETOŠANAS NORĀDĪJUMI Vienu Kalydeco granulu paciņu (75 mg) lietot ik pēc 12 stundām. Visu paciņas saturu samaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai šķidruma, kas ir istabas temperatūras vai vēsāks, un visu apēd vai izdzer. Izlietot vienas stundas laikā pēc sajaukšanas, tieši pirms vai tūlīt pēc taukus saturoša ēdiena vai uzkodas. Vispirms jāizlieto visas 7 dienu devas, tikai tad jāatver jauns maciņš. Rīts Vakars P. O. T. C. Pk. S. Sv.
67

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/782/004
13. SĒRIJAS NUMURS
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
68

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Kalydeco 75 mg granulas ivacaftor Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
69

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
70

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ivacaftorum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Kalydeco un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Kalydeco lietošanas 3. Kā lietot Kalydeco 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kalydeco 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kalydeco un kādam nolūkam tās lieto
Kalydeco satur aktīvo sastāvdaļu ivakaftoru. Ivakaftors darbojas cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora (CFTR) līmenī; tas ir olbaltums, kas šūnas virsmā veido kanālu, pa kuru ir iespējama daļiņu, piemēram, hlorīda, pārvietošanās iekšā šūnā un ārā no tās. CFTR gēna mutāciju dēļ (skatīt tālāk tekstā) hlorīda pārvietošanās cilvēkiem ar cistisko fibrozi (CF) ir mazāka. Ivakaftors noteiktiem patoloģiskiem CFTR olbaltumiem palīdz biežāk atvērties, tādējādi uzlabojot hlorīda pārvietošanos iekšā šūnā un ārā no tās.
Kalydeco tabletes ir paredzētas pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu mutācijām CFTR gēnā: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R.
Vēl Kalydeco tabletes ir paredzētas 18 gadus vecu un vecāku pacientu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai, kuriem ir R117H mutācija CFTR gēnā.
Vēl Kalydeco tabletes var lietot kombinācijā ar tezakaftora/ivakaftora tabletēm CF ārstēšanai 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuriem ir divas F508del mutācijas CFTR gēnā (homozigota F508del mutācija) vai F508del mutācija un zināma otra mutācija (heterozigota F508del mutācija). Ja Jums ir parakstīts Kalydeco lietošanai kopā ar tezakaftoru/ivakaftoru, izlasiet tezakaftora/ivakaftora lietošanas instrukciju. Tā satur svarīgu informāciju par to, kā lietojamas abas šīs zāles.
2. Kas Jums jāzina pirms Kalydeco lietošanas
Nelietojiet Kalydeco šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret ivakaftoru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
• Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir vai iepriekš ir bijuši aknu darbības traucējumi. Ārstam, iespējams, būs jāpielāgo Jūsu deva.
71

• Dažiem cilvēkiem, kas saņem Kalydeco (vienu pašu vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru), konstatēts paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs. Ja Jums ir kādi no šiem simptomiem, kas var būt aknu darbības traucējumu pazīmes, nekavējoties pastāstiet to ārstam: • sāpes vai diskomforta sajūta labās pakrūtes (vēdera augšdaļas) rajonā; • ādas vai acu baltās daļas dzelte; • apetītes zudums; • slikta dūša vai vemšana; • tumšas krāsas urīns.
Pirms ārstēšanas un tās laikā, īpaši pirmajā gadā, ārsts Jums veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu aknas, jo īpaši tad, ja iepriekš Jūsu asinsanalīzes ir uzrādījušas augstu aknu enzīmu līmeni.
• Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir vai iepriekš ir bijuši nieru darbības traucējumi.
• Kalydeco (viens pats vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) nav ieteicams, ja Jums transplantēts kāds orgāns.
• Dažiem bērniem un pusaudžiem, kuri ārstēti ar Kalydeco (vienu pašu vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru), novērota acs lēcas patoloģija (katarakta), kas neietekmēja redzi. Pirms ārstēšanas un tās laikā ārsts var veikt dažas acu pārbaudes.
• Kalydeco (viens pats vai kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru) jālieto tikai tad, ja Jums ir viena no CFTR gēna mutācijām, kas norādīta 1. punktā („Kas ir Kalydeco un kādam nolūkam tās lieto”).
Bērni un pusaudži Kalydeco nav lietojams bērniem līdz 12 mēnešu vecumam ar vārtu mutācijām, jo nav zināms, vai ivakaftora lietošana šiem bērniem ir droša un efektīva, un pacientiem līdz 18 gadu vecumam ar R117H mutāciju, jo viņiem ivakaftors var neiedarboties.
Kalydeco kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru nav lietojams bērniem līdz 12 gadu vecumam, jo nav zināms, vai to lietošana viņiem ir droša un efektīva.
Citas zāles un Kalydeco Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Kalydeco iedarbību vai palielināt iespējamību, ka Jums attīstīsies blakusparādības. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk norādītajām zālēm. Ārsts var izlemt pielāgot Jums devu vai ka Jums nepieciešamas papildu pārbaudes.
• Pretsēnīšu zāles, piemēram, ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols un flukonazols, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai.
• Antibakteriālie līdzekļi, piemēram, telitromicīns, klaritromicīns, eritromicīns, rifampicīns un rifabutīns, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
• Pretkrampju līdzekļi, piemēram, fenobarbitāls, karbamazepīns un fenitoīns, ko lieto epilepsijas lēkmju ārstēšanai.
• Augu izcelsmes zāles, piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum). • Imūnsistēmas darbību nomācoši līdzekļi, piemēram, ciklosporīns, takrolims, everolims un
sirolims, ko lieto pēc orgānu transplantācijas. • Sirds glikozīdi, piemēram, digoksīns, ko lieto vieglas līdz vidēji smagas sastrēguma sirds
mazspējas un neparasta sirds ritma, ko sauc par priekškambaru mirdzaritmiju, ārstēšanai. • Antikoagulanti, piemēram, varfarīns, ko lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vai
paplašināšanos asinīs un asinsvados. • Zāles cukura diabēta ārstēšanai, piemēram, glimepirīds un glipizīds, ko lieto, lai pazeminātu
cukura līmeni asinīs.
72

Kalydeco kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanās ar Kalydeco laikā izvairieties no pārtikas un dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville, jo tie var pastiprināt Kalydeco blakusparādības, palielinot ivakaftora daudzumu Jūsu organismā.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Var būt labāk izvairīties no Kalydeco lietošanas grūtniecības laikā, ja iespējams; ārsts palīdzēs izlemt, kas ir labāk Jums un Jūsu bērnam.
Nav zināms, vai ivakaftors izdalās cilvēka pienā. Ja plānojat barot bērnu ar krūti, pirms Kalydeco lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ārsts izlems, vai Jums ieteikt pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar ivakaftoru. Ārsts izvērtēs krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas Jums.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Kalydeco var izraisīt reiboni. Ja jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Svarīga informācija par Kalydeco saturu Kalydeco satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Kalydeco satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Kalydeco
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Kalydeco ieteicamā deva ir viena 150 mg tablete reizi 12 stundās (kopā 2 tabletes: 300 mg dienā).
Kalydeco ieteicamā deva kombinācijā ar tezakaftoru/ivakaftoru ir viena tezakaftora/ivakaftora tablete no rīta un viena Kalydeco 150 mg tablete vakarā. Tabletes lietot apmēram ar 12 stundu starplaiku.
Jums jāturpina lietot visas citas zāles, ko lietojat, ja vien ārsts neiesaka pārtraukt kādu zāļu lietošanu.
Ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, iespējams, ka ārstam vajadzēs lietojamo tablešu devu samazināt, jo Jūsu aknas zāles neizvada tikpat ātri, kā tas notiek cilvēkiem, kam aknu darbība ir normāla.
Lietošana bērniem Citas šo zāļu formas (granulas paciņā) ir piemērotākas bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Kalydeco lieto iekšķīgi.
Tablete jānorij vesela. Tabletes nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai izšķīdināt. Lietojiet Kalydeco kopā ar taukus saturošu uzturu.
Ēdieni un uzkodas, kuru sastāvā ir tauki: ar sviestu vai eļļu pagatavotie vai tādi, kuru sastāvā ir olas. Citi ēdieni, kuru sastāvā ir tauki: • siers, pilnpiens, pilnpiena produkti, jogurts, šokolāde; • gaļa, treknas zivis; • avokado, humuss, produkti no sojas (tofu); • rieksti, uzturā lietojamas tāfelītes vai dzērieni, kuru sastāvā ir tauki.
73

Ja esat lietojis Kalydeco vairāk nekā noteikts Jums var rasties blakusparādības, tostarp 4. punktā norādītās. Ja radušās blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai saņemtu padomu. Ja iespējams, paņemiet līdzi zāles un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Kalydeco Lietojiet izlaisto devu, ja kopš izlaistās devas lietošanas laika pagājušas mazāk par 6 stundām. Pretējā gadījumā gaidiet līdz nākamās devas parastajam ieplānotajam laikam. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Kalydeco Lietojiet Kalydeco tik ilgi, cik ieteicis ārsts. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, ja ārsts nav licis to darīt. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības ir, piemēram, sāpes kuņģī (vēderā) un paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs. Ja Jums attīstās kāda no šīm blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • Augšējo elpceļu infekcija (saaukstēšanās), tostarp iekaisis kakls un aizlikts deguns • Galvassāpes • Reibonis • Caureja • Izsitumi • Baktēriju veida izmaiņas krēpu uzsējumā
Biežas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10) • Iesnas • Sāpes ausī, nepatīkama sajūta ausī • Zvanīšana ausī • Apsārtums ausī • Iekšējās auss bojājums (reibonis vai griešanās sajūta) • Aizlikti deguna blakusdobumi • Apsārtums rīklē • Veidojumi krūšu dziedzeros • Slikta dūša
Retākas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100) • Aizlikta auss • Krūšu dziedzeru iekaisums • Krūšu palielināšanās • Krūšu galu izmaiņas vai sāpes
Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Blakusparādības bērniem un pusaudžiem ir līdzīgas pieaugušiem pacientiem novērotajām. Tomēr paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs biežāk konstatēts maziem bērniem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
74

5. Kā uzglabāt Kalydeco
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Kalydeco satur • Aktīvā viela ir ivakaftors. Katra apvalkotā tablete satur 150 mg ivakaftora.
• Citas sastāvdaļas ir: • tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts, hipromelozes acetāta sukcināts, kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija laurilsulfāts (E487), koloidālais silīcija dioksīds un magnija stearāts; • apvalks: polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols (PEG 3350), talks, indigokarmīna alumīnija laka (E132) un karnaubas vasks; • drukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520) un amonija hidroksīds.
Skatīt 2. punkta beigās – Svarīga informācija par Kalydeco saturu.
Kalydeco ārējais izskats un iepakojums Kalydeco 150 mg apvalkotās tabletes ir gaiši zilas kapsulas formas tabletes, 16,5 mm x 8,4 mm, ar melnas tintes uzrakstu „V 150” vienā pusē un gludas otrā pusē.
Ir pieejami šādi Kalydeco iepakojuma lielumi: • blistera plāksnīšu iepakojums ar 28 apvalkotajām tabletēm; • blisteru iepakojums ar 56 apvalkotajām tabletēm; • pudele ar 56 apvalkotajām tabletēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija Tel.: +353 (0)1 761 7299
Ražotājs Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija
75

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon County Armagh BT63 5UA Lielbritānija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
76

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Kalydeco 50 mg granulas paciņā Kalydeco 75 mg granulas paciņā
ivacaftorum
Pirms Jūsu bērns sāk lietot šīs zāles, uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jūsu bērnam svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet sava bērna ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar sava bērna ārstu vai farmaceitu.
Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Kalydeco un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jūsu bērns sāk lietot Kalydeco 3. Kā lietot Kalydeco 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kalydeco 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kalydeco un kādam nolūkam tās lieto
Kalydeco satur aktīvo sastāvdaļu ivakaftoru. Ivakaftors darbojas cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora (CFTR) līmenī; tas ir olbaltums, kas šūnas virsmā veido kanālu, pa kuru ir iespējama daļiņu, piemēram, hlorīda, pārvietošanās iekšā šūnā un ārā no tās. CFTR gēna mutāciju dēļ (skatīt tālāk tekstā) hlorīda pārvietošanās cilvēkiem ar cistisko fibrozi (CF) ir mazāka. Ivakaftors noteiktiem patoloģiskiem CFTR olbaltumiem palīdz biežāk atvērties, tādējādi uzlabojot hlorīda pārvietošanos iekšā šūnā un ārā no tās.
Kalydeco granulas ir paredzētas bērnu ar cistisko fibrozi (CF) ārstēšanai no 12 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir no 7 kg līdz mazāka par 25 kg un kuriem ir viena no šādām vārtu mutācijām CFTR gēnā: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vai S549R.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jūsu bērns sāk lietot Kalydeco
Nelietojiet Kalydeco šādos gadījumos: • ja bērnam ir alerģija pret ivakaftoru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
• Konsultējieties ar bērna ārstu, ja Jūsu bērnam ir vai iepriekš ir bijuši aknu darbības traucējumi. Ārstam, iespējams, būs jāpielāgo Jūsu bērna deva.
• Dažiem cilvēkiem, kas saņem Kalydeco, konstatēts paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs. Ja Jūsu bērnam ir kādi no šiem simptomiem, kas var būt aknu darbības traucējumu pazīmes, nekavējoties pastāstiet to sava bērna ārstam: • sāpes vai diskomforta sajūta labās pakrūtes (vēdera augšdaļas) rajonā; • ādas vai acu baltās daļas dzelte; • apetītes zudums; • slikta dūša vai vemšana;
77

• tumšas krāsas urīns.
Pirms ārstēšanas un tās laikā, īpaši pirmajā gadā, ārsts bērnam veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu aknas, jo īpaši tad, ja iepriekš asinsanalīzes ir uzrādījušas augstu aknu enzīmu līmeni.
• Konsultējieties ar bērna ārstu, ja Jums ir teikts, ka Jūsu bērnam ir vai iepriekš ir bijuši nieru darbības traucējumi.
• Kalydeco nav ieteicams pacientiem, kam transplantēts kāds orgāns.
• Dažiem bērniem un pusaudžiem ārstēšanas laikā novērota acs lēcas patoloģija (katarakta), kas neietekmēja redzi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ivakaftoru un tās laikā bērna ārsts var veikt dažas acu pārbaudes.
Bērni Kalydeco nav lietojams bērniem līdz 12 mēnešu vecumam ar vārtu mutācijām, jo nav zināms, vai ivakaftora lietošana šiem bērniem ir droša un efektīva.
Citas zāles un Kalydeco Pastāstiet sava bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Kalydeco iedarbību vai palielināt iespējamību, ka Jūsu bērnam attīstīsies blakusparādības. Īpaši pastāstiet sava bērna ārstam, ja Jūsu bērns lieto kādas no tālāk norādītajām zālēm. Jūsu bērna ārsts var izlemt pielāgot Jūsu bērna devu vai ka Jūsu bērnam nepieciešamas papildu pārbaudes.
• Pretsēnīšu zāles, piemēram, ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols un flukonazols, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai.
• Antibakteriālie līdzekļi, piemēram, telitromicīns, klaritromicīns, eritromicīns, rifampicīns un rifabutīns, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai.
• Pretkrampju līdzekļi, piemēram, fenobarbitāls, karbamazepīns un fenitoīns, ko lieto epilepsijas lēkmju ārstēšanai.
• Augu izcelsmes zāles, piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum). • Imūnsistēmas darbību nomācoši līdzekļi, piemēram, ciklosporīns, takrolims, everolims un
sirolims, ko lieto pēc orgānu transplantācijas. • Sirds glikozīdi, piemēram, digoksīns, ko lieto vieglas līdz vidēji smagas sastrēguma sirds
mazspējas un neparasta sirds ritma, ko sauc par priekškambaru mirdzaritmiju, ārstēšanai. • Antikoagulanti, piemēram, varfarīns, ko lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vai
paplašināšanos asinīs un asinsvados. • Zāles cukura diabēta ārstēšanai, piemēram, glimepirīds un glipizīds, ko lieto, lai pazeminātu
cukura līmeni asinīs.
Kalydeco kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanās ar Kalydeco laikā izvairieties dot bērnam pārtiku un dzērienus, kas satur greipfrūtus vai īpašās apelsīnu šķirnes, ko sauc Seville, jo tie var pastiprināt Kalydeco blakusparādības, palielinot ivakaftora daudzumu Jūsu bērna organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Kalydeco lietošanas dēļ bērnam var parādīties reibonis. Ja Jūsu bērns jūt reiboni, ieteicams, lai bērns nedodas braucienā ar divriteni vai nedara neko tādu, kam vajadzīga maksimāla uzmanība.
Svarīga informācija par Kalydeco saturu Kalydeco satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jūsu bērnam ir kāda cukura nepanesība, pirms bērns lieto šīs zāles, konsultējieties ar bērnu ārstu. Kalydeco satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.
78

3. Kā lietot Kalydeco

Vienmēr šīs zāles savam bērnam dodiet tieši tā, kā bērna ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet bērna ārstam.

Bērna ārsts noteiks, kāda ir pareizā deva Jūsu bērnam. Jūsu bērnam jāturpina lietot visas citas zāles, ja vien bērna ārsts neiesaka pārtraukt kādu zāļu lietošanu.

Ieteikumi par Kalydeco devām norādīti 1. tabulā.

1. tabula. Ieteikumi par devām 12 mēnešus veciem un vecākiem pacientiem

Ķermeņa masa No 7 kg līdz mazāk kā 14 kg

Deva
Viena paciņa 50 mg granulu, ko lieto iekšķīgi ik pēc 12 stundām kopā ar taukus saturošu uzturu

Kopējā dienas deva 100 mg

No 14 kg līdz mazāk kā Viena paciņa 75 mg granulu, ko lieto

25 kg

iekšķīgi ik pēc 12 stundām kopā ar taukus

saturošu uzturu

150 mg

25 kg un vairāk

Lūdzam skatīt Kalydeco tablešu lietošanas instrukciju

Ja Jūsu bērnam ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, iespējams, ka bērna ārstam vajadzēs Kalydeco devu samazināt, jo Jūsu bērna aknas zāles neizvadīs tikpat ātri, kā tas notiek bērniem, kam aknu darbība ir normāla. • Vidēji smagi aknu darbības traucējumi: devu var samazināt līdz vienai paciņai vienreiz dienā
(50 mg bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 14 kg, un 75 mg bērniem, kuru ķermeņa masa ir no 14 kg līdz mazāk par 25 kg). • Smagi aknu darbības traucējumi: lietošana nav ieteicama, taču bērna ārsts izlems, vai Jūsu bērnam ir piemēroti lietot šīs zāles, un šādā gadījumā deva jāsamazina līdz vienai paciņai katru otro dienu (50 mg bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 14 kg, un 75 mg bērniem, kuru ķermeņa masa ir no 14 kg līdz mazāk par 25 kg).
Kalydeco lieto iekšķīgi.
Katra paciņa ir paredzēta tikai vienreizējai lietošanai.

Dodot Kalydeco bērnam • Granulu paciņa jāsatver tā, ka griešanas līnija ir augšpusē. • Paciņa uzmanīgi jāsapurina, lai saturs sabirtu vienkopus. • Paciņa jāatver, noplēšot vai nogriežot pa griešanas līniju. • Viss paciņas saturs jāsamaisa ar 5 mililitriem vecumgrupai piemērotas mīkstas pārtikas vai
šķidruma. Ēdienam vai šķidrumam jābūt istabas temperatūrā vai vēsākam. Vecumgrupai piemērota mīksta pārtika vai šķidrums var būt, piemēram, sablendēti augļi vai dārzeņi, jogurts, ābolu biezenis, ūdens, piens vai sula. • Maisījums uzreiz pēc samaisīšanas jādod bērnam. Ja tas nav iespējams, tad tas jādod tuvākās stundas laikā pēc samaisīšanas. Jāpārliecinās, ka viss maisījums nekavējoties tiek norīts. • Tieši pirms vai tūlīt pēc devas norīšanas bērnam jāēd taukus saturošs ēdiens vai uzkoda (daži piemēri sniegti tālāk).
Ēdieni un uzkodas, kuru sastāvā ir tauki: ar sviestu vai eļļu pagatavotie vai tādi, kuru sastāvā ir olas. Citi ēdieni, kuru sastāvā ir tauki: • siers, pilnpiens, pilnpiena produkti, jogurts, šokolāde; • gaļa, treknas zivis; • avokado, humuss, produkti no sojas (tofu); • rieksti, uzturā lietojamas tāfelītes vai dzērieni, kuru sastāvā ir tauki.

79

Ja bērns lietojis vairāk Kalydeco nekā viņam/viņai noteikts Bērnam var rasties blakusparādības, tostarp 4. punktā norādītās. Ja radušās blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu, lai saņemtu padomu. Ja iespējams, paņemiet līdzi bērna zāles un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis iedot bērnam Kalydeco Dodiet bērnam izlaisto devu, ja kopš izlaistās devas lietošanas laika pagājušas mazāk par 6 stundām. Pretējā gadījumā gaidiet līdz nākamās devas parastajam ieplānotajam laikam. Nedodiet bērnam dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat savam bērnam dot Kalydeco Dodiet bērnam Kalydeco tik ilgi, cik ieteicis ārsts. Nepārtrauciet zāļu došanu, ja bērna ārsts nav licis to darīt. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet sava bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības ir, piemēram, sāpes kuņģī (vēderā) un paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs. Ja bērnam parādās kas tāds, nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • Augšējo elpceļu infekcija (saaukstēšanās), tostarp iekaisis kakls un aizlikts deguns • Galvassāpes • Reibonis • Caureja • Izsitumi • Baktēriju veida izmaiņas krēpu uzsējumā
Biežas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10) • Iesnas • Sāpes ausī, nepatīkama sajūta ausī • Zvanīšana ausī • Apsārtums ausī • Iekšējās auss bojājums (reibonis vai griešanās sajūta) • Aizlikti deguna blakusdobumi • Apsārtums rīklē • Veidojumi krūšu dziedzeros
Retākas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100) • Aizlikta auss • Krūšu dziedzeru iekaisums • Krūšu palielināšanās • Krūšu galu izmaiņas vai sāpes
Papildu blakusparādības bērniem un pusaudžiem Blakusparādības bērniem un pusaudžiem ir līdzīgas pieaugušiem pacientiem novērotajām. Tomēr paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs biežāk konstatēts maziem bērniem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar sava bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
80

5. Kā uzglabāt Kalydeco
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pierādīts, ka pēc sajaukšanas maisījums ir stabils vienu stundu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Kalydeco satur • Kalydeco 50 mg granulas paciņā: aktīvā viela ir ivakaftors. Katra paciņa satur 50 mg ivakaftora. • Kalydeco 75 mg granulas paciņā: aktīvā viela ir ivakaftors. Katra paciņa satur 75 mg ivakaftora. • Citas sastāvdaļas ir: koloidāls silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls, hipromelozes acetāta
sukcināts, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mannīts, sukraloze un nātrija laurilsulfāts (E487). Skatīt 2. punkta beigās – Svarīga informācija par Kalydeco saturu.
Kalydeco ārējais izskats un iepakojums Kalydeco 50 mg granulas paciņā ir baltas līdz pelēkbaltas granulas. Kalydeco 75 mg granulas paciņā ir baltas līdz pelēkbaltas granulas.
Granulas ir fasētas paciņās. • Iepakojuma lielums ir 56 paciņas (satur 4 atsevišķus maciņus ar 14 paciņām katrā maciņā)
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija Tel.: +353 (0)1 761 7299
Ražotājs Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija
Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon County Armagh BT63 5UA Lielbritānija
81

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
82