Symkevi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Symkevi 100 mg/150 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg tezakaftora (tezacaftorum) un 150 mg ivakaftora (ivacaftorum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Dzeltena kapsulas formas tablete ar iespiestu uzrakstu „V100” vienā pusē un gluda otrā pusē (izmēri: 15,9 mm x 8,5 mm).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Symkevi ir paredzēts lietot kombinācijā ar ivakaftora 150 mg tabletēm cistiskās fibrozes (CF) ārstēšanai 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kam ir homozigota F508del mutācija vai heterozigota F508del mutācija un kāda no tālāk norādītajām mutācijām cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora (CFTR) gēnā: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G un 3849+10kbC→T.
4.2. Devas un lietošanas veids
Symkevi drīkst ordinēt tikai ārsti ar pieredzi CF ārstēšanā. Ja pacienta genotips nav zināms, jāizmanto precīza un apstiprināta genotipēšanas metode, lai ar genotipēšanas analīzi apstiprinātu kādas norādītās mutācijas esamību.
Devas Pieaugušie un 12 gadus veci vai vecāki pusaudži Kombinācijā ar ivakaftora 150 mg tabletēm Ieteicamā deva ir viena Symkevi (tezakaftors 100 mg/ivakaftors 150 mg) tablete, ko lieto no rīta, un viena ivakaftora 150 mg tablete, ko lieto vakarā, ievērojot apmēram 12 stundu starplaiku, kopā ar taukus saturošu uzturu (skatīt sadaļu „Lietošanas veids”).
Izlaista deva Ja kopš izlaistās rīta vai vakara devas laika pagājušas ne vairāk kā 6 stundas, pacientam izlaistā deva jālieto iespējami drīz, un zāļu lietošana jāturpina pēc sākotnējā grafika.
Ja kopš izlaistās rīta vai vakara devas laika pagājušas vairāk nekā 6 stundas, pacients nedrīkst lietot izlaisto devu. Nākamo ieplānoto devu var lietot parastajā laikā.
Vienlaikus nedrīkst lietot vairāk par vienu jebkuras tabletes devu.
2

Lietošana vienlaikus ar CYP3A inhibitoriem Symkevi un ivakaftora deva jāpielāgo, lietojot vienlaikus ar vidēji spēcīgiem un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem.

Lietojot vienlaikus ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, flukonazolu, eritromicīnu), deva jāpielāgo atbilstoši norādījumiem 1. tabulā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamā deva, lietojot vienlaikus ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem

1. diena 2. diena 3. diena 4. diena*

Rīta deva

Tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg



-



-

tablete

Ivakaftora 150 mg tablete

-



-



Vakara deva

Ivakaftora 150 mg tablete

-

-

-

-

* Turpināt devu lietošanu: tezakaftora 100 mg/ivakaftora 150 mg vai ivakaftora 150 mg tablete ik

pārdienas.

Lietojot vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, telitromicīnu un klaritromicīnu), deva jāpielāgo, lietojot vienu Symkevi tableti divreiz nedēļā ar apmēram 3–4 dienu starplaiku. Ivakaftora vakara devu nedrīkst lietot (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru drošums, efektivitāte un farmakokinētika pārbaudīta ierobežotam skaitam gados vecāku pacientu. Īpaši šai pacientu grupai deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Nav ieteikumu par devas pielāgošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Piesardzība ir ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Informāciju par devu pielāgošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem skatīt 2. tabulā. Pieredzes Symkevi lietošanā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C kategorija pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav; tāpēc tā lietošana nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus. Šādos gadījumos Symkevi jālieto samazinātā devā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

2. tabula. Ieteicamā deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Viegli traucējumi Vidēji smagi traucējumi

Smagi traucējumi

(A kategorija pēc

(B kategorija pēc

(C kategorija pēc

Child-Pugh

Child-Pugh klasifikācijas) Child-Pugh klasifikācijas)

klasifikācijas)

Deva nav jāpielāgo Viena tezakaftora

Sākuma deva: viena

100 mg/ivakaftora 150 mg

tezakaftora 100 mg/ivakaftora

tablete vienreiz dienā

150 mg tablete vienreiz

No rīta

dienā. Devu lietošanas

intervāli jāpielāgo atbilstoši

klīniskajai atbildes reakcijai

un panesamībai.

Vakarā Deva nav jāpielāgo

Nelieto ivakaftora 150 mg devu

Nelieto ivakaftora 150 mg devu

3

Pediatriskā populācija Symkevi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, kas nav sasnieguši 12 gadu vecumu, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jānorāda, ka tabletes jānorij veselas. Pirms norīšanas tabletes nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai salauzt.
Gan Symkevi, gan ivakaftora tabletes jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu, piemēram, uzturu, kas ieteikts standarta uztura vadlīnijās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ārstēšanās laikā jāizvairās no pārtikas vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašu apelsīnu šķirni, ko sauc Seville (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo(-ajām) vielu(-ām) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru nedrīkst ordinēt pacientiem ar CF, kuriem ir heterozigota F508del mutācija un otra CFTR mutācija, kas nav norādīta 4.1. apakšpunktā.
Ietekme uz aknu funkciju testiem Pacientiem ar CF bieži ir paaugstināts transamināžu līmenis, tas novērots dažiem pacientiem, kas ārstēti ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, kā arī ar ivakaftoru monoterapijā. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas sākuma, ik pēc 3 mēnešiem pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam ik pēc gada ieteicams noteikt transamināžu līmeni (AlAT vai AsAT). Pacientiem ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos anamnēzē jāapsver biežāka kontrole. Ja nozīmīgi paaugstinās transamināžu līmenis (piemēram, pacientiem ar AlAT vai AsAT > 5 x virs normas augšējās robežas (NAR) vai arī AlAT vai AsAT > 3 x NAR un bilirubīna līmenis > 2 x NAR), devu lietošana jāpārtrauc un līdz brīdim, kad patoloģiskais stāvoklis normalizējas, rūpīgi jāseko laboratorisko analīžu rādītājiem. Pēc transamināžu līmeņa normalizēšanās jāizvērtē ieguvumi un riski zāļu lietošanas atsākšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Symkevi lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja sagaidāmie ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Piesardzība ir ieteicama, ja Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti pēc orgānu transplantācijas Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru lietošana nav pētīta pacientiem ar CF, kuriem veikta orgānu transplantācija. Tāpēc pacientiem, kam veikta transplantācija, lietošana nav ieteicama. Informāciju par mijiedarbību ar ciklosporīnu vai takrolimu skatīt 4.5. apakšpunktā.
Mijiedarbība ar zālēm CYP3A induktori Tezakaftora un ivakaftora iedarbību var pavājināt vienlaikus lietoti CYP3A induktori, kuru dēļ Symkevi un ivakaftora efektivitāte var samazināties. Tāpēc nav ieteicams vienlaikus lietot spēcīgus CYP3A induktorus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
CYP3A inhibitori Vienlaikus lietojot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, Symkevi un ivakaftora deva jāpielāgo (skatīt 4.5. apakšpunktu un 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
4

Katarakta Pediatriskajiem pacientiem, kas ārstēti ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, kā arī ar ivakaftoru monoterapijā, ziņots par iegūta lēcu apduļķojuma gadījumiem bez ietekmes uz redzi. Lai gan dažos gadījumos konstatēti citi riska faktori (piemēram, kortikosteroīdu lietošana un apstarošanas ietekme), nevar izslēgt iespējamu risku, kas attiecināms uz ārstēšanu. Sākot pediatrisko pacientu ārstēšanu ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, oftalmoloģiski izmeklējumi ieteicami sākumstāvoklī un dinamikā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kas ietekmē tezakaftora un ivakaftora farmakokinētiku CYP3A induktori Tezakaftors un ivakaftors ir CYP3A substrāti (ivakaftors ir jutīgs CYP3A substrāts). Lietojot vienlaikus ar CYP3A induktoriem, var pavājināties Symkevi un ivakaftora iedarbība un tādējādi mazināties to efektivitāte. Ivakaftora lietošana vienlaikus ar rifampicīnu, spēcīgu CYP3A induktoru, nozīmīgi samazināja ivakaftora iedarbību [laukums zem līknes (AUC)] par 89%. Paredzams, ka arī tezakaftora iedarbība, vienlaikus lietojot spēcīgus CYP3A induktorus, nozīmīgi samazināsies; tāpēc nav ieteicams vienlaikus lietot spēcīgus CYP3A induktorus.
Spēcīgi CYP3A induktori ir, piemēram: • rifampicīns, rifabutīns, fenobarbitāls, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle (Hypericum perforatum).
CYP3A inhibitori Itrakonazola, spēcīga CYP3A inhibitora, vienlaicīga lietošana tezakaftora iedarbību (mērīta kā AUC) pastiprināja 4 reizes, bet ivakaftora AUC palielināja 15,6 reizes. Vienlaikus lietojot spēcīgus CYP3A inhibitorus, Symkevi deva jāpielāgo (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Spēcīgi CYP3A inhibitori ir, piemēram: • ketokonazols, itrakonazols, posakonazols un vorikonazols; • telitromicīns un klaritromicīns.
Fizioloģiski pamatota farmakokinētiskā modelēšana liecināja, ka lietošana vienlaikus ar flukonazolu, vidēji spēcīgu CYP3A inhibitoru, tezakaftora iedarbību (AUC) var pastiprināt apmēram 2 reizes. Lietošana vienlaikus ar flukonazolu ivakaftora AUC palielināja 3 reizes. Vienlaikus lietojot vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, Symkevi un ivakaftora deva jāpielāgo (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Vidēji spēcīgi CYP3A inhibitori ir, piemēram: • flukonazols; • eritromicīns.
Lietošana vienlaikus ar greipfrūtu sulu, kas satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kuras vidēji spēcīgi inhibē CYP3A, var pastiprināt ivakaftora un tezakaftora iedarbību; tāpēc ārstēšanās laikā jāizvairās no pārtikas vai dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašu apelsīnu šķirni, ko sauc Seville (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Tezakaftora/ivakaftora potenciāls mijiedarboties ar transportieriem Pētījumi in vitro liecina, ka tezakaftors ir uzņemšanas transportiera organiska anjonu transportēšanas polipeptīda OATP1B1, izplūdes transportiera P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substrāts. Tezakaftors nav OATP1B3 substrāts. Nav paredzams, ka tezakaftora iedarbību nozīmīgi ietekmēs lietošana vienlaikus ar OATP1B1, P-gp vai BCRP inhibitoriem, jo tā raksturīgā caurlaidība ir augsta un iespējamība, ka tas tiks izvadīts neskarts,
5

ir maza. Taču M2-TEZ (tezakaftora metabolīta) iedarbību var pastiprināt P-gp inhibitori. Tāpēc, P-gp inhibitorus lietojot kopā ar Symkevi, jāievēro piesardzība.
Pētījumi in vitro liecina, ka ivakaftors nav OATP1B1, OATP1B3 vai P-gp substrāts. Ivakaftors un tā metabolīti ir BCRP substrāti in vitro. Nav paredzams, ka lietošana vienlaikus ar BCRP inhibitoriem mainīs ivakaftora un M1-IVA iedarbību, jo tā raksturīgā caurlaidība ir augsta un iespējamība, ka tas tiks izvadīts neskarts, ir maza, tāpat nav paredzams, ka jebkuras iespējamās M6-IVA iedarbības izmaiņas būs klīniski nozīmīgas.
Symkevi var inhibēt OATP1B1 un pastiprināt zāļu, kas ir OATP1B1 substrāti, iedarbību. Lietojot vienlaikus ar OATP1B1 substrātiem, jāievēro piesardzība.
Ciprofloksacīns Lietošana vienlaikus ar ciprofloksacīnu neietekmēja ivakaftora vai tezakaftora iedarbību. Deva nav jāpielāgo, ja Symkevi lieto vienlaikus ar ciprofloksacīnu.
Zāles, ko ietekmē tezakaftors un ivakaftors CYP2C9 substrāti Ivakaftors var inhibēt CYP2C9; tāpēc, vienlaikus lietojot varfarīnu un Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, ieteicams kontrolēt starptautisko normalizēto attiecību (international normalized ratio, INR). Citas zāles, kuru iedarbība var pastiprināties, ir, piemēram, glimepirīds un glipizīds; šīs zāles jālieto piesardzīgi.
CYP3A, digoksīns un citi P-gp substrāti CYP3A substrāti Lietošanas vienlaikus ar (iekšķīgi lietojamu) midazolāmu, jutīgu CYP3A substrātu, neietekmēja midazolāma iedarbību. CYP3A substrātu deva nav jāpielāgo, ja tos lieto vienlaikus ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru.
Digoksīns un citi P-gp substrāti Vienlaicīga lietošana ar digoksīnu, jutīgu P-gp substrātu, pastiprināja digoksīna iedarbību 1,3 reizes, kas ir saistīts ar vāju ivakaftora izraisītu P-gp inhibīciju. Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru lietošana var pastiprināt zāļu, kas ir jutīgi P-gp substrāti, sistēmisko iedarbību, paildzinot un pastiprinot to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Lietojot vienlaikus ar digoksīnu vai citiem P-gp substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīnu, everolimu, sirolimu un takrolimu, jāievēro piesardzība un jāveic atbilstoša kontrole.
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi Ir pētīta Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamiem estrogēna/progesterona kontracepcijas līdzekļiem; nozīmīgu ietekmi uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību nekonstatēja. Nav paredzams, ka Symkevi un ivakaftors mainītu hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par tezakaftora vai ivakaftora lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no zāļu lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai tezakaftors, ivakaftors vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie/toksikoloģiskie dati par dzīvniekiem liecina par tezakaftora un ivakaftora
6

izdalīšanos žurku mātīšu pienā laktācijas periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte Tezakaftors
Dati par tezakaftora ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Tezakaftors neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu fertilitātes un reproduktīvās funkcijas rādītājus, ja deva bija līdz 100 mg/kg/dienā.

Ivakaftors
Dati par ivakaftora ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Ivakaftors ietekmēja žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kas ārstējas ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, kā arī ar ivakaftoru monoterapijā, ziņots par reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas reibonis, jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus vai neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav mazinājušies.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk novērotās blakusparādības 12 gadus veciem vai vecākiem pacientiem, kas apvienotajos, ar placebo kontrolētajos 3. fāzes pētījumos lietoja Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, bija galvassāpes (14%, salīdzinot ar 11% placebo grupā) un nazofaringīts (12%, salīdzinot ar 10% placebo grupā).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā 3. tabulā atbilstoši apvienotajiem datiem par trim dubultmaskētiem, ar placebo kontrolētiem 3. fāzes klīnisko pētījumu datiem norādītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru 12 gadus veciem vai vecākiem pacientiem. 4. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā. Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar Symkevi kombinācijā ar

ivakaftoru

MedDRA orgānu sistēmu

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Nazofaringīts

ļoti bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

ļoti bieži

Reibonis

bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, Aizlikti deguna blakusdobumi

bieži

krūšu kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Slikta dūša

bieži

7

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas ārstēti ar ivakaftoru monoterapijā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Nevēlamās blakusparādības
Augšējo elpceļu infekcija, nazofaringīts Rinīts

Biežums ļoti bieži
bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

ļoti bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Sāpes ausī, nepatīkama sajūta ausī, tinīts, bungādiņas hiperēmija, vestibulārs traucējums
Aizlikta auss

bieži retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Orofaringeālas sāpes, aizlikts deguns
Aizlikti deguna blakusdobumi, rīkles apsārtums

ļoti bieži bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Sāpes vēderā, caureja

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās Izsitumi
Veidojumi krūšu dziedzeros

ļoti bieži ļoti bieži
bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Krūšu dziedzeru iekaisums, ginekomastija, krūšgalu izmaiņas, sāpes krūšgalos

retāk

Izmeklējumi

Baktērijas krēpu uzsējumā

ļoti bieži

Drošuma dati no drošuma starpposma analīzes, kas veikta par 867 pacientiem ilgstošā drošuma un efektivitātes apvērstajā pētījumā (3. pētījums), ieskaitot 326 pacientus, kas ≥ 48 nedēļas kumulatīvi ārstēti ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, atbilda drošuma datiem, kas iegūti ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Laboratoriskās patoloģijas Transamināžu līmeņa paaugstināšanās Ar placebo kontrolētajos 3. fāzes pētījumos (līdz 24 nedēļām) maksimālā transamināžu (AlAT vai AsAT) līmeņa > 8, > 5 vai > 3 x NAR sastopamība bija līdzīga ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un ar placebo ārstētajiem pacientiem; 0,2%, 1,0% un 3,4% ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru ārstētajiem pacientiem un 0,4%, 1,0% un 3,4% ar placebo ārstētajiem pacientiem. Viens pacients (0,2%) aktīvo zāļu grupā un divi pacienti (0,4%) placebo grupā pilnīgi pārtrauca ārstēšanos paaugstināta transamināžu līmeņa dēļ. Nevienam ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru ārstētam pacientam transamināzes līmenis nepaaugstinājās > 3 x NAR saistībā ar paaugstinātu kopējo bilirubīnu > 2 x NAR.

Pediatriskā populācija Drošuma profils pusaudžiem un pieaugušajiem pacientiem parasti ir līdzīgs.

Citas īpašas pacientu grupas Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru drošuma profils, ieskaitot elpošanas sistēmas traucējumus (piemēram, diskomfortu krūtīs, aizdusu un patoloģisku elpošanu), parasti bija līdzīgs visās pacientu apakšgrupās, ieskaitot analīzi pēc vecuma, dzimuma un sākumstāvokļa paredzamā FEV1 procentos (ppFEV1).

8

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināmu Symkevi pārdozēšanas risku, un specifisks antidots pret pārdozēšanu nav pieejams. Pārdozēšanas ārstēšanā ietilpst vispārēji balstterapijas pasākumi, piemēram, pacienta organisma stāvokļa dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un klīniskā stāvokļa novērošana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi līdzekļi elpošanas sistēmas slimību ārstēšanai; ATĶ kods: R07AX31
Darbības mehānisms Tezakaftors ir selektīvs CFTR labotājs, kas saistās ar CFTR pirmo transmembrānas domēnu (Membrane Spanning Domain, MSD-1). Tezakaftors veicina normālu vai vairāku mutantu CFTR (tostarp F508del-CFTR) formu celulāro apstrādi un transportu, palielinot šūnu virsmai piegādātā CFTR proteīna daudzumu un tādējādi in vitro pastiprinot hlorīda transportu.
Ivakaftors ir CFTR pastiprinātājs, kas pastiprina CFTR atvērta kanāla varbūtību (jeb vārtus) šūnu virsmā, pastiprinot hlorīda transportu. Lai ivakaftors darbotos, šūnu virsmā jābūt CFTR proteīnam. Ivakaftors var pastiprināt CFTR proteīnu, ko šūnu virsmai piegādā tezakaftors, tādējādi vēl vairāk pastiprinot hlorīda transportu nekā tikai viena vai otra aktīvā viela. Kombinācija mērķē uz patoloģisko CFTR proteīnu, palielinot CFTR daudzumu un darbību šūnu virsmā un tādējādi palielinot elpceļu virsmas šķidruma augstumu un skropstiņepitēlija sitienu biežumu in vitro cilvēka bronhu epitēlija (human bronchial epithelial, HBE) šūnās no CF pacientiem ar homozigotu F508del. Precīzais mehānisms, kā tezakaftors uzlabo F508del-CFTR celulāro apstrādi un transportu un kā ivakaftors pastiprina F508del-CFTR, nav zināms.
Farmakodinamiskā iedarbība Iedarbība uz hlorīda līmenī sviedros 1. pētījumā (pacienti ar homozigotu F508del mutāciju) ārstēšanas atšķirība starp Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un placebo vidējā absolūtajā izmaiņā hlorīda līmenī sviedros no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai bija -10,1 mmol/l (95% TI: -11,4, -8,8; nominālā P vērtība < 0,0001*).
2. pētījumā (pacienti ar heterozigotu F508del mutāciju un otru mutāciju, kas saistīta ar atlikušā CFTR darbību), ārstēšanas atšķirība starp Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un placebo vidējā absolūtajā izmaiņā hlorīda līmenī sviedros no sākumstāvokļa līdz 8. nedēļai bija -9,5 mmol/l (95% TI: -11,7, -7,3; nominālā P vērtība < 0,0001*), bet starp ivakaftoru un placebo tā bija -4,5 mmol/l (95% TI: -6,7, -2,3; nominālā P vērtība < 0,0001*). *Nominālā P vērtība, balstoties uz hierarhiskās testēšanas procedūru.
EKG novērtējums Ne tezakaftors, ne ivakaftors nepagarina QTcF intervālu veselīgiem cilvēkiem, ja lieto devu, kas 3 reizes pārsniedz terapeitisko devu.
Klīniskā efektivitāte Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru 150 mg tabletes efektivitāti pacientiem ar CF pierādīja divos 3. fāzes dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos (1. pētījums un 2. pētījums) un vienā 3. fāzes atklātā pagarinājuma pētījumā (3. pētījums).
9

1. pētījums bija 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums. Pavisam 504 pacientus, kas bija 12 gadus veci vai vecāki (vidējais vecums: 26,3 gadi) un kam bija homozigota F508del mutācija CFTR gēnā, nejaušināti iedalīja grupās (nejaušināšana attiecībā 1:1: 248 Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru grupā, 256 placebo grupā). Pacientu paredzamais forsētas izelpas tilpums vienā sekundē procentos (ppFEV1) atlases brīdī bija diapazonā no 40 līdz 90%. Vidējais ppFEV1 sākumstāvoklī bija 60,0% (diapazons: no 27,8% līdz 96,2%). 2. pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts, 2 periodu, 3 ārstēšanas veidu, 8 nedēļas ilgs krustenisks pētījums. Pavisam 244 pacientus, kas bija 12 gadus veci vai vecāki (vidējais vecums: 34,8 gadi) un kam bija heterozigota F508del mutācija un otra mutācija, kas saistīta ar atlikušā CFTR darbību, nejaušināti iedalīja grupās, kur ārstēšanas veidi ietvēra Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, ivakaftoru un placebo. Pacientu ppFEV1 atlases brīdī bija diapazonā no 40 līdz 90%. Vidējais ppFEV1 sākumstāvoklī bija 62,3% (diapazons: no 34,6% līdz 93,5%). 1. un 2. pētījumā pacienti turpināja lietot CF standarta ārstēšanas līdzekļus (piemēram, bronhodilatatorus, inhalējamās antibiotikas, alfa dornāzi un hipertonisko fizioloģisko šķīdumu) un bija piemēroti iekļaušanai 96 nedēļas ilgā atklātā pagarinājuma pētījumā (3. pētījums). Pacientiem bija apstiprināts protokolā norādītas CFTR mutācijas genotips un apstiprināta CF diagnoze. Pacientus, kam anamnēzē bija organismu, ko saista ar plaušu stāvokļa ātrāku pasliktināšanos, piemēram, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vai Mycobacterium abscessus, koloniju veidošanās vai kam atlases brīdī bija vismaz divi patoloģiski aknu funkciju testu rādītāji (AlAT, AsAT, SF, GGT ≥ 3 x NAR vai kopējais bilirubīns ≥ 2 x NAR), vai AsAT vai AlAT ≥ 5 x NAR, neiekļāva nevienā no šiem abiem pētījumiem. Pētījums par pacientiem ar CF un homozigotu F508del mutāciju CFTR gēnā (1. pētījums) 1. pētījumā ārstēšanas ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru iznākums bija statistiski ticams uzlabojums ppFEV1 rādītājā (5. tabula). Ārstēšanas atšķirība starp Symkevi (kombinācijā ar ivakaftoru) un placebo primārajā mērķa kritērijā – ppFEV1 rādītāja vidējā absolūtajā izmaiņā (95% TI) no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai bija 4,0 procentpunkti (95% TI: 3,1, 4,8; P < 0,0001). Vidējo uzlabojumu ppFEV1 rādītājā novēroja pirmajā novērtēšanā 15. dienā, un tas turpinājās visu ārstēšanas 24 nedēļu periodu. Uzlabojumus ppFEV1 rādītājā novēroja neatkarīgi no vecuma, dzimuma, sākumstāvokļa ppFEV1, Pseudomonas koloniju veidošanās, CF standarta ārstēšanas līdzekļu vienlaicīgas lietošanas un ģeogrāfiskā reģiona. Primāros un galvenos sekundāros rezultātus skatīt 5. tabulā.
10

5. tabula. Efektivitātes primārā un galvenā sekundārā analīze, pilnās analīzes kopa (1. pētījums)

Analīze

Statistiskais rādītājs

Placebo N = 256

Symkevi kombinācijā ar
ivakaftoru N = 248

Primārā

ppFEV1 sākumstāvokļa vērtība
Vidējā absolūtā izmaiņa no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai (procentpunkti)**

n/N
Vidējais (SN) n/N
Izmaiņas grupas ietvaros Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) Ārstēšanas atšķirība Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) P vērtība

256/256 60,4 (15,7)
256/256 -0,6 (-1,3; 0,0)

247/248 59,6 (14,7)
245/248 3,4 (2,7; 4,0)

4,0 (3,1; 4,8)

P < 0,0001*

Galvenā sekundārā ppFEV1 sākumstāvokļa vērtība
Relatīvā izmaiņa no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai (%)**
Plaušu slimību saasināšanās gadījumi

n/N
Vidējais (SN) n/N
Izmaiņas grupas ietvaros Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) Ārstēšanas atšķirība Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) P vērtība
Pacientu ar gadījumiem skaits n/N
Gadījumu skaits (aprēķinātais gadījumu koeficients gadā†)

256/256 60,4 (15,7)
256/256 -0,5 (-1,7; 0,6)

247/248 59,6 (14,7)
245/248 6,3 (5,1; 7,4)

6,8 (5,3; 8,3)

P < 0,0001*

88/256

62/248

122 (0,99)

78 (0,64)

Plaušu slimību saasināšanās gadījumu skaits no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai ĶMI sākumstāvokļa vērtība
Absolūtā ĶMI izmaiņa no sākumstāvokļa 24. nedēļā (kg/m2)**

Koeficientu attiecība (Rate ratio, RR) (95% TI) P vērtība

0,65 (0,48; 0,88) P = 0,0054*

n/N
Vidējais (SN) n/N
Izmaiņas grupas ietvaros Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) Ārstēšanas atšķirība Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI) P vērtība

256/256 21,12 (2,88)
245/256

248/248 20,96 (2,95)
237/248

0,12 (0,03; 0,22) 0,18 (0,08; 0,28)

0,06 (-0,08; 0,19)

P = 0,4127#

n/N Vidējais (SN)

256/256 69,9 (16,6)

248/248 70,1 (16,8)

11

5. tabula. Efektivitātes primārā un galvenā sekundārā analīze, pilnās analīzes kopa (1. pētījums)

Analīze

Statistiskais rādītājs

Placebo N = 256

Symkevi kombinācijā ar
ivakaftoru N = 248

CFQ-R elpošanas sistēmas

n/N

256/256

246/248

sadaļas punktu skaita

Izmaiņas grupas ietvaros -0,1 (-1,6; 1,4) 5,0 (3,5; 6,5)

sākumstāvokļa vērtība

Mazāko kvadrātu (MK) vidējā

vērtība (95% TI)

Ārstēšanas atšķirība

5,1 (3,2; 7,0)

Mazāko kvadrātu (MK) vidējā

vērtība (95% TI)

P vērtība

nominālā P < 0,0001±

Absolūtās izmaiņas no

sākumstāvokļa līdz

24. nedēļai (punktos)**

ppFEV1: paredzamais forsētas izelpas tilpums vienā sekundē procentos; SN: standarta novirze; LS

vidējais: mazāko kvadrātu metodes vidējais rādītājs; TI: ticamības intervāls; ĶMI: ķermeņa masas

indekss; CFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised).

** Jauktās iedarbības modelis atkārtotiem kritērijiem ar ārstēšanu, vizīti, ārstēšanas un atsevišķas

vizītes savstarpēju iedarbību, dzimumu, vecuma grupu (< 18, >= 18 gadi) atlases brīdī, sākumstāvokļa

vērtību un sākumstāvokļa vērtības un atsevišķas vizītes savstarpēju iedarbību kā fiksētu iedarbību.

* Norāda statistisko ticamību, kas apstiprināta hierarhiskās testēšanas procedūrā.

† Novērtētais gadījumu koeficients gadā aprēķināts, pieņemot 48 nedēļas gadā.

# P vērtība nebija statistiski ticama.

± Nominālā P vērtība, balstoties uz hierarhiskās testēšanas procedūru.

Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru bija saistīts ar smagu plaušu slimību saasināšanās mazāku gadījumu koeficientu gadā, kad nepieciešama ievietošana stacionārā vai ārstēšana ar i. v. ievadāmām antibiotikām (0,29), salīdzinot ar placebo (0,54). Koeficientu attiecība salīdzinājumā ar placebo bija 0,53 (95% TI: 0,34, 0,82; nominālā P vērtība = 0,0042). Plaušu slimību saasināšanās gadījumu, kad nepieciešama ārstēšana ar i. v. ievadāmām antibiotikām, bija mazāk ārstēšanas grupā, salīdzinot ar placebo grupu (RR: 0,53 [95% TI: 0,34, 0,82]; nominālā P vērtība = 0,0042). Plaušu slimību saasināšanās gadījumu skaits, kad nepieciešama ievietošana stacionārā, ārstēšanas grupās bija līdzīgs (RR: 0,78 [95% TI: 0,44, 1,36]; P = 0,3801).

ĶMI palielinājās abās ārstēšanas grupās (Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru: 0,18 kg/m2, placebo: 0,12 kg/m2). Ārstēšanas atšķirība 0,06 kg/m2 ĶMI rādītāja vidējā izmaiņā no sākumstāvokļa līdz
24. nedēļai (95% TI: -0,08, 0,19) nebija statistiski ticama (P = 0,4127).

Attiecībā uz CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaitu (elpošanas sistēmas simptomu, tostarp klepus, krēpu veidošanās un apgrūtinātas elpošanas, novērtējums pacientiem ar CF) pacientu procentuālā attiecība ar vismaz 4 punktu palielinājumu no sākumstāvokļa (minimālā klīniski nozīmīgā atšķirība) 24. nedēļā Symkevi grupā bija 51,1%, bet placebo grupā – 35,7%.

Pētījums par pacientiem ar CF, kam ir heterozigota F508del mutācija un otra mutācija, kas saistīta ar atlikušā CFTR darbību (2. pētījums) 244 pacientiem, ko iesaistīja 2. pētījumā, bija šādas norādītās mutācijas, kas saistītas ar atlikušā CFTR darbību: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W,
D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G un 3849+10kbC→T.

2. pētījumā ārstēšanas ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru iznākums bija statistiski ticams uzlabojums ppFEV1 rādītājā (6. tabula). Ārstēšanas atšķirība starp pacientiem, kas saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un placebo, primārajā mērķa kritērijā – ppFEV1 rādītāja vidējā absolūtajā izmaiņā no pētījuma sākuma līdz 4. nedēļas un 8. nedēļas vidējam rādītājam – bija 6,8 procentpunkti (95% TI: 5,7, 7,8; P < 0,0001). Ārstēšanas atšķirība starp pacientiem, kas saņēma vienu pašu

12

ivakaftoru un placebo, bija 4,7 procentpunkti (95% TI: 3,7, 5,8; P < 0,0001), bet starp pacientiem, kas
saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un vienu pašu ivakaftoru, bija 2,1 procentpunkts (95% TI: 1,2, 2,9). Vidējo uzlabojumu ppFEV1 rādītājā novēroja pirmajā novērtēšanā 15. dienā, un tas turpinājās visu ārstēšanas 8 nedēļu periodu. Uzlabojumus ppFEV1 rādītājā novēroja neatkarīgi no vecuma, slimības smaguma pakāpes, dzimuma, mutācijas kategorijas, Pseudomonas koloniju veidošanās, CF standarta ārstēšanas līdzekļu vienlaicīgas lietošanas un ģeogrāfiskā reģiona. Primāros un galvenos sekundāros rezultātus skatīt 6. tabulā.

6. tabula. Efektivitātes primārā un galvenā sekundārā analīze, pilnās analīzes kopa

(2. pētījums)

Symkevi

Analīze

Statistiskais rādītājs

Placebo N = 161

Ivakaftors kombinācijā N = 156 ar ivakaftoru

N = 161

ppFEV1 sākumstāvokļa vērtība

n/N 161/161

156/156

Vidējais (SN) 62,2 (14,3) 62,1 (14,6)

161/161 62,1 (14,7)

n/N 160/161

156/156

159/161

Absolūtās izmaiņas no sākuma līdz 4. nedēļas un 8. nedēļas vidējam rādītājam (procentpunkti)**

Izmaiņas grupas ietvaros Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI)
Ārstēšanas atšķirība salīdzinājumā ar placebo mazāko kvadrātu (MK) vidējo
vērtību (95% TI) P vērtība
Ārstēšanas atšķirība salīdzinājumā ar IVA mazāko kvadrātu (MK) vidējo vērtību
(95% TI)

-0,3 (-1,2; 0,6) NA NA
NA

4,4 (3,5; 5,3) 4,7 (3,7; 5,8) P < 0,0001*
NA

6,5 (5,6; 7,3) 6,8 (5,7; 7,8) P < 0,0001* 2,1 (1,2; 2,9)

CFQ-R elpošanas

sistēmas sadaļas punktu skaita

sākumstāvokļa vērtība

n/N 161/161

156/156

Vidējais (SN) 68,7 (18,3) 67,9 (16,9)

161/161 68,2 (17,5)

n/N
Izmaiņas grupas ietvaros Mazāko kvadrātu (MK) vidējā
vērtība (95% TI)

160/161 -1,0 (-2,9;
1,0)

156/156 8,7 (6,8;
10,7)

161/161 10,1 (8,2;
12,1)

Absolūtās izmaiņas no

Ārstēšanas atšķirība

NA

salīdzinājumā ar placebo

9,7 (7,2; 12,2)

11,1 (8,7; 13,6)

sākuma līdz

mazāko kvadrātu (MK) vidējo

4. nedēļas un 8. nedēļas vidējam

vērtību (95% TI)

P vērtība

NA

P < 0,0001* P < 0,0001*

rādītājam

Ārstēšanas atšķirība

NA

NA

1,4 (-1,0; 3,9)

(punkti)**

salīdzinājumā ar IVA mazāko

kvadrātu (MK) vidējo vērtību

(95% TI)

ppFEV1: paredzamais forsētas izelpas tilpums vienā sekundē procentos; SN: standarta novirze; LS vidējais: mazāko kvadrātu metodes vidējais rādītājs; TI: ticamības intervāls; NA: nav attiecināms; IVA: ivakaftors; CFQ-R: cistiskās fibrozes rediģētā anketa (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). ** Lineārais jauktās iedarbības modelis, kurā ārstēšana, periods un pētījuma sākumstāvokļa ppFEV1 ir fiksēta iedarbība, bet pacients —nejauša iedarbība. * Norāda statistisko ticamību, kas apstiprināta hierarhiskās testēšanas procedūrā.

13

Pacientu ar smagu plaušu disfunkciju (ppFEV1 < 40) apakšgrupas analīze 1. pētījumā un 2. pētījumā pavisam bija 39 pacienti ar ppFEV1 < 40, kuri saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru. 1. pētījumā bija 23 pacienti ar sākumstāvokļa ppFEV1 < 40, kuri saņēma Symkevi, un 24 pacienti, kuri saņēma placebo. Vidējā ārstēšanas atšķirība starp pacientiem, kas saņēma Symkevi un placebo, ppFEV1 rādītāja absolūtajā izmaiņā līdz 24. nedēļai šajā apakšgrupā bija 3,5 procentpunkti (95% TI: 1,0, 6,1). 2. pētījumā bija 16 pacienti ar sākumstāvokļa ppFEV1 < 40, kuri saņēma Symkevi, 13 pacienti, kuri saņēma ivakaftoru, un 15 pacienti, kuri saņēma placebo. Vidējā ārstēšanas atšķirība starp pacientiem, kas saņēma Symkevi un placebo, ppFEV1 rādītāja absolūtajā izmaiņā līdz 4. nedēļas un 8. nedēļas vidējam rādītājam bija 4,4 procentpunkti (95% TI: 1,1, 7,8). Vidējā ārstēšanas atšķirība starp pacientiem, kas saņēma ivakaftoru un placebo, bija 4,4 procentpunkti (95% TI: 0,9, 7,9).
Ilgstošs drošuma un efektivitātes apvērstais pētījums (3. pētījums) Pašlaik pacientiem no 1. pētījuma (n = 459) un 2. pētījuma (n = 226) tiek veikts 3. fāzes atklāts, daudzcentru, apvērstais, 96 nedēļas ilgs pētījums, lai novērtētu ilgstošas ārstēšanas ar Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru drošumu un efektivitāti. Par datiem līdz 24. nedēļai pacientiem no 1. pētījuma un par datiem līdz 16. nedēļai pacientiem no 2. pētījuma veikta starpposma analīze. 3. pētījumā efektivitāte bija sekundārais mērķis, tāpēc dažādos faktorus nepielāgoja.
Pacientiem, kas 1. pētījumā un 2. pētījumā saņēma placebo, bet 3. pētījumā saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, novēroja uzlabojumus ppFEV1 rādītājā [1. pētījums: izmaiņas grupas ietvaros = 4,2 (0,5) procentpunkti, 2. pētījums: izmaiņas grupas ietvaros = 4,9 (0,6) procentpunkti]. Pacientiem, kas 1. pētījumā un 2. pētījumā saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un ārstēšanos turpināja, novēroja ilgstošus uzlabojumus ppFEV1 rādītājā attiecīgi 48 nedēļas (3. pētījuma 24. nedēļa) un 24 nedēļas (3. pētījuma 16. nedēļa).
Līdzīgas tendences tika novērotas attiecībā uz CFQ-R elpošanas sistēmas sadaļas punktu skaitu, plaušu slimību saasināšanās ātrumu un ĶMI.
Pediatriskā populācija
Pusaudži vecumā no 12 gadiem Pusaudži tika iekļauti pētījumā kopā ar pieaugušajiem.
Pusaudžu vecuma pacienti ar CF, kas ir homozigotiski F508del mutācijai CFTR gēnā Vidējā absolūtā izmaiņa no ppFEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) attiecībā pret sākumstāvokli bija 3,5 (0,6) procentpunkti Symkevi un ivakaftora kombinācijas grupā un 0,4 (0,6) procentpunkti placebo grupā 1. pētījumā. Pacientiem, kas 1. pētījumā saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un ārstēšanos turpināja, novēroja ilgstošus uzlabojumus ppFEV1 rādītājā attiecīgi 48 nedēļas [izmaiņas grupas ietvaros = -0,8 (0,8) procentpunkti no 3. pētījuma sākuma]. Pacientiem, kas tika iepriekš ārstēti ar placebo un 3. pētījumā saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru, novēroja 5,3 (0,7) procentpunktu pieaugumu.
Vidējā absolūtā izmaiņa no ĶMI Z vērtības attiecībā pret sākumdatiem bija -0,01(0,05) kg/m2 Symkevi un ivakaftora kombinācijas grupā un 0,00 (0,05) kg/m2 placebo grupā 1. pētījumā. 3. pētījumā izmaiņa ĶMI z vērtībā Symkevi un ivakaftora kombinācijas grupā tika saglabāta, un pacientiem, kas tika iepriekš ārstēti ar placebo, novēroja pieaugumu par 0,10 (0,05) kg/m2.
Pusaudžu vecuma pacienti ar CF, kas bija heterozigotiski F508del mutācijai un otrai mutācijai ar atlikušā CFTR darbību Vidējā absolūtā izmaiņa no ppFEV1 (primārais efektivitātes mērķa kritērijs) attiecībā pret sākumstāvokli bija 11,7 (1,2) procentpunkti Symkevi un ivakaftora kombinācijas grupā, 7,6 (1,2) procentpunkti ivakaftora grupā un -0,4 (1,2) procentpunkti placebo grupā 2. pētījumā. Pacientiem, kas 2. pētījumā saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru un ārstēšanos turpināja, novēroja ilgstošus uzlabojumus ppFEV1 rādītājā attiecīgi 24 nedēļas [izmaiņas grupas ietvaros = 0,7 (1,5) procentpunkti no 3. pētījuma sākuma]. Pacientiem, kas tika iepriekš ārstēti ar ivakaftoru un
14

placebo un saņēma Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru 3. pētījumā, novēroja pieaugumu attiecīgi par 1,6 (1,6) procentpunktiem un 7,2 (1,2) procentpunktiem.

Vidējā absolūtā izmaiņa no ĶMI Z vērtības attiecībā pret sākumdatiem bija 0,24 (0,07) kg/m2 Symkevi un ivakaftora kombinācijas grupā un 0,20 (0,07) kg/m2 ivakaftora grupā, un
0,04 (0,07) placebo grupā 2. pētījumā. 3. pētījumā izmaiņa ĶMI Z vērtībā Symkevi un ivakaftora
kombinācijas grupā tika saglabāta.

Bērni, kas jaunāki par 12 gadiem Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Symkevi lietošanu kombinācijā ar ivakaftoru bērniem ar cistisko fibrozi, kas jaunāki par 12 gadiem, saskaņā ar pediatriskās izpētes plāna (PIP) lēmumu pieteiktajai indikācijai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tezakaftora un ivakaftora farmakokinētika ir līdzīga veselīgiem brīvprātīgajiem pieaugušajiem un pacientiem ar CF. Lietojot tezakaftoru vienreiz dienā un ivakaftoru divreiz dienā pacientiem ar CF, tezakaftora un ivakaftora līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta attiecīgi 8 dienās un 3–5 dienās pēc ārstēšanās sākuma. Līdzsvara koncentrācijā uzkrāšanās koeficients ir apmēram 2,3 tezakaftoram un 3,0 ivakaftoram. Tezakaftora (lietojot vienu pašu vai kombinācijā ar ivakaftoru) iedarbība pastiprinās apmēram proporcionāli devai, devas palielinot no 10 mg līdz 300 mg vienreiz dienā. Tezakaftora un ivakaftora galvenie farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara koncentrācijā norādīti 7. tabulā.

7. tabula. Tezakaftora un ivakaftora vidējie (SN) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara

koncentrācijā pacientiem ar CF

Zāles

Cmax (μg/ml)

t½ (h)

AUC0–24 h vai AUC0–12 h (μg h/ml)*

Tezakaftors 100 mg vienreiz dienā/ivakaftors 150 mg ik pēc 12 stundām

Tezakaftor s
Ivakaftors

6,52 (1,83)
1,28 (0,440)

156 (52,7)
9,3 (1,7)

82,7 (23,3) 10,9 (3,89)

* AUC0–24 h tezakaftoram un AUC0–12 h ivakaftoram

Uzsūkšanās Pēc vienas devas veselīgiem brīvprātīgajiem cilvēkiem pēc ēšanas tezakaftors uzsūcās ar laika mediānu (diapazons) līdz maksimālajai koncentrācijai (tmax) apmēram 4 stundas (2–6 stundas). Ivakaftora tmax mediāna (diapazons) bija apmēram 6 stundas (3–10), ja zāļu lietotājs ir paēdis. Tezakaftora AUC nemainījās, ja to lietoja kopā ar taukus saturošu uzturu, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietojot kombinācijā ar tezakaftoru, ivakaftora AUC palielinājās apmēram 3 reizes, ja to lietoja kopā ar taukus saturošu uzturu; tāpēc Symkevi un ivakaftors jālieto kopā ar taukus saturošu uzturu.

Izkliede
Apmēram 99% tezakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīnu. Apmēram 99% ivakaftora saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa-1-skābes glikoproteīnu un albumīnu. Ja paēduši pacienti ar CF vienreiz dienā iekšķīgi lietojuši tezakaftoru 100 mg kombinācijā ar ivakaftoru 150 mg ik pēc 12 stundām, vidējais (± SN) tezakaftora un ivakaftora šķietamais izkliedes tilpums bija attiecīgi 271 (157) l un 206 (82,9) l. Ne tezakaftors, ne ivakaftors preferenciāli nenodalās cilvēka sarkanajās asins šūnās.

Biotransformācija Tezakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro dati liecina, ka tezakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A4 un CYP3A5. Pēc 100 mg 14C-tezakaftora vienas devas iekšķīgas lietošanas veselīgiem vīriešiem trīs galvenie cirkulējošie tezakaftora metabolīti cilvēkiem bija M1-TEZ, M2-TEZ un M5-TEZ, kas veidoja attiecīgi 15%, 31% un 33% no kopējiem radioaktīvajiem savienojumiem. Katra metabolīta līdzsvara koncentrācijā M1-TEZ, M2-TEZ un M5-TEZ iedarbība ir apmēram 1,5 reizes

15

lielāka nekā tezakaftoram. M1-TEZ iedarbīgums ir līdzīgs tezakaftora iedarbīgumam, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M2-TEZ ir farmakoloģiski daudz neaktīvāks par tezakaftoru vai M1-TEZ, bet M5-TEZ nav uzskatāms par farmakoloģiski aktīvu. Vēl viens sekundārs cirkulējošais metabolīts M3-TEZ veidojas tezakaftora tiešas glikuronizācijas ceļā.
Arī ivakaftors cilvēkiem plaši metabolizējas. In vitro un in vivo dati liecina, ka ivakaftoru metabolizē galvenokārt CYP3A4 un CYP3A5. M1-IVA un M6-IVA ir divi galvenie ivakaftora metabolīti cilvēkiem. M1-IVA ir apmēram viena sestā daļa no ivakaftora iedarbīguma, tas tiek uzskatīts par farmakoloģiski aktīvu. M6-IVA nav uzskatāms par farmakoloģiski aktīvu.
Pacientiem, kas nēsā CYP3A4*22 variantu, CYP3A4 iespējami mazākās aktivitātes ietekme uz tezakaftora un ivakaftora iedarbību nav zināma.
Eliminācija Ja paēduši pacienti ar CF vienreiz dienā iekšķīgi lietojuši tezakaftoru 100 mg kombinācijā ar ivakaftoru 150 mg ik pēc 12 stundām, vidējās (± SN) tezakaftora un ivakaftora šķietamā klīrensa vērtības bija attiecīgi 1,31 (0,41) un 15,7 (6,38) l/h. Pēc tezakaftora kombinācijā ar ivakaftoru lietošanas līdzsvara koncentrācijā CF pacientiem tezakaftora un ivakaftora vidējais (SN) terminālais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi apmēram 156 (52,7) un 9,3 (1,7) stundas. M1-TEZ, M2-TEZ un M5-TEZ vidējais (SN) eliminācijas pusperiods bija līdzīgs primārā savienojuma eliminācijas pusperiodam. M1-IVA un M6-IVA vidējais (SN) eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 11,3 (2,12) h un 14,4 (6,14) h.
Pēc 14C-tezakaftora iekšķīgas lietošanas lielākā daļa devas (72%) tika izvadīta ar fēcēm (nemainītā veidā vai M2-TEZ metabolīta veidā), bet apmēram 14% tika izvadīta ar urīnu (galvenokārt M2-TEZ metabolīta veidā), tādējādi vidējā vispārējā izdalīšanās bija 86% līdz 21 dienai pēc devas. Mazāk nekā 1% lietotās devas tika izvadīts ar urīnu nemainīta tezakaftora veidā, kas pierāda, ka izvadīšana caur nierēm nav tezakaftora eliminācijas nozīmīgākais ceļš cilvēkiem.
Pēc iekšķīgas tikai ivakaftora lietošanas lielākā daļa ivakaftora (87,8%) pēc metaboliskas konversijas izvadās ar fēcēm. Niecīga daļa ivakaftora tika izvadīta ar urīnu nemainītu zāļu veidā.
Aknu darbības traucējumi Pēc vairākām 10 dienas lietotām tezakaftora un ivakaftora devām pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B kategorija pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: 7–9) tezakaftora AUC palielinājās par apmēram 36% un Cmax palielinājās par 10%, bet ivakaftora AUC palielinājās par 50%, salīdzinot ar demogrāfiski atbilstīgiem veselīgiem cilvēkiem. Atbilstoši šiem rezultātiem pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams mainīts Symkevi lietošanas režīms (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Smagu aknu darbības traucējumu (C kategorija pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits: no 10 līdz 15) ietekme uz tezakaftora un ivakaftora farmakokinētiku nav pētīta. Iedarbības pastiprināšanās apmērs šiem pacientiem nav zināms, taču paredzams, ka tas būs lielāks nekā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērotais. Tāpēc Symkevi lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama, izņemot, ja ieguvumi pārsniedz riskus (skatīt 2. tabulu 4.2. apakšpunktā).
Uzskatāms, ka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Nieru darbības traucējumi Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru nav pētīts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/min) vai pacientiem ar terminālu nieru mazspēju. Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem ar tikai tezakaftora lietošanu tezakaftora un tā metabolītu eliminācija ar urīnu bija niecīga (tikai 13,7% no kopējiem radioaktīvajiem savienojumiem tika izvadīts ar urīnu ar 0,79% nemainītu zāļu veidā).
16

Farmakokinētikas pētījumā cilvēkiem ar tikai ivakaftora lietošanu ivakaftora un tā metabolītu eliminācija ar urīnu bija niecīga (tikai 6,6% no kopējiem radioaktīvajiem savienojumiem tika izvadīts ar urīnu).

Populācijas farmakokinētikas analīzē dati par 147 pacientiem, kas 2./3. fāzes klīniskajos pētījumos lietoja tezakaftoru vai tezakaftoru kombinācijā ar ivakaftoru, liecināja, ka viegli nieru darbības traucējumi (pēc uztura maiņas nieru slimību gadījumā metodes novērtētais glomerulu filtrācijas ātrums: no 60 līdz ≤ 89 ml/min/1,73 m2) tezakaftora klīrensu nozīmīgi neietekmē. Nav ieteikumu par devas pielāgošanu vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Piesardzība ir ieteicama, ja Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru lieto pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju.

Dzimums Tezakaftora un ivakaftora farmakokinētiskie rādītāji vīriešiem un sievietēm ir līdzīgi.

Rase
Ļoti ierobežots daudzums FK datu liecina par salīdzināmu tezakaftora iedarbību baltās rases (n = 652) un ne baltās rases (n = 8) pacientiem. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, rase klīniski nozīmīgi neietekmēja ivakaftora FK baltās rases (n = 379) un ne baltās rases (n = 29) pacientiem.

Gados vecāki cilvēki Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru klīniskajos pētījumos nepiedalījās par 75 gadiem vecāki cilvēki. Tezakaftora kombinācijā ar ivakaftoru farmakokinētiskie rādītāji gados vecākiem pacientiem (no 65 līdz 72 gadiem) ir salīdzināmi ar šiem rādītājiem jaunākiem pieaugušajiem.

Pediatriskā populācija Kā parādīts 8. tabulā, tezakaftora un ivakaftora farmakokinētiskie rādītāji pusaudžiem (no 12 līdz 17 gadiem) ir salīdzināmi ar šiem rādītājiem pieaugušajiem, abas zāles lietojot kombinācijā. Tezakaftora/ivakaftora farmakokinētika, lietojot par 12 gadiem jaunākiem bērniem, nav pētīta.

8. tabula. Tezakaftora un ivakaftora vidējā (SN) iedarbība pēc vecuma grupas

Vecuma

Deva

Tezakaftora vidējā

Ivakaftora vidējā

grupa

vērtība (SN)

vērtība (SN)

AUCτ, LK (μg h/ml) AUCτ, LK (μg h/ml)

Pusaudži TEZ 100 mg reizi dienā/IVA 150 mg

97,1 (35,8)

11,4 (5,5)

reizi 12 h

Pieaugušie TEZ 100 mg reizi dienā/IVA 150 mg

85,9 (28,0)

11,4 (4,14)

reizi 12 h

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Tezakaftors
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Grūsnām žurkām novēroja, ka tezakaftors šķērso placentu.

Ivakaftors Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ivakaftoru saistīja ar nelielu sēklas pūslīšu svara samazināšanos, vispārējā fertilitātes indeksa un grūsnību skaita samazināšanos mātītēm, kas sapārotas ar ārstētiem tēviņiem, un corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaita nozīmīgu samazināšanos un pēc tam metiena vidējā lieluma un dzīvotspējīgu embriju vidējā skaita metienā samazināšanos ārstētām mātītēm. Attiecībā uz fertilitātes atradēm deva, kas neizraisa novērojamas blakusparādības (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), rada iedarbības līmeni, kas apmēram 5 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu

17

sistēmisko iedarbību, lietojot kā tezakaftoru/ivakaftoru, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (maximum recommended human dose, MRHD).
Prenatālā un postnatālā pētījumā, lietojot ivakaftoru, samazinājās izdzīvošanas un laktācijas rādītāji, kā arī mazuļu ķermeņa masa. Attiecībā uz pēcnācēju dzīvotspēju un augšanu NOAEL rada iedarbības līmeni, kas apmēram 4 reizes pārsniedz ivakaftora un tā metabolītu sistēmisko iedarbību, lietojot kā tezakaftoru/ivakaftoru, pieaugušiem cilvēkiem, lietojot MRHD. Grūsnām žurkām un trušiem novēroja, ka ivakaftors šķērso placentu.
Atrades par kataraktas veidošanos konstatētas juvenilām žurkām, no 7. līdz 35. dienai pēc piedzimšanas saņemot ivakaftoru devā, kas 0,25 reizes pārsniedz MRHD atbilstoši sistēmiskai ivakaftora un tā metabolītu iedarbībai, ja tas lietots kā tezakaftors/ivakaftors. Šī atrade nav konstatēta augļiem, kas iegūti no žurku mātītēm, kuras grūsnības 7.–17. dienā saņēma ivakaftoru, žurku mazuļiem, kas līdz 20. dienai pēc piedzimšanas tika pakļauti ivakaftora iedarbībai, barojoties ar pienu, 7 nedēļas vecām žurkām un 3,5–5 mēnešus veciem suņiem, kas saņēma ivakaftoru. Nav zināms, cik iespējami nozīmīgas šīs atrades ir cilvēkiem.
Tezakaftors/ivakaftors Kombinētos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem par tezakaftora un ivakaftora lietošanu vienlaikus, lai novērtētu papildu un/vai sinerģiskas toksicitātes iespējamību, neradīja neparedzētas toksicitātes vai mijiedarbības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Hipromelozes acetāta sukcināts Nātrija laurilsulfāts (E487) Hipromeloze (E464) Mikrokristāliskā celuloze (E460(i)) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Magnija stearāts (E470b)
Tabletes apvalks Hipromeloze (E464) Hidroksipropilceluloze (E463) Titāna dioksīds (E171) Talks (E553b) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
18

6.5. Iepakojuma veids un saturs Blistera materiāls: PHTFE (polihlortrifluoretilēns)/PVH (polivinilhlorīds) ar brošētu alumīnija folijas pārklājumu. Iepakojuma lielums 28 tabletes (4 blisteru plāksnītes ar 7 tabletēm katrā). 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1306/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 31. oktobris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija
Almac Pharma Services Ltd 20 Seagoe Industrial Estate Portadown Craigavon BT63 5UA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
21

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
22

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Symkevi 100 mg/150 mg apvalkotās tabletes tezacaftorum/ivacaftorum
2. AKTĪVO VIELU NOSAUKUMI UN DAUDZUMI Katra apvalkotā tablete satur 100 mg tezakaftora un 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Tabletes lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Atvērt Ievietot mēlīti apakšā, lai aizvērtu Symkevi lietošanu var sākt jebkurā nedēļas dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
24

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1306/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Symkevi 100 mg, 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA PLĀKSNĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Symkevi 100 mg/150 mg apvalkotās tabletes tezacaftorum/ivacaftorum
2. AKTĪVO VIELU NOSAUKUMI UN DAUDZUMI Katra apvalkotā tablete satur 100 mg tezakaftora un 150 mg ivakaftora.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Tabletes lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. P. O. T. C. Pk. S. Sv. Symkevi lietošanu var sākt jebkurā nedēļas dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1306/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Symkevi 100 mg/150 mg tabletes tezacaftorum/ivacaftorum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Vertex 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Symkevi 100 mg/150 mg apvalkotās tabletes tezacaftorum/ivacaftorum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Symkevi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Symkevi lietošanas 3. Kā lietot Symkevi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Symkevi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Symkevi un kādam nolūkam to lieto
Symkevi satur divas aktīvās vielas: tezakaftoru un ivakaftoru. Dažiem pacientiem ar cistisko fibrozi (CF) šīs zāles plaušu šūnām palīdz labāk darboties. CF ir pārmantots stāvoklis, kad plaušas un gremošanas sistēma var nosprostoties ar biezām, lipīgām gļotām.
Symkevi iedarbojas uz olbaltumu, ko sauc par cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatoru (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), kas dažiem cilvēkiem ar CF (kam ir mutācija CFTR gēnā) ir bojāts. Ivakaftors liek olbaltumam darboties labāk, bet tezakaftors palielina olbaltuma daudzumu šūnu virsmā. Symkevi parasti lieto kopā ar citām zālēm –ivakaftoru.
Symkevi kopā ar ivakaftoru paredzēts lietot, lai ilgstoši ārstētu 12 gadus vecus vai vecākus pacientus, kam ir CF ar zināmām ģenētiskām mutācijām, kuru dēļ samazinās CFTR olbaltuma daudzums un/vai pavājinās tā darbība.
Symkevi, lietojot kopā ar ivakaftoru, palīdz Jums elpot, uzlabojot plaušu darbību. Jūs, iespējams, arī ievērosiet, ka Jūs vairs tik bieži neslimojat un/vai ka ir vieglāk pieņemties svarā.
2. Kas Jums jāzina pirms Symkevi lietošanas
Nelietojiet Symkevi šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret tezakaftoru, ivakaftoru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. Konsultējieties ar ārstu, nelietojot tabletes, ja tas attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā • Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai tie bijuši agrāk. Ārstam,
iespējams, būs jāpielāgo deva.
30

• Pirms ārstēšanās ar Symkevi un tās laikā, īpaši tad, ja agrāk Jūsu asins analīžu rezultāti uzrādījuši augstus aknu enzīmu līmeņus, ārsts veiks asinsanalīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknas. Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs ir novērots pacientiem ar CF, kuri saņem Symkevi.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no aknu darbības traucējumu simptomiem. Tie ir norādīti 4. punktā.
• Pirms ārstēšanas ar Symkevi un tās laikā ārsts varbūt veiks acu pārbaudes. Dažiem bērniem un pusaudžiem, kuri saņēmuši šādu ārstēšanas kursu, radies acs lēcas duļķainums (katarakta), kas neietekmēja redzi.
• Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir nieru darbības traucējumi vai tie bijuši agrāk.
• Pirms ārstēšanās sākuma konsultējieties ar ārstu, ja Jums transplantēts kāds orgāns.
Par 12 gadiem jaunāki bērni Bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, Symkevi nav lietojams. Nav zināms, vai Symkevi lietošana bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, ir droša un efektīva.
Citas zāles un Symkevi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var ietekmēt Symkevi iedarbību vai palielināt blakusparādību rašanās iespējamību. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no šeit norādītajām zālēm. Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts var mainīt kādu zāļu devu. • Pretsēnīšu zāles (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai). Tās ir, piemēram, ketokonazols, itrakonazols,
posakonazols, vorikonazols un flukonazols. • Antibiotikas (lieto baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai). Tās ir, piemēram, telitromicīns,
klaritromicīns, eritromicīns, rifampicīns un rifabutīns. • Pretkrampju zāles (lieto epilepsijas un epileptisku lēkmju jeb krampju ārstēšanai). Tās ir,
piemēram, fenobarbitāls, karbamazepīns un fenitoīns. • Augu izcelsmes zāles. Tās ir, piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum). • Imūnsistēmu nomācoši līdzekļi (lieto pēc orgānu transplantācijas). Tie ir, piemēram,
ciklosporīns, takrolims, sirolims un everolims. • Sirds glikozīdi (lieto dažu sirds slimību ārstēšanai). Tie ir, piemēram, digoksīns. • Antikoagulanti (lieto, lai novērstu asins recekļus). Tie ir, piemēram, varfarīns. • Zāles cukura diabēta ārstēšanai. Tās ir, piemēram, glimepirīds un glipizīds.
Symkevi kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanās laikā izvairieties no uztura un dzērieniem, kas satur greipfrūtus vai īpašu apelsīnu šķirni, ko sauc Seville (marmelādes apelsīniem), jo tie var pastiprināt Symkevi blakusparādības, palielinot Symkevi daudzumu organismā.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. • Grūtniecība. Var būt labāk izvairīties no šo zāļu lietošanas grūtniecības laikā. Ārsts palīdzēs
izlemt, kas ir labāk Jums un Jūsu bērnam. • Barošana ar krūti. Nav zināms, vai tezakaftors vai ivakaftors izdalās mātes pienā. Ārsts apsvērs
krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no ārstēšanās Jums, lai palīdzētu izlemt, vai pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt ārstēšanos.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru var izraisīt reiboni. Ja Jums ir reibonis, nevadiet transportlīdzekli, nebrauciet ar velosipēdu vai neapkalpojiet mehānismus, izņemot, ja Jums nav šādas ietekmes.
31

Svarīga informācija par Symkevi saturu Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Symkevi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva
Symkevi parasti lieto kopā ivakaftoru. • No rīta lietot vienu dzelteno Symkevi tableti. Tā ir marķēta ar uzrakstu „V100”. • Vakarā lietot vienu ivakaftora 150 mg tableti.
Tabletes lietot apmēram ar 12 stundu starplaiku.
Gan Symkevi, gan ivakaftora tableti lietot kopā ar taukus saturošu uzturu. Ēdieni un uzkodas, kuru sastāvā ir tauki, ir, piemēram, ar sviestu vai eļļu pagatavotie vai tādi, kuru sastāvā ir olas. Citi ēdieni, kuru sastāvā ir tauki: • siers, pilnpiens, pilnpiena produkti, jogurts, šokolāde; • gaļa, treknas zivis; • avokado, humuss, sojas produkti (tofu); • rieksti, uzkodu batoniņi vai dzērieni, kuru sastāvā ir tauki.
Tabletes lietojamas iekšķīgi.
Tableti norīt veselu. Pirms norīšanas tabletes nesakošļāt, nesasmalcināt un nesalauzt.
Jums jāturpina lietot visas citas zāles, izņemot, ja ārsts liek to pārtraukt.
Ja Jums ir aknu darbības traucējumi, vai nu vidēji smagi vai smagi, ārstam, iespējams, vajadzēs samazināt lietojamo tablešu devu, jo Jūsu aknas zāles nepārstrādās tik ātri kā parasti.
Ja esat lietojis Symkevi vairāk nekā noteikts Lūdziet padomu ārstam vai farmaceitam. Ja iespējams, paņemiet līdzi zāles un šo lietošanas instrukciju. Jums var attīstīties blakusparādības, piemēram, tās, kas nosauktas 4. punktā.
Ja esat aizmirsis lietot Symkevi • Ja esat aizmirsis lietot savu rīta tableti Symkevi vai vakara tableti ivakaftora un atceraties
6 stundu laikā pēc paredzētā tabletes lietošanas laika, aizmirsto tableti lietojiet nekavējoties. • Ja pagājušas vairāk nekā 6 stundas, nelietojiet aizmirsto tableti. Nogaidiet un nākamo tableti
lietojiet parastajā laikā. • Nelietojiet 2 tabletes, lai aizvietotu izlaisto devu.
Ja pārtraucat lietot Symkevi Ārsts izstāstīs, cik ilgi Jums jāturpina lietot Symkevi. Šīs zāles ir svarīgi lietot regulāri. Neieviesiet izmaiņas, izņemot, ja to ir licis darīt ārsts.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
32

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Aknu darbības traucējumu iespējamās pazīmes Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs ir ļoti bieža parādība pacientiem ar CF. Šādas var būt aknu darbības traucējumu pazīmes: • sāpes vai diskomforts vēdera (vēderdobuma) labajā augšējā daļā; • ādas vai acu baltās daļas dzelte; • ēstgribas zudums; • slikta dūša vai vemšana; • tumšs urīns. Ja Jums ir kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam.
Blakusparādības, kas novērotas, lietojot Symkevi kombinācijā ar ivakaftoru Ļoti biežas blakusparādības (var attīstīties vairāk nekā 1 cilvēkam no 10) • Galvassāpes • Parastas iesnas
Biežas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 10) • Slikta dūša • Aizlikts deguns (aizlikti deguna blakusdobumi) • Reibonis
Blakusparādības, kas novērotas pēc ivakaftora lietošanas Ļoti biežas blakusparādības • Augšējo elpceļu infekcija (parastas iesnas) līdz ar iekaisušu kaklu un aizliktu degunu • Galvassāpes • Reibonis • Sāpes vēderā (vēderdobumā) • Caureja • Paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs • Izsitumi • Baktēriju veida izmaiņas krēpās
Biežas blakusparādības • Iesnas • Sāpes ausī, nepatīkama sajūta ausī • Zvanīšana ausīs • Apsārtums ausī • Iekšējās auss bojājums (reibonis vai griešanās sajūta) • Aizlikti deguna blakusdobumi • Apsārtums rīklē • Veidojumi krūšu dziedzeros
Retākas blakusparādības (var attīstīties ne vairāk kā 1 cilvēkam no 100) • Aizlikta auss • Krūšu dziedzeru iekaisums • Krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem • Krūšgalu izmaiņas vai sāpes
33

Citas blakusparādības bērniem un pusaudžiem Bērniem un pusaudžiem novērotās blakusparādības ir līdzīgas pieaugušajiem novērotajām.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Symkevi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Symkevi satur • Aktīvās vielas ir tezakaftors un ivakaftors. Katra apvalkotā tablete satur 100 mg tezakaftora un
150 mg ivakaftora. • Citas sastāvdaļas ir: − tabletes kodols: hipromelozes acetāta sukcināts, nātrija laurilsulfāts (E487), hipromeloze (E464),
mikrokristāliskā celuloze (E460(i)), kroskarmelozes nātrija sāls (E468) un magnija stearāts (E470b); − tabletes apvalks: hipromeloze (E464), hidroksipropilceluloze (E463), titāna dioksīds (E171), talks (E553b) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Svarīgu informāciju par Symkevi saturu skatīt 2. punkta beigās.
Symkevi ārējais izskats un iepakojums Symkevi 100 mg tezakaftora/150 mg ivakaftora apvalkotās tabletes ir dzeltenas ovālas formas tabletes, marķētas ar uzrakstu „V100” vienā pusē un gludas otrā pusē.
Ir pieejams šāds Symkevi iepakojuma lielums: iepakojuma lielums ir 28 tabletes (4 blistera plāksnītes, katrā ir 7 tabletes).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Īrija Tel: +353 (0)1 761 7299
34

Ražotājs: Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Īrija Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon County Armagh BT63 5UA Lielbritānija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
35