Jimandin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Jimandin 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Jimandin 100 mg apvalkotā tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg sitagliptīna (Sitagliptinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši brūnas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru diametrs ir apmēram 13 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Jimandin indicēts glikēmijas kontroles uzlabošanai:

monoterapijā:

pacientiem, kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli un kuriem metformīna lietošana nav piemērota kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.

divkāršas, iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kopā ar:

metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar metformīna monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar lielāko pieļaujamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un metformīna lietošana nav piemērota kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPARγ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem PPARγ agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar PPARγ agonista monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

trīskāršas, iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kopā ar:

sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

PPARγ agonistu un metformīnu, ja PPARγ agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Jimandin ir indicēts arī papildus insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā. Ja to lieto kopā ar metformīnu un/vai PPARγ agonistu, tad metformīna un/vai PPARγ agonista deva ir jāsaglabā nemainīga, un Jimandin jālieto vienlaicīgi.

Lietojot Jimandin kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, varētu apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas lietošanu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Jimandin deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Vienas dienas laikā nedrīkst lietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKl] ≥ 50 ml/min), deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl ≥ 30 līdz < 50 ml/min), Jimandin deva ir 50 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl < 30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, Jimandin deva ir 25 mg vienu reizi dienā. Šīs zāles var lietot neatkarīgi no dialīzes seansiem.

Tā kā deva ir jāpielāgo atbilstoši nieru darbībai, ieteicams novērtēt nieru darbību pirms Jimandin lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Sitagliptīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tomēr, ņemot vērā, ka sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Sitagliptīna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Jimandin var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Jimandin nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar atbalstošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu vai hemorāģisku pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Jimandin un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc. Ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Jimandin lietošanu nedrīkst atsākt.

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar citām antihiperglikēmiskām zālēm

Klīniskajos pētījumos, lietojot sitagliptīnu monoterapijas veidā un kombinētas terapijas ietvaros kopā ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīns un/vai PPARγ agonists), sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmijas sastopamības biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Lietojot sitagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu, novēroja hipoglikēmiju. Tāpēc, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, varētu apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sitagliptīns tiek izvadīts caur nierēm. Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, ieteicams lietot mazākas devas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kurus ārstēja ar sitagliptīnu. Šīs reakcijas ir anafilakse, angioedēma un eksfoliatīvi ādas bojājumi, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms. Šīs reakcijas sākās pirmo 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Daži ziņojumi bija pēc pirmās devas lietošanas. Ja pastāv aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, būtu jāpārtrauc Jimandin lietošana. Jāizvērtē citi iespējamie cēloņa iemesli, un jāuzsāk alternatīva diabēta ārstēšana.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

Turpmāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaicīgi lietotām zālēm ir mazs.

In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar daļēju CYP2C8 ietekmi. Metabolisms, tajā skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru darbību. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai NSBS. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajā pētījumā netika vērtēta.

In vitro transportpētījumi liecina, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organiskā anjonu transportvielas-3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu nomāca probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. Vienlaicīga OAT3 inhibitoru lietošana in vivo nav pētīta.

Metformīns: lietojot vienlaicīgi vairākas 1000 mg metformīna devas divas reizes dienā kopā ar 50 mg sitagliptīna, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nenovēroja nozīmīgas sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Ciklosporīns: pētījums tika veikts, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaicīgi vienreizēju 100 mg sitagliptīna devu iekšķīgi un vienreizēju 600 mg ciklosporīna devu iekšķīgi, sitagliptīna AUC un C_max palielinājās attiecīgi par apmēram 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās.

Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav sagaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: sitagliptīnam piemīt neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaicīgi ar 100 mg sitagliptīna dienā 10 dienas, digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas C_max vidēji par 18%. Nav ieteicams pielāgot digoksīna devas. Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaicīgi tiek lietots sitagliptīns un digoksīns.

In vitro pētījumi liecina, ka sitagliptīns nenomāc un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskajos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai iekšķīgi lietojamo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT). Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā nav datu par cilvēkiem, Jimandin nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās krūts pienā cilvēkiem. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka sitagliptīns izdalās mātīšu pienā. Jimandin nedrīkst lietot, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina, ka ārstēšana ar sitagliptīnu ietekmētu tēviņu un mātīšu auglību. Trūkst datu par cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Jimandin neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismu, jāņem vērā, ka ir ziņots par reiboni un miegainību.

Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Jimandin lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaitā pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un sastopamības biežumam ir uzskaitītas zemāk (1. tabula). Sastopamības biežuma klasifikācija ir šāda: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Blakusparādību sastopamības biežums, kas novērots placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna lietošanu monoterapijā un pēcreģistrācijas pieredzē

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskas reakcijas^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija^†

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Intersticiāla plaušu slimība^*

Sastopamības biežums nav zināms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums

Retāk

Vemšana^*

Sastopamības biežums nav zināms

Akūts pankreatīts^*,†,‡

Sastopamības biežums nav zināms

Letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs pankreatīts^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze^*

Retāk

Angioedēma^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Izsitumi^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Nātrene^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Ādas vaskulīts^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms^*,†

Sastopamības biežums nav zināms

Bullozs pemfigoīds^*

Sastopamības biežums nav zināms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija^*

Sastopamības biežums nav zināms

Mialģija^*

Sastopamības biežums nav zināms

Muguras sāpes^*

Sastopamības biežums nav zināms

Artropātija^*

Sastopamības biežums nav zināms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru darbības traucējumi^*

Sastopamības biežums nav zināms

Akūta nieru mazspēja^*

Sastopamības biežums nav zināms

^* Nevēlamās blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas pieredzē.

^† Skatīt 4.4. apakšpunktu.

^‡ Skatīt tālāk - TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījums.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Papildus iepriekšminētajām zāļu izraisītajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem vismaz 5% gadījumu un biežāk ir aprakstītas tādas blakusparādības kā augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts.

Citas blakusparādības, kas aprakstītas neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu un biežāk ir novērotas ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem (šo blakusparādību sastopamības biežums nesasniedza 5% līmeni, tomēr sitagliptīna grupā tās tika novērotas par > 0,5% biežāk nekā kontroles grupā), bija osteoartrīts un sāpes ekstremitātēs.

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu), gripa (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu), slikta dūša un vemšana (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu), meteorisms (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar pioglitazonu vai kopā ar pioglitazonu un metformīnu), miegainība un caureja (retāk novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu) un sausums mutē (retāk novērots, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu).

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7332 pacienti, kurus ārstēja ar 100 mg sitagliptīna dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m²), un 7339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA_1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējais smagu blakusparādību rašanās biežums pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāds pats kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kuri sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas rašanās biežums bija 2,7% tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5% pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas rašanās biežums bija 1,0% pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7% pacientiem, kuri saņēma placebo. Ar lēmumu apstiprinātu pankreatīta gadījumu rašanās biežums bija 0,3% pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2% pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/../" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Kontrolēto klīnisko pētījumu laikā veseliem cilvēkiem nozīmēja vienreizējas līdz pat 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Terapija

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tajā skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

Sitagliptīns ir vāji dializējams. Klīniskajos pētījumos apmēram 3‑4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ja tas ir klīniski piemērots, var apsvērt ilgstošu hemodialīzi. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālās dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori.

ATĶ kods: A10BH01

Darbības mehānisms

Sitagliptīns pieder iekšķīgi lietojamo antihiperglikēmisko līdzekļu, kurus sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem, zāļu grupai. Glikēmijas kontroles uzlabošanos, ko novēroja lietojot šīs zāles, var veicināt aktīvo inkretīna hormonu līmeņa paaugstināšanās. Inkretīnie hormoni, tajā skaitā glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds (GIP), izdalās zarnās visu dienu, un to līmenis paaugstinās pēc ēdienreizes. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskajā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai paaugstināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām ar intracelulāro signālceļu starpniecību, iesaistot ciklisko AMF.

Pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļiem uzlabo bēta šūnu atbildes reakciju pret glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Ja ir augstāks insulīna līmenis, uzlabojas glikozes saistīšanās audos. Turklāt, GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām. Samazināta glikagona koncentrācija līdz ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis asinīs. GLP-1 un GIP efekti ir atkarīgi no glikozes līmeņa, piemēram, ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, GLP-1 izraisītu insulīna sekrēcijas un glikagona sekrēcijas nomākumu nenovēro. Paaugstinoties glikozes koncentrācijai virs normālā līmeņa, palielinās gan GLP-1, gan GIP insulīna sekrēcijas stimulācija. Turklāt, GLP-1 neietekmē normālu glikagona atbildes reakciju hipoglikēmijas gadījumā. GLP-1 un GIP aktivitāti ierobežo DPP-4 enzīms, kas ātri hidrolizē inkretīnos hormonus, veidojot neaktīvus produktus. Sitagliptīns novērš DPP-4 veikto inkretīno hormonu hidrolīzi, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Paaugstinos aktīvā inkretīna koncentrācijai, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un pazemina glikagona līmeni no glikozes atkarīgā veidā. 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar hiperglikēmiju šīs insulīna un glikagona līmeņa pārmaiņas pazemina A₁c hemoglobīna (HbA_1c) līmeni un glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un postprandiāli. No glikozes līmeņa atkarīgais sitagliptīna mehānisms ir atšķirīgs no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, kad glikozes līmenis ir zems, un var izraisīt hipoglikēmiju 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veseliem indivīdiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās tas nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9.

Divu dienu pētījumā ar veseliem indivīdiem sitagliptīna monoterapija paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīna monoterapija līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas.

Sitagliptīna un metformīna vienlaicīgai lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju.

Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā (skatīt 2.tabulu).

Tika veikti divi pētījumi, lai novērtētu sitagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu. Ārstēšana ar 100 mg sitagliptīna monoterapiju vienu reizi dienā 2 pētījumos, no kuriem viens ilga 18 nedēļas un otrs 24 nedēļas, nozīmīgi uzlaboja HbA_1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (GPTD) un 2 stundu postprandiālo glikozes līmeni (2 stundu PPG), salīdzinot ar placebo. Biežu paraugu pārtikas tolerances testā novēroja bēta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tajā skaitā HOMA-β (homeostāzes modeļa vērtējums-β – Homeostasis Model Assessment-β), proinsulīna un insulīna attiecību un bēta šūnu atbildes reakcijas spēju mērījumu uzlabošanos.

Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem cilvēkiem.

Lietojot sitagliptīnu, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās nevienā pētījumā, pretstatā nelielam samazinājumam pacientiem, kuri saņēma placebo.

Divos 24 nedēļu ilgos sitagliptīna, kā papildus terapijas līdzekļa pētījumos, vienā – kombinācijā ar metformīnu un vienā – kombinācijā ar pioglitazonu, sitagliptīns, lietots pa 100 mg vienu reizi dienā, uzrādīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Tika veikts 24 nedēļu ilgs placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) drošumu un efektivitāti, to lietojot kombinācijā ar glimepirīdu vai kombinācijā ar glimepirīdu un metformīnu. Pievienojot sitagliptīnu tikai glimepirīdam vai glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem novēroja nelielu ķermeņa masas palielināšanos, salīdzinot ar placebo.

Tika veikts 26 nedēļu ilgs placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) drošumu un efektivitāti, to lietojot kombinācijā ar pioglitazonu un metformīnu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas rašanās biežums pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīgs.

Tika veikts 24 nedēļu ilgs placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) drošumu un efektivitāti, to lietojot kombinācijā ar insulīnu (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg). Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām netika novērotas būtiskas ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli.

24 nedēļu ilgs placebo kontrolēts sākotnējas terapijas faktoriāls pētījums, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos, salīdzinot ar katru zāļu monoterapiju. Ķermeņa masas samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kāda tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; pacientiem, kuri saņēma sitagliptīna monoterapiju, netika novērotas ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

2. tabula. placebo kontrolēta monoterapijas un kombinētās terapijas pētījuma HbA_1c rezultāti*

Pētījums

HbA_1c vidējais līmenis sākuma stāvoklī (%)

Vidējās izmaiņas no HbA_1c sākotnējā stāvokļa (%)^†

Placebo koriģētas vidējās HbA_1c izmaiņas (%)^†

(95 % TI)

Monoterapijas pētījumi

Sitagliptīns 100 mg vienu reizi dienā^§

(N=193)

8,0

-0,5

-0,6^‡

(-0,8; -0,4)

Sitagliptīns 100 mg vienu reizi dienā ^ΙΙ

(N=229)

8,0

-0,6

-0,8^‡

(-1,0; -0,6)

Kombinētās terapijas pētījumi

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā metformīna terapijai^ΙΙ

(N=453)

8,0

-0,7

-0,7^‡

(-0,8; -0,5)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā pioglitazona terapijai^ΙΙ

(N=163)

8,1

-0,9

-0,7^‡

(-0,9; -0,5)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā glimepirīda terapijai^ΙΙ

(N=102)

8,4

-0,3

-0,6^‡

(-0,8; -0,3)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā glimepirīda + metformīna terapijai^ΙΙ

(N=115)

8,3

-0,6

-0,9^‡

(-1,1; -0,7)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā pioglitazona + metformīna terapija^#

(N=152)

8,8

-1,2

-0,7^‡

(-1,0; -0,5)

Sākotnējā terapija (divas reizes dienā)^ΙΙ:

50 mg sitagliptīns + 500 mg metformīns

(N=183)

8,8

-1,4

-1,6^‡

(-1,8; -1,3)

Sākotnējā terapija (divas reizes dienā)^ΙΙ:

50 mg sitagliptīns + 1000 mg metformīns

(N=178)

8,8

-1,9

-2,1^‡

(-2,3; -1,8)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg vienu reizi dienā insulīna (+/- metformīna) terapijai^ΙΙ

(N=305)

8,7

-0,6^¶

-0,6^‡¶

(-0,7; -0,4)

^* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

^† Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākuma stāvokļa rādītāju.

^‡ p<0,001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija.

^§ HbA_1c (%) 18. nedēļā.

^ΙΙ HbA_1c (%) 24. nedēļā.

^# HbA_1c (%) 26. nedēļā.

^¶ Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz metformīna lietošanu 1. vizītē (jā/nē), insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākuma stāvokļa rādītāju. Mijiedarbība starp terapijas grupām (metformīna un insulīna lietošana) nebija nozīmīga (p > 0,10).

24 nedēļu ilgā, aktīvi (ar metformīnu) kontrolētā pētījumā salīdzināja 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā (N=528) un metformīna (N=522) lietošanas efektivitāti un drošumu pacientiem, kuriem diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un kuri nesaņēma pretglikēmisko ārstēšanu (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā dienas deva bija apmēram 1900 mg. HbA_1c samazinājums no vidējā rādītāja 7,2% sākuma stāvoklī bija -0,43% sitagliptīnam un -0,57% metformīnam (analizējot saskaņā ar protokolu). Kopējais ar zāļu lietošanu saistīto kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu bija 2,7%, salīdzinot ar 12,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar metformīnu. Hipoglikēmijas sastopamība abās terapijas grupās būtiski neatšķīrās (sitagliptīna grupā 1,3%; metformīna grupā 1,9%). Ķermeņa masa, salīdzinot ar sākuma stāvokli, samazinājās abās grupās (sitagliptīna grupā par -0,6 kg; metformīna grupā par -1,9 kg).

Pētījumā, kurā salīdzināja 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA_1c samazināšanas ziņā. Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, un apmēram 40% no pacientam nepieciešamās glipizīda devas visa pētījuma laikā bija ≤ 5 mg/dienā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem novēroja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākuma stāvokli, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret +1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna un insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīdu. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika veikts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacienti, lai izvērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA_1c līmenis bija 8,74%, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti tika instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un placebo saņēmušajiem pacientiem par 24 SV dienā. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA_1c līmenis bija pazeminājies par -1,31% salīdzinājumā ar pazemināšanos par -0,87% placebo un insulīnu saņēmušajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu). Rezultāts atšķīrās par -0,45% (95% TI: -0,60; -0,29). Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) bija 25,2%, bet ar placebo un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) hipoglikēmijas sastopamība bija 36,8%. Šī sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,4 pret 19,2% gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Tika veikts pētījums pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, kurā salīdzināja 25 vai 50 mg sitagliptīna vienu reizi dienā ar 2,5 līdz 20 mg glipizīda dienā. Šajā pētījumā tika iesaistīti 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums <50 ml/min). Pēc 54 nedēļām HbA_1c samazinājums no vidējā rādītāja sākuma stāvoklī bija -0,76% sitagliptīna grupā un -0,64% glipizīda grupā (analizējot saskaņā ar protokolu). Šajā pētījumā 25 vai 50 mg sitagliptīna vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamības biežums sitagliptīna grupā (6,2%) bija būtiski mazāka nekā glipizīda grupā (17,0%). Bija arī ievērojama atšķirība starp grupām attiecībā uz ķermeņa masas izmaiņām, salīdzinot ar sākuma stāvokli (sitagliptīna grupā -0,6 kg; glipizīda grupā +1,2 kg).

Citā pētījumā, kas tika veikts 129 pacientiem ar NSBS, kuriem veic dialīzi, salīdzināja 25 mg sitagliptīna vienu reizi dienā ar 2,5 līdz 20 mg glipizīda dienā. Pēc 54 nedēļām HbA_1c samazinājums no vidējā rādītāja sākuma stāvoklī bija -0,72% sitagliptīna grupā un -0,87 % glipizīda grupā. Šajā pētījumā 25 mg sitagliptīna vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils kopumā bija līdzīgs tam, kādu novēroja citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamības biežums būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīna grupā 6,3 %; glipizīda grupā 10,8%).

Citā pētījumā, kurā tika iesaistīts 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), 25 vai 50 mg sitagliptīna vienu reizi dienā terapijas drošums un panesamība kopumā bija līdzīga placebo. Turklāt pēc 12 nedēļām, vidējais HbA_1c samazinājums (sitagliptīna grupā -0,59 %; placebo grupā -0,18 %) un vidējais GPTD samazinājums (sitagliptīna grupā -25,5 mg/dl; placebo grupā -3,0 mg/dl) parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TECOS bija randomizēts pētījums ar 14671 pacientu ārstēšanai paredzētajā populācijā ar HbA_1c ≥ 6,5 līdz 8,0% ar iepriekš zināmu kardiovaskulāru slimību, kuri saņēma 100 mg sitagliptīnu (7332) dienā (vai 50 mg dienā, ja eGFĀ sākuma stāvoklī bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m²) vai placebo (7339), pievienojot parastajai aprūpes shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA_1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m² netika iesaistīti pētījumā. Pētījuma populācijā bija 2004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem (eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m²).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA_1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29% (0,01), 95% TI (-0,32; -0,27); p<0,001. Primārais kardiovaskulārais mērķa kritērijs bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, neletālu miokarda infarktu, neletālu insultu vai hospitalizāciju nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie mērķa kritēriji ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, neletālu miokarda infarktu, neletālu insultu, visu cēloņu izraisītu mirstību un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja būtiskāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro mērķa kritēriju un galveno sekundāro mērķa kritēriju rādītāji

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

Riska attiecība (95% TI)

p-vērtība^†

N (%)Rašanās biežums uz 100 pacientgadiem*N (%)Rašanās biežums uz 100 pacientgadiem*Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

Pacientu skaits

7332

7339

0,98

(0,89-1,08)

<0,001

Primārais saliktais mērķa kritērijs

(Kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts, neletāls insults vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ)839

(11,4)4,1851

(11,6)4,2Sekundārais saliktais mērķa kritērijs

(Kardiovaskulārā nāve, neletāls miokarda infarkts vai neletāls insults)745

(10,2)3,6746

(10,2)3,60,99

(0,89-1,10)<0,001Sekundārais iznākums

Kardiovaskulārā nāve380

(5,2)1,7366

(5,0)1,71,03

(0,89-1,19)0,711Visi miokarda infarkti (letāli un neletāli)300

(4,1)1,4316

(4,3)1,50,95

(0,81-1,11)0,487Visi insulti (letāli un neletāli))178

(2,4)0,8183

(2,5)0,90,97

(0,79-1,19)0,760Hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ116

(1,6)0,5129

(1,8)0,60,90

(0,70-1,16)0,419Visu cēloņu izraisīta mirstība547

(7,5)2,5537

(7,3)2,51,01

(0,90-1,14)0,875Hospitalizācija sirds mazspējas dēļ^‡228

(3,1)1,1229

(3,1)1,11,00

(0,83-1,20)0,983* Rašanās biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

^† Balstīts uz Cox modeli, stratificējot pēc reģioniem. Saliktajiem mērķa kritērijiem p-vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem mērķa kritērijiem p-vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

^‡ Analizējot hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ, tika samērota pēc sirds mazspējas vēstures sākuma stāvoklī.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar sitagliptīnu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (mediānais T_max) sasniedzot 1 līdz 4 stundās pēc devas lietošanas, vidējais sitagliptīna plazmas AUC bija 8,52 µM•st., C_max bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir apmēram 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaicīga lietošana ar sitagliptīnu farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nenovēroja attiecībā uz C_max un C_24h (C_max palielinājās vairāk nekā devai proporcionāli, un C_24h palielinājās mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem indivīdiem ir apmēram 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistījās ar plazmas olbaltumvielām, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns primāri tiek izvadīts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms ir neliels. Apmēram 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc iekšķīgas [¹⁴C]sitagliptīna lietošanas apmēram 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav sagaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar daļēju CYP2C8 ietekmi.

In vitro pētījumi liecina, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas [^14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem indivīdiem apmēram 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) vienas nedēļas laikā pēc devas lietošanas. Šķietamais terminālais t_1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija apmēram 12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nelielā apmērā. Nieru klīrenss bija apmēram 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna izvadīšanās caur nierēm. Turpretim, ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nesamazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns nenomāca OAT3 (IC50=160 µM) vai p-glikoproteīna (līdz pat 250 µM) mediēto transportu. Klīniskajā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt vidēji spēcīgs p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu samazinātu sitagliptīna devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas indivīdiem. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas atbilstoši kreatinīna klīrensam klasificēti kā viegli (50 līdz < 80 ml/min), vidēji smagi (30 līdz < 50 ml/min) un smagi (< 30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nenovēroja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas indivīdiem. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja apmēram divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos, un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi novēroja četrkāršu palielinājumu, salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas indivīdiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzes palīdzību (13,5% 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga tai, kāda ir pacientiem ar normālu nieru darbību, pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama dialīze, ieteicams lietot mazākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (≤ 9 atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) sitagliptīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes attiecībā uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (> 9 atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai). Tomēr, tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav sagaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā I un II fāzes populācijas farmakokinētikas datu analīzi, vecums neietekmē sitagliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā. Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 līdz 80 gadiem) sitagliptīna koncentrācija plazmā bija par apmēram 19% augstāka nekā jaunākiem indivīdiem.

Pediatriskā populācija

Bērniem pētījumi ar sitagliptīnu nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz apvienoto I fāzes farmakokinētikas datu un I un II fāzes populācijas farmakokinētikas datu analīzi, šīs īpašības neietekmē sitagliptīna farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem, ja sistēmiskā iedarbība 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šīs atrades nozīme cilvēkiem nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirotoksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis apmēram 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt, ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas izraisa apmēram 23 reizes lielāku sistēmisko iedarbību nekā iedarbības līmenis cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Neklīniskajos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēns pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām novēroja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamības biežumu. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielā drošuma diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes), šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi uz auglību.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, netika novērotas ar sitagliptīna lietošanu saistītas blakusparādības.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos novēroja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu patoloģiju (trūkstošas, hipoplastiskas un izlocītas ribas) sastopamības biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz mātīti. Plašā drošuma diapazona dēļ, šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku attiecīgā uz reproduktīvajām spējām cilvēkiem. Sitagliptīns nozīmīgā daudzumā izdalās žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Nātrija sterailfumarāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols (E1521)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PA/Al/PVH//Al blisteri pa 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2017.gada jūnijs.

SASKAŅOTS ZVA 13-07-2017

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1