Irinotecan Kabi

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml satur 20 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), kas atbilst 17,33 mg irinotekāna.

Katrs 2 ml flakons satur 40 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta.

Katrs 5 ml flakons satur 100 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta.

Katrs 15 ml flakons satur 300 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta.

Katrs 25 ml flakons satur 500 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml satur 45 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

pH: 3,0 – 3,7

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Irinotekāns ir indicēts pacientu ar progresējošu kolorektālu vēzi ārstēšanai:

kombinācijā ar 5-fluorouracilu un folīnskābi pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju sakarā ar progresējošu audzēju;

kā atsevišķs līdzeklis pacientiem, kuriem 5-fluorouracilu saturoša terapijas shēma nav bijusi efektīva.

Irinotekāns kombinācijā ar cetuksimabu indicēts pacientiem ar RAS pirmatnēja tipa (wild-type) metastātisku kolorektālu vēzi un epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) ekspresiju, kuri iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju vai kuriem irinotekānu saturoša citotoksiska terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Irinotekāns kombinācijā ar 5-fluoruracilu, folīnskābi un bevacizumabu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas karcinomu.

Irinotekāns kombinācijā ar kapecitabīnu ar vai bez bevacizumaba, indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Lietošanai tikai pieaugušajiem. Irinotekāna šķīdums infūzijām jāievada infūzijas veidā perifērā vai centrālā vēnā.

Ieteicamās devas

Monoterapijā (iepriekš ārstētiem pacientiem)

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m², kuru ievada intravenozas infūzijas veidā 30 līdz 90 minūšu laikā katru trešo nedēļu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Kombinētā terapijā (iepriekš neārstētiem pacientiem)

Irinotekāna drošums un efektivitāte kombinācijā ar 5-fluorouracilu (5FU) un folīnskābi (FS) ir noteikta šādai dozēšanas shēmai (skatīt 5.1. apakšpunktu):

irinotekāns kombinācijā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 180 mg/m², kuru ievada vienu reizi divās nedēļās intravenozās infūzijas veidā 30 līdz 90 minūšu laikā, kam seko infūzija ar folīnskābi un 5‑fluorouracilu.

Vienlaikus ordinēta cetuksimaba devas un lietošanas veidu skatīt cetuksimaba zāļu aprakstā.

Parasti lieto to pašu irinotekāna devu, kāda ievadīta pēdējos iepriekš izmantotās irinotekānu saturošās terapijas shēmas ciklos. Irinotekānu nedrīkst ievadīt agrāk kā vienu stundu pēc cetuksimaba infūzijas beigām.

Bevacizumaba devas un lietošanas veidu skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Devas un lietošanas veidu kombinācijai ar kapecitabīnu skatīt 5.1. apakšpunktu, kā arī attiecīgos apakšpunktus kapecitabīna zāļu aprakstā.

Devu pielāgošana

Irinotekānu drīkst ievadīt pēc attiecīgas visu blakusparādību samazināšanās līdz 0. vai 1. pakāpei pēc NCI- CTC skalas (Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji) un tad, kad pilnībā ir izzudusi ar ārstēšanu saistītā caureja.

Uzsākot terapijas cikla nākamo infūziju, irinotekāna un 5FU deva, ja iespējams, ir jāsamazina atbilstoši iepriekšējās infūzijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību spēcīgākajām izpausmēm. Ārstēšana ir jāatliek uz 1 līdz 2 nedēļām, lai pacients atveseļotos no nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar terapiju.

Novērojot sekojošas blakusparādības, irinotekāna un/vai 5FU deva, ja iespējams, ir jāsamazina par 15% līdz 20%:

hematoloģiska toksicitāte (4. pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija (3. - 4. pakāpes neitropēnija un 2.‑ 4. pakāpes drudzis), trombocitopēnija un leikopēnija (4. pakāpes)),

nehematoloģiska toksicitāte (3. - 4.pakāpe).

Cetuksimaba devas pielāgošana, lietojot to kombinācijā ar irinotekānu, jāveic saskaņā ar ieteikumiem cetuksimaba zāļu aprakstā.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, saskaņā ar kapecitabīna zāļu aprakstu ieteicams samazināt kapecitabīna sākotnējo devu līdz 800 mg/m² divreiz dienā. Skatīt arī ieteikumus par devu pielāgošanu kombinētām shēmām, kas sniegtas kapecitabīna zāļu aprakstā.

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšana ar irinotekānu ir jāturpina, līdz novēro objektīvu slimības progresēšanu vai nepieņemamu toksicitāti.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Monoterapijā: bilirubīna līmenis asinīs (līdz pat 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR)) pacientiem ar vispārējo stāvokli ≤ 2 nosaka irinotekāna sākuma devu. Šiem pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un protrombīna laiku lielāku par 50%, irinotekāna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2. apakšpunktu) un līdz ar to hepatotoksicitātes risks ir paaugstināts. Tādēļ, šai pacientu grupai katru nedēļu ir jākontrolē pilna asins aina.

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis ir līdz pat 1,5 reizēm augstāks par ANR, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m².

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis 1,5 līdz 3 reizes pārsniedz ANR, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 200 mg/m².

Pacientus, kuriem bilirubīna līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR, nedrīkst ārstēt ar

irinotekānu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kurus ārstēja ar irinotekānu kombinētā terapijā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Irinotekāns nav ieteicams lietošanai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti. (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Šajā pacientu grupā īpaši farmakokinētiskie pētījumi nav veikti. Tomēr, sakarā ar biežākiem vecuma izraisītiem bioloģisko funkciju traucējumiem, šai pacientu grupai zāļu deva jānosaka īpaši rūpīgi. Šai pacientu grupai ir nepieciešama daudz rūpīgāka uzraudzība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Irinotekāna drošums un efektivitāte bērniem līdz šim nav pieradīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi, kas jāveic pirms zāļu lietošanas vai rīkošanas ar tām

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Kontrindikācijas

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu nosprostojums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bilirubīns >3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagi kaulu smadzeņu funkciju traucējumi.

Vispārējais stāvoklis pēc PVO klasifikācijas > 2.

Vienlaicīga lietošana kopā ar divšķautņu asinszāles preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ar cetuksimabu vai bevacizumabu, vai kapecitabīnu saistītās papildu kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Irinotekānu jālieto tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai kvalificēta ārsta, kurš ir specializējies pretvēža ķīmijterapijā, uzraudzībā.

Ņemot vērā nevēlamo blakusparādību veidu un biežumu, irinotekānu nozīmēs tikai sekojošos gadījumos pēc sagaidāmā ieguvuma izvērtējuma pretstatā iespējamajam terapijas riskam:

pacientiem ar riska faktoriem, jo īpaši tiem, kuru vispārējais stāvoklis pēc PVO klasifikācijas = 2;

atsevišķos retos gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka pacients varētu neievērot norādījumus, kas attiecas uz nevēlamo blakusparādību terapiju (sākoties vēlīnai caurejai, nekavējoties sākt ilgstošu pretcaurejas terapiju kopā ar lielu šķidruma daudzuma uzņemšanu). Šādiem pacientiem ir ieteicama stingra uzraudzība stacionārā.

Lietojot irinotekānu monoterapijā, parasti to nozīmē shēmā ik pēc 3 nedēļām. Tomēr pacientiem, kuriem var būt nepieciešama rūpīgāka kontrole vai tiem, kuriem ir paaugstināts smagas neitropēnijas risks, var apsvērt terapijas shēmu – preparāta ievadīšanu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vēlīna caureja

Pacientus ir jābrīdina par vēlīnas caurejas risku, kas rodas vairāk kā 24 stundas pēc irinotekāna ievadīšanas un jebkurā laikā pirms nākamā cikla. Monoterapijas gadījumā mediānais laiks līdz pirmo reizi parādās šķidras konsistences fēces bija 5. dienā pēc irinotekāna infūzijas. Pacientiem par to nekavējoties ir jāziņo ārstam un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Paaugstināts caurejas risks ir tiem pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi vēdera dobuma/iegurņa rajona staru terapija, kuriem sākotnēji ir leikocitoze, kuru vispārējais stāvoklis ir >2, un sievietēm. Ja caureja netiek attiecīgi ārstēta, tā var apdraudēt dzīvību, jo īpaši pacientiem ar vienlaicīgu neitropēniju.

Kolīdz parādās pirmās šķidrās fēces, pacientam ir jāsāk dzert liels daudzums elektrolītu saturoša šķidruma un nekavējoties jāuzsāk piemērota pretcaurejas terapija. Šo pretcaurejas terapiju nozīmē nodaļā, kur tiek veikta irinotekāna ievadīšana. Pēc izrakstīšanās no slimnīcas pacientam ir jāiegādājas izrakstītās zāles, lai varētu uzsākt caurejas ārstēšanu. tiklīdz tā parādās. Turklāt pacientam ir jāinformē savs ārsts vai nodaļa, kurā tiek veikta irinotekāna ievadīšana, ja/kad rodas caureja.

Pašreiz ieteicamajā caurejas ārstēšanā ietilpst lielas loperamīda devas (4 mg pirmajā lietošanas reizē un pēc tam 2 mg ik pēc 2 stundām). Šī ārstēšana ir jāturpina 12 stundas pēc pēdējās šķidrās vēdera izejas un to nedrīkst mainīt. Nekādā gadījumā nenozīmēt loperamīdu šādās devās ilgāk par 48 stundām pēc kārtas, jo pastāv paralītiska ileusa risks, kā arī ne mazāk kā 12 stundas.

Ja caureja ir saistīta ar smagu neitropēniju (neitrofīlo leikocītu skaits <0,5 x 10⁹/l, t.i.,<500 šūnas/mm³)

papildus caurejas ārstēšanai profilaktiski ir jānozīmē plaša spektra antibiotiku kurss.

Lai ārstētu caureju, papildus antibiotiskajiem līdzekļiem hospitalizācija ieteicama šādos gadījumos:

- caureja kopā ar drudzi,

- smaga caureja (kurai nepieciešama intravenoza hidratācija),

- caureja nemazinās 48 stundas pēc terapijas uzsākšanas ar lielām loperamīda devām.

Loperamīdu nedrīkst dot profilaktiskos nolūkos, pat tiem pacientiem, kuriem ir bijusi vēlīna caureja iepriekšējo terapijas ciklu laikā.

Pacientiem ar smagu caureju, turpmākajā terapijas ciklā ir ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Klīniskos pētījumos 3. vai 4. pakāpes neitropēnija atbilstoši NCI CTC (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria – Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem) ievērojami biežāk radās tiem pacientiem, kuriem iepriekš bija veikta iegurņa/vēdera apvidus staru terapija, salīdzinot ar tiem, kam staru terapija nebija veikta. Pacientiem, kuriem uzsākot terapiju kopējais bilirubīna līmenis serumā bija 1,0 mg/dl vai vairāk, bija arī ievērojami lielāks 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnijas rašanās risks pirmā cikla laikā, salīdzinot ar tiem pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis bija mazāks par 1,0 mg/dl.

Irinotekāna terapijas laikā ir ieteicams katru nedēļu kontrolēt pilnu asins ainu. Pacientiem ir jāzina par neitropēnijas risku un drudža nozīmi. Febrila neitropēnija (temperatūra >38 °C un neitrofīlo leikocītu skaits ≤ l000 šūnas/mm³) steidzami ir jāārstē stacionārā, ievadot intravenozi plaša spektra antibiotikas.

Pacientiem, kuriem bijušas smagas hematoloģiskas blakusparādības, ieteicams samazināt turpmāk ievadāmo devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu caureju ir paaugstināts infekciju un hematoloģiskas toksicitātes risks. Pacientiem ar smagu caureju ir jāveic pilnas asins ainas izmeklējumi.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi ir jāveic gan pirms pirmās infūzijas, gan pirms katra nākamā terapijas cikla. Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis 1,5 līdz 3 reizes pārsniedz ANR, sakarā ar samazinātu irinotekāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu) un tādējādi paaugstinātu hematotoksicitātes risku šajā pacientu grupā, katru nedēļu ir jāveic pilnas asins ainas pārbaude. Par pacientiem, kuriem bilirubīns >3 reizes pārsniedz ANR (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Slikta dūša un vemšana

Pirms katras ārstēšanas ar irinotekānu ir ieteicama profilaktiska ārstēšana ar antiemētiskajiem līdzekļiem. Sliktu dūšu un vemšanu novēro bieži. Pacienti, kuriem vemšana ir saistīta ar vēlīnu caureju, nekavējoties ir jānogādā stacionārā, lai uzsāktu terapiju.

Akūts holīnerģisks sindroms

Akūta holīnerģiska sindroma (tiek definēts kā agrīna caureja un daudzas citas pazīmes un simptomi, piemēram, svīšana, vēdergraizes, asarošana, mioze un siekalošanās) gadījumā ir jānozīmē atropīna sulfāts (0,25 mg subkutāni), ja vien tas nav klīniski kontrindicēts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šos simptomus var novērot irinotekāna infūzijas laikā vai īsi pēc tam, turklāt uzskata, ka tie ir saistīti ar irinotekāna pamatsavienojuma antiholīnesterāzes aktivitāti, un, lietojot lielākas irinotekāna devas, tie var rasties biežāk.

Ja pacientiem ir astma, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuriem ir bijis akūts un smags holīnerģiskais sindroms, ieteicams profilaktiski lietot atropīna sulfātu pirms katras nākamās irinotekāna devas.

Elpošanas sistēmas darbības traucējumi

Intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā infiltrātu veidošanās, irinotekāna terapijas laikā ir retāki sastopama. Intersticiāla plaušu slimība var būt fatāla. Ar intersticiālās plaušu slimības rašanos iespējami saistītie riska faktori ir esoša plaušu slimība, pneimotoksisku zāļu, staru terapijas un koloniju stimulējošo faktoru izmantošana. Pirms terapijas un irinotekāna terapijas laikā ir stingri jānovēro, vai pacientiem ar riska faktoriem nerodas elpošanas sistēmas simptomi.

Ekstravazācija

Lai gan irinotekāns nav pazīstams kā vezikants, jāievēro piesardzība, lai izvairītos no ekstravazācijas, un infūzijas laikā jāpārbauda, vai infūzijas vietā nerodas iekaisuma pazīmes. Ja ekstravazācija tomēr rodas, ieteicama infūzijas vietas skalošana un ledus aplikācijas.

Gados vecāki cilvēki

Sakarā ar to, ka gados vecākiem pacientiem bioloģisko, jo sevišķi aknu, funkciju traucējumus novēro biežāk, šai pacientu grupai irinotekāna deva jāizvēlas piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu nosprostojums

Šādus pacietus nedrīkst ārstēt ar irinotekānu, līdz nav novērsts zarnu nosprostojums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbība

Ir novērota kreatinīna līmeņa palielināšanās vai urīnvielas slāpekļa līmeņa palielināšanās serumā. Ir bijuši akūtas nieru mazspējas rašanās gadījumi. Šie notikumi parasti radās kā infekcijas vai sliktas dūšas, vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas komplikācijas. Retos gadījumos ir ziņots arī par nieru darbības traucējumiem audzēja sabrukšanas sindroma dēļ.

Staru terapija

Pacientiem, kuriem iepriekš veikta iegurņa/vēdera apvidus staru terapija, pēc irinotekāna saņemšanas ir lielāks mielosupresijas rašanās risks. Ārstējot pacientus, kam iepriekš veikta plaša staru terapija (piem., >25% kaulu smadzeņu apstarošana 6 nedēļu laikā pirms irinotekāna terapijas uzsākšanas), ārstiem jāievēro piesardzība. Šajā populācijā var būt nepieciešami pielāgot devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Pēc irinotekāna ievadīšanas miokarda išēmijas gadījumi ir novēroti galvenokārt pacientiem ar jau esošu sirds slimību vai citiem diagnosticētiem sirds slimību riska faktoriem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tādēļ pacienti ar zināmiem riska faktoriem ir rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visus modificējamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuriem papildus ir daudziem riska faktoriem ir arī audzējs, irinotekāna lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar trombemboliskiem traucējumiem (plaušu embolija, vēnu tromboze un arteriāla trombembolija).

Citi brīdinājumi

Pacientiem, kam bijušas ar caureju un/vai vemšanu, kā arī sepsi saistītas dehidratācijas epizodes, retos gadījumos novērota nieru mazspēja, hipotensija vai cirkulatora mazspēja.

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem ārstēšanas laikā un vismaz, attiecīgi, 1 mēnesi un 3 mēnešus pēc ārstēšanas beigām ir jālieto efektīva kontracepcija.

Vienlaicīga irinotekāna lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piem., ketokonazols) vai inducētājiem (piem., rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns) var izmainītirinotekāna metabolismu, tāpēc no tiem iesaka izvairīties (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas reakcijas uz vakcīnu risks.

Divšķautņu asinszāle: irinotekāna aktīvā metabolīta, SN-38 koncentrācijas samazināšanos plazmā. Nelielā farmakokinētikas pētījumā (n = 5), kurā irinotekānu 350 mg/m2 lietoja vienlaikus ar 900 mg asinszāles (Hypericum perforatum), novēroja irinotekāna aktīvā metabolīta, SN-38 koncentrācijas samazināšanos plazmā par 42 %. Tādēļ vienlaicīga asinszāles preparātu un irinotekāna lietošana nav atļauta.

Dzīvās novājinātās vakcīnas: ģeneralizētas, iespējami letālas reakcijas uz vakcīnu risks. Ārstēšanas laikā ar irinotekānu un 6 mēnešus pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Nedzīvās vai inaktivētās vakcīnas var ievadīt; tomēr atbildes reakcija uz šādām vakcīnām var būt vajāka.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vienlaicīga irinotekāna un spēcīgu citohroma P450 3A4 (CYP3A4) inhibitoru vai induktoru lietošana var izmainīt irinotekāna metabolismu un no šādu kombināciju lietošanas ir jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Spēcīgas CYP3A4 un/vai UGT1A1 inducējošās zāles (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns):

Irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības intensitātes un farmakodinamiskās iedarbības samazināšanās risks. Vairākos pētījumos ir pierādīts, ka lietošana vienlaikus ar CYP3A inducējošām pretkrampju zālēm izraisa irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības intensitātes samazināšanos un vājāku farmakodinamisko iedarbību. Šādu pretkrampju zāļu iedarbību atspoguļoja SN-38 un SN-38G AUC samazināšanās par 50% un vairāk. Papildus citohroma CYP3A4 enzīmu indukcijai irinotekāna un tā metabolītu iedarbības intensitātes samazināšanā nozīme var būt pastiprinātai glikuronizācijai un pastiprinātai izvadei ar žulti. Papildus ar fenitoīnu: krampju pastiprināšanās risks samazinātas fenitoīna uzsūkšanās dēļ no gremošanas trakta citotoksisku līdzekļu ietekmē.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns, eritromicīns, telitromicīns):

Pētījumā ir pierādīts, ka, salīdzinot ar irinotekāna monoterapiju, tā lietošana vienlaikus ar ketokonazolu samazina APC AUC par 87% un palielina SN-38 AUC par 109%.

UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs, ketokonazols, regorafenibs):

Irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 sistēmiskās iedarbības intensitātes paaugstināšanās risks. Ja no kombinācijas lietošanas nevar izvairīties, ārstam tas jāņem vērā.

Citi CYP3A4 inhibitori (piemēram, krizotinibs, idelalisibs):

Irinotekāna toksicitātes palielināšanās risks samazināta irinotekāna metabolisma dēļ krizotiniba vai idelalisiba ietekmē.

Piesardzība lietošanā

K vitamīna antagonisti: audzēju slimībām ir paaugstināts asiņošanas un trombotisko notikumu risks. Ja ir indicēti vitamīna K antagonista antikoagulanti, nepieciešams biežāk kontrolēt INR (International Normalised Ratio - starptautiskais standartizētais koeficients).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

Imunodepresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Neiromuskulāri blokatori: nevar izslēgt irinotekāna un neiromuskulāro blokatoru mijiedarbību. Tā kā irinotecanam piemīt antiholīnesterāzes darbība, tad zāles, kurām piemīt antiholīnesterāžu īpašības, var pagarināt suksametonija izraisīto neiromuskulāro blokādi un darboties pretēji nedepolarizējošo līdzekļu radītai neiromuskulārai blokādei.

Citas kombinācijas

5-fluoruracil/folīnskābe: Lietošana vienlaicīgi ar 5-fluoruracilu/folīnskābi kombinētā shēmā nemaina irinotekāna farmakokinētiku.

Bevacizumabs: īpaša zāļu mijiedarbības pētījumā novērots, ka bevacizumabs būtiski neietekmē irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētiku. Tomēr tas neizslēdz jebkādu toksicitātes palielināšanos šo zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ.

Cetuksimabs: nav pierādījumu, ka cetuksimabs ietekmētu irinotekāna drošuma profilu un otrādi.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti|

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem, kas saņem irinotekānu, terapijas laikā un attiecīgi vismaz līdz 1 un līdz 3 mēnešiem pēc terapijas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par irinotekāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Dzīvniekiem irinotekāns ir bijis embriotoksisks un teratogēns. Pamatojoties uz rezultātiem, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī irinotekāna darbības mehānismu, irinotekānu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Zīdošām žurkām ¹⁴C-irinotekāns tika atrasts pienā. Nav zināms, vai irinotekāns izdalās cilvēka pienā. Tādējādi, sakarā ar nevēlamu blakusparādību iespēju ar krūti barotiem zīdaiņiem, irinotekāna terapijas laikā vajadzētu pārtraukt krūts barošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav datu par irinotekāna ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Ir aprakstīts, ka irinotekāns nevēlami ietekmē dzīvnieku pēcnācēju fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Irinotecan mēreni ietekme spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka 24 stundu laikā pēc irinotekāna ievadīšanas iespējami reiboņi un redzes traucējumi un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus gadījumā, ja parādās šie simptomi.

Nevēlamās blakusparādības

KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Pētījumos ar metastātiska kolorektāla vēža pacientiem apkopoti vispusīgi dati par blakusparādībām; biežums norādīts tālāk. Sagaidāms, ka citu indikāciju gadījumā blakusparādības būs līdzīgas, kādas rodas kolorektāla vēža gadījumā.

Visbiežākās (≥1/10), devu ierobežojošās irinotekāna blakusparādības ir vēlīna caureja (rodas vairāk nekā 24 stundas pēc ievadīšanas) un asins sistēmas traucējumi, tai skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija.

Neitropēnija uzskatāma par devu ierobežojošu toksisku blakusparādību. Neitropēnija bija atgriezeniska un nebija kumulatīva, mediānais dienu skaits līdz zemākā rādītāja sasniegšanai bija 8 dienas gan monoterapijā, gan kombinētā terapijā.

Ļoti bieži tika novērots smags, atgriezenisks akūts holīnerģisks sindroms.

Kā galvenie simptomi tika definēta agrīna caureja un tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes vēderā, svīšana, mioze, un pastiprināta siekalošanās, kas radās 24 stundu laikā pēc irinotekāna infūzijas. Šie simptomi izzuda pēc atropīna ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

MONOTERAPIJA

Par tālāk minētām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 765 pacientiem, lietojot ieteicamo devu 350 mg/m² monoterapijā. Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to smaguma samazinājuma secībā. Biežums definēts, izmantojot šādu sadalījumu: ļoti bieži (≥l/10); bieži (≥l/100 līdz <1/10); retāk (≥l/l000 līdz 1/100); reti (≥l/10000 līdz 1/1000); ļoti reti (<1/10000).

Blakusparādības, par kurām ziņots lietojot irinotekānu monoterapijā (350 mg/m² ik pēc 3 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmas

klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības (ieteiktie termini)

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Pavājināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģiskais sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādu iekaisums

Ļoti bieži

Drudzis

Ļoti bieži

Astēnija

Izmeklējumi

Bieži

Kreatinīna līmeņa palielināšanās asinīs

Bieži

Transamināžu (AsAT un AlAT) līmeņa palielināšanās

Bieži

Bilirubīna līmeņa palielināšanās asinīs

Bieži

Sārmainās fosfatāzes līmeņa palielināšanās asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (monoterapija)

Smaga caureja novērota 20% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus caurejas ārstēšanai. Vērtējamos ciklos, 14% rodas smaga caureja. Mediānais laiks līdz pirmajai šķidrajai vēdera izejai bija 5.diena pēc irinotekāna infūzijas.

Slikta dūša un vemšana bija smaga aptuveni 10% pacientu, kurus ārstēja ar pretvemšanas līdzekļiem.

Aizcietējums novērots mazāk nekā 10% pacientu.

Neitropēnija novērota 78,7% pacientu un tā bija smaga (neitrofīlo leikocītu skaits <500 šūnām/mm³) 22,6% pacientu. Vērtējamos ciklos 18 % pacientu neitrofīlo leikocītu skaits bija mazāks kā 1 000 šūnas/mm³, tai skaitā 7.6% neitrofīlo leikocītu skaits bija <500 šūnas/mm³.

Pilnīga atlabšana parasti tika panākta līdz 22. dienai.

Par febrilu neitropēniju ziņots 6,2% pacientu un 1,7% ciklu. Infekcijas epizodes bija aptuveni 10,3% pacientu (2,5% ciklu) un aptuveni 5,3% pacientu (1,1% ciklu) tās bija saistītas ar smagu neitropēniju, 2 gadījumi beidzās letāli.

Par anēmiju ziņots aptuveni 58,7% pacientu (8% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl un 0,9% hemoglobīna līmenis bija <6,5 g/dl).

Trombocitopēnija (<100 000 šūnas/mm³) novērota 7,4 % pacientu un 1,8% ciklu, 0.9% un 0,2% ciklu trombocītu skaits bija ≤50 000 šūnas/mm³.

Gandrīz visi pacienti atlaba līdz 22. dienai.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, atgriezenisks akūts holīnerģisks sindroms novērots 9% pacientu monoterapijā.

Astēnija bija smaga mazāk nekā 10 % monoterapijā ārstēto pacientu. Saistība ar irinotekāna lietošanu nav droši apstiprināta. Drudzis bez infekcijas un bez vienlaikus esošas smagas neitropēnijas radās 12% monoterapijā ārstēto pacientu.

Pireksija bez infekcijas un bez vienlaikus esošas smagas neitropēnijas radās 12% monoterapijā ārstēto pacientu.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejoša un viegla transamināžu, sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna līmeņa palielināšanās serumā novērota attiecīgi 9,2 %, 8,1 % un 1,8 % pacientu, kam nebija progresējošu metastāžu aknās.

Pārejoša viegla vai vidēji smaga kreatinīna līmeņa palielināšanās serumā novērota 7,3 % pacientu.

KOMBINĒTA TERAPIJA

Šajā sadaļā minētās blakusparādības attiecas uz irinotekānu.

Nav pierādījumu, ka cetuksimabs ietekmētu irinotekāna drošuma profilu vai otrādi. Lietojot kombinācijā ar cetuksimabu, papildus ziņots par blakusparādībām, kuru rašanās sagaidāma cetuksimaba lietošanas gadījumā (piemēram, aknes veida dermatīts 88 %). Par blakusparādībām, kuras rodas, lietojot irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu, skatiet arī cetuksimaba zāļu aprakstā.

Zāļu izraisītas blakusparādības, par kurām papildus ziņots pacientiem kapecitabīna un irinotekāna kombinētas terapijas gadījumā, salīdzinot ar kapecitabīna lietošanu monoterapijā vai arī kuras salīdzinot ar kapecitabīnu monoterapiju novērotas biežāk ir: ļoti bieži – visu pakāpju blakusparādības: tromboze/embolija; bieži, visu pakāpju blakusparādības: paaugstināta jutība, miokarda išēmija/infarkts; bieži, 3. un 4. pakāpes blakusparādības: febrila neitropēnija. Pilnu informāciju par kapecitabīnu blakusparādībām skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā.

3. un 4. pakāpes blakusparādības, par kurām papildus ziņots pacientiem, kuri lietoja kapecitabīnu, irinotekānu un bevacizumabu kombinētā terapijā, salīdzinot ar tām, kas novērotas kapecitabīna monoterapijā, vai kuras salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju novērotas biežāk, ir: bieži, 3. un 4. pakāpes blakusparādības: neitropēnija, tromboze/embolija, hipertensija un miokarda išēmija/infarkts. Pilnu informāciju par kapecitabīnu un bevacizumaba blakusparādībām skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

3. pakāpes hipertensija bija noteicošais būtiskais risks, kas saistīts ar bevacizumaba pievienošanu bolus irinotekāna /5-FU/FS injekcijai. Turklāt šīs shēmas lietošanas gadījumā nedaudz palielinājās 3./4. pakāpes blakusparādību – caurejas un leikopēnijas biežums, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai bolus irinotekāna /5-FU/FS injekciju. Citu informāciju par bevacizumaba lietošanu kombinācijā, skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Irinotekāns ir pētīts, lietojot to kombinācijā ar 5-FU un FS metastatiska kolorektāla vēža gadījumā.

Drošuma dati par blakusparādībām, kas iegūti no klīniskiem pētījumiem, liecina, ka ļoti bieži novērotas iespējami vai varbūtēji saistītas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pēc NCI MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas asins un limfātiskās sistēmas traucējumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumu un ādas un zemādas audu bojājumu grupās.

Tālāk minētās blakusparādības uzskatāmas par iespējami vai varbūtēji saistāmām ar irinotekāna lietošanu, un par tām ziņots 145 pacientiem, kuriem lietoja irinotekāna un 5‑FU/FS kombinētas terapijas shēmu, ievadot ieteicamo devu 180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām.

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu kombinētā terapijā (shēma 180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmas klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības (ieteiktie termini)

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Pavājināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģiskais sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādu iekaisums

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži

Pireksija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Transamināžu (AsAT un AlAT) līmeņa palielināšanās

Ļoti bieži

Bilirubīna līmeņa palielināšanās asinīs

Ļoti bieži

Sārmainās fosfatāzes līmeņa palielināšanās asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (kombinēta terapija)

Smaga caureja novērota 13,1% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus caurejas ārstēšanai. Vērtējamos ciklos 3,9% rodas smaga caureja.

Slikta dūša un vemšana novērota retāk (attiecīgi 2,1% un 2,8% pacientu).

Aizcietējums, lietojot irinotekānu un loperamīdu, novērots 3,4% pacientu.

Neitropēnija novērota 82,5% pacientu un tā bija smaga (neitrofīlo leikocītu skaits <500 šūnām/mm³) 9,8% pacientu. Vērtējamos ciklos 67,3 % pacientu neitrofīlo leikocītu skaits bija mazāk kā 1 000 šūnas/mm³, tai skaitā 2,7% neitrofīlo leikocītu skaits bija <500 šūnas/mm³. Pilnīga atlabšana parasti tika panākta līdz 7‑8 dienu laikā.

Par febrilu neitropēniju ziņots 3,4% pacientu un 0,9% ciklu.

Infekcijas epizodes bija aptuveni 2% pacientu (0,5% ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 2,1% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un 1 gadījumā beidzās letāli.

Par anēmiju ziņots aptuveni 97,2% pacientu (2,1% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl).

Trombocitopēnija (<100 000 šūnas/mm³) novērota 32,6 % pacientu un 21,8% ciklu. Smaga trombocitopēnija netika novērota.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, atgriezenisks akūts holīnerģisks sindroms novērots 1,4% pacientu, kas lietoja kombinētu terapiju.

Astēnija bija smaga 6,2% kombinētā terapijā ārstēto pacientu. Saistība ar irinotekāna lietošanu nav droši apstiprināta. Drudzis bez infekcijas un bez vienlaikus esošas smagas neitropēnijas radās 6,2 % kombinētā terapijā ārstēto pacientu.

Pireksija bez infekcijas un bez vienlaikus esošas smagas neitropēnijas radās 6,2 % kombinētā terapijā ārstēto pacientu.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejoša un viegla transamināžu, sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna līmeņa palielināšanās (1. un 2. pakāpe) serumā novērota attiecīgi 15 %, 11 % un 10 % pacientu, kam nebija progresējošu metastāžu aknās. Pārejošas 3. pakāpes blakusparādības novērotas attiecīgi 0%, 0%, 0% un 1% pacientu. 4. pakāpes blakusparādības netika novērotas.

Reti ziņots par amilāzes un/vai lipāzes līmeņa palielināšanos.

Reti ziņots par hipokaliēmijas un hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt bija saistīti ar caureju un vemšanu.

CITAS BLAKUSPARĀDĪBAS, PAR KURĀM ZIŅOTS KLĪNISKOS PĒTĪJUMOS, LIETOJOT SHĒMAS AR IRINOTEKĀNA IEVADĪŠANU VIENREIZ NEDĒĻĀ

Irinotekāna klīniskos pētījumos ziņots par šādām papildus blakusparādībām:

sāpes, sepse, taisnās zarnas bojājums, gastrointestināla kandidoze, hipomagniēmija, izsitumi, ādas blakusparādības, gaitas traucējumi, apjukums, galvassāpes, sinkope, pietvīkums, bradikardija, urīnceļu infekcijas, sāpes krūtīs, gamma-glutamil‑transpeptidāzes līmeņa palielināšanās, ekstravazācija un audzēja sabrukšanas sindroms, kardiovaskulāri traucējumi (stenokardija, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, miokarda išēmija, perifēri asinsvadu traucējumi, asinsvadu traucējumi), un trombembolija (arteriāla tromboze, smadzeņu infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi, dziļo vēnu tromboze, perifēra embolija, plaušu embolija, tromboflebīts, tromboze un pēkšņa nāve). (Skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcregistrācijas dati

Pēcreģistrācijas pētījumos novēroto blakusparādību biežums nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA orgānu sistēmas klase

Nevēlamās blakusparādības (ieteiktie termini)

Infekcijas un infestācijas

• Pseidomembranozs kolīts, viens gadījums apstiprināts bakterioloģiski (Clostridium difficile)

• Sepse

• Sēnīšu infekcija*

• Virāla infekcija^†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

• Perifēra trombocitopēnija ar antivielām pret trombocītiem

Imūnās sistēmas traucējumi

• Paaugstināta jutība

• Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

• Dehidratācija (caurejas un vemšanas dēļ)

• Hipovolēmija

Nervu sistēmas traucējumi

• Runas traucējums, kas parasti ir pārejoši; dažos gadījumos šie traucējumi bijuši saistīti ar holīnerģisko sindromu un novēroti irinotekāna infūzijas laikā vai īsi pēc tās

• Parestēzija

• Nekontrolētas muskuļu kontrakcijas

Sirds funkcijas traucējumi

• Hipertensija (infūzijas laikā vai pēc tās)

• Kardiocirkulatora mazspēja^†*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

• Hipotensija^†*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

• Retāk irinotekāna terapijas laikā rodas intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā infiltrāti plaušās; ir ziņots par agrīnām pazīmēm, piemēram, dispnoju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Dispnoja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

• Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

• Zarnu obstrukcija

• Ileuss: ziņots arī par ileusa gadījumiem bez iepriekš esoša kolīta

• Resnās zarnas paplašināšanās (megacolon)

• Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

• Kolīts; dažos gadījumos radās kolīta komplikācijas – čūlas, asiņošana, ileuss vai infekcija.

• Neitropēnisks enterokolīts (tiflīts)

• Išēmisks kolīts

•

• Simptomātiska vai asimptomātiska aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa palielināšanās

• Zarnu perforācija

Aknu un/vai žultsceļu

traucējumi

• Steatohepatīts

• Aknu steatoze

Ādas un zemādas audu bojājumi

• Ādas reakcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

• Krampji

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

• Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, galvenokārt pacientiem ar infekciju un/vai dehidratāciju smagas gastrointestinālas toksicitātes dēļ.^†*

• Nieru mazspēja^†*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

• Reakcija infūzijas vietā

Izmeklējumi

• Amilāzes līmeņa palielināšanās asinīs

• Lipāzes līmeņa palielināšanās

• Hipokaliēmija

• Hiponatriēmija, kas visbiežāk saistīta ar caureju un vemšanu

• Ļoti reti ziņots par transamināžu līmeņa palielināšanos serumā (t.i., AsAT un AlAT) bez progresējošām metastāzēm aknās.

* piemēram, Pneumocystis jirovecii pneumonija, bronhopulmonālā aspergiloze, sistēmiskā kandidoze.

^† piemēram, Herpes zoster, gripa, hepatīta B reaktivācija, citomegalovīrusa kolīts.

^†* Novēroti reti nieru mazspējas, hipotensijas vai kardiocirkulatoras mazspējas gadījumi pacientiem, kuriem caurejas un/vai vemšanas, vai sepses dēļ radušās dehidratācijas epizodes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.  Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

Pārdozēšana

Simptomi

Ir aprakstīti pārdozēšanas gadījumi, kad ievadītas devas, kas aptuveni divas reizes pārsniedz ieteiktās terapeitiskās devas, un var būt fatālas. Visnozīmīgākās novērotās nevēlamās blakusparādības bija smaga neitropēnija un smaga caureja.

Ārstēšana

Irinotekāna antidots nav zināms. Lai novērstu caurejas izraisītu dehidratāciju un ārstētu infekciozas komplikācijas, nepieciešama maksimāla balstterapija.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, citostatiski topoizomerāzes I inhibitori. ATĶ kods: L01XX19

Darbības mehānisms

Eksperimentālie dati

Irinotekāns ir pussintētisks kamptotecīna atvasinājums. Tas ir pretaudzēju līdzeklis, kurš darbojas kā specifisks DNA topoizomerāzes I inhibitors. Lielākā daļā audu karboksilesterāze to pārvērš par SN-38, kam attīrītā topoizomerāzē I konstatēta lielāka nekā irinotekānam aktivitāte un citotoksicitāte pret dažām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām. DNA topoizomerāzes I inhibēšana ar irinotekānu vai SN-38 rada vienas spirāles DNS bojājumu, kas bloķē DNS replikācijas zaru un ir atbildīga par citotoksicitāti. Šī citotoksicitāte ir atkarīga no laika un specifiska S fāzei.

In vitro, nav konstatēta ievērojama irinotekāna vai SN - 38 P-glikoproteīna MDR atpazīstamība, tie uzrāda citotoksisku aktivitāti attiecībā pret šūnu līnijām, kas rezistentas pret doksorubicīnu un vinblastīnu.

Turklāt in vivo irinotekānam piemīt plaša spektra pret audzēja aktivitāte pret peļu audzēja modeļiem (P03 aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinoma, MA16/C piena dziedzera adenokarcinoma, C38 un C51 resnās zarnas adenokarcinoma) un pret cilvēka ksenotransplantiem (Co-4 resnās zarnas adenokarcinoma, Mx-1 piena dziedzera adenokarcinoma, ST-15 un SC-16 kuņģa adenokarcinomas). Irinotekāns ir arī aktīvs pret audzējiem, kuri ekspresē P-glikoproteīnu MDR (vinkristīna un doksorubicīna rezistentas P388 leikēmijas).

Bez pretaudzēja aktivitātes, visbūtiskākā irinotekāna farmakoloģisko iedarbība ir acetilholīnesterāzes inhibēšana.

Klīniskie dati

Kombinēta pirmās izvēles terapija metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai

Kombinētā terapija ar folīnskābi un 5-fluoruracilu

III fāzes pētījums tika veikts, iekļaujot 385 pacientus ar iepriekš neārstētu metastātisku kolorektālu vēzi, kuri saņēma preparātu reizi 2 nedēļās (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai katru nedēļu. Katras otrās nedēļas režīma pirmajā dienā 180 mg/m² irinotekāna ievadīšanai vienu reizi 2 nedēļās seko folīnskābes infūzija (200 mg/m² 2 stundu laikā intravenozās infūzijas veidā) un 5-fluorouracila infūzija (400 mg/m² intravenozā bolus veidā, kam seko 600 mg/m² 22 stundu intravenoza infūzija). Otrajā dienā tiek ievadītas folīnskābes un 5-fluorouracila infūzijas tādās pašās devās un režīmos. Iknedēļas terapijas shēmā 80 mg/m² irinotekāna ievadīšanai seko folīnskābes infūzija (500 mg/m² 2 stundu laikā intravenozās infūzijas veidā), un pēc tam 5-fluorouracila infūzija (2300 mg/m² 24 stundu intravenozā infūzijā) 6 nedēļas.

Kombinētās terapijas pētījumā, ietverot 2 terapijas shēmas, kas ir aprakstītas augstāk, irinotekāna efektivitāte tika izvērtēta 198 ārstētiem pacientiem.

Kombinētās shēmas režīmi (n=198)

Ievadīšana reizi nedēļā

(n=50)

Ievadīšana reizi 2 nedēļās

(n=148)

Irinotekāns

+5FU/FS

5FU/FS

Irinotekāns

+5FU/FS

5FU/FS

Irinotekāns

+5FU/FS

5FU/FS

Atbildes reakcijas rādītājs

(%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p vērtība

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Mediānais laiks līdz progresēšanai (mēneši)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p vērtība

p<0,001

NN

p=0,001

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p vērtība

NN

p=0,043

NN

Mediānais atbildes reakcijas un stabilizācijas ilgums (mēneši)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p vērtība

p<0,001

NN

p=0,003

Mediānais laiks līdz terapija kļūst neefektīva (mēneši)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p vērtība

p=0,0014

NN

p<0,001

Mediānā dzīvildze (mēneši)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p vērtība

p=0,028

NN

p=0,041

5FU: 5-fluorouracils.

FS: folīnskābe.

NN: nav nozīmīgs.

*: atbilstoši protokola populācijas analīzei.

Ievadot preparātu reizi nedēļā, smagas caurejas gadījumu biežums pacientiem, kuri saņēma Irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS bija 44,4%, bet pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar 5FU/FS bija 25,6%. Smagas neitropēnijas (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l, t.i., <500 šūnas/mm³) gadījumu biežums bija 5,8% pacientiem, kurus ārstēja ar irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS un 2,4% pacientiem, kurus ārstēja tikai ar 5FU/FS.

Turklāt mediānais laika posms līdz galīgam vispārējā stāvokļa pasliktinājumam bija ievērojami garāks, lietojot kombinēto irinotekāna terapiju, nekā lietojot tikai 5FU/FS (p=0,046).

Dzīves kvalitāte šajā III fāzes pētījumā tika novērtēta, lietojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu. Lietojot irinotekānu, laiks līdz galīgam vispārējā stāvokļa pasliktinājumam vienmēr bija ilgāks. Vispārējā veselības stāvokļa/dzīves kvalitātes vērtējums bija nedaudz labāks, lai gan nenozīmīgs, lietojot irinotekāna kombinēto terapiju, kas liecina, ka irinotekāna efektivitāti kombinētajā terapijā var sasniegt, neietekmējot dzīves kvalitāti.

Terapija kombinācijā ar bevacizumabu

III fāzes, randomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā (pētījums AVF2107g) tika vērtēta bevacizumaba un irinotekāna/5FU/FS kombinācija metastātiska resnās vai taisnās zarnas vēža pirmās izvēles terapijā. Bevacizumaba pievienošana irinotekāna/5FU/FS kombinācijai izraisīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes palielināšanos. Klīniskais ieguvums, kas tika noteikts pēc kopējās dzīvildzes, tika novērots visās iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, tostarp arī pēc vecuma, dzimuma, veiktspējas statusa, primārā audzēja lokalizācijas, skarto orgānu skaita un metastātiskās slimības ilguma definētajās apakšgrupās. Skatīt arī bevacizumaba zāļu aprakstu. Pētījuma AVF2107g laikā iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti apkopoti turpmākajā tabulā.

AVF2107g

1. grupa:

irinotekāns/5FU/FS + Placebo

2. grupa:

irinotekāns/5FU/FS +Avastin^a

Pacientu skaits

411

402

Kopējā dzīvildze

Mediānais laiks (mēneši)

15,6

20,3

95% ticamības intervāls

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Riska attiecība b

0,660

p vērtība

0,00004

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas

Mediānais laiks (mēneši)

6,2

10,6

Riska attiecība

0,54

p vērtība

< 0,0001

Kopējā atbildes reakcijas

sastopamība

Sastopamība (%)

34,8

44,8

95% TI

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p vērtība

0,0036

Atbildes reakcijas ilgums

Mediānais laiks (mēneši)

7,1

10,4

25 – 75 percentīle (mēneši)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

^a pa 5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām

^b Salīdzinot ar kontroles grupu

Terapija kombinācijā ar cetuksimabu

EMR 62 202-013: šajā randomizētajā pētījumā pacientiem ar agrāk neārstētu metastātisku kolorektālu vēzi tika salīdzināta cetuksimaba kombinācija ar irinotekānu kopā ar infūzijas veidā ievadītu 5- fluoruracilu/folīnskābi (5-FU/FS) (599 pacientiem) un to pašu ķīmijterapiju monoterapijas veidā

(599 pacientiem). No pacientu populācijas, kam bija iespējams noteikt KRAS statusu, 64% bija pacienti ar KRAS pirmatnējā tipa (wild-type) audzējiem.

Šī pētījuma laikā iegūtie dati par efektivitāti apkopoti tālāk esošajā tabulā.

Kopējā populācija

KRAS pirmatnējā tipa populācija

Mainīgais/statistika

Cetuksimabs plus

FOLFIRI (n = 599)

FOLFIRI (n = 599)

Cetuksimabs plus

FOLFIRI (n = 172)

FOLFIRI (n = 176)

ORR

% (95% TI)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

p vērtība

0,0038

0,0025

PFS

Riska attiecība (95% TI)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

p vērtība

0,0479

0,0167

TI = ticamības intervāls, FOLFIRI = irinotekāns + infūzijas veidā ievadīts 5-FU/FS, ORR = objektīvas

atbildes reakcijas sastopamība (pacienti ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju), PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Terapija kombinācijā ar kapecitabīnu

III fāzes nejaušināta, kontrolēta pētījuma (CAIRO) dati atbalsta kapecitabīna lietošanu ar sākumdevu 1000 mg/m² 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. Astoņi simti divdesmit (820) pacienti tika nejaušināti iedalīti secīgas terapijas (n = 410) vai kombinētās terapijas (n = 410) grupās.

Secīgā terapija sastāvēja no pirmās izvēles terapijas ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divreiz dienā 14 dienas), otrās izvēles irinotekāna (350 mg/m² 1. dienā) terapijas un trešās izvēles kombinētās kapecitabīna (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) un oksaliplatīna (130 mg/m² 1. dienā) terapijas. Kombinētā terapija sastāvēja no pirmās izvēles terapijas ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas), kombinējot ar irinotekānu (250 mg/m² 1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles kapecitabīna (1000 mg/m²divreiz dienā 14 dienas) plus oksaliplatīna (130 mg/m² 1. dienā) terapijas. Zāļu ievadīšanu visu terapijas ciklu laikā veica ar 3 nedēļu intervālu. Ārstēšanai paredzētajā populācijā caurmēra dzīvildzes rādītājs līdz slimības progresēšanai bija 5,8 mēneši (95% TI;5,1-6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas grupā un 7,8 mēneši (95% TI; 7,0-8,3 mēneši) XELIRI grupā (p = 0,0002).

II fāzes daudzcentru nejaušināta, kontrolēta pētījuma (AIO KRK 0604)) starpposmu analīzes dati atbalsta kapecitabīna lietošanu ar sākumdevu 800 mg/m² 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. Simts piecpadsmit (115) pacienti tika nejaušināti iedalīti kombinētās kapecitabīna ar irinotekānu (XELIRI) un bevacizumaba terapijas grupā: kapecitabīns (800 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu periods bez terapijas), irinotekāns (200 mg/m² 30 minūšu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabs (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām); kopumā 118 pacienti nejaušināti tika iedalīti kapecitabīna kombinētās terapijas ar oksaliplatīnu plus bevacizumabs grupā: kapecitabīns (1000 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kam sekoja 7 dienu periods bez terapijas), oksaliplatīns (130 mg/m² 2 stundu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabs (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgas infūzijas veidā 1. dienā ik pēc 3 nedēļām).

Dzīvildzes rādītājs bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem ārstēšanai paredzētajā populācijā bija 80% (XELIRI plus bevacizumabs), salīdzinot ar 74% (XELOX plus bevacizumabs). Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga plus daļēja atbildes reakcija) bija 45% (XELOX plus bevacizumabs), salīdzinot ar 47% (XELIRI plus bevacizumabs).

Otrās izvēles monoterapija metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai

Ir veikti II/III fāzes klīniskie pētījumi ar vairāk nekā 980 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem iepriekšēja terapija, izmantojot 5-FU shēmu, bijusi neveiksmīga. Shēma tika ievadīta ik pēc 3 nedēļām. Irinotekāna efektivitāte tika vērtēta 765 pacientiem, kuriem, sākot dalību pētījumā, bija dokumentēta audzēja progresija, lietojot 5-FU.

III fāze

Irinotekāns salīdzinājumā ar uzturošu

aprūpi

Irinotekāns salīdzinājumā ar 5-FU

Irinotekāns

n = 183

Uzturoša

aprūpe

n = 90

p vērtības

Irinotekāns

n = 127

5-FU

n = 129

p vērtības

6 mēnešu dzīvildze

bez slimības progresēšanas(%)

NP

NP

33,5 *

26,7

p = 0,03

12 mēnešu

dzīvildze

(%)

36,2 *

13,8

p = 0,0001

44,8 *

32,4

p = 0,0351

Mediānā dzīvildze

(mēneši)

9,2*

6,5

p = 0,0001

10,8*

8,5

p = 0,0351

NP: nav piemērojama.

*: Statistiski nozīmīga atšķirība

II fāzes pētījumos, iekļaujot 455 pacientus, kuri zāles saņēma shēmā ik pēc 3 nedēļām, 6 mēnešu dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 30%, bet mediānā dzīvildze bija 9 mēneši. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 18 nedēļas.

Papildus ir veikti nesalīdzinoši II fāzes pētījumi, iesaistot 304 pacientus, kuri ārstēti, izmantojot shēmu, kas paredz 4 secīgas nedēļas katru nedēļu intravenozas 90 minūtes ilgas infūzijas veidā ievadīt 125 mg/m² lielu devu, pēc kā seko 2 nedēļas ilgs pārtraukums. Šajos pētījumos mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 17 nedēļas, bet mediānā dzīvildze – 10 mēneši. Līdzīgs drošības profils, salīdzinot ar terapijas režīmu, kad zāles ievada katru 3. nedēļu, novērots 193 pacientiem, kas saņēma infūzijas ik nedēļu un kam bija izvēlēta 125 mg/m² liela sākuma deva. Mediānais laiks līdz brīdim, kad pirmo reizi parādījās šķidras konsistences izkārnījumi, bija 11 dienas.

Kombinācija ar cetuksimabu pēc nesekmīgas ārstēšanas ar irinotekānu saturošu citotoksisku terapiju

Cetuksimaba un irinotekāna kombinācijas efektivitāte ir pētīta divos klīniskajos pētījumos. Šādu kombinētu terapiju saņēma pavisam 356 pacienti ar metastātisku kolorektālu vēzi ar EGFR ekspresējošu metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nesen veiktā irinotekānu ietverošā citotoksiskā terapija bijusi nesekmīga un kuriem funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas bija vismaz 60, bet lielākai daļai tas bija ≥ 80.

EMR 62 202-007: šī randomizētā pētījuma laikā cetuksimaba un irinotekāna kombinācija (218 pacienti) tika salīdzināta ar cetuksimaba monoterapiju (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: šī atklātā vienas grupas pētījuma laikā kombinēta terapija tika pētīta 138 pacientiem.

Šo pētījumu laikā iegūtie dati par efektivitāti apkopoti turpmākajā tabulā.

Pētījums

n

ORR

DCR

PFS (mēneši)

OS (mēneši)

n (%)

95 % TI

n (%)

95 % TI

Mediāna

95 % TI

Mediāna

95 % TI

Cetuksimabs + irinotekāns

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5;

29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2;

10,3

Cetuksimabs

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

TI = ticamības intervāls, DCR = slimības kontroles pakāpe (pacienti ar pilnīgu atbildes reakciju, daļēju

atbildes reakciju vai slimības stabilizāciju vismaz 6 nedēļas), ORR = objektīvas atbildes reakcijas

sastopamība (pacienti ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju), OS = kopējā dzīvildze, PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Cetuksimaba un irinotekāna kombinācijas efektivitāte, vērtējot pēc objektīvās atbildes reakcijas

biežuma (ORR), slimības kontroles biežuma (DCR) un dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS), bija augstāka par cetuksimaba monoterapijas efektivitāti.. Randomizētā pētījumā netika pierādīta ietekme uz kopējo dzīvildzi (riska attiecība 0,91; p = 0,48).

Pacienti ar samazinātu UGT1A1 aktivitāti

Uridīndifosfātglikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1) ir iesaistīta irinotekāna aktīvā

metabolīta SN-38 metaboliskā deaktivācijā par neaktīvu SN-38 glikuronīdu (SN-38G).

UGT1A1 gēns ir augsti polimorfs, izraisot atšķirīgu metabolisma kapacitāti

atsevišķu personu starpā. Viena UGT1A1 gēna specifiska variācija ietver polimorfismu promotera reģionā, kurš pazīstams kā UGT1A1*28 variants. Šis variants un citu iedzimtu UGT1A1 ekspresiju deficīts (piemēram, Kriglera-Nažāra un Žilbēra sindroms) ir saistīts ar pazeminātu šī enzīma aktivitāti. Metaanalīzes dati liecina, ka personām ar Kriglera-Nažāra sindromu (1. un 2. tips) vai homozigotu UGT1A1*28 alēli (Žilbēra sindroms) ir paaugstināts hematoloģiskās toksicitātes risks (3. un 4. pakāpes) pēc irinotekāna ievadīšanas vidēji lielās vai lielās devās (>150 mg/m²). Saistība starp UGT1A1 genotipu un irinotekāna izraisītu caureju nav noteikta.

Pacientiem ar diagnosticētu homozigotu UGT1A1*28 alēli jāievada parasti indicētā irinotekāna sākuma deva. Tomēr jānovēro, vai šiem pacientiem neparādās hematoloģiska toksicitāte. Pacientiem, kuriem iepriekšējās terapijas laikā radās hematoloģiska toksicitāte, jāapsver mazākas irinotekāna sākuma devas ievadīšana. Precīzs šīs populācijas pacientiem nepieciešamais sākuma devas samazinājuma nav noteikts, un jebkādai turpmāko devu pielāgošanai jāpamatojas uz to, kāda pacientiem ir terapijas panesamība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai izdarītu secinājumus par UGT1A1 genotipēšanas lietderību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Ieteicamās 350 mg/m² devas infūzijas beigās irinotekāna un SN-38 vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 7,7 μg/ml un 56 ng/ml, bet vidējais laukums zem līknes (AUC) bija attiecīgi 34 μg•h/ml un 451 ng•h/ml. Lielas farmakokinētisko parametru atšķirības dažādiem cilvēkiem parasti ir konstatētas saistībā ar SN-38.

Izkliede

I fāzes pētījumā, iekļaujot 60 pacientus ar dozēšanas shēmu - 100 mg/m² līdz 750 mg/m² 30 minūšu intravenoza infūzija katru trešo nedēļu izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas apstākļos (Vss) – 157 l/m².

In vitro ar plazmas proteīniem saistās attiecīgi aptuveni 65% un 95% irinotekāna un SN-38.

Biotransformācija

Masas bilances un metabolisma pētījumu, kas veikti ar ¹⁴C iezīmētu preparātu, rezultāti liecina, ka vairāk kā 50 % intravenozi ievadītas irinotekāna devas tiek izvadīti nemainītā veidā, turklāt 33 % ar izkārnījumiem, galvenokārt kopā ar žulti, un 22 % - ar urīnu.

Vismaz 12% devas tiek pakļauti diviem metabolisma ceļiem:

karboksilesterāzes pastarpināta hidrolīze, veidojot aktīvu SN-38 metabolītu; SN-38 galvenokārt tiek izvadīts glikuronizācijas veidā, kam seko izvade ar žulti un caur nierēm (mazāk nekā 0,5% irinotekāna devas). Iespējams, ka pēc tam SN-38 glikuronīds zarnās tiek hidrolizēts.

no citohroma P450 3A enzīmiem atkarīgas oksidācijas rezultātā atveras ārējais piperidīna gredzens, veidojot APC (aminopentānskābes atvasinājumu) un NPC (primāru aminoatvasinājumu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmā vislielākā daudzumā ir irinotekāns neizmainīta veidā, tad seko APC, SN-38 glikuronīds un SN-38. Nozīmīga citotoksiska aktivitāte piemīt tikai SN-38.

Eliminācija

I fāzes pētījumā, iekļaujot 60 pacientus ar dozēšanas shēmu - 100 mg/m² līdz 750 mg/m² 30 minūšu intravenoza infūzija katru trešo nedēļu, irinotekānam konstatēja divfāzisku vai trīsfāzisku eliminācijas profilu. Vidējais plazmas klīrenss bija 15 l/h/m². Trīsfāžu modeļa gadījumā pirmās fāzes vidējais plazmas pusperiods ir 12 minūtes, otrās fāzes – 2,5 stundas un terminālās fāzes – 14,2 stundas. SN – 38 eliminācijas profilam ir divas fāzes, pie kam vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 13,8 stundas. Irinotekāna klīrenss ir samazināts apmēram par 40% pacientiem ar bilirubinēmiju, kas ir 1,5 līdz 3 reizes lielāka par normas augšējo robežu. Šiem pacientiem 200 mg/m² liela irinotekāna deva rada tādu vielas iedarbību, kas ir salīdzināma ar 350 mg/m² lielas irinotekāna devas iedarbību uz vēža pacientiem ar normai atbilstošiem aknu darbības parametriem.

Linearitāte/nelinearitāte

Irinotekāna populācijas farmakokinētikas analīze ir veikta ar 148 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kurus II fāzes pētījumu laikā ārstēja pēc dažādām shēmām un ar dažādām devām. Farmakokinētiskie parametri, kurus aprēķināja ar trīs telpu modeli, bija līdzīgi tiem, ko novēroja I fāzes pētījumos. Visos pētījumos ir pierādīts, ka irinotekāna (CPT-11) un SN-38 iedarbības intensitāte palielinās proporcionāli ievadītajai CPT-11 devai; to farmakokinētika nav atkarīga no iepriekšējo ciklu skaita un ievadīšanas režīma.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Galveno ārstēšanas laikā ar irinotekānu novēroto toksisko reakciju (piemēram, leikoneitropēnijas un caurejas) intensitāte ir saistīta ar pamatvielas un SN-38 metabolīta iedarbību (AUC). Monoterapijā nozīmīgu korelāciju konstatēja starp hematoloģiskās toksicitātes intensitāti (leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz zemākam punktam) vai caurejas izteiktību un irinotekāna un SN-38 metabolīta AUC vērtībām.

Preklīniskie dati par drošumu

Irinotekānam un SN-38 ir konstatēta mutagenitāte in vitro hromosomu aberācijas testā uz CHO-šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testā pelēm.

Tomēr Eimsa (Ames) testā tiem nav konstatēts nekāds mutagēns potenciāls.

Žurkām, kuras tika ārstētas vienu reizi nedēļā 13 nedēļas ar maksimālu devu 150 mg/m² (kura ir mazāk nekā puse no cilvēkiem ieteiktās devas), 91 nedēļu pēc terapijas beigām nekādi ar preparāta lietošanu saistīti audzēji nav konstatēti.

Vienreizējas un atkārtotu irinotekāna devu toksicitātes pētījumi tika veikti ar pelēm, žurkām un suņiem. Galvenā toksiskā iedarbība konstatēta asinsrades un limfātiskajā sistēmā. Suņiem tika novērota vēlīna caureja, kas saistīta ar atrofiju un fokālu zarnu gļotādas nekrozi. Suņiem tika novērota arī alopēcija.

Šīs iedarbības smaguma pakāpe bija atkarīga no devas, un tās bija atgriezeniskas.

Reproduktivitāte

Irinotekāns bija teratogēns žurkām un trušiem, lietojot devas, kas mazākas par terapeitisko devu cilvēkiem. Žurku pēcnācējiem, kas piedzimuši ārstētām žurkām, bija ārēji defekti, kas norādīja uz samazinātu fertilitāti. To nenovēroja morfoloģiski normāliem mazuļiem. Grūsnām žurkām bija samazināta placentas masa un pēcnācējiem samazināta augļa dzīvotspēja, kā arī palielinājās uzvedības patoloģijas.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

pienskābe

ūdens injekcijām

nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Nav zināma.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Uzglabāšanas laiks

Neatvērtu flakonu uzglabāšanas laiks ir 2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas:

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas temperatūrā līdz 25°C un 48 stundas temperatūrā no 2 °C līdz 8 °C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja vien šķīduma atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nesasaldēt. Atšķaidīto zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml un 100 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 6 ml dzintarkrāsas, cauruļveida, I tipa stikla flakoni, noslēgti ar 20  mm pelēkiem elastomēru aizbāžņiem un noplombēti ar 20 mm noņemamiem alumīnija vāciņiem.

Irinotecan Kabi 300 mg/15ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 20 ml dzintarkrāsas, cauruļveida, I tipa stikla flakoni, noslēgti ar 20 ml pelēkiem elastomēru aizbāžņiem un noplombēti ar 20 mm noņemamiem alumīnija vāciņiem.

Irinotecan Kabi 500 mg/25ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai: 30 ml dzintarkrāsas, cauruļveida, I tipa stikla flakoni, noslēgti ar 20 ml pelēkiem elastomēru aizbāžņiem un noplombēti ar 20 mm noņemamiem alumīnija vāciņiem.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir pieejams 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15ml un 500 mg/25ml tilpumā, pa vienam flakonam iesaiņojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana lietošanai

Tikai vienreizējai lietošanai. Irinotekāns, tāpat kā citi onkoloģiskie preparāti, ir jāsagatavo ļoti uzmanīgi. Jālieto aizsargbrilles, maska un cimdi. Atšķaidīšana jāveic kvalificētam personālam aseptiskos apstākļos, īpaši paredzētā vietā. Jāievēro piesardzības pasākumi, lai izvairītos no saskares ar ādu un gļotādām.

Ja irinotekāna hidrohlorīda šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar ādu, tad tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja irinotekāna šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar gļotādām, tās nekavējoties jāmazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozās infūzijas ievadīšanai

Tāpat kā citas injicējamās zāles, IRINOTEKĀNA ŠĶĪDUMS IR JĀSAGATAVO ASEPTISKOS APSTĀKĻOS (skatīt 6.3. apakšpunktu).

Norādījumi atšķaidīšanai

Irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai infūzijai tikai pēc atšķaidīšanas ar ieteicamajiem atšķaidītājiem 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu infūzijai vai 5% glikozes šķīdumu infūzijām. Aseptiskos apstākļos ar kalibrētu šļirci no flakona ievelciet nepieciešamo daudzumu irinotekāna koncentrāta šķīdumu un injicējiet to 250 ml infūzijas maisā vai pudelē. Infūzijas šķīdums ar rotējošām rokas kustībām ir kārtīgi jāsamaisa.

Sagatavotais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsas līdz gaiši dzeltenā krāsā, un tas nesatur redzamas daļiņas.

Ja flakonos vai pēc sagatavošanas novēro jebkādas nogulsnes, preparāts ir jāiznīcina saskaņā ar citotoksiskiem līdzekļiem piemērojamām standarta procedūrām.

Drošības norādījumi, sagatavojot irinotekāna šķīdumu infūzijām

1. Jāizmanto aizsargtelpa un jāvalkā aizsargcimdi, kā arī aizsargtērps. Ja nav pieejama aizsargtelpa,

jāizmanto piemērots mutes aizsegs un aizsargbrilles.

2. Atvērti iepakojumi, piemēram, injekciju flakoni un infūzijas pudeles, kā arī izlietotas caurulītes, šļirces, katetri, caurules un citotoksiskā preparāta pārpalikumi ir uzskatāmi par bīstamiem atkritumiem, un tie jāiznīcina atbilstoši vietējiem noteikumiem par BĪSTAMO ATKRITUMU likvidāciju.

3. Izšļakstīšanās gadījumā ievērojiet turpmāk minētos norādījumus:

- jāvalkā aizsargapģērbs;

- stikla lauskas jāsavāc un jāievieto BĪSTAMIEM ATKRITUMIEM paredzētā konteinerā;

- piesārņotās virsmas pamatīgi jānoskalo ar lielu daudzumu auksta ūdens;

- pēc tam noskalotās virsmas rūpīgi jānoslauka, un slaucīšanai izmantotais materiāls jāiznīcina kā BĪSTAMI ATKRITUMI.

4. Ja irinotekāns nonācis saskarē ar ādu, skartais apvidus jānoskalo ar tekošu ūdeni un pēc tam jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Saskares ar gļotādu gadījumā attiecīgo vietu rūpīgi nomazgājiet ar ūdeni. Ja jūtaties slikti, sazinieties ar ārstu.

5. Ja irinotekāns iekļuvis acīs, mazgājiet tās rūpīgi ar lielu ūdens daudzumu. Nekavējoties sazinieties ar oftalmologu.

Iznīcināšana

Visi materiāli, kas izmantoti irinotekāna sagatavošanai, lietošanai vai arī kādā citā veidā nonākuši saskarē ar to, jāiznīcina atbilstoši slimnīcas standarta procedūrām citotoksisko maisījumu iznīcināšanai.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa

Polija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

08-0260

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 25. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 22. decembris

TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

SASKAŅOTS ZVA 21-02-2019