Irinotecan Fresenius

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Koncentrāts satur 20 mg/ml irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), kas atbilst 17,33 mg/ml irinotekāna. Irinotekāna hidrohlorīda flakoni satur 40 mg, 100 mg vai 300 mg, vai 500 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Sorbīts E420

Nātrijs

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, gaiši dzeltens šķīdums.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Irinotekāns ir indicēts progresējoša resnās zarnas vēža ārstēšanai:

kombinācijā ar 5-fluoruracilu un folīnskābi pacientiem, kuriem iepriekš nav veikta progresējoša vēža ķīmijterapija;

monoterapijai pacientiem, kuriem vispāratzītā 5-fluoruracilu ietverošā terapijas shēma bijusi

nesekmīga.

Irinotekāns kombinācijā ar cetuksimabu indicēts pacientiem ar KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) metastātisku kolorektālu vēzi un epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) ekspresiju, kuri iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju vai kuriem irinotekānu saturoša citotoksiskā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Irinotekāns kombinācijā ar 5-fluoruracilu, folīnskābi un bevacizumabu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku resnās zarnas vai taisnās zarnas vēzi.

Irinotekāns kombinācijā ar kapecitabīnu ar vai bez bevacizumaba ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Tikai pieaugušajiem. Pēc atšķaidīšanas irinotekāns infūzijas veidā ir jāievada perifērā vai centrālā vēnā.

Ieteicamā deva

Monoterapijā (iepriekš ārstētiem pacientiem)

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m², to ievada ik pēc 3 nedēļām 30 līdz 90

minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu).

Kombinētā terapijā (iepriekš neārstētiem pacientiem)

Irinotekāna drošums un efektivitāte kombinācijā ar 5-fluoruracilu (5FU) un folīnskābi (FS) ir vērtēta šādām dozēšanas shēmām (skatīt 5.1. apakšpunktu):

Irinotekāns kopā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām.

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 180 mg/m² vienu reizi ik pēc 2 nedēļām 30‑90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, kam seko folīnskābes un 5-fluoruracila infūzija.

Par vienlaicīgi lietota cetuksimaba devām un ievadīšanas veidu skatiet cetuksimaba zāļu aprakstu.

Parasti jālieto tā pati irinotekāna deva, kas lietota pēdējos irinotekāna terapijas ciklos. Irinotekānu nedrīkst lietot ātrāk nekā 1 stundu pēc cetuksimaba infūzijas beigām.

Bevacizumaba devas un lietošanas veidu skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā..

Kombinācijā lietota kapecitabīna devas un lietošanas veidu skatīt 5.1. apakšpunktā un kapecitabīna zāļu apraksta attiecīgajos apakšpunktos.

Devas pielāgošana

Irinotekāns ir jāievada pēc pietiekamas visu blakusparādību samazināšanās līdz 0. vai 1. pakāpei pēc NVI-PTK (Nacionālā vēža institūta vispārējās toksicitātes kritērijiem) un kad ir pilnīgi izzudusi ar terapiju saistītā caureja.

Nākamo infūziju sākumā irinotekāna un 5FU deva (kad tas ir iespējams) ir jāsamazina atbilstoši smagākajām iepriekšējās infūzijas laikā novērotajām blakusparādībām. Lai pacientam ļautu atlabt pēc terapijas izraisītajām blakusparādībām, terapija ir jāatliek uz 1 – 2 nedēļām.

Ja nepieciešams, irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta un/vai 5FU deva par 15 – 20 % ir jāsamazina šādu nevēlamu blakusparādību gadījumos:

hematoloģiska toksicitāte (4. pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija (3. – 4. pakāpes neitropēnija un 2. – 4. pakāpes drudzis), trombocitopēnija un leikopēnija (4. pakāpe)),

nehematoloģiska toksicitāte (3. – 4. pakāpe).

Cetuksimaba devas pielāgošanai, ja to lieto kombinācijā ar irinotekānu, skatīt cetuksimaba zāļu aprakstā noteiktos ieteikumus.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, saskaņā ar kapecitabīna zāļu aprakstu ir ieteicama kapecitabīna sākuma devas samazināšana līdz 800 mg/m² divas reizes dienā. Skatīt arī kapecitabīna zāļu aprakstā sniegtos ieteikumus par devas pielāgošanu, lietojot to kombinētā terapijā.

Terapijas ilgums

Irinotekāna terapija jāturpina līdz brīdim, kamēr ir objektīvi dati par slimības progresēšanu vai arī rodas nepieņemama toksicitāte.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: monoterapijas gadījumā: bilirubīna koncentrācija asinīs (līdz 3 reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)) pacientiem ar funkcionālo stāvokli ≤ 2 nosaka irinotekāna sākumdevu. Šādiem pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un par 50 % lielāku protrombīna laiku irinotekāna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ palielinās hematoloģiskās toksicitātes risks. Šai pacientu grupai reizi nedēļā jāveic pilna asins analīze.

Pacientiem, kuriem bilirubīna koncentrācija līdz 1,5 reizēm pārsniedz NAR, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m².

Pacientiem, kuriem bilirubīna koncentrācija NAR pārsniedz 1,5 – 3 reizes, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 200 mg/m².

Pacientus, kuriem bilirubīna koncentrācija NAR pārsniedz vairāk nekā 3 reizes, ārstēt ar irinotekānu nav atļauts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuri ir ārstēti ar irinotekānu kombinētā terapijā, nav pieejami.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem irinotekāns nav ieteicams, jo pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem specifiski farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Tomēr, izvēloties devu šai pacientu grupai, jāievēro piesardzība, jo biežāk iespējami bioloģisko funkciju traucējumi. Šai pacientu grupai ir nepieciešama stingrāka uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro, rīkojoties ar šīm zālēm un pirms to ievadīšanas

Irinotekāns ir citotoksisks. Informāciju par zāļu atšķaidīšanu un īpašiem piesardzības pasākumiem to iznīcinot un rīkojoties ar to, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Irinotekānu nedrīks ievadīt intravenozas bolus injekcijas veidā vai intravenozas infūzijas, kas īsāka par 30 minūtēm vai ilgāka par 90 minūtēm, veidā.

4.3. Kontrindikācijas

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu nosprostošanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barošana ar krūti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bilirubīna koncentrācija vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smaga kaulu smadzeņu mazspēja.

PVO funkcionālais stāvoklis > 2.

Vienlaicīga asinszāles preparātu lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu informāciju par cetuksimaba vai bevacizumaba, vai kapecitabīna kontrindikācijām skatīt šo zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Irinotekānu drīkst lietot specializētās citotoksiskas ķīmijterapijas nodaļās un pretvēža ķīmijterapijas lietošanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Ņemot vērā blakusparādību raksturu un biežumu, pēc salīdzinoša paredzamā ieguvuma un ar terapiju saistītā riska vērtējuma irinotekāns tiks nozīmēts tikai šādos gadījumos:

pacientiem ar riska faktoriem, īpaši tiem, kuriem PVO funkcionālais vērtējums ir = 2.;

atsevišķos, retos gadījumos, kad šķiet, ka pacients neievēros ieteikumus par blakusparādību

ārstēšanu (sākoties vēlīnai caurejai, nepieciešama tūlītēja un ilgstoša caurejas ārstēšana kombinācijā ar lielu šķidruma daudzumu). Šiem pacientiem ieteicama stingra uzraudzība slimnīcā.

Ja irinotekānu lieto monoterapijā, to parasti nozīmē, izmantojot dozēšanas shēmu reizi trīs nedēļās. Tomēr pacientiem, kuriem ir nepieciešama stingrāka uzraudzība vai kuriem ir īpašs smagas neitropēnijas risks, var apsvērt zāļu ievadīšanu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vēlīna caureja

Pacienti jābrīdina par vēlīnas caurejas risku, t.i., ka caureja var rasties vairāk nekā 24 stundas pēc irinotekāna ievadīšanas un jebkurā laikā pirms nākamā terapijas cikla. Lietojot monoterapijā, mediānais laiks, kad pirmo reizi parādījās šķidri izkārnījumi, bija 5. diena pēc irinotekāna infūzijas. Pacientiem nekavējoties ir jāinformē ārsts par caurejas rašanos un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Lielākam caurejas riskam ir pakļauti pacienti, kuriem iepriekš ir veikta vēdera dobuma/iegurņa apstarošana, pacienti ar hiperleikocitozi pirms terapijas sākuma, pacienti ar funkcionālo vērtējumu ≥ 2 un sievietes. Ja caureja netiek atbilstoša ārstēta, tā var apdraudēt dzīvību – jo īpaši tad, ja pacientam vienlaikus ir arī neitropēnija.

Tiklīdz pirmo reizi parādās šķidri izkārnījumi, pacientam jāsāk dzert elektrolītus saturošs šķidrums lielā apjomā un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša caurejas ārstēšana. Šo caurejas terapiju nozīmēs nodaļā, kur ir ievadīts irinotekāns. Pēc izrakstīšanas no slimnīcas pacientiem ir jāsaņem nozīmētās zāles, lai caureju varētu ārstēt tūlīt pēc tās rašanās. Turklāt pacientiem par caurejas rašanos jāinformē ārsts vai nodaļa, kur irinotekāns ievadīts, kad/ja caureja sākusies.

Pašlaik ieteiktā caurejas terapija paredz lielas loperamīda devas (4 mg pirmajā reizē, pēc tam pa 2 mg ik pēc 2 stundām). Šī terapija ir jāturpina 12 stundas pēc pēdējās šķidrās vēdera izejas un to nedrīkst mainīt. Šādas loperamīda devas nekādā gadījumā nav atļauts nepārtraukti lietot ilgāk par 48 stundām, jo pastāv paralītiska ileusa risks, un terapija ir jāturpina vismaz 12 stundas.

Ja caureja ir saistīta ar smagu neitropēniju (neitrofilu skaits < 500 šūnas/mm³), papildus caurejas terapijai profilaktiski ir jālieto plaša spektra antibiotiskie līdzekļi.

Papildus terapijai ar antibiotiskajiem līdzekļiem šādos gadījumos caurejas ārstēšanai ir ieteicama hospitalizācija:

caureja vienlaikus ar drudzi,

smaga caureja (sakarā ar ko ir nepieciešama intravenoza hidratācija),

caureja, kas saglabājas ilgāk nekā 48 stundas pēc tam, kad ir sākta ārstēšana ar lielām loperamīda devām.

Loperamīdu nav atļauts lietot profilaktiski (pat pacientiem, kuriem ir bijusi vēlīna caureja iepriekšējo terapijas ciklu laikā).

Pacientiem, kuriem ir bijusi smaga caureja, nākamo terapijas ciklu laikā ir ieteicams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Klīniskajos pētījumos NVI-PTK 3. un 4. pakāpes neitropēnija ievērojami biežāk bija pacientiem, kuri iepriekš saņēma vēdera dobuma/iegurņa staru terapiju, nekā pacientiem, kuri šādu staru terapiju nesaņēma. Pacientiem, kuriem sākotnēji bilirubīna līmenis serumā bija 1,0 mg/dl vai augstāks, arī bija ievērojami lielāka varbūtība pirmajā ciklā novērot 3.vai 4. pakāpes neitropēniju, nekā tiem, kuriem bilirubīna līmenis bija zemāks par 1,0 mg/dl.

Irinotekāna terapijas laikā ir ieteicams reizi nedēļā veikt pilnu asins analīzi. Pacientiem ir jāapzinās neitropēnijas risks un drudža nozīme. Febrila neitropēnija (ķermeņa temperatūra > 38°C un neitrofilu skaits ≤ 1000/mm³) nekavējoties jāārstē, stacionāra apstākļos intravenozi ievadot plaša spektra antibiotiskos līdzekļus.

Pacientiem, kuriem ir bijušas smagas hematoloģiskas reakcijas, nākamo terapijas ciklu laikā ieteicams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu caureju ir palielināts infekciju un hematoloģiskās toksicitātes risks. Pacientiem ar smagu caureju ir jāveic pilna asins analīze.

Aknu darbības traucējumi

Pirms terapijas sākuma un pirms katra terapijas cikla ir jāveic aknu funkcionālie testi.

Pilna asinsaina katru nedēļu jākontrolē pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR, jo šajā pacientu grupā samazinās irinotekāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu) un, līdz ar to, ir paaugstināts hematotoksicitātes risks. Informāciju par pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz NAR vairāk nekā 3 reizes, skatīt 4.3. apakšpunktā.

Slikta dūša un vemšana

Pirms katras irinotekāna ievadīšanas ir ieteicama profilaktiska terapija ar pretvemšanas līdzekļiem. Sliktu dūšu un vemšanu novēro bieži. Pacienti, kuriem ir ar vēlīnu caureju saistīta vemšana, ir nekavējoties jāhospitalizē un jāārstē.

Akūts holīnerģisks sindroms

Ja rodas akūts holīnerģisks sindroms (definēts kā agrīna caureja un dažādas citas pazīmes un simptomi, piemēram, svīšana, vēdergraizes, mioze un siekalošanās), gadījumos, kad tas nav klīniski kontrindicēts, subkutāni ir jāievada 0,25 mg atropīna sulfāta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šos simptomus var novērot irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās, un, domājams, tie ir saistīti ar irinotekāna priekšzāļu savienojuma antiholīnerģisko aktivitāti, un to rašanās sagaidāma biežāk, lietojot lielākas irinotekāna devas.

Pacienti, kuriem ir bronhiālā astma, jāārstē, ievērojot piesardzību. Ja pacientam ir bijis smags akūts holīnerģisks sindroms, ievadot nākamās irinotekāna devas, ir ieteicams profilaktiski lietot atropīna sulfātu.

Elpošanas traucējumi

Irinotekāna terapijas laikā infiltrācija plaušās, kas norādītu uz intersticiālu plaušu slimību, radās retāk. Intersticiāla plaušu slimība var beigties letāli. Ar intersticiālas plaušu slimības rašanos iespējami saistītie riska faktori ir pneimotoksisku zāļu lietošana, staru terapija un koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Pacientiem ar riska faktoriem pirms irinotekāna terapijas, kā arī tās laikā ir jānodrošina rūpīga elpošanas simptomu kontrole.

Ekstravazācija

Kaut arī irinotekāns nerada izteiktus izsitumus/pūslīšus, tomēr jārūpējas, lai nerastos ekstravazācija, un jānovēro, vai infūzijas apvidū nerodas iekaisuma pazīmes. Ja ekstravazācija ir notikusi, ieteicams infūzijas vietu noskalot un uzlikt ledus kompresi.

Gados vecāki cilvēki

Tā kā gados vecākiem pacientiem biežāk ir traucētas bioloģiskās funkcijas, jo īpaši aknu darbība, šai pacientu populācijai irinotekāna deva ir jāizvēlas piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/ vai zarnu nosprostojums

Kamēr zarnu nosprostojums nav novērsts, pacientus nedrīkst ārstēt ar irinotekānu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Novērots paaugstināts kreatinīna līmenis vai asins urīnvielas slāpekļa līmenis serumā. Ir bijuši akūtas nieru mazspējas gadījumi. Šie gadījumi pamatā bijuši saistīti ar infekciju rašanos vai dehidratāciju, kas saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu vai caureju. Reti ziņots arī par nieru darbības traucējumiem, kas radušies audzēja sabrukšanas sindroma dēļ.

Staru terapija

Pacienti, kuri iepriekš saņēmuši iegurņa/vēdera dobuma staru terapiju, ir pakļauti lielākam mielosupresijas riskam pēc irinotekāna lietošanas. Ārstam jābūt piesardzīgam, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš veikta plaša staru terapija (piem., apstarotas >25% kaulu smadzenes un 6 nedēļu laikā pirms irinotekāna terapijas uzsākšanas). Šai populācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Pēc irinotekāna ievadīšanas novērotas miokarda išēmijas epizodes, galvenokārt pacientiem, kam jau bija sirds slimība, citi zināmi sirds slimības riska faktori vai kas agrāk saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tāpēc, pacienti ar zināmajiem riska faktoriem ir rūpīgi jānovēro, un jāpieņem mēri, lai mazinātu visus modificējamos riska faktorus (piem., smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ar irinotekāna lietošanu ir saistīti reti trombembolijas gadījumi (plaušu embolija, vēnu tromboze un arteriālā trombembolija) pacientiem, kuriem papildus audzējam ir daudzi citi riska faktori.

Imūno sistēmu nomācoša iedarbība/paaugstināta uzņēmība pret infekcijām

Dzīvu vai dzīvu novājinātu vakcīnu nozīmēšana pacientiem ar ķīmijterapijas līdzekļu, ieskaitot irinotekānu, radītu imūnās sistēmas nomākumu, var izraisīt smagas un dzīvībai bīstamas infekcijas. Pacientus, kas saņem irinotekānu, nedrīkst vakcinēt ar dzīvām vakcīnām. Nedzīvās vai inaktivētās vakcīnas drīkst ievadīt, tomēr atbildes reakcija var būt pavājināta.

Citi brīdinājumi

Tā kā šīs zāles satur sorbītu, tās nav piemērotas pacientiem ar iedzimtu fruktozes nepanesību.

Pacientiem ar caurejas un/vai vemšanas vai sepses izraisītu dehidratāciju retos gadījumos ir novērota nieru mazspēja, hipotensija vai cirkulatora mazspēja.

Terapijas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc tās beigām ir jālieto kontracepcijas līdzekļi.

Vienlaicīga irinotekāna un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola) vai induktoru (piemēram, rifampicīna, karbamazepīna, fenobarbitāla, fenitoīna vai asinszāles,) lietošana var izmainīt irinotekāna metabolismu un no šādu kombināciju lietošanas ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, t.i. tās būtībā nesatur nātriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevar izslēgt irinotekāna un neiromuskulāro blokatoru mijiedarbību. Sakarā ar to, ka irinotekānam ir raksturīga holīnesterāzes aktivitāti nomācoša iedarbība, zāles, kuras nomāc holīnesterāzes aktivitāti, var pagarināt suksametonija neiromuskulāro bloķējošo iedarbību un antagonizēt nedepolarizējošo līdzekļu radīto neiromuskulāro blokādi.

Vairākos pētījumos ir pierādīts, ka lietošana vienlaikus ar CYP3A inducējošām pretkrampju zālēm (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu) izraisa irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības intensitātes samazināšanos un vājāku farmakodinamisko iedarbību. Šādu pretkrampju zāļu iedarbību atspoguļoja SN-38 un SN-38G AUC samazināšanās par 50% un vairāk. Papildus citohroma P450 3A enzīmu indukcijai irinotekāna un tā metabolītu iedarbības intensitātes samazināšanā nozīme var būt pastiprinātai glikuronizācijai un pastiprinātai izvadei ar žulti.

Pētījumā ir pierādīts, ka, salīdzinot ar irinotekāna monoterapiju, tā lietošana vienlaikus ar ketokonazolu samazina APC AUC par 87 % un palielina SN-38 AUC par 109%.

Attiecībā uz pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, par kurām ir zināms, ka tās nomāc (piemēram, ketokonazols) vai pastiprina (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns) citohroma P450 3A pastarpināto zāļu metabolismu, ir jāievēro piesardzība. Irinotekāna lietošana vienlaikus ar šī metaboliskā ceļa inhibitoru/induktoru var ietekmēt irinotekāna metabolismu un no tās ir jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nelielā farmakokinētikas pētījumā (n = 5), kurā irinotekānu 350 mg/m² lietoja vienlaikus ar 900 mg asinszāles (Hypericum perforatum), novēroja irinotekāna aktīvā metabolīta, SN-38 koncentrācijas samazināšanos plazmā par 42%. Tādēļ vienlaicīga asinszāles preparātu un irinotekāna lietošana nav atļauta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar 5-fluoruracilu/folīnskābi kombinētā shēmā irinotekāna farmakokinētiku nemaina.

Atazanavīra sulfāts, līdztekus atazanavīra sulfāta, CYP3A4 un UGT1A1 inhibitoru lietošana var paaugstināt irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 sistēmisko koncentrāciju. Lietojot šīs zāles kopā,

ārstam tas jāņem vērā.

Mijiedarbība, kas ir raksturīga visiem citotoksiskiem līdzekļiem

Tā kā audzēju slimībām ir paaugstināts trombotisko notikumu risks, bieži tiek lietoti antikoagulanti. Ja ir indicēti vitamīna K antagonista antikoagulanti, nepieciešams biežāk uzraudzīt INR (starptautiskais standartizētais koeficients) - šaurā terapeitiskā indeksa, trombu veidošanās asinīs augstu individuālo svārstību un iespējamas mijiedarbības starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapijas dēļ.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

- Vakcīna pret dzelteno drudzi: iespējama ģeneralizēta letāla reakcija pret vakcīnām

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

- Dzīvās novājinātās vakcīnas (izņemot pret dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējami letālas slimības (piem., infekciju) risks. Pacientiem ar pamatslimības izraisītu nomāktu imunitāti risks ir paaugstināts.

Inaktivētas vakcīnas lietošana, ja attiecas (poliomielīts)

- Fenitoīns: konvulsiju saasināšanās risks samazinātas fenitoīna absorbcijas rezultātā citotoksiska preparāta dēļ vai toksicitātes pastiprināšanās fenitoīna izraisītas aknu metabolisma palielināšanās dēļ.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

- Ciklosporīns, takrolims: pastiprināta imūnsupresija ar limfoproliferācijas risku.

Nav pierādījumu, ka cetuksimabs ietekmētu irinotekāna drošuma profilu un otrādi.

Zāļu mijiedarbības pētījumā novērots, ka bevacizumabs būtiski neietekmē irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētiku. Tomēr tas neizslēdz paaugstinātas toksicitātes risku zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcijas

Sievietēm reproduktīvā vecumā un arī vīriešiem, terapijas laikā un attiecīgi vienu vai trīs mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Informācija par irinotekāna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejama. Ir pierādīts, ka irinotekāns ir embriotoksisks un teratogēns dzīvniekiem, tādēļ pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem un irinotekāna darbības mehānismu, irinotekānu lietot nav atļauts, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Žurku mātītēm zīdīšanas laikā pienā ir konstatēts ar ¹⁴C iezīmēts irinotekāns. Nav zināms, vai irinotekāns izdalās cilvēka pienā. Tā kā iespējama nevēlama iedarbība uz zīdaini, bērna barošana ar krūti irinotekāna lietošanas laikā ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dati par irinotekāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem dokumentēta nevēlama irinotekāna ietekme uz pēcnācēju auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu ).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai redzes traucējumiem, kas var rasties 24 stundu laikā pēc irinotekāna ievadīšanas, un pacientiem ir jāiesaka šādu simptomu gadījumā nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Dati par blakusparādībām iegūti no metastātiska kolorektāla vēža pētījumiem; biežums norādīts tālāk. Sagaidāms, ka blakusparādības citu indikāciju gadījumā būs līdzīgas tām, kas radušās kolorektāla vēža pacientiem.

Visbiežākās (≥1/10) devu ierobežojošās irinotekāna nevēlamās blakusparādības ir vēlīna caureja (sākas vēlāk nekā 24 stundas pēc lietošanas) un asins sistēmas traucējumi, tajā skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija.

Neitropēnijai ir devu ierobežojoša toksiska iedarbība. Neitropēnija bija atgriezeniska un nekumulatīva; mediānais laiks līdz zemākajam līmenim, bija 8 dienas, gan monoterapijas, gan kombinētas terapijas gadījumā.

Ļoti bieži novēroja smagu, pārejošu akūtu holīnerģisku sindromu.

Galvenie simptomi tika definēti kā agrīna caureja un dažādi citi simptomi, piemēram, sāpes vēderā, svīšana, mioze un pastiprināta siekalošanās, kas radās irinotekāna infūzijas laikā vai pirmajās 24 stundās pēc tās. Šie simptomi izzūd pēc atropīna ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

MONOTERAPIJA

Par tālāk minētām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 765 pacientiem, lietojot ieteicamo devu 350 mg/m² monoterapijā. Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to smaguma samazinājuma secībā. Biežums definēt šādi: ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: <1/10 000; nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu monoterapijā (350 mg/m² ik pēc 3 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Vēlamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Pireksija

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs

Izmeklējumi

Bieži

Transamināžu (AlAT un AsAT) līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (monoterapija)

Smagu caureju novēroja 20% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 14% ciklu novēroja smagu caureju. Pirmās šķidrās vēdera izejas parādīšanās mediānais laiks bija 5. dienā pēc irinotekāna infūzijas.

Slikta dūša un vemšana bija smaga aptuveni 10 % pacientu, kas lietoja pretvemšanas līdzekļus.

Aizcietējumu novēroja mazāk nekā 10% pacientu.

Neitropēniju novēroja 78,7% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 22,6% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 18% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 7,6% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³.

Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca līdz 22. dienai.

Par drudzi un smagu neitropēniju ziņoja 6,2% pacientu un 1,7% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas epizodes radās aptuveni 10,3% pacientu (2,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 5,3% pacientu (1,1% ārstēšanas ciklu), 2 gadījumos iznākums bija letāls.

Par anēmiju ziņoja aptuveni 58,7% pacientu (8% hemoglobīna līmenis < 8 g/dl un 0,9% hemoglobīna līmenis < 6,5 g/dl).

Trombocitopēniju (< 100 000 šūnas/mm³) novēroja 7,4% pacientu un 1,8% ārstēšanas ciklu, tajā skaitā trombocītu skaits ≤ 50 000 šūnas/mm³ bija 0,9% pacientu un 0,2% ārstēšanas ciklu.

Gandrīz visi pacienti atveseļojās līdz 22. dienai.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smagu, pārejošu akūtu holīnerģisku sindromu novēroja 9 % pacientu, kas saņēma monoterapiju.

Astēnija bija smaga mazāk nekā 10 % pacientu, kas saņēma monoterapiju, Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta. Drudzi bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaikus noritošas smagas neitropēnijas novēroja 12 % pacientu, kas saņēma monoterapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu transamināžu līmeņa, sārmainās fosfatāzes līmeņa vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja attiecīgi 9,2 %, 8,1 % un 1,8% pacientu bez progresējošām metastāzēm aknās.

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā novēroja 7,3 % pacientu.

KOMBINĒTA TERAPIJA

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz irinotekānu.

Pierādījumu, ka irinotekāna drošuma profilu ietekmē cetuksimabs vai otrādi, nav. Lietojot kombinācijā ar cetuksimabu, papildus ziņotās nevēlamās blakusparādības ir tās, kas sagaidāmas lietojot cetuksimabu (piemēram, aknes veida izsitumi 88%). Lai iegūtu informāciju par iespējamām blakusparādībām, lietojot irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu, jāiepazīstas arī ar cetuksimaba zāļu aprakstu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu, papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas gadījumā, vai kas novērotas biežāk, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

ļoti bieži, visu pakāpju blakusparādības: tromboze/embolija;

bieži, visu pakāpju blakusparādības: paaugstinātas jutības reakcijas, sirds išēmija/infarkts;

bieži, 3. pakāpes un 4. pakāpes blakusparādības: febrila neitropēnija.

Pilnu informāciju par kapecitabīna nevēlamajām blakusparādībām skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā.

3. un 4. pakāpes zāļu nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu papildus kapecitabīna monoterapijā novērotajām blakusparādībām vai blakusparādībām, kuras novēroja biežāk salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

bieži, 3. pakāpes un 4. pakāpes zāļu blakusparādības: neitropēnija, tromboze/embolija, hipertensija un sirds išēmija/infarkts. Pilnu informāciju par kapecitabīna un bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt attiecīgi kapecitabīna un bevacizumaba zāļu aprakstā.

3. pakāpes hipertensija bija galvenais nozīmīgais risks, kas saistīts ar bevacizumaba pievienošanu bolus irinotekānam/5-FU/FA. Turklāt, lietojot šo shēmu, bija nedaudz paaugstināts 3./4. pakāpes ķīmijterapijas blakusparādību – caurejas un leikopēnijas – biežums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma bolus irinotekānu/5-FU/FA vienu pašu. Pilnu informāciju par bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Irinotekāna lietošana kombinācijā ar 5-FU un FA ir pētīta metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai.

Drošuma dati par nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos liecina, ka ļoti bieži novērotas iespējami vai varbūtēji saistītas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pēc NCI MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas asins un limfātiskās sistēmas traucējumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumu un ādas un zemādas audu bojājumu grupās.

Par tālāk minētām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 145 pacientiem, kas ārstēti ar irinotekānu kombinētā terapijā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām ieteicamā devā 180 mg/m².

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu kombinācijā (180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Vēlamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži

Pireksija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Transamināžu (AlAT un AsAT) līmeņa paaugstināšanās

Ļoti bieži

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās

Ļoti bieži

Sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (kombinētā terapija)

Smagu caureju novēroja 13,1% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 3,9% novēroja smagu caureju.

Izteikti sliktas dūšas un vemšanas sastopamība bija mazāka (attiecīgi 2,1 % un 2,8 % pacientu).

Aizcietējums, kas saistīts ar irinotekānu un loperamīdu, novērots 3,4 % pacientu.

Neitropēniju novēroja 82,5% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 9,8% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 67,3% neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 2,7% neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 7 – 8 dienu laikā.

Par drudzi kopā ar smagu neitropēniju ziņots 3,4% pacientu un 0,9% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas epizodes radās aptuveni 2% pacientu (0,5 % ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 2,1% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un 1 gadījumā izraisīja nāvi.

Par anēmiju ziņots 97,2% pacientu (2,1% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl).

Trombocitopēniju (<100 000 šūnas/mm³) novēroja 32,6% pacientu un 21,8% ārstēšanas ciklu. Smagu trombocitopēniju (< 50 000 šūnas/mm³) nenovēroja.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, pārejošs akūts holīnerģisks sindroms novērots 1,4 % pacientu, kas saņēma kombinētu terapiju.

Astēnija bija smaga 6,2 % pacientu, kas saņēma kombinēto terapiju. Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta.

Drudzis bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaikus noritošas smagas neitropēnijas radās 6,2 % pacientu, kas saņēma kombinētu terapiju.

Laboratorijas izmeklējumi

Pārejošu (1. un 2.pakāpes) AlAT, AsAT, sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā novēroja attiecīgi 15 %, 11 %, 11 % un 10 % pacientu, bez progresējošām metastāzēm aknās. Pārejošu 3.pakāpes paaugstināšanos novēroja attiecīgi 0 %, 0 %, 0% un 1 % pacientu. 4.pakāpes paaugstināšanās netika novērota.

Ļoti reti ziņots par amilāzes un/vai lipāzes paaugstināšanos.

Reti ziņots par hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, kas pārsvarā saistīta ar caureju un vemšanu.

Citas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, lietojot shēmas ar irinotekāna ievadīšanu vienreiz nedēļā

Irinotekāna klīniskos pētījumos ziņots par šādām papildus blakusparādībām:

sāpes, sepse, taisnās zarnas bojājums, gastrointestināla kandidoze, hipomagniēmija, izsitumi, ādas blakusparādības, gaitas traucējumi, apjukums, galvassāpes, sinkope, pietvīkums, bradikardija, urīnceļu infekcijas, sāpes krūtīs, gamma-glutamil‑transpeptidāzes līmeņa palielināšanās, ekstravazācija un audzēja sabrukšanas sindroms, kardiovaskulāri traucējumi (stenokardija, sirds apstāšanās, miokarda infarkts, miokarda išēmija, perifēri asinsvadu traucējumi, asinsvadu traucējumi), un trombembolija (arteriāla tromboze, smadzeņu infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi, dziļo vēnu tromboflebīts, embolija apakšējās ekstremitātēs, plaušu embolija, tromboflebīts, tromboze un pēkšņa nāve). (Skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcregistrācijas dati

Pēcreģistrācijas pētījumos novēroto blakusparādību biežums nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA orgānu sistēmas klase

Nevēlamās blakusparādības (ieteiktie termini)

Infekcijas un infestācijas

• Pseidomembranozs kolīts, viens gadījums apstiprināts bakterioloģiski (Clostridium difficile)

• Sepse

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

• Perifēra trombocitopēnija ar antivielām pret trombocītiem

Vielmaiņas un uztures traucējumi

• Dehidratācija (caurejas un vemšanas dēļ)

• Hipovolēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

• Paaugstinātas jutības reakcija

• Anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

• Runas traucējumi, kas parasti ir pārejoši; dažos gadījumos šie traucējumi bijuši saistīti ar holīnerģisko sindromu un novēroti irinotekāna infūzijas laikā vai īsi pēc tās

• Parestēzija

Sirds funkcijas traucējumi

• Hipertensija (infūzijas laikā vai pēc tās)

• Kardiocirkulatora mazspēja*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

• Retāk irinotekāna terapijas laikā rodas intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā infiltrāti plaušās; ir ziņots par agrīnām pazīmēm, piemēram, dispnoju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Dispnoja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

• Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

• Zarnu obstrukcija

• Ileuss: ziņots arī par ileusa gadījumiem bez iepriekš esoša kolīta

• Resnās zarnas paplašināšanās (megacolon)

• Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

• Kolīts; dažos gadījumos radās kolīta komplikācijas – čūlas, asiņošana, ileuss vai infekcija.

• Neitropēnisks enterokolīts (tiflīts)

• Išēmisks kolīts

• Čūlains kolīts

• Gastrointestināla asiņošana

• Simptomātiska vai asimptomātiska aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa palielināšanās

• Zarnu perforācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

• Ādas reakcijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

• Reakcijas infūzijas vietā

Izmeklējumi

• Amilāzes līmeņa palielināšanās asinīs

• Lipāzes līmeņa palielināšanās

• Hipokaliēmija

• Hiponatriēmija, kas visbiežāk saistīta ar caureju un vemšanu

• Ļoti reti ziņots par transamināžu līmeņa palielināšanos serumā (t.i., AsAT un AlAT) bez progresējošām metastāzēm aknās.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

• Muskuļu kontrakcijas vai krampji

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

• Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, galvenokārt pacientiem ar infekciju un/vai dehidratāciju smagas gastrointestinālas toksicitātes dēļ.*

• Nieru mazspēja*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

• Hipotensija*

* Novēroti reti nieru mazspējas, hipotensijas vai kardiocirkulatoras mazspējas gadījumi pacientiem, kuriem caurejas un/vai vemšanas, vai sepses dēļ radušās dehidratācijas epizodes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīta pārdozēšana, ievadot devas, kas līdz aptuveni 2 reizēm pārsniedz ieteikto terapeitisko devu, kas var būt letāla. Nozīmīgākās aprakstītās blakusparādības bija smaga neitropēnija un smaga caureja. Irinotekāna antidots nav zināms. Jāordinē maksimāli uzturoša terapija, lai novērstu caurejas izraisītu dehidratāciju un ārstētu visas ar infekcijām saistītās komplikācijas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi. ATĶ kods: L01XX19

Eksperimentālie dati

Irinotekāns ir pussintētisks kamptotecīna atvasinājums. Tas ir pretaudzēju līdzeklis, kas darbojas kā specifisks DNS topoizomerāzes I inhibitors. Lielākajā daļā audu karboksilesterāze to metabolizē par SN-38, kam konstatēta spēcīgāka ietekme uz attīrītu topoizomerāzi I nekā irinotekānam, un tas ir citotoksiskāks nekā irinotekāns pret vairākām peļu un cilvēku audzēju šūnu līnijām.

DNS topoizomerāzes I inhibīcija ar

irinotekānu vai SN-38 izraisa viena DNS spirāles zara bojājumus, kas bloķē DNS replikācijas dakšu un izraisa citotoksicitāti. Ir konstatēts, ka šī citotoksiskā darbība ir atkarīga no laika un ir specifiska S-fāzei.

In vitro ir konstatēts, ka irinotekānu un SN-38 neatpazīst P-glikoproteīns (VZR), un tiem ir raksturīga citotoksiska iedarbība pret šūnu līnijām, kas ir rezistentas pret doksorubicīnu un vinblastīnu.

Turklāt irinotekānam ir raksturīga plaša pretaudzēju iedarbība in vivo pret peļu audzēju modeļiem (P03 aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomu, MA16/C piena dziedzera adenokarcinomu, C38 un C51 resnās zarnas adenokarcinomām) un pret cilvēka ksenotransplantātiem (Co-4 resnās zarnas adenokarcinomu, MX-1 piena dziedzera adenokarcinomu, ST-15 un SC-16 kuņģa adenokarcinomām). Irinotekāns iedarbojas arī pret audzējiem, kas ekspresē P-glikoproteīnu (VZR) (pret vinkristīnu un doksorubicīnu rezistentām P388 leikozes formām).

Līdztekus irinotekāna pretaudzēju iedarbībai nozīmīgākā irinotekāna farmakoloģiskā darbība ir acetilholīnesterāzes aktivitātes nomākšana.

Klīniskie dati

Kombinēta pirmās izvēles terapija metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai

Kombinētā terapijā ar folīnskābi un 5-fluoruracilu

III fāzes pētījums tika veikts 385 iepriekš neārstētiem metastātiska kolorektāla vēža pacientiem, kuri ārstēti vai nu izmantojot ik 2 nedēļu terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu), vai iknedēļas shēmu. Ik 2 nedēļu shēmā 1. dienā ievadīja irinotekāna hidrohlorīda trihidratātu 180 mg/m² vienu reizi katru 2. nedēļu, pēc tam folīnskābes infūziju (200 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un ievadīja 5- fluoruracilu (400 mg/m² intravenozas bolus injekcijas veidā, pēc tam 600 mg/m² ar 22 stundu intravenozu infūziju). 2. dienā tādās pašās devās un pēc tādas pašas shēmas ievadīja folīnskābi un 5-fluoruracilu. Iknedēļas režīmā pēc 80 mg/m² irinotekāna hidrohlorīda trihidratāta ievadīšanas veica folīnskābes infūziju (500 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un pēc tam ievadīja 5-fluoruracilu (2300 mg/m² ar 24 stundu intravenozu infūziju) 6 nedēļas.

Kombinētās terapijas pētījumā, izmantojot 2 iepriekš aprakstītās shēmas, irinotekāna efektivitāte tika izvērtēta 198 ārstētajiem pacientiem:

Kombinētās shēmas (n=198)

Iknedēļas shēma (n=50)

Ik 2 nedēļu shēma (n=148)

Irinotekāns

+5FU/FA

5FU/FA

 

Irinotekāns +5FU/FA

5FU/FA

 

Irinotekāns +5FU/FA

5FU/FA

 

Atbildes reakcijas rādītājs (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

p vērtība

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Mediānais laiks līdz progresēšanai (mēneši)

6,7

4,4

7.2

6.5

6,5

3.7

p value

p<0,001

NN

p=0,001

Mediānais atbildes reakcijas ilgums (mēneši)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p vērtība

NN

p=0,043

NN

Mediānais atbildes reakcijas un stabilizācijas posma ilgums (mēneši)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p vērtība

p<0,001

NN

p=0,003

Mediānais laiks līdz terapija kļūst neefektīva (mēneši)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p vērtība

p=0,0014

NN

p<0,001

Mediānā dzīvildze (mēneši)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p vērtība

p=0,028

NN

p=0,041

5FU: 5-fluoruracils

FS: folīnskābe

NN: nenozīmīgs

*: saskaņā ar protokola populācijas analīzi

Iknedēļas shēmas grupā smagas caurejas gadījumi tika novēroti 44,4% pacientu, kuri saņēma irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS, un 25,6% pacientu, kuri saņēma tikai 5FU/FS. Smaga neitropēnija (neitrofīlo leikocītu skaits <500 šūnas/mm³) radās 5,8% pacientu, kuri saņēma irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS, un 2,4% pacientu, kuri saņēma tikai 5FU/FS.

Turklāt mediānais laiks līdz galīgam stāvokļa pasliktinājumam bija ievērojami ilgāks irinotekāna kombinētās terapijas grupā, salīdzinot ar grupu, kura saņēma tikai 5FU/FS (p = 0,046).

Šajā III fāzes pētījumā dzīves kvalitāti izvērtēja, izmantojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu. Laika posms līdz galīgam stāvokļa pasliktinājumam pastāvīgi bija ilgāks irinotekāna grupās. Vispārējā veselības stāvokļa/dzīves kvalitātes evolūcijas rādītāji bija nedaudz labāki irinotekāna kombinētās terapijas grupā, lai gan tie nebija statistiski ticami, tā liecinot, ka irinotekāna kombinētās terapijas efektivitāti ir iespējams panākt, neietekmējot dzīves kvalitāti.

Kombinētā terapijā ar bevacizumabu

III fāzes nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā tika izvērtēta bevacizumaba lietošana kombinācijā ar irinotekānu/5FU/FS pirmās līnijas terapijā pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas vēzi (pētījums AVF2107g). Bevacizumaba pievienošana kombinētajai irinotekāna/5FU/FS terapijai ļāva iegūt statistiski nozīmīgu vispārējās dzīvildzes pagarināšanos. Klīniskais ieguvums, izsakot ar vispārējās dzīvildzes rādītājiem, tika novērots visās iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, ieskaitot tās, kuras definēja attiecībā uz vecumu, dzimumu, funkcionālo stāvokli, primārā audzēja lokalizāciju, skarto orgānu skaitu un metastātiskās slimības ilgumu. Skatīt arī bevacizumaba zāļu aprakstu. Pētījuma AVF2107g efektivitātes rādītāji ir apkopoti turpmāk ievietotajā tabulā.

AVF2107g

 

 

1. grupa

irinotekāns/5FU/FA

Placebo

2. grupa

irinotekāns/5FU/FA

Avastin ^a

Pacientu skaits

411

402

Vispārējā dzīvildze

Mediānais ilgums (mēneši)

15,6

20.3

95% ticamības intervāls

14,29 – 16,99

18.46 – 24,18

Riska attiecība ^b

0,660

p vērtība

 

0,00004

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

Mediānais ilgums (mēneši)

6,2

10,6

Riska attiecība

 

0,54

p vērtība

 

<0,0001

Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs

 

 

Rādītājs(%)

34,8

44,8

95% CI

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p vērtība

0,0036

Atbildes reakcijas ilgums

 

 

Mediānais ilgums (mēneši)

7,1

10,4

25–75 procentīles (mēneši)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

^a5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām. ^bRelatīvi attiecībā uz kontrolgrupu.

Kombinētā terapijā ar cetuksimabu

EMR 62 202-013: šajā randomizētajā pētījumā, piedaloties metastātiska kolorektāla vēža pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši metastātiska kolorektāla vēža ārstniecību, salīdzināja kombinētu terapiju ar cetuksimabu un irinotekānu plus 5-fluoruracila/folīnskābes (5-FU/FA) infūzijas (599 pacienti) ar tādu pašu ķīmijterapijas monoterapiju (599 pacienti). No pacientu populācijas, kam bija iespējams noteikt KRAS statusu, 64% bija pacienti ar KRAS pirmatnējā tipa (wild-type) audzējiem.

Šai pētījumā iegūtie efektivitātes dati parādīti šajā tabulā:

 

Kopējā populācija

KRAS pirmatnējā tipa populācija

Stat. lielumi

Cetuksimabs plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuksimabs plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

 

 

 

 

% (95%TI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p-vērtība

0,0038

0,0025

PFS

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-vērtība

0,0479

0,0167

TI – ticamības intervāls, FOLFIRI – irinotekāns papildus 5-FU/FA infūzijai, ORR – objektīvā atbildes reakcija (pacienti ar pilnīgu vai daļēju reakciju), PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Kombinētā terapijā ar kapecitabīnu

Dati, kas iegūti randomizētā, kontrolētā, III fāzes pētījumā (CAIRO) apliecina kapecitabīna lietošanas lietderību 1000 mg/m² lielā sākumdevā 2 nedēļas ilgā kursā ik pēc 3 nedēļām, kombinācijā ar irinotekānu kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacienti bija randomizēti secīgas terapijas (n=410) vai kombinētas terapijas (n=410) saņemšanai. Secīgā terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divreiz dienā 14 dienas pēc kārtas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m² 1. dienā) un kombinētu trešās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas pēc kārtas) un oksaliplatīnu (130 mg/m² terapijas 1. dienā). Kombinētā terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas pēc kārtas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg/m² terapijas 1. dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas pēc kārtas) plus oksaliplatīnu (130 mg/m² terapijas 1. dienā). Visus terapijas ciklus ievadīja ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapiju saņēmušiem pacientiem mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai atlasīto (ITT) populācijā bija 5,8 mēneši (95% TI 5,1−6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas grupā un 7,8 mēneši (95% TI 7,0−8,3 mēneši) XELIRI grupā (p=0,0002).

Dati, kas iegūti daudzcentru, randomizēta, kontrolēta, II fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) starpposmu analīzē, liecina, ka ir lietderīgi ievadīt kapecitabīnu 800 mg/m² lielā sākumdevā 2 nedēļas ilgā kursā ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 115 pacienti bija randomizēti, lai saņemtu kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu (XELIRI) un bevacizumabu: kapecitabīnu (800 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas pēc kārtas, kam sekoja 7 dienu atpūtas periods), irinotekānu (200 mg/m² devā 30 minūtes ilgā infūzijā cikla 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg devā 30 līdz 90 minūtes ilgā infūzijā cikla 1. dienā ik pēc 3 nedēļām). Kopā 118 pacienti bija randomizēti, lai saņemtu ārstniecību ar kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu plus bevacizumabu: kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas pēc kārtas, kam sekoja 7 dienu ilgs atpūtas periods), oksaliplatīnu 130 mg/m² devā 2 stundas ilgā infūzijā cikla 1. dienā ik pēc 3 nedēļām) un bevacizumabu (7,5 mg/kg devā 30 līdz 90 minūtes ilgā infūzijā cikla 1. dienā ik pēc 3 nedēļām). Pēc 6 mēnešiem mediānā dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai atlasīto (ITT) populācijā bija 80% (XELIRI plus bevacizumabs) salīdzinājumā ar 74% (XELOX plus bevacizumabs). Kopējais atbildes reakcijas biežums (pacienti ar pilnīgu reakciju plus pacienti ar daļēju reakciju) bija 45% (XELOX plus bevacizumabs) salīdzinājumā ar 47% (XELIRI plus bevacizumabs).

Monoterapijā otrās līnijas metastāstiska kolorektāla vēža ārstēšanā

Klīniskie II/III fāzes pētījumi tika veikti vairāk nekā 980 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem izmantoja devu ievadīšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām un kuru ārstēšana bija nesekmīga, iepriekš izmantojot 5-FU režīmu. Irinotekāna efektivitāte tika izvērtēta 765 pacietiem, kuriem, uzsākot dalību pētījumā, tika dokumentēta slimības progresēšana ar 5-FU terapiju.

 

III fāze

 

Irinotekāns, salīdzinot ar atbalstterapiju

Irinotekāns, salīdzinot ar 5FU

 

 

Irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts

n=183

Atbalssterapija

 n=90

 p vērtības

Irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts

 n=127

5FU

 

 n=129

 p vērtības

Dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem (%)

 

NA

 

NA

 

 

 

 

33,5 *

 

26,7

 

p=0,03

Dzīvildze pēc 12 mēnešiem (%)

36,2 *

13,8

p=0,0001

44,8 *

32,4

p=0.0351

Mediānā dzīvildze (mēneši)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: nav attiecināms

*: statistiski nozīmīga atšķirība

II fāzes pētījumos 445 pacientiem, kuriem devas ievadīja ik pēc 3 nedēļām, dzīvildzes

rādītājs bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem bija 30%, un mediānā dzīvildze –

9 mēneši. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 18 nedēļas.

Papildus tika veikti II fāzes nesalīdzinoši pētījumi 304 pacientiem, kurus ārstēja pēc

iknedēļas shēmas ar 125 mg/m² devu, ievadot intravenozā infūzijā 90 minūšu laikā 4

nedēļas pēc kārtas, pēc tam sekoja 2 nedēļu periods bez zāļu ievadīšanas. Šajos pētījumos mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 17 nedēļas un mediānā dzīvildze

– 10 mēneši. Līdzīgus drošuma rādītājus konstatēja iknedēļas terapijas shēmā 193

pacientiem ar sākumdevu 125 mg/m², salīdzinot ar ik pēc 3 nedēļām ievadāmu devu

shēmu. Mediānais laiks, līdz parādījās pirmie šķidrie izkārnījumi, bija 11. diena.

Kombinācijā ar cetuksimabu pēc neveiksmīgas irinotekānu ietverošas citotoksiskas terapijas

Cetuksimaba un irinotekāna kominācijas efektivitāti pētīja divos klīniskajos pētījumos. Kopumā 356 pacienti ar EAFR ekspresējošu metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nesen bija veikta neveiksmīga citotoksiskā terapija, shēmā iekļaujot irinotekānu, un kuriem funkcionālais stāvoklis pēc Karnofsky skalas bija vismaz 60, bet vairumam no tiem funkcionālais stāvoklis pēc Karnofsky skalas bija ≥80, saņēma kombinētu ārstēšanu.

EMR 62 202-007: šajā randomizētajā pētījumā tika salīdzināta cetuksimaba un irinotekāna kombinācija (218 pacienti) ar cetuksimaba monoterapiju (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: šajā vienas grupas atklātajā pētījumā tika pētīta kombinēta terapija 138 pacientiem.

Šajos pētījumos iegūtie dati par efektivitāti apkopoti tabulā.

Pētījums

N

ORR

DCR

PFS (mēneši)

OS (mēneši)

n (%)95%TIn (%)95%TIMediāni95%TIMediāni95%TICetuksimabs + irinotekāns

EMR 62 202-00721850 (22,9)17,5, 29,1121 (55,5)48,6, 62,24,12,8,

4,38,67,6,

9.6IMCL CP02-992313821 (15,2)9,7, 22,384 (60,9)52,2, 69,12,92,6,

4,18,47,2,

10,3Cetuksimabs

EMR 62 202-00711112 (10,8)5,7, 18,136 (32,4)23,9, 42,01,51,4,

2,06,95,6,

9,1

TI = ticamības intervāls, DCR (disease control rate) = slimības kontroles raksturlielums (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija vai stabila slimība vismaz 6 nedēļas), ORR (objective response rate) = objektīvais atbildes reakcijas raksturlielums (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija vai daļēja atbildes reakcija), OS (overall survival time) = kopējā dzīvildze, PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez progresēšanas.

Kombinēta cetuksimaba un irinotekāna terapija bija pārāka par cetuksimaba monoterapiju objektīvās atbildes reakcijas raksturlielumu (ORR), slimības kontroles raksturlielumu (DCR) un dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) ziņā. Randomizētā pētījumā netika pierādīta nekāda ietekme uz vispārējiem dzīvildzes raksturlielumiem (riska attiecība 0,91; p = 0,48).

Farmakokinētiskie/farmakodinamiskie dati

Galveno irinotekāna terapijas laikā novēroto toksisko reakciju (piemēram, leikoneitropēnijas un caurejas) intensitāte ir saistīta ar pamatvielas un metabolīta SN-38 iedarbības intensitāti (AUC). Monoterapijā ir konstatēta nozīmīga korelācija starp hematoloģiskās toksicitātes intensitāti (leikocītu un neitrofilu skaita samazināšanās līdz zemākam punktam) vai caurejas intensitāti un gan irinotekāna, gan metabolīta SN-38 AUC vērtībām.

Pacienti ar samazinātu UGT1A1 aktivitāti

Uridīna difosfāta glikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1) ir iesaistīta irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 metabolizācijas procesā līdz inaktīvam SN-38 glikuronīdam (SN-0T38G). UGT1A1 gēns ir ļoti polimorfs, kā rezultātā starp indivīdiem pastāv dažādas metaboliskas kapacitātes. Viena īpaša UGT1A1 gēna mutācija ietver polimorfismu stimulētajā reģionā, zināmu kā UGT1A1*28. Šī mutācija un citas UGT1A1 iedzimtas nepilnības (piemēram, Kriglera-Nažāra un Žilbēra sindroms) ir saistītas ar samazinātu šī enzīma aktivitāti. Meta analīzes dati liecina, ka indivīdiem ar Kriglera- Nažāra 3Tsindromu (1. un 2. tipu) vai tiem, kas ir homozigoti attiecībā UGT1A1*28 alēli (3TŽilbēra sindroms) ir palielināts hematoloģiskās toksicitātes risks (3. un 4. pakāpes risks) pēc irinotekāna vidējas vai augstas devas ievadīšanas (> 150 mg/m²). Netika noteikta saistība starp UGT1A1 genotipu un irinotekāna izraisītu caureju.

Ja zināms, ka pacienti ir homozigoti uz UGT1A1*28, jāievada parastā noteiktā irinotekāna sākuma deva. Tomēr šie pacienti jānovēro attiecībā uz hematoloģisko toksicitāti. Samazināta irinotekāna sākuma deva jāapsver pacientiem, kuriem iepriekš saņemtas terapijas laikā ir novērota hematoloģiska toksicitāte. Šai pacientu grupai nav precīzi noteikta samazinātā sākuma deva, un jebkurai turpmākai devas korekcijai ārstēšanas laikā jābalstās uz pacienta panesību (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu).

Šobrīd nav pietiekami dati, lai pārliecinoši novērtētu UGT1A1 genotipēšanas klīnisko vērtību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

I fāzes pētījuma laikā 60 pacientiem katras 3 nedēļas 30 minūtes ilgas infūzijas veidā ievadot 100 līdz 750 mg/m² lielas devas, ir pierādīts, ka irinotekāna eliminācija ir divfāziska vai trīsfāziska. Vidējais plazmas klīrensa ātrums bija 15 l/h/m², bet izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas apstākļos (Vss) – 157 l/m². Trifāziskā modeļa 1. fāzes vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija 12 minūtes, otrā fāze ilga 2,5 stundas, bet terminālās fāzes pusperiods bija 14,2 stundas. SN-38 eliminācija no plazmas bija divfāziska, un vidējais eliminācijas pusperiods terminālā fāzē bija 13,8 stundas. Ieteicamās 350 mg/m² devas infūzijas beigās irinotekāna un SN-38 vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 7,7 μg/ml un 56 ng/ml, bet vidējais laukums zem līknes (AUC) attiecīgi 34 μg.h/ml un 451 ng.h/ml. Lielas farmakokinētisko parametru atšķirības dažādiem cilvēkiem parasti ir konstatētas saistībā ar SN-38.

Irinotekāna populācijas farmakokinētikas analīze ir veikta ar 148 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kurus II fāzes pētījumu laikā ārstēja pēc dažādām shēmām un ar dažādām devām. Farmakokinētiskie parametri, kurus aprēķināja ar trīs telpu modeli, bija līdzīgi tiem, ko novēroja I fāzes pētījumos. Visos pētījumos ir pierādīts, ka irinotekāna (CPT-11) un SN-38 iedarbības intensitāte palielinās proporcionāli lietotajai CPT-11 devai un ka to farmakokinētika nav atkarīga no iepriekšējo ciklu skaita un lietošanas shēmas.

In vitro ar plazmas proteīniem saistās attiecīgi aptuveni 65% un 95% irinotekāna un SN-38.

Masas bilances un metabolisma pētījumu, kas veikti ar ¹⁴C iezīmētu preparātu, rezultāti liecina, ka vairāk kā 50 % intravenozi ievadītas irinotekāna devas ekskrēcija notiek nemainītā veidā, 33 % tiek izvadīti ar izkārnījumiem (galvenokārt kopā ar žulti), bet 22 % - ar urīnu.

Uz katru no 2 metabolisma ceļiem attiecas vismaz 12% devas:

karboksilesterāzes pastarpināta hidrolīze par aktīvu SN-38 metabolītu. SN-38 eliminējas galvenokārt glikuronizācijas veidā, un tā ekskrēcija notiek kopā ar žulti un caur nierēm (mazāk nekā 0,5% irinotekāna devas). Iespējams, ka pēc tam SN-38 glikuronīds zarnās tiek hidrolizēts;

no citohroma P450 3A enzīmiem atkarīgas oksidācijas rezultātā atveras ārējais piperidīna gredzens, veidojot APC (aminopentānskābes atvasinājumu) un NPC (primāru aminoatvasinājumu) (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Plazmā vislielākā daudzumā ir neizmainīts irinotekāns, tad APC, SN-38 glikuronīds un SN-38. Nozīmīga citotoksiska aktivitāte ir raksturīga tikai SN-38.

Pacientiem, kuriem bilirubinēmija 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR, irinotekāna klīrensa ātrums samazinās par aptuveni 40 %. Šiem pacientiem irinotekāna deva 200 mg/m² nodrošina tādu koncentrāciju plazmā, kas ir līdzīgai tai, ko vēža slimniekiem ar normāliem aknu darbību raksturojošajiem parametriem novēro pēc 350 mg/m² lielas devas ievadīšanas.

Preklīniskie dati par drošumu

Ir pierādīts, ka in vitro irinotekāns un SN-38 ir mutagēni hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olšūnām, kā arī in vivo kodoliņu testā ar pelēm.

Taču tiem nav konstatētas nekādas mutagēnas īpašības Eimsa testā.

Žurkām, kurām 13 nedēļas reizi nedēļā ievadīja maksimālo devu 150 mg/m² (kas ir mazāk kā puse no cilvēkam ieteicamās devas), 91 nedēļu pēc ievadīšanas beigām preparāta lietošanas izraisīti audzēji nav aprakstīti.

Vienreizēju un atkārtotu irinotekāna devu toksicitātes pētījumi ir veikti ar pelēm, žurkām un suņiem. Galvenās toksicitātes izpausmes ir novērotas asinsrades un limfātiskajā sistēmā. Suņiem ir aprakstīta vēlīna caureja kopā ar zarnu gļotādas atrofiju un fokālu nekrozi. Ir novērota arī alopēcija suņiem.

Šo reakciju smaguma pakāpe bija saistīta ar devas lielumu un tās bija pārejošas.

Reprodukcija

Irinotekāns žurkām un trušiem bija teratogēns devās, kas bija zemākas par terapeitisko devu cilvēkam. Terapiju saņēmušām žurkām piedzima mazuļi ar ārējām anomālijām, kas norādīja uz traucētu fertilitāti. Tas netika novērots morfoloģiski normāliem mazuļiem. Grūsnām žurkām bija samazināts placentas svars, bet pēcnācējiem bija samazināta dzīvotspēja un biežāk novēroti uzvedības traucējumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts E420

Pienskābe

Nātrija hidroksīds (lai pielāgotu pH)

Sālsskābe (lai pielāgotu pH)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Zāles ar citiem preparātiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

2 gadi.

Pēc atvēršanas

Pēc pirmās flakona atvēršanas tā saturs ir jāizlieto nekavējoties.

Pēc atšķaidīšanas

Ir pierādīts, ka pēc atšķaidīšanas ar ieteiktajiem šķīdinātājiem (skatīt 6.6. apakšpunktu) šīs zāles, uzglabājot 15-25° C temperatūrā , ir ķīmiski un fizikāli stabilas 24 stundas vai 48 stundas, uzglabājot 2-8° C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, izņemot gadījumu, kad atvēršanas un atšķaidīšanas metodes izslēdz mikrobu kontaminācijas risku zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas.

Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 ^o C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Nesasaldēt.

Atšķaidīta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

2 ml flakons

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 2 ml brūnas krāsas 1. tipa stikla flakonos ar hlorobutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.

5 ml flakons

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 5 ml brūnas krāsas 1. tipa stikla flakonos ar hlorobutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.

15 ml flakons

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 20 ml brūnas krāsas 1. tipa stikla flakonos ar pelēku butilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.

25 ml flakons

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 30 ml brūnas krāsas 1. tipa stikla flakonos ar pelēku butilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu.

Iepakojumu lielumi:

1 ⋅ 2 ml flakons

1 ⋅ 5 ml flakons

1 ⋅ 15 ml flakons

1 ⋅ 25 ml flakons

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai <un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana lietošanai

Tāpat kā citu pretaudzēju līdzekļu gadījumā, strādājot ar irinotekāna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, ir jāievēro piesardzība. Atšķaidīšana ir jāveic apmācītam personālam aseptiskos apstākļos un tam īpaši paredzētā zonā. Ir jāveic piesardzības pasākumi, lai nepieļautu zāļu saskari ar ādu un gļotādām.

Norādījumi par atšķaidīšanu

Irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozām infūzijām tikai atšķaidītā veidā, pirms ievadīšanas atšķaidot ar ieteiktajiem šķīdinātājiem – vai nu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 5 % glikozes šķīdumu infūzijām. Ar kalibrētu šļirci no flakona aseptiski paņem šķīduma pagatavošanai nepieciešamo irinotekāna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu un to injicē 250 ml tilpuma infūzijas maisā vai pudelē. Pagrozot rokās, infūzijas šķīdums ir rūpīgi jāsamaisa.

Ja flakonā vai pēc atšķaidīšanas ir redzamas jebkādas nogulsnes, zāles ir jāiznīcina saskaņā ar attiecībā uz citotoksiskajām zālēm noteiktajām standarta procedūrām.

Norādījumi par aizsardzības pasākumiem irinotekāna koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai pagatavošanas laikā:

Jāizmanto aizsargāta telpa un jāuzvelk aizsargājoši cimdi un aizsargājošs virsvalks. Ja aizsargāta telpa nav pieejama, jālieto sejas maska un brilles.

Atvērtie iepakojumi, kā injekciju flakoni, infūzijas pudeles, lietotās kaniles, šļirces, katetri, caurules un citostatisko zāļu atliekas ir jāuzskata par bīstamiem atkritumiem un tie ir jāiznīcina saskaņā ar vietējiem norādījumiem par rīcību ar BĪSTAMAJIEM ATKRITUMIEM.

Jāievēro turpmāk sniegtie norādījumi attiecībā uz izliešanas gadījumiem:

Jāuzvelk aizsargapģērbs.

Sasistie stikli ir jāsavāc un jāizmet BĪSTAMAJIEM ATKRITUMIEM paredzētā tvertnē.

Piesārņotās virsmas rūpīgi jānoskalo ar lielu daudzumu auksta ūdens .

Noskalotās virsmas pilnīgi jānoslauka un slaucīšanai izmantotie materiāli ir jāiznīcina kā BĪSTAMI ATKRITUMI.

Ja irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir nonācis saskarē ar ādu, skartā zona jāskalo ar lielu daudzumu tekoša ūdens un pēc tam jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Gadījumā, ja zāles ir nonākušas saskarē ar gļotādām, skartā zona rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Ja jūtat jebkādu diskomfortu, sazinieties ar ārstu.

Ja irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir nonācis saskarē ar acīm, tās ir rūpīgi jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Nekavējoties sazinieties ar oftalmologu.

Iznīcināšana

Visi materiāli, kas ir izmantoti sagatavošanai un ievadīšanai vai citādi ir saskārušies ar irinotekānu, ir jāiznīcina saskaņā ar vietējiem norādījumiem par darbu ar citotoksiskajām vielām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa

Polija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

09-0122

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

26.03.2009.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018

SASKAŅOTS ZVA 20-12-2018