Irinotecan Ebewe

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (Irinotecani hydrochloridum

trihydricum), kas atbilst 17,33 mg irinotekāna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml koncentrāta satur 45 mg sorbīta E420 un 0.005 mmol (0.114 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums, brīvs no redzamām daļiņām, pH 3,0-3,8.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Irinotecan Ebewe ir indicēts pacientu ar progresējošu kolorektālu vēzi ārstēšanai:

− kombinācijā ar 5-fluorouracilu un folīnskābi pacientiem, kuriem iepriekš nav veikta ķīmijterapija progresējošas slimības ārstēšanai;

− monoterapijā pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar vispāratzītu 5-fluorouracilu saturošu terapijas shēmu.

Irinotecan Ebewe kombinācijā ar cetuksimabu indicēts pacientiem, kuriem ir epidermas augšanas faktora receptorus (EAFR) ekspresējošs KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) metastātisks kolorektāls vēzis un kuri pirms tam nav saņēmuši metastātiska audzēja terapiju vai irinotekānu saturoša citotoksiskā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Irinotecan Ebewe kombinācijā ar 5-fluorouracilu, folīnskābi un bevacizumabu indicēta kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas vēzi.

Irinotecan Ebewe kombinācijā ar kapecitabīnu ar vai bez bevacizumabu indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Tikai pieaugušajiem.

Irinotekāns jāievada infūzijas veidā perifērajā vai centrālajā vēnā.

Ieteicamā deva

Monoterapijā (iepriekš ārstētiem pacientiem)

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m², ko ievada 30 – 90 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu).

Kombinētajā terapijā (iepriekš neārstētiem pacientiem)

Irinotekāna drošums un efektivitāte, lietojot kombinācijā ar 5-fluorouracilu (5FU) un folīnskābi (FS) ir novērtēta šādām shēmām (skatīt 5.1. apakšpunktā):

irinotekāns un 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām

Ieteicamā irinotekāna deva ir 180 mg/m², ko ik pēc 2 nedēļām ievada 30 – 90 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, kam seko folīnskābes un 5-fluoruracila infūzija.

Informāciju par vienlaicīgi ievadāmā cetuksimaba devām un lietošanas veidu skatīt šo zāļu aprakstā. Parasti lieto tādu pašu irinotekāna devu kā iepriekšējās irinotekānu ietverošās ārstēšanas shēmas pēdējos ciklos.

Irinotekānu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 1 stundu pēc cetuksimaba infūzijas beigām.

Bevacizumaba devas un lietošanas veidu skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Kapecitabīna devas un lietošanas veidu, iekļaujot to kombinētā terapijā, skatīt 5.1. apakšpunktā un kapecitabīna zāļu apraksta attiecīgajos apakšpunktos.

Devas pielāgošana

Irinotekāns jāievada pēc atbilstošas visu blakusparādību samazināšanās līdz 0. vai 1. pakāpei pēc NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji) un kad ir pilnībā izzudusi ar ārstēšanu saistītā caureja.

Uzsākot terapijas kursa nākamo infūziju, Irinotecan Ebewe un 5FU deva, kad tas iespējams, jāsamazina atbilstoši iepriekšējās infūzijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību spēcīgākajām izpausmēm. Lai ļautu pacientam atlabt no nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar terapiju, terapija jāatliek uz 1 – 2 nedēļām.

Novērojot turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta un/vai 5FU deva, ja iespējams, jāsamazina par 15 – 20 %:

hematoloģiska toksicitāte (4. pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija (3. – 4. pakāpes neitropēnija un 2. – 4. pakāpes drudzis), trombocitopēnija un leikopēnija (4. pakāpe));

nehematoloģiska toksicitāte (3. - 4. pakāpe).

Jāievēro ieteikumi par cetuksimaba devas pielāgošanu, ja to lieto kombinācijā ar irinotekānu, kā aprakstīts cetuksimaba zāļu aprakstā.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, saskaņā ar kapecitabīna aprakstu ir ieteicama kapecitabīna sākuma devas samazināšana līdz 800 mg/m² divas reizes dienā. Skatīt arī kapecitabīna zāļu aprakstā minētos ieteikumus par devas pielāgošanu, lietojot to kombinētā terapijā.

Terapijas ilgums

Irinotekāna terapija jāturpina, līdz parādās objektīvi dati par slimības progresēšanu vai parādās nepieņemama toksicitāte.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiiem

Monoterapijā:

Bilirubīna līmenis asinīs (līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)) pacientiem ar funkcionālo stāvokli ≤ 2 nosaka Irinotecan Ebewe sākuma devu. Šādiem pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un protrombīna laiku, kas pārsniedz 50 %, irinotekāna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2. apakšpunktu) un līdz ar to paaugstinās hematotoksicitātes risks. Tādēļ šādiem pacientiem vienu reizi nedēļā jānosaka pilna asins aina.

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz NAR līdz 1,5 reizes, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m².

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz NAR 1,5 – 3 reizes, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 200 mg/m².

Pacientus, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz NAR vairāk nekā 3 reizes, nedrīkst ārstēt ar irinotekānu (skatīt 4.3 un 4.4. apakšpunktu).

Dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuriem irinotekāns ir lietots kombinācijā, nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicams lietot irinotekānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem nav veikti specifiski farmakokinētikas pētījumi. Tomēr šīs grupas pacientiem deva jāizraugās uzmanīgi, jo ir biežāk sastopami bioloģisko funkciju traucējumi. Šīs grupas pacientiem nepieciešama intensīvāka uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Irinotekāna drošums un efektivitāte bērniem vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro, rīkojoties ar šīm zālēm vai ievadot šīs zāles

Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu obstrukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutība pret aktīvo vielu vai kādu no palīgvielām, kas uzskaitītas 6.1 apakšpunktā.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smaga kaulu smadzeņu mazspēja.

Funkcionālais stāvoklis pēc PVO kritērijiem > 2.

Vienlaicīgi ar līdzekļiem, kas satur asinszāli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar dzīvām novājinātām vakcīnām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu informāciju par cetuksimaba vai bevacizumaba kontrindikācijām skatīt šo zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Irinotekānu drīkst lietot vienīgi specializētās citotoksiskas ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt vienīgi tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapijas izmantošanā.

Tālāk minētajos gadījumos, ņemot vērā blakusparādību raksturu un sastopamību, Irinotecan Ebewe tiks nozīmēts tikai pēc tam, kad izvērtēts iespējamais ieguvums attiecībā pret iespējamo terapijas risku:

pacientiem, kuriem ir riska faktors, īpaši tiem, kuriem funkcionālais vērtējums pēc PVO kritērijiem ir = 2;

atsevišķos retos gadījumos, kad domājams, ka pacienti neievēros ieteikumus par blakusparādību ārstēšanu (nepieciešama tūlītēja un ilgstoša pretcaurejas ārstēšana kombinācijā ar pastiprinātu šķidruma lietošanu vēlīnas caurejas sākumā). Šiem pacientiem ieteicama stingra novērošana slimnīcā.

Ja irinotekānu lieto monoterapijā, to parasti nozīmē, izmantojot dozēšanas shēmu reizi trīs nedēļās.

Tomēr pacientiem, kuriem nepieciešama stingrāka uzraudzība vai kuriem ir paaugstināts smagas neitropēnijas risks, var apsvērt zāļu ievadīšanu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vēlīna caureja

Pacienti jābrīdina par vēlīnas caurejas risku, kas var rasties vairāk nekā 24 stundas pēc irinotekāna lietošanas un jebkurā brīdī pirms nākamā cikla. Lietojot monoterapijā, vidējais laiks, līdz parādījās pirmie šķidrie izkārnījumi, bija 5. dienā pēc irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta infūzijas. Pacientiem nekavējoties jāinformē ārsts par caurejas rašanos un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Paaugstināts caurejas risks ir pacientiem, kuriem iepriekš veikta vēdera dobuma/iegurņa staru terapija, tiem, kuriem sākotnēji ir bijusi hiperleikocitoze, pacientiem ar funkcionālā stāvokļa novērtējumu ≥ 2 un sievietēm. Ja caureju atbilstoši neārstē, tā var būt dzīvībai bīstama, īpaši tad, ja pacientam vienlaicīgi ir neitropēnija.

Tiklīdz pirmo reizi parādās šķidri izkārnījumi, pacientam jāuzsāk elektrolītus saturošu šķidrumu lietošana lielā daudzumā un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša caurejas ārstēšana. Pretcaurejas terapiju ordinēs tās nodaļas personāls, kurā ievadīts irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts. Pēc izrakstīšanas no slimnīcas pacientiem jāiegādājas parakstītās zāles, lai varētu novērst caureju tiklīdz tā rodas. Turklāt pacientiem jāinformē ārsts vai nodaļa, kurā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts tika ievadīts, kad/vai caureja radās.

Pašlaik ieteicamā caurejas terapija ietver lielu loperamīda devu lietošanu (4 mg sākumā, pēc tam 2 mg ik pēc 2 stundām). Šī terapija jāturpina 12 stundas pēc pēdējās šķidrās vēdera izejas un to nedrīkst mainīt. Nekādā gadījumā loperamīdu šādās devās nedrīkst lietot ilgāk par 48 stundām, jo pastāv paralītiska ileusa risks, taču ārstēšana jāturpina ne mazāk par 12 stundām.

Ja caureja ir saistīta ar smagu neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³), papildus pretcaurejas terapijai profilaktiski jālieto plaša spektra antibiotikas.

Papildus antibiotiku terapijai caurejas ārstēšanai ieteicama hospitalizācija šādos gadījumos:

− caureja, kas saistīta ar drudzi;

− smaga caureja (kuras dēļ nepieciešama intravenoza hidratācija);

− caureja, kas saglabājas ilgāk nekā 48 stundas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar lielu loperamīda devu.

Loperamīdu nedrīkst lietot profilaktiski, pat pacientiem, kuriem bijusi vēlīna caureja iepriekšējos ciklos.

Ja pacientam ir bijusi smaga caureja, ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem iepriekš bija veikta iegurņa/vēdera apstarošana, NCI CTC 3. vai 4. pakāpei atbilstošu neitropēniju novēroja daudz biežāk nekā pacientiem, kuriem šāda apstarošana nebija veikta. Būtiski lielāka 3. vai 4. pakāpes neitroēnijas rašanās iespējamība bija arī pacientiem, kuriem sākotnējais kopējais bilirubīna līmenis serumā bija 1,0 mg/dl vai augstāks, salīdzinot ar pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis bija mazāks par 1,0 mg/dl.

Ārstēšanas ar irinotekānu laikā ieteicams reizi nedēļā kontrolēt pilnu asins ainu. Pacienti jābrīdina par neitropēnijas risku un drudža nozīmi. Febrīla neitropēnija (temperatūra > 38°C un neitrofilo leikocītu skaits ≤ 1000/mm³) nekavējoties jāārstē slimnīcā, intravenozi ievadot plaša spektra antibiotikas.

Pacientiem, kuriem bijušas smagas hematoloģiskas blakusparādības, turpmākās ievadīšanās reizēs ir ieteicama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu caureju ir paaugstināts infekciju un hematoloģiskās toksicitātes risks. Pacientiem ar smagu caureju ir jānosaka pilna asins aina.

Aknu darbības traucējumi

Uzsākot terapiju, un pirms katra nākamā cikla jānosaka aknu darbības rādītāji.

Pilna asinsaina jākontrolē katru nedēļu pacientiem, kuru bilirubīna līmenis no 1,5 līdz 3 reizēm pārsniedz NAR, jo šajā pacientu grupā samazinās irinotekāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu) un ir paaugstināts hematotoksicitātes risks. Irinotekānu nedrīkst ievadīt pacientiem, kuru

bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz NAR (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Slikta dūša un vemšana

Pirms katras irinotekāna lietošanas reizes ieteicams veikt profilaktisku terapiju ar pretvemšanas līdzekļiem. Par sliktu dūšu un vemšanu ir ziņots bieži. Pacienti, kuriem ir ar vēlīnu caureju saistīta vemšana, nekavējoties jāhospitalizē.

Akūts holīnerģisks sindroms

Ja rodas akūts holīnerģisks sindroms (definēts kā agrīna caureja un dažādas citas pazīmes un simptomi, piemēram, svīšana, vēdergraizes, mioze un siekalošanās), subkutāni jāievada 0,25 mg atropīna sulfāta, ja vien tas nav klīniski kontrindicēts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šādus simptomus var novērot irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās; tos uzskata par saistītiem ar irinotekāna priekšzāļu antiholīnesterāzes aktivitāti, un paredzams, ka, lietojot lielākas irinotekāna devas, tie radīsies biežāk.

Ja pacientam ir astma, jāievēro piesardzība. Ja pacientam rodas akūts un smags holīnerģisks sindroms, ieteicama profilaktiska atropīna sulfāta lietošana, ievadot nākamās irinotekāna hidrohlorīda devas.

Elpošanas traucējumi

Irinotekāna terapijas laikā intersticiāla plaušu slimība ar infiltrātiem plaušās radās retāk.

Intersticiālā plaušu slimība var būt letāla. Ar intersticiālās plaušu slimības rašanos iespējami saistītie riska faktori ir esoša plaušu slimība, pneimotoksisku zāļu, staru terapijas un koloniju stimulējošo faktoru izmantošana. Pacienti ar riska faktoriem pirms irinotekāna terapijas un tās laikā rūpīgi jānovēro, vai nerodas elpošanas sistēmas simptomi.

Ekstravazācija

Lai gan irinotekāns netiek uzskatīts par pūšļu veidošanos izraisošu vielu, jāuzmanās, lai nepieļautu ekstravazāciju, turklāt infūzijas vieta jānovēro, vai nerodas iekaisuma pazīmes. Ekstravazācijas gadījumā ieteicams skalot infūzijas vietu un uz tās uzlikt ledu.

Gados vecāki pacienti

Tā kā gados veciem cilvēkiem biežāk ir traucētas bioloģiskās funkcijas, piemēram, aknu darbība, šai pacientu grupai Irinotecan Ebewe devas jāizvēlas piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu aizsprostošanās

Pacientus nedrīkst ārstēt ar Irinotecan Ebewe, līdz nav novērsts zarnu nosprostojums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbība

Novērots palielināts kreatinīna daudzums serumā vai urīnvielas slāpekļa daudzums asinīs. Ir bijuši akūtas nieru mazspējas gadījumi. Šie notikumi parasti bijuši saistīti ar infekciju komplikācijām vai ar dehidratāciju sliktas dūšas, vemšanas vai caurejas dēļ. Ziņots arī par retiem nieru darbības traucējumu gadījumiem audzēja sabrukšanas sindroma dēļ.

Staru terapija

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši iegurņa/vēdera dobuma staru terapiju, ir pakļauti lielākam mielosupresijas riskam pēc irinotekāna lietošanas. Ārstam jābūt piesardzīgam, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš veikta plaša staru terapija (piem., 6 nedēļu laikā pirms irinotekāna terapijas uzsākšanas apstaroti >25% kaulu smadzeņu). Šai populācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Pēc irinotekāna ievadīšanas miokarda išēmijas gadījumi ir novēroti galvenokārt pacientiem ar jau esošu sirds slimību vai citiem diagnosticētiem sirds slimību riska faktoriem, kā arī pacientiem, kuri saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tādēļ pacienti ar zināmiem riska faktoriem ir rūpīgi jānovēro un jāveic pasākumi, lai mēģinātu samazināt visu modificējamos riska faktorus (piemēram, smēķēšanas, hipertensijas un hiperlipidēmijas).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ar irinotekāna lietošanu ir saistīti reti trombembolijas gadījumi (plaušu embolija, venozā tromboze un arteriālā trombembolija) pacientiem, kuriem papildu audzējam ir daudzi citi riska faktori.

Citi

Retos gadījumos pacientiem, kuriem radās ar caureju un/vai vemšanu saistītas

dehidratācijas epizodes vai sepse, novēroja nieru mazspēju, hipotensiju vai cirkulatoru mazspēju.

Sievietēm reproduktīvajā vecumā un vīriešiem terapijas laikā un attiecīgi vismaz 1 mēnesi un 3 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Terapijas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga irinotekāna un spēcīga CYP3A4 inhibitora (piem., ketokonazola) vai

inducētāja (piem., rifampicīna, karbamazepīna, fenobarbitāla, fenitoīna)

lietošana var izmainīt irinotekāna metabolismu, un no tās jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles satur 45 mg sorbīta katrā ml koncentrāta.

Jāņem vērā vienlaikus lietotu sorbītu (vai fruktozi) saturošu zāļu un ar uzturu uzņemtā sorbīta (vai fruktozes) darbības summēšanās.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Pirms šo zāļu ievadīšanas jāiegūst detalizēta informācija par fruktozes nepanesības simptomiem pacienta slimības vēsturē.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Dzeltenā drudža vakcīna: Letālas ģeneralizētas reakcijas uz vakcīnu risks.

Asinszāle

Irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 līmeņa pazemināšanās plazmā.

Nelielā farmakokinētikas pētījumā (n = 5), kura laikā 350 mg/m² irinotekāna ievadīja vienlaicīgi ar 900 mg asinszāles (Hypericum perforatum), novēroja, ka irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 koncentrācija plazmā samazinājās par 42 %. Tādēļ asinszāli saturošus līdzekļus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar irinotekānu.

Dzīvas novājinātas vakcīnas

Ģeneralizētas, iespējams, letālas reakcijas pret vakcīnām risks. Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta ārstēšanas laikā ar irinotekānu un 6 mēnešus pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas. Drīkst ievadīt nedzīvas vai inaktivētas vakcīnas, tomēr šādu vakcīnu iedarbība var būt vājāka.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) inhibitoriem vai induktoriem, jo tas var izmainīt irinotekāna metabolismu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 un/vai UGT1A1 inhibitori, ieskaitot zāles (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns)

Irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības samazināšanās risks un samazināta farmakodinamiskā iedarbība. Vairāki pētījumi liecina, ka vienlaicīga CYP3A4 inducējošu pretkrampju līdzekļu lietošana samazina irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbību un samazina farmakodinamisko iedarbību. Šādu pretkrampju zāļu iedarbību parādīja SN-38 un SN-38G AUC samazināšanās par 50% vai vairāk. Papildus CYP3A4 enzīmu indukcijai, irinotekāna un tā metabolītu iedarbību var samazināt pastiprināta glikuronizācija un pastiprināta žults ekskrēcija.

Papildus ar fenitoīnu

krampju pastiprināšanās risks samazinātas fenitoīna uzsūkšanās dēļ no gremošanas trakta citotoksisku līdzekļu ietekmē.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns, eritromicīns, telitromicīns)

Pētījums parādīja, ka ketokonazola vienlaicīga lietošana izraisīja APC AUC samazināšanos par 87% un SN-38 AUC pieaugumu par 109%, salīdzinot ar atsevišķi lietotu irinotekānu.

UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs, ketokonazols, regorafenibs)

Risks, ka palielinās SN-38, kas ir irinotekāna aktīvais metabolīts, sistēmiskā iedarbība. Ārstiem tas jāņem vērā, ja no kombinācijas lietošanas nevar izvairīties.

Citi CYP3A4 inhibitori (piemēram, krizotinibs, idelalisibs)

Irinotekāna toksicitātes palielināšanās risks, jo krizotinibs vai idelalisibs pavājina irinotekāna metabolismu.

Piesardzība lietošanā

K vitamīna antagonisti

Palielināts asiņošanas un trombotisku notikumu risks audzēju slimību gadījumā. Ja ir indicēta K vitamīna antagonistu lietošana, biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

Imunosupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims)

Pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Neiromuskulārie blokatori

Nevar izslēgt irinotekāna un neiromuskulāro blokatoru mijiedarbību. Tā kā irinotekāns inhibē holīnesterāzes darbību, zāles ar holīnesterāzes aktivitāti nomācošu iedarbību var paildzināt suksametonija izraisītu neiromuskulāru blokādi, kā arī var antagonizēt nedepolarizējošo līdzekļu iedarbību.

Citas kombinācijas

5-fluoruracils/folīnskābe

Vienlaicīga ievadīšana kombinētas terapijas gadījumā irinotekāna farmakokinētiku neizmaina.

Bevacizumabs

Zāļu mijiedarbības pētījumā novērots, ka bevacizumabs būtiski neietekmē irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētiku. Tomēr tas neizslēdz paaugstinātas toksicitātes risku zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ.

Cetuksimabs

Nav pierādījumu, ka cetuksimabs ietekmētu irinotekāna drošuma profilu un otrādi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un vismaz attiecīgi 1 mēnesi un 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Grūtniecība

Dati par irinotekāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Irinotekāns bija embriotoksisks un teratogēns dzīvniekiem. Tāpēc, pamatojoties uz pētījumu ar dzīvniekiem un irinotekāna darbības mehānismu, Irinotecan Actavis nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Žurkām zīdīšanas periodā ar ¹⁴C iezīmēts irinotekāns ir konstatēts pienā. Nav zināms, vai irinotekāns izdalās mātes pienā cilvēkam. Tā kā iespējamas nevēlamas blakusparādības zīdainim, Irinotecan Actavis lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav datu par irinotekāna ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Dzīvniekiem ir pierādītas irinotekāna blakusparādības attiecībā uz pēcnācēju fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Irinotekānam ir vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transporta līdzekli vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai redzes traucējumiem, kas var rasties 24 stundu laikā pēc irinotekāna ievadīšanas, un viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šādi simptomi parādās.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskie pētījumi

Dati par blakusparādībām iegūti no metastātiska kolorektāla vēža pētījumiem; biežums norādīts tālāk. Paredzams, ka nevēlamās blakusparādības citām indikācijām būs līdzīgas kā kolorektāla vēža gadījumā.

Visbiežākās (≥1/10) devu ierobežojošās irinotekāna nevēlamās blakusparādības ir vēlīna caureja (sākas vēlāk nekā 24 stundas pēc lietošanas) un asins sistēmas traucējumi, tajā skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija.

Neitropēnijai ir devas atkarīga toksiska iedarbība. Neitropēnija bija atgriezeniska un nekumulatīva; mediānais laiks līdz zemākajam līmenim, bija 8 dienas, gan monoterapijas, gan kombinētas terapijas gadījumā.

Ļoti bieži novēroja smagu, pārejošu, akūtu holīnerģisku sindromu.

Galvenie simptomi tika definēti kā agrīna caureja un dažādi citi simptomi, piemēram, sāpes vēderā, svīšana, mioze un pastiprināta siekalošanās, kas radās irinotekāna infūzijas laikā vai pirmajās 24 stundās pēc tās. Šie simptomi izzūd pēc atropīna ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Monoterapija

Par tālāk minētām blakusparādībām, ko uzskata par iespējamām vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 756 pacientiem, lietojot ieteicamo devu 350 mg/m² monoterapijā. Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā. Biežums apzīmēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu monoterapijā

(350 mg/m² ik pēc 3 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Ļoti bieži

Pireksija

Ļoti bieži

Astēnija

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis (AlAT un AsAT)

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (monoterapija)

Smagu caureju novēroja 20% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 14% ciklu novēroja smagu caureju. Pirmās šķidrās vēdera izejas parādīšanās mediānais laiks bija 5. dienā pēc irinotekāna infūzijas.

Slikta dūša un vemšana bija smaga aptuveni 10 % pacientu, kuri lietoja pretvemšanas līdzekļus.

Aizcietējumu novēroja mazāk nekā 10% pacientu.

Neitropēniju novēroja 78,7% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm3) 22,6% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 18% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm3, tajā skaitā 7,6% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm3. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 22 dienu laikā.

Par febrilu neitropēniju ziņoja 6,2% pacientu un 1,7% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas radās aptuveni 10,3% pacientu (2,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 5,3% pacientu (1,1% ārstēšanas ciklu), 2 gadījumos iznākums bija letāls.

Par anēmiju ziņoja aptuveni 58,7% pacientu (8% hemoglobīna līmenis < 8 g/dl un 0,9% hemoglobīna līmenis < 6,5 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm3) novēroja 7,4% pacientu un 1,8% ārstēšanas ciklu, tajā skaitā trombocītu skaits ≤ 50 000 šūnas/mm3 bija 0,9% pacientu un 0,2% ārstēšanas ciklu. Gandrīz visi pacienti atveseļojās 22 dienu laikā.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smagu, pārejošu, akūtu holīnerģisku sindromu novēroja 9% pacientu, kuri saņēma monoterapiju.

Astēnija bija smaga mazāk nekā 10% pacientu, kuri saņēma monoterapiju, Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta.

Pireksiju bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaicīgi noritošas smagas neitropēnijas novēroja 12% pacientu, kuri saņēma monoterapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu transamināžu līmeņa, sārmainās fosfatāzes līmeņa vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja attiecīgi 9,2 %, 8,1 % un 1,8% pacientu, bez progresējošām metastāzēm aknās.

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā novēroja 7,3% pacientu.

Kombinēta terapija

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz irinotekānu.

Pierādījumu, ka irinotekāna drošuma profilu ietekmē cetuksimabs vai otrādi, nav. Lietojot kombinācijā ar cetuksimabu, papildu ziņotās blakusparādības bija tās, kas novērotas, lietojot cetuksimabu (piemēram, aknes veida dermatīts – 88 %). Lai iegūtu informāciju par iespējamām blakusparādībām, lietojot irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu, jāiepazīstas arī ar cetuksimaba zāļu aprakstu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu, papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas gadījumā, vai kas novērotas biežāk, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

ļoti biežas, visu smaguma pakāpju nevēlamās blakusparādības:

tromboze/embolija;

biežas, visu smaguma pakāpju nevēlamās blakusparādības:

paaugstinātas jutības reakcijas, miokarda išēmija/infarkts; biežas,

3.un 4.pakāpes nevēlamās blakusparādības:

febrila neitropēnija.

Pilnīgu informāciju par kapecitabīna nevēlamām blakusparādībām skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā.

3.un 4.smaguma pakāpes blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu papildus kapecitabīna monoterapijā novērotajām blakusparādībām vai blakusparādībām, kuras novēroja biežāk salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

biežas, 3.un 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības: neitropēnija, tromboze/embolija, hipertensija un miokarda išēmija/infarkts.

Pilnīgu informāciju par kapecitabīna un bevacizumaba nevēlamām blakusparādībām skatīt kapecitabīna un bevacizumaba zāļu aprakstā.

3. pakāpes hipertensija bija galvenais nozīmīgais risks, kas saistīts ar bevacizumaba pievienošanu bolus irinotekānam/5-FU/FS. Turklāt, lietojot šo shēmu, bija nedaudz paaugstināts 3./4. pakāpes ķīmijterapijas blakusparādību – caurejas un leikopēnijas – biežums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma bolus irinotekānu/5-FU/FS vienu pašu.

Pilnu informāciju par bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Irinotekāna lietošana kombinācijā ar 5-FU un FS ir pētīta metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai.

Drošuma dati par nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos liecina, ka ļoti bieži novērotas iespējami vai varbūtēji saistītas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pēc NCI MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas asins un limfātiskās sistēmas traucējumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumu un ādas un zemādas audu bojājumu grupās.

Par tālāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 145 pacientiem, kuri ārstēti ar irinotekānu kombinētā terapijā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām ieteicamā devā 180 mg/m².

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu kombinācijā

(180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži

Pireksija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis (AlAT un AsAT)

Ļoti bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Ļoti bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (kombinētā terapija)

Smagu caureju novēroja 13,1% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 3,9% novēroja smagu caureju.

Izteikti sliktas dūšas un vemšanas sastopamība bija mazāka (attiecīgi 2,1% un 2,8% pacientu).

Aizcietējums, kas saistīts ar irinotekāna un loperamīda lietošanu, novērots 3,4% pacientu.

Neitropēniju novēroja 82,5% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 9,8% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 67,3% neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 2,7% neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 7 – 8 dienu laikā.

Par febrilu neitropēniju ziņots 3,4% pacientu un 0,9% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas radās aptuveni 2% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 2,1% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un 1 gadījumā izraisīja nāvi.

Par anēmiju ziņots 97,2% pacientu (2,1% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm³) novēroja 32,6% pacientu un 21,8% ārstēšanas ciklu. Smagu trombocitopēniju (< 50 000 šūnas/mm³) nenovēroja.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, pārejošs, akūts holīnerģisks sindroms novērots 1,4% pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju.

Astēnija bija smaga 6,2% pacientu, kuri saņēma kombinēto terapiju. Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta.

Pireksija bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaicīgi noritošas smagas neitropēnijas radās 6,2% pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu (1. un 2.pakāpes) SGTP, SGOT, sārmainās fosfotāzes vai bilirubīna līmeņa serumā paaugstināšanos novēroja attiecīgi 15%, 11%, 11% un 10% pacientu bez progresējošām metastāzēm aknās. Pārejošu 3.pakāpes paaugstināšanos novēroja attiecīgi 0%, 0%, 0% un 1% pacientu. 4.pakāpes paaugstināšanās netika novērota.

Ļoti reti ziņots par amilāzes un/vai lipāzes paaugstināšanos.

Reti ziņots par hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, kas pārsvarā saistīta ar caureju un vemšanu.

Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot irinotekānu ik nedēļu

Klīniskajos pētījumos ziņots vēl par šādām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām: sāpes, sepse, anorektāli traucējumi, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, hipomagnēmija, izsitumi, ādas reakcijas, gaitas traucējumi, apjukums, galvassāpes, sinkope, pietvīkums, bradikardija, urīnceļu infekcija, sāpes krūšu apvidū, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, ekstravazācija un audzēja sabrukšanas sindroms, sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi (stenokardija, sirdsdarbības apstāšanās, miokarda infarkts, miokarda išēmija, perifēro asinsvadu traucējumi, asinsvadu traucējumi) un trombembolijas gadījumi (arteriālā tromboze, smadzeņu infarkts, cerebrovaskulāri notikumi, dziļo vēnu tromboze, perifēra embolija, plaušu embolija, tromboflebīts, tromboze un pēkšņa nāve) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzība

Biežums no pēcreģistrācijas uzraudzības datiem nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

• Pseidomembranozs kolīts (viens gadījums dokumentēts bakterioloģiski: Clostridium difficile)

• Sepse

• Sēnīšu infekcijas⃰

• Vīrusu infekcijas^†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

• Trombocitopēnija ar prettrombocītu antivielām

Imūnās sistēmas traucējumi

• Paaugstināta jutība

• Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

• Dehidratācija (saistībā ar caureju un vemšanu)

• Hipovolēmija

Nervu sistēmas traucējumi

• Runas traucējumi (parasti pārejoši), dažos gadījumos tika saistīti ar holīnerģisko sindromu, ko novēroja irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās

• Parestēzija

• Nekontrolējamas muskuļu kontrakcijas

Sirds funkcijas traucējumi

• Hipertensija (infūzijas laikā vai pēc tās)

• Sirds asinsrites darbības traucējumi^‡

Asinsvadu sistēmas traucējumi

• Hipotensija^‡

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

• Intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā plaušu infiltrācija, retāk ir terapijas ar irinotekānu laikā; ziņots par agrīnām izpausmēm, piemēram, aizdusu (skat. 4.4. apakšpunktu)

• Aizdusa (skat. 4.4. apakšpunktu)

• Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

• Zarnu obstrukcija

• Ileuss: ir ziņots arī par ileusa gadījumiem bez iepriekšēja kolīta

• Megakolons

• Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

• Kolīts; dažos gadījumos ar sarežģījumiem – čūlas, asiņošana, ileuss vai infekcija

• Tiflīts

• Išēmisks kolīts

• Čūlains kolīts

• Simptomātiska vai asimptomātiska aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās

• Zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

• Aknu steatoze
• Steatohepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

• Ādas reakcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

• Krampji

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

• Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, parasti pacientiem, kuri inficējas un/vai kuriem ir šķidruma zudums smagas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ^‡

• Nieru mazspēja^‡

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

• Reakcija infūzijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

• Paaugstināts amilāzes līmenis

• Paaugstināts lipāzes līmenis

• Hipokaliēmija

• Hiponatriēmija, galvenokārt saistīta ar caureju un vemšanu

• Ļoti reti ziņots par transamināžu (AsAT, AlAT) līmeņa paaugstināšanos bez progresējošu metastāžu klātbūtnes aknās

a Piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija, bronhopulmonāra aspergiloze, sistēmiska kandidoze.

† Piemēram, Herpes zoster, gripa, B hepatīta reaktivizācija, citomegalovīrusa izraisīts kolīts.

‡ Retos gadījumos pacientiem, kuriem bijuši dehidratācijas gadījumi saistībā ar caureju un/vai vemšanu, vai sepsi novērota nieru mazspēja, hipotensija vai sirds asinsrites traucējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par pārdozēšanu, lietojot devas, kas pat aptuveni 2 reizes pārsniedza ieteicamo terapeitisko devu un var būt letāla. Nozīmīgākās blakusparādības, par kurām ziņots, bija smaga neitropēnija un smaga caureja.

Ārstēšana

Irinotekāna antidots nav zināms. Lai novērstu caurejas izraisītu dehidratāciju un ārstētu jebkādas infekciozas komplikācijas, jāuzsāk maksimāli uzturoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX19

Darbības mehānisms

Eksperimentālie dati

Irinotekāns ir pussintētisks kamptotecīna atvasinājums. Tas ir pretaudzēju līdzeklis, kas darbojas kā specifisks DNS topoizomerāzes I inhibitors. Lielākajā daļā audu karboksilesterāze to metabolizē par SN-38, kuram attīrītā topoizomerāzē I atklāta lielāka aktivitāte nekā irinotekānam un lielāka citotoksicitāte nekā irinotekānam pret vairākām grauzēju un cilvēku audzēju šūnu līnijām. DNS topoizomerāzes I inhibīcija, ko izraisa irinotekāns vai SN-38, inducē atsevišķa DNS spirāles pavediena bojājumus, kas bloķē DNS replikāciju un nosaka citotoksicitāti. Konstatēts, ka citotoksiskā aktivitāte ir atkarīga no laika un ir specifiska S fāzei.

In vitro P-glikoproteīna mediētā rezistence pret dažādām zālēm ievērojamā mērā neietekmēja irinotekānu un SN-38, un tie uzrādīja citotoksisku aktivitāti šūnu līnijās, kas rezistentas pret doksorubicīnu un vinblastīnu.

Bez tam in vivo irinotekānam piemīt plaša spektra aktivitāte pret peļu audzēju modeļiem (P03 aizkuņģa dziedzera duktāla adenokarcinoma, MA16/C piena dziedzera adenokarcinoma, C38 un C51 resnās zarnas adenokarcinomas) un cilvēka ksenotransplantātiem (Co-4 resnās zarnas adenokarcinoma, Mx-1 piena dziedzera adenokarcinoma, ST-15 un SC-16 kuņģa adenokarcinomas). Irinotekāns ir aktīvs arī pret audzējiem, kuri uzrāda P-glikoproteīna mediētu rezistenci pret vairākām zālēm (pret vinkristīnu un doksorubicīnu rezistenta P388 leikoze).

Izņemot irinotekāna aktivitāti pret audzējiem, nozīmīgākā irinotekāna farmakoloģiskā iedarbība ir acetilholīnesterāzes inhibēšana.

Klīniskie dati

Kombinēta pirmās izvēles terapija metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai

Kombinētā terapija ar folīnskābi un 5- fluoruracilu

III fāzes pētījums veikts 385 pacientiem ar iepriekš neārstētu metastātisku kolorektālu vēzi, kuri ārstēti vai nu izmantojot ik 2 nedēļu terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu), vai iknedēļas shēmu.

Ik 2 nedēļu shēmā 1. dienā ievadīja irinotekāna

hidrohlorīda trihidrātu 180 mg/m² vienu reizi katru 2. nedēļu, pēc tam folīnskābes infūziju (200 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un ievadīja 5-fluoruracilu (400 mg/m² intravenozas bolus injekcijas veidā, pēc tam 600 mg/m² ar 22 stundu intravenozu infūziju). 2. dienā tādās pašās devās un pēc tādas pašas shēmas ievadīja folīnskābi un 5-fluoruracilu. Iknedēļas režīmā pēc 80 mg/m² irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta ievadīšanas veic folīnskābes infūziju (500 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un pēc tam ievada 5-fluoruracilu (2300 mg/m² ar 24 stundu intravenozu infūziju) 6 nedēļas.

Kombinētās terapijas pētījumā, izmantojot 2 iepriekš aprakstītās shēmas, irinotekāna

efektivitāte tika izvērtēta 198 ārstētajiem pacientiem.

Kombinētas shēmas

(n=198)

Iknedēļas shēma (n=50)

Ik 2 nedēļu shēma (n=148)

Irinotekāna

hidrohlorīds

+5FU/FS5FU/FS

Irinotekāna hidrohlorīds

+5FU/FS5FU/FSIrinotekāna hidrohlorīds +5FU/FS5FU/FS

Atbildes

reakcijas rādītājs, (%)40,8*23,1*51,2*28,6*37,5*21,6*p-vērtība

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Vidējais laiks

līdz slimības

progresēšanai

(mēneši)6,74,47,26,56,53,7

p-vērtība

p<0,001

NN

p=0,001

Vidējais

atbildes

reakcijas ilgums

(mēneši)9,38,88,96,79,39,5

p-vērtība

NN

p=0,043

NN

Vidējais

atbildes

reakcijas un

stabilizācijas

ilgums (mēneši)8,66,28,36,78,55,6p-vērtība

p<0,001

NN

p=0,003

Vidējais laiks

līdz

neveiksmīgai

ārstēšanai

(mēneši)5,33,85,45,05,13,0

p-vērtība

p=0,0014

NN

p<0,001

Vidējā dzīvildze

(mēneši)16,814,019,214,115,613,0

p-vērtība

p=0,028

NN

p=0,041

5FU: 5-fluorouracils;

FA: folīnskābe;

NN: nav nozīmīgs;

*⁾: atbilstoši protokola populācijas analīzei.

Iknedēļas shēmas grupā smagas caurejas sastopamība bija 44 % pacientiem, kas saņēma irinotekānu kopā ar 5FU/FS, un 25,6 % pacientiem, kas saņēma tikai 5FU/FS. Smagas neitropēnijas (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) sastopamība bija 5,8 % pacientiem, kas saņēma irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS, un 2,4 %. Pacientiem, kas saņēma tikai 5FU/FS.

Turklāt vidējais laiks līdz galīgam vispārējā stāvokļa pasliktinājumam bija ievērojami ilgāks irinotekāna kombinētās terapijas grupā, salīdzinot ar grupu, kura saņēma tikai 5FU/FS (p = 0,046).

Dzīves kvalitāti šajā III fāzes pētījumā vērtēja, izmantojot EORTC QLQ-C30 anketu. Lietojot irinotekānu, laika periods līdz stāvokļa galīgam pasliktinājumam vienmēr bija ilgāks.

Vispārējā veselības stāvokļa/dzīves kvalitātes evolūcijas rādītāji bija nedaudz labāki irinotekāna kombinētās terapijas grupā, lai gan tie nebija statistiski ticami, tā liecinot, ka irinotekāna kombinētās terapijas efektivitāti ir iespējams panākt, neietekmējot dzīves kvalitāti.

Kombinētā terapija ar bevacizumabu

III fāzes nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā tika izvērtēta

bevacizumaba lietošana kombinācijā ar irinotekānu/5FU/FS pirmās līnijas terapijā

pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas vēzi (pētījums AVF2107g).

Bevacizumaba pievienošana kombinētajai irinotekāna/5FU/FS terapijai ļāva iegūt

statistiski nozīmīgu vispārējās dzīvildzes pagarināšanos. Klīniskais ieguvums, izsakot ar

vispārējās dzīvildzes rādītājiem, tika novērots visās iepriekš definētajās pacientu

apakšgrupās, ieskaitot tās, kuras definēja attiecībā uz vecumu, dzimumu, funkcionālo

stāvokli, primārā audzēja lokalizāciju, skarto orgānu skaitu un metastātiskās slimības

ilgumu. Skatīt arī bevacizumaba zāļu aprakstu. AVF2107g pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti zemāk tabulā.

AVF2107g

1. grupa

Irinotekāns/5FU/FS

Placebo

2. grupa

Irinotekāns/5FU/FS

Avastin^a

Pacientu skaits

411

402

Vispārējā dzīvildze

Vidējais laiks (mēneši)

15,6

20,3

95 % ticamības intervāls

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Riska attiecība^b

0,660

p-vērtība

0,00004

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Vidējais laiks (mēneši)

6,2

10,6

Riska attiecība

0,54

p-vērtība

< 0,0001

Vispārējās atbildes reakcijas rādītājs

Rādītājs (%)

34,8

44,8

95 % TI

30,2−39,6

39,9−49,8

p-vērtība

0,0036

Atbildes reakcijas ilgums

Vidējais laiks (mēneši)

7,1

10,4

25–75 procentīles (mēneši)

4,7−11,8

6,7−15,0

^a. 5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām.

^b. Attiecībā pret kontroles grupu.

Kombinētā terapija ar cetuksimabu

EMR 62 202-013: šajā randomizētajā pētījumā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem metastātiskā slimība iepriekš nebija ārstēta, salīdzināja kombinēto cetuksimaba un irinotekāna terapiju kopā ar infūzijas veidā ievadītu 5-fluoruracilu/folīnskābi (5-FU/FS) (599 pacienti), ar tādu pašu ķīmijterapiju atsevišķi (599 pacienti). Pacientu īpatsvars ar KRAS pirmatnējā tipa audzējiem no visiem pacientiem, kurus izvērtēja attiecībā uz KRAS statusu, bija 64%.. Šajā pētījumā iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Vispārējā populācija

KRAS pirmatnējā tipa populācija

Mainīgais/statistiskais rādītājs

Cetuksimabs plus FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuksimabs plus FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%TI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p vērtība

0,0038

0,0025

PFS

RA (95% TI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p vērtība

0,0479

0,0167

TI= ticamības intervāls, FOLFIRI= irinotekāns plus 5-FU/FA, ORR= objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pacienti ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju) (objective response rate), PFS= dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival time), RA = riska attiecība.

Kombinētā terapija ar kapecitabīnu

III fāzes randomizēta, kontrolēta pētījuma (CAIRO) dati atbalsta kapecitabīna lietošanu 1000 mg/ m² lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu kā pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacienti tika randomizēti secīgas terapijas (n=410) vai kombinētas terapijas (n=410) saņemšanai. Secīgā terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divreiz dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/ m² 1.dienā) un kombinētu trešās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas pēc kārtas) un oksaliplatīnu (130 mg/m² terapijas 1.dienā). Kombinētā terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg/m² terapijas 1.dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) plus oksaliplatīns (130 mg/m² terapijas 1.dienā). Visus terapijas ciklus ievadīja ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapiju saņēmušajiem pacientiem vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai paredzētā (ITT) populācijā bija 5,8 mēneši (95% TI 5,1−6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas grupā un 7,8 mēneši (95% TI 7,0−8,3 mēneši) XELIRI grupā (p=0,0002).

II fāzes, daudzcentru, randomizēta, kontrolēta pētījuma (AIO KRK 0604) ) starpposma analīzes dati atbalsta kapecitabīna lietošanu 800 mg/m² lielā sākumdevā 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 115 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu (XELIRI) un bevacizumabu: kapecitabīnu 800 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kam seko 7 dienu ilgs pārtraukums, irinotekānu 200 mg/m² devā 30 minūtes ilgā infūzijā cikla 1.dienā ik pēc 3 nedēļām un bevacizumabu 7,5 mg/kg devā 30−90 minūtes ilgā infūzijā cikla 1.dienā ik pēc 3 nedēļām. Kopumā 118 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu plus bevacizumabu: kapecitabīnu 1000 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kam seko 7 dienu ilgs atpūtas periods, oksaliplatīnu 130 mg/m² devā 2 stundas ilgā infūzijā cikla 1.dienā ik pēc 3 nedēļām un bevacizumabu 7,5 mg/kg devā 30−90 minūtes ilgā infūzijā cikla 1.dienā ik pēc 3 nedēļām.

Pēc 6 mēnešiem vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai paredzētā (ITT) populācijā bija 80% (XELIRI plus bevacizumabs) salīdzinājumā ar 74% (XELOX plus bevacizumabs). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (pacienti ar pilnīgu atbildes reakciju plus pacienti ar daļēju atbildes reakciju) bija 45% (XELOX plus bevacizumabs) salīdzinājumā ar 47% (XELIRI plus bevacizumabs).

Monoterapijā kā otrās izvēles terapija metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai

Klīniskie II/III fāzes pētījumi tika veikti vairāk nekā 980 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem izmantoja devu ievadīšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām un kuru ārstēšana bija nesekmīga, iepriekš izmantojot 5-FU shēmu. Irinotekāna efektivitāte tika izvērtēta 765 pacietiem, kuriem, uzsākot dalību pētījumā, tika dokumentēta slimības progresēšanas, lietojot 5-FU terapiju.

III. fāze

Irinotekāns, salīdzinot ar atbalstošu

terapiju

Irinotekāns, salīdzinot ar 5-FU

Irinotekāna

hidrohlorīda

trihidrāts

n = 183

Uzturoša

Terapija

n = 90

p

vērtībasIrinotekāna

hidrohlorīda

trihidrāts

n = 1275FU

n = 129

p

vērtībasDzīvildze

bez slimības

progresēšana

s pēc 6

mēnešiem (%)NANA33,5*⁾26,7p=0,03Dzīvildze

pēc 12

mēnešiem (%)36,2*⁾13,8p=0,000144,8*⁾32.4p=0,0351

Vidējā dzīvildze (mēneši)9,2*⁾6,5p=0,000110,8*⁾8.5p=0,0351

NP: nav attiecināms.

*⁾: statistiski ticama atšķirība.

II fāzes pētījumos 445 pacientiem, kuriem devas ievadīja ik pēc 3 nedēļām, dzīvildzes bez slimības progresēšanas rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 30%, un vidējā dzīvildze – 9 mēneši. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 18 nedēļas.

Papildus tika veikti II fāzes nesalīdzinoši pētījumi 304 pacientiem, kurus ārstēja pēc iknedēļas shēmas ar 125 mg/m² devu, ievadot intravenozā infūzijā 90 minūšu laikā 4 nedēļas pēc kārtas, pēc tam sekoja 2 nedēļu pārtraukums. Šajos pētījumos vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 17 nedēļas, bet vidējā dzīvildze – 10 mēneši. Līdzīgu drošuma profilu novēroja iknedēļas terapijas shēmā 193 pacientiem ar sākumdevu 125 mg/m², salīdzinot ar ik pēc 3 nedēļām ievadāmu devu shēmu. Vidējais laiks līdz parādās šķidri izkārnījumi bija 11. diena.

Kombinētā terapija ar cetuksimabu pēc neveiksmīgas irinotekānu saturošas citotoksiskas terapijas

Cetuksimaba un irinotekāna kombinācijas efektivitāti pētīja 2 klīniskajos pētījumos. Kopumā 356 pacienti ar EAFR ekspresējošu metastātisku kolorektālu vēzi, kuri nesen bija veikta neveiksmīga citotoksiska, irinotekānu saturoša terapija, un kuru funkcionālā stāvokļa minimālais novērtējums pēc Karnofsky skalas bija 60, bet vairumam no tiem funkcionālais stāvoklis pēc Karnofsky skalas bija ≥ 80, saņēma kombinētu ārstēšanu.

EMR 62 202-007: šajā randomizētajā pētījumā tika salīdzināta cetuksimaba un irinotekāna kombinācija (218 pacienti) ar cetuksimaba monoterapiju (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: šajā vienas grupas atklātajā pētījumā tika pētīta kombinēta terapija 138 pacientiem.

Šajos pētījumos iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Pētījums

N

ORR

DCR

PFS (mēneši)

OS (mēneši)

n (%)

95%TIN (%)95%TIVidēji95%TIVidēji95%TI

Cetuksimabs + irinotekāns

EMR 62

20200721850

(22,9)

17,5; 29,1121

(55,5)48,6; 62,24,12,8; 4,38,67,6; 9,6IMCL

CP02992313821

(15,2)9,7; 22,384

(60,9)52,2; 69,12,92,6; 4,18,47,2; 10,3

Cetuksimabs

EMR 62

20200711112

(10,8)

5,7, 18,136

(32,4)23,9; 42,01,51,4; 2,06,95,6; 9,1TI = ticamības intervāls, DCR (disease control rate) = slimības kontroles rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija vai stabila slimība vismaz 6 nedēļas), ORR (objective response rate) = objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija vai daļēja atbildes reakcija), OS (overall survival time) = vispārējā dzīvildze, PFS (progression-free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

Kombinēta cetuksimaba un irinotekāna terapija bija pārāka par cetuksimaba monoterapiju attiecībā uz objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR), slimības kontroles rādītāju (DCR) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS). Randomizētā pētījumā netika pierādīta nekāda ietekme uz vispārējo dzīvildzi (riska attiecība 0,91; p = 0,48).

Pacienti ar samazinātu UGT1A1 aktivitāti

Uridīndifosfātglikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1) ir iesaistīta irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 metaboliskā deaktivācijā par neaktīvu SN-38 glikuronīdu (SN-38G). UGT1A1 gēns ir augsti polimorfs, izraisot atšķirīgu metabolisma kapacitāti atsevišķu personu starpā. Viena UGT1A1 gēna specifiska variācija ietver polimorfismu promotera reģionā, kurš pazīstams kā UGT1A1*28 variants. Šis variants un citu iedzimtu UGT1A1 ekspresiju deficīts (piemēram, Kriglera-Nažāra un Žilbēra sindroms) ir saistīts ar pazeminātu šī enzīma aktivitāti. Metaanalīzes dati liecina, ka personām ar Kriglera-Nažāra sindromu (1. un 2. tips) vai homozigotu UGT1A1*28 alēli (Žilbēra sindroms) ir paaugstināts hematoloģiskās toksicitātes risks (3. un 4. pakāpes) pēc irinotekāna ievadīšanas vidēji lielās vai lielās devās (>150 mg/m²). Saistība starp UGT1A1 genotipu un irinotekāna izraisītu caureju nav noteikta.

Pacientiem ar diagnosticētu homozigotu UGT1A1*28 alēli jāievada parasti indicētā irinotekāna sākuma deva. Tomēr jānovēro, vai šiem pacientiem neparādās hematoloģiska toksicitāte. Pacientiem, kuriem iepriekšējās terapijas laikā radās hematoloģiska toksicitāte, jāapsver mazākas irinotekāna sākuma devas ievadīšana. Precīzs šīs populācijas pacientiem nepieciešamais sākuma devas samazinājuma nav noteikts, un jebkādai turpmāko devu pielāgošanai jāpamatojas uz to, kāda pacientiem ir terapijas panesamība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai izdarītu secinājumus par UGT1A1 genotipēšanas lietderību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vidējās irinotekāna un SN-38 augstākās koncentrācijas, kas iestājas ieteiktās 350 mg/ m² devas infūzijas beigās, ir attiecīgi 7,7 µg/ml un 56 ng/ml. Atbilstošās vidējās laukuma zem zāļu koncentrācijas/laika attiecības līknes (AUC) vērtības ir attiecīgi 34 µg.st/ml un 451 ng.st/ml. Plašu no pacienta individuālajām īpašībām atkarīgu farmakokinētikas raksturlielumu mainību novēro galvenokārt SN-38.

Izkliede

I fāzes pētījuma laikā, iekļaujot 60 pacientus un lietojot 100 līdz 750 mg/ m² 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos (Vss) – 157 l/ m².

Irinotekāna un SN-38 saistība ar plazmas olbaltumvielām in vitro ir attiecīgi aptuveni 65% un 95%.

Biotransformācija

Masas līdzsvara un vielmaiņas pētījumi, izmantojot ar 14C iezīmētas zāles, liecina, ka vairāk nekā 50% intravenozi ievadītas irinotekāna devas tiek izvadīta neizmainītā veidā, pie kam 33% ar izkārnījumiem, galvenokārt ar žulti, un 22% - ar urīnu.

Uz ne mazāk kā 12% ievadītās devas attiecas katrs no diviem vielmaiņas ceļiem:

- hidrolīze ar karboksilesterāzi, veidojot aktīvu vielmaiņas produktu SN-38, kas galvenokārt tiek izvadīts, notiekot glikuronizācijas procesam, kam seko izvade ar žulti un caur nierēm (mazāk nekā 0,5% irinotekāna devas). Iespējams, ka SN-38 glikuronskābes atvasinājums zarnās vēlāk hidrolizējas;

- no citohroma P450 3A enzīmatkarīgi oksidācijas procesi, kā rezultātā atveras ārējais piperidīna gredzens un veidojas APA (aminopentānskābes atvasinājums) un PAA (primārā amīna atvasinājums) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Irinotekāns plazmā galvenokārt ir neizmainītā veidā, tad seko APA, SN-38 glikuronīdi un SN-38. Nozīmīga citotoksiska aktivitāte piemīt tikai SN-38.

Eliminācija

I fāzes pētījumā 60 pacientiem, lietojot ieteikto terapijas shēmu – 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 100 - 750 mg/m² ik pēc trīs nedēļām, konstatēja irinotekāna divfāzisku vai trīsfāzisku eliminācijas profilu. Vidējais plazmas klīrenss bija 15 l/h/m². Trīsfāžu modeļa gadījumā pirmās fāzes vidējais plazmas pusperiods bija 12 minūtes, otrās fāzes – 2,5 stundas un terminālās fāzes – 14,2 stundas. SN – 38 eliminācijas profilam bija divas fāzes, pie kam vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 13,8 stundas. Irinotekāna klīrenss ir samazināts apmēram par 40% pacientiem ar bilirubinēmiju, kas ir 1,5 līdz 3 reizes lielāka par normas augšējo robežu. Šiem pacientiem 200 mg/m² liela irinotekāna deva rada tādu vielas iedarbību, kas ir salīdzināma ar 350 mg/m² lielas irinotekāna devas iedarbību uz vēža pacientiem ar normai atbilstošiem aknu darbības parametriem.

Pacientiem, kuriem bilirubinēmija pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 līdz 3 reizes, irinotekāna klīrenss samazinās par aptuveni 40%. Šiem pacientiem 200 mg/m² liela irinotekāna deva rada tādu vielas iedarbību plazmā, kas ir salīdzināma ar 350 mg/m² lielas irinotekāna devas iedarbību uz vēža pacientiem ar normai atbilstošiem aknu darbības rādītājiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Irinotekāna populācijas farmakokinētikas analīzi veica II fāzes pētījumos 148 pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kurus ārstēja, izmantojot dažādas devu ievadīšanas shēmas un dažādas devas. Triju nodalījumu modelī noteiktie farmakokinētikas rādītāji bija līdzīgi tiem, kas novēroti I fāzes pētījumu laikā. Visos pētījumos tika konstatēts, ka irinotekāna (CPT-11) un SN-38 iedarbība pastiprinās proporcionāli ievadītajai CPT-11devai, to farmakokinētika nav atkarīga no iepriekšējo ciklu skaita un ievadīšanas shēmas.

Farmakokinētika/farmakodinamika

Galveno ārstēšanas laikā ar irinotekānu novēroto toksisko reakciju (piemēram, neitropēnijas un caurejas) intensitāte ir saistīta ar pamatzāļu un SN-38 metabolīta iedarbību (AUC). Monoterapijā nozīmīgu korelāciju konstatēja starp hematoloģiskās toksicitātes intensitāti (leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz zemākam punktam) vai caurejas izteiktību un irinotekāna un SN-38 metabolīta AUC vērtībām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Irinotekāns un SN-38 ir mutagēni in vitro hromosomu aberācijas testā ar CHO šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testā ar pelēm. Tomēr Ames tests nekādu mutagēnu potenciālu šīm vielām neuzrāda.

Žurkām, kuras 13 nedēļas reizi nedēļā saņēma maksimālo 150 mg/m² devu (tā ir mazāka par pusi no cilvēkam ieteicamās devas), 91 nedēļu pēc terapijas beigām nekādi ar zāļu lietošanu saistīti audzēji nav konstatēti.

Vienreizējas un atkārtotu irinotekāna devu toksicitātes pētījumi ir veikti ar pelēm, žurkām un suņiem. Galvenā toksiskā iedarbība konstatēta asinsrades un limfātiskajās sistēmā. Suņiem ziņots par vēlīnu caureju, kas saistīta ar zarnu trakta gļotādas atrofiju un fokālu nekrozi. Suņiem novēroja arī alopēciju. Šo parādību smaguma pakāpe bija atkarīga no devas, un tās bija atgriezeniskas.

Reproduktivitāte

Irinotekāns bija teratogēns žurkām un trušiem, lietojot devas, kas mazākas par terapeitisko devu cilvēkiem. Ārstētajām žurkām ar ārējām novirzēm no normas piedzimušajiem pēcnācējiem bija samazināta fertilitāte. To nenovēroja morfoloģiski normāliem mazuļiem. Grūsnām žurkām bija samazināta placentas masa un pēcnācējiem samazināta augļa dzīvotspēja, kā arī palielinājās uzvedības patoloģijas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts,

Pienskābe,

Nātrija hidroksīds (lai nodrošinātu pH 3,5),

Ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Irinotekānu nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.)

6.3. Uzglabāšanas laiks

Flakoni pirms atvēršanas:

3 gadi.

Pēc atvēršanas

Flakona saturs jāizlieto nekavējoties pēc pirmās flakona atvēršanas.

Pēc atšķaidīšanas

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas. Ja to nevar izdarīt nekavējoties, šķīduma uzglabāšanas laiks un apstākļi pirms tā lietošanas ir lietotāja atbildība, kas parasti ir ne ilgāk par 24 stundām temperatūrā 2 °C – 8 °C, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 28 dienas temperatūrā 2 °C – 8 °C, kā arī istabas temperatūrā (20 °C- 25 °C) sargājot no gaismas un 48 stundas bez pasargāšanas no gaismas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pargātu no gaismas.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dzintarkrāsas I tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni (ar pelēku fluoropolimēru pārklāts bromobutilgumijas aizbāznis), ar vai bez aizsargājošas plastmasas uzmavas (Onco-Safe). „Onco-Safe” nav tiešā saskarē ar zālēm un nodrošina papildus transportēšanas aizsardzību, kas paaugstina drošību medicīniskam un farmaceitiskam personālam.

Flakoni aizvākoti ar gofrētu alumīnija vāciņu.

Iepakojumi:

40 mg/2 ml, 100 mg/ 5 ml, 150 mg/7,5 ml - 1 flakons, 5 flakoni, 10 flakoni.

300 mg/15 ml, 500 mg/25 ml - 1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rīkošanās

Tāpat kā ar visiem pretaudzēju līdzekļiem, rīkojoties ar irinotekānu ir jāievēro piesardzība.

Atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam aseptiskos apstākļos speciāli paredzētā zonā. Jāievēro piesardzības pasākumi, lai nepieļautu saskari ar ādu un gļotādu.

Norādījumi par atšķaidīšanu

Irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai infūzijai,

to pirms ievadīšanas atšķaidot ar ieteicamajiem šķīdinātājiem – vai nu 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai arī 5 % glikozes šķīdumu infūzijām. Aseptiski atvelciet no flakona nepieciešamo Irinotecan Ebewe koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu ar kalibrētu šļirci un ievadiet to 250 ml infūzijas maisā vai pudelē. Infūziju šķīdums, veicot manuāli rotācijas kustības, rūpīgi jāsajauc.

Ja flakonos vai pēc atšķaidīšanas redzamas nogulsnes, zāles jāiznīcina atbilstoši standarta procedūrām par rīkošanos ar citotoksiskām zālēm.

Piesardzības norādījumi sagatavojot irinotekāna šķīdumu infūzijām:

Jāizmanto aizsargkamera, jālieto aizsargcimdi un aizsargtērps. Ja nav pieejama aizsargkamera, jālieto sejas maska un aizsargbrilles.

Atvērti iepakojumi, piemēram, injekciju flakoni un infūziju pudeles un izlietotās kaniles, šļirces, katetri, caurulītes un citostatisko zāļu atlikumi ir jāuzskata par bīstamajiem atkritumiem un tie jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par rīkošanos ar BĪSTAMIEM ATKRITUMIEM.

Ja šķīdums ir izšļakstījies, ievērojiet šādus norādījumus:

jāvalkā aizsargapģērbs;

saplīsušie stikli ir jāsavāc un jāizmet konteinerā, kas paredzēts BĪSTAMAJIEM ATKRITUMIEM;

apšļakstītās virsmas rūpīgi jānoskalo ar lielu daudzumu auksta ūdens;

noskalotās virsmas pēc tam rūpīgi jānoslauka, bet slaucīšanai izmantotie materiāli ir jāiznīcina kā BĪSTAMIE ATKRITUMI.

Ja Irinotecan Ebewe ir nonācis saskarē ar ādu, skartais apvidus jānoskalo ar lielu daudzumu tekoša ūdens un pēc tam jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja ir notikusi saskare ar gļotādām, skarto apvidu rūpīgi nomazgājiet ar ūdeni. Ja Jums ir jebkādas nepatīkamas sajūtas, konsultējaties ar ārstu.

Ja Irinotecan Ebewe nonācis saskarē ar acīm, skalojiet tās ar lielu ūdens daudzumu.

Nekavējoties sazinieties ar acu ārstu.

Iznīcināšana

Visi materiāli, kas izmantoti sagatavošanai, ievadīšanai vai jebkādā citā veidā ir nonākuši saskarē ar irinotekānu jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par rīkošanos ar citotoksiskiem līdzekļiem.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

10-0211

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 30. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

PAGE

PAGE 1