Irinotecan Actavis

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Irinotecan Actavis 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), kas atbilst 17,33 mg irinotekāna.

Katrs 2 ml flakons satur 34,66 mg irinotekāna, kas atbilst 40 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (40 mg/2 ml).

Katrs 5 ml flakons satur 86,65 mg irinotekāna, kas atbilst 100 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (100 mg/5 ml).

Katrs 15 ml flakons satur 259,95 mg irinotekāna, kas atbilst 300 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (300 mg/15 ml).

Katrs 25 ml flakons satur 433,25 mg irinotekāna, kas atbilst 500 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (500 mg/25 ml).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Viens ml koncentrāta satur 45 mg sorbīta (E420).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, bezkrāsains vai viegli dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Irinotecan Actavis ir paredzēts progresējoša kolorektāla vēža ārstēšanai:

kombinācijā ar 5-fluoruracilu un folīnskābi pacientiem, kuriem iepriekš nav veikta ķīmijterapija progresējošas slimības dēļ;

kā atsevišķs līdzeklis pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga terapija ar 5-fluoruracilu saturošu terapijas shēmu.

Irinotecan Actavis kombinācija ar cetuksimabu ir indicēta tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir epidermas augšanas faktora receptorus (EAFR) ekspresējošs KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) metastātisks kolorektāls vēzis un kuri iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju vai pēc neveiksmīgas citotoksiskas terapijas ar shēmu, kurā bijis iekļauts irinotekāns (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Irinotecan Actavis kombinācija ar 5-fluoruracilu, folīnskābi un bevacizumabu ir indicēta kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku resnās vai taisnās zarnas vēzi.

Irinotecan Actavis kombinācijā ar kapecitabīnu ar vai bez bevacizumaba ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Tikai pieaugušajiem. Irinotekāna šķīdumu infūzijām jāievada perifērajā vai centrālajā vēnā.

Ieteicamā deva

Monoterapijā (iepriekš ārstētiem pacientiem)

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m², ievadot 30 līdz 90 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, ik pēc 3 nedēļām (skatīt tālāk “Lietošanas veids” un 4.4. un 6.6. apakšpunktus).

Kombinētā terapijā (iepriekš neārstētiem pacientiem)

Irinotekāna drošums un efektivitāte kombinācijā ar 5-fluoruracilu (5FU) un folīnskābi (FS) novērtēta šādām dozēšanas shēmām (skatīt 5.1. apakšpunktu): irinotekāns un 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām.

Ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām 30 līdz 90 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā, pēc tam veicot folīnskābes un 5-fluoruracila infūziju.

Par vienlaicīgu cetuksimaba lietošanu un ievadīšanas veidu skatīt cetuksimaba zāļu aprakstā.

Parasti jālieto tā pati irinotekāna deva, kas lietota pēdējos irinotekānu saturošas terapijas ciklos. Irinotekānu nedrīkst ievadīt ātrāk kā vienu stundu pēc cetuksimaba infūzijas beigām.

Par vienlaicīgu bevacizumaba lietošanu un ievadīšanas veidu skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Par kombinācijā lietota kapecitabīna devām un lietošanas veidu skatīt 5.1. apakšpunktā un kapecitabīna zāļu apraksta attiecīgajos apakšpunktos.

Devas pielāgošana

Irinotecan Actavis jāievada pēc atbilstošas visu blakusparādību samazināšanās līdz 0. vai 1. pakāpei pēc NVI-PTK (Nacionālā vēža institūta pieņemtiem toksicitātes kritērijiem) un kad ir pilnībā izzudusi ar ārstēšanu saistīta caureja.

Uzsākot terapijas kursa nākamo infūziju, ievadāmā Irinotecan Actavis un 5FU deva, kad tas iespējams, jāsamazina atbilstoši iepriekšējās infūzijas laikā novēroto nevēlamo blakusparādību smagākajām izpausmēm. Lai ļautu pacientam atlabt no nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar terapiju, terapija jāatliek uz 1 līdz 2 nedēļām.

Ja nepieciešams, irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta un/vai 5FU deva jāsamazina par 15 līdz 20 %, šādu blakusparādību gadījumā:

hematoloģiska toksicitāte (4. pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija (3. – 4. pakāpes neitropēnija un 2. – 4. pakāpes drudzis), trombocitopēnija un leikopēnija (4. pakāpe));

ne-hematoloģiska toksicitāte (3. - 4. pakāpe).

Cetuksimaba devas pielāgošana, ja to lieto kombinācijā ar irinotekānu, jāveic atbilstoši šī produkta zāļu aprakstā norādītajam.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, saskaņā ar kapecitabīna zāļu aprakstu ir ieteicama kapecitabīna sākuma devas samazināšana līdz 800 mg/m² divas reizes dienā. Skatīt arī kapecitabīna zāļu aprakstā minētos ieteikumus par devas pielāgošanu, lietojot to kombinētā terapijā.

Terapijas ilgums

Irinotekāna terapija jāturpina līdz brīdim, kamēr vēl ir objektīvi dati par slimības progresēšanu vai arī rodas nepieņemama toksicitāte.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Monoterapijā: bilirubīna koncentrācija asinīs [līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)] pacientiem ar funkcionālo stāvokli ≤ 2 nosaka Irinotecan Actavis sākuma devu. Šādiem pacientiem, kuriem ir hiperbilirubinēmija un protrombīna laiks ir lielāks par 50 %, irinotekāna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2. apakšpunktu) un tāpēc palielinās hepatotoksicitātes risks. Tādēļ šādiem pacientiem nepieciešams reizi nedēļā veikt pilnu asins analīzi.

Pacientiem, kuriem bilirubīna koncentrācija līdz 1,5 reizēm pārsniedz NAR, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 350 mg/m².

Pacientiem, kuriem bilirubīna koncentrācija 1,5 līdz 3 reizes pārsniedz NAR, ieteicamā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta deva ir 200 mg/m².

Pacientus, kuriem bilirubīna koncentrācija pārsniedz NAR vairāk nekā 3 reizes, nedrīkst ārstēt ar Irinotecan Actavis (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pieejami dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuriem irinotekāns ir lietots kombinācijā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā pētījumi šajā pacientu grupā nav veikti, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteicams lietot Irinotecan Actavis (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski farmakokinētiskie pētījumi. Tomēr šai pacientu grupai zāļu deva jānosaka īpaši rūpīgi un novērošana jāveic intensīvāk, jo biežāk iespējami vecuma izraisīti bioloģisko funkciju traucējumi(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Irinotekāna drošums un efektivitāte bērniem vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tikai pieaugušajiem. Pēc atšķaidīšanas Irinotecan Actavis šķīdums infūzijām jāievada infūzijas veidā perifērajā vai centrālajā vēnā.

Irinotecan Actavis ir citotoksisks līdzeklis, papildu informāciju par atšķaidīšanu un īpašiem norādījumiem par iznīcināšanu un rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā.

Irinotecan Actavis nedrīkst lietot intravenozas bolus vai intravenozas infūzijas veidā, kas īsāka par 30 minūtēm vai garāka par 90 minūtēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu obstrukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērna barošana ar kūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz NAR (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smaga kaulu smadzeņu mazspēja.

PVO funkcionālais stāvoklis > 2.

Lietošana vienlaicīgi ar līdzekļiem, kas satur asinszāli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu informāciju par cetuksimaba vai bevacizumaba, vai kapecitabīna kontrindikācijām skatīt šo zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība

Irinotecan Actavis lietošana jāveic nodaļās, kas ir specializētas citotoksiskas ķīmijterapijas lietošanai un tai jānotiek tikai ārsta, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā.

Ņemot vērā blakusparādību raksturu un sastopamību, šādos gadījumos Irinotecan Actavis tiks ordinēts tikai pēc tam, kad iespējamais ieguvums novērtēts attiecībā pret iespējamo terapijas risku:

pacientiem, kuriem ir riska faktors, īpaši tiem, kuriem PVO funkcionālais vērtējums ir = 2;

atsevišķos retos gadījumos, kad domājams, ka pacienti neievēros ieteikumus par blakusparādību ārstēšanu (nepieciešama tūlītēja un ilgstoša caurejas ārstēšana kombinācijā ar pastiprinātu šķidruma lietošanu, sākoties vēlīnai caurejai). Šiem pacientiem ieteicama stingra novērošana slimnīcā.

Ja Irinotecan Actavis lieto monoterapijā, to parasti nozīmē, izmantojot dozēšanas shēmu reizi trīs nedēļās. Tomēr pacientiem, kuriem nepieciešama stingrāka uzraudzība vai kuriem ir īpašs smagas neitropēnijas risks, var apsvērt zāļu ievadīšanu vienu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vēlīna caureja

Pacienti jābrīdina par vēlīnas caurejas risku, kas var rasties vairāk nekā 24 stundas pēc Irinotecan Actavis lietošanas, jebkurā brīdī pirms nākamās lietošanas reizes. Lietojot monoterapijā, vidējais laiks, kad pirmo reizi parādās šķidri izkārnījumi, bija 5 dienas pēc irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta infūzijas. Pacientiem pēc iespējas ātrāk jāinformē ārsts par caurejas rašanos un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša terapija.

Palielināts caurejas risks ir tiem pacientiem, kuriem iepriekš veikta vēdera dobuma/iegurņa staru terapija, tiem, kuriem sākotnēji ir hiperleikocitoze, un tiem, kuriem funkcionālais vērtējums ir ≥ 2, kā arī sievietēm. Ja netiek veikta atbilstoša ārstēšana, caureja var būt dzīvībai bīstama, īpaši tad, ja pacientam vienlaikus ir arī neitropēnija.

Tiklīdz pirmo reizi parādās šķidri izkārnījumi, pacientam jāsāk dzert elektrolītus saturošus šķidrumus lielā apjomā un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša caurejas ārstēšana. Šo terapiju caurejas ārstēšanai nozīmēs iestāde, kur ievadīts irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts. Pēc izrakstīšanas no slimnīcas pacientiem jāiegādājas parakstītās zāles, lai caureju varētu ārstēt tiklīdz tā rodas. Turklāt pacientiem jāinformē ārsts vai slimnīca, kurā irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts tika ievadīts, par caurejas rašanos.

Pašlaik ieteicamā caurejas terapija sastāv no lielām loperamīda devām (4 mg sākumā, pēc tam 2 mg ik pēc 2 stundām). Šī terapija jāturpina 12 stundas pēc pēdējās šķidrās vēdera izejas un to nedrīkst mainīt. Nekādā gadījumā loperamīdu nedrīkst lietot ilgāk par 48 stundām šajās devās, jo pastāv paralītiska ileusa risks, un ārstēšanas ilgums nedrīkst būt īsāks par 12 stundām.

Ja caureja ir saistīta ar smagu neitropēniju (neitrofīlu skaits < 500 šūnas/mm³), papildu pretcaurejas terapijai, profilaktiski jālieto plaša spektra antibiotikas.

Papildu antibakteriālajai terapijai, caurejas ārstēšanai ieteicama hospitalizācija šādos gadījumos:

caureja vienlaicīgi ar drudzi;

smaga caureja (kuras dēļ nepieciešama intravenoza hidratācija);

caureja, kas ilgst ilgāk nekā 48 stundas pēc ārstēšanas sākšanas ar lielu loperamīda devu.

Loperamīdu nedrīkst lietot profilaktiski, pat pacientiem, kuriem bijusi vēlīna caureja iepriekšējas zāļu lietošanas laikā.

Ja pacientam ir bijusi smaga caureja, nākamajos ciklos ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Klīniskajos pētījumos NCI-CTC 3. un 4. pakāpes neitropēnija ievērojami biežāk bija pacientiem, kuri iepriekš saņēma vēdera dobuma/iegurņa staru terapiju, nekā pacientiem, kuri šādu staru terapiju nesaņēma. Pacientiem, kuriem sākotnēji bilirubīna līmenis serumā bija 1,0 mg/dl vai augstāks, arī bija ievērojami lielāka varbūtība pirmajā ciklā novērot 3.vai 4. pakāpes neitropēniju, nekā tiem, kuriem bilirubīna līmenis bija zemāks par 1,0 mg/dl.

Ārstēšanas laikā ar Irinotecan Actavisieteicams reizi nedēļā noteikt pilnu asinsainu. Pacienti jābrīdina par neitropēnijas risku un drudža nozīmi. Febrila neitropēnija (temperatūra > 38°C un neitrofīlu skaits ≤ 1000 šūnas/mm³) nekavējoties jāārstē slimnīcā, intravenozi ievadot plaša spektra antibiotikas.

Pacientiem, kuriem bijušas smagas hematoloģiskas reakcijas, lietojot zāles turpmāk, ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu caureju ir palielināts infekciju un hematoloģiskās toksicitātes risks. Pacientiem ar smagu caureju jāveic pilna asins analīze.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi jāveic pirms terapijas sākuma un pirms katra zāļu lietošanas cikla.

Pacientiem, kuriem bilirubīna koncentrācija 1,5 līdz 3 reizes pārsniedz NAR, sakarā ar samazinātu irinotekāna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu) un, līdz ar to, paaugstinātu hematotoksicitātes risku šajā pacientu grupā, reizi nedēļā jāveic pilna asins analīze. Ja pacientam bilirubīna koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz > 3 reizes, Irinotecan Actavis nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Slikta dūša un vemšana

Pirms katras Irinotecan Actavis lietošanas reizes ieteicams veikt profilaktisku terapiju ar pretvemšanas līdzekli. Slikta dūša un vemšana rodas bieži. Pacienti, kuriem ir ar vēlīnu caureju saistīta vemšana, nekavējoties jāhospitalizē.

Akūts holīnerģisks sindroms

Ja rodas akūts holīnerģisks sindroms (agrīna caureja vai citas atsevišķas pazīmes un simptomi, piemēram, svīšana, vēdergraizes, mioze un siekalošanās), jāievada atropīna sulfāts (subkutāni 0,25 mg), ja vien tas nav klīniski kontrindicēts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šos simptomus var novērot irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās, domājams tie ir saistīti ar irinotekāna priekšzāļu savienojuma antiholīnerģisko aktivitāti, un tā rašanās sagaidāma biežāk, lietojot lielākas irinotekāna devas. Ja pacientam ir astma, jāievēro piesardzība. Ja pacientam rodas akūts un smags holīnerģisks sindroms, pirms Irinotecan Actavis lietošanas ieteicams profilaktiski lietot atropīna sulfātu.

Elpošanas traucējumi

Irinotekāna terapijas laikā intersticiāla plaušu slimība ar infiltrātiem plaušās radās reti. Intersticiālā plaušu slimība var būt letāla. Ar intersticiālās plaušu slimības rašanos iespējami saistītie riska faktori ir pneimotoksisku zāļu, staru terapijas un koloniju stimulējošo faktoru izmantošana. Pacienti ar riska faktoriem pirms irinotekāna terapijas un tās laikā rūpīgi jānovēro, vai nerodas elpošanas sistēmas simptomi.

Ekstravazācija

Lai gan irinotekāns nav pazīstams kā vezikants, jāievēro piesardzība, lai izvairītos no ekstravazācijas, un infūzijas laikā jāpārbauda, vai infūzijas vietā nerodas iekaisuma pazīmes. Ja ekstravazācija tomēr rodas, ieteicama infūzijas vietas skalošana un ledus aplikācijas.

Gados vecāki cilvēki

Tā kā gados vecākiem cilvēkiem biežāk ir traucētas bioloģiskās funkcijas, piemēram, aknu darbība, šai pacientu grupai Irinotecan Actavis deva jāizvēlas ar īpašu piesardzību. (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hroniska, iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu nosprostojums

Pacientus nedrīkst ārstēt ar Irinotecan Actavis, līdz nav novērsts zarnu nosprostojums (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbība

Novērots paaugstināts kreatinīna līmenis serumā vai urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs. Ir bijuši akūtas nieru mazspējas gadījumi. Šie gadījumi pamatā bijuši saistīti ar infekciju komplikācijām vai dehidratāciju, kas saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu vai caureju. Reti ziņots par nieru darbības traucējumiem, kas radušies audzēja sabrukšanas sindroma dēļ.

Staru terapija

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši iegurņa/vēdera dobuma staru terapiju, ir pakļauti lielākam mielosupresijas riskam pēc irinotekāna lietošanas. Ārstam jābūt piesardzīgam, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš veikta plaša staru terapija (piem., 6 nedēļu laikā pirms irinotekāna terapijas uzsākšanas apstaroti >25% kaulu smadzeņu). Šai populācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi.

Miokarda išēmijas gadījumi pēc irinotekāna terapijas novēroti galvenokārt pacientiem ar pamatā esošu sirds slimību, citiem zināmiem sirds slimības riska faktoriem vai pacientiem, kuri saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tāpēc pacienti ar zināmiem riska faktoriem rūpīgi jākontrolē un jāveic pasākumi, lai mazinātu visus modificējamos riska faktorus (piem., smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ar irinotekāna lietošanu ir saistīti reti trombembolijas gadījumi (plaušu embolija, venozā tromboze un arteriālā trombembolija) pacientiem, kuriem papildu audzējam ir daudzi citi riska faktori.

Citi

Retos gadījumos novērota nieru mazspēja, hipotensija vai cirkulators kolapss, kad pacientiem bija dehidratācija caurejas un/vai vemšanas dēļ vai sepse.

Sievietēm reproduktīvajā vecumā un vīriešiem terapijas laikā un attiecīgi vismaz 1 mēnesi un 3 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Jāizvairās no irinotekāna lietošanas vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) vai induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu), jo var izmainīties irinotekāna metabolisms (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles satur 45 mg sorbīta katrā ml koncentrāta. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Pirms šo zāļu ievadīšanas jāiegūst detalizēta informācija par fruktozes nepanesības simptomiem pacienta slimības vēsturē.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Dzeltenā drudža vakcīna

Letālas ģeneralizētas reakcijas uz vakcīnu risks.

Asinszāle

Irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 līmeņa pazemināšanās plazmā.

Nelielā farmakokinētikas pētījumā (n = 5), kura laikā 350 mg/m² irinotekāna ievadīja vienlaicīgi ar 900 mg asinszāles (Hypericum perforatum), novēroja, ka irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 koncentrācija plazmā samazinājās par 42 %. Tādēļ asinszāli saturošus līdzekļus nedrīkst lietot vienlaicīgi ar irinotekānu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Dzīvas novājinātas vakcīnas

Vispārējas, iespējams, letālas reakcijas pret vakcīnām risks. Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta ārstēšanas laikā ar irinotekānu un 6 mēnešus pēc ķīmijterapijas pārtraukšanas. Drīkst ievadīt nedzīvas vai inaktivētas vakcīnas, tomēr šādu vakcīnu iedarbība var būt vājāka.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) inhibitoriem vai induktoriem, jo tas var izmainīt irinotekāna metabolismu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 un/vai UGT1A1 inhibitori, ieskaitot zāles (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns)

Irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības samazināšanās risks un samazināta farmakodinamiskā iedarbība. Vairāki pētījumi liecina, ka vienlaicīga CYP3A4 inducējošu pretkrampju līdzekļu lietošana samazina irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbību un samazina farmakodinamisko iedarbību. Šādu pretkrampju zāļu iedarbību parādīja SN-38 un SN-38G AUC samazināšanās par 50% vai vairāk. Papildus CYP3A4 enzīmu indukcijai, irinotekāna un tā metabolītu iedarbību var samazināt pastiprināta glikuronizācija un pastiprināta žults ekskrēcija.

Papildus ar fenitoīnu: krampju pastiprināšanās risks samazinātas fenitoīna uzsūkšanās dēļ no gremošanas trakta citotoksisku līdzekļu ietekmē.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, posakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns, eritromicīns, telitromicīns)

Pētījums parādīja, ka ketokonazola vienlaicīga lietošana izraisīja APC AUC samazināšanos par 87% un SN-38 AUC pieaugumu par 109%, salīdzinot ar atsevišķi lietotu irinotekānu.

UGT1A1 inhibitori (piemēram, atazanavīrs, ketokonazols, regorafenibs)

Risks, ka palielinās SN-38, kas ir irinotekāna aktīvais metabolīts, sistēmiskā iedarbība. Ārstiem tas jāņem vērā, ja no kombinācijas lietošanas nevar izvairīties.

Citi CYP3A4 inhibitori (piemēram, krizotinibs, idelalisibs)

Irinotekāna toksicitātes palielināšanās risks, jo krizotinibs vai idelalisibs pavājina irinotekāna metabolismu.

Piesardzība lietošanā

K vitamīna antagonisti

Palielināts asiņošanas un trombotisku notikumu risks audzēju slimību gadījumā. Ja ir indicēta K vitamīna antagonistu lietošana, biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

Imunosupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims)

Pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Neiromuskulārie blokatori

Nevar izslēgt mijiedarbību starp irinotekānu un neiromuskulārajiem blokatoriem. Tā kā irinotekānam ir antiholīnesterāzes iedarbība, tas var pagarināt suksametonija neiromuskulāro blokādi un var nomākt ne-depolarizējošo zāļu neiromuskulāro blokādi.

Citas kombinācijas

5-fluoruracils/folīnskābe: vienlaicīga ievadīšana kombinētas terapijas gadījumā irinotekāna farmakokinētiku neizmaina.

Bevacizumabs

Zāļu mijiedarbības pētījumā novērots, ka bevacizumabs būtiski neietekmē irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētiku. Tomēr tas neizslēdz paaugstinātas toksicitātes risku zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ.

Cetuksimabs

Nav pierādījumu, ka cetuksimabs ietekmētu irinotekāna drošuma profilu un otrādi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un vismaz attiecīgi 1 mēnesi un 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Grūtniecība

Nav datu par irinotekāna lietošanu grūtniecēm. Irinotekāns bija embriotoksisks un teratogēns dzīvniekiem. Tāpēc, pamatojoties uz pētījumu ar dzīvniekiem un irinotekāna darbības mehānismu, Irinotecan Actavis nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Žurkām zīdīšanas periodā ar ¹⁴C iezīmēts irinotekāns ir konstatēts pienā. Nav zināms, vai irinotekāns izdalās mātes pienā cilvēkam. Tā kā iespējamas nevēlamas blakusparādības zīdainim, Irinotecan Actavis lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav datu par irinotekāna ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Dzīvniekiem ir pierādītas irinotekāna blakusparādības attiecībā uz pēcnācēju fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Irinotecan Actavis ir vidēji stipra ietekme uz spēju vadīt transporta līdzekli vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par reiboņa vai redzes traucējumu iespējamību, kas var rasties 24 stundu laikā pēc Irinotecan Actavis lietošanas, un pacientiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja rodas šie simptomi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskie pētījumi

Dati par blakusparādībām iegūti no metastātiska kolorektāla vēža pētījumiem; biežums norādīts tālāk. Paredzams, ka nevēlamās blakusparādības citām indikācijām būs līdzīgas kā kolorektāla vēža gadījumā.

Visbiežākās (≥ 1/10) devu ierobežojošās irinotekāna nevēlamās blakusparādības ir vēlīna caureja (sākas vēlāk nekā 24 stundas pēc lietošanas) un asins sistēmas traucējumi, tajā skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija.

Neitropēnijai ir devas atkarīga toksiska iedarbība. Neitropēnija bija atgriezeniska un nekumulatīva; mediānais laiks līdz zemākajam līmenim, bija 8 dienas, gan monoterapijas, gan kombinētas terapijas gadījumā.

Ļoti bieži novēroja smagu, pārejošu, akūtu holīnerģisku sindromu.

Galvenie simptomi tika definēti kā agrīna caureja un dažādi citi simptomi, piemēram, sāpes vēderā, svīšana, mioze un pastiprināta siekalošanās, kas radās irinotekāna infūzijas laikā vai pirmajās 24 stundās pēc tās. Šie simptomi izzūd pēc atropīna ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Monoterapija

Par tālāk minētām blakusparādībām, ko uzskata par iespējamām vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 756 pacientiem, lietojot ieteicamo devu 350 mg/m² monoterapijā. Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā. Biežums apzīmēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu monoterapijā

(350 mg/m² ik pēc 3 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Trombocitopēnija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Ļoti bieži

Pireksija

Ļoti bieži

Astēnija

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis (AlAT un AsAT)

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (monoterapija)

Smagu caureju novēroja 20% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 14% ciklu novēroja smagu caureju. Pirmās šķidrās vēdera izejas parādīšanās mediānais laiks bija 5. dienā pēc irinotekāna infūzijas.

Slikta dūša un vemšana bija smaga aptuveni 10 % pacientu, kuri lietoja pretvemšanas līdzekļus.

Aizcietējumu novēroja mazāk nekā 10% pacientu.

Neitropēniju novēroja 78,7% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 22,6% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 18% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 7,6% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 22 dienu laikā.

Par febrilu neitropēniju ziņoja 6,2% pacientu un 1,7% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas radās aptuveni 10,3% pacientu (2,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 5,3% pacientu (1,1% ārstēšanas ciklu), 2 gadījumos iznākums bija letāls.

Par anēmiju ziņoja aptuveni 58,7% pacientu (8% hemoglobīna līmenis < 8 g/dl un 0,9% hemoglobīna līmenis < 6,5 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm³) novēroja 7,4% pacientu un 1,8% ārstēšanas ciklu, tajā skaitā trombocītu skaits ≤ 50 000 šūnas/mm³ bija 0,9% pacientu un 0,2% ārstēšanas ciklu. Gandrīz visi pacienti atveseļojās 22 dienu laikā.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smagu, pārejošu, akūtu holīnerģisku sindromu novēroja 9% pacientu, kuri saņēma monoterapiju.

Astēnija bija smaga mazāk nekā 10% pacientu, kuri saņēma monoterapiju, Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta. Pireksiju bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaicīgi noritošas smagas neitropēnijas novēroja 12% pacientu, kuri saņēma monoterapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu transamināžu līmeņa, sārmainās fosfatāzes līmeņa vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja attiecīgi 9,2 %, 8,1 % un 1,8% pacientu, bez progresējošām metastāzēm aknās.

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā novēroja 7,3% pacientu.

Kombinēta terapija

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz irinotekānu.

Pierādījumu, ka irinotekāna drošuma profilu ietekmē cetuksimabs vai otrādi, nav. Lietojot kombinācijā ar cetuksimabu, papildus ziņotās nevēlamās blakusparādības ir tās, kas sagaidāmas lietojot cetuksimabu (piemēram, aknes veida dermatīts 88%). Lai iegūtu informāciju par iespējamām blakusparādībām, lietojot irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu, jāiepazīstas arī ar cetuksimaba zāļu aprakstu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu, papildu tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas gadījumā, vai kas novērotas biežāk, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

ļoti bieži, visu pakāpju blakusparādības: tromboze/embolija;

bieži,visu pakāpju blakusparādības: paaugstināta jutība, miokarda išēmija/infarkts;

bieži,3.pakāpes un 4.pakāpes blakusparādības: febrila neitropēnija.

Pilnu informāciju par kapecitabīna nevēlamajām blakusparādībām skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā.

3. un 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu papildu kapecitabīna monoterapijā novērotajām blakusparādībām vai blakusparādībām, kuras novēroja biežāk salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

bieži, 3. un 4. pakāpes zāļu blakusparādības: neitropēnija, tromboze/embolija, hipertensija un miokarda išēmija/infarkts.

Pilnu informāciju par kapecitabīna un bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt attiecīgi kapecitabīna un bevacizumaba zāļu aprakstā.

3. pakāpes hipertensija bija galvenais nozīmīgais risks, kas saistīts ar bevacizumaba pievienošanu bolus irinotekānam/5-FU/FS. Turklāt, lietojot šo shēmu, bija nedaudz paaugstināts 3./4. pakāpes ķīmijterapijas blakusparādību – caurejas un leikopēnijas – biežums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma bolus irinotekānu/5-FU/FS vienu pašu.

Pilnu informāciju par bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Irinotekāna lietošana kombinācijā ar 5-FU un FS ir pētīta metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai.

Drošuma dati par nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos liecina, ka ļoti bieži novērotas iespējami vai varbūtēji saistītas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pēc NCI MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas asins un limfātiskās sistēmas traucējumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumu un ādas un zemādas audu bojājumu grupās.

Par tālāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 145 pacientiem, kuri ārstēti ar irinotekānu kombinētā terapijā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām ieteicamā devā 180 mg/m².

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu kombinācijā

(180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija

Ļoti bieži

Neitropēnija

Ļoti bieži

Anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums

Ļoti bieži

Astēnija

Bieži

Pireksija

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts transamināžu līmenis (AlAT un AsAT)

Ļoti bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Ļoti bieži

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Atsevišķu blakusparādību apraksts (kombinētā terapija)

Smagu caureju novēroja 13,1% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 3,9% novēroja smagu caureju.

Izteikti sliktas dūšas un vemšanas sastopamība bija mazāka (attiecīgi 2,1% un 2,8% pacientu).

Aizcietējums, kas saistīts ar irinotekānu un loperamīdu, novērots 3,4% pacientu.

Neitropēniju novēroja 82,5% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 9,8% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 67,3% neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 2,7% neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 7 – 8 dienu laikā.

Par febrilu neitropēniju ziņots 3,4% pacientu un 0,9% ārstēšanas ciklu.

Infekcijas radās aptuveni 2% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 2,1% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un 1 gadījumā izraisīja nāvi.

Par anēmiju ziņots 97,2% pacientu (2,1% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm³) novēroja 32,6% pacientu un 21,8% ārstēšanas ciklu. Smagu trombocitopēniju (< 50 000 šūnas/mm³) nenovēroja.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, pārejošs, akūts holīnerģisks sindroms novērots 1,4% pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju.

Astēnija bija smaga 6,2% pacientu, kuri saņēma kombinēto terapiju. Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta.

Pireksija bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaicīgi noritošas smagas neitropēnijas radās 6,2% pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu (1. un 2.pakāpes) SGTP, SGOT, sārmainās fosfotāzes vai bilirubīna līmeņa serumā paaugstināšanos novēroja attiecīgi 15%, 11%, 11% un 10% pacientu bez progresējošām metastāzēm aknās. Pārejošu 3.pakāpes paaugstināšanos novēroja attiecīgi 0%, 0%, 0% un 1% pacientu. 4.pakāpes paaugstināšanās netika novērota.

Ļoti reti ziņots par amilāzes un/vai lipāzes paaugstināšanos.

Reti ziņots par hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, kas pārsvarā saistīta ar caureju un vemšanu.

Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots klīniskajos pētījumos, lietojot irinotekānu ik nedēļu

Klīniskajos pētījumos ziņots vēl par šādām ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām: sāpes, sepse, anorektāli traucējumi, kuņģa-zarnu trakta kandidoze, hipomagnēmija, izsitumi, ādas reakcijas, gaitas traucējumi, apjukums, galvassāpes, sinkope, pietvīkums, bradikardija, urīnceļu infekcija, sāpes krūšu apvidū, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, ekstravazācija un audzēja sabrukšanas sindroms, sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi (stenokardija, sirdsdarbības apstāšanās, miokarda infarkts, miokarda išēmija, perifēro asinsvadu traucējumi, asinsvadu traucējumi) un trombembolijas gadījumi (arteriālā tromboze, smadzeņu infarkts, cerebrovaskulāri notikumi, dziļo vēnu tromboze, perifēra embolija, plaušu embolija, tromboflebīts, tromboze un pēkšņa nāve) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzība

Biežums no pēcreģistrācijas uzraudzības datiem nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

• Pseidomembranozs kolīts (viens gadījums dokumentēts bakterioloģiski: Clostridium difficile)

• Sepse

• Sēnīšu infekcijas⃰

• Vīrusu infekcijas^†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

• Trombocitopēnija ar prettrombocītu antivielām

Imūnās sistēmas traucējumi

• Paaugstināta jutība

• Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

• Dehidratācija (saistībā ar caureju un vemšanu)

• Hipovolēmija

Nervu sistēmas traucējumi

• Runas traucējumi (parasti pārejoši), dažos gadījumos tika saistīti ar holīnerģisko sindromu, ko novēroja irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās

• Parestēzija

• Nekontrolējamas muskuļu kontrakcijas

Sirds funkcijas traucējumi

• Hipertensija (infūzijas laikā vai pēc tās)

• Sirds asinsrites darbības traucējumi^‡

Asinsvadu sistēmas traucējumi

• Hipotensija^‡

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

• Intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā plaušu infiltrācija, retāk ir terapijas ar irinotekānu laikā; ziņots par agrīnām izpausmēm, piemēram, aizdusu (skat. 4.4. apakšpunktu)

• Aizdusa (skat. 4.4. apakšpunktu)

• Žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

• Zarnu obstrukcija

• Ileuss: ir ziņots arī par ileusa gadījumiem bez iepriekšēja kolīta

• Megakolons

• Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

• Kolīts; dažos gadījumos ar sarežģījumiem – čūlas, asiņošana, ileuss vai infekcija

• Tiflīts

• Išēmisks kolīts

• Čūlains kolīts

• Simptomātiska vai asimptomātiska aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās

• Zarnu perforācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

• Aknu steatoze
• Steatohepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

• Ādas reakcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

• Krampji

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

• Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, parasti pacientiem, kuri inficējas un/vai kuriem ir šķidruma zudums smagas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ^‡

• Nieru mazspēja^‡

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

• Reakcija infūzijas ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

• Paaugstināts amilāzes līmenis

• Paaugstināts lipāzes līmenis

• Hipokaliēmija

• Hiponatriēmija, galvenokārt saistīta ar caureju un vemšanu

• Ļoti reti ziņots par transamināžu (AsAT, AlAT) līmeņa paaugstināšanos bez progresējošu metastāžu klātbūtnes aknās

a Piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija, bronhopulmonāra aspergiloze, sistēmiska kandidoze.

† Piemēram, Herpes zoster, gripa, B hepatīta reaktivizācija, citomegalovīrusa izraisīts kolīts.

‡ Retos gadījumos pacientiem, kuriem bijuši dehidratācijas gadījumi saistībā ar caureju un/vai vemšanu, vai sepsi novērota nieru mazspēja, hipotensija vai sirds asinsrites traucējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par pārdozēšanu, lietojot devas, kas pat aptuveni 2 reizes pārsniedz ieteikto terapeitisko devu, kas var būt letāla. Nozīmīgākās blakusparādības, par kurām ziņots, bija smaga neitropēnija un smaga caureja.

Ārstēšana

Nav zināms irinotekāna antidots. Lai novērstu caurejas izraisītu dehidratāciju un ārstētu jebkādas infekciozas komplikācijas, jāuzsāk maksimāla uzturoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX19

Darbības mehānisms

Eksperimentālie dati

Irinotekāns ir pussintētisks kamptotecīna atvasinājums. Tas ir antineoplastisks līdzeklis, kas iedarbojas kā specifisks DNS topoizomerāzes I inhibitors. Lielākajā daļā audu karboksilesterāze to pārvērš par SN-38, kam attīrītā topoizomerāzē I salīdzinot ar irinotekānu konstatēta lielāka aktivitāte un citotoksicitāte pret dažām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām. DNS topoizomerāzes I inhibīcija ar irinotekānu vai SN-38 izraisa viena DNS spirāles zara bojājumus, kas bloķē DNS replikāciju. Šis darbības mehānisms nosaka zāļu citotoksicitāti. Konstatēts, ka citotoksiskā aktivitāte ir atkarīga no laika un ir specifiska S fāzei.

In vitro nav konstatēta ievērojama irinotekāna vai SN-38 P-glikoproteīna MDR atpazīstamība, tie uzrāda citotoksisku aktivitāti attiecībā pret šūnu līnijām, kas ir rezistentas pret doksorubicīna un vinblastīna šūnu līnijām.

Bez tam, in vivo irinotekānam piemīt plaša spektra aktivitāte pret peļu audzēju modeļiem (P03 aizkuņģa dziedzera duktāla adenokarcinoma, MA16/C piena dziedzera adenokarcinoma, C38 un C51 resnās zarnas adenokarcinomas) un cilvēka ksenotransplantātiem (Co-4 resnās zarnas adenokarcinoma, Mx-1 piena dziedzera adenokarcinoma, ST-15 un SC-16 kuņģa adenokarcinomas). Irinotekāns ir arī aktīvs arī pret audzējiem ar P-glikoproteīna MDR (pret vinkristīnu un doksorubicīnu rezistentas P388 leikēmijas).

Izņemot irinotekāna aktivitāti pret audzējiem, nozīmīgākā irinotekāna farmakoloģiskā iedarbība ir acetilholīnesterāzes inhibēšana.

Klīniskie dati

Kombinētajā terapijā metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijai

Kombinētajā terapijā ar folīnskābi un 5-fluoruracilu

III fāzes pētījums veikts, iekļaujot 385 pacientus ar iepriekš neārstētu metastātisku kolorektālu vēzi. Pacienti zāles saņēma vai nu reizi 2 nedēļās (skatīt apakšpunktu 4.2) vai reizi nedēļā. Ja zāles ievada ar divu nedēļu intervālu, pirmajā dienā, kad ievada 180 mg/m² irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta reizi 2 nedēļās, pēc zāļu ievadīšanas seko folīnskābes infūzija (200 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un 5-fluoruracils (400 mg/m² intravenoza bolus deva, kam seko 600 mg/m² 22 stundu ilga intravenoza infūzija). Otrajā dienā folīnskābes un 5-fluoruracila devas un ievadīšanas veids neatšķiras. Ievadot zāles reizi nedēļā, pēc 80 mg/m² irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta devas ievada folīnskābi (500 mg/m², 2 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā) un pēc tam – 5-fluoruracilu (2300 mg/m² 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā). Ievada 6 nedēļas.

Izmantojot 2 iepriekš aprakstītos kombinētas terapijas režīmus, irinotekāna efektivitāte ir vērtēta, ārstējot 198 pacientus.

Kombinētas shēmas (n=198)

Zāļu lietošana katru nedēļu (n=50)

Zāļu lietošana reizi 2 nedēļās (n=148)

Irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts +5FU/FS

5FU/FS

Irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts +5FU/FS

5FU/FS

Irinotekāna hidrohlorīda trihidrāts +5FU/FS

5FU/FS

Atbildes reakcijas pakāpe (%)

40,8^*

23,1^*

51,2^*

28,6^*

37,5^*

21,6^*

p vērtība

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai (mēneši)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p raksturlielums

p<0,001

NN

p=0,001

Vidējais atbildes reakcijas ilgums (mēneši)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p vērtība

NN

p=0,043

NN

Vidējais atbildes reakcijas un stabilizācijas ilgums (mēneši)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p vērtība

p<0,001

NN

p=0,003

Vidējais laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (mēneši)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p vērtība

p=0,0014

NN

p<0,001

Vidējā dzīvildze (mēneši)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p vērtība

p=0,028

NN

p=0,041

5FU: 5-fluoruracils

FS: folīnskābe

NN: nav nozīmīgs

^* atbilstoši protokola populācijas analīzei

Ievadot zāles reizi nedēļā, smagas caurejas gadījumu biežums pacientiem, kuri saņēma irinotekānu kopā ar 5FU/FS, bija 44%, kamēr pacientiem, kuri saņēma tikai 5FU/FS, caurejas gadījumu biežums bija 25,6%. Smagas neitropēnijas (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) gadījumu biežums, kad irinotekānu lietoja kopā ar 5FU/FS, bija 5,8%, bet, lietojot tikai 5FU/FS, tas bija 2,4%.

Turklāt vidējais laika posms līdz galīgam vispārējā stāvokļa pasliktinājumam, izmantojot irinotekāna kombinācijas, salīdzinot ar 5FU/FS, kas tika izmantots atsevišķi, ir ievērojami ilgāks (p = 0,046).

Dzīves kvalitāti šajā III fāzes pētījumā vērtēja, izmantojot EORTC QLQ-C30 anketu. Lietojot irinotekānu, laika periods līdz stāvokļa galīgam pasliktinājumam vienmēr bija ilgāks. Lai gan ne īpaši, tomēr irinotekāna kombināciju gadījumā Vispārējā veselības stāvokļa/Dzīves kvalitātes vērtējums bija nedaudz augstāks, kas norāda, ka irinotekāna efektivitāte zāļu kombinācijā varētu tikt sasniegta, neietekmējot dzīves kvalitāti.

Kombinētajā terapijā ar bevacizumabu

III fāzes, randomizēts, dubultakls, aktīvi kontrolēts klīniskais pētījums, kurā tika novērtēta bevacizumaba un irinotekāna/5FU/FS kombinācija kā pirmās izvēles terapija metastātiskas resnās vai taisnās zarnas karcinomas gadījumā (pētījums AVF2107g). Bevacizumba pievienošana irinotekāna/5FU/FS terapijai uzrādīja statistiski būtisku vidējās dzīvildzes palielināšanos. Klīniskā priekšrocība – kopējās dzīvildzes palielināšanās - tika novērota visās iepriekš norādītajās pacientu apakšgrupās, tostarp tajās, kas tika definētas pēc vecuma, dzimuma, izpildes statusa, primārā audzēja lokalizācijas, skarto orgānu skaita un metastātiskās slimības ilguma. Lūdzu, skatiet arī bevacizumaba zāļu aprakstu. AVF2107g pētījuma rezultāti atspoguļoti zemāk minētajā tabulā.

AVF2107g

1. grupa Irinotekāns/5FU/FS + Placebo

2. grupa

Irinotekāns/5FU/FS + Avastin^a

Pacientu skaits

411

402

Kopējā dzīvildze

Vidējais laiks (mēneši)

15,6

20,3

95 % ticamības intervāls

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Riska koeficients^b

0,660

p-vērtība

0,00004

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Vidējais laiks (mēneši)

6,2

10,6

Riska koeficients

0,54

p-vērtība

< 0,0001

Vispārējās atbildes reakcijas koeficients

Koeficients (%)

34,8

44,8

95 % TI

30,2−39,6

39,9−49,8

p-vērtība

0,0036

Atbildes reakcijas ilgums

Vidējais laiks (mēneši)

7,1

10,4

25–75 procentiles (mēneši)

4,7−11,8

6,7−15,0

^a 5 mg/kg ik 2 nedēļas

^b attiecībā pret kontroles grupu

Kombinētajā terapijā ar cetuksimabu

EMR 62 202-013: šajā randomizētajā pētījumā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju, salīdzināja cetuksimaba un irinotekāna kombināciju kopā ar 5-fluoruracila/folīnskābes (5-FU/FS) infūziju ar tādu pašu ķīmijterapiju bez cetuksimaba (599 pacienti). Pacientu īpatsvars ar KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) audzēju bija 64% no pacientu populācijas, kurai novērtēts KRAS statuss.

Šajā pētījumā iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Kopējā populācija

KRAS pirmatnējā tipa populācija

Mainīgais/statistiskais rādītājs

Cetuksimabs + FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuksimabs

+ FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%TI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

P vērtība

0,0038

0,0025

PFS

RA (95% TI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

P vērtība

0,0479

0,0167

TI= ticamības intervāls (confidence interval), FOLFIRI= irinotekāns plus 5-FU/FS, ORR= objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pacienti ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju) (objective response rate), PFS= dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival time), RA = riska attiecība (hazard ratio).

Kombinētajā terapija ar kapecitabīnu

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījuma (CAIRO) rezultāti atbalsta kapecitabīna lietošanu sākuma devā 1000 mg/m² 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu pirmās izvēles terapijai pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacienti tika randomizēti secīgai terapijai (n=410) vai kombinētai terapijai (n=410). Secīga terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divreiz dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m² pirmajā dienā) un trešās izvēles terapiju ar kapecitabīna (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) un oksaliplatīna (130 mg/ m² 1.dienā) kombināciju. Kombinētā terapijā ietilpa pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg/m² pirmajā dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) plus oksaliplatīnu (130 mg/ m² 1.dienā). Visi ārstēšanas cikli nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna ārstēšanai paredzētajā populācijā bija 5,8 mēneši. (95% TI, 5,1-6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas grupā un 7,8 mēneši (95% TI, 7,0-8,3 mēneši) XELIRI grupā (p=0,0002).

Daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 2.fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) starpposma analīzes rezultāti atbalsta kapecitabīna lietošanu sākuma devā 800 mg/m2 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 115 randomizēti pacienti tika ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu (XELIRI) un bevacizumabu: kapecitabīns (800 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kurām seko 7 dienu atpūtas periods), irinotekāns 200 mg/m2 30 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā) un bevacizumabs (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā); kopā 118 randomizēti pacienti tika ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu plus bevacizumabu: kapecitabīnu (1000 mg/m2 divreiz dienā divas nedēļas, kurām seko 7 dienu atpūtas periods), oksaliplatīnu (130 mg/m2 2 stundu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā). Dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai paredzētajā populācijā bija 80% (XELIRI plus bevacizumabs), salīdzinot ar 74% (HELOX plus bevacizumabs). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga atbildes reakcija plus daļēja atbildes reakcija) bija 45% (XELOX plus bevacizumabs), salīdzinot ar 47% (XELIRI plus bevacizumabs).

Monoterapijā metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijai

Vairāk nekā 980 pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar 5FU, tika iekļauti 2./3. fāzes klīniskajos pētījumos, izmantojot dozēšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām. Irinotekāna efektivitāti novērtēja 765 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā slimība progresēja, ārstējot ar 5FU.

III fāze

Irinotekāns pret uzturošo terapiju

Irinotekāns pret 5FU

Irinotekāns

Uzturošā terapija

p vērtības

Irinotekāns

5FU

p vērtības

n=183

n=90

n=127

n=129

Pacienti bez slimības progresēšanas pazīmēm pēc 6 mēnešiem (%)

NP

NP

33,5^*

26,7

p=0,03

Dzīvi pacienti pēc 12 mēnešiem (%)

36,2^*

13,8

p=0,0001

44,8^*

32,4

p=0,0351

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2^*

6,5

p=0,0001

10,8^*

8,5

p=0,0351

NP: nav piemērojams

* statistiski nozīmīga atšķirība

II fāzes pētījumos, iekļaujot 455 pacientus, kas lietoja zāles ik pēc 3 nedēļām, dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem bija 30%, un dzīvildzes mediāna bija 9 mēneši. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 18 nedēļas.

Turklāt nesalīdzinošus II fāzes pētījumus veica 304 pacientiem, ievadot nedēļā 125 mg/m² devu intravenozas infūzijas veidā 90 minūšu laikā 4 nedēļas pēc kārtas, pēc tam ievērojot 2 nedēļu pārtraukumu. Šajos pētījumos mediānais laiks līdz slimības progresēšanas sākumam bija 17 nedēļas, un mediānā dzīvildze bija 10 mēneši. Līdzīgu drošuma profilu novēroja, lietojot zāles vienu reizi nedēļā 193 pacientiem par sākuma devu izvēloties 125 mg/m², salīdzinot ar dozēšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām. Mediānais laiks, kad parādījās šķidri izkārnījumi, bija 11. diena.

Kombinētajā terapijā ar cetuksimabu pēc neveiksmīgas irinotekānu saturošas citotoksiskas terapijas

Cetuksimaba un irinotekāna kombinācijas efektivitāte pētīta 2 klīniskajos pētījumos. Kopumā 356 pacienti ar EGFR ekspresējošu metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nesen veikta neveiksmīga citotoksiska, irinotekānu saturoša terapija, un kuru funkcionālā stāvokļa novērtējums pēc Karnofsky skalas bija vismaz 60%, bet vairumam no tiem novērtējums pēc Karnofsky skalas bija ≥ 80%, saņēma kombinētu ārstēšanu.

EMR 62 202-007: šis randomizētais pētījums salīdzināja cetuksimaba un irinotekāna kombināciju (218 pacienti) ar cetuksimaba monoterapiju (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: šis atklātais, vienas grupas pētījums novērtēja kombinēto terapiju 138 pacientiem.

Šajos pētījumos iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Pētījums

N

ORR

DCR

PFS (mēneši)

OS (mēneši)

n(%)

95% TI

N(%)

95% TI

Mediāna

95% TI

Mediāna

95% TI

Cetuksimabs + irinotekāns

EMR 62
202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL
CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuksimabs

EMR 62
202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

TI = Ticamības intervāls (confidence interval); DCR = slimības kontroles rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija vai stabila slimība vismaz 6 nedēļas) (disease control rate); ORR = objektīvais atbildes reakcijas rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija vai daļēja atbildes reakcija) (objective response rate); OS = vispārējā dzīvildze (overall survival time); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival).

Kombinēta cetuksimaba un irinotekāna terapija bija efektīvāka par cetuksimaba monoterapiju attiecībā uz objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR), slimības kontroles rādītāju (DCR) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS). Randomizētā pētījumā netika pierādīta nekāda ietekme uz vispārējās dzīvildzes rādītājiem (riska attiecība 0,91; p = 0,48).

Pacienti ar samazinātu UGT1A1 aktivitāti

Uridīndifosfātglikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1) ir iesaistīta irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 metaboliskā deaktivācijā par neaktīvu SN-38 glikuronīdu (SN-38G). UGT1A1 gēns ir augsti polimorfs, izraisot atšķirīgu metabolisma kapacitāti atsevišķu personu starpā. Viena UGT1A1 gēna specifiska variācija ietver polimorfismu promotera reģionā, kurš pazīstams kā UGT1A1*28 variants. Šis variants un citu iedzimtu UGT1A1 ekspresiju deficīts (piemēram, Kriglera-Nažāra un Žilbēra sindroms) ir saistīts ar pazeminātu šī enzīma aktivitāti. Metaanalīzes dati liecina, ka personām ar Kriglera-Nažāra sindromu (1. un 2. tips) vai homozigotu UGT1A1*28 alēli (Žilbēra sindroms) ir paaugstināts hematoloģiskās toksicitātes risks (3. un 4. pakāpes) pēc irinotekāna ievadīšanas vidēji lielās vai lielās devās (>150 mg/m²). Saistība starp UGT1A1 genotipu un irinotekāna izraisītu caureju nav noteikta.

Pacientiem ar diagnosticētu homozigotu UGT1A1*28 alēli jāievada parasti indicētā irinotekāna sākuma deva. Tomēr jānovēro, vai šiem pacientiem neparādās hematoloģiska toksicitāte. Pacientiem, kuriem iepriekšējās terapijas laikā radās hematoloģiska toksicitāte, jāapsver mazākas irinotekāna sākuma devas ievadīšana. Precīzs šīs populācijas pacientiem nepieciešamais sākuma devas samazinājuma nav noteikts, un jebkādai turpmāko devu pielāgošanai jāpamatojas uz to, kāda pacientiem ir terapijas panesamība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai izdarītu secinājumus par UGT1A1 genotipēšanas lietderību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vidējās irinotekāna un SN-38 augstākās koncentrācijas, kas iestājas ieteiktās 350 mg/m² devas infūzijas beigās, ir attiecīgi 7,7 µg/ml un 56 ng/ml. Atbilstošās vidējās laukuma zem zāļu koncentrācijas/laika attiecības līknes (AUC) vērtības ir attiecīgi 34 µg.st/ml un 451 ng.st/ml. Plašu no pacienta individuālajām īpašībām atkarīgu farmakokinētikas raksturlielumu mainību novēro galvenokārt SN-38.

Izkliede

I fāzes pētījuma laikā, iekļaujot 60 pacientus un lietojot 100 līdz 750 mg/m² 30 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos (Vss) – 157 l/m2

Irinotekāna un SN-38 saistība ar plazmas olbaltumvielām in vitro ir attiecīgi aptuveni 65% un 95%.

Biotransformācija

Masas līdzsvara un vielmaiņas pētījumi, izmantojot ar ¹⁴C iezīmētas zāles, liecina, ka vairāk nekā 50% intravenozi ievadītas irinotekāna devas tiek izvadīta neizmainītā veidā, pie kam 33% ar izkārnījumiem, galvenokārt ar žulti, un 22% - ar urīnu.

Uz ne mazāk kā 12% ievadītās devas attiecas katrs no diviem vielmaiņas ceļiem:

hidrolīze ar karboksilesterāzi, veidojot aktīvu vielmaiņas produktu SN-38, kas galvenokārt tiek izvadīts, notiekot glikuronizācijas procesam, kam seko izvade ar žulti un caur nierēm (mazāk nekā 0,5% irinotekāna devas). Iespējams, ka SN-38 glikuronskābes atvasinājums zarnās vēlāk hidrolizējas;

no citohroma P450 3A enzīmatkarīgi oksidācijas procesi, kā rezultātā atveras ārējais piperidīna gredzens un veidojas APA (aminopentānskābes atvasinājums) un PAA (primārā amīna atvasinājums) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Irinotekāns plazmā galvenokārt ir neizmainītā veidā, tad seko APA, SN-38 glikuronīdi un SN-38. Nozīmīga citotoksiska aktivitāte piemīt tikai SN-38.

Eliminācija

I fāzes pētījumā 60 pacientiem, lietojot ieteikto terapijas shēmu – 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 100 - 750 mg/ml ik pēc trīs nedēļām, pierādīta irinotekāna divfāziska vai trīsfāziska eliminācija. Vidējais plazmas klīrenss bija 15 l/h/m², bet izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos (V_dss): 157 l/ m². Šajā trīsfāžu modelī eliminācijas pusperiods pirmajā fāzē bija vidēji 12 minūtes, otrajā fāzē – 2,5 stundas un terminālajā fāzē – 14,2 stundas. SN-38 eliminācijai novērotas divas fāzes, pie tam terminālās eliminācijas pusperiods bija vidēji 13,8 stundas.

Pacientiem, kuriem bilirubīnēmija pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 līdz 3 reizes, irinotekāna klīrenss samazinās par aptuveni 40%. Šiem pacientiem 200 mg/m² liela irinotekāna deva rada tādu vielas iedarbību plazmā, kas ir salīdzināma ar 350 mg/m² lielas irinotekāna devas iedarbību uz vēža pacientiem ar normai atbilstošiem aknu darbības rādītājiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Irinotekāna populācijas farmakokinētikas analīzi veica II fāzes pētījumos 148 pacientiem ar metastatisku kolorektālu vēzi, kurus ārstēja pēc dažādām shēmām un ar dažādām devām. Triju nodalījumu modelī noteiktie farmakokinētikas rādītāji bija līdzīgi tiem, kādus novēroja I fāzes pētījumos. Visos pētījumos pierādīja, ka irinotekāna (CPT-11) un SN-38 iedarbība palielinās proporcionāli ievadītajai CPT-11 devai; to farmakokinētika nav atkarīga no iepriekšējo ciklu skaita un lietošanas shēmas.

Farmakokinētika/farmakodinamika

Galveno ārstēšanas laikā ar irinotekānu novēroto toksisko reakciju (piemēram, neitropēnijas un caurejas) intensitāte ir saistīta ar pamatzāļu un SN-38 metabolīta iedarbību (AUC). Monoterapijā nozīmīgu korelāciju konstatēja starp hematoloģiskās toksicitātes intensitāti (leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz zemākam punktam) vai caurejas izteiktību un irinotekāna un SN-38 metabolīta AUC vērtībām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Irinotekāns un SN-38 ir mutagēni in vitro hromosomu aberācijas testā ar CHO šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testā ar pelēm. Tomēr Eimsa tests nekādu mutagēnu potenciālu šīm vielām neuzrāda.

Žurkām, kas 13 nedēļas reizi nedēļā saņēma maksimālo 150 mg/m² devu (tā ir uz pusi mazāka par cilvēkam ieteicamo devu), 91 nedēļu pēc terapijas beigām nekādi ar zāļu lietošanu saistīti audzēji nav konstatēti.

Vienreizējas un atkārtotu irinotekāna devu toksicitātes pētījumi ir veikti ar pelēm, žurkām un suņiem. Galvenā toksiskā iedarbība konstatēta asinsrades un limfātiskajās sistēmās. Suņiem aprakstīta aizkavēta caureja kopā ar zarnu trakta gļotādu atrofiju un fokālu nekrozi. Suņiem novērota arī alopēcija. Šo parādību smaguma pakāpe ir atkarīga no devas un tās ir atgriezeniskas.

Reproduktivitāte

Irinotekāns bija teratogēns žurkām un trušiem, lietojot devas, kas zemākas par cilvēkiem ieteicamajām devām. Žurkām pēcnācēji, kas piedzima ārstētiem dzīvniekiem bija ar ārējiem defektiem, kas norādīja uz samazinātu fertilitāti. Tas netika novērots morfoloģiski normāliem jaundzimušajiem. Grūsnām žurkām novēroja samazinātu placentas svaru un pēcnācējiem – samazinātu augļa dzīvotspēju un palielinātu uzvedības traucējumu skaitu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

Pienskābe

Nātrija hidroksīds (lai nodrošinātu pH 3,5)

Sālsskābe (lai nodrošinātu pH 3,5, ja nepieciešams)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Flakoni pirms atvēršanas

3 gadi.

Pēc atvēršanas

Flakona saturs jāizlieto nekavējoties pēc pirmās flakona atvēršanas.

Pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā zālēm pēc atšķaidīšanas ieteiktajos infūziju šķīdumos (skatīt 6.6. apakšpunktu) ir pierādīta 24 stundas temperatūrā līdz 30°C un 48 stundas temperatūrā 2°C-8°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties.

Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nesasaldēt.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Brūna stikla flakons (I tipa) ar brombutilgumijas aizbāzni un metālisku vāciņu (alumīnija) ar polipropilēna disku. Flakons var būt vai nebūt pārklāts ar aizsargpārklājumu.

Iepakojumi

1 x 2 ml flakons

1 x 5 ml flakons

5 x 5 ml flakoni

1 x 15 ml flakons

1 x 25 ml flakons

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tāpat kā citi pretaudzēju līdzekļi, arī Irinotecan Actavis infūzijas jāsagatavo un jālieto uzmanīgi. Jālieto aizsargbrilles, aizsargmaska un cimdi. Ja Irinotecan Actavis koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar ādu, tā nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Irinotecan Actavis koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar gļotādām, tās nekavējoties jānomazgā ar ūdeni.

Intravenozas infūzijas sagatavošana

Tāpat kā citas injicējamas zāles, Irinotecan Actavis infūzija jāsagatavo, ievērojot aseptikas noteikumus (skatīt 6.3. apakšpunktu).

Ja flakonos pēc atšķaidīšanas redzamas nogulsnes, zāles jāiznīcina atbilstoši standarta procedūrām citotoksisko līdzekļu iznīcināšanai.

Nepieciešamais Irinotecan Actavis koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai no flakona aseptiski jāievelk kalibrētā šļircē un jāievada 250 ml infūzijas maisā vai pudelē, kas satur 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu. Pēc tam infūziju šķīdums kārtīgi jāsamaisa, rotējot to rokās.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

07-0305

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 31. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 16. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

SASKAŅOTS ZVA 04-04-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 2 Version: 2019-02-04_var001(new proc.No.)_1.3