Irinotecan Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta satur 20 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), kas atbilst 17,33 mg irinotekāna.

Katrs 2 ml flakons satur 40 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (40 mg/2 ml).

Katrs 5 ml flakons satur 100 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (100 mg/5 ml).

Katrs 15 ml flakons satur 300 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (300 mg/15 ml).

Katrs 25 ml flakons satur 500 mg irinotekāna hidrohlorīda trihidrāta (500 mg/25 ml).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml satur 45 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Gaiši dzeltens dzidrs šķīdums, kas praktiski nesatur daļiņas. pH līmenis ir robežās no 3,0 līdz 3,8 un osmolalitāte robežās apmēram no 270 līdz 330 mOsm/kg.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai indicēts pacientu ar progresējošu kolorektālu vēzi ārstēšanai:

kombinācijā ar 5-fluoruracilu un folīnskābi pacientiem, kuriem iepriekš nav veikta ķīmijterapija progresējošas slimības ārstēšanai;

monoterapijā pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga ārstēšana ar 5-fluoruracilu saturošu ārstēšanas shēmu.

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai kombinācijā ar cetuksimabu indicēts pacientiem ar KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) metastātisku kolorektālu vēzi un epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) ekspresiju, kuri iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju vai kuriem irinotekānu saturoša citotoksiskā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai kombinācijā ar 5-fluoruracilu, folīnskābi un bevacizumabu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar resnās vai taisnās zarnas metastātisku vēzi.

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai kombinācijā ar kapecitabīnu ar vai bez bevacizumaba ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai indicēts tikai pieaugušajiem. Atšķaidīts irinotekāna šķīdums infūzijām jāievada infūzijas veidā perifērā vai centrālā vēnā.

Ieteicamās devas

Monoterapijā (iepriekš ārstētiem pacientiem)

Ieteicamā Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai deva ir 350 mg/m², ko ievada intravenozas infūzijas veidā 30 – 90 minūšu laikā ik pēc 3 nedēļām (skatīt zemāk “Lietošanas veids” un 4.4. un 6.6. apakšpunktu).

Kombinētā terapijā (iepriekš neārstētiem pacientiem)

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai drošums un efektivitāte kombinācijā ar 5-fluoruracilu (5FU) un folīnskābi (FS) novērtēta šādām shēmām (skatīt 5.1. apakšpunktu):

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai un 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām.

Ieteicamā Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai deva ir 180 mg/m², ko ievada vienreiz ik pēc 2 nedēļām intravenozas infūzijas veidā 30 – 90 minūšu laikā, kam seko folīnskābes un 5-fluoruracila infūzija.

Informāciju par vienlaicīgi ievadāmā cetuksimaba devām un lietošanas veidu skatīt šo zāļu aprakstā.

Parasti lieto tādu pašu irinotekāna devu kā iepriekš lietotās irinotekānu saturošās shēmas pēdējos ciklos. Irinotekānu nedrīkst ievadīt ātrāk kā 1 stundu pēc cetuksimaba infūzijas beigām.

Bevacizumaba devas un lietošanas veidu skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā lietota kapecitabīna devas un lietošanas veidu skatīt 5.1. apakšpunktā un kapecitabīna zāļu apraksta attiecīgajos apakšpunktos.

Devas pielāgošana

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jāievada pēc visu blakusparādību samazināšanās līdz 0. vai 1. pakāpei pēc NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji) un kad ir pilnībā izzudusi ar ārstēšanu saistītā caureja.

Uzsākot terapijas kursa nākamo infūziju, ja nepieciešams, jāsamazina Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai un 5FU deva atbilstoši pirms infūzijas novēroto blakusparādību smagākajām izpausmēm. Ārstēšana jāatliek uz 1-2 nedēļām, lai ļautu pacientam atveseļoties no nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar terapiju.

Ja nepieciešams, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai un/vai 5FU deva jāsamazina par 15 – 20% šādu blakusparādību gadījumos:

hematoloģiska toksicitāte [4. pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija (3. – 4. pakāpes

neitropēnija un 2. – 4. pakāpes drudzis), trombocitopēnija un leikopēnija (4. pakāpe)];

nehematoloģiska toksicitāte (3. – 4. pakāpe).

Jāievēro ieteikumi par cetuksimaba devas pielāgošanu, ja to lieto kombinācijā ar irinotekānu, kā aprakstīts cetuksimaba zāļu aprakstā.

Informāciju par bevacizumaba devas pielāgošanu, lietojot to kombinācijā ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai/5FU/FS, skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem, saskaņā ar kapecitabīna zāļu aprakstu ir ieteicama kapecitabīna sākuma devas samazināšana līdz 800 mg/m² divas reizes dienā. Skatīt arī kapecitabīna zāļu aprakstā minētos ieteikumus par devas pielāgošanu, lietojot to kombinētā terapijā.

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšana ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai jāturpina, kamēr parādās objektīva slimības progresēšana vai nepieņemama toksicitāte.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Monoterapija: bilirubīna līmenis asinīs [līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu (NAR)] pacientiem ar PVO funkcionālo stāvokli ≤ 2 Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sākuma devu. Šiem pacientiem ar hiperbilirubinēmiju un protrombīna laiku lielāku par 50% irinotekāna klīrenss ir samazināts (skatīt 5.2. apakšpunktu), tāpēc šiem pacientiem ir augstāks hematoloģiskās toksicitātes risks. Tādēļ šai pacientu grupai vienu reizi nedēļā jākontrolē pilna asins aina.

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis līdz 1,5 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ieteicamā deva ir 350 mg/m².

Pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis 1,5 – 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ieteicamā deva ir 200 mg/m².

Pacientus, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz augšējo normas robežu vairāk nekā 3 reizes, nedrīkst ārstēt ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kas ārstēti ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai kombinētā terapijā, nav pieejami.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jo zāles nav pētītas šajā pacientu grupā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem specifiski farmakokinētikas pētījumi nav veikti. Tomēr, izvēloties devu šai pacientu grupai, jāievēro piesardzība, jo biežāk iespējami bioloģisko funkciju traucējumi. Šīs grupas pacientiem nepieciešama intensīvāka uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Irinotekānu nedrīkst lietot bērniem.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi pirms rīkošanās ar zālēm un zāļu ievadīšanas laikā

Irinotekāna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir citotoksisks. Informāciju par atšķaidīšanu, īpašu piesardzību likvidējot un citu rīkošanos, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Irinotekāna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai nedrīkst ievadīt intravenozas bolus injekcijas vai intravenozas injekcijas veidā, kas īsāka par 30 minūtēm vai ilgāka par 90 minūtēm.

4.3. Kontrindikācijas

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu obstrukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Anamnēzē smagas paaugstinātas jutības reakcijas pret irinotekāna hidrohlorīda trihidrātu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smaga kaulu smadzeņu mazspēja.

PVO funkcionālais stāvoklis > 2.

Lietošana vienlaicīgi ar asinszāles preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu informāciju par cetuksimaba vai bevacizumaba, vai kapecitabīna kontrindikācijām skatīt šo zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst lietot tikai nodaļās, kas ir specializējušās citotoksiskas ķīmijterapijas lietošanā, un tas jāievada tikai ārsta, kuram ir pieredze pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā.

Tālāk minētajos gadījumos, ņemot vērā blakusparādību raksturu un sastopamību, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst nozīmēt tikai pēc tam, kad izvērtēts iespējamais ieguvums attiecībā pret iespējamo terapijas risku:

pacientiem, kuriem ir riska faktors, īpaši tiem, kuriem PVO funkcionālais vērtējums ir = 2;

retos gadījumos, kad domājams, ka pacienti neievēros ieteikumus par blakusparādību ārstēšanu (sākoties vēlīnai caurejai, nepieciešama tūlītēja un ilgstoša caurejas ārstēšana kombinācijā ar pastiprinātu šķidruma lietošanu). Šiem pacientiem ieteicama rūpīga uzraudzība slimnīcā.

Ja Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai lieto monoterapijā, to parasti nozīmē, izmantojot dozēšanas shēmu reizi trīs nedēļās. Tomēr pacientiem, kuriem nepieciešama stingrāka uzraudzība vai kuriem ir īpašs smagas neitropēnijas risks, var apsvērt zāļu ievadīšanu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vēlīna caureja

Pacienti jābrīdina par vēlīnas caurejas risku, t.i., caureja var rasties vairāk nekā 24 stundas pēc Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas jebkurā brīdī pirms nākamās lietošanas reizes. Lietojot monoterapijā, mediānais laiks, kad pirmo reizi parādījās šķidri izkārnījumi, bija 5 dienas pēc Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai infūzijas. Pacientiem ātri jāinformē ārsts par caurejas rašanos un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Paaugstināts caurejas risks ir pacientiem, kuriem iepriekš bijusi vēdera dobuma/iegurņa staru terapija, tiem, kuriem sākotnēji bija hiperleikocitoze, un pacienti, kuriem funkcionālais vērtējums ir ≥ 2, kā arī sievietēm. Ja caureju atbilstoši neārstē, tā var būt dzīvībai bīstama, īpaši tad, ja pacientam vienlaicīgi ir neitropēnija.

Tiklīdz pirmo reizi parādās šķidri izkārnījumi, pacientam jāsāk dzert elektrolītus saturošs šķidrums lielā apjomā un nekavējoties jāuzsāk atbilstoša caurejas ārstēšana. Jāveic atbilstoši pasākumi, lai nodrošinātu, ka nodaļā, kurā veikta Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšana, nozīmē arī caurejas ārstēšanu. Pēc izrakstīšanas no slimnīcas pacientiem jāiegādājas parakstītās zāles, lai caureju varētu ārstēt, tiklīdz tā rodas. Turklāt pacientiem jāinformē ārsts vai klīnikas, kurā Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai tika ievadīts, darbinieki par caurejas rašanos, kad/ja caureja sākusies.

Pašlaik ieteicamā caurejas terapija ietver lielas loperamīda devas (4 mg sākumā, pēc tam 2 mg ik pēc 2 stundām). Šī terapija jāturpina 12 stundas pēc pēdējās šķidrās vēdera izejas un to nedrīkst mainīt. Nekādā gadījumā loperamīdu šādās devās nedrīkst lietot ilgāk par 48 stundām pēc kārtas, jo pastāv paralītiska ileusa risks, ārstēšana jāturpina vismaz 12 stundas.

Ja caureja ir saistīta ar smagu neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³), papildus caurejas terapijai profilaktiski jālieto plaša spektra antibiotikas.

Papildus antibiotiku terapijai šādos gadījumos caurejas kontrolei ieteicama hospitalizācija:

caureja, kas saistīta ar drudzi;

smaga caureja (kuras dēļ nepieciešama intravenoza hidratācija);

caureja, kas turpinās ilgāk nekā 48 stundas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar lielām loperamīda devām.

Loperamīdu nedrīkst nozīmēt profilaktiski, pat pacientiem, kuriem bijusi vēlīna caureja iepriekšējas zāļu lietošanas laikā.

Ja pacientam ir bijusi smaga caureja, turpmākajos terapijas kursos ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Klīniskajos pētījumos NCI-CTC 3. un 4. pakāpes neitropēnija ievērojami biežāk bija pacientiem, kuri iepriekš saņēma vēdera dobuma/iegurņa staru terapiju, nekā pacientiem, kuri šādu staru terapiju nesaņēma. Pacientiem, kuriem sākotnēji bilirubīna līmenis serumā bija 1,0 mg/dl vai augstāks, arī bija ievērojami lielāka varbūtība pirmajā ciklā novērot 3.vai 4. pakāpes neitropēniju, nekā tiem, kuriem bilirubīna līmenis bija zemāks par 1,0 mg/dl.

Ārstēšanas laikā ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai ieteicams reizi nedēļā kontrolēt pilnu asins ainu. Pacienti jābrīdina par neitropēnijas risku un drudža nozīmi. Febrila neitropēnija (temperatūra > 38°C un neitrofilo leikocītu skaits ≤ 1000 šūnas/mm³) nekavējoties jāārstē slimnīcā, intravenozi ievadot plaša spektra antibiotikas.

Pacientiem, kuriem bijušas smagas hematoloģiskas blakusparādības, turpmākās ievadīšanās reizēs ir ieteicams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu caureju ir paaugstināts infekcijas un hematoloģiskas toksicitātes risks. Šiem pacientiem jānosaka pilna asins aina.

Aknu darbības traucējumi

Aknu funkcionālie testi jāveic sākumā un pirms katra zāļu lietošanas cikla.

Pilna asins aina jākontrolē katru nedēļu pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis 1,5 – 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, jo šajā pacientu grupā samazinās irinotekāna klīrenss (skatīt 5.2. apakšpunktu) un, līdz ar to, ir paaugstināts hematotoksicitātes risks. Informāciju par pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3 reizes, skatīt 4.3. apakšpunktā.

Slikta dūša un vemšana

Pirms katras Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas reizes ieteicams veikt profilaktisku ārstēšanu ar pretvemšanas līdzekli. Par sliktu dūšu un vemšanu ir ziņots bieži. Pacienti, kuriem ir ar vēlīnu caureju saistīta vemšana, jāhospitalizē pēc iespējas ātrāk, lai nodrošinātu ārstēšanu.

Akūts holīnerģisks sindroms

Ja rodas akūts holīnerģisks sindroms (definēts kā agrīna caureja vai atsevišķas citas pazīmes un simptomi, piemēram, svīšana, vēdergraizes, mioze un siekalošanās), jāievada atropīna sulfāts (0,25 mg subkutāni), ja tas nav klīniski kontrindicēts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šos simptomus var novērot irinotekāna infūzijas laikā vai neilgi pēc tās, domājams tie ir saistīti ar irinotekāna priekšzāļu savienojuma antiholīnerģisko aktivitāti, un tā rašanās sagaidāma biežāk, lietojot lielākas irinotekāna devas.

Piesardzība jāievēro astmas pacientiem. Ja pacientam rodas akūts un smags holīnerģisks sindroms, ieteicama profilaktiska atropīna sulfāta lietošana, ievadot nākamās Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai devas.

Elpošanas sistēmas slimības

Irinotekāna terapijas laikā infiltrācija plaušās, kas norādītu uz intersticiālu plaušu slimību, radās retāk. Intersticiāla plaušu slimība var būt letāla. Ar intersticiālās plaušu slimības rašanos iespējami saistītie riska faktori ir pneimotoksisku zāļu lietošana, staru terapija un šūnu augšanas faktoru lietošana. Pacienti ar riska faktoriem pirms irinotekāna terapijas un tās laikā rūpīgi jānovēro, vai nerodas elpošanas sistēmas simptomi.

Ekstravazācija

Lai gan irinotekāns nav pazīstams kā vezikants, jāievēro piesardzība, lai izvairītos no ekstravazācijas, un infūzijas laikā jāpārbauda, vai infūzijas vietā nerodas iekaisuma pazīmes. Ja ekstravazācija tomēr rodas, ieteicama infūzijas vietas skalošana un ledus aplikācijas.

Gados vecāki cilvēki

Tā kā gados vecākiem cilvēkiem biežāk ir pavājinātas bioloģiskās funkcijas, piemēram, aknu darbība, šai pacientu grupai Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai deva jāizvēlas īpaši uzmanīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hroniska iekaisīga zarnu slimība un/vai zarnu nosprostojums

Pacientus nedrīkst ārstēt ar Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, kamēr zarnu nosprostojums nav novērsts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Novērots paaugstināts kreatinīna līmenis vai asins urīnvielas slāpekļa līmenis serumā. Ir bijuši akūtas nieru mazspējas gadījumi. Šie gadījumi pamatā bijuši saistīti ar infekciju rašanos vai dehidratāciju, kas saistīta ar sliktu dūšu, vemšanu vai caureju. Reti ziņots par nieru darbības traucējumiem, kas radušies audzēja sabrukšanas sindroma dēļ.

Staru terapija

Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši iegurņa/vēdera dobuma staru terapiju, ir pakļauti lielākam mielosupresijas riskam pēc irinotekāna lietošanas. Ārstam jābūt piesardzīgam, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš veikta plaša staru terapija (piem., apstarotas >25% kaulu smadzenes un 6 nedēļu laikā pirms irinotekāna terapijas uzsākšanas.). Šai populācijai var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds funkcijas traucējumi

Miokarda išēmijas gadījumi pēc irinotekāna terapijas novēroti galvenokārt pacientiem ar pamatā esošu sirds slimību, citiem zināmiem sirds slimības riska faktoriem vai pacientiem, kuri saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdz ar to, pacienti ar zināmiem riska faktoriem rūpīgi jākontrolē un jāveic pasākumi, lai mazinātu visus modificējamos riska faktorus (piem., smēķēšanu, hipertensiju un hiperlipidēmiju).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ar irinotekāna lietošanu ir saistīti reti trombembolijas gadījumi (plaušu embolija, venozā tromboze un arteriālā trombembolija) pacientiem, kuriem papildus audzējam ir daudzi citi riska faktori.

Imūno sistēmu nomācoša iedarbība/paaugstināta uzņēmība pret infekcijām

Dzīvu vai dzīvu novājinātu vakcīnu nozīmēšana pacientiem ar ķīmijterapijas līdzekļu, tajā skaitā irinotekāna, izraisītiem imūnās sistēmas darbības traucējumiem var izraisīt smagas vai letālas infekcijas. Pacientus, kas saņem irinotekānu, ieteicams nevakcinēt ar dzīvām vakcīnām. Nedzīvas vai inaktivētas vakcīnas drīkst ievadīt, tomēr atbildes reakcija var būt vājāka.

Citi

Tā kā Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur sorbītu, tas nav piemērotas pacientiem ar iedzimtu fruktozes nepanesību. Retos gadījumos pacientiem, kuriem radās ar caureju un/vai vemšanu saistītas dehidratācijas epizodes vai sepse, novēroja nieru mazspēju, hipotensiju vai cirkulatoru mazspēju.

Ārstēšanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir jālieto kontracepcijas līdzekļi. (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga irinotekāna un spēcīga citohroma CYP3A4 inhibitora (piemēram, ketokonazola) vai induktora (piemēram, rifampicīna, karbamazepīna, fenobarbitāla, fenitoīna, divšķautnes asinszāles) lietošana var izmainīt irinotekāna metabolismu, tāpēc no tās ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija devā, t.i., tās būtībā ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevar izslēgt irinotekāna un neiromuskulāro blokatoru mijiedarbību. Tā kā Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai piemīt antiholīnesterāzes darbība, un zāles, kurām piemīt antiholīnesterāžu īpašības, var pagarināt suksametonija izraisīto neiromuskulāro bloķējošo darbību un darboties pretēji nedepolarizējošo līdzekļu radītai neiromuskulārai blokādei.

Vairākos pētījumos pierādīts, ka vienlaicīga lietošana ar tādiem CYP3A induktoriem kā pretkrampju zāles (piemēram, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu) izraisa irinotekāna, SN-38 un SN-38 glikuronīda iedarbības samazināšanos un farmakodinamiskās iedarbības pavājināšanos. Šāda pretkrampju zāļu iedarbība izpaužas kā SN-38 un SN-38G zemlīknes laukuma (AUC) samazināšanās par 50% un vairāk. Turklāt citohroma P450 3A enzīmu indukcija veicina glikuronizēšanos un biliāro ekskrēciju, un šie procesi ir būtiski irinotekāna un tā metabolītu iedarbības samazināšanā.

Pētījumā pierādīts, ka vienlaicīga ketokonazola lietošana samazina galvenā oksidatīvā metabolīta APC AUC par 87% un palielina SN-38 AUC par 109%, salīdzinot ar irinotekāna viena paša lietošanu.

Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles ar zināmu inhibējošu (piemēram, ketokonazols) vai inducējošu (piemēram, rifampicīna, karbamazepīns, fenobarbitāls vai fenitoīns) iedarbību uz zāļu metabolismu, kas saistīts ar citohromu P450 3A4. Irinotekāna vienlaicīga lietošana ar šī metaboliskā ceļa inhibitoru/induktoru var izmainīt irinotekāna metabolismu, un no tās ir jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nelielā farmakokinētikas pētījumā (n = 5), kurā irinotekānu 350 mg/m² lietoja vienlaicīgi ar 900 mg divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum), novēroja irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 koncentrācijas plazmā pazemināšanos par 42%.

Divšķautņu asinszāle pazemina SN-38 līmeni plazmā, tādēļ divšķautņu asinszāli nedrīkst lietot vienlaicīgi ar irinotekānu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar 5-fluoruracilu/folīnskābi kombinētā shēmā nemaina irinotekāna farmakokinētiku.

Atazanavīra sulfāta, CYP3A4 un UGT1A1 inhibitora vienlaicīga lietošana var pastiprināt irinotekāna aktīvā metabolīta SN-38 sistēmisko iedarbību. Ārstiem tas jāņem vērā, nozīmējot šīs zāles vienlaicīgi.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīgā mijiedarbība

Trombožu riska dēļ onkoloģisku slimību gadījumos bieži tiek lietoti antikoagulanti. Ja ir indicēta K vitamīna antagonistu grupas antikoagulantu lietošana, biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), jo tiem ir šaurs terapeitiskais indekss, izteikta individuāla asins recēšanas reakciju mainība un iespējama iekšķīgi lietojamu antikoagulantu un ķīmijterapijas mijiedarbība.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas reakcijas uz vakcīnu risks.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzelteno drudzi): sistēmiskas, iespējami letālas slimības (piem., infekciju) risks. Šis risks ir paaugstināts personām ar pamatslimības izraisītu imūnās sistēmas nomākumu.

Gadījumos, kad tās pieejamas, jālieto inaktivētās vakcīnas (piemēram, poliomielīta vakcīna).

Fenitoīns: krampju pastiprināšanās risks samazinātas fenitoīna uzsūkšanās dēļ no gremošanas trakta citotoksisku līdzekļu ietekmē.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

Ciklosporīns, takrolīms: pārmērīgs imūnās sistēmas nomākums ar limfoproliferācijas risku.

Pierādījumu par cetuksimaba ietekmi uz irinotekāna drošumu vai otrādi nav.

Zāļu mijiedarbības pētījumā novērots, ka bevacizumabs būtiski neietekmē irinotekāna un tā aktīvā metabolīta SN-38 farmakokinētiku. Tomēr tas neizslēdz paaugstinātas toksicitātes risku zāļu farmakoloģisko īpašību dēļ.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā un vīriešiem jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā un vismaz attiecīgi 3 mēnešus un 1 mēnesi pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Grūtniecība

Informācijas par irinotekāna lietošanu grūtniecēm nav. Irinotekāns bija embriotoksisks un teratogēns dzīvniekiem. Tāpēc, pamatojoties uz pētījumu ar dzīvniekiem rezultātiem un irinotekāna darbības mehānismu, irinotekānu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Žurku mātītēm zīdīšanas laikā pienā izdalījās ar ¹⁴C iezīmēts irinotekāns. Nav zināms, vai irinotekāns izdalās cilvēka krūts pienā. Tā kā iespējama nevēlama iedarbība uz zīdaini, bērna barošana ar krūti irinotekāna lietošanas laikā ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dati par irinotekāna lietošanas ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Dzīvniekiem pierādītas irinotekāna blakusparādības attiecībā uz pēcnācēju fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu)

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai redzes traucējumiem, kas var rasties 24 stundu laikā pēc Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanas, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja rodas šie simptomi.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

KLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Dati par blakusparādībām iegūti no metastātiska kolorektāla vēža pētījumiem; biežums norādīts tālāk.

Visbiežākās (≥1/10) devu ierobežojošās irinotekāna nevēlamās blakusparādības ir vēlīna caureja (sākas vēlāk nekā 24 stundas pēc lietošanas) un asins sistēmas traucējumi, tajā skaitā neitropēnija, anēmija un trombocitopēnija.

Neitropēnijai ir devas atkarīga toksiska iedarbība. Neitropēnija bija atgriezeniska un nekumulatīva; mediānais laiks līdz zemākajam līmenim, bija 8 dienas, gan monoterapijas, gan kombinētas terapijas gadījumā.

Ļoti bieži novēroja smagu, pārejošu akūtu holīnerģisku sindromu. Galvenie simptomi tika definēti kā agrīna caureja un dažādi citi simptomi, piemēram, sāpes vēderā, svīšana, mioze un pastiprināta siekalošanās, kas radās irinotekāna infūzijas laikā vai pirmajās 24 stundās pēc tās. Šie simptomi izzūd pēc atropīna ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

MONOTERAPIJA

Par tālāk minētām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 765 pacientiem, lietojot ieteicamo devu 350 mg/m² monoterapijā. Katrā sastopamības biežumā, blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums apzīmēts šādi:

ļoti bieži: ≥1/10;

bieži: ≥1/100 līdz <1/10;

retāk: ≥1/1 000 līdz <1/100;

reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000;

ļoti reti: <1/10 000;

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu monoterapijā (350 mg/m² ik pēc 3 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Vēlamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Nav zināmi

Pseidomembranozs kolīts, sepse

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija, anēmija

Bieži

Trombocitopēnija, febrila neitropēnija

Nav zināmi

Perifērā trombocitopēnijas ar prettrombocītu antivielām

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Paaugstinātas jutības reakcija, anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nav zināmi

Dehidratācija (caurejas un/vai vemšanas dēļ), hipovolēmija, hipomagnēmija, audzēja līzes sindroms, hipokaliēmija, hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Nav zināmi

Pārejoši runas traucējumi, parestēzija, galvassāpes, ģībonis

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi

Hipertensija (infūzijas laikā vai pēc tās), sirds asinsrites darbības traucējumi*, kardiovaskulāri traucējumi (stenokardija, sirdsdarbības apstāšanās, miokarda infarkts, miokarda išēmija), bradikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipotensija, pietvīkums, trombembolijas gadījumi (arteriāla tromboze, cerebrāls infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi, dziļo vēnu tromboflebīts, apakšējo ekstremitāšu embolija, plaušu embolija, tromboflebīts, tromboze un pēkšņa nāve), perifēro asinsvadu traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi

Intersticiāla plaušu slimība, kas izpaužas kā plaušu infiltrāti, aizdusa, žagas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, vemšana, slikta dūša un sāpes vēderā

Bieži

Aizcietējums

Nav zināmi

Zarnu obstrukcija, ileuss, megakolons, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kolīts, tajā skaitā tiflīts, išēmisks un čūlains kolīts, kuņģa-zarnu trakta asiņošana,

simptomātiska vai asimptomātiska aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās, zarnu perforācija, kuņģa-zarnu trakta monīlija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts transamināžu (SGPT un SGOT) līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Nav zināmi

Paaugstināts GGTP līmenis, aknu steatoze, steatohepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Nav zināmi

Ādas reakcijas, izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Muskuļu kontrakcijas vai krampji

Nieru un urīna izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, urīnceļu infekcija

Reproduktīvās slimības traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi

Sāpes krūšu dziedzeros

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums, pireksija, astēnija

Nav zināmi

Reakcijas infūzijas vietā, sāpes, traucēta gaita, ekstravazācija

* Pacientiem, kuriem bija dehidratācijas epizodes, kas saistītas ar caureju un/vai vemšanu vai sepsi, reti novēroja nieru mazspēju, hipotensiju vai sirds asinsrites darbības traucējumus.

Atsevišķu blakusparādību apraksts (monoterapija)

Smagu caureju novēroja 20% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 14% ciklu novēroja smagu caureju. Pirmās šķidrās vēdera izejas parādīšanās mediānais laiks bija 5. dienā pēc irinotekāna infūzijas.

Slikta dūša un vemšana bija smaga aptuveni 10 % pacientu, kas lietoja pretvemšanas līdzekļus.

Aizcietējumu novēroja mazāk nekā 10% pacientu.

Neitropēniju novēroja 78,7% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 22,6% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 18% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 7,6% ciklu neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 22 dienu laikā.

Par drudzi un smagu neitropēniju ziņoja 6,2% pacientu un 1,7% ārstēšanas ciklu. Infekcijas epizodes radās aptuveni 10,3% pacientu (2,5% ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 5,3% pacientu (1,1% ārstēšanas ciklu), 2 gadījumos iznākums bija letāls.

Par anēmiju ziņoja aptuveni 58,7% pacientu (8% hemoglobīna līmenis < 8 g/dl un 0,9% hemoglobīna līmenis < 6,5 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm³) novēroja 7,4% pacientu un 1,8% ārstēšanas ciklu, tajā skaitā trombocītu skaits ≤ 50 000 šūnas/mm³ bija 0,9% pacientu un 0,2% ārstēšanas ciklu. Gandrīz visi pacienti atveseļojās 22 dienu laikā.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smagu, pārejošu akūtu holīnerģisku sindromu novēroja 9 % pacientu, kas saņēma monoterapiju.

Astēnija bija smaga mazāk nekā 10 % pacientu, kas saņēma monoterapiju, Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošana nav skaidri noteikta. Drudzi bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaikus noritošas smagas neitropēnijas novēroja 12 % pacientu, kas saņēma monoterapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu transamināžu līmeņa, sārmainās fosfatāzes līmeņa vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja attiecīgi 9,2 %, 8,1 % un 1,8% pacientu, bez progresējošām metastāzēm aknās.

Pārejošu un vieglu vai vidēji izteiktu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā novēroja 7,3 % pacientu.

KOMBINĒTA TERAPIJA

Šajā apakšpunktā aprakstītās nevēlamās blakusparādības attiecas uz irinotekānu. Pierādījumu, ka irinotekāna drošuma profilu ietekmē cetuksimabs vai otrādi, nav. Lietojot kombinācijā ar cetuksimabu, papildus ziņotās nevēlamās blakusparādības ir tās, kas sagaidāmas lietojot cetuksimabu (piemēram, aknes veida izsitumi 88%). Lai iegūtu informāciju par iespējamām blakusparādībām, lietojot irinotekānu kombinācijā ar cetuksimabu, jāiepazīstas arī ar cetuksimaba zāļu aprakstu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kas ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu, papildus tām, par kurām ziņots kapecitabīna monoterapijas gadījumā, vai kas novērotas biežāk, salīdzinot ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

ļoti bieži, visu pakāpju blakusparādības: tromboze/embolija;

bieži, visu pakāpju blakusparādības: paaugstinātas jutības reakcijas, sirds išēmija/infarkts;

bieži, 3. pakāpes un 4. pakāpes blakusparādības: febrila neitropēnija.

Pilnu informāciju par kapecitabīna nevēlamajām blakusparādībām skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā.

3. un 4. pakāpes zāļu nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu papildus kapecitabīna monoterapijā novērotajām blakusparādībām vai blakusparādībām, kuras novēroja biežāk salīdzinājumā ar kapecitabīna monoterapiju, ir šādas:

bieži, 3. pakāpes un 4. pakāpes zāļu blakusparādības: neitropēnija, tromboze/embolija, hipertensija un sirds išēmija/infarkts.

Pilnu informāciju par kapecitabīna un bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt attiecīgi kapecitabīna un bevacizumaba zāļu aprakstā.

3. pakāpes hipertensija bija galvenais nozīmīgais risks, kas saistīts ar bevacizumaba pievienošanu bolus irinotekānam/5-FU/FA.

Turklāt, lietojot šo shēmu, bija nedaudz paaugstināts 3./4. pakāpes ķīmijterapijas blakusparādību – caurejas un leikopēnijas – biežums salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma bolus irinotekānu/5-FU/FA vienu pašu.

Pilnu informāciju par bevacizumaba nevēlamajām blakusparādībām skatīt bevacizumaba zāļu aprakstā.

Irinotekāna lietošana kombinācijā ar 5-FU un FA ir pētīta metastātiska kolorektāla vēža ārstēšanai. Drošuma dati par nevēlamajām blakusparādībām klīniskajos pētījumos liecina, ka ļoti bieži novērotas iespējami vai varbūtēji saistītas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības pēc NCI MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas asins un limfātiskās sistēmas traucējumu, kuņģa-zarnu trakta traucējumu un ādas un zemādas audu bojājumu grupās.

Par tālāk minētām nevēlamajām blakusparādībām, ko uzskata par iespējami vai varbūtēji saistītām ar irinotekāna lietošanu, ziņots 145 pacientiem, kas ārstēti ar irinotekānu kombinētā terapijā ar 5FU/FS ik pēc 2 nedēļām ieteicamā devā 180 mg/m².

Blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot irinotekānu kombinācijā (180 mg/m² ik pēc 2 nedēļām)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežuma grupa

Vēlamais termins

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Holīnerģisks sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži

Sāpes vēderā, aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts transamināžu (SGPT un SGOT) līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija (atgriezeniska)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gļotādas iekaisums, astēnija

Bieži

Pireksija

Atsevišķu blakusparādību apraksts (kombinētā terapija)

Smagu caureju novēroja 13,1% pacientu, kuri ievēroja ieteikumus par caurejas ārstēšanu. No novērtētajiem ārstēšanas cikliem 3,9% novēroja smagu caureju.

Izteikti sliktas dūšas un vemšanas sastopamība bija mazāka (attiecīgi 2,1 % un 2,8 % pacientu).

Aizcietējums, kas saistīts ar irinotekānu un loperamīdu, novērots 3,4 % pacientu.

Neitropēniju novēroja 82,5% pacientu un tā bija smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) 9,8% pacientu. No novērtējamiem ārstēšanas cikliem 67,3% neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1000 šūnām/mm³, tajā skaitā 2,7% neitrofilo leikocītu skaits bija < 500 šūnas/mm³. Pilnīgu atveseļošanos parasti panāca 7 – 8 dienu laikā.

Par drudzi kopā ar smagu neitropēniju ziņots 3,4% pacientu un 0,9% ārstēšanas ciklu. Infekcijas epizodes radās aptuveni 2% pacientu (0,5 % ārstēšanas ciklu), un tās bija saistītas ar smagu neitropēniju aptuveni 2,1% pacientu (0,5% ārstēšanas ciklu), un 1 gadījumā izraisīja nāvi.

Par anēmiju ziņots 97,2% pacientu (2,1% hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl).

Trombocitopēniju (≤ 100 000 šūnas/mm³) novēroja 32,6% pacientu un 21,8% ārstēšanas ciklu. Smagu trombocitopēniju (< 50 000 šūnas/mm³) nenovēroja.

Akūts holīnerģisks sindroms

Smags, pārejošs akūts holīnerģisks sindroms novērots 1,4 % pacientu, kas saņēma kombinētu terapiju.

Astēnija bija smaga 6,2 % pacientu, kas saņēma kombinēto terapiju. Cēloņsakarība ar irinotekāna lietošanu nav skaidri noteikta.

Drudzis bez infekcijas pazīmēm un bez vienlaikus noritošas smagas neitropēnijas radās 6,2 % pacientu, kas saņēma kombinētu terapiju.

Laboratoriskie izmeklējumi

Pārejošu (1. un 2.pakāpes) SGTP, SGOT, sārmainās fosfotāzes vai bilirubīna līmeņa serumā paaugstināšanos novēroja attiecīgi 15 %, 11 %, 11 % un 10 % pacientu, bez progresējošām metastāzēm aknās. Pārejošu 3.pakāpes paaugstināšanos novēroja attiecīgi 0 %, 0 %, 0% un 1 % pacientu. 4.pakāpes paaugstināšanās netika novērota.

Ļoti reti ziņots par amilāzes un/vai lipāzes paaugstināšanos.

Reti ziņots par hipokaliēmiju un hiponatriēmiju, kas pārsvarā saistīta ar caureju un vemšanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Saņemti ziņojumi par pārdozēšanu, lietojot devas, kas līdz pat aptuveni 2 reizēm pārsniedz ieteicamo terapeitisko devu, un var būt letālas. Nozīmīgākās blakusparādības, par kurām ziņots, bija smaga neitropēnija un smaga caureja. Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai antidots nav zināms. Lai novērstu dehidratāciju caurejas dēļ un ārstētu jebkādas infekciozas komplikācijas, jāuzsāk maksimāli uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi onkoloģiski līdzekļi

ATĶ kods: L01XX19

Eksperimentālie dati

Irinotekāns ir pussintētisks kamptotecīna atvasinājums. Tas ir pretaudzēju līdzeklis, kas darbojas kā specifisks 1.tipa DNS topoizomerāzes inhibitors. Lielākajā daļā audu karboksilesterāze to metabolizē par SN-38, kam konstatēta spēcīgāka ietekme nekā irinotekānam uz attīrītu 1.tipa topoizomerāzi, un tas ir citotoksiskāks nekā irinotekāns pret vairākām peļu un cilvēku audzēju šūnu līnijām. Irinotekāna vai SN-38 izraisītais 1.tipa DNS topoizomerāzes nomākums izraisa vienpavediena DNS bojājumus, kas bloķē DNS replikācijas dakšu un izraisa citotoksicitāti. Konstatēts, ka šī citotoksiskā darbība ir atkarīga no laika un ir specifiska S-fāzei.

In vitro P-glikoproteīns (VZR) būtiski neatpazīst irinotekānu un SN-38, un irinotekānam piemīt citotoksiska darbība pret šūnu līnijām, kas ir rezistentas pret doksorubicīnu un vinblastīnu.

Turklāt irinotekānam piemīt plaša pretaudzēju darbība in vivo pret peļu audzēju modeļiem (P03 aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinoma, MA16/C piena dziedzera adenokarcinoma, C38 un C51 resnās zarnas adenokarcinomas) un pret cilvēka ksenotransplantātiem (Co-4 resnās zarnas adenokarcinoma, MX-1 piena dziedzera adenokarcinoma, ST-15 un SC-16 kuņģa adenokarcinomas). Irinotekāns darbojas pret audzējiem, kas ekspresē P-glikoproteīnu (VZR) (pret vinkristīnu un doksorubicīnu rezistentas P388 leikozes).

Papildus irinotekāna pretaudzēju darbībai nozīmīgākā irinotekāna farmakoloģiskā darbība ir acetilholīnesterāzes inhibīcija.

Klīniskie dati

Kombinētā terapijā metastātiska kolorektāla vēža pirmās izvēles terapijai

Kombinētā terapijā ar folīnskābi un 5-fluoruracilu

III fāzes pētījumu veica 385 pacientiem ar metastātisku iepriekš neārstētu kolorektālu vēzi, kas saņēma pirmās izvēles terapiju, ievadot ik pēc 2 nedēļām (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai katru nedēļu. Izmantojot ik 2 nedēļu shēmu, pirmajā dienā ievadīja 180 mg/m² irinotekāna vienu reizi divās nedēļās, pēc tam ievadīja folīnskābes infūziju (200 mg/m² 2 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) un 5-fluoruracila infūziju (400 mg/m² intravenozas bolus injekcijas veidā, pēc tam ievadot 600 mg/m² 22 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā). 2. dienā folīnskābi un 5-fluoruracilu ievadīja, izmantojot tādas pašas devas un shēmas. Lietojot zāles katru nedēļu, pēc 80 mg/m² irinotekāna ievadīšanas ievadīja folīnskābes infūziju (500 mg/m² 2 stundu intravenozas infūzijas veidā) un pēc tam 5-fluoruracila infūziju (2300 mg/m² 24 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā) 6 nedēļas.

Kombinētas ārstēšanas pētījumā, izmantojot divas iepriekš aprakstītās shēmas, irinotekāna efektivitāti novērtēja 198 pacientiem.

Kombinētas shēmas

(n=198)

Ik nedēļas shēma

(n=50)

Ik 2 nedēļu shēma

(n=148)

Irin. +5FU/FS

5FU/FS

Irin. +5FU/FS

5FU/FS

Irin. +5FU/FS

5FU/FS

Atbildes reakcijas rādītājs (%) p vērtība

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai (mēneši) p vērtība

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p<0,001

NN

p=0,001

Mediānais atbildes reakcijas ilgums (mēneši) p vērtība

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

NN

p=0,043

NN

Mediānais atbildes reakcijas un stabilizācijas ilgums (mēneši)

p vērtība

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p<0,001

NN

p=0,003

Mediānais laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (mēneši)

p vērtība

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p=0,0014

NN

p<0,001

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

p vērtība

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p=0,028

NN

p=0,041

Irin: irinotekāns.

FU: 5-fluoruracils.

FS: folīnskābe.

NN: nav nozīmīgi.

*: atbilstoši protokola populācijas analīzei.

Iknedēļas shēmas grupā smagas caurejas sastopamība bija 44,4% pacientu, kas tika ārstēti ar irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS, un 25,6% pacientu, kas tika ārstēti tikai ar 5FU/FS. Smagas neitropēnijas sastopamība (neitrofilo leikocītu skaits < 500 šūnas/mm³) bija 5,8% pacientiem, kurus ārstēja ar irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS, un 2,4% pacientiem, kurus ārstēja tikai ar 5FU/FS.

Turklāt mediānais laiks līdz noteiktai funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai bija nozīmīgi garāks grupā, kas saņēma irinotekānu kombinācijā ar 5FU/FS nekā pacientu grupā, kas saņēma tikai 5FU/FS (p = 0,046).

Dzīves kvalitāti šajā III fāzes pētījumā novērtēja, izmantojot EORTC QLQ-C30 anketu. Irinotekāna terapijas grupās galīgu pasliktināšanos novēroja vēlāk. Vispārējais veselības stāvoklis/dzīves kvalitāte bija nedaudz labāka kombinētas irinotekāna terapijas grupā, lai gan nenozīmīgi, kas liecina, ka irinotekāna kombinētas terapijas efektivitāti var panākt, neietekmējot dzīves kvalitāti.

Kombinētā terapijā ar bevacizumabu

III fāzes randomizētā, dubultaklā, aktīvi kontrolētā pētījumā novērtēja bevacizumaba kombināciju ar irinotekānu/5-FU/FS kā pirmās izvēles terapiju resnās zarnas vai taisnās zarnas metastātiska vēža ārstēšanai (pētījums AVF2107g). Bevacizumaba pievienošanas irinotekāna/5-FU/FS kombinācijai rezultātā statistiski nozīmīgi palielinājās kopējā dzīvildze. Klīniskais ieguvums, kas noteikts kā kopējā dzīvildze, novērots visās pacientu apakšgrupās, tajā skaitā pēc vecuma, dzimuma, funkcionālā stāvokļa, primārā audzēja lokalizācijas, skarto orgānu skaita un metastātiskas slimības ilguma sadalītajās apakšgrupās. Sīkāku informāciju skatīt arī bevacizumaba zāļu aprakstā. AVF2107g pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti apkopoti tabulā.

1. apakšgrupa
Irinotekāns/5-FU/FA/placebo

2. apakšgrupa
Irinotekāns/5-FU/FA/bevacizumabs^a

Pacientu skaits

411

402

Kopējā dzīvildze

Mediānais laiks [mēneši]

15,6

20,3

95% ticamības intervāls

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Riska attiecība ^b

0,660

p vērtība

0,00004

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediānais laiks [mēneši]

6,2

10,6

Riska attiecība ^b

0,54

p vērtība

< 0,0001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

Rādītājs [%]

34,8

44,8

95% ticamības intervāls

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p vērtība

0,0036

Atbildes reakcijas ilgums

Mediānais laiks [mēneši]

7,1

10,4

25 – 75 Percentile [mēneši]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

^a 5 mg/kg ik pēc 2 nedēļām; ^b Attiecībā pret kontroles grupu.

Kombinētajā terapijā ar cetuksimabu

EMR 62 202-013: šajā randomizētajā pētījumā pacientiem ar metastatisku kolorektālu vēzi, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības terapiju, salīdzināja cetuksimaba un irinotekāna kombināciju kopā ar 5-fluoruracila/folīnskābes (5-FU/FS) infūziju ar tādu pašu ķīmijterapiju bez cetuksimaba (599 pacienti). Pacientu īpatsvars ar KRAS pirmatnēja tipa (wild-type) audzēju bija 64% no pacientu populācijas, kurai novērtēts KRAS statuss.

Šajā pētījumā iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Kopējā populācija

KRAS pirmatnējā tipa populācija

Mainīgais/statistiskais rādītājs

Cetuksimabs plus FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuksimabs plus FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%TI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

P vērtība

0,0038

0,0025

PFS

RA (95% TI)

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

P vērtība

0,0479

0,0167

TI= ticamības intervāls (confidence interval), FOLFIRI= irinotekāns plus 5-FU/FA, ORR= objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (pacienti ar pilnīgu vai daļēju atbildes reakciju) (objective response rate), PFS= dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival time), RA = riska attiecība (Hazard ratio).

Kombinētā terapijā ar kapecitabīnu

Randomizēta, kontrolēta III fāzes pētījuma (CAIRO) rezultāti atbalsta kapecitabīna lietošanu sākuma devā 1000 mg/m² 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu pirmās izvēles terapijai pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 820 pacienti tika randomizēti secīgai terapijai (n=410) vai kombinētai terapijai (n=410). Secīga terapija ietvēra pirmās izvēles terapiju ar kapecitabīnu (1250 mg/m² divreiz dienā 14 dienas), otrās izvēles terapiju ar irinotekānu (350 mg/m² pirmajā dienā) un trešās izvēles terapiju ar kapecitabīna (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) un oksaliplatīna (130 mg/ m² 1. dienā) kombināciju. Kombinētā terapijā ietilpa pirmās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) kombinācijā ar irinotekānu (250 mg/m² pirmajā dienā) (XELIRI) un otrās izvēles terapija ar kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā 14 dienas) plus oksaliplatīnu (130 mg/ m² 1. dienā). Visi ārstēšanas cikli nozīmēti ar 3 nedēļu intervālu. Pirmās izvēles terapijā dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna ārstēšanai paredzētajā populācijā bija 5,8 mēneši. (95% TI, 5,1-6,2 mēneši) kapecitabīna monoterapijas grupā un 7,8 mēneši (95% TI, 7,0-8,3 mēneši) XELIRI grupā (p=0,0002).

Daudzcentru, randomizētā, kontrolētā 2. fāzes pētījuma (AIO KRK 0604) starpposma analīzes rezultāti atbalsta kapecitabīna lietošanu sākuma devā 800 mg/m² 2 nedēļas ik pēc 3 nedēļām kombinācijā ar irinotekānu un bevacizumabu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi. 115 randomizēti pacienti tika ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar irinotekānu (XELIRI) un bevacizumabu: kapecitabīns (800 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kurām seko 7 dienu atpūtas periods), irinotekāns 200 mg/m² 30 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā) un bevacizumabs (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā); kopā 118 randomizēti pacienti tika ārstēti ar kapecitabīnu kombinācijā ar oksaliplatīnu plus bevacizumabu: kapecitabīnu (1000 mg/m² divreiz dienā divas nedēļas, kurām seko 7 dienu atpūtas periods), oksaliplatīnu (130 mg/m² 2 stundu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā) un bevacizumabu (7,5 mg/kg 30 līdz 90 minūšu ilgā infūzijā 3 nedēļu cikla 1. dienā). Dzīvildze bez slimības progresēšanas ārstēšanai paredzētajā populācijā bija 80% (XELIRI plus bevacizumabs), salīdzinot ar 74% (HELOX plus bevacizumabs). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (pilnīga atbildes reakcija plus daļēja atbildes reakcija) bija 45% (XELOX plus bevacizumabs), salīdzinot ar 47% (XELIRI plus bevacizumabs).

Monoterapijā metastātiska kolorektāla vēža otrās izvēles terapijai

Vairāk nekā 980 pacientu ar metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar 5FU, tika iekļauti 2./3. fāzes klīniskajos pētījumos, izmantojot dozēšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām. Irinotekāna efektivitāti novērtēja 765 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā slimība progresēja, ārstējot ar 5FU.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem (%)

Dzīvildze pēc 12 mēnešiem (%)

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

III fāze

Irinotekāns, salīdzinot ar uzturošo terapiju (SC)

Irinotekāns, salīdzinot ar 5-FU

Irinotekāns

SC

p vērtības

Irinotekāns

5-FU

p vērtības

n = 183

n = 90

n = 127

n = 129

NP

36,2*

9,2*

NP

13,8

6,5

p=0,0001

p=0,0001

33,5*

44,8*

10,8*

26,7

32,4

8,5

p=0,03

p=0,0351

p=0,0351

NP: nav piemērojams.

* Statistiski nozīmīga atšķirība.

II fāzes pētījumos, iekļaujot 455 pacientus, kas lietoja zāles ik pēc 3 nedēļām, dzīvildze bez slimības progresēšanas pēc 6 mēnešiem bija 30%, un dzīvildzes mediāna bija 9 mēneši. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 18 nedēļas.

Turklāt nesalīdzinošus II fāzes pētījumus veica 304 pacientiem, ievadot nedēļā 125 mg/m² devu intravenozas infūzijas veidā 90 minūšu laikā 4 nedēļas pēc kārtas, pēc tam ievērojot 2 nedēļu pārtraukumu. Šajos pētījumos mediānais laiks līdz slimības progresēšanas sākumam bija 17 nedēļas, un mediānā dzīvildze bija 10 mēneši. Līdzīgu drošuma profilu novēroja, lietojot zāles vienu reizi nedēļā 193 pacientiem par sākuma devu izvēloties 125 mg/m², salīdzinot ar dozēšanas shēmu ik pēc 3 nedēļām. Mediānais laiks, kad parādījās šķidri izkārnījumi, bija 11. diena.

Kombinētajā terapijā ar cetuksimabu pēc neveiksmīgas irinotekānu saturošas citotoksiskas terapijas

Cetuksimaba un irinotekāna kombinācijas efektivitāte pētīta 2 klīniskajos pētījumos. Kopumā 356 pacienti ar EGFR ekspresējošu metastātisku kolorektālu vēzi, kuriem nesen veikta neveiksmīga citotoksiska, irinotekānu saturoša terapija, un kuru funkcionālā stāvokļa novērtējums pēc Karnofsky skalas bija vismaz 60, bet vairumam no tiem novērtējums pēc Karnofsky skalas bija ≥ 80, saņēma kombinētu ārstēšanu.

EMR 62 202-007: šis randomizētais pētījums salīdzināja cetuksimaba un irinotekāna kombināciju (218 pacienti) ar cetuksimaba monoterapiju (111 pacienti).

IMCL CP02-9923: šis atklātais, vienas grupas pētījums novērtēja kombinēto terapiju 138 pacientiem.

Šajos pētījumos iegūtie efektivitātes dati apkopoti tabulā.

Pētījums

n

ORR

DCR

PFS (mēneši)

OS (mēneši)

n[%]

95% TI

n[%]

95% TI

Mediāna

95% TI

Mediāna

95% TI

Cetuksimabs + irinotekāns

EMR 62
202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL
CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuksimabs

EMR 62
202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

TI = Ticamības intervāls (confidence interval); DCR = slimības kontroles rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija vai stabila slimība vismaz 6 nedēļas) (disease control rate); ORR = objektīvais atbildes reakcijas rādītājs (pacienti, kuriem bija pilnīga atbildes reakcija vai daļēja atbildes reakcija) (objective response rate); OS = vispārējā dzīvildze (overall survival time); PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival)

Kombinēta cetuksimaba un irinotekāna terapija bija efektīvāka par cetuksimaba monoterapiju attiecībā uz objektīvās atbildes reakcijas rādītāju (ORR), slimības kontroles rādītāju (DCR) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS). Randomizētā pētījumā netika pierādīta nekāda ietekme uz vispārējās dzīvildzes rādītājiem (riska attiecība 0,91; p = 0,48).

Farmakokinētikas/farmakodinamikas dati

Galveno ārstēšanas laikā ar irinotekānu novēroto toksisko reakciju (piemēram, leikoneitropēnijas un caurejas) intensitāte ir saistīta ar pamatzāļu un SN-38 metabolīta iedarbību (AUC, zemlīknes laukums). Monoterapijā nozīmīgu korelāciju konstatēja starp hematoloģiskās toksicitātes intensitāti (leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās līdz zemākam punktam) vai caurejas izteiktību un irinotekāna un SN-38 metabolīta AUC vērtībām.

Pacienti ar samazinātu UGT1A1 aktivitāti

Uridīndifosfātglikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1) ir iesaistīta irinotekāna aktīvā

metabolīta SN-38 metaboliskā deaktivācijā par neaktīvu SN-38 glikuronīdu (SN-38G).

UGT1A1 gēns ir augsti polimorfs, izraisot atšķirīgu metabolisma kapacitāti

atsevišķu personu starpā. Viena UGT1A1 gēna specifiska variācija ietver polimorfismu promotera reģionā, kurš pazīstams kā UGT1A1*28 variants. Šis variants un citu iedzimtu UGT1A1 ekspresiju deficīts (piemēram, Kriglera-Nažāra un Žilbēra sindroms) ir saistīts ar pazeminātu šī enzīma aktivitāti. Metaanalīzes dati liecina, ka personām ar Kriglera-Nažāra sindromu (1. un 2. tips) vai homozigotu UGT1A1*28 alēli (Žilbēra sindroms) ir paaugstināts hematoloģiskās toksicitātes risks (3. un 4. pakāpes) pēc irinotekāna ievadīšanas vidēji lielās vai lielās devās (>150 mg/m²). Saistība starp UGT1A1 genotipu un irinotekāna izraisītu caureju nav noteikta.

Pacientiem ar diagnosticētu homozigotu UGT1A1*28 alēli jāievada parasti indicētā irinotekāna sākuma deva. Tomēr jānovēro, vai šiem pacientiem neparādās hematoloģiska toksicitāte. Pacientiem, kuriem iepriekšējās terapijas laikā radās hematoloģiska toksicitāte, jāapsver mazākas irinotekāna sākuma devas ievadīšana. Precīzs šīs populācijas pacientiem nepieciešamais sākuma devas samazinājuma nav noteikts, un jebkādai turpmāko devu pielāgošanai jāpamatojas uz to, kāda pacientiem ir terapijas panesamība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai izdarītu secinājumus par UGT1A1 genotipēšanas lietderību.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

I fāzes pētījumā 60 pacientiem, lietojot ieteikto terapijas shēmu – 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 100 - 750 mg/ml ik pēc trīs nedēļām, pierādīta irinotekāna divfāziska vai trīsfāziska eliminācija. Vidējais plazmas klīrenss bija 15 l/h/m², bet izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos (V_dss): 157 l/ m². Šajā trīsfāžu modelī eliminācijas pusperiods pirmajā fāzē bija vidēji 12 minūtes, otrajā fāzē – 2,5 stundas un terminālajā fāzē – 14,2 stundas. SN-38 eliminācijai novērotas divas fāzes, pie tam terminālās eliminācijas pusperiods bija vidēji 13,8 stundas. Vidējā maksimālā irinotekāna un SN-38 koncentrācija plazmā ieteicamās 350 mg/m² devas infūzijas beigās bija attiecīgi 7,7µg/ml un 56 ng/ml, un vidējās koncentrācijas/laika zemlīknes laukuma (AUC) vērtības bija attiecīgi 34 µg h/ml un 451 ng h/ml. Plašu no pacienta individuālajām īpašībām atkarīgu farmakokinētikas rādītāju mainību novēro galvenokārt SN-38.

Irinotekāna populācijas farmakokinētikas analīzi veica II gāzes pētījumos 148 pacientiem ar metastatisku kolorektālu vēzi, kurus ārstēja pēc dažādām shēmām un ar dažādām devām. Triju nodalījumu modelī noteiktie farmakokinētikas rādītāji bija līdzīgi tiem, kādus novēroja 1. fāzes pētījumos. Visos pētījumos pierādīja, ka irinotekāna (CPT-11) un SN-38 iedarbība palielinās proporcionāli ievadītajai CPT-11 devai; to farmakokinētika nav atkarīga no iepriekšējo ciklu skaita un lietošanas shēmas.

Plazmas proteīnu saistīšanās ar irinotekānu un SN-38 in vitro bija attiecīgi aptuveni 65% un 95%.

Masas līdzsvara un metabolisma pētījumi ar 14-C iezīmētām zālēm liecina, ka vairāk nekā 50% intravenozi ievadītās irinotekāna devas izdalās neizmainītā veidā, 33% tiek izvadīti ar izkārnījumiem, galvenokārt caur žulti, un 22% - ar urīnu.

Vismaz 12% devas tiek pakļauti diviem metabolisma ceļiem:

karboksilesterāzes mediēta hidrolīze par aktīvu SN-38 metabolītu. SN-38 tiek eliminēts galvenokārt glikuronidēšanas veidā un izdalās ar žulti un caur nierēm (mazāk nekā 0,5% irinotekāna devas). Tiek uzskatīts, ka pēc tam SN-38 glikuronīds tiek hidrolizēts zarnās;

citohroma P450 3A enzīmu mediētās oksidācijas rezultātā atveras ārējais piperidīna gredzens, veidojot aminopentānskābes atvasinājumu (APC) un primāru amīnatvasinājumu (NPC)

(skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lielākā plazmas frakcija ir neizmainīts irinotekāns, kam seko APC, SN-38 glikuronīds un SN-38. Nozīmīga citotoksiska aktivitāte piemīt tikai SN-38.

Pacientiem, kuriem bilirubinēmija 1,5 – 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, irinotekāna klīrenss ir samazināts par aptuveni 40%. Šiem pacientiem irinotekāna deva 200 mg/m² izraisa līdzīgu zāļu iedarbību plazmā kā 350 mg/m² devas lietošana vēža pacientiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem.

Preklīniskie dati par drošumu

Pierādīts, ka irinotekāns un SN-38 ir mutagēni in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju šūnām, kā arī in vivo mikrokodoliņu testā pelēm.

Taču tiem nav konstatētas mutagēnas īpašības Eimsa testā.

Žurkām, kuras ārstēja vienu reizi nedēļā 13 nedēļas ar maksimālo devu 150 mg/m² (mazāk nekā puse no cilvēkam ieteicamās devas), 91 nedēļu pēc ārstēšanas pabeigšanas netika ziņots par ārstēšanas izraisītiem audzējiem.

Vienreizējas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ir veikti ar pelēm, žurkām un suņiem. Galveno toksisko ietekmi novēroja uz limfātisko un asinsrades sistēmu. Suņiem ziņots par vēlīnu caureju saistībā ar zarnu gļotādas atrofiju un fokālu nekrozi. Suņiem novēroja arī alopēciju.

Šo reakciju smaguma pakāpe bija atkarīga no devas, un tās bija atgriezeniskas.

Reproduktivitāte

Irinotekāns bija teratogēns žurkām un trušiem, lietojot devas, kas zemākas par cilvēkiem ieteicamajām devām. Žurkām pēcnācēji, kas piedzima ārstētiem dzīvniekiem bija ar ārējiem defektiem, kas norādīja uz samazinātu fertilitāti. Tas netika novērots morfoloģiski normāliem jaundzimušajiem. Grūsnām žurkām novēroja samazinātu placentas svaru un pēcnācējiem – samazinātu augļa dzīvotspēju un palielinātu uzvedības traucējumu skaitu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

Pienskābe

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Sālsskābe (pH pielagošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērtu flakonu uzglabāšanas laiks ir 3 gadi.

Irinotekāna šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils ar 0,9% (masas/ tilpuma) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām un 5 % (masas/tilpuma) glikozes šķīdumu infūzijām līdz 28 dienām, ja tiek uzglabāts ZBPE vai PVH traukos temperatūrā no 5 – 25°C, pasargājot no gaismas. Ja šķīdums ir pakļauts gaismas iedarbībai, tad fizikāli-ķīmiskā stabilitāte novērota līdz 3 dienām.

No mikrobioloģiskā viedokļa, atšķaidīts šķīdums jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2 – 8°C, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus zālēm pēc atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā

6.5. Iepakojuma veids un saturs

2 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pildīts 5 ml 1. tipa brūna stikla flakonā ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un oranžu noraujamu alumīnija aizdari.

5 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pildīts 5 ml 1. tipa brūna stikla flakonā ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un sarkanu noraujamu alumīnija aizdari.

15 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pildīts 20 ml 1. tipa brūna stikla flakonā ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un oranžu noraujamu alumīnija aizdari.

25 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pildīts 30 ml 1. tipa brūna stikla flakonā ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni un oranžu noraujamu alumīnija aizdari.

Iepakojuma lielumi:

2 ml

5 ml

15 ml

25 ml

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tāpat kā citi pretaudzēju līdzekļi, arī irinotekāna infūzijas jāsagatavo un jālieto uzmanīgi. Jāizmanto aizsargkamera un jālieto aizsargmaska un cimdi. Ja aizsargkamera nav pieejama, tad jālieto arī sejas maska un aizsargbrilles.

Ja irinotekāna koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar ādu, tā nekavējoties kārtīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja irinotekāna koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk saskarē ar gļotādām, tās nekavējoties jānomazgā ar ūdeni.

Intravenozas infūzijas sagatavošana.

Tāpat kā citas infūzijas, irinotekāna infūzija jāsagatavo, ievērojot aseptikas noteikumus (skatīt 6.3. apakšpunktu).

Ja flakonos vai infūzijas šķīdumā redzamas nogulsnes, zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām standarta procedūrām citotoksisko līdzekļu iznīcināšanai.

Aseptiskā veidā no ampulas kalibrētā šļircē ievelciet nepieciešamo irinotekāna koncentrāta daudzumu un injicējiet to 250 ml infūziju maisiņā vai pudelē, kas satur 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu. Pēc tam infūziju šķīdums kārtīgi jāsamaisa, rotējot to rokās.

Iznīcināšana

Tikai vienreizējai lietošanai.

Visi materiāli, kas izmantoti atšķaidīšanai un ievadīšanai, jāiznīcina atbilstoši vietējām citotoksisko līdzekļu iznīcināšanas procedūrām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0140

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 11.08.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 28-03-2019