Invokana

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Invokana 100 mg apvalkotās tabletes Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Invokana 100 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 100 mg kanagliflozīna (canagliflozinum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 39,2 mg laktozes. Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša".
Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 300 mg kanagliflozīna (canagliflozinum)
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 117,78 mg laktozes. Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša".
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete).
Invokana 100 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir dzeltena, kapsulas formā, aptuveni 11 mm gara, ar tūlītēju iedarbību un apvalkota, ar “CFZ” vienā pusē un “100” otrā pusē.
Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir balta, kapsulas formā, aptuveni 17 mm gara, ar tūlītēju iedarbību un apvalkota, ar “CFZ” vienā pusē un “300” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Invokana papildus diētai un fiziskai slodzei ir indicēta nepietiekami kontrolēta 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem:
- monoterapijas veidā, kad tiek uzskatīts, ka metformīns nav piemērots nepanesības vai kontrindikāciju dēļ;
- papildus citiem līdzekļiem diabēta ārstēšanai.
Pētījumu rezultātus pēc zāļu kombināciju izmantošanas, kā arī informāciju par glikēmijas kontroli, kardiovaskulāru patoloģiju gadījumiem un pētītajām populācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā kanagliflozīna sākuma deva ir 100 mg vienreiz dienā. Ja nepieciešama striktāka glikēmijas kontrole, pacientiem, kuri labi panes kanagliflozīna 100 mg devu vienreiz dienā un kuriem aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (aGFĀ) ir ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥ 60 ml/min, devu var palielināt līdz 300 mg vienreiz dienā perorāli (skatīt turpmāk un 4.4. apakšpunktu).
Jāievēro piesardzība, ja tiek palielināta deva pacientiem, kuriem ir 75 gadi un vairāk, pacientiem, kuriem ir pierādīta kardiovaskulāra slimība, un citiem pacientiem, kuriem sākotnējā kanagliflozīna ierosinātā diurēze rada risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir šķidruma zuduma simptomi, pirms kanagliflozīna lietošanas ieteicams koriģēt šo stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja kanagliflozīnu lieto kā papildu terapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu), var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Jāņem vērā nieru darbības rādītāji un šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem, kuriem aGFĀ ir robežās no 60 ml/min/1,73 m2 līdz < 90 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir robežās no 60 ml/min līdz < 90 ml/min, deva nav jāpielāgo.
Kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min. Pacientiem, kuri labi panes kanagliflozīnu un kuriem aGFĀ pastāvīgi ir mazāks par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir mazāks par 60 ml/min, kanagliflozīna deva ir jākoriģē uz 100 mg vienreiz dienā vai jāturpina lietot 100 mg deva vienreiz dienā. Kanagliflozīna lietošana jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir mazāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai ja CrCl pastāvīgi ir mazāks par 45 ml/min (skatīt 4.4.,4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Kanagliflozīnu nedrīkst lietot arī pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav paredzams, ka šādās pacientu grupās šīs zāles būs efektīvas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.
Kanagliflozīns nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, un to neiesaka šādiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Kanagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Invokana jālieto perorāli vienreiz dienā, vēlams pirms dienas pirmās ēdienreizes. Tabletes jānorij veselas.
3

Devas izlaišanas gadījumā tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras, tomēr vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi
Kanagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un tā efektivitāte pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tās visticamāk, ka nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ir ziņots par lielāku nevēlamo blakusparādību, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija) sastopamību starp pacientiem, kuriem aGFĀ ir < 60 ml/min/1,73 m2 vai kuriem CrCl ir < 60 ml/min, īpaši lietojot 300 mg devu. Turklāt ir ziņots, ka šādiem pacientiem biežāk rodas paaugstināta kālija koncentrācija un ir izteiktāks kreatinīna koncentrācijas serumā un atlieku slāpekļa koncentrācijas asinīs (BUN) pieaugums (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tādēļ pacientiem, kuriem aGFĀ ir < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir < 60 ml/min, kanagliflozīna deva ir jāierobežo līdz 100 mg vienreiz dienā un kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar aGFĀ < 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 45 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kanagliflozīna lietošana smagu nieru darbības traucējumu (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 30 ml/min) un NSTS gadījumā nav pētīta.
Ieteicams veikt nieru darbības uzraudzību pēc šādas shēmas: - pirms kanagliflozīna terapijas sākuma un turpmāk vismaz reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un
5.2. apakšpunktu); - pirms tiek sākta vienlaicīga terapija ar zālēm, kas varētu pavājināt nieru darbību, un periodiski
pēc tam; - ja nieru darbība atbilst vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, vismaz 2 līdz 4 reizes gadā.
Ja nieru darbība pastāvīgi ir mazāka par aGFĀ 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 45 ml/min, kanagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc.
Lietošana pacientiem, kuri pakļauti ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību riskam
Kanagliflozīna darbības mehānisma dēļ, pastiprinot glikozes izvadīšanu ar urīnu (GIU), tiek inducēta osmotiska diurēze, kas var samazināt intravaskulāro tilpumu un pazemināt asinsspiedienu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiskā hipotensija vai hipotensija), pieaugumu biežāk novēroja ar 300 mg devu, un visbiežāk šādas nevēlamās blakusparādības radās pirmo trīs mēnešu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem risku var radīt kanagliflozīna ierosināta asinsspiediena pazemināšanās, piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipotensija, diurētiskos līdzekļus lietojošiem pacientiem un gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi), jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Šķidruma zuduma dēļ pirmo 6 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma, lietojot kanagliflozīnu, parasti novērots neliels aGFĀ vērtības vidējais samazinājums. Pacientiem, kuriem ir iespējams izteiktāks intravaskulārā tilpuma samazinājums, kā aprakstīts iepriekš, dažkārt novērots izteiktāks aGFĀ vērtības samazinājums (par > 30 %), kas pakāpeniski uzlabojās; dažkārt tā dēļ ārstēšanu ar kanagliflozīnu bija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4

Pacientiem jāiesaka ziņot par šķidruma zuduma simptomiem. Kanagliflozīna lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri jau lieto cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai kuriem jau ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimības) dēļ.
Ja pacientiem, kuri lieto kanagliflozīnu, vienlaikus ir stāvoklis, kas var izraisīt šķidruma zudumu (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi sekot līdzi hidratācijas stāvoklim (piemēram, fizikālā izmeklēšana, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskie izmeklējumi, tostarp nieru darbības pārbaudes) un elektrolītu koncentrācijai serumā. Pacientiem, kuriem kanagliflozīna terapijas laikā rodas šķidruma zudums, var apsvērt īslaicīgu ārstēšanas pārtraukumu, līdz stāvoklis ir koriģēts. Ja ārstēšana pārtraukta, jāapsver biežs glikozes monitorings.
Diabētiska ketoacidoze
Retos gadījumos ar SGLT2 inhibitoriem (arī kanagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), ieskaitot dzīvībai bīstamus un letālus DKA gadījumus. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas, tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms, vai DKA iespējamība palielinās pēc lielāku kanagliflozīna devu lietošanas.
Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.
To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar kanagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc.
Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās kanagliflozīna terapiju drīkst atsākt.
Pirms sākt kanagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.
Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu [LADA] vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.
Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.
Kanagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai kanagliflozīnu nedrīkst lietot. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. tipa cukura diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.
Apakšējās ekstremitātes amputācija
Ilgtermiņa kanagliflozīna pētījumos 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību (KVS) vai vismaz 2 KVS riska faktoriem novērots aptuveni 2 reizes lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu un līdz pēdas vidusdaļai) amputācijas risks ar kanagliflozīnu
5

ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).Tā kā nav noskaidrots attīstības mehānisms, amputācijas riska faktori, izņemot vispārējus riska faktorus, nav zināmi.
Pirms Invokana lietošanas uzsākšanas jāņem vērā pacienta anamnēzes faktori, kas var palielināt amputācijas risku. Piesardzības nolūkā jāpievērš uzmanība pacientu ar lielāku amputācijas gadījumu risku rūpīgai kontrolei un pacientu konsultēšanai par ikdienas profilaktiskas pēdu aprūpes nozīmi un pietiekamas hidratācijas uzturēšanu. Var būt nepieciešama arī kanagliflozīna terapijas pārtraukšana pacientiem, kam attīstās traucējumi, kādi mēdz būt pirms amputācijas, piemēram, kājas ādas čūla, infekcija, osteomielīts vai gangrēna.
Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna)
Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Invokana lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Paaugstināts hematokrīta līmenis
Veicot ārstēšanu ar kanagliflozīnu, novēroja hematokrīta līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu); tādēļ pacientiem, kuriem jau ir paaugstināts hematokrīta līmenis, jāveic rūpīga novērošana.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)
Gados vecākiem pacientiem varētu būt lielāks šķidruma zuduma risks, pastāv lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem un ka viņiem varētu būt nieru darbības traucējumi. Ir ziņots, ka starp pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir lielāka ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību (piemēram, posturāla reiboņa, ortostatiskas hipotensijas, hipotensijas) sastopamība. Turklāt ziņots par izteiktāku aGFĀ vērtību samazinājumu šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas
Atbilstoši nātrija-glikozes sajūgtā transportproteīna 2 (SGLT2) inhibīcijas mehānismam, kas nosaka pastiprinātu GIU, kanagliflozīna klīniskajos pētījumos ziņots par vulvovaginālu kandidozi sievietēm un balanītu vai balanopostītu vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielāka infekcijas rašanās iespējamība ir vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem, kuriem anamnēzē jau ir dzimumorgānu sēnīšu infekcijas. Balanīts vai balanopostīts galvenokārt radās tādiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem nebija veikta apgraizīšana. Dažos gadījumos radās fimoze, un (vai) tika veikta apgraizīšana. Lielāko daļu dzimumorgānu sēnīšu infekciju ārstēja ar lokāli lietojamiem pretsēnīšu līdzekļiem, ko bija parakstījis veselības aprūpes speciālists vai kas bija izvēlēti pašārstēšanās ceļā, vienlaikus turpinot terapiju ar Invokana.
Sirds mazspēja
Pieredze par pacientiem ar III funkcionālās klases sirds mazspēju pēc New York Heart Association (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes par kanagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.
6

Laboratorijā veiktās urīna analīzes
Ņemot vērā kanagliflozīna darbības mehānismu, pacientiem, lietojot kanagliflozīnu, tiks konstatēta glikoze urīnā.
Laktozes nepanesība
Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Diurētiskie līdzekļi
Kanagliflozīns var pastiprināt diurētisko līdzekļu darbību un palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, var izraisīt hipoglikēmiju. Tādēļ, lietojot kombinācijā ar kanagliflozīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Citu zāļu ietekme uz kanagliflozīnu
Kanagliflozīna metabolismu nodrošina galvenokārt konjugācija ar glikuronīdu, ko pastarpina UDF glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9) un 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozīnu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP).
Enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle [Hypericum perforatum], rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, karbamazepīns, ritonavīrs, efavirenzs) var samazināt kanagliflozīna ekspozīciju. Pēc kanagliflozīna un rifampicīna (dažādu aktīvo transportētāju un zāles metabolizējošo enzīmu inducētājs) vienlaicīgas lietošanas novērota par 51 % samazināta kanagliflozīna sistēmiskā ekspozīcija (AUC) un par 28 % samazināta maksimālā koncentrācija (Cmax). Šāds kanagliflozīna ekspozīcijas samazinājums var mazināt efektivitāti.
Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto kombinēts šo UGT enzīmu un transporta proteīnu inducētājs, piemērots ir glikēmijas kontroles monitorings, lai izvērtētu, vai atbildes reakcija uz kanagliflozīna lietošanu ir atbilstoša. Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto šo UGT enzīmu inducētāji, devas palielināšanu līdz 300 mg vienu reizi dienā var apsvērt pacientiem, kas pašlaik panes kanagliflozīnu pa 100 mg vienu reizi dienā, kuriem aGFĀ ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥ 60 ml/min un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole. Pacientiem, kuriem aGFĀ ir robežās no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir robežās no 45 ml/min līdz 60 ml/min, kuri lieto kanagliflozīnu pa 100 mg dienā vienlaikus ar UGT enzīma inducētāju un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole, jāapsver cita glikozes līmeni pazeminoša līdzekļa lietošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns var iespējami mazināt kanagliflozīna kopējo iedarbību. Kanagliflozīna deva jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 4-6 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas, lai mazinātu iespējamu mijiedarbību ar tā uzsūkšanos.
7

Mijiedarbības pētījumi liecina, ka kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmē metformīns, hidrohlortiazīds, perorālie kontraceptīvie līdzekļi (etinilestradiols un levonorgestrels), ciklosporīns un/vai probenecīds.
Kanagliflozīna ietekme uz citām zālēm
Digoksīns Kombinējot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas ar vienreizēju 0,5 mg digoksīna devu, pēc tam 6 dienas lietojot 0,25 mg devu dienā, par 20 % palielinājās digoksīna AUC, un par 36 % paaugstinājās digoksīna Cmax, iespējams, P-gp inhibēšanas dēļ. Novērots, ka kanagliflozīns in vitro inhibē P-gp. Pacienti, kuri lieto digoksīnu vai citus sirds glikozīdus (piemēram, digitoksīnu), atbilstoši jānovēro.
Dabigatrāns Kanagliflozīna (vāja P-gp inhibitora) vienlaikus lietošanas ietekme uz dabigatrāna eteksilātu (P-gp substrāts) nav pētīta. Tā kā kanagliflozīna klātienē dabigatrāna koncentrācija var palielināties, gadījumos, kad dabigatrāns tiek lietots vienlaikus ar kanagliflozīnu, pacienti ir jānovēro (asiņošanas vai anēmijas izpausmes).
Simvastatīns Kanagliflozīnu devā 300 mg vienreiz dienā 6 dienas kombinējot ar vienreizēju 40 mg simvastatīna (CYP3A4 substrāts) devu, simvastatīna AUC palielinājās par 12 % un Cmax paaugstinājās par 9 %, kā arī simvastatīna skābes AUC palielinājās par 18 % un Cmax paaugstinājās par 26 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes ekspozīcijas pieaugumu neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Nevar izslēgt, ka kanagliflozīns zarnu līmenī inhibē BCRP, kā rezultātā var pastiprināties BCRP transportētu zāļu, piemēram, noteiktu statīnu (rosuvastatīna) un dažu pretvēža zāļu iedarbība.
Mijiedarbības pētījumos kanagliflozīns pēc farmakokinētiskā līdzsvara iestāšanās nav klīniski būtiski ietekmējis metformīna, perorālo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glibenklamīda, paracetamola, hidrohlortiazīda un varfarīna farmakokinētiku.
Zāļu nevēlamā ietekme uz laboratorisko analīžu rezultātiem
1,5-AG līmeņa noteikšana
Tā kā Invokana lietošanas ierosināta pastiprināta glikozes ekskrēcija ar urīnu var izraisīt šķietamu 1,5anhidroglucitola (1,5-AG) līmeņa pazemināšanos, glikēmijas kontroles vērtēšanas laikā paļauties uz 1,5-AG noteikšanas rezultātiem nav droši. Tādēļ kanagliflozīnu lietojošu pacientu glikēmijas kontrolei nav atļauts izmantot 1,5-AG līmeņa noteikšanas rezultātus. Lai saņemtu sīkāku informāciju, ieteicams sazināties ar 1,5-AG noteikšanai paredzētā konkrētā analītiskā komplekta ražotāju.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par kanagliflozīna lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Kanagliflozīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja grūtniecība tiek apstiprināta, kanagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc.
Barošana ar krūti
Dati par to, vai kanagliflozīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā, nav pieejami. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati dzīvniekiem liecina par kanagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā. Dati liecina arī par farmakoloģisku ietekmi zīdītiem pēcnācējiem un jaunām žurkām, kas
8

bijušas pakļautas kanagliflozīna ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Kanagliflozīnu nedrīkst lietot periodā, kad baro bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Kanagliflozīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Kanagliflozīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja kanagliflozīnu lieto kā papildterapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, kā arī par palielinātu tādu nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu, piemēram, posturāla reiboņa, risku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Kanagliflozīna drošums vērtēts 18 248 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 11 075 pacientiem, kuri ārstēti ar kanagliflozīnu, un 7170 pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzinājuma zālēm. Minētie pacienti šīs zāles saņēmuši 14 dubultmaskētos kontrolētos 3. un 4. fāzes klīniskos pētījumos. Divos īpaši izstrādātos pētījumos par sirds-asinsvadu sistēmu kopumā tika ārstēti 10 134 pacienti, kas zāļu iedarbībai bija pakļauti vidēji 149 nedēļas (vidēji 223 nedēļas pētījumā CANVAS un vidēji 94 nedēļas pētījumā CANVAS-R), un 12 dubultmaskētos kontrolētos 3. un 4. fāzes pētījumos kopumā tika ārstēti 8114 pacienti, un viņi tika novēroti vidēji 49 nedēļas.
Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts apkopotā analīzē (n = 2 313) par četriem 26 nedēļas ilgiem placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem (par monoterapiju un papildterapiju kopā ar metformīnu, metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai metformīnu un pioglitazonu). Biežākās ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības bija hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kā arī vulvovagināla kandidoze, urīnceļu infekcija un poliūrija vai pollakiūrija (t.i., bieža urinēšana). Nevēlamās blakusparādības, kuras šajos pētījumos bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ≥ 0,5 % no visiem ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem, bija vulvovagināla kandidoze (0,7 % pacienšu) un balanīts vai balanopostīts (0,5 % vīriešu dzimuma pacientu). Lai izvērtētu ziņojumus par nevēlamiem notikumiem un identificētu nevēlamās blakusparādības, veikta papildu drošuma analīze (ietverot ilgtermiņa datus) par datiem no visas kanagliflozīna programmas (ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētie pētījumi) (skatīt 1. tabulu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
1. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir balstītas uz apvienotu analīzi par iepriekš aprakstītajiem ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētiem pētījumiem. Šajā tabulā iekļautas arī visā pasaulē novērotās blakusparādības, par kurām ziņots pēc kanagliflozīna reģistrācijas. Turpmāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc biežuma un orgānu sistēmu klasēm. Biežuma kategorijas noteiktas, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
9

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību (MedDRA), kuras novērotas ar placebo_e un aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumose un pēcreģistrācijas pieredzē, uzskaitījums tabulas

veidā

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

nav zināmi

Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna)d

Imūnās sistēmas traucējumi reti

Anafilaktiska reakcijah

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži
retāk reti

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumuc Dehidratācijaa Diabētiska ketoacidozeb, h

Nervu sistēmas traucējumi retāk

Posturāls reibonisa, samaņas zudumsa

Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk

Hipotensijaa, ortostatiska hipotensijaa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi bieži

Aizcietējums, slāpesf, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi retāk reti

Izsitumig, nātrene Angioedēmah

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

retāk

Kaulu lūzumii

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi bieži

Poliūrija vai pollakiūrijaj, urīnceļu infekcijac

(pēc zāļu reģistrācijas ziņots par pielonefrītu un

retāk

urosepsi) Nieru mazspējah (galvenokārt saistībā ar

šķidruma zudumu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

ļoti bieži

Vulvovagināla kandidozeb, k

bieži

Balanīts vai balanopostītsb, l

Izmeklējumi bieži retāk

Dislipidēmijam, palielināts hematokrītsb, n Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsb, o paaugstināts urīnvielas līmenis asinīsb, p paaugstināts kālija līmenis asinīsb, q paaugstināts fosfātu līmenis asinīsr

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

nav zināmi

Apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt

kājas pirkstu un līdz pēdas vidusdaļai), īpaši pacientiem ar augstu sirds slimības riskub
a
Saistībā ar šķidruma zudumu; skatīt 4.4. apakšpunktu un nevēlamo blakusparādību (NB) aprakstu (tālāk).
b
Skatīt 4.4. apakšpunktu un NB aprakstu (tālāk).
c
Skatīt NB aprakstu (tālāk).
d
Skatīt 4.4. apakšpunktu.
e
Drošuma datu profili no atsevišķiem pamatpētījumiem (tostarp no pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar vidēji

smagiem nieru darbības traucējumiem; gados vecāki pacienti [no ≥ 55 līdz ≤ 80 gadu vecumam]; pacienti ar
palielinātu KV risku) kopumā atbilda šajā tabulā minētajām nevēlamajām blakusparādībām.
f
Termins "slāpes" nozīmē slāpes, sausuma sajūtu mutē vai polidipsiju.
g
Termins "izsitumi" nozīmē eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulopapulozus

izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulozus izsitumus vai vezikulozus izsitumus.
h
Pamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi ar kanagliflozīnu.
i
Informāciju par kaulu lūzumiem skatīt NB aprakstu (tālāk).

10

j
Termins "poliūrija vai pollakiūrija" nozīmē poliūriju, pollakiūriju, neatliekamu vajadzību urinēt, niktūriju vai
pastiprinātu urīna veidošanos.
k
Termins "vulvovagināla kandidoze" nozīmē vulvovaginālu kandidozi, vulvovaginālu sēnīšu infekciju, vulvovaginītu,
vaginālu infekciju, vulvītu vai dzimumorgānu sēnīšu infekciju.
l
Termins "balanīts vai balanopostīts" nozīmē balanītu, balanopostītu, candida balanītu vai dzimumorgānu sēnīšu
infekciju.
m
Vidējais palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā, salīdzinot ar placebo, bija:
holesterīna līmenim attiecīgi 3,4 % un 5,2 %, salīdzinot ar 0,9 %; ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 9,4 % un 10,3 %, salīdzinot ar 4,0 %; ZBL-holesterīna līmenim attiecīgi 5,7 % un 9,3 %, salīdzinot ar 1,3 %; ne-ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 2,2 % un 4,4 %, salīdzinot ar 0,7 %; triglicerīdu līmenim attiecīgi 2,4 % un 0,0 %, salīdzinot ar 7,6 %.
n
Vidējais hematokrīta palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,4 % un
2,5 %, salīdzinot ar 0,0 % placebo grupā.
o
Vidējā kreatinīna līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi
2,8 % un 4,0 %, salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.
p
Vidējā atlieku slāpekļa asinīs līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā
bija attiecīgi 17,1 % un 18,0 %, salīdzinot ar 2,7 % placebo grupā.
q
Vidējā kālija līmeņa izmaiņa asinīs procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija
attiecīgi 0,5 % un 1,0 %, salīdzinot ar 0,6 % placebo grupā.
r
Vidējā fosfātu līmeņa izmaiņa serumā procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija
attiecīgi 3,6 % un 5,1 % salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Kā novērots integrētajā programmā CANVAS, kuras laikā notika divi plaši, ilgtermiņa, randomizēti, placebo kontrolēti pētījumi CANVAS un CANVAS-R, to laikā novērtējot 10 134 pacientus, kanagliflozīna lietošana 2. tipa diabēta slimniekiem ar diagnosticētu sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai vismaz diviem tās riska faktoriem bija saistīta ar aptuveni divreiz lielāku apakšējo ekstremitāšu amputācijas risku. Atšķirības tika novērotas jau no terapijas 26. nedēļas. Pacienti, kas piedalījās pētījumā CANVAS un CANVAS-R, tika novēroti attiecīgi 5,7 un 2,1 gadu. Neatkarīgi no ārstēšanas ar kanagliflozīnu vai placebo lietošanas lielāks amputācijas risks bija pacientiem, kam pētījuma sākumā anamnēzē bija amputācija, perifēro asinsvadu slimība vai neiropātija. Apakšējo ekstremitāšu amputācijas risks nebija atkarīgs no devas lieluma. Integrētajā programmā CANVAS iegūtie rezultāti, kas saistīti ar amputācijām, ir parādīti 2. tabulā. Citā kanagliflozīna pētījumā par kanagliflozīna lietošanu 2. tipa diabēta slimniekiem tika iekļauti 8 114 pacientu no kopējās diabēta slimnieku populācijas, un salīdzinājumā ar kontroles grupu netika novērota apakšējo ekstremitāšu amputāciju riska atšķirība.

2. tabula. Apvienotie analīžu rezultāti par amputāciju biežumu pētījumā CANVAS un

CANVAS-R

Placebo

kanagliflozīns

n = 4344

n = 5790

Kopējais to pacientu skaits, kuriem bijuši gadījumi, n (%)

47 (1,1)

140 (2,4)

Sastopamības biežums (100 pacientgados)

0,34

0,63

RA (95 % TI) salīdzinājumā ar placebo Maznozīmīga amputācija, n (%)* Nozīmīga amputācija, n (%)†

34/47 (72,3) 13/47 (27,7)

1,97 (1,41; 2,75) 99/140 (70,7) 41/140 (29,3)

Piebilde: sastopamības biežuma aprēķina pamatā ir to pacientu skaits, kuriem izdarīta vismaz viena amputācija, nevis

amputācijas gadījumu kopskaits. Aprēķinātais pacientu novērošanas laiks ir laiks no 1. dienas līdz pirmās amputācijas

datumam. Dažiem pacientiem tika izdarīta vairāk nekā viena amputācija. Maznozīmīgo un nozīmīgo amputāciju procentuālā daļa katram pacientam ir aprēķināta pēc augstākā līmeņa amputācijas.

* Kāju pirksti un līdz pēdas vidusdaļai.

† Pie potītes, zem ceļa un virs ceļa.

Abās terapijas grupās pacientiem, kuriem bija amputācija, vietas, kur amputācijas notika visbiežāk (71 % gadījumu), bija kāju pirksti un pēdas vidusdaļa (skatīt 2. tabulu).Vairākas amputācijas (dažas -

11

abās apakšējās ekstremitātēs), tika novērotas reti un abās terapijas grupās šādu amputāciju daļa bija līdzīga. Abās terapijas grupās visbiežākās patoloģijas, kuru dēļ bija nepieciešamas amputācijas, bija apakšējo ekstremitāšu infekcijas, diabētiskas pēdu čūlas, perifēro artēriju slimība un gangrēna (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar šķidruma zudumu saistītās nevēlamās blakusparādības
Apvienotā analīzē par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem visu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija, dehidratācija un samaņas zudums), sastopamība bija 1,2 % kanagliflozīna 100 mg, 1,3 % kanagliflozīna 300 mg un 1,1 % placebo grupā. Sastopamība divos ar aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumos, lietojot kanagliflozīnu, bija līdzīga sastopamībai, lietojot salīdzināšanai izmantotās zāles.
Vienā no īpašajiem ilgtermiņa kardiovaskulārajiam pētījumiem (CANVAS), kurā pacienti kopumā bija vecāki un kurā bija lielāks diabēta komplikāciju biežums, ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums kanagliflozīna 100 mg grupā bija 2,3, kanagliflozīna 300 mg grupā — 2,9, bet placebo grupā — 1,9 gadījumi 100 pacientgados.
Lai novērtētu šādu nevēlamo blakusparādību riska faktorus, tika veikta lielāka apkopotā analīze (N = 12 441) par pacientiem no 13 kontrolētiem 3. un 4. fāzes pētījumiem, ietverot abas kanagliflozīna devas. Šajā apkopotajā analīzē lielāka šādu nevēlamo blakusparādību sastopamība kopumā bija starp pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, pacientiem, kuriem sākotnējā aGFĀ vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2, kā arī pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi. Pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiķus, 100 mg kanagliflozīna grupā sastopamības biežums bija 5,0 un 300 mg kanagliflozīna grupā – 5,7 gadījumi salīdzinājumā ar 4,1 gadījumu 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā. Pacientiem, kuriem sākotnējais aGFĀ bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, 100 mg kanagliflozīna grupā sastopamības biežums bija 5,2 un 300 mg kanagliflozīna grupā - 5,4 gadījumi salīdzinājumā ar 3,1 gadījumu 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā. Pacientiem no 75 gadu vecuma sastopamība biežums 100 mg kanagliflozīna grupā bija 5,3 un 300 mg kanagliflozīna grupā - 6,1 gadījums salīdzinājumā ar 2,4 gadījumiem 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā un lielāka mēroga apkopotajā analīzē saistībā ar kanagliflozīnu nepalielinājās ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaits tādu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas saistītas ar šķidruma zudumu, un būtisku nevēlamo blakusparādību, kas būtu saistītas ar šķidruma zudumu, biežums.
Hipoglikēmija papildterapijas gadījumā kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli
Visās ārstēšanas grupās, tostarp placebo grupā, lietojot zāles monoterapijā vai papildus metformīnam, hipoglikēmijas biežums bija neliels (aptuveni 4 %). Ja kanagliflozīnu pievienoja insulīna terapijai, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 49,3 %, 48,2 % un 36,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu, un smaga hipoglikēmija radās attiecīgi 1,8 %, 2,7 % un 2,5 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu. Ja kanagliflozīnu pievienoja terapijai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 4,1 %, 12,5 % un 5,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg, kanagliflozīnu 300 mg un placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas
Vulvovagināla kandidoze (ieskaitot vulvovaginītu un vulvovaginālu sēnīšu infekciju) novērota attiecīgi 10,4 % un 11,4 % ar kanagliflozīnu 100 mg un kanagliflozīnu 300 mg ārstēto pacienšu, atšķirībā no 3,2 % pacienšu placebo grupā. Lielākā daļa vulvovaginālas kandidozes gadījumu radās pirmo četru kanagliflozīna terapijas mēnešu laikā. 2,3 % kanagliflozīnu lietojošo pacienšu pieredzēja vairāk nekā vienu infekciju. Kopumā kanagliflozīna lietošanu vulvovaginālas kandidozes dēļ pārtrauca
12

0,7 % visu pacienšu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Programmā CANVAS kanagliflozīna grupā infekcijas ilguma mediāna bija lielāka, salīdzinot ar placebo grupu.
Kandidu izraisīta balanīta vai balanopostīta sastopamības biežums vīriešiem bija attiecīgi 2,98 un 0,79 gadījumi kanagliflozīna un placebo grupā 100 pacientgados. Starp vīriešiem, kuri lietoja kanagliflozīnu, 2,4 % pacientu bija vairāk nekā viena infekcija. Starp vīriešu dzimuma pacientiem tādu gadījumu sastopamība, kuros kandidu izraisīta balanīta vai balanopostīta dēļ bija jāpārtrauc terapija, bija 0,37 gadījumi 100 pacientgados. Pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas ziņots attiecīgi par 0,39 un 0,07 fimozes gadījumiem 100 pacientgados. Pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas apgraizīšana tika izdarīta attiecīgi 0,31 un 0,09 gadījumos 100 pacientgados (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Urīnceļu infekcijas
Saistībā ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg par urīnceļu infekcijām ziņots biežāk (attiecīgi 5,9 % un 4,3 % gadījumu) nekā saistībā ar placebo (4,0 %). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas un nepalielināja būtisku nevēlamu blakusparādību biežumu. Pacientiem bija vērojama atbildes reakcija uz standarta ārstēšanu, vienlaikus turpinot lietot kanagliflozīnu.
Kaulu lūzumi
Sirds-asinsvadu sistēmas slimību pētījumā CANVAS ar 4327 ārstētiem pacientiem, kuriem bija diagnosticēta sirds-asinsvadu slimība vai vismaz divi tās riska faktori, visu apstiprināto kaulu lūzumu sastopamības biežums bija 1,6, 1,8 un 1,1 gadījums 100 novērošanas pacientgados pēc attiecīgi 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna devu iedarbības vai placebo lietošanas. Kaulu lūzumu biežuma atšķirības pirmo reizi parādījās terapijas pirmo 26 nedēļu laikā. Otrajā pētījumā par ietekmi uz sirdsasinsvadu sistēmu (CANVAS-R) starp 5807 ārstētajiem pacientiem, kam bija diagnosticēta sirdsasinsvadu sistēmas slimība vai vismaz divi tās riska faktori, pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas apstiprinātu kaulu lūzumu sastopamība bija attiecīgi 1,1 un 1,3 gadījumi 100 novērošanas pacientgados. Citā pētījumā par kanagliflozīna lietošanu 2. tipa cukura diabēta slimniekiem no kopējās diabēta slimnieku populācijas tika iekļauti 8114 pacienti, un salīdzinājumā ar kontroles grupu netika novērota kaulu lūzuma riska atšķirība. Kanagliflozīna un kontroles grupā visu apstiprināto kaulu lūzumu sastopamības biežums bija attiecīgi 1,2 un 1,1 gadījums 100 novērošanas pacientgados. Pēc 104 nedēļu ilgas ārstēšanas kanagliflozīns nebija nevēlami ietekmējis kaulu minerālvielu blīvumu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)
Apvienotā analīzē par 13 ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētiem pētījumiem kanagliflozīna drošuma profils gados vecākiem pacientiem kopumā bija līdzīgs kā jaunākiem pacientiem. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, biežāk bija vērojamas nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija): to sastopamība kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un kontroles grupā bija attiecīgi 5,3, 6,1 un 2,4 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Kanagliflozīna 100 mg un kanagliflozīna 300 mg grupā tika ziņots par aGFĀ vērtības samazinājumu (attiecīgi par 3,4 un 4,7 ml/min/1,73 m2); salīdzinājumam, kontroles grupā tas bija samazinājies par 4,2 ml/min/1,73 m2. Pacientu grupās, kuri lietoja 100 vai 300 mg kanagliflozīna devas vai saņēma placebo, sākotnējais vidējais aGFĀ bija attiecīgi 62,5, 64,7 un 63,5 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar sākotnējo aGFĀ vērtību < 60 ml/min/1,73 m2 biežāk novēroja ar šķidruma zudumu saistītas nevēlamās blakusparādības (piemēram, posturālu reiboni, ortostatisku hipotensiju, hipotensiju): to sastopamības biežums kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un placebo grupā bija attiecīgi 5,3, 5,1 un 3,1 gadījums 100 iedarbības pacientgados (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
13

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem kopumā biežāk novēroja paaugstinātu kālija koncentrāciju serumā: tādu gadījumu sastopamība kanagliflozīna 100 mg, kanagliflozīna 300 mg un placebo grupā bija attiecīgi 4,9, 6,1 un 5,4 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Kopumā koncentrācijas paaugstināšanās bija pārejoša, un tās dēļ nebija vajadzīga specifiska ārstēšana.
Ar abām kanagliflozīna devām ārstētajiem pacientiem, kuriem bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi, novēroja kreatinīna koncentrācijas serumā paaugstināšanos par 9,2 µmol/l un atlieku slāpekļa koncentrācijas asinīs pieaugumu par aptuveni 1,0 mmol/l. Vairāk izteiktas aGFĀ samazināšanās ( > 30 %) sastopamības biežums jebkurā terapijas posmā pēc 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna un placebo lietošanas bija attiecīgi 7,3, 8,1 un 6,5 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Vērtējot pēc pēdējā sākotnējā rādītāja, šādas samazināšanās sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar 100 mg kanagliflozīna bija 3,3, ar 300 mg kanagliflozīna - 2,7 un, saņemot placebo, 3,7 gadījumi 100 iedarbības pacientgados (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem neatkarīgi no sākotnējā aGFĀ tas terapijas sākumā samazinājās. Vēlāk, turpinot terapiju, esošais aGFĀ saglabājās vai pakāpeniski palielinājās. Pēc terapijas pārtraukšanas atjaunojās vidējais sākotnējais aGFĀ, un tas liecina, ka šādas nieru darbības pārmaiņas var būt saistītas ar hemodinamikas pārmaiņām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Vienreizējas kanagliflozīna devas līdz 1600 mg veseliem indivīdiem un kanagliflozīna 300 mg divreiz dienā 12 nedēļu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija labi panesamas.
Terapija
Pārdozēšanas gadījumā ir lietderīgi izmantot ierastos atbalstošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos masu no kuņģa-zarnu trakta, nodrošināt klīnisko uzraudzību un nepieciešamības gadījumā veikt klīniskus pasākumus. Četras stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums. Nav paredzams, ka kanagliflozīnu varētu izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošas zāles, izņemot insulīnus. ATĶ kods: A10BK02.
Darbības mehānisms
Transportviela SGLT2, kas ekspresējas proksimālajos nieru kanāliņos, nosaka lielāko daļu izfiltrētās glikozes reabsorbcijas no kanāliņu lūmena. Ir pierādīts, ka pacientiem ar cukura diabētu notiek pastiprināta glikozes reabsorbcija nierēs, kas var veicināt pastāvīgi paaugstinātu glikozes koncentrāciju asinīs. Kanagliflozīns ir perorāli aktīvs SGLT2 inhibitors. Inhibējot SGLT2, kanagliflozīns samazina izfiltrētās glikozes reabsorbciju, pazemina glikozes nieru sliekšņa vērtību (RTG) un tādējādi pastiprina GIU, neatkarīgi no insulīna pazeminot paaugstināto glikozes koncentrāciju plazmā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pastiprinātā GIU pēc SGLT2 inhibēšanas izraisa arī osmotisku diurēzi, un diurētiskais efekts pazemina sistolisko asinsspiedienu; pastiprinoties
14

GIU, tiek zaudētas kalorijas un līdz ar to samazinās ķermeņa masa, kas pierādīts pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar 2. tipa cukura diabētu.
Kanagliflozīna darbība, pastiprinot GIU un nepastarpināti pazeminot glikozes koncentrāciju plazmā, ir neatkarīga no insulīna. Kanagliflozīna klīniskajos pētījumos novērots uzlabojums, vērtējot bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeli (bēta šūnu HOMA), kā arī labāka bēta šūnu reakcija insulīna sekrēcijas ziņā pēc jauktas ēdienreizes slodzes testa.
3. fāzes pētījumos, pirms ēdienreizes lietojot 300 mg kanagliflozīna, tika panākts izteiktāks postprandiālās glikozes vērtību svārstību samazinājums nekā ar 100 mg devu. Iespējams, daļēji šādu 300 mg kanagliflozīna devas iedarbību nosaka lokāla SGLT1 (kas ir nozīmīgs glikozes transportētājs zarnās) inhibēšana zarnu traktā, kas saistīta ar pārejoši augstu kanagliflozīna koncentrāciju zarnu lūmenā pirms zāļu uzsūkšanās (kanagliflozīns ir vājš transportvielas SGLT1 inhibitors). Pētījumos nav konstatēta glikozes malabsorbcija kanagliflozīna ietekmē.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc vienreizējas un vairākām perorālām kanagliflozīna devām pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu tika novērota no devas atkarīga RTG vērtības samazināšanās un GIU pastiprināšanās. Ja sākotnējā RTG vērtība bija aptuveni 13 mmol/l, tad 1. fāzes pētījumos ar 300 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu bija vērojams maksimālais 24 stundu vidējās RTG vērtības samazinājums līdz aptuveni 4 mmol/l līdz 5 mmol/l, kas liecina par zemu ārstēšanas izraisītas hipoglikēmijas risku. RTG sliekšņa vērtības samazināšanās indivīdiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja pastiprinātu GIU, kas 1. fāzes pētījumos, lietojot 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, bija no 77 g dienā līdz 119 g dienā; novērotā GIU ir saistīta ar 308 kcal līdz –476 kcal zudumu dienā. RTG vērtības samazinājums un GIU pieaugums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saglabājās visā 26 nedēļas ilgajā zāļu lietošanas periodā. Novēroja vidēji izteiktu dienā izvadītā urīna tilpuma pieaugumu (parasti < 400 ml līdz 500 ml), kas mazinājās pēc zāļu lietošanas vairāku dienu garumā. Kanagliflozīns pārejoši pastiprināja urīnskābes izvadīšanu ar urīnu (pieaugums par 19 % salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 1. dienā, bet pēc tam tas samazinājās līdz 6 % 2. dienā un 1 % 13. dienā). To pavadīja noturīga urīnskābes koncentrācijas serumā pazemināšanās aptuveni par 20 %.
Vienreizējas devas pētījumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 300 mg lietošana pirms jauktas ēdienreizes kavēja glikozes uzsūkšanos zarnu traktā un pazemināja postprandiālo glikozes koncentrāciju gan saskaņā ar mehānismu nierēs, gan ārpus tām.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Neatņemamas 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas sastāvdaļas ir gan glikēmijas kontroles uzlabošana, gan ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītās saslimstības un mirstības mazināšana.
Glikēmijas kontroles efektivitāte un drošums Desmit dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumos, lai novērtētu Invokana ietekmi uz glikēmijas kontroli, piedalījās kopumā 10 501 pacients ar 2. tipa cukura diabētu. Pacientu dalījums pēc rases bija šāds: 72 % piederēja baltajai rasei, 16 % — aziātu rasei, 5 % — melnajai rasei un 8 % — citām grupām. 17 % pacientu bija spāņu izcelsmes. 58 % pacientu bija vīrieši. Kopumā pacientu vidējais vecums bija 59,5 gadi (diapazons no 21 gada līdz 96 gadiem), un 3135 pacientiem bija ≥ 65 gadi, un 513 pacientiem bija ≥ 75 gadi. 58 % pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija ≥ 30 kg/m2. Klīniskās izstrādes programmā tika novērtēti 1085 pacienti, kuriem sākotnējā aGFĀ vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2.
Ar placebo kontrolēti pētījumi
Kanagliflozīnu pētīja, lietojot monoterapijas veidā, divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, divkāršajā terapijā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, un kā zāles papildus insulīnam (3. tabula). Kopumā kanagliflozīns salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un
15

statistiski nozīmīgus (p < 0,001) rezultātus attiecībā uz glikēmijas kontroli, tostarp HbA1c, tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem tika sasniegta HbA1c vērtība < 7 %, glikozes koncentrācijas tukšā dūšā (fasting plasma glucose - FPG) izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu un glikozes koncentrāciju 2 stundas pēc ēšanas (postprandial glucose - PPG). Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazinājumu un sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu.

Kanagliflozīnu pētīja arī lietojot trīskāršā terapijā kopā ar metformīnu un sitagliptīnu, devu nosakot ar titrēšanas shēmas palīdzību, kurā sākuma deva bija 100 mg, kas jau 6. nedēļā tika titrēta līdz 300 mg pacientiem, kuriem bija nepieciešama glikēmijas papildu kontrole, ja viņiem bija adekvāts aprēķinātais GFĀ un viņi labi panesa 100 mg kanagliflozīna (3. tabula). Ar titrēšanas shēmu sasniegtā kanagliflozīna deva salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) glikēmijas kontroles rezultātus, tostarp HbA1c un glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā izmaiņas, salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību, kā arī statistiski nozīmīgu (p < 0,01) tādu pacientu, kuriem tika sasniegta HbA1c vērtība < 7 %, procentuālā daudzuma palielināšanos. Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazināšanos un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiema

Monoterapija (26 nedēļas)

Kanagliflozīns

100 mg

300 mg

Placebo

(N = 195)

(N = 197)

(N = 192)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,06

8,01

7,97

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,77

-1,03

0,14

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,91b

-1,16b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-1,09; -0,73) (-1,34; -0,98)

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

44,5b

62,4b

20,6

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

85,9

86,9

87,5

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-2,8

-3,9

-0,6

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,2b

-3,3b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-2,9; -1,6)

(-4,0; -2,6)

Divkāršā terapija kopā ar metformīnu (26 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

100 mg

300 mg

metformīns

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,94

7,95

7,96

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,79
-0,62b (-0,76; -0,48)

-0,94
-0,77b (-0,91; -0,64)

-0,17 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

45,5b

57,8b

29,8

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

88,7

85,4

86,7

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-3,7

-4,2

-1,2

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,5b

-2,9b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

16

Trīskāršā terapija kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (26 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

un sulfonilurīnvielas atvasinājums metformīns un

100 mg (N = 157)

300 mg (N = 156)

sulfonilurīnviela s atvasinājums
(N = 156)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,13

8,13

8,12

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,85
-0,71b (-0,90; -0,52)

-1,06
-0,92b (-1,11; -0,73)

-0,13 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

43,2b

56,6b

18,0

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,5

93,5

90,8

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-2,1

-2,6

-0,7

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,4b

-2,0b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

Terapija papildus insulīnamd (18 nedēļas)

Kanagliflozīns + insulīns

Placebo +

100 mg

300 mg

insulīns

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,33

8,27

8,20

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,63

-0,72

0,01

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

vērtība)

-0,65b

-0,73b

N/Pc

(95 % TI)

(-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65)

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

19,8b

24,7b

7,7

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

96,9

96,7

97,7

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-1,8

-2,3

0,1

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,9b

-2,4b

N/Pc

vērtība) (97,5 % TI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

Trīskāršā terapija ar metformīnu un sitagliptīnue (26 nedēļas)

Kanagliflozīns +
metformīns un sitagliptīnsg
(N = 107)

Placebo + metformīns un sitagliptīns
(N = 106)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,53

8,38

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,91 -0,89b

-0,01

vērtība) (95 % TI)

(-1,19; -0,59)

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

32f

12

HbA1c vērtība < 7 %

Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā (mg/dl)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

186

180

Izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo

-30

-3

vērtību (koriģēta vidējā vērtība)

17

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-27b

vērtība) (95% TI)

(-40; -14)

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,8

89,9

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-3,4

-1,6

vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,8b

vērtība) (95% TI)

(-2,7; -0,9)

a
Ārstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas "glābšanas" terapijas.

b
p < 0,001, salīdzinot ar placebo.

c
Nav piemērojams.

d
Kanagliflozīns papildus insulīnam (kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm vai bez tām).

e
100 mg kanagliflozīna deva, kas titrēta līdz 300 mg.

f
p < 0,01, salīdzinot ar placebo.

g
90,7% pētāmo personu kanagliflozīna grupā devu titrēja līdz 300 mg.

Papildus iepriekš minētajiem pētījumiem ar glikēmiju saistītie efektivitātes rezultāti 18 nedēļas ilgā divkāršās terapijas apakšpētījumā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un 26 nedēļas ilgā trīskāršās terapijas pētījumā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kopumā bija līdzīgi citos pētījumos novērotajiem.

Ar aktīvu līdzekli kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, kā arī ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (4. tabula). Lietojot kanagliflozīnu 100 mg divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, tika panākts līdzīgs HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bet ar 300 mg tika panākti labāki (p < 0,05) HBA1C samazinājuma rādītāji nekā ar glimepirīdu, tādējādi pierādot vismaz līdzvērtīgu efektivitāti. Mazāka daļa pacientu, kas bija ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg (5,6 %) vai kanagliflozīnu 300 mg (4,9 %), pieredzēja vismaz vienu hipoglikēmijas epizodi/notikumu 52 nedēļas ilgās ārstēšanas laikā, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta ar glimepirīdu (34,2 %). Pētījumā, kurā kanagliflozīnu 300 mg salīdzināja ar sitagliptīnu 100 mg trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, tika pierādīts, ka kanagliflozīns izraisa vismaz līdzvērtīgu (p < 0,05) un izteiktāku (p < 0,05) HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar sitagliptīnu. Hipoglikēmijas epizožu/notikumu sastopamība, lietojot kanagliflozīnu 300 mg un sitagliptīnu 100 mg, bija attiecīgi 40,7 % un 43,2 %. Novēroja arī būtisku ķermeņa masas un sistoliskā asinsspiediena vērtību pazeminājumu salīdzinājumā ar glimepirīdu un sitagliptīnu.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti klīniskajiem pētījumiem, kas kontrolēti ar aktīvu līdzeklia

Salīdzinājumā ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu (52 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Glimepirīds

(titrēts) +

100 mg

300 mg

metformīns

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,78

7,79

7,83

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,82
-0,01b (−0,11; 0,09)

-0,93
-0,12b (−0,22; −0,02)

-0,81 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

53,6

60,1

55,8

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

86,8

86,6

86,6

18

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

-4,2

-4,7

1,0

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-5,2b

-5,7b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)

Salīdzinājumā ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas

atvasinājumu (52 nedēļas)

Sitagliptīns

100 mg +

Kanagliflozīns 300 mg +

metformīns un

metformīns un

sulfonilurīnvielas

sulfonilurīnvielas atvasinājums atvasinājums

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,12

8,13

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-1,03
-0,37b (-0,50; -0,25)

-0,66 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

47,6

35,3

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

87,6

89,6

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

vērtību (%; koriģētā vidējā vērtība)

-2,5

0,3

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-2,8d

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-3,3; -2,2)

a
Ārstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas "glābšanas" terapijas.

b
p < 0,05.

c
Nav piemērojams.

d
p < 0,001.

Kanagliflozīns sākotnējā kombinētā terapijā ar metformīnu

Kanagliflozīns tika vērtēts kombinētā terapijā ar metformīnu, kas bija sākotnējā kombinētā terapija pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuru nebija ietekmējusi diēta un fiziskās aktivitātes. 100 mg kanagliflozīna un 300 mg kanagliflozīna kombinācijā ar ilgstošas darbības metformīnu statistiski nozīmīgi vairāk samazināja HbA1C, salīdzinot ar atbilstošu kanagliflozīna devu (100 mg un 300 mg) monoterapiju un ilgstošas darbības metformīna monoterapiju (5. tabula).

5. tabula. 26 nedēļas ilgā aktīvi kontrolētā kanagliflozīna sākotnējā kombinētā terapijā ar

ilgstošas darbības metformīnu klīniskā pētījuma rezultāti*

Kanagliflozīns Kanagliflozīns

100 mg +

300 mg +

Ilgstošas

ilgstošas

ilgstošas

darbības Kanagliflozīns Kanagliflozīns darbības

darbības

Efektivitātes metformīns 100 mg

300 mg

metformīns metformīns

parametrs

(N = 237) (N = 237)

(N = 238)

(N = 237)

(N = 237)

HbA1c (%)

Sākotnējā

vērtība

(vidēji)

8,81

8,78

8,77

8,83

8,90

19

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no 100 mg kanagliflozīna (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)† Atšķirība no 300 mg kanagliflozīna (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI) † Atšķirība no ilgstošas darbības metformīna (koriģētā vidējā vērtība) (95% TI) † Pacienti (%), kuriem tika sasniegta HbA1c vērtība <7% Ķermeņa masa Sākotnējā vērtība (vidēji) kg Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģēta vidējā vērtība) Atšķirība no ilgstošas darbības metformīna (koriģētā vidējā vērtība) (95% TI)†

-1,30
43 92,1 -2,1

-1,37

-1,42

-1,77

-1,78

-0,40‡ (-0,59; -0,21)

-0,36‡ (-0,56; -0,17)

-0,06‡ (-0,26; 0,13)

-0,11‡ (-0,31; 0,08)

-0,46‡

-0,48‡

(-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28)

39

43

50§§

57§§

90,3

93,0

88,3

91,5

-3,0

-3,9

-3,5

-4,2

-0,9§§ (-1,6; -0,2)

-1,8§ (-2,6; -1,1)

-1,4‡ (-2,1; -0,6)

-2,1‡ (-2,9; -1,4)

20

* Ārstēšanai paredzētā populācija
†
Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, kas koriģēta atbilstoši neatkarīgajiem mainīgiem, ieskaitot sākotnējo vērtību un stratifikācijas faktoru
‡
Koriģētais p = 0,001
§
Koriģētais p < 0,01
§§
koriģētais p < 0,05
Īpašas pacientu grupas
Trīs pētījumos, ko veica īpašās pacientu grupās (gados vecāki pacienti, pacienti, kuriem aGFĀ bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 50 ml/min/1,73 m2, un pacienti ar kardiovaskulāru slimību vai augstu tās risku), kanagliflozīnu pievienoja pacientu tā brīža stabilajai diabēta ārstēšanas shēmai (diēta, monoterapija vai kombinētā terapija).
Gados vecāki cilvēki
Kopumā 714 pacienti, kuru vecums bija no ≥ 55 gadiem līdz ≤ 80 gadiem (227 pacienti, kuru vecums bija no 65 gadiem līdz 75 gadiem, un 46 pacienti, kuru vecums bija no 75 gadiem līdz ≤ 80 gadiem) un kuriem tā brīža diabēta ārstēšanas shēma (glikozes līmeni pazeminošas zāles un/vai diēta un fiziskās aktivitātes) nenodrošināja atbilstošu glikēmijas kontroli, piedalījās dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 26 nedēļu pētījumā. Ar 100 mg un 300 mg tika novērotas statistiski nozīmīgas (p < 0,001) HbA1c izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo, proti, attiecīgi -0,57 % un -0,70 %. (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem aGFĀ bija no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2
Apkopotā analīzē par pacientiem (N = 721) ar sākotnējo aGFĀ vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2 tika konstatēts, ka kanagliflozīns nodrošināja klīniski nozīmīgu HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar placebo, proti, tas bija -0,47 % ar kanagliflozīnu 100 mg un -0,52 % ar kanagliflozīnu 300 mg. Pacientiem ar sākotnējo aGFĀ vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg vai kanagliflozīnu 300 mg, vidējais procentuālo ķermeņa masas izmaiņu uzlabojums salīdzinājumā ar placebo bija attiecīgi -1,8 % un -2,0 %.
Vairums pacientu ar sākotnējo aGFĀ vērtību no 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (85 % [614/721]). Atbilstoši paredzamajam hipoglikēmijas pieaugumam, ja insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam pievieno ar hipoglikēmiju nesaistītas zāles, bija vērojams hipoglikēmijas epizožu/notikumu pieaugums, kad kanagliflozīnu pievienoja insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā
Četros ar placebo kontrolētos pētījumos ārstēšana ar kanagliflozīnu, lietojot to monoterapijā vai papildus vienam vai diviem perorālajiem glikozes līmeni pazeminošajiem līdzekļiem, radīja attiecīgi šādas vidējās FPG izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,2 mmol/l līdz -1,9 mmol/l ar kanagliflozīnu 100 mg un no -1,9 mmol/l līdz -2,4 mmol/l ar kanagliflozīnu 300 mg. Šāds samazinājums saglabājās visā ārstēšanas periodā un tuvu maksimālajam pēc pirmās ārstēšanas dienas.
Glikozes koncentrācija pēc ēšanas
Izmantojot jauktas ēdienreizes slodzes testu, kanagliflozīns monoterapijā vai papildus vienām vai divām perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm radīja attiecīgi šādu postprandiālās glikozes (PPG) vērtības samazinājumu no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,5 mmol/l līdz -2,7 mmol/ ar kanagliflozīnu 100 mg un no -2,1 mmol/l līdz -3,5 mmol/l ar 300 mg; to noteica zemāka glikozes koncentrācija pirms ēdienreizes un samazinātas glikozes vērtības svārstības pēc ēšanas.
21

Ķermeņa masa
Kanagliflozīns 100 mg un 300 mg, lietojot monoterapijā vai divkāršajā vai trīskāršajā terapijā papildus citām zālēm, ļāva panākt statistiski nozīmīgu ķermeņa masas procentuālo samazinājumu pēc 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo. Divos 52 nedēļas ilgos, aktīvi kontrolētos pētījumos, kuros kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu un sitagliptīnu, ar kanagliflozīnu, ko lietoja papildus metformīnam, tika panākts noturīgs un statistiski nozīmīgs ķermeņa masas procentuālais vidējais samazinājums, proti, attiecīgi -4,2 % un -4,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg, salīdzinot ar glimepirīda un metformīna kombināciju (1,0 %), un -2,5 % ar kanagliflozīnu 300 mg kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinot ar sitagliptīnu kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (0,3 %).
Pacientu apakšgrupā (N = 208) no aktīvi kontrolēta divkāršās terapijas pētījuma kopā ar metformīnu, kam tika veikta duālās enerģijas rentgenstaru densitometrija (DXA) un vēdera dobuma datortomogrāfijas (DT) skenēšana, lai novērtētu ķermeņa uzbūvi, tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas samazinājuma, ko novēro ar kanagliflozīnu, nosaka tauku masas zudums, turklāt viscerālie un vēdera zemādas tauki zaudēti vienādā apmērā. Ķermeņa uzbūves apakšpētījumā, kurā tika izmantotas DXA ķermeņa uzbūves analīzes, piedalījās divi simti vienpadsmit (211) pacienti no gados vecāku pacientu klīniskā pētījuma. Tajā tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas zuduma, ko saistīts ar kanagliflozīnu, atšķirībā no placebo nosaka tauku masas zudums. Netika konstatētas būtiskas kaulu blīvuma izmaiņas trabekulārajā un kortikālajā rajonā.
Asinsspiediens
Ar placebo kontrolētajos pētījumos ārstēšana ar 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devām izraisīja vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi -3,9 mmHg un -5,3 mmHg, salīdzinot ar placebo (-0,1 mmHg) un nedaudz vājāku ietekmi uz diastolisko asinsspiedienu – pēc 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devu lietošanas tas pazeminājās par attiecīgi -2,1 un -2,5 mmHg, salīdzinot ar placebo (-0,3 mmHg). Būtiskas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas netika novērotas.
Pacienti, kuriem HbA1c sākotnējais līmenis ir no > 10 līdz ≤ 12 %
Apakšpētījumā pacientiem, kuriem HbA1c sākotnējais līmenis bija no > 10 līdz ≤ 12 %, kanagliflozīna monoterapija izraisīja HbA1c sākotnējā līmeņa (placebo nepielāgotā) pazemināšanos par -2,13% un 2,56% attiecīgi kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devām .
Ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītie iznākumi
Kanagliflozīna ietekme uz sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju gadījumu sastopamību starp pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) slimību vai tās risku (diviem vai vairākiem SAS riska faktoriem) tika vērtēta programmā CANVAS (notika pētījumos CANVAS un CANVAS-R iegūto apvienoto rezultātu analīze). Tie bija daudzcentru, starptautiski randomizēti, dubultmaskēti, paralēlo grupu pētījumi ar līdzīgiem iekļaušanas un izslēgšanas kritērijiem un līdzīgām pacientu populācijām. Programmā CANVAS tika salīdzināts būtisku ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītu nevēlamu gadījumu(Major Adverse Cardiovascular Event,MACE) (definēti kā apvienotā iznākuma – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta) risks pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas papildus diabēta un aterosklerotiskas sirds-asinsvadu sistēmas slimības standartterapijai.
Pētījumā CANVAS pacienti attiecībā 1:1:1 tika randomizēti 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna vai atbilstoša placebo saņemšanai. Pētījumā CANVAS-R pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti 100 mg lielu kanagliflozīna vai atbilstoša placebo saņemšanai, un pēc pētījuma 13. nedēļas, pamatojoties uz panesamību un vēlamo glikēmiju, bija atļauta pakāpeniska zāļu devas palielināšana līdz 300 mg. Bija atļauts saskaņā ar attiecīgo slimību ārstēšanas standartiem pielāgot vienlaikus lietoto pretdiabēta līdzekļu un aterosklerozes ārstēšanai izmantojamo zāļu devas.
22

Kopumā tika ārstēti 10 134 pacienti (4327 pacienti pētījumā CANVAS un 5807 pacienti pētījumā CANVAS-R, un kopumā 4344 pacienti tika randomizēti placebo un 5790 pacienti kanagliflozīna saņemšanai). Vidējais zāļu iedarbības ilgums bija 149 nedēļas (vidēji 233 nedēļas pētījumā CANVAS un vidēji 94 nedēļas pētījumā CANVAS-R). Abos pētījumos tika iegūta informācija par 99,6 % pētāmo personu veselības stāvokli. Dalībnieku vidējais vecums bija 63 gadi, un 64 % dalībnieku bija vīrieši. 66 % pacientu anamnēzē bija diagnosticēta sirds-asinsvadu sistēmas slimība, 56 % pacientu anamnēzē bija koronāro asinsvadu slimība, 19 % pacientu anamnēzē bija smadzeņu asinsvadu slimība, 21 % pacientu anamnēzē bija perifēro asinsvadu slimība, un 14 % pacientu anamnēzē bija sirds mazspēja. Vidējais HbA1c sākotnējais līmenis bija 8,2 %, un vidējais diabēta ilgums bija 13,5 gadi. Pētījuma sākumā normāla vai viegli traucēta nieru funkcija bija 80 % pacientu, un 20 % pacientu bija vidēji smagi nieru funkcijas traucējumi (vidējais aGFĀ bija 77 ml/min/1,73 m2). Pētījuma sākumā pacienti tika ārstēti ar vismaz vienu pretdiabēta līdzekli, arī metformīnu (77 %), insulīnu (50 %) vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (43 %). Programmā CANVAS primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam MACE gadījumam. Sekundārie mērķa kritēriji, pārbaudot secīgo apstākļu hipotēzi, bija jebkura iemesla izraisīta nāve un kardiovaskulāra nāve. Starp apvienoto kanagliflozīna grupu pacientiem (saskaņā ar apvienotajiem analīžu rezultātiem par 100 mg kanagliflozīna un 300 mg kanagliflozīna devu lietošanu un kanagliflozīna devu pakāpenisku palielināšanu no 100 mg līdz 300 mg) bija mazāka MACE sastopamība nekā starp placebo saņēmējiem – 2,69 gadījumi salīdzinot ar 3,15 gadījumiem 100 pacientgados (saskaņā ar apvienotajiem analīžu rezultātiem RA = 0,86; 95 % TI 0,75; 0,97). Pamatojoties uz tālāk redzamo Kaplana-Meijera diagrammu, kas raksturo laiku līdz pirmajam MACE gadījumam, kanagliflozīna grupā MACE sastopamības samazināšanās tika novērota jau 26. nedēļā un bija mazāka visā atlikušajā pētījuma laikā (skatīt 1. attēlu).
1. attēls. Laiks līdz pirmajam MACE gadījumam
2011 pacientiem aGFĀ bija 30–< 60 ml/min/1,73 m2. Novērotā MACE sastopamība neatšķīrās no sastopamības kopējā populācijā.
23

Kā redzams 2. attēlā, katrs MACE komponents pozitīvi ietekmēja kopējo rezultātu. Par 100 un 300 mg lielo kanagliflozīna devu lietošanu iegūtie rezultāti atbilda kombinēto devu grupās iegūtajiem rezultātiem.
2. attēls. Zāļu ietekme uz primāro apvienoto mērķa kritēriju un tā komponentiem
1
p vērtība attiecībā uz divpusējo pārākumu – 0,0158.
Jebkura iemesla izraisīta nāve Apvienotajā kanagliflozīna grupā jebkura iemesla izraisītas nāves RA salīdzinājumā ar placebo bija 0,87 (0,74; 1,01). Sirds mazspēja, kuras dēļ nepieciešama stacionēšana Salīdzinājumā ar placebo kanagliflozīns samazināja tādas sirds mazspējas risku, kuras dēļ nepieciešama stacionēšana (RA = 0,67; 95 % TI 0,52; 0,87). Ar nierēm saistītie mērķa kritēriji CANVAS programmā laika līdz pirmajam apstiprinātajam nefropātijas gadījumam (seruma kreatinīna līmeņa divkārša palielināšanās, nieru aizstājterapijas nepieciešamība un nieru traucējumu izraisīta nāve) RA bija 0,53 (95% TI: 0,33; 0,84) kanagliflozīna grupā (0,15 gadījumi 100 pacientgados), salīdzinot ar placebo (0,28 gadījumi 100 pacientgados). Turklāt kanagliflozīns samazināja albuminūrijas progresēšanu (25,8%), salīdzinot ar placebo (29,2%) (RA: 0,73; 95% TI: 0,67; 0,79), pacientiem, kam sākumā bija normo- vai mikroalbuminūrija. Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par kanagliflozīnu 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Kanagliflozīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu būtībā ir līdzīga. Pēc vienreizējas perorālas 100 mg vai 300 mg devas lietošanas veseliem indivīdiem kanagliflozīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 stundas līdz 2 stundu laikā pēc zāļu lietošanas (Tmax mediāna). Kanagliflozīna Cmax plazmā un zemlīknes laukums palielinājās proporcionāli devai robežās no 50 mg līdz 300 mg. Šķietamais terminālais pusperiods (t1/2) (ko izsaka kā vidējo vērtību ± standartnovirze) 100 mg un 300 mg devai bija attiecīgi 10,6 ± 2,13 stundas un 13,1 ± 3,28 stundas. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 4 dienu līdz 5 dienu laikā, kad vienreiz dienā tika lietots kanagliflozīns 100 - 300 mg devā. Kanagliflozīnam nepiemīt no
24

laika atkarīga farmakokinētika, un pēc vairākkārtējām 100 mg vai 300 mg devām tas uzkrājās plazmā līdz 36 %.
Uzsūkšanās
Kanagliflozīna vidējā absolūtā biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 65 %. Vienlaicīga ēdienreize ar augstu tauku saturu kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmēja, tādēļ Invokana var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām. Tomēr, ņemot vērā spēju samazināt glikozes koncentrācijas plazmā svārstības pēc ēšanas, kavējot glikozes uzsūkšanos zarnu traktā, Invokana ieteicams lietot pirms dienas pirmās ēdienreizes (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Izkliede
Vidējais kanagliflozīna izkliedes tilpums līdzsvara fāzē pēc vienreizējas intravenozas infūzijas veseliem indivīdiem bija 83,5 litri, kas liecina par plašu izkliedi audos. Kanagliflozīns izteikti (99 % apmērā) saistās pie plazmas olbaltumvielām, galvenokārt pie albumīniem. Saistīšanās pie olbaltumvielām nav atkarīga no kanagliflozīna koncentrācijas plazmā. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās pie olbaltumvielām nav būtiski traucēta.
Biotransformācija
Galvenais kanagliflozīna metaboliskās eliminācijas ceļš ir O-glikuronizācija, un glikuronizāciju veic pamatā UGT1A9 un UGT2B4, veidojot divus neaktīvus O-glikuronīda metabolītus. CYP3A4 mediētais (oksidatīvais) kanagliflozīna metabolisms cilvēkiem ir minimāls (aptuveni 7 % apmērā).
In vitro pētījumos kanagliflozīns koncentrācijā, kas pārsniedz terapeitisko, neinhibēja citohroma P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzīmus un neinducēja CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 izoenzīmus. In vivo nav novērota klīniski būtiska ietekme uz CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Eliminācija
Pēc vienreizējas perorālas [14C]kanagliflozīna devas lietošanas veseliem indivīdiem 41,5 %, 7,0 % un 3,2 % no lietotās radioaktīvās devas tika atgūta fēcēs attiecīgi kanagliflozīna, hidroksilēta metabolīta un O-glikuronīdu metabolītu veidā. Kanagliflozīna enterohepātiskā cirkulācija bija minimāla.
Aptuveni 33 % no lietotās radioaktīvās devas tika izvadīti ar urīnu, galvenokārt O-glikuronīda metabolītu veidā (30,5 %). Mazāk nekā 1 % no devas tika izvadīta neizmainīta kanagliflozīna veidā ar urīnu. Kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devu renālais klīrenss bija no 1,30 ml/min līdz 1,55 ml/min.
Kanagliflozīns ir zāles ar mazu klīrensu — tā vidējais sistēmiskais klīrenss veseliem indivīdiem pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 192 ml/min.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Nemaskētā vienreizējas devas pētījumā tika vērtēta 200 mg kanagliflozīna devas farmakokinētika indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem (ko klasificēja pēc CrCl vērtības, pamatojoties uz Cockroft-Gault vienādojumu) salīdzinājumā ar farmakokinētiku veseliem indivīdiem. Pētījumā piedalījās 8 indivīdi ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 indivīdi ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 50 ml/min līdz 80 ml/min), 8 indivīdi ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 30 ml/min līdz 50 ml/min), un 8 indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min), kā arī 8 indivīdi ar NSTS, kuriem tika veikta hemodialīze.
25

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem kanagliflozīna Cmax bija mēreni paaugstināta, proti, attiecīgi par 13 %, 29 % un 29 %, bet indivīdiem, kuriem tika veikta hemodialīze, tas tā nebija. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, kanagliflozīna plazmas zemlīknes laukums (AUC) indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 17 %, 63 % un 50 % lielāks, bet indivīdiem ar NSTS tas bija līdzīgs kā veseliem indivīdiem.
Hemodialīzes ceļā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums.
Aknu darbības traucējumi
Salīdzinot ar indivīdiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem, indivīdiem, kuri atbilda A kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (viegli aknu darbības traucējumi), pēc vienreizējas 300 mg kanagliflozīna devas kanagliflozīna Cmax un AUC∞ vērtības vidējā ģeometriskā attiecība bija attiecīgi 107 % un 110 %, savukārt indivīdiem, kuri atbilda B kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (vidēji smagi aknu darbības traucējumi), tās bija attiecīgi 96 % un 111 %.
Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Nav klīniskās pieredzes ar pacientiem, kuri atbilst C kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (smagi aknu darbības traucējumi).
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Kanagliflozīna farmakokinētika un farmakodinamika ir vērtēta pediatriskā 1. fāzes pētījumā ar ≥ 10 līdz < 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kam bija 2. tipa cukura diabēts. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem.
Citas īpašas pacientu grupas
Farmakoģenētika Gan UGT1A9, gan UGT2B4 ir ģenētiski polimorfi transportproteīni. Apvienotā klīnisko datu analīzē pētījuma dalībniekiem tika novērota kanagliflozīna AUC palielināšanās par 26 % UGT1A9*1/*3 nēsātājiem un par 18 % UGT2B4*2/*2 nēsātājiem. Šī kanagliflozīna kopējās iedarbības palielināšanās, domājams, nav klīniski būtiska. Ietekme homozigotiskiem pacientiem (UGT1A9*3/*3, biežums < 0,1 %), domājams, varētu būt daudz izteiktāka, taču nav pētīta.
Dzimumam, rases/etniskajai piederībai vai ķermeņa masas indeksam, pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kanagliflozīnam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un agrīnu embrija attīstību žurkām, ja iedarbības līmenis līdz pat 19 reizēm pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (maximum recommended human dose; MRHD).
Žurku embrionālās un augļa attīstības pētījumā metatarsālo kaulu pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota, ja sistēmiskā kopējā iedarbība 73 reizes un 19 reizes pārsniedza klīnisko kopējo iedarbību attiecīgi 100 mg un 300 mg devai. Nav zināms, vai pārkaulošanās aizkavēšanās var būt saistāma ar kanagliflozīna ietekmi uz kalcija homeostāzi, kāda novērota pieaugušām žurkām. Pārkaulošanās
26

aizkavēšanos novēroja, lietojot kanagliflozīna un metformīna kombināciju. Aizkavēšanās pie kanagliflozīna iedarbības, kas 43 un 12 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, bija izteiktāka nekā gadījumos, kad lietots tikai metformīns.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā kanagliflozīna lietošana žurku mātītēm no 6. grūsnības dienas līdz 20. laktācijas dienai izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vīriešu un sieviešu dzimuma pēcnācējiem, lietojot mātītei toksiskas devas > 30 mg/kg/dienā (ekspozīcija ≥ 5,9 reizes pārsniedz kanagliflozīna iedarbību cilvēkam, lietojot MHRD). Toksiskā ietekme uz mātīti izpaudās ar samazinātu ķermeņa masas pieaugumu.
Pētījumā jaunām žurkām kanagliflozīna lietošana no 1. līdz 90. postnatālā perioda dienai neizraisīja palielinātu jutīgumu, salīdzinot ar ietekmi, kādu novēroja pieaugušām žurkām. Tomēr pie līmeņa bez novērotas ietekmes (No Observed Effect Level; NOEL), ja ekspozīcija 2,4 un 0,6 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, novēroja nieru bļodiņu paplašināšanos, un aptuveni vienu mēnesi ilgajā atlabšanas periodā tā pilnībā neizzuda. Pastāvīgas nieru pārmaiņas jaunām žurkām ar vislielāko varbūtību ir saistītas ar samazinātu augošu žurku nieru spēju tikt galā ar kanagliflozīna izraisīto urīna tilpuma palielināšanos, jo funkcionālā žurku nieru nobriešana turpinās līdz sešu nedēļu vecumam.
Divu gadu pētījumā, lietojot devas 10, 30 un 100 mg/kg, kanagliflozīns nepalielināja audzēju sastopamību peļu tēviņiem vai mātītēm. Pēc AUC ekspozīcijas lielākā deva, proti, 100 mg/kg, līdz pat 14 reizēm pārsniedza klīnisko devu 300 mg. Visās pētītajās devās (10, 30 un 100 mg/kg) kanagliflozīns palielināja sēklinieku Leidiga šūnu audzējus žurku tēviņiem; mazākā deva, proti, 10 mg/kg, aptuveni 1,5 reizes pārsniedz klīnisko devu 300 mg, vērtējot pēc AUC ekspozīcijas. Lielāka kanagliflozīna deva (100 mg/kg) žurku tēviņiem un mātītēm palielināja feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju sastopamību; vērtējot pēc AUC ekspozīcijas, feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju NOEL, vērtība, kas ir 30 mg/kg dienā, aptuveni 4,5 reizes pārsniedz ekspozīciju, lietojot klīnisko dienas devu 300 mg. Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem mehānismu pētījumiem, Leidiga šūnu audzējus, nieru kanāliņu audzējus un feohromocitomas uzskata par žurkām specifiskiem. Kanagliflozīna ierosinātie nieru kanāliņu audzēji un feohromocitomas žurkām, šķiet, izraisa ogļhidrātu malabsorbcija, kas rodas kā sekas kanagliflozīna inhibējošajai iedarbībai uz SGLT1 žurku zarnu traktā; mehānismam veltītajos klīniskajos pētījumos nav pierādīta ogļhidrātu malabsorbcija cilvēkiem, lietojot pat tādas kanagliflozīna devas, kas līdz 2 reizes pārsniedz maksimālo klīnisko devu. Leidiga šūnu audzējus saista ar palielinātu luteinizējošā hormona (LH) daudzumu, kas ir zināms Leidiga šūnu audzēju veidošanās mehānisms žurkām. 12 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā vīriešu dzimuma pacientiem, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu, nestimulēta LH koncentrācija nepieauga.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Laktoze Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Invokana 100 mg apvalkotās tabletes
Poli(vinilspirts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350
27

Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
Poli(vinilspirts) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Polivinilhlorīda/alumīnija (PVH/Al) perforēts dozējamu vienību blisteris. Iepakojumu lielumi: 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Invokana 100 mg apvalkotās tabletes
EU/1/13/884/001 (10 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/002 (30 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/003 (90 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/004 (100 apvalkoto tablešu)
Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
EU/1/13/884/005 (10 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/006 (30 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/007 (90 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/008 (100 apvalkoto tablešu)
28

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2013. gada 15. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 26. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
29

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
30

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Janssen Cilag S.p.A. Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
31

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
32

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
33

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Invokana 100 mg apvalkotās tabletes Invokana 300 mg apvalkotās tabletes canagliflozinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 100 mg kanagliflozīna. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 300 mg kanagliflozīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Laktoze. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete. 10 x 1 apvalkotā tablete 30 x 1 apvalkotā tablete 90 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
34

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/13/884/001 (100 mg – 10 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/002 (100 mg – 30 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/003 (100 mg – 90 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/004 (100 mg – 100 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/005 (300 mg – 10 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/006 (300 mg – 30 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/007 (300 mg – 90 x 1 apvalkoto tablešu) EU/1/13/884/008 (300 mg – 100 x 1 apvalkoto tablešu)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ invokana 100 mg invokana 300 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Invokana 100 mg tabletes Invokana 300 mg tabletes canagliflozinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Invokana 100 mg apvalkotās tabletes Invokana 300 mg apvalkotās tabletes
canagliflozinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Invokana un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Invokana lietošanas 3. Kā lietot Invokana 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Invokana 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Invokana un kādam nolūkam to lieto
Invokana satur aktīvo vielu kanagliflozīnu, kas pieder pie zāļu grupas, ko sauc par "asins glikozes līmeni pazeminošām zālēm".
Invokana lieto pieaugušajiem 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai.
Šīs zāles darbojas, palielinot no organisma ar urīnu izvadītā cukura daudzumu. Tas samazina cukura daudzumu asinīs un var palīdzēt nepieļaut sirds slimību.
Invokana var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, kādas Jūs, iespējams, lietojat 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai (piemēram, metformīns, insulīns, DPP-4 inhibitors [piemēram, sitagliptīns, saksagliptīns vai linagliptīns], sulfonilurīnvielas atvasinājums [piemēram, glimepirīds vai glipizīds] vai pioglitazons), lai pazeminātu cukura līmeni asinīs. Iespējams, Jūs jau lietojat vienas vai vairākas no šīm zālēm 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai.
Ir svarīgi arī turpināt ievērot ārsta vai medmāsas sniegtos ieteikumus par diētu un fiziskajām aktivitātēm.
Kas ir 2. tipa cukura diabēts? 2. tipa cukura diabēts ir stāvoklis, kura gadījumā organismā neveidojas pietiekami daudz insulīna, savukārt organisma saražotais insulīns nedarbojas tik labi, kā tam vajadzētu. Jūsu organismā var veidoties arī pārāk daudz cukura. Ja tā notiek, asinīs uzkrājas cukurs (glikoze). Tas var izraisīt būtiskas medicīniskas saslimšanas, piemēram, sirds slimību, nieru slimību, aklumu un locekļu amputāciju.
2. Kas Jums jāzina pirms Invokana lietošanas
Nelietojiet Invokana šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret kanagliflozīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Invokana lietošanas un tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ko Jūs varat darīt, lai novērstu šķidruma zudumu (šķidruma zuduma pazīmes skatīt 4. punktā);
38

 ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts, jo Invokana nedrīkst lietot šī stāvokļa ārstēšanai;  ja Jums ir strauja ķermeņa masas samazināšanās, slikta dūša vai vemšana, sāpes vēderā,
pārmērīgas slāpes, strauja un dziļa elpošana, apjukums, neparasta miegainība vai noguruma sajūta, salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas pārmaiņas, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Šie simptomi var norādīt uz diabētisku ketoacidozi – retu, bet smagu, dažkārt dzīvību apdraudošu cukura diabēta izraisītu patoloģiju, kam raksturīgs analīžu laikā atklājams paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs. Diabētiskas ketoacidozes rašanās risks var būt lielāks pēc ilgstošas badošanās, pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas, dehidratācijas, pēkšņas insulīna devas samazināšanas vai ja plašas operācijas vai nopietnas slimības dēļ ir palielinājusies nepieciešamība pēc insulīna;  ja Jums ir diabētiskā ketoacidoze (diabēta komplikācija, kad raksturīgs augsts cukura līmenis asinīs, strauja ķermeņa masas samazināšanās, slikta dūša vai vemšana). Invokana nedrīkst lietot šī stāvokļa ārstēšanai;  ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi vai ja Jums veic dialīzi;  ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;  ja Jums jebkad ir bijusi smaga sirds slimība vai Jums ir bijis insults;  ja Jūs lietojat zāles asinsspiediena pazemināšanai (antihipertensīvos līdzekļus) vai ja Jums jebkad ir bijis zems asinsspiediens (hipotensija). Vairāk informācijas sniegts punktā “Citas zāles un Invokana”;  ja Jums ir daļēji amputēta kāja;  svarīgi regulāri pārbaudīt pēdas un ievērot visus ieteikumus par pēdu aprūpi un atbilstošu šķidruma uzņemšanu, ko sniedzis Jūsu veselības aprūpes speciālists. Jums nekavējoties jāvēršas pie ārsta, ja pamanāt jebkādas brūces vai ādas krāsas pārmaiņas, vai ja Jūsu pēda kļūst jutīga vai sāp. Daži pētījumi liecina, ka kanagliflozīna lietošana var palielināt kājas amputācijas (galvenokārt kājas pirkstu un pēdas vidusdaļas amputācijas) risku;  ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties;  ja Jums ir dzimumorgānu sēnīšu infekcija, kas izpaužas ar kairinājumu, niezi, neparastiem izdalījumiem vai smaku.
Ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums (vai ja neesat par to pārliecināts), pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Nieru darbība Pirms šo zāļu lietošanas un to lietošanas laikā, veicot asins analīzes, pārbaudīs Jūsu nieru darbību.
Glikoze urīnā Šo zāļu darbības mehānisma dēļ to lietošanas laikā Jūsu urīnā būs konstatējams cukurs (glikoze).
Bērni un pusaudži Invokana nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Invokana Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tādēļ, ka šīs zāles var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt šo zāļu iedarbību.
Jo īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm:  citas pretdiabēta zāles – insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, glimepirīdu vai
glipizīdu) — Jūsu ārsts varētu vēlēties samazinātu Jūsu zāļu devu, lai nepieļautu, ka cukura līmenis Jūsu asinīs kļūst pārāk zems (hipoglikēmija);
39

 zāles asinsspiediena pazemināšanai (antihipertensīvos līdzekļus), tai skaitā diurētiskos līdzekļus (zāles, lai atbrīvotos no liekā šķidruma daudzuma organismā; pazīst arī kā urīndzenošos līdzekļus), jo arī šīs zāles var pazemināt asinsspiedienu, izvadot lieko ūdens daudzumu no organisma. Iespējamās izpausmes, kas liecina par pārmērīgu šķidruma zudumu, ir norādītas 4. punktā;
 asinszāles preparātus (augu izcelsmes zāles depresijas ārstēšanai);  karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu (zāles, ko lieto krampju lēkmju kontrolēšanai);  efavirenzu vai ritonavīru (zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai);  rifampicīnu (antibiotika, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai);  kolestiramīnu (zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs). Skatīt 3. punktu „Šo zāļu
lietošana”;  digoksīnu vai digitoksīnu (zāles, ko lieto noteiktu sirdsdarbības traucējumu gadījumā). Ja kopā
ar Invokana lieto digoksīnu vai digitoksīnu, var būt nepieciešams pārbaudīt šo zāļu koncentrāciju asinīs.  dabigatrānu (asinis šķidrinošu līdzekli, kas samazina trombu veidošanās risku).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms uzsākat vai turpināt lietot šīs zāles, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Invokana nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Tiklīdz uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, pārrunājiet ar ārstu labākās metodes Invokana terapijas pārtraukšanai un cukura līmeņa kontrolei.
Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja barojat bērnu ar krūti. Konsultējieties ar ārstu, vai pārtraukt šo zāļu lietošanu vai pārtraukt barošanu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Invokana neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un lietot instrumentus vai apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par reiboni un apreibuma sajūtu, kas varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai lietot instrumentus un apkalpot mehānismus.
Invokana lietošana kopā ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai, ko sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (piemēram, glimepirīds vai glipizīds), vai ar insulīnu var palielināt zema cukura līmeņa asinīs (hipoglikēmijas) risku. Tās pazīmes ir neskaidra redze, lūpu trīcēšana, drebuļi, svīšana, bālums, garastāvokļa izmaiņas vai trauksme vai apmulsums. Tas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un izmantot darbarīkus vai mehānismus. Cik ātri vien iespējams, pastāstiet savam ārstam, ja Jums radušās pazīmes, kas liecina par pazeminātu cukura līmeni asinīs.
Invokana satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Invokana satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".
3. Kā lietot Invokana
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz zāļu jālieto  Invokana sākuma deva ir viena 100 mg tablete katru dienu. Ārsts lems, vai deva ir jāpalielina
līdz 300 mg.  Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var ierobežot Jūsu devu līdz 100 mg.  Ārsts parakstīs Jums piemērotāko devu.
40

Šo zāļu lietošana  Norijiet šo tableti veselu, uzdzerot ūdeni.  Jūs varat lietot šo tableti neatkarīgi no ēdienreizes. Tableti ieteicams lietot pirms dienas pirmās
ēdienreizes.  Centieties to lietot vienā laikā katru dienu. Tas palīdzēs atcerēties par šo zāļu lietošanu.  Ja ārsts Jums ir parakstījis kanagliflozīnu kopā ar kādu žultsskābju sekvestrantu, piemēram,
kolestiramīnu (zālēm, kas pazemina holesterīna līmeni), Jums kanagliflozīns jālieto vismaz vienu stundu pirms vai 4 – 6 stundas pēc žultsskābju sekvestranta.
Jūsu ārsts var parakstīt Invokana kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm. Atcerieties, ka, lai gūtu Jūsu veselībai vislabāko rezultātu, visas zāles jālieto saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Diēta un fiziska slodze Cukura diabēta kontrolei Jums noteikti jāievēro ārsta, farmaceita un medmāsas sniegtie ieteikumi par diētu un fizisko slodzi. Īpaši tad, ja ievērojat cukura diabēta ķermeņa masas kontroles diētu, turpiniet to ievērot šo zāļu lietošanas laikā.
Ja esat lietojis Invokana vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis šīs zāles vairāk, nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu.
Ja esat aizmirsis lietot Invokana  Ja esat aizmirsis vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Taču, ja Jums drīz jālieto nākamā
deva, izlaidiet aizmirsto devu.  Nelietojiet dubultu devu (divas devas vienā dienā), lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Invokana Pārtraucot lietot šīs zāles, Jums var paaugstināties cukura līmenis asinīs. Nepārtrauciet lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pārtrauciet lietot Invokana un nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu, ja pamanāt jebkuru no šādām būtiskām blakusparādībām:
Smaga alerģiska reakcija (reti, var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Iespējamas smagas alerģiskas reakcijas pazīmes var ietvert:  sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles tūsku, kas var izraisīt apgrūtinātu elpošanu vai rīšanu.
Diabētiska ketoacidoze (reti, var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Diabētiskās ketoacidozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu) ir:  paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs;  strauja ķermeņa masas samazināšanās;  slikta dūša vai vemšana;  sāpes vēderā;  pārmērīgas slāpes;  strauja un dziļa elpošana;  apjukums;  neparasta miegainība vai noguruma sajūta;  saldi smaržojoša elpa, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas pārmaiņas.
41

Šīs parādības ir iespējamas neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs. Ārsts var nolemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Invokana.
Dehidratācija (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem)  pārāk liels šķidruma zudums no organisma (dehidratācija). Tā biežāk rodas gados vecākiem
pacientiem ( 75 gadus veciem un vecākiem), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto diurētiskos (urīndzenošos) līdzekļus. Iespējamās dehidratācijas pazīmes ir šādas: - viegla vai izteiktāka reiboņa sajūta; - samaņas zudums (ģībonis) vai reiboņa vai samaņas zuduma sajūta pieceļoties; - ļoti sausa vai lipīga mute, ļoti stipras slāpes; - izteikts vājums vai nogurums; - neliels urīna daudzums vai urīna neizdalīšanās; - paātrināta sirdsdarbība.
Ja Jums ir jebkura no tālāk minētajām nevēlamajām blakusparādībām, pastāstiet ārstam, cik drīz vien iespējams Hipoglikēmija (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) — ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar insulīnu vai
sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, glimepirīdu vai glipizīdu). Zema cukura līmeņa asinīs iespējamās pazīmes ir šādas: - neskaidra redze; - lūpu trīcēšana; - drebuļi, svīšana, bālums; - garastāvokļa izmaiņas vai trauksme vai apjukums.
Jūsu ārsts Jums pastāstīs, kā novērst zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, ja rodas kāda no iepriekš minētajām pazīmēm.
Citas blakusparādības: Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  maksts sēnīšu infekcija.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  izsitumi vai apsārtums uz dzimumlocekļa vai priekšādiņas (rauga sēnīšu infekcija);  urīnceļu infekcijas;  urinēšanas izmaiņas (ieskaitot biežāku urinēšanu nekā parasti vai lielāku urīna daudzumu,
steidzamu vajadzību urinēt, vajadzību urinēt nakts laikā);  aizcietējums;  slāpes;  slikta dūša;  asins izmeklējumos var novērot asins taukvielu (holesterīna) līmeņa izmaiņas un eritrocītu
skaita (hematokrīta) palielināšanos asinīs.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  izsitumi vai apsārtusi āda, kas var būt niezoša un ietver piepaceltus izsitumus, sulojošus
izsitumus vai pūšļveida izsitumus;  nātrene;  asins izmeklējumos var novērot ar nieru darbības izmaiņām (paaugstināts kreatinīna vai
urīnvielas līmenis) vai paaugstināts kālija līmenis;  asins izmeklējumos var novērot paaugstinātu fosfātu līmeni asinīs;  kaulu lūzums;  nieru mazspēja (galvenokārt kā sekas pārāk lielam šķidruma zudumam no Jūsu organisma);  apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt kājas pirkstu), īpaši ja Jums ir augsts sirds
slimības risks;
42

 fimoze – grūtības atvilkt dzimumlocekļa priekšādiņu.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus
starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Invokana
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera pēc EXP un kastītes pēc "Der. līdz". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet Invokana, ja iepakojums ir bojāts vai redzamas pazīmes, kas liecina par iepakojuma atvēršanu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Invokana satur  Aktīvā viela ir kanagliflozīns.
- Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna.
 Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, laktoze (skatīt 2. punktu “Invokana satur laktozi"), magnija stearāts un mikrokristāliskā celuloze; - apvalks: makrogols 3350, poli(vinilspirts), talks un titāna dioksīds (E171). 100 mg tablete satur arī dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Invokana ārējais izskats un iepakojums  Invokana 100 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir dzeltenas, kapsulas formas tabletes, kuru
garums ir 11 mm, ar “CFZ” vienā pusē un “100” otrā pusē.  Invokana 300 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir baltas, kapsulas formas tabletes, kuru garums
ir 17 mm, ar “CFZ” vienā pusē un “300” otrā pusē.
Invokana ir pieejams PVH/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros. Iepakojumu lielums ir kastītes pa 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse
43

Beļģija

Ražotājs Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen 04100 Borgo San Michele Latina Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA Blarenberglaan 3C B-2800 Mechelen Tél/Tel: +32 15 45 11 80

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Lithuania Tel: +370 5 278 68 88

България ТП„Мундифарма медикъл ООД“ ул. „Кораб планина“ № 8 офис 1 София 1407 Тел.: +359 2 962 13 56

Luxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA Blarenberglaan 3C B-2800 Mechelen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 15 45 11 80

Česká republika Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 CZ-186 00 Praha 8 – Karlín Tel: +420 222 318 221

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Mundipharma A/S Frydenlundsvej 30 DK-2950 Vedbæk Tlf: +45 45 17 48 00

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V. Leusderend 24 NL-3832 RC Leusden Tel: +31 33 450 82 70

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Norge Mundipharma AS Dicks vei 10B NO-1366-Lysaker Tlf: +47 67 51 89 00

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Apollogasse 16-18 A-1070 Wien Tel: +43 1 523 25 05 -0

44

España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Polska Mundipharma Polska Sp. z o.o. ul. Kochanowskiego 45a PL – 01-864 Warszawa Tel.: +48 22 866 87 12

France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal Mundipharma Farmacêutica Lda Lagoas Park - Edifício 8 PT-2740-268 Porto Salvo Tel: +351 21 90 13 162

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700

România Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti Tel: +40 21 207 1800

Ireland Mundipharma Pharmaceuticals Limited Millbank House, Arkle Road Sandyford IRL-Dublin 18 Tel: +353 1 2063800

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 00

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z. Svätoplukova 28 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 2 6381 1611

Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. Serbelloni 4 I-20122 Milano Tel: +39 02 3182881

Suomi/Finland Mundipharma Oy Rajatorpantie 41B FI-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 8520 2065

Κύπρος Mundipharma Pharmaceuticals Ltd Οθέλλου 13, Βιομηχανική Περιοχή Ιδαλίου CY-2540, Λευκωσία Τηλ: +357 22 815656

Sverige Mundipharma AB Mölndalsvägen 30B S-412 63 Göteborg Tel: +46 31 773 75 30

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0AB Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {GGGG. mēnesis}.

Citi informācijas avoti
45

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
46