Vokanamet

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša" (skatīt 6. punktu).
Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša" (skatīt 6. punktu).
Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša" (skatīt 6. punktu).
Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna (canagliflozinum), un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformini hydrochloridum).
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir "nātriju nesaturoša" (skatīt 6. punktu).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir rozā, kapsulas formā, 20 mm gara, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “358” otrā pusē.
2

Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir gaiši brūna, kapsulas formā, 21 mm gara, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “551” otrā pusē.
Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir gaiši dzeltena, kapsulas formā, 21 mm gara, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “418” otrā pusē.
Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Tablete ir violeta, kapsulas formā, 22 mm gara, apvalkota un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “611” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Vokanamet indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildlīdzeklis diētai un fiziskajām aktivitātēm:
 pacientiem, kuru stāvoklis netiek pienācīgi kontrolēts, lietojot tikai metformīnu maksimālajā panesamajā devā;
 kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai pacientiem, kas netiek pietiekami kontrolēti ar metformīnu un šīm zālēm;
 pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar kanagliflozīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu veidā.
Pētījumu rezultātus pēc zāļu kombināciju izmantošanas, kā arī informāciju par glikēmijas kontroli, kardiovaskulāru patoloģiju gadījumiem un pētītajām populācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie ar normālu nieru darbību (aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [aGFĀ≥ 90 ml/min/1,73 m2)
Glikozes koncentrāciju pazeminošajā terapijā Vokanamet deva jāpielāgo individuāli, ņemot vērā pacienta aktuālo ārstēšanas shēmu, efektivitāti un panesamību un lietojot ieteicamo dienas devu, kas ir 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, un nepārsniedzot maksimālo ieteicamo metformīna dienas devu iekšķīgai lietošanai.
Pacientiem, kuriem nav panākta pienācīga kontrole, lietojot maksimālo panesamo metformīna devu
Pacientiem, kuriem nav panākta pienācīga kontrole, lietojot metformīnu, ieteicamajai Vokanamet sākumdevai jāsatur 50 mg kanagliflozīna divreiz dienā un jau lietotā metformīna deva vai tai tuvākā terapeitiski atbilstošā deva. Pacientiem, kuri panes tādu Vokanamet devu, kas satur 50 mg kanagliflozīna, un kuriem vajadzīga stingrāka glikēmiskā kontrole, devu var palielināt līdz tādam Vokanamet preparātam, kas satur 150 mg kanagliflozīna divreiz dienā (skatīt tālāk un 4.4. apakšpunktu).
3

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām kanagliflozīna un metformīna tabletēm

Pacientiem, kuriem tiek veikta pāreja no atsevišķi lietotām kanagliflozīna un metformīna tabletēm, Vokanamet lietošana jāsāk ar tādām pašām kanagliflozīna un metformīna dienas devām, kādas jau tiek lietotas, vai ar tuvāko terapeitiski atbilstošo metformīna devu.

Pirms pacienta pārejas uz Vokanamet jāapsver iespēja veikt kanagliflozīna devas titrēšanu (pievienojot to optimālajai metformīna devai).

Pacientiem, kuri panes Vokanamet ar 50 mg kanagliflozīna, bet kuriem ir vajadzīga stingrāka glikēmijas kontrole, var apsvērt devas palielināšanu līdz Vokanamet, kas satur 150 mg kanagliflozīna.

Jāievēro piesardzība, ja tiek palielināta Vokanamet deva no 50 mg kanafliflozīna uz 150 mg kanagliflozīna pacientiem, kuriem ir 75 gadi un vairāk, pacientiem, kuriem ir pierādīta kardiovaskulāra slimība, un citiem pacientiem, kuriem sākotnējā kanagliflozīna ierosinātā diurēze rada risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir šķidruma zuduma simptomi, pirms kanagliflozīna lietošanas ieteicams koriģēt šo stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Vokanamet lieto kā papildu terapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu), var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa devu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci) Tā kā metformīns daļēji tiek izvadīts caur nierēm un gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība, Vokanamet lielākā vecumā jālieto piesardzīgi. Lai palīdzētu novērst ar metformīnu saistīto laktacidozi, regulāri jāvērtē nieru darbības rādītāji, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Jāņem vērā ar kanagliflozīnu saistītais šķidruma zuduma risks (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Vokanamet ir kontrindicēts pacientiem ar smagu nieru mazspēju (aGFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

aGFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3-6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2-3 dienas devās. Pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt
laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Vokanamet, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

aGFĀml/min/1,73 m2 Metformīns

Kanagliflozīns

60-89

Maksimālā dienas deva ir 3000 mg. Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas samazināšana.

Maksimālā kopējā dienas deva ir 300 mg.

45-59

Maksimālā dienas deva ir 2000 mg Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.

Kanagliflozīnu nevajadzētu sākt lietot. Pacienti, kas panes kanagliflozīnu, var turpināt lietot maksimālo kopējo dienas devu 100 mg.

4

30-44 < 30

Maksimālā dienas deva ir 1000 mg. Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.

Kanagliflozīnu nevajadzētu lietot.

Metformīns ir kontrindicēts.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kanagliflozīns nav pētīts.

Aknu darbības traucējumi Aktīvās vielas metformīna dēļ Vokanamet ir kontrindicēts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskās pieredzes par Vokanamet lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija
Vokanamet drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, vēl nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Vokanamet jālieto iekšķīgi divreiz dienā ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistītās nevēlamās blakusparādības kuņģa-zarnu traktā. Tabletes jānorij veselas.
Ja aizmirsta viena deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras, ja vien nav nākamās devas lietošanas laiks: tādā gadījumā pacientam jāizlaiž aizmirstā deva un jālieto zāles nākamajā regulāri plānotajā reizē.
4.3. Kontrindikācijas
 Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām (skatīt 6.1. apakšpunktu);  jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā
ketoacidoze);  diabētisks pirmskomas stāvoklis;  smaga nieru mazspēja (aGFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu);  akūti stāvokļi, kuriem piemīt potenciāls izmainīt nieru funkciju, piemēram, dehidratācija, smaga
infekcija, šoks (skatīt 4.4. apakšpunktu);  akūta vai hroniska slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram, sirds vai elpošanas
mazspēja, nesen bijis miokarda infarkts, šoks;  aknu darbības traucējumi, akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms (skatīt 4.2. un
4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Laktacidoze
Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.
Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā Vokanamet lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.
Pacientiem, kuri lieto Vokanamet, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un nesteroīdiem
5

pretiekaisuma līdzekļiem [NSPL]). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (< 7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (> 5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.
Ja parādās nespecifiski simptomi, piemēram, muskuļu krampji kopā ar gremošanas traucējumiem, piemēram, sāpēm vēderā, un smagu astēniju, jāapsver laktacidozes risks.
Nieru darbība
aGFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Gados vecākiem pacientiem bieži ir asimptomātiski nieru darbības traucējumi. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad iespējama nieru darbības pasliktināšanās, piemēram, uzsākot antihipertensīvo vai diurētisko terapiju vai uzsākot ārstēšanu ar NSPL.
Kanagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, iespējams, zāles ir neefektīvas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 vai kreatinīna klīrensu (creatinine clearance CrCl) < 60 ml/min biežāk ziņots par blakusparādībām, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturālu reiboni, ortostatisku hipotensiju, hipotensiju), galvenokārt lietojot 300 mg devu. Šādiem pacientiem arī biežāk novēroja paaugstinātu kālija līmeni, lielāku seruma kreatinīna un asins urīnvielas slāpekļa līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpēc pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 60 ml/min kanagliflozīna deva jāierobežo līdz 100 mg dienā, un kanagliflozīnu nedrīkst lietot pacienti ar aGFĀ< 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 45 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 vai CrCl < 30 ml/min) vai nieru slimību gala stadijā (NSGS) kanagliflozīns nav pētīts.
Jodu saturošu kontrastvielu lietošana
Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiska procedūra
Tā kā Vokanamet satur metformīnu, Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.
Lietošana pacientiem, kuri pakļauti ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību riskam
Kanagliflozīna darbības mehānisma dēļ, pastiprinot glikozes izvadīšanu ar urīnu (GIU), tiek inducēta osmotiska diurēze, kas var samazināt intravaskulāro tilpumu un pazemināt asinsspiedienu (skatīt
6

5.1. apakšpunktu). Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiskā hipotensija vai hipotensija), pieaugumu biežāk novēroja ar 300 mg dienas devu, un visbiežāk šādas nevēlamās blakusparādības radās pirmo trīs mēnešu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem risku var radīt kanagliflozīna ierosināta asinsspiediena pazemināšanās, piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, pacientiem ar aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem, kuriem anamnēzē ir hipotensija, diurētiskos līdzekļus lietojošiem pacientiem un gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi), jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Šķidruma zuduma dēļ pirmo 6 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma, lietojot kanagliflozīnu, parasti novērots neliels aGFĀ vērtības vidējais samazinājums. Pacientiem, kuriem ir iespējams izteiktāks intravaskulārā tilpuma samazinājums, kā aprakstīts iepriekš, dažkārt novērots izteiktāks aGFĀ vērtības samazinājums (par > 30 %), kas pakāpeniski uzlabojās; dažkārt tā dēļ ārstēšanu ar kanaglifozīnu bija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem jāiesaka ziņot par šķidruma zuduma simptomiem. Kanagliflozīna lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri jau lieto cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai kuriem jau ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimības) dēļ.
Ja pacientiem, kuri lieto Vokanamet, vienlaikus ir stāvoklis, kas var izraisīt šķidruma zudumu (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimība), ieteicams rūpīgi sekot līdzi hidratācijas stāvoklim (piemēram, fizikālā izmeklēšana, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskie izmeklējumi, tostarp nieru darbības pārbaudes) un elektrolītu koncentrācijai serumā. Pacientiem, kuriem kanagliflozīna terapijas laikā rodas šķidruma zudums, var apsvērt īslaicīgu ārstēšanas pārtraukumu, līdz stāvoklis ir koriģēts. Ja ārstēšana pārtraukta, jāapsver biežāks glikozes monitorings.
Diabētiska ketoacidoze
Retos gadījumos ar SGLT2 inhibitoriem (arī kanagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), ieskaitot dzīvībai bīstamus un letālus DKA gadījumus. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas, tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms, vai DKA iespējamība palielinās pēc lielāku kanagliflozīna devu lietošanas.
Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.
To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar Vokanamet nekavējoties jāpārtrauc.
Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās Vokanamet terapiju drīkst atsākt.
Pirms sākt Vokanamet lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.
Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu [LADA] vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.
7

Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.
Kanagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai Vokanamet lietot nedrīkst. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. tipa cukura diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.
Apakšējās ekstremitātes amputācija
Ilgtermiņa kanagliflozīna pētījumos 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību (KVS) vai vismaz 2 KVS riska faktoriem tika novērots aptuveni 2 reizes lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu un līdz pēdas vidusdaļai) amputācijas risks ar kanagliflozīnu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).Tā kā nav noskaidrots attīstības mehānisms, amputācijas riska faktori, izņemot vispārējus riska faktorus, nav zināmi.
Pirms Vokanamet lietošanas uzsākšanas jāņem vērā pacienta anamnēzes faktori, kas var palielināt amputācijas risku. Piesardzības nolūkā jāpievērš uzmanība pacientu ar lielāku amputācijas gadījumu risku rūpīgai kontrolei un pacientu konsultēšanai par ikdienas profilaktiskas pēdu aprūpes nozīmi un pietiekamas hidratācijas uzturēšanu. Var būt nepieciešama arī kanagliflozīna terapijas pārtraukšana pacientiem, kam attīstās traucējumi, kādi mēdz būt pirms amputācijas, piemēram, kājas ādas čūla, infekcija, osteomielīts vai gangrēna.
Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna)
Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Vokanamet lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Paaugstināts hematokrīta līmenis
Veicot ārstēšanu ar kanagliflozīnu, novēroja hematokrīta līmeņa paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu); tādēļ pacienti, kuriem jau ir paaugstināts hematokrīta līmenis, rūpīgi jāuzrauga.
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)
Gados vecākiem pacientiem varētu būt lielāks šķidruma zuduma risks, pastāv lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem un ka viņiem varētu būt nieru darbības traucējumi. Ir ziņots, ka starp pacientiem, kuru vecums ir ≥ 75 gadi, ir lielāka ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību (piemēram, posturāla reiboņa, ortostatiskas hipotensijas, hipotensijas) sastopamība. Turklāt ziņots par izteiktāku aGFĀ vērtību samazinājumu šādiem pacientiem (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas
Atbilstoši nātrija-glikozes sajūgtā transportproteīna 2 (SGLT2) inhibīcijas mehānismam, kas nosaka pastiprinātu GIU, klīniskajos pētījumos ar kanagliflozīnu ziņots par vulvovaginālu kandidozi sievietēm un balanītu vai balanopostītu vīriešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielāka infekcijas rašanās
8

iespējamība ir vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem, kuriem anamnēzē jau ir dzimumorgānu sēnīšu infekcijas. Balanīts vai balanopostīts galvenokārt radās tādiem vīriešu dzimuma pacientiem, kuriem nebija veikta apgraizīšana un kuriem dažos gadījumos radās fimoze un (vai) bija nepieciešama apgraizīšana. Lielāko daļu dzimumorgānu sēnīšu infekciju ārstēja ar lokāli lietojamiem pretsēnīšu līdzekļiem, ko bija parakstījis veselības aprūpes speciālists vai kas bija izvēlēti pašārstēšanās ceļā, vienlaikus turpinot terapiju ar Vokanamet.
Sirds mazspēja
Pieredze par pacientiem ar III funkcionālās klases sirds mazspēju pēc New York Heart Association (NYHA) klasifikācijas ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes par kanagliflozīna lietošanu pacientiem ar IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.
Laboratorijā veiktās urīna analīzes
Ņemot vērā kanagliflozīna darbības mehānismu, pacientiem, lietojot Vokanamet, tiks konstatēta glikoze urīnā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskie zāļu mijiedarbības pētījumi ar Vokanamet nav veikti, tomēr šādi pētījumi ir veikti ar katru no aktīvajām vielām (kanagliflozīnu un metformīnu) atsevišķi. Kanagliflozīna (300 mg vienreiz dienā) un metformīna (2000 mg vienreiz dienā) vienlaicīga lietošana neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kanagliflozīna vai metformīna farmakokinētiku.
Kanagliflozīns
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Diurētiskie līdzekļi
Kanagliflozīns var pastiprināt diurētisko līdzekļu darbību un palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kanagliflozīnu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri saņem cilpas diurētiskos līdzekļus.
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi
Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, var izraisīt hipoglikēmiju. Tādēļ, lietojot kombinācijā ar Vokanamet, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Citu zāļu ietekme uz kanagliflozīnu
Kanagliflozīna metabolismu nodrošina galvenokārt konjugācija ar glikuronīdu, ko pastarpina UDF glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9) un 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozīnu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP).
Enzīmu inducētāji (piemēram, divšķautņu asinszāle [Hypericum perforatum], rifampicīns, barbiturāti, fenitoīns, karbamazepīns, ritonavīrs, efavirenzs) var samazināt kanagliflozīna ekspozīciju. Pēc kanagliflozīna un rifampicīna (dažādu aktīvo transportētāju un zāles metabolizējošo enzīmu inducētājs) vienlaicīgas lietošanas novērota par 51 % samazināta kanagliflozīna sistēmiskā ekspozīcija (laukums zem koncentrācijas-laika līknes, AUC) un par 28 % samazināta maksimālā koncentrācija (Cmax). Šāds kanagliflozīna ekspozīcijas samazinājums var mazināt efektivitāti.
9

Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto kombinēts šo UGT enzīmu un transporta proteīnu inducētājs, piemērots ir glikēmijas kontroles monitorings, lai izvērtētu atbildes reakciju uz kanagliflozīna lietošanu. Ja vienlaikus ar kanagliflozīnu jālieto šo UGT enzīmu inducētāji, devas palielināšanu līdz Vokanamet, kas satur 150 mg kanagliflozīna, divreiz dienā var apsvērt pacientiem, kas pašlaik panes kanagliflozīnu pa 50 mg divreiz dienā un kuriem ir nepieciešama papildu glikēmijas kontrole (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kolestiramīns var iespējami mazināt kanagliflozīna kopējo iedarbību. Kanagliflozīna deva jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 4-6 stundas pēc žultsskābju sekvestranta lietošanas, lai mazinātu iespējamu mijiedarbību ar tā uzsūkšanos.
Mijiedarbības pētījumi liecina, ka kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmē metformīns, hidrohlortiazīds, perorālie kontraceptīvie līdzekļi (etinilestradiols un levonorgestrels), ciklosporīns un/vai probenecīds.
Kanagliflozīna ietekme uz citām zālēm
Digoksīns Kombinējot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas ar vienreizēju 0,5 mg digoksīna devu, pēc tam 6 dienas lietojot 0,25 mg devu dienā, par 20 % palielinājās digoksīna AUC, un par 36 % paaugstinājās digoksīna Cmax, iespējams, P-gp inhibēšanas dēļ. Novērots, ka kanagliflozīns in vitro inhibē P-gp. Pacienti, kuri lieto digoksīnu vai citus sirds glikozīdus (piemēram, digitoksīnu), atbilstoši jānovēro.
Dabigatrāns Kanagliflozīna (vāja P-gp inhibitora) vienlaikus lietošanas ietekme uz dabigatrāna eteksilātu (P-gp substrāts) nav pētīta. Tā kā kanagliflozīna klātienē dabigatrāna koncentrācija var palielināties, gadījumos, kad dabigatrāns tiek lietots vienlaikus ar kanagliflozīnu, pacienti ir jānovēro (asiņošanas vai anēmijas izpausmes).
Simvastatīns Kanagliflozīnu devā 300 mg vienreiz dienā 6 dienas kombinējot ar vienreizēju 40 mg simvastatīna (CYP3A4 substrāts) devu, simvastatīna AUC palielinājās par 12 % un Cmax paaugstinājās par 9 %, kā arī simvastatīna skābes AUC palielinājās par 18 % un Cmax paaugstinājās par 26 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes ekspozīcijas pieaugumu neuzskata par klīniski nozīmīgu.
Nevar izslēgt, ka kanagliflozīns zarnu līmenī inhibē BCRP, kā rezultātā var pastiprināties BCRP transportētu zāļu, piemēram, noteiktu statīnu (rosuvastatīna) un dažu pretvēža zāļu, iedarbība.
Mijiedarbības pētījumos kanagliflozīns pēc farmakokinētiskā līdzsvara iestāšanās nav klīniski būtiski ietekmējis metformīna, perorālo kontraceptīvo līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela), glibenklamīda, paracetamola, hidrohlortiazīda un varfarīna farmakokinētiku.
Zāļu mijiedarbība ar laboratoriskajiem izmeklējumiem
1,5-AG tests
Kanagliflozīna izraisītā glikozes izdalīšanās ar urīnu palielināšana var maldinoši pazemināt 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) līmeni, un glikēmijas kontroles izvērtēšanai 1,5-AG līmeņa noteikšanas rezultāti var nebūt ticami. Tādēļ Vokanamet lietojošiem pacientiem 1,5-AG testu nedrīkst izmantot glikēmijas kontroles izvērtēšanai. Sīkākas informācijas noskaidrošanai ieteicams sazināties ar 1,5-AG testa ražotāju.
10

Metformīns
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Alkohols
Tā kā Vokanamet sastāvā ietilpst aktīvā viela metformīns, alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizvairās no alkohola un alkoholu saturošu zāļu lietošanas.
Jodu saturošas kontrastvielas
Jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāra ievadīšana radioloģiskajos izmeklējumos var izraisīt nieru mazspēju, kā rezultātā iespējama metformīna uzkrāšanās un laktacidozes risks. Tādēļ Vokanamet lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Katjonu zāles
Katjonu zāles, kas no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot uz vienām un tām pašām nieru tubulārajām transporta sistēmām. Pētījumā, kurā piedalījās septiņi veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka cimetidīns, lietots 400 mg devā divas reizes dienā, par 50 % palielināja metformīna AUC un par 81 % — Cmax. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu dabas zāles, kuras no organisma tiek izvadītas tubulārās sekrēcijas ceļā caur nierēm, jāapsver glikēmiskās kontroles rūpīga novērošana, devu koriģēšana ieteicamo devu robežās un izmaiņas diabēta ārstēšanā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Kombinācijas, ar kurām jāievēro piesardzība lietošanā
Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar Vokanamet, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.
Glikokortikoīdiem (sistēmiski un vietēji lietotiem), bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem ir iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Jāinformē pacients un biežāk jānosaka glikozes līmenis asinīs, jo īpaši, uzsākot ārstēšanu ar šāda veida zālēm. Ja nepieciešams, citu zāļu terapijas laikā un pēc tās beigām jākoriģē glikozes līmeni pazeminošo zāļu deva.
Tā kā diurētiskie līdzekļi (it īpaši cilpas diurētiskie līdzekļi) var pavājināt nieru darbību, tie var palielināt ar metformīnu saistītās laktacidozes risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par tikai kanagliflozīna vai Vokanamet lietošanu grūtniecēm, nav pieejami. Kanagliflozīna pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ierobežots daudzums datu neliecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm ir saistīta ar palielinātu iedzimtu patoloģiju risku. Metformīna pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo un augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēcdzemdību periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Vokanamet nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja grūtniecība tiek apstiprināta, Vokanamet lietošana ir jāpārtrauc.
11

Barošana ar krūti
Pētījumi ar dzīvniekiem laktācijas periodā, izmantojot Vokanamet aktīvo vielu kombināciju, nav veikti. Nav zināms, vai kanagliflozīns un/vai tā metabolīti cilvēkiem izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģijas dati dzīvniekiem liecina par kanagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģisku ietekmi zīdītiem pēcnācējiem un jaunām žurkām, kas bijušas pakļautas kanagliflozīna ietekmei (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metformīns nelielā daudzumā izdalās cilvēka pienā. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Vokanamet nedrīkst lietot periodā, kad baro bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Vokanamet ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem kanagliflozīnam vai metformīnam ietekme uz fertilitāti nav novērota (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vokanamet neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja Vokanamet lieto kā papildterapiju kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, kā arī par palielinātu tādu nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu, piemēram, posturāla reiboņa, risku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kanagliflozīns
Drošuma profila kopsavilkums
Kanagliflozīna drošums vērtēts 18 248 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 13 791 pacientam, kurš tika ārstēts ar kombinācijā ar metformīnu lietotu kanagliflozīnu. Turklāt ar 279 pacientiem, no kuriem 186 pacienti tika ārstēti ar papildus metformīna terapijai lietotu kanagliflozīnu, veikts 18 nedēļas ilgs, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts 2. fāzes pētījums, kurā zāles lietoja divreiz dienā (50 mg vai 150 mg kanagliflozīna papildus terapijai ar 500 mg metformīna).
Primārais drošuma un panesamības novērtējums tika veikts apkopotā analīzē (n = 2313) par četriem 26 nedēļas ilgiem placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem (par monoterapiju un papildterapiju kopā ar metformīnu, metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai metformīnu un pioglitazonu). Biežākās ārstēšanas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības bija hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kā arī vulvovagināla kandidoze, urīnceļu infekcija un poliūrija vai pollakiūrija (t.i., bieža urinēšana). Nevēlamās blakusparādības, kuras šajos pētījumos bija par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai ≥ 0,5 % no visiem ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem, bija vulvovagināla kandidoze (0,7 % pacienšu) un balanīts vai balanopostīts (0,5 % vīriešu dzimuma pacientu). Lai izvērtētu ziņojumus par nevēlamiem notikumiem un identificētu nevēlamās blakusparādības, veikta papildu drošuma analīze (ietverot ilgtermiņa datus) par datiem no visas kanagliflozīna programmas (ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētie pētījumi) (skatīt 1. tabulu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
1. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir balstītas uz apvienotu analīzi par ar placebo un aktīvu līdzekli kontrolētiem pētījumiem, kas aprakstīti iepriekš. Šajā tabulā iekļautas arī visā pasaulē novērotās blakusparādības, par kurām ziņots pēc kanagliflozīna reģistrācijas. Tālāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas pēc biežuma un orgānu sistēmu klasēm. Biežuma kategorijas noteiktas, vadoties pēc šādas shēmas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk
12

(≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību (MedDRA), kuras novērotas ar placebo-e un aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumose un pēcreģistrācijas pieredzē, uzskaitījums tabulas

veidā

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

nav zināmi

Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna)d

Imūnās sistēmas traucējumi reti

Anafilaktiska reakcijah

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumuc

retāk

Dehidratācijaa

reti Nervu sistēmas traucējumi retāk Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk Kuņģa-zarnu trakta traucējumi bieži Ādas un zemādas audu bojājumi retāk

Diabētiska ketoacidozeb, h Posturāls reibonisa, samaņas zudumsa Hipotensijaa, ortostatiska hipotensijaa Aizcietējums, slāpesf, slikta dūša Izsitumig, nātrene

reti

Angioedēmah

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

retāk

Kaula lūzumsi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi bieži

Poliūrija vai pollakiūrijaj, urīnceļu infekcijac

(pēc zāļu reģistrācijas ziņots par pielonefrītu un

urosepsi)

retāk

Nieru mazspējah (galvenokārt saistībā ar

šķidruma zudumu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

ļoti bieži

Vulvovagināla kandidozeb, k

bieži Izmeklējumi bieži

Balanīts vai balanopostītsb, l Dislipidēmijam, palielināts hematokrītsb, n

retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsb, o, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīsb, p, paaugstināts kālija līmenis asinīsb, q, paaugstināts fosfātu līmenis asinīsr

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

nav zināmi

Apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt

kājas pirkstu un līdz pēdas vidusdaļai), īpaši pacientiem ar augstu sirds slimības riskub
a
Saistībā ar šķidruma zudumu; skatīt 4.4. apakšpunktu un nevēlamo blakusparādību (NB) raksturojumu (tālāk).
b
Skatīt 4.4. apakšpunktu un NB raksturojumu (tālāk).

13

c
Skatīt NB raksturojumu (tālāk).
d
Skatīt 4.4. apakšpunktu.
e
Drošuma datu profili no atsevišķiem pamatpētījumiem (tostarp no pētījumiem, kuros piedalījušies pacienti ar vidēji
smagiem nieru darbības traucējumiem; gados vecāki pacienti [no ≥ 55 līdz ≤ 80 gadu vecumam; pacienti ar palielinātu
KV risku] kopumā atbilda šajā tabulā minētajām nevēlamajām blakusparādībām.
f
Termins “slāpes” nozīmē slāpes, sausuma sajūtu mutē vai polidipsiju.
g
Termins “izsitumi” nozīmē eritematozus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulopapulozus
izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulozus izsitumus vai vezikulozus izsitumus.
h
Pamatojoties uz pēcreģistrācijas pieredzi ar kanagliflozīnu.
i
Informāciju par kaulu lūzumiem skatīt NB raksturojumā (tālāk).
j
Termins “poliūrija vai pollakiūrija” nozīmē poliūriju, pollakiūriju, neatliekamu vajadzību urinēt, niktūriju vai
pastiprinātu urīna veidošanos.
k
Termins “vulvovagināla kandidoze” nozīmē vulvovaginālu kandidozi, vulvovaginālu sēnīšu infekciju, vulvovaginītu,
vaginālu infekciju, vulvītu vai dzimumorgānu sēnīšu infekciju.
l
Termins “balanīts vai balanopostīts” nozīmē balanītu, balanopostītu, candida balanītu vai dzimumorgānu sēnīšu
infekciju.
m
Vidējais palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā, salīdzinot ar placebo, bija:
kopējam holesterīnam līmenim attiecīgi 3,4 % un 5,2 %, salīdzinot ar 0,9 %; ABL-holesterīna līmenim attiecīgi 9,4 %
un 10,3 %, salīdzinot ar 4,0 %; ZBL-holesterīna līmenim attiecīgi 5,7 % un 9,3 %, salīdzinot ar 1,3 %; ne-ABL-
holesterīna līmenim attiecīgi 2,2 % un 4,4 %, salīdzinot ar 0,7 %; triglicerīdu līmenim attiecīgi 2,4 % un 0,0 %,
salīdzinot ar 7,6 %.
n
Vidējais hematokrīta palielinājums no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi 2,4 % un
2,5 %, salīdzinot ar 0,0 % placebo grupā.
o
Vidējā kreatinīna līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija attiecīgi
2,8 % un 4,0 %, salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.
p
Vidējā atlieku slāpekļa asinīs līmeņa izmaiņa procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā
bija attiecīgi 17,1 % un 18,0 %, salīdzinot ar2,7 % placebo grupā.
q
Vidējā kālija līmeņa izmaiņa asinīs procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija
attiecīgi 0,5 % un 1,0 %, salīdzinot ar 0,6 % placebo grupā.
r
Vidējā fosfātu līmeņa izmaiņa serumā procentos no terapijas sākuma kanagliflozīna 100 mg un 300 mg grupā bija
attiecīgi 3,6 % un 5,1 % salīdzinot ar 1,5 % placebo grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Kā novērots integrētajā programmā CANVAS, kuras laikā notika divi plaši, ilgtermiņa, randomizēti, placebo kontrolēti pētījumi CANVAS un CANVAS-R, to laikā novērtējot 10134 pacientus, kanagliflozīna lietošana 2. tipa diabēta slimniekiem ar diagnosticētu sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai vismaz diviem tās riska faktoriem bija saistīta ar aptuveni divreiz lielāku apakšējo ekstremitāšu amputācijas risku. Atšķirības tika novērotas jau no terapijas 26. nedēļas. Pacienti, kas piedalījās pētījumā CANVAS un CANVAS-R, tika novēroti attiecīgi 5,7 un 2,1 gadu. Neatkarīgi no ārstēšanas ar kanagliflozīnu vai placebo lietošanas lielāks amputācijas risks bija pacientiem, kam pētījuma sākumā anamnēzē bija amputācija, perifēro asinsvadu slimība vai neiropātija. Apakšējo ekstremitāšu amputācijas risks nebija atkarīgs no devas lieluma. Integrētajā programmā CANVAS iegūtie rezultāti, kas saistīti ar amputācijām, ir parādīti 2. tabulā. Citā kanagliflozīna pētījumā par kanagliflozīna lietošanu 2. tipa diabēta slimniekiem tika iekļauti 8114 pacientu no kopējās diabēta slimnieku populācijas, un salīdzinājumā ar kontroles grupu netika novērota apakšējo ekstremitāšu amputāciju riska atšķirība.

2. tabula. Apvienotie analīžu rezultāti par amputāciju biežumu pētījumā CANVAS un

CANVAS-R

Placebo

kanagliflozīns

n = 4344

n = 5790

Kopējais to pacientu skaits, kuriem bijuši gadījumi, n (%) Sastopamības biežums (100 pacientgados) RA (95 % TI) salīdzinājumā ar placebo

47 (1,1) 0,34

140 (2,4)
0,63 1,97 (1,41;2,75)

14

Maznozīmīga amputācija, n (%)* Nozīmīga amputācija, n (%)†

34/47 (72,3) 13/47 (27,7)

99/140 (70,7) 41/140 (29,3)

Piebilde: sastopamības biežuma aprēķina pamatā ir to pacientu skaits, kuriem izdarīta vismaz viena amputācija, nevis

amputācijas gadījumu kopskaits. Aprēķinātais pacientu novērošanas laiks ir laiks no 1. dienas līdz pirmās amputācijas

datumam. Dažiem pacientiem tika izdarīta vairāk nekā viena amputācija. Maznozīmīgo un nozīmīgo amputāciju

procentuālā daļa katram pacientam ir aprēķināta pēc augstākā līmeņa amputācijas.

* Kāju pirksti un līdz pēdas vidusdaļai.

† Pie potītes, zem ceļa un virs ceļa.

Abās terapijas grupās pacientiem, kuriem bija amputācija, vietas, kur amputācijas notika visbiežāk (71 % gadījumu), bija kāju pirksti un pēdas vidusdaļa (skatīt 2. tabulu). Vairākas amputācijas (dažas abās apakšējās ekstremitātēs) tika novērotas reti un abās terapijas grupās šādu amputāciju daļa bija līdzīga. Abās terapijas grupās visbiežākās patoloģijas, kuru dēļ bija nepieciešamas amputācijas, bija apakšējo ekstremitāšu infekcijas, diabētiskas pēdu čūlas, perifēro artēriju slimība un gangrēna (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar šķidruma zudumu saistītās nevēlamās blakusparādības

Apvienotā analīzē par četriem 26 nedēļas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem visu nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija, dehidratācija un samaņas zudums), sastopamība bija 1,2 % kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā, 1,3 % kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā un 1,1 % placebo grupā. Sastopamība divos ar aktīvu līdzekli kontrolētos pētījumos, lietojot kanagliflozīnu, bija līdzīga sastopamībai, lietojot salīdzināšanai izmantotās zāles.

Vienā no īpašajiem ilgtermiņa kardiovaskulārajiemā pētījumiem (CANVAS), kurā pacienti kopumā bija vecāki un kurā bija lielāks cukura diabēta komplikāciju biežums, ar šķidruma zudumu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums kanagliflozīna 100 mg grupā bija 2,3, kanagliflozīna 300 mg grupā — 2,9, bet placebo grupā — 1,9 gadījumi 100 pacientgados.

Lai novērtētu šādu nevēlamo blakusparādību riska faktorus, tika veikta lielāka apkopotā analīze (N = 12 441) par pacientiem no 13 kontrolētiem 3. un 4. fāzes pētījumiem, ietverot abas kanagliflozīna devas. Šajā apkopotajā analīzē lielāka šādu nevēlamo blakusparādību sastopamība kopumā bija pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiskos līdzekļus, pacientiem, kuriem sākotnējā aGFĀ vērtība bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz 60 ml/min/1,73 m2, kā arī pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi. Pacientiem, kuri lietoja cilpas diurētiķus, 100 mg kanagliflozīna grupā sastopamības biežums bija 5,0 un 300 mg kanagliflozīna grupā - 5,7 gadījumi salīdzinājumā ar 4,1 gadījumu 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā. Pacientiem, kuriem sākotnējais aGFĀ bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, 100 mg kanagliflozīna grupā sastopamības biežums bija 5,2 un 300 mg kanagliflozīna grupā - 5,4 gadījumi salīdzinājumā ar 3,1 gadījumu 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā. Pacientiem no 75 gadu vecuma sastopamības biežums 100 mg kanagliflozīna grupā bija 5,3 un 300 mg kanagliflozīna grupā - 6,1 gadījums salīdzinājumā ar 2,4 gadījumiem 100 iedarbības pacientgados kontroles grupā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Īpašā kardiovaskulārajā pētījumā un lielāka mēroga apkopotajā analīzē saistībā ar kanagliflozīnu nepalielinājās ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu skaits tādu nevēlamo blakusparādību dēļ, kas saistītas ar šķidruma zudumu, un būtisku nevēlamo blakusparādību, kas būtu saistītas ar šķidruma zudumu, biežums.

Hipoglikēmija papildterapijas gadījumā kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli

Visās ārstēšanas grupās, tostarp placebo grupā, lietojot zāles monoterapijā vai papildus metformīnam, hipoglikēmijas biežums bija neliels (aptuveni 4 %). Ja kanagliflozīnu pievienoja insulīna terapijai, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 49,3 %, 48,2 % un 36,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu, un smaga hipoglikēmija radās attiecīgi 1,8 %, 2,7 % un 2,5 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu. Ja kanagliflozīnu pievienoja terapijai ar sulfonilurīnvielas

15

atvasinājumu, hipoglikēmiju novēroja attiecīgi 4,1 %, 12,5 % un 5,8 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā un placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Dzimumorgānu sēnīšu infekcijas
Vulvovagināla kandidoze (ieskaitot vulvovaginītu un vulvovaginālu sēnīšu infekciju) novērota attiecīgi 10,4 % un 11,4 % ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā ārstēto pacienšu, atšķirībā no 3,2 % pacienšu placebo grupā. Lielākā daļa vulvovaginālas kandidozes gadījumu radās pirmo četru kanagliflozīna terapijas mēnešu laikā. 2,3 % kanagliflozīnu lietojošo pacienšu pieredzēja vairāk nekā vienu infekciju. Kopumā kanagliflozīna lietošanu vulvovaginālas kandidozes dēļ pārtrauca 0,7 % visu pacienšu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Programmā CANVAS kanagliflozīna grupā infekcijas ilguma mediāna bija lielāka, salīdzinot ar placebo grupu.
Kandidu izraisīta balanīta vai balanopostīta sastopamības biežums vīriešiem bija attiecīgi 2,98 un 0,79 gadījumi 100 pacientgados kanagliflozīna un placebo grupā. Starp vīriešiem, kuri lietoja kanagliflozīnu, 2,4 % pacientu bija vairāk nekā viena infekcija. Starp vīriešu dzimuma pacientiem tādu gadījumu sastopamība, kuros kandidu izraisīta balanīta vai balanopostīta dēļ bija jāpārtrauc terapija, bija 0,37 gadījumi 100 pacientgados. Pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas ziņots attiecīgi par 0,39 un 0,07 fimozes gadījumiem 100 pacientgados. Pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas apgraizīšana tika izdarīta attiecīgi 0,31 un 0,09 gadījumos 100 pacientgados (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Urīnceļu infekcijas
Saistībā ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg vienreiz dienā par urīnceļu infekcijām ziņots biežāk (attiecīgi 5,9 % un 4,3 % gadījumu) nekā saistībā ar placebo (4,0 %). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas un nepalielināja būtisku nevēlamu blakusparādību biežumu. Pacientiem bija vērojama atbildes reakcija uz standarta ārstēšanu, vienlaikus turpinot lieto kanagliflozīnu.
Kaulu lūzumi
Sirds un asinsvadu slimību pētījumā CANVAS, kurā tika ārstēti 4327 pacienti ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību vai vismaz diviem tās riska faktoriem, visu apstiprināto kaulu lūzumu sastopamības biežums bija 1,6, 1,8 un 1,1 gadījums 100 novērošanas pacientgados attiecīgi 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna un placebo grupā, un sākotnēji lūzumu biežuma atšķirību novēroja pirmajās 26 terapijas nedēļās. Otrajā pētījumā par ietekmi uz sirds-asinsvadu sistēmu (CANVAS-R) starp 5807 ārstētajiem pacientiem, kam bija diagnosticēta sirds-asinsvadu sistēmas slimība vai vismaz divi tās riska faktori, pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas apstiprinātu kaulu lūzumu sastopamība bija attiecīgi 1,1 un 1,3 gadījumi 100 novērošanas pacientgados. Citos 2.tipa cukura diabēta pētījumos par kanagliflozīnu, kuros iesaistīja vispārēju cukura diabēta slimnieku grupu (8114 pacienti), nenovēroja lūzuma riska atšķirību, salīdzinot ar kontroli. Kanagliflozīna un kontroles grupā visu apstiprināto kaulu lūzumu sastopamība bija attiecīgi 1,2 un 1,1 gadījums 100 novērošanas pacientgados. Pēc 104 terapijas nedēļām kanagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz kaulu minerālblīvumu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Apvienotā analīzē par 13 ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētiem pētījumiem drošuma profils gados vecākiem pacientiem kopumā bija līdzīgs kā jaunākiem pacientiem. Pacientiem, kuru vecums bija ≥ 75 gadi, biežāk bija vērojamas nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar šķidruma zudumu (piemēram, posturāls reibonis, ortostatiska hipotensija, hipotensija): to sastopamība kanagliflozīna 100 mg vienreiz dienā, kanagliflozīna 300 mg vienreiz dienā un kontroles grupā bija attiecīgi 5,3, 6,1 un 2,4 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Kanagliflozīna 100 mg un kanagliflozīna 300 mg grupā tika ziņots par aGFĀ vērtības samazinājumu (attiecīgi par 3,4 un 4,7 ml/min/1,73 m2); salīdzinājumam, kontroles grupā tas bija 4.2 ml/min/1,73 m2. Pacientu grupās, kuri lietoja 100 vai
16

300 mg kanagliflozīna devas vai saņēma placebo, sākotnējais vidējais aGFĀ bija attiecīgi 62,5, 64,7 un 63,5 ml/min/1,73 m2 (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem, kuriem sākotnējais aGFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, bija lielāks ar šķidruma zudumu saistīto nevēlamo blakusparādību (piemēram, posturāla reiboņa, ortostatiskas hipotensijas, hipotensijas) sastopamības biežums – pēc 100 vai 300 mg kanagliflozīna devu vai placebo lietošanas tas bija attiecīgi 5,3, 5,1 un 3,1 gadījums 100 iedarbības pacientgados (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem biežāk tika novērots paaugstināts kālija līmenis serumā – pēc 100 vai 300 mg kanagliflozīna devu vai placebo lietošanas šīs parādības sastopamība bija attiecīgi 4,9, 6,1 un 5,4 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Kopumā paaugstināšanās bija pārejoša, un tās dēļ nebija nepieciešama specifiska ārstēšana.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem pēc abu kanagliflozīna devu lietošanas tika novērota serumā esošā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par 9,2 µmol/l un atlieku slāpekļa līmeņa paaugstināšanās par 1,0 mmol/l. Vairāk izteiktas aGFĀ samazināšanās (> 30 %) sastopamības biežums jebkurā terapijas posmā pēc 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna un placebo lietošanas bija attiecīgi 7,3, 8,1 un 6,5 gadījumi 100 iedarbības pacientgados. Vērtējot pēc pēdējā sākotnējā rādītāja, šādas samazināšanās sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar 100 mg kanagliflozīna, bija 3,3, ar 300 mg kanagliflozīna – 2,7 un, saņemot placebo 3,7 gadījumi 100 iedarbības pacientgados (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar kanagliflozīnu ārstētajiem pacientiem neatkarīgi no sākotnējā aGFĀ tas terapijas sākumā samazinājās. Vēlāk, turpinot terapiju, esošais aGFĀ saglabājās vai pakāpeniski palielinājās. Pēc terapijas pārtraukšanas atjaunojās vidējais sākotnējais aGFĀ, un tas liecina, ka šādas nieru darbības pārmaiņas var būt saistītas ar hemodinamikas pārmaiņām.

Metformīns

3. tabulā pēc OSK un biežuma kategorijas minētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuri saņēmuši metformīnu monoterapijas veidā, un kas nav novērotas pacientiem, kuri saņēmuši kanagliflozīnu. Informācija par biežuma kategorijām ir balstīta uz metformīna zāļu aprakstā pieejamo informāciju.

3. tabula. Metformīna nevēlamo blakusparādību biežums klīniskajā pētījumā un

pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmas klase

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

Vielmaiņas un uztures traucējumi ļoti reti

Laktacidoze, B12, vitamīna deficītsa

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

Garšas traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi ļoti bieži

Kuņģa-zarnu trakta simptomib

Ādas un zemādas audu bojājumi

ļoti reti

Eritēma, nieze, nātrene

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

ļoti reti

Aknu funkcionālo rādītāju novirzes, hepatīts

a
Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu bijusi saistīta ar samazinātu B12 vitamīna uzsūkšanos, kas ļoti retos gadījumos var

izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisko anēmiju).
b
Gastrointestinālie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums, biežāk rodas

terapijas sākumā un vairumā gadījumu izzūd paši no sevis.

17

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Kanagliflozīns
Vienreizējas kanagliflozīna devas līdz 1600 mg veseliem indivīdiem un kanagliflozīna 300 mg divreiz dienā 12 nedēļu garumā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija labi panesamas.
Metformīns
Hipoglikēmija ar metformīna hidrohlorīda devām līdz 85 g nav novērota, tomēr šādos gadījumos ir radusies laktacidoze. Lielas metformīna devas pārdozēšanas vai papildu riska gadījumā var rasties laktacidoze. Laktacidoze ir ārkārtējs medicīnisks stāvoklis, ko nepieciešams ārstēt slimnīcā. Visefektīvākā metode laktātjonu un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze.
Terapija
Vokanamet pārdozēšanas gadījumā ir lietderīgi izmantot ierastos atbalstošos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos masu no kuņģa-zarnu trakta, nodrošināt klīnisko uzraudzību un nepieciešamības gadījumā veikt klīniskus pasākumus atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa. Visefektīvākā metode laktātjonu un metformīna izvadīšanai ir hemodialīze. Četras stundas ilgā hemodialīzes sesijā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums. Nav paredzams, ka kanagliflozīnu varētu izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo zāļu kombinācijas. ATĶ kods: A10BD16.
Darbības mehānisms
Vokanamet ir kombinācija, kuru veido divas perorālas glikozes līmeni pazeminošas zāles ar atšķirīgu un savstarpēji papildinošu darbības mehānismu: SGLT2 transportproteīna inhibitors kanagliflozīns un biguanīdu grupas līdzeklis metformīna hidrohlorīds.
Kanagliflozīns
SGLT2 transportproteīns, kas ekspresējas proksimālajos nieru kanāliņos, nosaka lielāko daļu izfiltrētās glikozes reabsorbcijas no kanāliņu lūmena. Ir pierādīts, ka pacientiem ar cukura diabētu notiek pastiprināta glikozes reabsorbcija nierēs, kas var veicināt pastāvīgi paaugstinātu glikozes koncentrāciju asinīs. Kanagliflozīns ir perorāli aktīvs SGLT2 inhibitors. Inhibējot SGLT2, kanagliflozīns samazina izfiltrētās glikozes reabsorbciju, pazemina glikozes nieru sliekšņa vērtību (RTG) un tādējādi pastiprina GIAU, neatkarīgi no insulīna pazeminot paaugstināto glikozes koncentrāciju plazmā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pastiprinātā GIAU pēc SGLT2 inhibēšanas izraisa arī osmotisku diurēzi, un diurētiskais efekts pazemina sistolisko asinsspiedienu; pastiprinoties GIAU, tiek zaudētas kalorijas un līdz ar to samazinās ķermeņa masa, kas pierādīts pētījumos, kuros piedalījušies pacienti ar 2. tipa cukura diabētu.
18

Kanagliflozīna darbība, pastiprinot GIAU un nepastarpināti pazeminot glikozes koncentrāciju plazmā, ir neatkarīga no insulīna. Kanagliflozīna klīniskajos pētījumos novērots uzlabojums, vērtējot bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeli (bēta šūnu HOMA), kā arī labāka bēta šūnu reakcija insulīna sekrēcijas ziņā pēc jauktas ēdienreizes slodzes testa.
3. fāzes pētījumos, pirms ēdienreizes lietojot 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā, tika panākts izteiktāks postprandiālās glikozes vērtību svārstību samazinājums nekā ar devu 100 mg vienreiz dienā. Iespējams, daļēji šādu 300 mg kanagliflozīna devas iedarbību nosaka lokāla SGLT1 (kas ir nozīmīgs glikozes transportētājs zarnās) inhibēšana zarnu traktā, kas saistīta ar pārejoši augstu kanagliflozīna koncentrāciju zarnu lūmenā pirms zāļu uzsūkšanās (kanagliflozīns ir vājš SGLT1 transportproteīna inhibitors). Pētījumos nav konstatēta glikozes malabsorbcija kanagliflozīna ietekmē.
Metformīns
Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan postprandiālo glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tādējādi neizraisa hipoglikēmiju.
Metformīns var darboties saskaņā ar trīs mehānismiem:  tas samazina glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;  muskuļos tas palielina jutīgumu pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes uzņemšanu un
izmantošanu;  tas kavē glikozes uzsūkšanos zarnu traktā.
Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīns palielina membrānu glikozes transporta molekulu GLUT-1 un GLUT-4 transporta kapacitāti.
Cilvēkiem metformīns neatkarīgi no tā ietekmes uz glikēmiju labvēlīgi iespaido lipīdu metabolismu. Tas pierādīts kontrolētos vidēja ilguma vai ilgtermiņa klīniskajos pētījumos, lietojot terapeitiskas devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL-H un triglicerīdu līmeni.
Kanagliflozīna farmakodinamiskā iedarbība
Pēc vienreizējas un vairākām perorālām kanagliflozīna devām pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu tika novērota no devas atkarīga RTG vērtības samazināšanās un GIAU pastiprināšanās. Ja sākotnējā RTG vērtība bija aptuveni 13 mmol/l, tad 1. fāzes pētījumos ar 300 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu bija vērojams maksimālais 24 stundu vidējās RTG vērtības samazinājums līdz aptuveni 4 mmol/l līdz 5 mmol/l, kas liecina par zemu ārstēšanas izraisītas hipoglikēmijas risku. RTG sliekšņa vērtības samazināšanās indivīdiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja pastiprinātu GIAU, kas 1. fāzes pētījumos, lietojot 100 mg vai 300 mg kanagliflozīna, bija no 77 g dienā līdz 119 g dienā; novērotā GIAU ir saistīta ar 308 kcal līdz 476 kcal zudumu dienā. RTG vērtības samazinājums un GIAU pieaugums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saglabājās visā 26 nedēļas ilgajā zāļu lietošanas periodā. Novēroja vidēji izteiktu dienā izvadītā urīna tilpuma pieaugumu (parasti < 400 ml līdz 500 ml), kas mazinājās pēc zāļu lietošanas vairāku dienu garumā. Kanagliflozīns pārejoši pastiprināja urīnskābes izvadīšanu (pieaugums par 19 % salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību 1. dienā, bet pēc tam tas samazinājās līdz 6 % 2. dienā un 1 % 13. dienā). To pavadīja noturīga urīnskābes koncentrācijas serumā pazemināšanās aptuveni par 20 %.
Vienas devas pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem ārstēšana ar 300 mg pirms jauktas maltītes aizkavēja glikozes uzsūkšanos no zarnu trakta un ar nierēm saistīta, kā arī ar tām nesaistīta mehānisma starpniecību pazemināja glikozes līmeni pēc ēšanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Neatņemamas 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas sastāvdaļas ir gan glikēmijas kontroles uzlabošana, gan ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītās saslimstības un mirstības mazināšana.
19

Ir pētīta kanagliflozīna un metformīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kad tikai ar metformīna vai metformīna un citu glikozes līmeni pazeminošu zāļu lietošanu nav iespējams nodrošināt pienācīgu kontroli.

Klīniskās efektivitātes pētījumi ar Vokanamet nav veikti, tomēr ir pierādīta Vokanamet un vienlaicīgi, bet atsevišķu tablešu veidā lietota kanagliflozīna un metformīna bioekvivalence veselām pētāmajām personām.

Kanagliflozīns

Glikēmijas kontroles efektivitāte un drošums

Desmit dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumos, lai novērtētu kanagliflozīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, piedalījās kopumā 10 501 pacients ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 5151 pacients, kas ārstēts ar kanagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu. Ar kanagliflozīnu ārstēto pacientu dalījums pēc rases bija šāds: 72 % piederēja baltajai rasei, 16 % — aziātu rasei, 5 % — melnajai rasei un 8 % — citām grupām. 17 % pacientu bija spāņu izcelsmes. 58 % pacientu bija vīrieši. Kopumā pacientu vidējais vecums bija 59,5 gadi (diapazons no 21 gada līdz 96 gadiem), un 3135 pacientiem bija ≥ 65 gadi, un 513 pacientiem bija ≥ 75 gadi. 58 % pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija ≥ 30 kg/m2. Klīniskās izstrādes programmas laikā tika vērtēti 1085 pacienti, kuriem sākotnējais aGFĀ bija no 30 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2.

Ar placebo kontrolēti pētījumi Kanagliflozīnu pētīja, lietojot divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, divkāršajā terapijā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kā zāles papildus insulīnam un kā monoterapiju (4. tabula). Kopumā kanagliflozīns salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) rezultātus attiecībā uz glikēmijas kontroli, tostarp HbA1c, tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem tika sasniegta glikozētā hemoglobīna (HbA1c) vērtība < 7 %, glikozes koncentrācijas tukšā dūšā (fasting plasma glucose – FPG) izmaiņām salīdzinājumā ar pētījuma sākumu un glikozes koncentrāciju 2 stundas pēc ēšanas (postprandial glucose – PPG). Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazinājumu un sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu.

Kanagliflozīnu pētīja arī lietojot trīskāršā terapijā kopā ar metformīnu un sitagliptīnu, devu nosakot ar titrēšanas shēmas palīdzību, kurā sākuma deva bija 100 mg, kas jau 6. nedēļā tika titrēta līdz 300 mg pacientiem, kuriem bija nepieciešama glikēmijas papildu kontrole, ja viņiem bija adekvāts aprēķinātais GFĀ un viņi labi panesa 100 mg kanagliflozīna (4. tabula). Ar titrēšanas shēmu sasniegtā kanagliflozīna deva salīdzinājumā ar placebo radīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) glikēmijas kontroles rezultātus, tostarp HbA1c un FPG izmaiņas, salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību, kā arī statistiski nozīmīgu (p < 0,01) tādu pacientu, kuriem tika sasniegta HbA1c vērtība < 7 %, procentuālā daudzuma palielināšanos. Turklāt salīdzinājumā ar placebo novēroja arī ķermeņa masas samazināšanos un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiema

Divkāršā terapija kopā ar metformīnu (26 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

100 mg

300 mg

metformīns

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,94

7,95

7,96

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,79
-0,62b (-0,76; -0,48)

-0,94
-0,77b (-0,91; -0,64)

-0,17 N/Pc

20

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

45,5b

57,8b

29,8

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

88,7

85,4

86,7

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-3,7

-4,2

-1,2

vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-2,5b

-2,9b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

Trīskāršā terapija kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (26 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Placebo +

un sulfonilurīnvielas

metformīns un

atvasinājums

sulfonilurīnvielas

100 mg

300 mg

atvasinājums

(N = 156)

(N = 157)

(N = 156)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,13

8,13

8,12

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,85
-0,71b (-0,90; -0,52)

-1,06
-0,92b (-1,11; -0,73)

-0,13 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

43,2b

56,6b

18,0

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,5

93,5

90,8

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-2,1

-2,6

-0,7

vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,4b

-2,0b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

Terapija papildus insulīnamd (18 nedēļas)

Kanagliflozīns + insulīns

100 mg

300 mg

Placebo + insulīns

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,33

8,27

8,20

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

-0,63

-0,72

0,01

vērtību (koriģētā vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

vērtība)

-0,65b

-0,73b

N/Pc

(95 % TI)

(-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65)

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

19,8b

24,7b

7,7

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

96,9

96,7

97,7

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-1,8

-2,3

0,1

vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,9b

-2,4b

N/Pc

vērtība) (97,5 % TI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

Trīskāršā terapija ar metformīnu and sitagliptīnue (26 nedēlas)

21

Kanagliflozīns +
metformīns un sitagliptīnsg
(N = 107)

Placebo + metformīns un sitagliptīns
(N = 106)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,53

8,38

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-0,91 -0,89b

-0,01

vērtība) (95 % TI)

(-1,19; -0,59)

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

32f

12

HbA1c vērtība < 7 %

Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā (mg/dl)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

186

180

Izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo vērtību

-30

-3

(koriģēta vidējā vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģēta vidējā

-27b

vērtība) (95% TI)

(-40; -14)

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

93,8

89,9

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

-3,4

-1,6

vērtība)

Atšķirība no placebo (koriģētā vidējā

-1,8b

vērtība) (95% TI)

(-2,7; -0,9)

a
Ārstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas “glābšanas” terapijas.

b
p < 0,001, salīdzinot ar placebo.

c
Nav piemērojams.

d
Kanagliflozīns papildus insulīnam (kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm vai bez tām).

e
100 mg kanagliflozīna deva, kas titrēta līdz 300 mg.

f
p < 0,01, salīdzinot ar placebo.

g
90,7% pētāmajām personu kanagliflozīna grupā devu titrēja līdz 300 mg.

Papildus iepriekš minētajiem pētījumiem ar glikēmiju saistītie efektivitātes rezultāti 18 nedēļas ilgā divkāršās terapijas apakšpētījumā kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un 26 nedēļas ilgā trīskāršās terapijas pētījumā kopā ar metformīnu un pioglitazonu, kopumā bija līdzīgi citos pētījumos novērotajiem.

Īpaši tam paredzētā pētījumā pierādīts, ka divreiz dienā lietots kanagliflozīns 50 mg vai 150 mg devā divkāršās terapijas veidā kopā ar metformīnu izraisīja klīniski un statistiski nozīmīgus (p < 0,001) glikēmijas kontroles rezultātus, salīdzinot ar placebo, tai skaitā HbA1c līmeni, to pacientu procentuālo daudzumu, kuriem panāca HbA1c < 7 %, FPG samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, un ķermeņa masas samazināšanās, kā redzams 5. tabulā.

5. tabula. Ar placebo kontrolēta klīniskā pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot kanagliflozīnu divreiz dienāa

Kanagliflozīns

50 mg

150 mg

Placebo

divreiz dienā divreiz dienā

(N = 93)

(N = 93)

(N = 93)

HbA1c (%)

Pētījuma sākumā (vidējā vērtība)

7,63

7,53

7,66

Izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu (koriģētā vidējā vērtība) Starpība, salīdzinot ar placebo (koriģēta vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,45
-0,44b (-0,637; -0,251)

-0,61
-0,60b (-0,792; -0,407)

-0,01 N/Pc

22

To pacientu daudzums (%),kuriem panāca HbA1c < 7 % Ķermeņa masa

47,8d

Pētījuma sākumā (vidējā vērtība), kg

90,59

Izmaiņas procentos, salīdzinot ar

pētījuma sākumu (koriģētā vidējā

-2,8

vērtība)

Starpība, salīdzinot ar placebo

-2,2b

(koriģēta vidējā vērtība) (95 % TI)

(-3,1; -1,3)

a
Ārstēt paredzētā pacientu grupa, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā.

b
p < 0,001, salīdzinot ar placebo.

c
Nav piemērojams.

d
p = 0,013, salīdzinot ar placebo.

57,1b
90,44
-3,2 -2,6b (-3,5; -1,7)

31,5 90,37 -0,6 N/Pc

Ar aktīvu līdzekli kontrolēti pētījumi

Kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, kā arī ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (6. tabula). Lietojot kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu, tika panākts līdzīgs HbA1c vērtības samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bet ar 300 mg tika panākti labāki (p < 0,05) HBA1C samazinājuma rādītāji nekā ar glimepirīdu, tādējādi pierādot vismaz līdzvērtīgu efektivitāti. Mazāka daļa pacientu, kas bija ārstēti ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā (5,6 %) vai kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā (4,9 %), pieredzēja vismaz vienu hipoglikēmijas epizodi/notikumu 52 nedēļas ilgās ārstēšanas laikā, salīdzinot ar grupu, kas tika ārstēta ar glimepirīdu (34,2 %). Pētījumā, kurā kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā salīdzināja ar sitagliptīnu 100 mg trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, tika pierādīts, ka kanagliflozīns izraisa vismaz līdzvērtīgu (p < 0,05) un izteiktāku (p < 0,05) HbA1c vērtības samazinājumu salīdzinājumā ar sitagliptīnu. Hipoglikēmijas epizožu/notikumu sastopamība, lietojot kanagliflozīnu 300 mg un sitagliptīnu 100 mg, bija attiecīgi 40,7 % un 43,2 %. Novēroja arī būtisku ķermeņa masas un sistoliskā asinsspiediena vērtību pazeminājumu salīdzinājumā ar glimepirīdu un sitagliptīnu.

6. tabula. Efektivitātes rezultāti klīniskajiem pētījumiem, kas kontrolēti ar aktīvu līdzeklia

Salīdzinājumā ar glimepirīdu divkāršajā terapijā kopā ar metformīnu (52 nedēļas)

Kanagliflozīns + metformīns

Glimepirīds

(titrēts) +

100 mg

300 mg

metformīns

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%) Sākotnējā vērtība (vidēji)

7,78

7,79

7,83

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-0,82
-0,01b (−0,11; 0,09)

-0,93
-0,12b (−0,22; −0,02)

-0,81 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

53,6

60,1

55,8

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

86,8

86,6

86,6

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

vērtība)

-4,2

-4,7

1,0

Atšķirība no glimepirīda (koriģētā vidējā

-5,2b

-5,7b

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)

23

Salīdzinājumā ar sitagliptīnu trīskāršajā terapijā kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas

atvasinājumu (52 nedēļas)

Sitagliptīns

100 mg +

Kanagliflozīns 300 mg +

metformīns un

metformīns un

sulfonilurīnvielas

sulfonilurīnvielas atvasinājums atvasinājums

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

Sākotnējā vērtība (vidēji)

8,12

8,13

Izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā vērtība) Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā vērtība) (95 % TI)

-1,03
-0,37b (-0,50; -0,25)

-0,66 N/Pc

Pacienti (%), kuriem tika sasniegta

47,6

35,3

HbA1c vērtība < 7 %

Ķermeņa masa

Sākotnējā vērtība (vidēji) kg

87,6

89,6

Izmaiņas procentos salīdzinājumā ar

sākotnējo vērtību (koriģētā vidējā

vērtība)

-2,5

0,3

Atšķirība no sitagliptīna (koriģētā vidējā

-2,8d

N/Pc

vērtība) (95 % TI)

(-3,3; -2,2)

a
Ārstēt paredzētā populācija, izmantojot pēdējo novērojumu pētījumā pirms glikēmijas “glābšanas” terapijas.

b
p < 0,05.

c
Nav piemērojams.

d
p < 0,001.

Kanagliflozīns sākotnējā kombinētā terapijā ar metformīnu Kanagliflozīns tika vērtēts kombinētā terapijā ar metformīnu, kas bija sākotnējā kombinētā terapija pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuru nebija ietekmējusi diēta un fiziskās aktivitātes. 100 mg kanagliflozīna un 300 mg kanagliflozīna kombinācijā ar ilgstošas darbības metformīnu statistiski nozīmīgi vairāk samazināja HbA1C, salīdzinot ar atbilstošu kanagliflozīna devu (100 mg un 300 mg) monoterapiju un ilgstošas darbības metformīna monoterapiju (7. tabula).

7. tabula. 26 nedēļas ilgā aktīvi kontrolētā kanagliflozīna kā sākotnējās kombinētās terapijas

ar ilgstošas darbības metformīnu klīniskā pētījuma rezultāti*

Kanagliflozīns Kanagliflozīns

100 mg +

300 mg +

Ilgstošas

ilgstošas

ilgstošas

darbības Kanagliflozīns Kanagliflozīns darbības

darbības

Efektivitātes metformīns 100 mg

300 mg

metformīns metformīns

parametrs

(N = 237) (N = 237)

(N = 238)

(N = 237)

(N = 237)

HbA1c (%)

Sākotnējā

vērtība

(vidēji)

8,81

8,78

8,77

8,83

8,90

Izmaiņas

salīdzinājumā

ar sākotnējo

vērtību

(koriģētā

vidējā

vērtība)

-1,30

-1,37

-1,42

-1,77

-1,78

24

Atšķirība no

100 mg

kanagliflozīna

(koriģētā

vidējā
vērtība) (95 % TI)†

-0,40‡ (-0,59; -0,21)

Atšķirība no

300 mg

kanagliflozīna

(koriģētā

vidējā
vērtība) (95 % TI) †

-0,36‡ (-0,56; -0,17)

Atšķirība no

ilgstošas

darbības

metformīna

(koriģētā

vidējā
vērtība) (95% TI) †

-0,06‡ (-0,26; 0,13)

-0,11‡ (-0,31; 0,08)

-0,46‡

-0,48‡

(-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28)

Pacienti (%),

kuriem tika

sasniegta

HbA1c vērtība

<7%

43

39

43

50§§

57§§

Ķermeņa masa

Sākotnējā

vērtība

(vidēji) kg

92,1

90,3

93,0

88,3

91,5

Izmaiņas

procentos

salīdzinājumā

ar sākotnējo

vērtību

(koriģēta

vidējā

vērtība)

-2,1

-3,0

-3,9

-3,5

-4,2

Atšķirība no

ilgstošas

darbības

metformīna

(koriģētā

vidējā
vērtība) (95% TI)†

-0,9§§ (-1,6; -0,2)

-1,8§ (-2,6; -1,1)

-1,4‡ (-2,1; -0,6)

-2,1‡ (-2,9; -1,4)

* Ārstēšanai paredzētā populācija
†
Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, koriģēta atbilstoši neatkarīgajiem mainīgiem, ieskaitot sākotnējo vērtību un

stratifikācijas faktoru
‡
Koriģētais p = 0,001
§
Koriģētais p < 0,01
§§
Koriģētais p < 0,05

25

Īpašas pacientu grupas
Trijos pētījumos ar augsta riska grupu pārstāvjiem (gados vecāki pacienti, pacienti ar aGFĀ no 30 ml/min/1,73 m2 līdz < 50 ml/min/1,73 m2 un pacienti ar augstu sirds-asinsvadu sistēmas slimības risku) kanagliflozīns tika pievienots pacientu tā brīža stabilajai ārstēšanai shēmai (diēta, monoterapija vai kombinētā terapija).
Gados vecāki pacienti Kopumā 714 pacienti, kuru vecums bija no ≥ 55 gadiem līdz ≤ 80 gadiem (227 pacienti, kuru vecums bija no 65 gadiem līdz 75 gadiem, un 46 pacienti, kuru vecums bija no 75 gadiem līdz ≤ 80 gadiem) un kuriem tā brīža diabēta ārstēšanas shēma (glikozes līmeni pazeminošas zāles un/vai diēta un fiziskās aktivitātes) nenodrošināja atbilstošu glikēmijas kontroli, piedalījās dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 26 nedēļu pētījumā. Ar 100 mg vienreiz dienā un 300 mg vienreiz dienā tika novērotas statistiski nozīmīgas (p < 0,001) HbA1c izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo, proti, attiecīgi -0,57 % un -0,70 %. (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar aGFĀ 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 Apkopotā pacientu (N = 721) analīzē ar sākotnējo aGFĀ 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 kanagliflozīns nodrošināja klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar placebo, ar -0,47 % kanagliflozīna 100 mg grupā un -0,52 % kanagliflozīna 300 mg grupā. Pacientiem ar sākotnējo aGFĀ 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2, kas tika ārstēti ar kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devām, konstatēja procentuālo ķermeņa masas izmaiņu vidējo uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, attiecīgi par -1,8 % un -2,0 %.
Vairums pacientu ar sākotnējo aGFĀ 45 ml/min/1,73 m2 līdz < 60 ml/min/1,73 m2 lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (85 % [614/721]). Atbilstoši sagaidāmajam hipoglikēmijas biežuma palielinājumam, ja zāles, kas nav saistītas ar hipoglikēmiju, tiek pievienotas insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam, pievienojot kanagliflozīnu insulīnam un/vai sulfonilurīnvielas atvasinājumam, novēroja hipoglikēmijas epizožu/notikumu biežuma palielināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Glikozes koncentrācija plazmā tukšā dūšā
Četros ar placebo kontrolētos pētījumos ārstēšana ar kanagliflozīnu, lietojot to monoterapijā vai papildus vienam vai diviem perorālajiem glikozes līmeni pazeminošajiem līdzekļiem, radīja attiecīgi šādas vidējās FPG izmaiņas no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,2 mmol/l līdz -1,9 mmol/l ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un no -1,9 mmol/l līdz -2,4 mmol/l ar kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā. Šāds samazinājums saglabājās visā ārstēšanas periodā un tuvu maksimālajam pēc pirmās ārstēšanas dienas.
Glikozes koncentrācija pēc ēšanas
Izmantojot jauktas ēdienreizes slodzes testu, kanagliflozīns monoterapijā vai papildus vienām vai divām perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm radīja attiecīgi šādu postprandialās glikozes (PPG) vērtības samazinājumu no pētījuma sākuma salīdzinājumā ar placebo: no -1,5 mmol/l līdz -2,7 mmol/ ar kanagliflozīnu 100 mg vienreiz dienā un no -2,1 mmol/l līdz -3,5 mmol/l ar 300 mg kanagliflozīna vienreiz dienā; to noteica zemāka glikozes koncentrācija pirms ēdienreizes un samazinātas glikozes vērtības svārstības pēc ēšanas.
Ķermeņa masa
Kanagliflozīns 100 mg un 300 mg vienreiz dienā, lietojot divkāršajā vai trīskāršajā terapijā papildus metformīnam, ļāva panākt statistiski nozīmīgu ķermeņa masas procentuālo samazinājumu pēc 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo. Divos 52 nedēļas ilgos, aktīvi kontrolētos pētījumos, kuros kanagliflozīns tika salīdzināts ar glimepirīdu un sitagliptīnu, ar kanagliflozīnu, ko lietoja papildus metformīnam, tika panākts noturīgs un statistiski nozīmīgs ķermeņa masas procentuālais vidējais samazinājums, proti, attiecīgi -4,2 % un -4,7 % ar kanagliflozīnu 100 mg un 300 mg vienreiz dienā,
26

salīdzinot ar glimepirīda un metformīna kombināciju (1,0 %), un -2,5 % ar kanagliflozīnu 300 mg vienreiz dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, salīdzinot ar sitagliptīnu kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (0,3 %).
Pacientu apakšgrupā (N = 208) no aktīvi kontrolēta divkāršās terapijas pētījuma kopā ar metformīnu, kam tika veikta duālās enerģijas rentgenstaru densitometrija (DXA) un vēdera dobuma datortomogrāfijas (DT) skenēšana, lai novērtētu ķermeņa uzbūvi, tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas samazinājuma, ko novēro ar kanagliflozīnu, nosaka tauku masas zudums, turklāt viscerālie un vēdera zemādas tauki zaudēti vienādā apmērā. Ķermeņa uzbūves apakšpētījumā, kurā tika izmantotas DXA ķermeņa uzbūves analīzes, piedalījās divi simti vienpadsmit (211) pacienti no gados vecāku pacientu klīniskā pētījuma. Tajā tika pierādīts, ka aptuveni divas trešdaļas no ķermeņa masas zuduma, ko saistīts ar kanagliflozīnu, atšķirībā no placebo nosaka tauku masas zudums. Netika konstatētas būtiskas kaulu blīvuma izmaiņas trabekulārajā un kortikālajā rajonā.
Asinsspiediens
Ar placebo kontrolētajos pētījumos ārstēšana ar 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devām izraisīja vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi -3,9 mmHg un -5,3 mmHg, salīdzinot ar placebo (-0,1 mmHg), un nedaudz vājāku ietekmi uz diastolisko asinsspiedienu - pēc 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devulietošanas tas pazeminājās par attiecīgi -2,1 un -2,5 mmHg, salīdzinot ar placebo(-0,3 mmHg). Būtiskas sirdsdarbības ātruma pārmaiņas netika novērotas.
Pacienti, kuriem HbA1c sākotnējais līmenis ir no > 10 līdz ≤ 12 %
Apakšpētījumā pacientiem, kuriem HbA1c sākotnējais līmenis bija no > 10 līdz ≤ 12 %, kanagliflozīna monoterapija izraisīja HbA1c sākotnējā līmeņa (placebo nepielāgotā) pazemināšanos par 2,13 un -2,56 attiecīgi kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devām.
Ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītie iznākumi
Kanagliflozīna ietekme uz sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju gadījumu sastopamību pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) slimību vai tās risku (diviem vai vairākiem SAS riska faktoriem) tika vērtēta programmā CANVAS (notika pētījumos CANVAS un CANVAS-R iegūto apvienoto rezultātu analīze). Tie bija daudzcentru, starptautiski, randomizēti, dubultmaskēti, paralēlo grupu pētījumi ar līdzīgiem iekļaušanas un izslēgšanas kritērijiem un līdzīgām pacientu populācijām. Programmā CANVAS tika salīdzināts būtisku ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītu nevēlamu gadījumu (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) (definēti kā apvienotā iznākuma – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta) risks pēc kanagliflozīna vai placebo lietošanas papildus diabēta un aterosklerotiskas sirds-asinsvadu sistēmas slimības standartterapijai.
Pētījumā CANVAS pacienti attiecībā 1:1:1 tika randomizēti 100 mg kanagliflozīna, 300 mg kanagliflozīna vai atbilstoša placebo saņemšanai. Pētījumā CANVAS-R pacienti attiecībā 1:1 tika randomizēti 100 mg kanagliflozīna vai atbilstoša placebo saņemšanai, un pēc pētījuma 13. nedēļas, pamatojoties uz panesamību un vēlamo glikēmiju, bija atļauta pakāpeniska zāļu devas palielināšana līdz 300 mg. Bija atļauts saskaņā ar attiecīgo slimību ārstēšanas standartiem pielāgot vienlaikus lietoto pretdiabēta līdzekļu un aterosklerozes ārstēšanai izmantojamo zāļu devas.
Kopumā tika ārstēti 10134 pacienti (4327 pacienti pētījumā CANVAS un 5807 pacienti pētījumā CANVAS-R, un kopumā 4344 pacienti tika randomizēti placebo un 5790 pacienti - kanagliflozīna saņemšanai). Vidējais zāļu iedarbības ilgums bija 149 nedēļas (vidēji 233 nedēļas pētījumā CANVAS un vidēji 94 nedēļas pētījumā CANVAS-R). Abos pētījumos tika iegūta informācija par 99,6 % dalībnieku veselības stāvokli. Dalībnieku vidējais vecums bija 63 gadi, un 64 % dalībnieku bija vīrieši. 66 % pētāmo personu anamnēzē bija diagnosticēta sirds-asinsvadu sistēmas slimība, 56 % pacientu anamnēzē bija koronāro asinsvadu slimība, 19 % pacientu anamnēzē bija smadzeņu asinsvadu slimība, 21 % pacientu anamnēzē bija perifēro asinsvadu slimība, un 14 % pacientu anamnēzē bija sirds mazspēja.
27

Vidējais HbA1c sākotnējais līmenis bija 8,2 %, un vidējais diabēta ilgums bija 13,5 gadi. Pētījuma sākumā normāla vai viegli traucēta nieru funkcija bija 80 % pacientu, un 20 % pacientu bija vidēji smagi nieru funkcijas traucējumi (vidējais aGFĀ bija 77 ml/min/1,73 m2). Pētījuma sākumā pacienti tika ārstēti ar vismaz vienu pretdiabēta līdzekli, arī metformīnu (77 %), insulīnu (50 %) vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (43 %). Programmā CANVAS primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam MACE gadījumam. Sekundārie mērķa kritēriji, pārbaudot secīgo apstākļu hipotēzi, bija jebkura iemesla izraisīta nāve un kardiovaskulāra nāve. Starp apvienoto kanagliflozīna grupu pacientiem (saskaņā ar apvienotajiem analīžu rezultātiem par 100 mg kanagliflozīna un 300 mg kanagliflozīna devu lietošanu un kanagliflozīna devu pakāpenisku palielināšanu no 100 mg līdz 300 mg) bija mazāka MACE sastopamība nekā starp placebo saņēmējiem – 2,69 gadījumi salīdzinot ar 3,15 gadījumiem 100 pacientgados (saskaņā ar apvienotajiem analīžu rezultātiem RA = 0,86; 95 % TI 0,75; 0,97). Pamatojoties uz tālāk redzamo Kaplana-Meijera diagrammu, kas raksturo laiku līdz pirmajam MACE gadījumam, kanagliflozīna grupā MACE sastopamības samazināšanās tika novērota jau 26. nedēļā un bija mazāka visā atlikušajā pētījuma laikā (skatīt 1. attēlu).
1. attēls. Laiks līdz pirmajam MACE gadījumam
2011 pacientiem aGFĀ bija 30–< 60 ml/min/1,73 m2. Novērotā MACE sastopamība neatšķīrās no sastopamības kopējā populācijā. Kā redzams 2. attēlā, katrs MACE komponents pozitīvi ietekmēja kopējo rezultātu. Par 100 mg un 300 mg kanagliflozīna devu lietošanu iegūtie rezultāti atbilda kombinēto devu grupās iegūtajiem rezultātiem.
28

2. attēls. Zāļu ietekme uz primāro apvienoto mērķa kritēriju un tā komponentiem
1
p vērtība attiecībā uz divpusējo pārākumu – 0,0158.
Jebkura iemesla izraisīta nāve
Apvienotajā kanagliflozīna grupā jebkura iemesla izraisītas nāves RA salīdzinājumā ar placebo bija 0,87 (0,74; 1,01).
Sirds mazspēja, kuras dēļ nepieciešama stacionēšana
Salīdzinājumā ar placebo kanagliflozīns samazināja tādas sirds mazspējas risku, kuras dēļ nepieciešama stacionēšana (RA = 0,67; 95 % TI 0,52; 0,87).
Ar nierēm saistīti mērķa kritēriji
CANVAS programmā laika līdz pirmajam apstiprinātajam nefropātijas gadījumam (seruma kreatinīna līmeņa divkārša palielināšanās, nieru aizstājterapijas nepieciešamība un nieru traucējumu izraisīta nāve) RA bija 0,53 (95% TI: 0,33; 0,84) kanagliflozīna grupā (0,15 gadījumi 100 pacientgados), salīdzinot ar placebo (0,28 gadījumi 100 pacientgados). Turklāt kanagliflozīns samazināja albuminūrijas progresēšanu (25,8%), salīdzinot ar placebo (29,2%) (RA: 0,73; 95% TI: 0,67; 0,79), pacientiem, kam sākumā bija normo- vai mikroalbuminūrija.
Metformīns
Prospektīvā nejaušinātā (UKPDS) pētījumā ir pierādīts ieguvums ilgtermiņā, kādu 2. tipa cukura diabēta gadījumā rada intensīva glikozes līmeņa asinīs kontrole. Analizējot rezultātus pacientiem ar lieko svaru, kuri tika ārstēti ar metformīnu pēc tam, kad diēta vien bija izrādījusies nesekmīga, tika konstatēts:  jebkādu ar cukura diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska būtisks samazinājums
metformīna grupā (29,8 notikumi uz 1000 pacientgadiem), salīdzinot tikai ar diētu (43,3 notikumi uz 1000 pacientgadiem), p = 0,0023, kā arī salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupu kombinēto rezultātu (40,1 notikums uz 1000 pacientgadiem), p = 0,0034;  jebkādas ar diabētu saistītas mirstības absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns — 7,5 notikumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta — 12,7 notikumi uz 1000 pacientgadiem, p = 0,017;  kopējās mirstības absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns — 13,5 notikumi uz 1000 pacientgadiem,tikai diēta — 20,6 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,011), kā arī salīdzinājumā ar kombinēto rādītāju sulfonilurīnvielas un insulīna monoterapijas grupās — 18,9 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,021);  miokarda infarkta absolūtā riska būtisks mazinājums: metformīns — 11 notikumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta — 18 notikumi uz 1000 pacientgadiem (p = 0,01).
29

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Vokanamet 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Vokanamet
Bioekvivalences pētījumos ar veselām pētāmajām personām pierādīts, ka Vokanamet 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg un 150 mg/1000 mg kombinētās tabletes ir bioekvivalentas vienlaicīgi, bet atsevišķu tablešu veidā lietotām atbilstošām kanagliflozīna un metformīna devām.
Vokanamet 150 mg/1000 mg lietošana kopā ar uzturu neizmainīja kopējo kanagliflozīna sistēmisko iedarbību. Nemainījās metformīna zemlīknes laukums (AUC); tomēr vidējā metformīna koncentrācija plazmā, lietojot vienlaikus ar uzturu, bija par 16 % zemāka. Lietojot zāles pēc ēšanas, abiem komponentiem novērots ilgāks laiks līdz maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanai (2 stundas kanagliflozīnam un 1 stunda metformīnam). Šīs pārmaiņas nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Tā kā metformīnu ieteicams lietot ēdienreižu laikā, lai mazinātu gastrointestinālo nevēlamo blakusparādību sastopamību, Vokanamet ieteicams lietot ēdienreižu laikā, lai mazinātu ar metformīnu saistīto gastrointestinālo nepanesību.
Kanagliflozīns
Kanagliflozīna farmakokinētika veseliem indivīdiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu būtībā ir līdzīga. Pēc vienreizējas perorālas 100 mg vai 300 mg devas lietošanas veseliem indivīdiem kanagliflozīns strauji uzsūcās, un maksimālā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 stundas līdz 2 stundu laikā pēc zāļu lietošanas (Tmax mediāna). Kanagliflozīna Cmax plazmā un zemlīknes laukums palielinājās proporcionāli devai robežās no 50 mg līdz 300 mg. Šķietamais terminālais pusperiods (t1/2) (ko izsaka kā vidējo vērtību ± standartnovirze) 100 mg un 300 mg devai bija attiecīgi 10,6 ± 2,13 stundas un 13,1 ± 3,28 stundas. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 4 dienu līdz 5 dienu laikā, kad vienreiz dienā tika lietots kanagliflozīns 100 - 300 mg devā. Kanagliflozīnam nepiemīt no laika atkarīga farmakokinētika, un pēc vairākkārtējām 100 mg vai 300 mg devām tas uzkrājās plazmā līdz 36 %.
Uzsūkšanās
Kanagliflozīna vidējā absolūtā biopieejamība pēc perorālas lietošanas ir aptuveni 65 %. Vienlaicīga ēdienreize ar augstu tauku saturu kanagliflozīna farmakokinētiku neietekmēja, tādēļ kanagliflozīnu var lietot ēdienreižu laikā vai ārpus tām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Vidējais kanagliflozīna izkliedes tilpums līdzsvara fāzē (Vd) pēc vienreizējas intravenozas infūzijas veseliem indivīdiem bija 83,5 litri, kas liecina par plašu izkliedi audos. Kanagliflozīns izteikti (99 % apmērā) saistās pie plazmas olbaltumvielām, galvenokārt pie albumīniem. Saistīšanās pie olbaltumvielām nav atkarīga no kanagliflozīna koncentrācijas plazmā. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās pie olbaltumvielām nav būtiski traucēta.
Biotransformācija
Galvenais kanagliflozīna metaboliskās eliminācijas ceļš ir O-glikuronizācija, un glikuronizāciju veic pamatā UGT1A9 un UGT2B4, veidojot divus neaktīvus O-glikuronīda metabolītus. CYP3A4 mediētais (oksidatīvais) kanagliflozīna metabolisms cilvēkiem ir minimāls (aptuveni 7 % apmērā).
30

In vitro pētījumos kanagliflozīns koncentrācijā, kas pārsniedz terapeitisko, neinhibēja citohroma P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzīmus un neinducēja CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 izoenzīmus. In vivo nav novērota klīniski būtiska ietekme uz CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Eliminācija
Pēc vienreizējas perorālas [14C]kanagliflozīna devas lietošanas veseliem indivīdiem 41,5 %, 7,0 % un 3,2 % no lietotās radioaktīvās devas tika atgūta fēcēs attiecīgi kanagliflozīna, hidroksilēta metabolīta un O-glikuronīdu metabolītu veidā. Kanagliflozīna enterohepātiskā cirkulācija bija minimāla.
Aptuveni 33 % no lietotās radioaktīvās devas tika izvadīti ar urīnu, galvenokārt O-glikuronīda metabolītu veidā (30,5 %). Mazāk nekā 1 % no devas tika izvadīta neizmainīta kanagliflozīna veidā ar urīnu. Kanagliflozīna 100 mg un 300 mg devu renālais klīrenss bija no 1,30 ml/min līdz 1,55 ml/min.
Kanagliflozīns ir zāles ar mazu klīrensu — tā vidējais sistēmiskais klīrenss veseliem indivīdiem pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 192 ml/min.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Nemaskētā vienreizējas devas pētījumā tika vērtēta 200 mg kanagliflozīna devas farmakokinētika indivīdiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem (ko klasificēja pēc CrCl vērtības, pamatojoties uz Cockroft-Gault vienādojumu) salīdzinājumā ar farmakokinētiku veseliem indivīdiem. Pētījumā piedalījās 8 indivīdi ar normāliem nieru darbības rādītājiem (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 indivīdi ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 50 ml/min līdz 80 ml/min), 8 indivīdi ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl no 30 ml/min līdz 50 ml/min), un 8 indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min), kā arī 8 indivīdi ar NSGS, kuriem tika veikta hemodialīze.
Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem kanagliflozīna Cmax bija mēreni paaugstināta, proti, attiecīgi par 13 %, 29 % un 29 %, bet indivīdiem, kuriem tika veikta hemodialīze, tas tā nebija. Salīdzinot ar veseliem indivīdiem, kanagliflozīna plazmas zemlīknes laukums (AUC) indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 17 %, 63 % un 50 % lielāks, bet indivīdiem ar NSGS tas bija līdzīgs kā veseliem indivīdiem.
Hemodialīzes ceļā tika izvadīts niecīgs kanagliflozīna daudzums.
Aknu darbības traucējumi Salīdzinot ar indivīdiem ar normāliem aknu darbības rādītājiem, indivīdiem, kuri atbilda A kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (viegli aknu darbības traucējumi), pēc vienreizējas 300 mg kanagliflozīna devas kanagliflozīna Cmax un AUC∞ vērtības vidējā ģeometriskā attiecība bija attiecīgi 107 % un 110 %, savukārt indivīdiem, kuri atbilda B kategorijai pēc Child-Pugh klasifikācijas (vidēji smagi aknu darbības traucējumi), tās bija attiecīgi 96 % un 111 %.
Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Kanagliflozīna farmakokinētika un farmakodinamika ir vērtēta pediatriskā 1. fāzes pētījumā ar ≥ 10 līdz < 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kam bija 2. tipa cukura diabēts. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem.
31

Citas īpašas pacientu grupas Farmakoģenētika Gan UGT1A9, gan UGT2B4 ir ģenētiski polimorfi transportproteīni. Apvienotā klīnisko datu analīzē pētījuma dalībniekiem tika novērota kanagliflozīna AUC palielināšanās par 26 % UGT1A9*1/*3 nēsātājiem un par 18 % UGT2B4*2/*2 nēsātājiem. Šī kanagliflozīna kopējās iedarbības palielināšanās, domājams, nav klīniski būtiska. Ietekme homozigotiskiem pacientiem (UGT1A9*3/*3, biežums < 0,1 %), domājams, varētu būt daudz izteiktāka, taču nav pētīta.
Dzimumam, rases/etniskajai piederībai vai ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kanagliflozīna farmakokinētiku.
Metformīns
Uzsūkšanās
Pēc perorālas metformīna hidrohlorīda tabletes lietošanas Cmax tiek sasniegta aptuveni 2,5 stundu laikā (Tmax). 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tablešu absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem ir 50–60 % robežās. Pēc perorālas lietošanas fēcēs konstatētā neabsorbētā daļa bija 20– 30 %.
Pēc perorālas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra.
Izmantojot ieteiktās metformīna devas un lietošanas shēmu, līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 h laikā, un parasti tā ir zemāka par 1 μg/ml. Kontrolētos klīniskajos pētījumos metformīna Cmax nepārsniedza 5 μg/ml, arī lietojot maksimālās devas.
Uzturs samazina metformīna uzsūkšanās apjomu un nedaudz aizkavē to. Pēc 850 mg tabletes perorālas lietošanas novēroja par 40 % zemāku maksimālo koncentrāciju plazmā, par 25 % mazāku AUC un par 35 min ilgāku laiku, kādā tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.
Izkliede
Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns nodalās eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka par maksimālo koncentrāciju plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienādā laikā. Domājams, ka eritrocīti ir sekundārais izkliedes nodalījums. Vidējais Vd bija 63– 276 litri.
Biotransformācija
Metformīns izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Metabolīti cilvēkiem nav konstatēti.
Eliminācija
Metformīna renālais klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina par to, ka metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc perorālas devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.
Ja ir traucēta nieru darbība, renālais klīrenss ir samazināts atbilstoši kreatinīna vērtībai, tādēļ eliminācijas pusperiods ir ilgāks, kā rezultātā ir paaugstināta metformīna koncentrācija plazmā.
Pediatriskā populācija
Vienas devas pētījums: pēc vienas 500 mg metformīna hidrohlorīda devas lietošanas pediatriskajiem pacientiem konstatēti līdzīgi farmakokinētiskie raksturlielumi kā veseliem pieaugušajiem.
32

Vairāku devu pētījums: dati aprobežojas ar vienu pētījumu. Pēc atkārtotām, 7 dienu garumā divreiz dienā lietotām 500 mg devām pediatriskajiem pacientiem Cmax un AUC0-t bija attiecīgi aptuveni par 33 % un 40 % zemāka nekā pieaugušajiem ar cukura diabētu, kuriem 14 dienu garumā tika lietotas atkārtotas 500 mg devas divreiz dienā. Tā kā deva tiek titrēta individuāli atkarībā no glikēmiskās kontroles, šo datu klīniskais nozīmīgums ir ierobežots.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kanagliflozīns
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Kanagliflozīnam nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti un agrīnu embrija attīstību žurkām, ja iedarbības līmenis līdz pat 19 reizēm pārsniedza iedarbību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (maximum recommended human dose; MRHD).
Žurku embrionālās un augļa attīstības pētījumā metatarsālo kaulu pārkaulošanās aizkavēšanās tika novērota, ja sistēmiskā kopējā iedarbība 73 reizes un 19 reizes pārsniedza klīnisko kopējo iedarbību attiecīgi 100 mg un 300 mg devai. Nav zināms, vai pārkaulošanās aizkavēšanās var būt saistāma ar kanagliflozīna ietekmi uz kalcija homeostāzi, kāda novērota pieaugušām žurkām.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā kanagliflozīna lietošana žurku mātītēm no 6. grūsnības dienas līdz 20. laktācijas dienai izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vīriešu un sieviešu dzimuma pēcnācējiem, lietojot mātītei toksiskas devas > 30 mg/kg/dienā (ekspozīcija ≥ 5,9 reizes pārsniedz kanagliflozīna iedarbību cilvēkam, lietojot MHRD). Toksiskā ietekme uz mātīti izpaudās ar samazinātu ķermeņa masas pieaugumu.
Pētījumā jaunām žurkām kanagliflozīna lietošana no 1. līdz 90. postnatālā perioda dienai neizraisīja palielinātu jūtīgumu, salīdzinot ar ietekmi, kādu novēroja pieaugušām žurkām. Tomēr pie līmeņa bez novērotas ietekmes (No Observed Effect Level; NOEL), ja ekspozīcija 2,4 un 0,6 reizes pārsniedza klīnisko iedarbību, lietojot attiecīgi 100 mg un 300 mg devas, novēroja nieru bļodiņu paplašināšanos, un aptuveni vienu mēnesi ilgajā atlabšanas periodā tā pilnībā neizzuda. Pastāvīgas nieru pārmaiņas jaunām žurkām ar vislielāko varbūtību ir saistītas ar samazinātu augošu žurku nieru spēju tikt galā ar kanagliflozīna izraisīto urīna tilpuma palielināšanos, jo funkcionālā žurku nieru nobriešana turpinās līdz sešu nedēļu vecumam.
Divu gadu pētījumā, lietojot devas 10, 30 un 100 mg/kg, kanagliflozīns nepalielināja audzēju sastopamību peļu tēviņiem vai mātītēm. Pēc AUC ekspozīcijas lielākā deva, proti, 100 mg/kg, līdz pat 14 reizēm pārsniedza klīnisko devu 300 mg. Visās pētītajās devās (10, 30 un 100 mg/kg) kanagliflozīns palielināja sēklinieku Leidiga šūnu audzējus žurku tēviņiem; mazākā deva, proti, 10 mg/kg, aptuveni 1,5 reizes pārsniedz klīnisko devu 300 mg, vērtējot pēc AUC ekspozīcijas. Lielāka kanagliflozīna deva (100 mg/kg) žurku tēviņiem un mātītēm palielināja feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju sastopamību; vērtējot pēc AUC ekspozīcijas, feohromocitomas un nieru kanāliņu audzēju NOEL, vērtība, kas ir 30 mg/kg dienā, aptuveni 4,5 reizes pārsniedz ekspozīciju, lietojot klīnisko dienas devu 300 mg. Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem mehānismu pētījumiem, Leidiga šūnu audzējus, nieru kanāliņu audzējus un feohromocitomas uzskata par žurkām specifiskiem. Kanagliflozīna ierosinātie nieru kanāliņu audzēji un feohromocitomas žurkām, šķiet, izraisa ogļhidrātu malabsorbcija, kas rodas kā sekas kanagliflozīna inhibējošajai iedarbībai uz SGLT1 žurku zarnu traktā; mehānismam veltītajos klīniskajos pētījumos nav pierādīta ogļhidrātu malabsorbcija cilvēkiem, lietojot pat tādas kanagliflozīna devas, kas līdz 2 reizes pārsniedz maksimālo klīnisko devu. Leidiga šūnu audzējus saista ar palielinātu luteinizējošā hormona (LH) daudzumu, kas ir zināms Leidiga šūnu audzēju veidošanās mehānisms žurkām. 12 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā vīriešu dzimuma pacientiem, kuri tika ārstēti ar kanagliflozīnu, nestimulēta LH koncentrācija nepieauga.
33

Metformīns
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par drošumu, farmakoloģiju, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Vides riska novērtējums: ietekme uz vidi, ko radītu Vokanamet aktīvo vielu kanagliflozīna un metformīna lietošana, nav paredzama.
Kanagliflozīns/metformīns
Embriofetālās attīstības pētījumā ar žurkām tikai metformīns (300 mg/kg dienā) izraisīja iztrūkstošu/ nepilnīgu pārkaulošanos, savukārt tikai kanagliflozīnam (60 mg/kg dienā) šādas ietekmes nebija. Lietojot kanagliflozīnu/ metformīnu devā 60/300 mg/kg dienā (sistēmiskās iedarbības līmenis attiecīgi 11 un 13 reižu pārsniedz kanagliflozīna un metformīna sistēmisko iedarbību pēc 300/2000 mg devas lietošanas), minētā ietekme bija izteiktāka nekā tikai ar metformīnu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze Hipromeloze Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Makrogols (3350) Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Makrogols (3350) Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes
Makrogols (3350) Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
34

Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
Makrogols (3350) Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
ABPE pudeles ar bērniem neatveramu aizdari, indukcijas aizvalcējums un desikants. Pudelēs ir 20 vai 60 apvalkotās tabletes.
Iepakojuma lielums: 1 x 20 apvalkoto tablešu 1 x 60 apvalkoto tablešu Vairāku kastīšu iepakojums 180 (3 x 60) apvalkoto tablešu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes
EU/1/14/918/001 (20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/002 (60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/003 (180 apvalkoto tablešu)
Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
EU/1/14/918/004 (20 apvalkoto tablešu)
35

EU/1/14/918/005 (60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/006 (180 apvalkoto tablešu) Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/918/007 (20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/008 (60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/009 (180 apvalkoto tablešu) Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/918/010 (20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/011 (60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/012 (180 apvalkoto tablešu) 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 18. decembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
36

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
37

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
38

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes canagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkoto tablešu 60 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
41

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/004 (50 mg/1000 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/005 (50 mg/1000 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/010 (150 mg/1000 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/011 (150 mg/1000 mg – 60 apvalkoto tablešu)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ vokanamet 50 mg/850 mg vokanamet 50 mg/1000 mg vokanamet 150 mg/850 mg vokanamet 150 mg/1000 mg
42

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
43

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAIRĀKU KASTĪŠU IEPAKOJUMA 1 KOMPONENTA IEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes canagliflozin/metformin hydrochloride
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkoto tablešu. Trīs pudelīšu iepakojuma sastāvdaļa, nepārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
44

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/006 (50 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/012 (150 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ vokanamet 50 mg/850 mg vokanamet 50 mg/1000 mg vokanamet 150 mg/850 mg vokanamet 150 mg/1000 mg
45

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes canagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkoto tablešu 60 apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
46

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/918/001 (50 mg/850 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/002 (50 mg/850 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/004 (50 mg/1000 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/005 (50 mg/1000 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/006 (50 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/007 (150 mg/850 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/008 (150 mg/850 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/010 (150 mg/1000 mg – 20 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/011 (150 mg/1000 mg – 60 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/012 (150 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
47

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE TRĪS KASTĪŠU IEPAKOJUMAM (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes canagliflozinum/metformini hydrochloridum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda. Katra tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Kombinēts iepakojums: 180 (3 iepakojumi pa 60) apvalkoto tablešu
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
48

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/918/003 (50 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/006 (50 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/009 (150 mg/850 mg – 180 apvalkoto tablešu) EU/1/14/918/012 (150 mg/1000 mg – 180 apvalkoto tablešu)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ vokanamet 50 mg/850 mg vokanamet 50 mg/1000 mg vokanamet 150 mg/850 mg vokanamet 150 mg/1000 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
49

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
50

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes
canagliflozinum/metformini hydrochloridum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Vokanamet un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vokanamet lietošanas 3. Kā lietot Vokanamet 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vokanamet 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vokanamet un kādam nolūkam tās lieto
Vokanamet satur divas dažādas aktīvās vielas — kanagliflozīnu un metformīnu. Šīs ir divas zāles, kas, darbojoties kopā, atšķirīgos veidos pazemina glikozes (cukura) līmeni asinīs un var palīdzēt nepieļaut sirds slimību pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu.
Šīs zāles var lietot vienas pašas vai vienlaicīgi ar citām zālēm, kādas Jūs, iespējams, lietojat 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai (piemēram, insulīns, DPP-4 inhibitors [piemēram, sitagliptīns, saksagliptīns vai linagliptīns], sulfonilurīnvielas atvasinājums [piemēram, glimepirīds vai glipizīds] vai pioglitazons), lai pazeminātu cukura līmeni asinīs. Iespējams, Jūs jau lietojat vienas vai vairākas no šīm zālēm 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai. Vokanamet lieto, ja cukura līmeni Jūsu asinīs nav iespējams atbilstoši kontrolēt, lietojot metformīnu atsevišķi vai vienlaicīgi ar citām pretdiabēta zālēm. Ja Jūs jau lietojat kanagliflozīnu un metformīnu atsevišķu tablešu veidā, tās var aizstāt ar vienu Vokanamet tableti.
Ir svarīgi turpināt ievērot ārsta vai medmāsas sniegtos ieteikumus par diētu un fiziskajām aktivitātēm.
Kas ir 2. tipa cukura diabēts? 2. tipa cukura diabēts ir stāvoklis, kura gadījumā organismā neveidojas pietiekami daudz insulīna, savukārt organisma saražotais insulīns nedarbojas tik labi, kā tam vajadzētu. Jūsu organismā var veidoties arī pārāk daudz cukura. Ja tā notiek, asinīs uzkrājas cukurs (glikoze). Tas var izraisīt būtiskas medicīniskas saslimšanas, piemēram, sirds slimību, nieru slimību, aklumu un locekļu amputāciju.
2. Kas Jums jāzina pirms Vokanamet lietošanas
Nelietojiet Vokanamet šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret kanagliflozīnu, metformīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu;  ja Jums ir aknu darbības traucējumi;  ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi;
51

 ja Jums ir nekontrolēts cukura diabēts, kas izpaužas, piemēram, ar smagu hiperglikēmiju (augstu glikozes līmeni asinīs), sliktu dūšu, vemšanu, caureju, strauju ķermeņa masas zudumu, laktacidozi (skatīt “Laktacidozes riski” tālāk) vai ketoacidozi. Ketoacidoze ir stāvoklis, kad asinīs uzkrājas vielas, kuras sauc par “ketonvielām”, un var sākties diabētiskā prekoma. Ketoacidozes simptomi ir sāpes vēderā, ātra un dziļa elpošana, miegainība vai neparasta augļu smarža elpā;
 ja Jums ir smaga infekcija;  ja esat zaudējis daudz šķidruma (dehidratācija), piemēram, pēc ilgstošas vai smagas caurejas vai
vairākkārtīgas vemšanas;  ja Jums ir diabētiskā prekoma;  ja Jums nesen ir bijusi sirdslēkme vai ja Jums ir smagi asinsrites traucējumi, piemēram, šoks vai
apgrūtināta elpošana;  ja Jūs pārmērīgi lietojat alkoholu (katru dienu vai laiku pa laikam);  ja Jums ir vai nesen ir bijusi sirds mazspēja.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Laktacidozes riski Vokanamet var izraisīt ļoti reti sastopamu, bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi, jo īpaši, ja Jūsu nieres nedarbojas pareizi. Laktacidozes risks paaugstinās arī nekontrolēta cukura diabēta, smagu infekciju, ilgstošas badošanās vai alkohola lietošanas, dehidratācijas (skatīt sīkāku informāciju tālāk) un aknu problēmu gadījumā, kā arī jebkuros medicīniskos stāvokļos, kuru gadījumā ir traucēta skābekļa piegāde kādai ķermeņa daļai (piemēram, smaga akūta sirds slimība). Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus.
Uz laiku pārtrauciet Vokanamet lietošanu, ja Jums ir stāvoklis, kas varētu būt saistīts ar dehidratāciju (nozīmīgu organisma atūdeņošanos), piemēram, smaga vemšana, caureja, drudzis, pārkaršana vai samazināta šķidruma uzņemšana. Konsultējieties ar ārstu, lai saņemtu turpmākus norādījumus.
Pārtrauciet Vokanamet lietošanu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu, ja Jums rodas kāds no laktacidozes simptomiem, jo šis stāvoklis var izraisīt komu. Laktacidozes simptomi ietver:  vemšanu,  sāpes vēderā,  muskuļu krampjus,  vispārēju sliktu pašsajūtu ar izteiktu nogurumu,  elpošanas grūtības,  pazeminātu ķermeņa temperatūru un sirdsklauves.
Laktacidoze ir neatliekami ārstējams medicīnisks stāvoklis un jāārstē slimnīcā.
Pirms Vokanamet lietošanas un tās laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:  ko Jūs varat darīt, lai novērstu šķidruma zudumu (informāciju par šķidruma zuduma pazīmēm
skatīt 4. punktā);  ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts, jo Vokanamet nedrīkst lietot šī stāvokļa ārstēšanai;  ja Jums ir strauja ķermeņa masas samazināšanās, slikta dūša vai vemšana, sāpes vēderā,
pārmērīgas slāpes, strauja un dziļa elpošana, apjukums, neparasta miegainība vai noguruma sajūta, salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas pārmaiņas, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu. Šie simptomi var norādīt uz diabētisku ketoacidozi – retu, bet smagu, dažkārt dzīvību apdraudošu cukura diabēta izraisītu patoloģiju, kam raksturīgs analīžu laikā atklājams paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs. Diabētiskas ketoacidozes rašanās risks var būt lielāks pēc ilgstošas badošanās, pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas, dehidratācijas, pēkšņas insulīna devas
52

samazināšanas vai ja plašas operācijas vai nopietnas slimības dēļ ir palielinājusies nepieciešamība pēc insulīna;  ja Jums jebkad ir bijusi smaga sirds slimība vai Jums ir bijis insults;  ja Jūs lietojat zāles asinsspiediena pazemināšanai (antihipertensīvos līdzekļus) vai ja Jums jebkad ir bijis zems asinsspiediens (hipotensija). Vairāk informācijas sniegts punktā “Citas zāles un Vokanamet”;  ja Jums ir daļēji amputēta kāja;  svarīgi regulāri pārbaudīt pēdas un ievērot visus ieteikumus par pēdu aprūpi un atbilstošu šķidruma uzņemšanu, ko sniedzis Jūsu veselības aprūpes speciālists. Jums nekavējoties jāvēršas pie ārsta, ja pamanāt jebkādas brūces vai ādas krāsas pārmaiņas vai ja Jūsu pēda kļūst jutīga vai sāp. Daži pētījumi liecina, ka kanagliflozīna lietošana var palielināt kājas amputācijas (galvenokārt kājas pirkstu un pēdas vidusdaļas amputācijas) risku;  ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties;  ja Jums ir rauga sēnīšu izraisītas dzimumorgānu infekcijas pazīmes, piemēram, kairinājums, nieze, neparasti izdalījumi vai nepatīkama smaka.
Nieru darbība Pirms Vokanamet lietošanas un tā lietošanas laikā, veicot asins analīzes, tiks pārbaudīta Jūsu nieru darbība. Ārstēšanas ar Vokanamet laikā, ārsts pārbaudīs Jūsu nieru darbību vismaz reizi gadā vai biežāk, ja esat gados vecāks cilvēks un/vai, ja Jums ir pavājināta nieru darbība.
Operācijas Ja Jums ir nepieciešama liela apjoma ķirurģiska operācija, Jums ir jāpārtrauc lietot Vokanamet procedūras laikā un kādu laiku pēc tās. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Vokanamet.
Jūsu ārsts izlems, vai Jums vajadzīga jebkāda ārstēšana, lai kontrolētu cukura līmeni asinīs, kamēr Jums ir pārtraukta Vokanamet lietošana. Svarīgi, lai Jūs rūpīgi ievērotu ārsta norādījumus.
Glikoze urīnā Kanagliflozīna darbības mehānisma dēļ šo zāļu lietošanas laikā Jūsu urīnā būs konstatējams cukurs (glikoze).
Bērni un pusaudži Vokanamet nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo dati par šādiem pacientiem nav pieejami.
Citas zāles un Vokanamet Ja Jums asinīs ir nepieciešams injicēt kontrastvielu, kas satur jodu, piemēram, saistībā ar rentgenu vai skenēšanu, Jums ir jāpārtrauc lietot Vokanamet pirms injekcijas vai injekcijas laikā. Jūsu ārsts izlems, kad Jums ir jāpārtrauc un kad ir jāatsāk ārstēšana ar Vokanamet.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir tādēļ, ka šīs zāles var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Tāpat dažas citas zāles var ietekmēt šo zāļu iedarbību. Jums varētu būt nepieciešams veikt biežākus glikozes līmeņa noteikšanas un nieru darbības testus, vai arī Jūsu ārstam var rasties nepieciešamība pielāgot Vokanamet devu. It īpaši svarīgi ir pastāstīt par šādām zālēm:  insulīnu vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, glimepirīdu vai glipizīdu) cukura
diabēta ārstēšanai — Jūsu ārsts varētu vēlēties samazināt Jūsu zāļu devu, lai nepieļautu, ka cukura līmenis Jūsu asinīs kļūst pārāk zems (hipoglikēmija);  zālēm, kas palielina urīna izdalīšanos (diurētiskajiem līdzekļiem);  asinszāli saturošiem līdzekļiem (augu izcelsmes zālēm depresijas ārstēšanai);
53

 karbamazepīnu, fenitoīnu vai fenobarbitālu (zāles, ko lieto krampju lēkmju kontrolēšanai);  efavirenzu vai ritonavīru (zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai);  rifampicīnu (antibiotika, ko izmanto tuberkulozes ārstēšanai);  kolestiramīnu (zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs). Skatīt 3. punktu „Šo zāļu
lietošana”;  digoksīnu vai digitoksīnu (zāles, ko lieto noteiktu sirdsdarbības traucējumu gadījumā). Ja kopā
ar Vokanamet lieto digoksīnu vai digitoksīnu, var būt nepieciešams pārbaudīt šo zāļu koncentrāciju asinīs;  dabigatrānu (asinis šķidrinošu līdzekli, kas samazina trombu veidošanās risku);  alkoholu saturošas zāles. Skatīt sadaļu "Vokanamet kopā ar alkoholu";  cimetidīnu (zāles, ko lieto kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai);  kortikosteroīdus (lieto dažādu stāvokļu, piemēram, smaga ādas iekaisuma vai astmas ārstēšanai), kurus lieto iekšķīgi vai injekciju vai inhalāciju veidā;  bēta-2 agonistus (piemēram, salbutamols vai terbutalīns), ko izmanto astmas ārstēšanai;  zālēm, ko lieto sāpju un iekaisuma ārstēšanai (NSPL un COX-2 inhibitoriem, piemēram, ibuprofēnu un celekoksibu);  noteiktām zālēm augsta asinsspiediena ārstēšanai (AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem).
Vokanamet kopā ar alkoholu Vokanamet terapijas laikā izvairieties no pārmērīgas alkohola lietošanas, jo tas var palielināt laktacidozes risku (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā").
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas vai turpmākas lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Kanagliflozīnu, vienu no Vokanamet sastāvdaļām, nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Tiklīdz uzzināt, ka Jums ir iestājusies grūtniecība, pārrunājiet ar ārstu, kā vislabāk kontrolēt cukura līmeni asinīs, nelietojot Vokanamet.
Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja barojat bērnu ar krūti. Konsultējieties ar ārstu, vai pārtraukt šo zāļu lietošanu vai barošanu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Vokanamet neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un lietot instrumentus vai apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par reiboni un apreibuma sajūtu, kas varētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai lietot instrumentus un apkalpot mehānismus.
Vokanamet lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai, ko sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (piemēram, glimepirīds vai glipizīds), vai ar insulīnu var palielināt zema cukura līmeņa asinīs (hipoglikēmijas) risku. Tās pazīmes ir neskaidra redze, lūpu trīcēšana, drebuļi, svīšana, bālums, garastāvokļa izmaiņas vai trauksme vai apmulsums. Tas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu un izmantot darbarīkus vai mehānismus. Cik drīz vien iespējams, pastāstiet savam ārstam, ja Jums radušās pazīmes, kas liecina par pazeminātu cukura līmeni asinīs.
Vokanamet satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".
3. Kā lietot Vokanamet
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
54

Cik daudz zāļu lietot  Vokanamet deva ir viena tablete divas reizes dienā.  Jums lietojamais Vokanamet stiprums ir atkarīgs no Jūsu veselības stāvokļa un no
kanagliflozīna un metformīna daudzuma, kāds nepieciešams cukura līmeņa asinīs kontrolēšanai Jūsu gadījumā.  Jūsu ārsts parakstīs Jums piemērotāko zāļu stiprumu.
Šo zāļu lietošana  Norijiet šo tableti veselu, uzdzerot ūdeni.  Tableti vislabāk lietot ēšanas laikā. Tas mazinās gremošanas traucējumu risku.  Centieties to lietot vienā laikā katru dienu. Tas palīdzēs atcerēties par šo zāļu lietošanu.  Ja ārsts Jums ir parakstījis šīs zāles kopā ar kādām zālēm holesterīna līmeņa pazemināšanai,
piemēram, kolestiramīnu, Jums šīs zāles jālieto vismaz vienu stundu pirms vai 4 – 6 stundas pēc holesterīna līmeni pazeminošām zālēm.
Jūsu ārsts var parakstīt Vokanamet kopā ar citām glikozes līmeni pazeminošām zālēm. Atcerieties, ka, lai gūtu Jūsu veselībai vislabāko rezultātu, visas zāles jālieto saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Diēta un fiziska slodze Cukura diabēta kontrolei Jums noteikti jāievēro ārsta, farmaceita vai medmāsas sniegtie ieteikumi par diētu un fizisko slodzi. Īpaši tad, ja ievērojat cukura diabēta ķermeņa masas kontroles diētu, turpiniet to ievērot šo zāļu lietošanas laikā.
Ja esat lietojis Vokanamet vairāk nekā noteikts Tā kā Vokanamet satur metformīnu, ja esat lietojis vairāk šo zāļu, Jums var rasties laktacidoze. Ja tā notiek ar Jums, iespējams, Jums būs nepieciešama tūlītēja ārstēšanās slimnīcā, jo laktacidoze var izraisīt komu. Laktacidozes simptomi ietver vemšanu, sāpes vēderā, muskuļu krampjus, sliktu vispārēju pašsajūtu ar lielu nogurumu vai apgrūtinātu elpošanu. Citi simptomi ir pazemināta ķermeņa temperatūra un palēnināta sirdsdarbība. Nekavējoties pārtrauciet šo zāļu lietošanu un sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu (skatīt 2. punktu). Ņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Vokanamet  Ja esat aizmirsis vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Taču, ja Jums jau jālieto nākamā
deva, izlaidiet aizmirsto devu.  Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Vokanamet Pārtraucot lietot šīs zāles, Jums var paaugstināties cukura līmenis asinīs. Nepārtrauciet lietot šīs zāles, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir kāda no tālāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, nekavējoties pārtrauciet Vokanamet lietošanu un sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu.
Smaga alerģiska reakcija (reti, var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) Smagas alerģiskas reakcijas iespējamās pazīmes ir:  sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles tūska, kas var izraisīt elpošanas vai rīšanas traucējumus.
55

Laktacidoze (ļoti reti, var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) Vokanamet var izraisīt ļoti retu (var rasties līdz 1 lietotājam no 10 000), bet ļoti nopietnu blakusparādību, ko sauc par laktacidozi (skatīt sadaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā"). Ja tas notiek, pārtrauciet Vokanamet lietošanu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko slimnīcu, jo laktacidoze var izraisīt komu.
Diabētiska ketoacidoze (reti, var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) Diabētiskās ketoacidozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu) ir:
- paaugstināts ketonvielu līmenis urīnā vai asinīs; - strauja ķermeņa masas samazināšanās; - slikta dūša vai vemšana; - sāpes vēderā; - pārmērīgas slāpes; - strauja un dziļa elpošana; - apjukums; - neparasta miegainība vai noguruma sajūta; - salda smaka no mutes, salda vai metāliska garša mutē vai urīna vai sviedru smakas
pārmaiņas.
Šīs parādības ir iespējamas neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs. Ārsts var nolemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Vokanamet.
Dehidratācija (retāk, var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  pārāk liels šķidruma zudums no organisma (dehidratācija). Tā biežāk rodas gados vecākiem
pacientiem (75 gadus veciem un vecākiem), pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto diurētiskos (urīndzenošos) līdzekļus. Iespējamās dehidratācijas pazīmes ir šādas: - reiboņa vai apreibuma sajūta; - samaņas zudums (ģībonis) vai reiboņa vai samaņas zuduma sajūta pieceļoties; - ļoti sausa vai lipīga mute, stipras slāpes; - izteikts vājums vai nogurums; - neliels urīna daudzums vai urīna neizdalīšanās; - paātrināta sirdsdarbība.
Ja Jums ir jebkura no tālāk minētajām blakusparādībām, sazinieties ar ārstu, cik drīz vien iespējams. Hipoglikēmija (ļoti bieži, var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) — ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar insulīnu vai
sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, glimepirīdu vai glipizīdu). Zema cukura līmeņa asinīs iespējamās pazīmes ir šādas: - neskaidra redze; - lūpu trīcēšana; - drebuļi, svīšana, bālums; - garastāvokļa izmaiņas, trauksme un apjukums.
Jūsu ārsts Jums pastāstīs, kā novērst zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, ja rodas kāda no iepriekš minētajām pazīmēm.
Citas blakusparādības, kas novērotas, lietojot tikai kanagliflozīnu. Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  maksts sēnīšu infekcija.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  izsitumi vai apsārtums uz dzimumlocekļa vai priekšādiņas (rauga sēnīšu infekcija);  urīnceļu infekcijas;  urinēšanas izmaiņas (ieskaitot biežāku urinēšanu nekā parasti vai lielāku urīna daudzumu,
steidzamu vajadzību urinēt, vajadzību urinēt nakts laikā);
56

 aizcietējums;  slāpes;  nelabums (slikta dūša);  asins analīzes var liecināt par taukvielu (holesterīna) līmeņa pārmaiņām asinīs un sarkano asins
šūnu daudzuma (hematokrīta) palielināšanos asinīs.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  izsitumi vai apsārtusi āda, kas var būt niezoša un ietver piepaceltus izsitumus, sulojošus
izsitumus vai pūšļveida izsitumus;  nātrene;  asins izmeklējumos var novērot ar nieru darbību saistītas izmaiņas (paaugstināts kreatinīna vai
urīnvielas līmenis) vai paaugstinātu kālija līmeni;  asins izmeklējumos var novērot paaugstinātu fosfātu līmeni asinīs;  kaula lūzums;  nieru mazspēja (galvenokārt kā sekas pārāk lielam šķidruma zudumam no Jūsu organisma);  apakšējās ekstremitātes amputācija (galvenokārt kājas pirkstu), īpaši ja Jums ir augsts sirds
slimības risks;  fimoze – grūtības atvilkt dzimumlocekļa priekšādiņu.
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus
starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
Blakusparādības, kas novērotas, lietojot tikai metformīnu, un kas nav novērotas ar kanagliflozīnu:  ļoti bieži: slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums;  bieži: metāliska garša mutē (garšas sajūtas traucējumi);  ļoti reti: pazemināta B12 vitamīna koncentrācija (var izraisīt anēmiju – mazu eritrocītu skaitu
asinīs), aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes, hepatīts (ar aknām saistīta problēma) un nieze.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Vokanamet
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc EXP/Derīgs līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Nelietojiet Vokanamet, ja iepakojums ir bojāts vai redzamas pazīmes, kas liecina par iepakojuma atvēršanu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
57

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Vokanamet satur  Aktīvās vielas ir kanagliflozīns un metformīna hidrohlorīds.
- Katra 50 mg/850 mg tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda.
- Katra 50 mg/1000 mg tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 50 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
- Katra 150 mg/850 mg tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 850 mg metformīna hidrohlorīda.
- Katra 150 mg/1000 mg tablete satur kanagliflozīna hemihidrātu, kura daudzums atbilst 150 mg kanagliflozīna, un 1000 mg metformīna hidrohlorīda.
 Citas sastāvdaļas ir: - Tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze, hipromeloze, kroskarmelozes nātrija sāls un magnija stearāts. - Apvalks: - 50 mg/850 mg tabletes: makrogols (3350), polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un melnais dzelzs oksīds (E172). - 50 mg/1000 mg tabletes: makrogols (3350), polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) un sarkanais dzelzs oksīds (E172). - 150 mg/850 mg tabletes: makrogols (3350), polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172). - 150 mg/1000 mg tabletes: makrogols (3350), polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172) un melnais dzelzs oksīds (E172).
Vokanamet ārējais izskats un iepakojums  Vokanamet 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir rozā, kapsulas formā, 20 mm garas,
apvalkotas un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “358” otrā pusē.  Vokanamet 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir gaiši brūnas, kapsulas formā, 21
mm garas, apvalkotas un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “551” otrā pusē.  Vokanamet 150 mg/850 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir gaiši dzeltenas, kapsulas formā, 21
mm garas, apvalkotas un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “418” otrā pusē.  Vokanamet 150 mg/1000 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir violetas, kapsulas formā, 22 mm
garas, apvalkotas un ar iespiedumu “CM” vienā pusē un “611” otrā pusē.
Vokanamet pieejams ABPE pudelēs ar bērniem neatveramu aizdari. Iepakojumu izmērs ir kastītes ar 20 un 60 tabletēm un vairāku kastīšu iepakojums ar 180 tabletēm (3 pudeles pa 60 tabletēm katrā).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
Ražotājs Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
58

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mundipharma Comm VA Blarenberglaan 3C B-2800 Mechelen Tél/Tel: +32 15 45 11 80

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Lithuania Tel: +370 5 278 68 88

България ТП„Мундифарма медикъл ООД“ ул. „Кораб планина“ № 8 офис 1 София 1407 Тел.: +359 2 962 13 56

Luxembourg/Luxemburg Mundipharma Comm VA Blarenberglaan 3C B-2800 Mechelen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 15 45 11 80

Česká republika Mundipharma GesmbH. Austria - organizační složka ČR Karolinská 650/1 CZ-186 00 Praha 8 – Karlín Tel: +420 222 318 221

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Mundipharma A/S Frydenlundsvej 30 DK-2950 Vedbæk Tlf: +45 45 17 48 00

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955

Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V. Leusderend 24 NL-3832 RC Leusden Tel: +31 33 450 82 70

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Norge Mundipharma AS Dicks vei 10B NO-1366-Lysaker Tlf: +47 67 51 89 00

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00

Österreich Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Apollogasse 16-18 A-1070 Wien Tel: +43 1 523 25 05 -0
Polska Mundipharma Polska Sp. z o.o. ul. Kochanowskiego 45a PL – 01-864 Warszawa Tel.: +48 22 866 87 12

59

France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal Mundipharma Farmacêutica Lda Lagoas Park - Edifício 8 PT-2740-268 Porto Salvo Tel: +351 21 90 13 162

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700

România Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti Tel: +40 21 207 1800

Ireland Mundipharma Pharmaceuticals Limited Millbank House, Arkle Road Sandyford IRL-Dublin 18 Tel: +353 1 2063800

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 00

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z. Svätoplukova 28 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 2 6381 1611

Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. Serbelloni 4 I-20122 Milano Tel: +39 02 3182881

Suomi/Finland Mundipharma Oy Rajatorpantie 41B FI-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 8520 2065

Κύπρος Mundipharma Pharmaceuticals Ltd Οθέλλου 13, Βιομηχανική Περιοχή Ιδαλίου CY-2540 Λευκωσία Τηλ: +357 22 815656

Sverige Mundipharma AB Mölndalsvägen 30B S-412 63 Göteborg Tel: +46 31 773 75 30

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Napp Pharmaceuticals Limited, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0AB Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {GGGG. mēnesis}.
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

60