IntronA

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 3 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar šķīdumu injekcijām vai infūzijām satur 3 miljonus SV rekombinantā interferona alfa2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 0,5 mililitros šķīduma.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām vai infūzijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
2

Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas
3

leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
4

Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 5 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3
5

vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
IntronA var tikt ievadīts lietojot gan sterilas stikla, gan plastmasas vienreizējās lietošanas šļirces.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
6

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
7

Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīta ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparātu (skatīt 4.5.. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
8

Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5.. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju
9

var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni, IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 0,5 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
10

Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar 180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
11

Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.

Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās

blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Leikopēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiska anēmija

Nav zināmi:

Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā

purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas

sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā

nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

12

Endokrīnās sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži:
Retāk:
Ļoti reti: Nav zināmi: Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Reti:
Nav zināmi: Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi:

anafilakse§
Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums
Anoreksija Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums
Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija, bipolāri traucējumi
Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija Mononeiropātijas, koma§
Neskaidra redze Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#
13

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts,

dispepsija

Bieži:

Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts,

smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi

Ļoti reti:

Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu

asiņošana

Nav zināmi:

Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi

(nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Aknu palielināšanās

Bieži:

Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)

Ļoti reti:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Bieži:

Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi,

eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju

Ļoti reti:

traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā

nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži:

Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos

Bieži:

Artrīts

Ļoti reti:

Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Bieža urinēšana

Bieži:

Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība,

Ļoti reti:

nefrotiskais sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§,

Bieži: Ļoti reti:

astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.

Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām, blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un

14

14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.
Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.
Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpnieku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.
Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.
Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi
15

apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula.

Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nevēlamās blakusparādības
Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba
Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi

16

Bieži: Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

Aknu darbības traucējumi
Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži: Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži: §Skatīt 4.4. apakšpunktu

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā
Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§
Ādas brūces

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.
17

IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai tie visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.
Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.
Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).
Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas
18

dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar

19

hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtība
a

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

Visi

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

1.,

17 % (21/125) 6 % (8/129)

4. genotips

0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27)

0,007

2.,

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

3. ge

noti

ps

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes lielāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija ar slimības recidīvu. Kaplana - Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % , ar 95 % ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu, novēršot aknu infekciju un „izārstējot” klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

20

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteikta nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu.

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1. 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi
terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana – Meijera ilgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti,

21

no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās klīniskais biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.
22

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīna AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz
dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva
nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.

Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar necilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija
teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai
reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota
interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju
un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu
lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.

Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.

IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts
23

Nātrija hlorīds M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2 Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3 Uzglabāšanas laiks
18 mēneši. Transportēšanas nolūkiem preparāts var tikt uzglabāts temperatūrā līdz 25°C septiņas dienas pirms lietošanas ievērojot tā derīguma termiņu. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu neizlieto šo septiņu dienu laikā, to nevar likt atpakaļ ledusskapī uzglabāšanai un tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
0,5 ml šķīduma (atbilst 3 miljonus SV) ir iepildīts vienas devas flakonā (I klases flintstikls) ar aizbāzni (halobutilgumija), kas noslēgts ar vāciņu (alumīnija) un aizsargvāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: - 1 flakons - 1 flakons, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 1 ml injekcijas šļirce, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirce, 12 injekcijas adata2 un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
IntronA šķīdumu injekcijām vai infūzijām var injicēt tūlīt pēc aprēķinātās devas atsūkšanas no flakona ar sterilu injekcijas šļirci.
Sīkāki paskaidrojumi par zāļu subkutāno lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatīt „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
IntronA pagatavošana intravenozai infūzijai: šķīdumu infūzijām pagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai, taču galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nedrīkst būt mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
24

Tāpat kā visas parenterāli ievadāmās zāles, IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām pirms tā ievadīšanas ir jāpārbauda vai nav daļiņu klātbūtnes un krāsas izmaiņas. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/127/011 EU/1/99/127/012 EU/1/99/127/013 EU/1/99/127/014 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
25

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 5 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar šķīdumu injekcijām vai infūzijām satur 5 miljonus SV rekombinantā interferona alfa2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 0,5 mililitros šķīduma
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām vai infūzijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
26

Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
27

Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni
28

pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 5 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3 vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
29

IntronA var tikt ievadīts lietojot gan sterilas stikla, gan plastmasas vienreizējās lietošanas šļirces.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta
30

stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
31

Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparātus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
32

Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu) Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
33

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni, IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 0,5 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
34

Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3. 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.
35

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.

Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās

blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un nfestācijas

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Leikopēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiska anēmija

Nav zināmi:

Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā

purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas

sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā

nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

anafilakse§

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži: Ļoti reti:

Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums

36

Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži:
Retāk: Ļoti reti:
Nav zināmi:

Anoreksija Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums
Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija, bipolāri traucējumi
Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija Mononeiropātijas, koma§

Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Reti:
Nav zināmi: Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži:

Neskaidra redze Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#
Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts, dispepsija

37

Bieži:

Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts,

smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi

Ļoti reti:

Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu

asiņošana

Nav zināmi:

Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi

(nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Aknu palielināšanās

Bieži:

Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)

Ļoti reti:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Bieži:

Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi,

eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju

Ļoti reti:

traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā

nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži:

Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos

Bieži:

Artrīts

Ļoti reti:

Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Bieža urinēšana

Bieži:

Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība,

Ļoti reti:

nefrotiskais sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§,

Bieži: Ļoti reti:

astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.

Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām, blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un 14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.

38

Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.
Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpnieku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.
Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.
Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
39

2. tabula. Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: Ādas un zemādas audu bojājumi

Nevēlamās blakusparādības
Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba
Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi
Aknu darbības traucējumi

40

Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes
Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži: Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži: §Skatīt 4.4. apakšpunktu

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā
Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§
Ādas brūces

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.
IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
41

Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai tie visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.
Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.
Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).
Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.
42

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 -

43

1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtīb aa

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

Visi

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

1.,

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32)

4. ge

noti

ps

7 % (2/27)

0,007

2.,

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

3. ge

noti

ps

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes lielāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija ar slimības recidīvu. Kaplana - Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % , ar 95 % ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu, novēršot aknu infekciju un „izārstējot’ klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

44

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteikta nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu.
Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1. 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana - Meijerailgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12

45

gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās klīniskais biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

46

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīna AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz
dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva
nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.

Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija
teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai
reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota
interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju
un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu
lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.

Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.

IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts, Nātrija hlorīds
47

M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2 Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3 Uzglabāšanas laiks
18 mēneši. Transportēšanas nolūkiem preparāts var tikt uzglabāts temperatūrā līdz 25°C septiņas dienas pirms lietošanas ievērojot tā derīguma termiņu. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu neizlieto šo septiņu dienu laikā, to nevar likt atpakaļ ledusskapī uzglabāšanai un tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3 apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
0,5 ml šķīduma (atbilst 5 miljonus SV) ir iepildīts vienas devas flakonā (I klases flintstikls) ar aizbāzni (halobutilgumija), kas noslēgts ar vāciņu (alumīnija) un aizsargvāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: - 1 flakons - 1 flakons, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 1 ml injekcijas šļirce, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirce, 12 injekcijas adata2 un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
IntronA šķīdumu injekcijām vai infūzijām var injicēt tūlīt pēc aprēķinātās devas atsūkšanas no flakona ar sterilu injekcijas šļirci.
Sīkāki paskaidrojumi par zāļu subkutāno lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatī „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
IntronA pagatavošana intravenozai infūzijai: šķīdumu infūzijām pagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai, taču galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nedrīkst būt mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Tāpat kā visas parenterāli ievadāmās zāles, IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām pirms tā ievadīšanas ir jāpārbauda vai nav daļiņu klātbūtnes un krāsas izmaiņas. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam.
48

Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/127/015 EU/1/99/127/016 EU/1/99/127/017 EU/1/99/127/018 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
49

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 10 miljoni SV/1 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar šķīdumu injekcijām vai infūzijām satur 10 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 1 mililitrā šķīduma
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām vai infūzijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
50

Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
51

Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni
52

pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 5 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3 vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
53

IntronA var tikt ievadīts lietojot gan sterilas stikla, gan plastmasas vienreizējās lietošanas šļirces.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3.4.3.. apakšpunktu).
Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta
54

stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
55

Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
56

Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
57

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni, IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 1 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
58

Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar 180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.
59

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.

Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās

blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Leikopēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiska anēmija

Nav zināmi:

Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā

purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas

sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā

nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

anafilakse§

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži: Ļoti reti:

Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums

60

Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži:
Retāk: Ļoti reti:
Nav zināmi: Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Reti:
Nav zināmi: Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži:
Bieži:

Anoreksija Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums
Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija, bipolāri traucējumi
Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija Mononeiropātijas, koma§
Neskaidra redze Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#
Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts, dispepsija Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts,

61

smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi

Ļoti reti:

Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu

asiņošana

Nav zināmi:

Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi

(nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Aknu palielināšanās

Bieži:

Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)

Ļoti reti:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Bieži:

Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi,

eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju

Ļoti reti:

traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā

nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži:

Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos

Bieži:

Artrīts

Ļoti reti:

Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Bieža urinēšana

Bieži:

Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība,

Ļoti reti:

nefrotiskais sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§,

Bieži: Ļoti reti:

astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.

Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un 14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.

62

Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.
Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpnieku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.
Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.
Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
63

2. tabula. Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi , krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: Ādas un zemādas audu bojājumi

Nevēlamās blakusparādības
Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba
Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi
Aknu darbības traucējumi

64

Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes
Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmasraucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži: Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži: §Skatīt 4.4. apakšpunktu

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā
Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§
Ādas brūces

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.
IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
65

Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.
Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.
Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).
Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.
66

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 -

67

1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtīb aa

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

Visi

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

1.,

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32)

4. ge

noti

ps

7 % (2/27)

0,007

2.,

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

3. ge

noti

ps

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferona alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes ilielāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija ar slimības recidīvu. Kaplana – Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % , ar 95 % ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu, novēršot aknu infekciju un „izārstējot” klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

68

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteikta nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu.
Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1.4.1.., 4.4. un 4.8.4.8.. apakšpunktu).
Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana – Meijera ilgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12

69

gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās klīniskais biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

70

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīna AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz
dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva
nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.

Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija
teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai
reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota
interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju
un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu
lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.

Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.

IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts Nātrija hlorīds
71

M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši. Transportēšanas nolūkiem preparāts var tikt uzglabāts temperatūrā līdz 25°C septiņas dienas pirms lietošanas ievērojot tā derīguma termiņu. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu neizlieto šo septiņu dienu laikā, to nevar likt atpakaļ ledusskapī uzglabāšanai un tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1 ml šķīdums (atbilst 10 miljonus SV) ir iepildīts vienas devas flakonā (I klases flintstikls) ar aizbāzni (halobutilgumija), kas noslēgts ar vāciņu (alumīnija) un aizsargvāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: - 1 flakons - 1 flakons, viena 2 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 2 ml injekcijas šļirce, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 2 ml injekcijas šļirce, 12 injekcijas adata2 un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
IntronA šķīdumu injekcijām vai infūzijām var injicēt tūlīt pēc aprēķinātās devas atsūkšanas no flakona ar sterilu injekcijas šļirci.
Sīkāki paskaidrojumi par zāļu subkutāno lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatīt „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
IntronA pagatavošana intravenozai infūzijai: šķīdumu infūzijām pagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai, taču galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nedrīkst būt mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Tāpat kā visas parenterāli ievadāmās zāles, IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām pirms tā ievadīšanas ir jāpārbauda vai nav daļiņu klātbūtnes un krāsas izmaiņas. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam.
72

Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/99/127/019 EU/1/99/127/020 EU/1/99/127/021 EU/1/99/127/022 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
73

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 18 miljoni SV/3 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar šķīdumu injekcijām vai infūzijām satur 18 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 3 mililitros šķīduma
Viens ml šķīduma satur 6 miljonus SV interferona alfa-2b.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām vai infūzijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
74

Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas
75

leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
76

Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 5 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3
77

vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
IntronA var tikt ievadīts lietojot gan sterilas stikla, gan plastmasas vienreizējās lietošanas šļirces.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
78

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana (katīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
79

Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparātu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
80

Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju
81

var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 3 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
82

Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar 180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
83

Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.

Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās

blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Leikopēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiska anēmija

Nav zināmi:

Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā

purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas

sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā

nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

84

Endokrīnās sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži:
Retāk: Ļoti reti:
Nav zināmi: Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Reti:
Nav zināmi:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi:

anafilakse§
Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums
Anoreksija Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums
Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija, bipolāri traucējumi
Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija Mononeiropātijas, koma§
Neskaidra redze Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#

85

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts,

dispepsija

Bieži:

Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts,

smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi

Ļoti reti:

Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu

asiņošana

Nav zināmi:

Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi

(nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Aknu palielināšanās

Bieži:

Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)

Ļoti reti:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Bieži:

Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi,

eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju

Ļoti reti:

traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā

nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži:

Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos

Bieži:

Artrīts

Ļoti reti:

Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Bieža urinēšana

Bieži:

Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība,

Ļoti reti:

nefrotiskais sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§,

Bieži: Ļoti reti:

astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.

Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un

86

14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.
Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.
Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpnieku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.
Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.
Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi
87

apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas trucējumi traucējumi

Nevēlamās blakusparādības
Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba
Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi
Aknu darbības traucējumi

88

Bieži: Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes
Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži: Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži: §Skatīt 4.4. apakšpunktu

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā
Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§
Ādas brūces

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.
89

IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.
Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.
Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).
Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas
90

dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar

91

hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtīb aa

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

Visi

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

1.,

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32)

4. ge

noti

ps

7 % (2/27)

0,007

2.,

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

3. ge

noti

ps

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes lielāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija ar slimības recidīvu. Kaplana - Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % , ar 95 % ar ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu, novēršotaknu infekciju un

92

„izārstējot” klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteikta nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu.

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana – Meijera ilgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu

93

slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās klīniskais biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un
94

ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīna AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz
dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva
nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.

Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija
teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai
reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota
interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju
un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu
lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.

Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.

IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts
95

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts Nātrija hlorīds M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc pirmās flakona atvēršanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 28 dienas uzglabājot to pie temperatūras 2°C - 8°C. No mikrobioloģiskā viedokļa, pēc flakona atvēršanas preparātu drīkst uzglabāt ilgākais 28 dienas 2°C - 8°C temperatūrā. Lietotājs ir atbildīgs par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem. Transportēšanas nolūkiem preparāts var tikt uzglabāts temperatūrā līdz 25°C septiņas dienas pirms lietošanas ievērojot tā derīguma termiņu. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu neizlieto šo septiņu dienu laikā, to nevar likt atpakaļ ledusskapī uzglabāšanai un tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
3 ml šķīduma (atbilst 18 miljonus SV) ir iepildīts vairākdevu flakonā (I klases flintstikls) ar aizbāzni (halobutilgumija), kas noslēgts ar vāciņu (alumīnija) un aizsargvāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi; - 1 flakons - 1 flakons, sešas 1 ml injekcijas šļirce, 6 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi - 1 flakons, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
12 tīrīšanas tamponi. - 2 flakoni - 2 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 24 tīrīšanas tamponi - 2 flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
24 tīrīšanas tamponi. - 12 flakoni - 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces, 72 injekcijas adatas un 144 tīrīšanas
tamponi - 12 flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
144 tīrīšanas tamponi. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
96

IntronA šķīdumu injekcijām vai infūzijām var injicēt tūlīt pēc aprēķinātās devas atsūkšanas no flakona ar sterilu injekcijas šļirci.
Sīkāki paskaidrojumi par zāļu subkutāno lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatīt „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
IntronA pagatavošana intravenozai infūzijai: šķīdumu infūzijām pagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai, taču galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nedrīkst būt mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Tāpat kā visas parenterāli ievadāmās zāles, IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām pirms tā ievadīšanas ir jāpārbauda vai nav daļiņu klātbūtnes un krāsas izmaiņas. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)
EU/1/99/127/023 EU/1/99/127/024 EU/1/99/127/025 EU/1/99/127/026 EU/1/99/127/041 EU/1/99/127/042 EU/1/99/127/045 EU/1/99/127/046 EU/1/99/127/047
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
97

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 25 miljoni SV/2,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens flakons ar šķīdumu injekcijām vai infūzijām satur 25 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 2,5 mililitros šķīduma.
Viens ml šķīduma satur 10 miljonus SV interferona alfa-2b.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām vai infūzijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
98

Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas
99

leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
100

Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 5 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3
101

vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
IntronA var tikt ievadīts lietojot gan sterilas stikla, gan plastmasas vienreizējās lietošanas šļirces.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
102

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
103

Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
104

Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju
105

var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni, IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 2,5 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
106

Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar 180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5.4. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
107

Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.

Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās

blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Leikopēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiska anēmija

Nav zināmi:

Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā

purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas

sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā

nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

108

Endokrīnās sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Vielmaiņa un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži:
Retāk:
Ļoti reti: Nav zināmi: Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Reti:
Nav zināmi Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi:

anafilakse§
Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums
Anoreksija Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums
Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija, bipolāri traucējumi
Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija Mononeiropātijas, koma§
Neskaidra redze Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#
109

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts,

dispepsija

Bieži:

Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts,

smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi

Ļoti reti:

Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu

asiņošana

Nav zināmi:

Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi

(nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Aknu palielināšanās

Bieži:

Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)

Ļoti reti:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Bieži:

Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi,

eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju

Ļoti reti:

traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā

nekrolīze, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Ļoti bieži:

Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos

Bieži:

Artrīts

Ļoti reti:

Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas

traucējumi

Bieža urinēšana

Bieži:

Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība,

Ļoti reti:

nefrotiskais sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§,

Bieži: Ļoti reti:

astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.
Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un

110

14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.
Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.
Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpnieku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.
Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.
Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi
111

apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži:

Nevēlamās blakusparādības
Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba
Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi
Aknu darbības traucējumi

112

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes
Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži: Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži: §Skatīt 4.4. apakšpunktu

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā
Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§
Ādas brūces

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.

113

IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.
Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.
Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).
Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas
114

dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar

115

hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtīb aa

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

Visi

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

1.,

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32)

4. ge

noti

ps

7 % (2/27)

0,007

2.,

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

3. ge

noti

ps

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem bija ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija ar slimības recidīvu. Kaplana - Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % , ar 95 % ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu, novēršot aknu infekciju un

116

„izārstējot” klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteikta nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu.

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana – Meijera ilgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu

117

slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un
118

ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīna AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz
dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva
nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.

Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija
teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai
reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota
interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju
un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu
lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.

Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.

IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts
119

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts Nātrija hlorīds M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc pirmās flakona atvēršanas: ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 28 dienas uzglabājot to pie temperatūras 2°C - 8°C. No mikrobioloģiskā viedokļa, pēc flakona atvēršanas preparātu drīkst uzglabāt ilgākais 28 dienas 2°C - 8°C temperatūrā. Lietotājs ir atbildīgs par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem. Transportēšanas nolūkiem preparāts var tikt uzglabāts temperatūrā līdz 25°C septiņas dienas pirms lietošanas ievērojot tā derīguma termiņu. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu neizlieto šo septiņu dienu laikā, to nevar likt atpakaļ ledusskapī uzglabāšanai un tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
2,5 ml šķīdums (atbilst 25 miljonus SV) ir iepildīts vairākdevu flakonā (I klases flintstikls) ar aizbāzni (halobutilgumija), kas noslēgts ar vāciņu (alumīnija) un aizsargvāciņu (polipropilēns).
Iepakojuma lielumi: - 1 flakons - 1 flakons, sešas 1 ml injekcijas šļirce, 6 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi - 1 flakons, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
12 tīrīšanas tamponi. - 1 flakons, sešas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 12 tīrīšanas tamponi. - 2 flakoni - 2 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 24 tīrīšanas tamponi - 2 flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
24 tīrīšanas tamponi. - 2 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 24 tīrīšanas tamponi. - 12 flakoni - 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces, 72 injekcijas adatas un 144 tīrīšanas
tamponi - 12 flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu (1 ml), un
144 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 144 tīrīšanas
tamponi. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
120

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
IntronA šķīdumu injekcijām vai infūzijām var injicēt tūlīt pēc aprēķinātās devas atsūkšanas no flakona ar sterilu injekcijas šļirci.
Sīkāki paskaidrojumi par zāļu subkutāno lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatīt „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
IntronA pagatavošana intravenozai infūzijai: šķīdumu infūzijām pagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai, taču galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nedrīkst būt mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Tāpat kā visas parenterāli ievadāmās zāles, IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām pirms tā ievadīšanas ir jāpārbauda vai nav daļiņu klātbūtnes un krāsas izmaiņas. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)
EU/1/99/127/027 EU/1/99/127/028 EU/1/99/127/029 EU/1/99/127/030 EU/1/99/127/043 EU/1/99/127/044 EU/1/99/127/048 EU/1/99/127/049 EU/1/99/127/050 EU/1/99/127/051 EU/1/99/127/052 EU/1/99/127/053
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts
121

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
122

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Viens injektors satur 18 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 1,2 mililitros šķīduma.
Viens ml satur 15 miljonus SV interferona alfa-2b.
IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Viens injektors satur 30 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 1,2 mililitros šķīduma.
Viens ml satur 25 miljonus SV interferona alfa-2b.
IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Viens injektors satur 60 miljonus SV rekombinantā interferona alfa-2b (Interferon alfa-2b), kas tiek iegūts E. coli šūnās ar rekombinantu DNS tehnoloģiju, 1,2 mililitros šķīduma.
Viens ml satur 50 miljonus SV interferona alfa-2b
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām. Dzidrs un bezkrāsains šķīdums
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hroniskais B hepatīts Pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku B hepatītu, kas saistīts ar novēroto B hepatīta vīrusa replikāciju (B hepatīta vīrusa DNS (HBV-DNS) un B hepatīta antigēna (HBeAg) klātbūtne), paaugstinātu alanīnaminotransferāžu (ALAT) līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi.
Hroniskais C hepatīts Pirms ārstēšanas sākšanas ar IntronA jāapsver IntronA un pegilēto interferonu salīdzinošo klīnisko pētījumu rezultāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušie pacienti IntronA ir indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai ar hronisku C hepatītu, kam ir paaugstināts transamināžu līmenis bez aknu dekompensācijas, un kuri ir pozitīvi uz C hepatīta vīrusa RNS (HCVRNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pie šīs indikācijas IntronA vislabāk ir lietot kombinācijā ar ribavirīnu.
123

3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži IntronA indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.
Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts.atgriezenisks. Lēmums veikt ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Matšūnu leikēmija Matšūnu leikēmijas slimnieku ārstēšanai.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Monoterapija Pieaugušu pacientu ārstēšanai, kuriem ir Filadelfijas hromosoma vai bcr/abl translokācijas pozitīva hroniska mielogēna leikēmija.
Klīniskā pieredze rāda, ka vairumam ārstēto pacientu ir novērota ievērojama/neliela hematoloģiska vai citoģenētiska atbilde. Kā ievērojama citoģenētiska atbilde ir noteikta robežās < 34 % Ph+ leikēmijas šūnas kaulu smadzenēs, turpretim neliela atbilde ir ≥ 34 %, bet < 90 % Ph+ šūnu ir kaulu smadzenēs.
Kombinētā terapija Lietojot kombinētā terapijā interferonu alfa-2b un citarabīnu (Ara-C) pirmajos 12 mēnešos tika novērota nozīmīgi paaugstināta citoģenētiska atbilde, kā arī ievērojami pagarināta vispārējā dzīvildze līdz trīs gadiem, salīdzinājumā ar interferona alfa 2-b monoterapiju.
Multiplā mieloma Lieto kā uzturošo terapiju pacientiem, kuri ir ieguvuši objektīvu remisiju (vairāk nekā 50 % mielomas proteīna samazināšanos) pēc sākotnējās indukcijas ķīmijterapijas.
Esošā klīniskā pieredze liecina, ka uzturošā terapija ar interferonu alfa-2b paildzina plato fāzi; tomēr ietekme uz vispārējo dzīvildzi nav pārliecinoši pierādīta.
Folikulārā limfoma Lieto kā papildus ārstēšanas līdzekli lielas tumora masas folikulārai limfomai pie adekvātas kombinētas indukcijas ķīmijterapijas, piem. CHOP līdzīgām shēmām. Liela tumora masa tiek definēta, ja ir kaut viens no šiem rādītājiem: tumora konglomerāts ( 7 cm), iesaistītas trīs vai vairākas limfmezglu grupas ( katra  par 3 cm), ir sistēmas simptomi (svara zudums  10 %, drudzis  38°C ilgāk par 8 dienām, vai nakts svīšana), liesas palielināšanās zem nabas līmeņa, ievērojams orgānu aizsprostojums vai kompresijas sindroms, acs dobuma vai epidurālās telpas bojājums, serozie izsvīdumi vai leikēmija.
Karcinoīdais audzējs Lieto karcinoīdo audzēju ar limfmezglu vai aknu metastāzēm un “karcinoīdo sindromu” ārstēšanai.
Ļaundabīgā melanoma Kā papildus terapija pacientiem, kuriem melanoma ir izoperēta, bet kam ir augsts sistēmas recidīva risks, t.i. pacienti ar primāru vai recidivējošu (klīniski vai patoloģiski) limfmezglu iesaisti.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst uzsākt ārsts, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.
Daudzdevu injektors ir paredzēts lietošanai tikai vienam pacientam.
124

IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā
Injektors ir paredzēts 18 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 1,5 līdz 6 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 1,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Injektors ir paredzēts 30 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 2,5 līdz 10 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 2,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Injektors ir paredzēts 60 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 5 līdz 20 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Jāizvēlas piemērota zāļu forma un tās stiprums.
Ja ārstēšanas kursa laikā ar IntronA, jebkādai indikācijai, attīstās blakusparādības, devu lielums jāmaina vai terapija uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ja persistējoša vai atgriezeniska nepanesība attīstās pēc piemērotu devu pielāgošanas, vai slimība progresē, ārstēšana ar IntronA ir jāpārtrauc. Uzturošo devu shēmām, ievadāmām zem ādas, pēc ārsta ieskatiem, devas ievadīšanu var izdarīt pacients pats.
Hroniskais B hepatīts Rekomendējamā deva ir diapazonā no 5 līdz 10 miljoniem SV, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), četrus līdz sešus mēnešus ilgi.
Ievadīšanas deva jāsamazina par 50 % tajos gadījumos, kad novēro hematoloģiskas izmaiņas (leikocīti < 1 500/mm3, granulocīti < 1 000/mm3, trombocīti < 100 000/mm3). Ārstēšana jāpārtrauc smagas leikopēnijas (< 1 200/mm3), smagas neitropēnijas (< 750/mm3) vai smagas trombocitopēnijas (< 70 000/mm3) gadījumos.
Ja pēc triju līdz četru mēnešu terapijas seruma HBV-DNS uzlabošanos nenovēro (lietojot maksimālo panesamo devu), IntronA lietošana jāpārtrauc.
Hroniskais C hepatīts Pieaugušie Rekomendējamā deva pieaugušiem pacientiem ir 3 miljoni SV IntronA, ievada zemādā trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), lietojot kā monoterapiju vai kombinācijā ar ribavirīnu.
Bērni no trīs gadu vecuma vai vecāki un pusaudži IntronA devu 3 miljonus SV/ m2 ievada subkutāni (zem ādas) trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) kopā ar ribavirīna kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).
(Skatīt ribavirīna kapsulu zāļu aprakstu par ribavirīna kapsulu devām un devu pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas. Bērni, kas sver < 47 kg, vai arī tie nevar norīt kapsulas, skatīt zāļu aprakstu ribavirīna šķīdumam iekšķīgai lietošanai.)
Pacienti (pieaugušie) ar slimības recidīvu IntronA lieto kopā ar ribavirīnu
Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 6 mēnešu laikā, pacientus rekomendē ārstēt ar kombinēto IntronA un ribavirīna terapiju vismaz 6 mēnešus.
125

Iepriekš neārstēti pacienti (pieaugušie) IntronA iedarbība palielinās lietojot to kopā ar ribavirīnu. Ja ir kontrindikācijas vai nepanesamība pret ribavirīnu, labāk ir lietot vienu pašu IntronA.
- IntronA kombinācijā ar ribavirīnu Ņemot vērā klīnisko pētījumu rezultātus, kuri iegūti 12 mēnešu laikā, tika rekomendēts ārstēt pacientus ar IntronA un ribavirīnu kombināciju vismaz 6 mēnešus.
Ārstēšanu jāturpina vēl 6 mēnešus (t.i., kopumā 12 mēnešus) pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs pēc 6 ārstēšanas mēnešiem, un kam ir 1. genotipa vīrusi (tika noteikti pirms ārstēšanas uzsākšanas) un augsts vīrusu daudzums pirms ārstēšanas uzsākšanas.
Lēmums par terapijas pagarināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).
Klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kam nenovēroja virusoloģisku atbildreakciju pēc 6 ārstēšanas mēnešiem (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas), nenovēroja arī noturīgu virusoloģisko atbildreakciju (HCV-RNS zem apakšējās nosakāmās robežas 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas).
- IntronA monoterapija Optimālais ārstēšanas ilgums tikai ar IntronA vēl nav noteikts, bet ieteiktais ārstēšanas ilgums ir 12 un 18 mēneši.
To rekomendē pacientiem, kuri ir ārstēti tikai ar IntronA vismaz 3 -4 mēnešus, un kuriem HCV-RNS stāvoklis ir noteikts. Ārstēšanu vajadzētu turpināt pacientiem, kam HCV-RNS tests ir negatīvs.
Iepriekš neārstēti pacienti (bērni un pusaudži) IntronA efektivitāte un drošība kombinācijā ar ribavirīnu tika pētīta iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir hroniskais C hepatīts.
Ārstēšanas ilgums bērniem un pusaudžiem  1. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 1 gads. Nav domājams, ka pacientiem, kam virusoloģiska atbildreakcija nerodas pēc 12 nedēļām, veidosies noturīga virusoloģiska atbildreakcija (negatīvas prognozes vērtējums 96 %). Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem IntronA/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.  2./3. genotips. Ieteicamais terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
Matšūnu leikēmija Rekomendējamā deva ir 2 miljoni SV/m2, to ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) gan pacientiem, kam izdarīta splenektomija, gan tiem, kam tā nav izdarīta. Ārstējot ar IntronA, vairumam matšūnu leikēmijas slimnieku viena vai vairāku hematoloģisko rādītāju normalizācija notiek viena vai divu mēnešu laikā. Visu triju hematoloģisko rādītāju (granulocītu skaita, trombocītu skaita un hemoglobīna līmeņa) uzlabošanās var prasīt sešus mēnešus vai vairāk. Šī shēma ir jālieto, ja vien slimība ātri neprogresē vai neattīstās smaga nepanesamība.
Hroniskā mielogēnā leikēmija Rekomendējamā IntronA deva ir 4 līdz 5 miljoni SV/m2, ievadot katru dienu zem ādas. Dažiem pacientiem var novērot uzlabošanos, ja IntronA 5 miljoni SV/m2 lieto kopā ar citarabīnu (Ara-C) 20 mg/m2 ievadot reizi dienā zem ādas 10 dienas mēnesī (līdz maksimālai diennakts devai 40 mg). Kad balto asinsšūnu skaits ir kontrolēts, jāievada maksimāli panesamā deva IntronA (4 līdz 10 miljoni SV/m2 dienā), lai uzturētu hematoloģisko remisiju.
Ārstēšana ar IntronA jāpārtrauc, ja 8 līdz 12 nedēļu laikā nav iegūta vismaz daļēja hematoloģiska remisija vai klīniski nozīmīga šūnu skaita samazināšanās.
126

Multiplā mieloma Uzturošā terapija Pacientiem, kuri atrodas plato fāzē (mielomas proteīns samazinās vairāk nekā par 50 %) pēc sākotnējas indukcijas ķīmijterapijas, interferons alfa-2b var tikt lietots kā monoterapija, zem ādas, devā 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu).
Folikulārā limfoma Kopā ar ķīmijterapiju, interferons alfa-2b var tikt ievadīts zem ādas, devā 5 miljoni SV trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 18 mēnešus ilgi. Vēlams lietot CHOP līdzīgas shēmas, bet klīniskā pieredze ir pieejama tikai ar CHVP (ciklofosfamīda, doksorubicīna, teniposida un prednizolona kombinācija).
Karcinoīdais audzējs Parastā deva ir 5 miljoni SV (3 līdz 9 miljoni SV), ievada zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu). Pacientiem ar ielaistu slimību varētu būt nepieciešama dienas deva 5 miljoni SV. Ārstēšanu īslaicīgi jāpārtrauc ķirurģiskas terapijas laikā un pēc tās. Ārstēšana jāturpina tik ilgi, cik ilgi pacientam novēro interferona alfa-2b terapijas efektivitāti.
Ļaundabīgā melanoma Kā indukcijas terapija, interferons alfa-2b tiek ievadīts intravenozi devā 20 miljoni SV/m2 dienā piecas dienas pēc kārtas vienu nedēļu četru nedēļu laika periodā; aprēķināto interferona alfa-2b devu pievieno 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām un ievada kā 20 minūšu ilgu infūziju (skatīt 6.6. apakšpunktu). Uzturošai terapijai rekomendējamā deva ir 10 miljoni SV/m2 zem ādas trīs reizes nedēļā (katru otro dienu) 48 nedēļas ilgi.
Ja interferona alfa-2b lietošanas laikā attīstās smagas blakusparādības, it īpaši, ja granulocītu skaits samazinās līdz < 500/mm3 vai alanīnaminotransferāzes/aspartāmaminotransferāzes (ALAT/ASAT) paaugstinās vairāk nekā 5 reizes virs normas augšējās robežas, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc, kamēr blakusparādības mazinās. Ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāatsāk, lietojot par 50 % mazāku devu. Ja nepanesamība saglabājas pēc devu samazināšanas vai ja granulocītu skaits samazinās līdz < 250/mm3 vai ALAT/ASAT 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana ar interferonu alfa-2b jāpārtrauc.
Lai gan optimālā (minimālā) deva nav zināma, pilnai terapeitiskās efektivitātes nodrošināšanai jālieto rekomendētā deva, piemērojot devas modifikāciju toksicitātes dēļ, vadoties pēc iepriekšējā apraksta.
4.3. Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
- Smaga sirds slimība anamnēzē, piem., nekontrolēta sastrēguma sirds mazspēja, nesens miokarda infarkts, smagi sirds ritma traucējumi.
- Smaga aknu vai nieru disfunkcija; arī tā, ko rada metastāzes. - Epilepsija un/vai centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hronisks hepatīts ar dekompensētu aknu cirozi. - Hronisks hepatīts pacientiem, kuri pašreiz vai nesen tikuši ārstēti ar imūnsupresīviem
medikamentiem, izņemot īslaicīgu kortikosteroīdu atcelšanu. - Autoimūnais hepatīts; anamnēzē autoimūna slimība; imūnsupresēti transplantātu
recipienti. - Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, izņemot, ja to var kontrolēt ar vispārpieņemto terapiju. - IntronA kombinācijā ar telbivudīnu.
Bērni un pusaudži - Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības
mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.
127

Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Psihiski un centrālās nervu sistēmas (CNS) darbības traucējumi Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar IntronA un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Terapijas laikā un turpmāko 6 mēnešu pēcterapijas novērošanas laikā bērniem un pusaudžiem tika biežāk novērotas domas par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājums, salīdzinājumā ar pieaugušajiem (2,4 % , salīdzinot ar 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, arī bērniem un pusaudžiem radās citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nelīdzsvarotība un miegainība). Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt IntronA lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.
Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik: Ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas. Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar esošiem vai iepriekš bijušiem smagiem psihiskiem traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā): ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.
Bērnu un pusaudžu populācija: Augšana un attīstība (hroniska C hepatīta gadījumā) Līdz 48 nedēļas ilga interferona (standarta un pegilētā)/ribavirīna kombinētas terapijas kursa laikā 3 17 gadus veciem pacientiem bieži novērots svara zudums un kavēta augšana (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Par ilgāku laiku pieejamie dati par bērniem, kuri saņēmuši kombinētu terapiju ar standarta interferonu/ribavirīnu, arī liecina par nozīmīgi kavētu augšanu (augšanas ātruma samazināšanos par > 15 procentīlēm, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) 21 % bērnu (n=20), neraugoties uz to, ka terapija pārtraukta pirms vairāk nekā 5 gadiem. Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm.
Bērnu ieguvuma/riska vērtēšana katrā konkrētajā gadījumā Paredzamais terapijas sniegtais ieguvums rūpīgi jāvērtē, ievērojot klīnisko pētījumu laikā ar bērniem un pusaudžiem iegūtos attiecīgos drošības datus (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). - Ir būtiski ievērot, ka kombinēta terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kā rezultātā dažiem
pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. - Šis risks jāvērtē, ņemot vērā bērna slimības parametrus, piemēram, pierādījumus par slimības
progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu
128

(piemēram, vienlaicīgu HIV infekciju), kā arī prognostiskos atbildreakcijas faktorus (HCV genotipu un vīrusu slodzi). Lai mazinātu augšanas nomākuma risku, kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc pubertātei raksturīgās straujās augšanas. Datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu nav.
Hipersensitivitātes reakcijas Akūtas hipersensitivitātes reakcijas (piem. nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) pēc interferona alfa-2b ievadīšanas IntronA lietošanas laikā ir novērotas reti. Ja šādas reakcijas attīstās, medikamenta lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejoši izsitumi nav iemesls terapijas pārtraukšanai.
Nevēlamas blakusparādības, tostarp arī asinsreci raksturojošo parametru vērtību palielināšanās un aknu darbības traucējumi Mērenas līdz smagas blakusparādības var radīt nepieciešamību mainīt slimnieka devu režīmu, vai dažos gadījumos beigt terapiju ar IntronA. IntronA paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Slimniekiem ar hronisku hepatītu jāpārtrauc IntronA lietošana, ja attīstās asins recēšanas traucējumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Ikviens slimnieks, kam attīstās aknu funkciju traucējumi ārstēšanās laikā ar IntronA, ir rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja pazīmes un simptomi progresē. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.
Hipotensija IntronA terapijas laikā vai līdz pat divām dienām pēc tās, var rasties hipotensija un var būt nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Nepieciešama adekvāta hidratācija Pacientiem, kuri saņem terapiju ar IntronA, ir jāuztur adekvāta hidratācija, jo dažiem no tiem tika novērota ar šķidruma zudumu saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidrumu aizvietotājlīdzekļu pielietošana.
Drudzis Lai gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgiem simptomiem, ko parasti novēro interferona terapijas laikā, nevar izslēgt arī citus ilgstoša drudža iemeslus.
Pacienti ar novājinošām slimībām IntronA jālieto piesardzīgi novājinātiem pacientiem, kam anamnēzē ir plaušu slimība (piem., hroniska obstruktīva plaušu saslimšana) vai cukura diabēts ar tieksmi uz ketoacidozi. Piesardzība jāievēro pacientiem ar asins recēšanas traucējumiem (piem., tromboflebītu, plaušu embolismu) vai smagu kaulu smadzeņu nomākumu.
Plaušu slimības Pacientiem ārstētiem ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ikvienam pacientam, kam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi ir jāizdara krūšu rentgenogramma. Ja krūšu rentgenuzņēmumā ir norādes par plaušu infiltrātiem vai ir pierādījumi plaušu funkciju traucējumiem, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja vajadzīgs, ārstēšanu ar interferonu alfa jāpārtrauc. Lai gan vairumā gadījumu tas novērots hroniskā C hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, līdzīgi simptomi novēroti arī onkoloģiskiem slimniekiem, kuri saņem ārstēšanu ar interferonu alfa. Strauja interferona alfa ievadīšanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem, iespējams, ir saistīta ar blakusparādību izzušanu plaušās.
Oftalmoloģiski traucējumi Oftalmoloģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu) ieskaitot asinsizplūdumus tīklenē, vates veida eksudātus, serozu tīklenes atslāņošanos un tīklenes artēriju vai vēnu trombozi, tika novēroti ļoti retos
129

gadījumos pēc interferonu alfa terapijas. Visiem pacientiem sākumā ir jāpārbauda redze. Ikvienam pacientam, kurš sūdzas par redzes asuma vai redzes lauku izmaiņām, vai sūdzas par citiem ar redzi saistītiem simptomiem IntronA terapijas laikā, ir neatliekami jāveic pilnīga acs izmeklēšana. Regulāras redzes pārbaudes IntronA lietošanas laikā tiek īpaši rekomendētas pacientiem, kam retinopātija var būt saistīta ar cukura diabētu vai hipertensiju. Ir jāapsver IntronA terapijas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās jauni vai arī pasliktinās jau esošie oftalmoloģiskie traucējumi.
Apziņas aptumšošanās, koma un encefalopātija Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām IntronA devām ir novērotas krampju lēkmes.
Pacienti ar esošām sirds slimībām Pieauguši pacienti, kuri slimojuši ar miokarda infarktu un/vai kuriem ir sirds mazspēja, bijuši vai pastāv ritma traucējumi, un kam nepieciešama IntronA terapija, ir rūpīgi jānovēro. Slimniekiem, kam ir sirdsdarbības traucējumi un/vai ir vēža vēlīnā stadija, jāpieraksta elektrokardiogramma pirms kursa un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (pirmām kārtām supraventrikulārās) parasti padodas konvencionālai terapijai, bet var radīt nepieciešamību pārtraukt IntronA terapiju. Nav datu par bērniem un pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Hipertrigliceridēmija Tika novērota hipertrigliceridēmija un dažkārt pat smaga hipertrigliceridēmijas saasināšanās. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.
Pacienti ar psoriāzi un sarkoidozi Pastāv novērojumi, ka interferons alfa saasina simptomus psoriāzes un sarkoidozes slimniekiem, tāpēc IntronA šiem psoriāzes un sarkoidozes pacientiem būtu jālieto tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku.
Nieru un aknu transplantāta atgrūšana Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var būt saistīta ar palielinātu nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.
Autoantivielu un autoimūni traucējumi Dažādu autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās ir novērota ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem. Var palielināties risks predisponētiem pacientiem pret autoimūnu traucējumu rašanos. Pacienti ar pazīmēm vai simptomiem, kas ir savienojami ar autoimūniem traucējumiem ir rūpīgi jānovēro, un iespējamais terapeitiskais risks turpmākai terapijai ar interferonu ir jāpārskata (skatīt arī 4.4. apakšpunktu Hroniskais C hepatīts, monoterapija (vairogdziedzera patoloģijas) un 4.8. apakšpunktu). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga ķīmijterapija IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums), kas var apdraudēt dzīvību, vai būt letāls kā rezultāts vienlaicīgai zāļu ievadīšanai. Visbiežāk novērotie potenciāli dzīvību apdraudošie vai letālie blakusefekti ir mukozīts, caureja, neitropēnija, nieru mazspēja un elektrolītu sastāva izmaiņas. Paaugstināta toksicitātes riska dēļ, rūpīgi jāpiemēro devas gan IntronA, gan ķīmijpreparātiem, tos ievadot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot IntronA kopā ar hidroksiurīnvielas preparātiem, var palielināties ādas vaskulīta sastopamības biežums un smaguma pakāpe.
130

Hroniskais C hepatīts Kombinēta terapija ar ribavirīnu Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju interferonu alfa-2b kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Visiem hroniskā C hepatīta slimniekiem pirms iekļaušanas pētījumos, tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i. pacientiem ar 2. un 3. genotipu) ārstēšana var būt iespējama arī bez histoloģiskā apstiprinājuma. Parasti ārstēšanas vadlīnijās jābūt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas aknu biopsija ir nepieciešama.
Monoterapija Reti tiem pieaugušiem pacientiem, kuri ārstējas no hroniska C hepatīta ar IntronA, attīstās vairogdziedzera patoloģijas, vai nu hipotireoīda vai hipertireoīda rakstura. Klīniskos pētījumos, lietojot IntronA, pavisam 2,8 % slimnieku attīstās vairogdziedzera traucējumi. Šie traucējumi tika novērsti ar konvencionālo vairogdziedzera disfunkcijas terapiju. Mehānisms, kā IntronA var izmainīt vairogdziedzera stāvokli, nav zināms. Pirms IntronA lietošanas hroniska C hepatīta ārstēšanai, jānosaka vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis serumā. Jebkuri vairogdziedzera traucējumi, ko atklāj šai laikā, ir jāārstē ar konvecionālu terapiju. Ārstēšanu ar IntronA var sākt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar medikamentu palīdzību. Ja IntronA ārstēšanas kursa laikā pacientam attīstās simptomi, kas liecina par iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānovērtē TSH līmenis. Eksistējot vairogdziedzera disfunkcijai, ārstēšanu ar IntronA var turpināt, ja TSH līmeni var uzturēt normas robežās ar zāļu palīdzību. IntronA lietošanas pārtraukšana nav novērsusi vairogdziedzera disfunkciju, kas radusies terapijas laikā (skatīt arī Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem).
Papildu vairogdziedzera kontrole, kas ir specifiska bērniem un pusaudžiem Aptuveni 12 % bērnu, kas ārstēti ar interferona alfa-2b un ribavirīna kombinēto terapiju, paaugstinājās vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis. Vēl 4 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējā līmeņa. Pirms sākt IntronA terapiju, jāpārbauda TSH līmenis, un jebkādas vairogdziedzera patoloģijas, kas tiek atklātas šajā brīdī, jāārstē ar standarta terapiju. IntronA terapiju var sākt, ja TSH līmeni ar zālēm var noturēt normas robežās. Ārstēšanas laikā ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu novērota vairogdziedzera disfunkcija. Ja tiek atklātas vairogdziedzera patoloģijas, jāpārbauda pacienta vairogdziedzera stāvoklis un jāārstē atbilstoši klīniskajām indikācijām. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas (piemēram, TSH).
HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Pacientiem, kam ir vienlaikus infekcija ar HIV, un kuri saņem augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) var pieaugt pienskābās acidozes attīstības risks. Piesardzība būtu jāievēro ja papildus HAART terapijai sāk lietot IntronA un ribavirīnu (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu). Pacientiem, kas saņem IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana ar alfa interferoniem vieniem pašiem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem.
HCV/HBV vienlaicīga infekcija Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti. Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Dentālie un periodontālie bojājumi Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi
131

IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.
Laboratorijas testi Jānosaka standarta hematoloģiskie un asins bioķīmiskie rādītāji (pilna asins aina un leikocītu formula, trombocītu skaits, elektrolīti, aknu fermenti, seruma proteīni, seruma bilirubīns un seruma kreatinīns) visiem pacientiem pirms ārstēšanas un periodiski ārstēšanās laikā ar IntronA.
Ārstējot B vai C hepatītu, rekomendējamais pārbaužu biežums ir 1.,2.,4.,8.,12.un 16. nedēļa, un pēc tam katru otro mēnesi visu ārstēšanas laiku. Ja ALAT aktivitāte strauji paaugstinās IntronA lietošanas laikā, divas vai vairāk reizes pārsniedzot sākotnējo līmeni, IntronA terapiju var turpināt, ja netiek novērotas aknu mazspējas pazīmes un simptomi. Laikā, kad ir paaugstināta ALAT koncentrācija, ar divu nedēļu intervālu jākontrolē šādu aknu darbības analīžu rezultāti: ALAT, protrombīna laiks, sārmainā fosfatāze, albumīns un bilirubīns.
Pacientiem, ko ārstē no ļaundabīgas melanomas, aknu funkcijām un leikocītu skaitam un formulai jāseko ik nedēļas indukcijas terapijas fāzē, un ik mēnesi uzturošas terapijas fāzē.
Efekts uz auglību Interferons var pasliktināt auglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu)
Svarīga informācija par kādu no IntronA sastāvdaļām 1,2 ml šo zāļu satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Narkotiskās vielas, miega un sedatīvie līdzekļi vienlaikus ar IntronA jālieto piesardzīgi.
Mijiedarbība starp IntronA un citiem medikamentiem nav pilnībā izvērtēta. Jāievēro piesardzība lietojot IntronA kombinācijā ar citiem potenciāli mielosupresīviem līdzekļiem.
Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaicīgi ar medikamentiem, kuri tiek šādā veidā metabolizēti, kā ksantīna atvasinājumi teofilīns vai aminofilīns. Vienlaicīgas lietošanas laikā ar ksantīna atvasinājumiem, jānosaka teofilīna līmenis serumā un, ja nepieciešams, jāpiemēro devas.
Pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa, ieskaitot IntronA, retos gadījumos ir novēroti plaušu infiltrāti, pneimonīts un pneimonija, arī ar letālu iznākumu. Etioloģija tam nav noskaidrota. Šie simptomi ir novēroti biežāk, ja vienlaicīgi ar interferonu alfa tiek lietots šosaikoto, Ķīnas ārstniecības augu preparāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
IntronA kombinēta ievadīšana ar citiem ķīmijterapijas preparātiem (piem., Ara-C, ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) var radīt paaugstinātu toksicitātes risku (smagums un ilgums) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskajā pētījumā, kurā pētīta 600 mg telbivudīna dienā kombinācija ar 180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona, iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifērās neiropātijas risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošība un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir
132

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Ārstējot sievietes ar cilvēku leikocītu interferonu novēroja estradiola un progesterona koncentrācijas samazināšanos serumā.
IntronA ar piesardzību jālieto fertīliem vīriešiem.
Kombinēta terapija ar ribavirīnu Lietojot grūtniecības laikā, ribavirīns izraisa nopietnus iedzimtus defektus. Sievietēm, kuras lieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos (arī sievietēm, kuru dzimumpartneris lieto šo kombināciju). Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode. Vīriešiem vai viņu dzimumpartnerēm ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).
Grūtniecība Nav pietiekamu datu pa interferona alfa-2b lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. IntronA var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais terapeitiskais efekts attaisno potenciālo risku embrijam.
Kombinētā terapija ar ribavirīnu Ribavirīna terapija grūtniecēm ir kontrindicēta.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Iespējamo izraisīto blakusefektu dēļ zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacientiem, kuriem attīstās nogurums, miegainība vai apjukums IntronA terapijas laikā, ir jāiesaka izvairīties no satiksmes līdzekļu vadīšanas un iekārtu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Ja pie hroniskā C hepatīta, pacientiem lieto kombinēto terapiju IntronA kopā ar ribavirīnu, skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.
Klīniskos pētījumos, kuri veikti plašam indikāciju spektram un plašā devu diapazonā (no 6 miljonus SV/m2/nedēļā matšūnu leikēmijas gadījumā līdz pat 100 miljonus SV/m2/nedēļā melanomas gadījumā), visbiežāk novērotās blakusparādības ir drudzis, nogurums, galvassāpes un muskuļu sāpes. Drudzis un nogurums bija atgriezeniski, atkarīgi no devas, tie izzuda 72 stundu laikā, pārtraucot vai izbeidzot ārstēšanu.
Pieaugušie C hepatīta slimnieku populācijā veikto klīnisko pētījumu laikā pacienti vienu gadu saņēma IntronA – gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar ribavirīnu. Šo klīnisko pētījumu laikā visi pacienti 3 reizes nedēļā saņēma 3 miljonus SV IntronA. 1. tabulā ir norādīts klīnisko pētījumu laikā vienu gadu ārstētajiem pacientiem, kuri agrāk terapiju nav saņēmuši, aprakstīto nevēlamo, ar terapiju saistīto blakusparādību biežums. Parasti blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. 1. tabulā nosaukto nevēlamo blakusparādību biežumu pamato klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda laikā iegūtā pieredze. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži
133

(no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Klīnisko pētījumu laikā un pēc IntronA reģistrācijas novērotās nevēlamās blakusparādības, preparātu lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu

Orgānu sistēmu klase

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži: Retāk: Reti: Nav zināmi:

Faringīts*, vīrusinfekcija* Bronhīts, sinusīts, herpes simplex (rezistenta), rinīts Bakteriāla infekcija Pneimonija§, sepse B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV

vienlaicīgu infekciju

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Nav zināmi:

Leikopēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija, limfopēnija Aplastiska anēmija Asins sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā purpura, trombotiskā trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi§ Ļoti reti: Nav zināmi:

Sarkoidoze, sarkoidozes saasinājums Sistēmiskā sarkanā vilkēde, vaskulīts, reimatoīdais artrīts (jauns vai paasinājums), Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms, akūtas hipersensitivitātes reakcijas, tai skaitā nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

anafilakse§

Endokrīnās sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti:

Hipotireoze§, hipertireoze§ Diabēts, diabēta saasinājums

Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži: Ļoti reti:

Hipokalciēmija, dehidratācija, hiperurikēmija, slāpes Hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija§, apetītes pieaugums

Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži:
Bieži: Reti: Ļoti reti:
Nav zināmi:

Depresija, bezmiegs, trauksme, emocionālā labilitāte*, satraukums, nervozitāte Apjukums, miega traucējumi, samazināta dzimumtieksme Domas par pašnāvību Pašnāvība, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem), psihozes, arī halucinācijas Pašnāvības domas, izmaiņas domāšanas procesā§, mānija,

bipolāri traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži:

Reibonis, galvassāpes, apgrūtināta koncentrēšanās, sausuma sajūta mutē

Bieži:
Retāk: Ļoti reti:

Trīce, parestēzija, hipoestēzija, migrēna, pietvīkums, miegainība, garšas sajūtas pārmaiņas Perifērā neiropātija Cerebrovaskulārā asiņošana, cerebrovaskulārā išēmija, lēkmes, apziņas traucējumi, encefalopātija

Nav zināmi:

Mononeiropātijas, koma§

Acu bojājumi Ļoti bieži:

Neskaidra redze

134

Bieži:
Reti:
Nav zināmi: Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Ļoti reti: Sirds funkcijas traucējumi Bieži: Retāk: Reti: Ļoti reti: Nav zināmi: Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti: Nav zināmi: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži:
Bieži:
Ļoti reti:
Nav zināmi:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti: Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Ļoti reti:
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Bieži: Ļoti reti: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži: Ļoti reti:

Konjunktivīts, redzes traucējumi, asaru dziedzeru darbības traucējumi, sāpes acī Asinsizplūdumi tīklenē§, retinopātijas (tai skaitā makulas tūska), tīklenes artēriju vai vēnu tromboze§, optiskais neirīts, papilloedēma, redze asuma vai laukuma zudums, vates veida eksudāti§ Seroza tīklenes atslāņošanās
Vertigo, troksnis ausīs Dzirdes zudums, dzirdes traucējumi
Sirdsklauves, tahikardija Perikardīts Kardiomiopātija Miokarda infarkts, sirds išēmija Sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā, aritmija
Hipertensija Perifērā išēmija, hipotensija§
Dispnoja*, klepus* Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, aizlikts deguns, rinoreja, neproduktīvs klepus Plaušu infiltrāti§, pneimonīts§ Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#
Slikta dūša/vemšana, sāpes vēderā, caureja, stomatīts, dispepsija Čūlains stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, glosīts, smaganu iekaisums, aizcietējums, mīksti izkārnījumi Pankreatīts, išēmisks kolīts, čūlains kolīts, smaganu asiņošana Parodontozi bojājumi (nekonkretizēti), zobu bojājumi (nekonkretizēti) §, mēles pigmentācija
Aknu palielināšanās Hepatotoksicitāte (līdz pat letālam iznākumam)
Alopēcija, nieze*, sausa āda*, izsitumi*, pastiprināta svīšana Psoriāze (jauna vai saasinājums)§, makulopapulāri izsitumi, eritematozi izsitumi, ekzēma, eritēma, ādas funkciju traucējumi Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze, erythema multiforme
Mialģija, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos Artrīts Rabdomiolīze, miozīts, krampji kājās, muguras sāpes
Bieža urinēšana Nieru darbības traucējumi, nieru nepietiekamība, nefrotiskais sindroms
135

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un

krūts slimības:

Bieži

Amenoreja, sāpes krūtīs, dismenoreja, menorāģija,

menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā*,

Bieži: Ļoti reti:

nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, astēnija, uzbudināmība, sāpes krūtīs, vārgums Sāpes injekcijas vietā

Nekroze injekcijas vietā, sejas pietūkums

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

*Šīs parādībās biežāk tika novērotas lietojot vienu pašu IntronA

§Skatīt 4.4. apakšpunktu #Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Šādas blakusparādības tika novērotas arī lietojot IntronA vienu pašu.

Blakusparādības, kuras tika novērotas ārstējot hronisko C hepatītu ar IntronA, tika novērotas arī pie citām indikācijām, blakusparādību skaits atsevišķos gadījumos pieaug atkarībā no devas. Piemēram, pētījumos novēroja, ka ārstējot melanomas pacientus ar IntronA papildterapiju un lietojot lielas devas, sekojošo blakusparādību: nogurums, drudzis, mialģija, neitropēnija/anēmija, apetītes zudums, slikta dūša un vemšana, caureja, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, depresija, matu izkrišana, garšas sajūtas pārmaiņas un reibonis, gadījumu skaits bija lielāks nekā pētījumos pie C hepatīta. To smagums attiecīgi pieaug lietojot lielu devu terapiju (3. un 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas, attiecīgi 66 % un 14 % no pacientiem). Salīdzinājumā ar vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas parasti attiecas uz mazākām devām. Blakusparādības parasti novērsa piemeklējot attiecīgo devu.

Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota pārejoša atgriezeniska kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Liela daudzveidība autoimūno un imūnstarpniecisku traucējumu tika novēroti lietojot alfa interferonus, t.sk. vairogdziedzera traucējumi, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiskā trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas, ieskaitot mononeiropātijas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju izmaiņas visbiežāk novērotas, lietojot par 10 miljoniem SV dienā lielākas devas, tai skaitā granulocītu un limfocītu skaita samazināšanās; hemoglobīna līmeņa, trombocītu skaita samazināšanās; pieaug sārmainās fosfatāzes, ZBH, seruma kreatinīna un seruma urīnvielas slāpekļa līmenis. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku pancitopēniju. Palielināti seruma ALAT/ASAT (SGPT/SGOT) līmeņi ir atzīmēti kā novirze no normas dažiem ar hepatītu neslimojošiem slimniekiem, un arī dažiem slimniekiem ar hronisko B hepatītu, vienlaicīgi ar vīrusa DNSp izzušanu.

Bērnu un pusaudžu populācija Hroniskais C hepatīts - kombinētā terapija ar ribavirīnu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem (3 – 16 gadus veciem) 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika
136

pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajam, lai gan radās bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma percentīles (vidējā percentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas percentīles samazināšanās (vidējās percentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma percentīle bija 44., kas bija zem mediānās normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. percentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Dati par pieaugušā augumu bija pieejami 14 no šiem bērniem, un tie liecināja, ka 12 pacientiem 10 līdz 12 gadus pēc ārstēšanas beigām joprojām bija auguma deficīts >15 procentīlēm. Kombinētās terapijas laikā līdz 48 nedēļām ar IntronA un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kā rezultātā dažiem pacientiem pieaugušo vecumā augums bija samazināts. Īpaši vidējās auguma garuma percentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % , salīdzinot ar. 1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Blakusparādības, kas norādītas 2. tabulā, pamatojas uz divu daudzcentru, ar bērniem un pusaudžiem veiktu klīnisko pētījumu pieredzi. Sistematizējot pēc orgānu sistēmu klasēm, nevēlamās blakusparādības ir iedalītas atbilstoši to sastopamības biežuma raksturojumam, kam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula.

Blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu ārstētiem bērniem un pusaudžiem ziņots ļoti bieži un bieži

Orgānu sistēmu klase Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži: Bieži:
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Bieži: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Endokrīnās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: Bieži: Psihiskie traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:

Nevēlamās blakusparādības Vīrusinfekcija, faringīts Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija, vidusauss iekaisums, sastrutojis zobs, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts, gastroenterīts
Jaunveidojums (nespecifisks)
Anēmija, neitropēnija Trombocitopēnija, limfadenopātija
Hipotireoze§ Hipertireoze§,, virilisms
Anoreksija Hipertrigliceridēmija§, hiperurikēmija, palielināta ēstgriba Depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Domas par pašnāvību, agresīva reakcija, apjukums, uzvedības

137

Nervu sistēmas traucējumi§ Ļoti bieži: Bieži:
Acu bojājumi Bieži:
Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži: Bieži:
Skeleta–muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži:

traucējumi, trauksme, mēnessērdzība, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Galvassāpes, reibonis Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība
Konjunktivīts, sāpes acīs, neskaidra redze, asaru dziedzeru darbības traucējumi
Pietvīkums, bālums
Aizdusa, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna, klepus, aizlikts deguns, deguna iekaisums, rinoreja, šķavas
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, sāpes labā augšējā kvadrantā, dispepsija, glosīts, gastroezofagālais atvilnis, taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu bojājumi
Aknu darbības traucējumi
Alopēcija, izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi, ekzēma, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, nieze, sausa āda, eritēma, zilumi, pastiprināta svīšana
Artralģija, mialģija, muskuļu un kaulu sāpes
Urīna nesaturēšana, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Bieži:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži:
Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālie traucējumi, maksts darbības traucējumi Vīriešiem: sāpes sēkliniekos
Iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis§, gripai līdzīgi simptomi§, vārgums, aizkaitināmība Sāpes krūtīs, astēnija, tūska, sāpes injekcijas vietā

Izmeklējumi Ļoti bieži:
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas Bieži:

Augšanas aizture (garuma un/vai ķermeņa masas samazināšanās neatbilstoši vecumam)§ Ādas brūces
138

§Skatīt 4.4. apakšpunktu
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav zināmi gadījumi, ka pārdozēšana izraisītu akūtas klīniskas izpausmes. Tomēr, kā katram farmakoloģiski aktīvam savienojumam, pārdozēšanas gadījumā ir indicēta simptomātiska ārstēšana ar biežu vitāli svarīgu simptomu kontroli un rūpīgu slimnieka novērošanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: interferons alfa-2b, ATĶ kods: L03A B05.
IntronA, ir sterils, stabils savienojums, kas sastāv no augsti attīrīta interferona alfa-2b, izgatavota DNS rekombinācijas ceļā. Rekombinantais interferons alfa-2b ir ūdenī šķīstošs proteīns ar aptuveno molekulsvaru 19 300 daltonu. To iegūst no E. coli klona, kas satur ar gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocīta alfa-2b gēnu.
IntronA aktivitāti izsaka SV, kur 1 mg rekombinantā interferona alfa-2b proteīna atbilst 2,6 x 108 SV. Starptautiskās Vienības tiek noteiktas, salīdzinot rekombinantā interferona alfa-2b aktivitāti ar starptautisku standartu - cilvēka leikocītu interferonu, kuru noteikusi Pasaules Veselības organizācija.
Interferoni pieder mazu proteīnu molekulu grupai ar molekulsvaru 15 000 līdz 21 000 daltonu. Tos veido un izdala šūnas, atbildot uz vīrusu infekciju vai uz dažādu sintētisku un bioloģisku induktoru iedarbību. Ir identificētas trīs galvenās interferonu klases: alfa, beta un gamma. Šīs trīs galvenās klases pašas par sevi nav viendabīgas un var saturēt dažādu interferonu molekulu veidus. Ir izdalīti vairāk nekā 14 ģenētiski atšķirīgi cilvēka alfa interferoni. IntronA tiek klasificēts kā rekombinantais interferons alfa-2b.
Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnu virsmas. Cilvēka limfoblastoīdās (Daudi) šūnās esošie cilvēka interferona receptori ir ļoti asimetriski proteīni. Tiem piemīt selektivitāte pret cilvēka, bet ne pret peļu interferoniem, liecinot par sugu specifitāti. Pētījumi ar citiem interferoniem ir pierādījuši sugu specifitāti. Tomēr, atsevišķas pērtiķu sugas, piem., Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.
Vairāku pētījumu rezultāti liecina par to, ka pēc saistīšanās ar šūnu membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas uz interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšanu pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.
Rekombinantā interferona alfa-2b antiproliferatīvais efekts pierādīts pētījumos, kuros izmantoja gan dzīvnieku, gan cilvēku šūnu kultūras sistēmas, kā arī pārstādot cilvēka audzēja audus dzīvniekiem. Tas uzrādīja ievērojamu imūnmodulējošu aktivitāti in vitro.
Rekombinantais interferons alfa-2b arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Lai gan precīzs rekombinantā interferona alfa 2-b pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, iespējams tas
139

ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.

Hroniskais B hepatīts Esošie klīniskie pētījumi parādīja, ka pacientiem, kas lietoja interferonu alfa-2b no 4-6 mēnešiem ilgi, pieauga seruma HBV-DNS klīrenss. Tika novērots, ka uzlabojas aknu histoloģiskie rādītāji. Pieaugušiem pacientiem līdz ar HBeAg un HBV-DNS samazināšanos, tika novērota arī ievērojama saslimšanas un mirstības skaita samazināšanās.
Interferons alfa-2b (6 miljonus SV/m2 trīs reizes nedēļā 6 mēnešiem) tika dots bērniem ar hronisku aktīvu B hepatītu. Efektivitāti nevarēja pierādīt, jo nebija izstrādāta pietiekama metodoloģija. Bez tam bērniem, kas tika ārstēti ar interferonu alfa-2b novēroja pazeminātu augšanas normu un dažos gadījumos arī depresiju.

Hroniskais C hepatīts pieaugušiem pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kas saņēma interferonu kombinācijā ar ribavirīnu noturīga atbildreakcija bija 47 %. Labāka efektivitāte tika novērota lietojot kombinācijā pegilēto interferonu ar ribavirīnu (noturīga atbildreakcija pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja ribavirīna devu > 10,6 mg/kg, p < 0,01 sasniedza 61 %).

Terapija ar vienu pašu IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu tika izvērtēta 4 randomizētos III fāzes klīniskajos pētījumos ar 2 552 hroniskā C hepatīta iepriekš neārstētiem slimniekiem. Pētījumos salīdzināja terapijas efektivitāti starp IntronA vienu pašu un IntronA kombinācijā ar ribavirīnu. Efektivitāte tika noteikta noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas veidā 6 mēnešu laika periodā pēc ārstēšanas beigām. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 100 kopijas/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

IntronA tika nozīmēts devā 3 miljonus SV trīs reizes nedēļā monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu. Lielākā daļa pacientu šajos klīniskajos pētījumos tika ārstēti vienu gadu. Visus pacientus novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, lai novērtētu noturīgo virusoloģisko atbildreakciju. Noturīgās atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar IntronA vai kombinācijā ar ribavirīnu (2 pētījumos) ir redzama 3. tabulā.

Iepriekš neārstētiem hroniskā C hepatīta pacientiem lietojot kombinēto ārstēšanu ar IntronA un ribavirīnu efektivitāte bija vismaz divas reizes lielāka nekā terapija tikai ar IntronA. HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiski faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Atbildreakcijas pakāpe, lietojot kombinēto ārstēšanu IntronA + ribavirīns salīdzinot tikai ar IntronA, palielinājās visām pētījumā iesaistītām apakšgrupām. Relatīva uzlabošanās pie kombinētas ārstēšanas, lietojot IntronA un ribavirīnu, ir sevišķi svarīga visgrūtāk ārstējamai pacientu apakšgrupai (1. genotips un augsta vīrusu slodze) (3. tabula).

Šajā pētījumā atbildreakcijas pakāpe palielinājās, ja pacienti spēja nodrošināt līdzestību. Neatkarīgi no genotipa pacientiem, kurus ārstēja pēc ieteiktām kombināciju shēmām, un kas saņēma ≥ 80 % IntronA un ribavirīna ordinētas ārstēšanas, bija augstāka noturīgā atbildreakcija 6 mēnešus pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas, nekā pacientiem, kas saņēma < 80 % no ordinētās ārstēšanas (56 % , salīdzinot ar 32 % pētījumā C/I98-580).

3. tabula Noturīgās atbildreakcijas pakāpe, lietojot IntronA + ribavirīns (1 gada ārstēšanas periodā) atkarā no vīrusu genotipa un vīrusu slodzes

HCV genotips

I N=503 C95-132/195-143

I/R N=505 C95-132/195-143

I/R N=505 C/198-580

Visi genotipi

16 %

41 %
140

47 %

1. genotips
1. genotips ≤ 2 miljoni kopiju/ml
1. genotips > 2 miljoni kopiju/ml

9% 25 % 3%

29 % 33 % 27 %

33 % 45 % 29 %

2./3. genotips

31 %

65 %

79 %

I

IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā)

I/R IntronA (3 miljonus SV trīs reizes nedēļā) + ribavirin (1 000/1 200 mg/ dienā)

Ar HCV/HIV vienlaikus inficēti pacienti Vienlaikus ar HIV un HCV inficētiem pacientiem veikti divi pētījumi. Kopumā abos pētījumos pacientiem, kas saņēma IntronA un ribavirīnu, mazāk bija raksturīga atbildreakcija nekā pacientiem, kuri saņēma pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Atbildreakcija uz ārstēšanu, kas novērota abos šajos pētījumos, ir parādīta 4. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu pegilētu alfa-2b interferonu (1,5 µg/kg nedēļā) un ribavirīnu (800 mg dienā), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 mg dienā) 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā piedalījās 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu, kas vienlaikus bija inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu alfa-2b pegilētu interferonu (100 vai 150 µg nedēļā atbilstoši ķermeņa masai) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai), vai IntronA (3 miljonus SV TRN) un ribavirīnu (800 1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai). Terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu, izņemot ar 2. vai 3. genotipa vīrusiem inficētus pacientus, kuru vīrusu slodze ir < 800 000 SV/ml (Amplicor) un kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešus ilgu novērošanas periodu.

4. tabula
Visi 1.,
4. ge noti ps 2., 3. ge noti ps

Noturīga virusoloģiska atbildreakcija atbilstoši genotipam pēc IntronA lietošanas

kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pegilētu alfa-2b interferonu kombinācijā ar

ribavirīnu, ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

pegilēts alfa2b interferons
(1,5 µg/kg nedēļā) + ribavirīns (800 mg)

IntronA (3 miljonus SV
TRN) + ribavirīns (800 mg)

p
vērtīb aa

pegilēts alfa-
2b interferons (100 vai 150c
µg nedēļā) +
ribavirīns
(800 1200 mg)d

IntronA (3 miljonus SV TRN) + ribavirīns
(800 1200 mg)d

p vērtībab

27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

141

miljonus SV = miljons starptautisko vienību; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p vērtība atbilstoši Hī Kohrāna - Mantela - Henzela Hī (Cochran-Mantel-Haenszel Chi squere test).kvadrāta testam. b: p vērtība atbilstoši Hī kvadrāta testam (chi-squere test).. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg saņēma 100 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu
≥ 75 kg saņēma 150 µg pegilēta alfa-2b interferona nedēļā. d: ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Pacienti ar slimības recidīvu Divos pētījumos vērtēja IntronA monoterapijas vai kombinētās terapijas ar ribavirīnu nozīmi 345 hroniska hepatīta pacientiem, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu alfa bija attīstījies slimības recidīvs. Kombinēta ārstēšana ar IntronA un ribavirīnu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildreakciju, kas bija 10 reizes lielāka, nekā lietojot hroniska C hepatīta ārstēšanai tikai IntronA (48,6 % , salīdzinot ar 4,7 %). Iedarbības pastiprināšanās ir saistīta ar HCV samazināšanos serumā (< 100 PĶR kopijas/ml), samazinās aknu iekaisums, normalizējas ALAT līmenis serumā, un to novēroja vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Ilgstošas terapijas efektivitātes dati 1071 pacients, kas iepriekš tika ārstēti ar nepegilēto alfa-2b interferonu vai arī ar nepegilēto alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika iesaistīti lielā pētījumā, lai izvērtētu virusoloģiskāsatbildreakcijas pakāpes noturību un izvērtētu turpmāko ietekmi uz vīrusu klātbūtni iegūtajos klīniskajos datos. 462 pacienti tika iesaistīti vismaz 5 gadus un ilgāk, un no 492 pacientiem ar noturīgu atbildreakciju tikai 12 bija slimības recidīvu. Kaplana - Meijera novērtējums noturīgai atbildreakcijai visiem pacientiem, kas ārstēti ilgāk par 5 gadiem ir 97 % ,ar 95 % ticamības intervālu [95 %, 99 %]. Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu alfa-2b interferonu (ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu novēršot aknu infekciju un „izārstējot” klīnisku HCV. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Hroniskais C hepatīts bērnu un pusaudžu populācijā Ar bērniem un pusaudžiem ir veikti trīs klīniskie pētījumi. Divi pētījumi tika veikti ar standarta interferonu un ribavirīnu, bet viens - ar pegilēto interferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri saņēma IntronA un ribavirīnu, atbildreakcija bija mazāk izteiktāka nekā pacientiem, kuri saņēma pegilēto alfa2b interferonu un ribavirīnu.

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PKR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 3 miljonus SV/m2 IntronA trīs reizes nedēļā plus 15 mg/kg ribavirīna dienā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar
1. genotipa vīrusu inficēti, 64 %  12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu līdz vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru pētījumos noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem bija tāda pati kā pieaugušajiem. Šajos divos daudzcentru pētījumos nav datu par bērniem ar smagi progresējošu slimību un nevēlamu blakusparādību iespējamību, tāpēc ribavirīna un interferona alfa-2b kombinācijas lietošanas guvums/risks šai pacientu grupai ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži 3 miljonus SV/m2 IntronA 3 reizes nedēļā + 15 mg/kg ribavirīna dienā

142

Kopēja atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PKR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas standarta interferona daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildreakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt noturīgas viroloģiskās atbildreakcijas (NVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga viroloģiskā atbildreakcija. Kaplana - Meijerailgstošas pastāvīgas atbildes reakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē. NVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b ar ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

Ar alfa-2b pegilēto interferonu un ribavirīnu veiktā klīniskā pētījuma rezultāti Daudzcentru pētījuma laikā 3 līdz 17 gadus veci bērni un pusaudži ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS 24 vai 48 nedēļas (atbilstoši HCV vīrusa genotipam un sākotnējai vīrusu slodzei) tika ārstēti, vienu reizi nedēļā lietojot 60 g/m2 alfa-2b peginterferona un 15 mg/kg ribavirīna dienā. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu līdz mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, šajā populācijā lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu, rūpīgi jāapsver ieguvuma/riska attiecība (skatīt alfa-2b peginterferona un ribavirīna zāļu apraksta 4.4. apakšpunktu). Šī pētījuma rezultāti apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki
n = 107

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips 3. genotipsc

14/15 (93 %) 12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a: Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b: n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c: Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

143

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
IntronA farmakokinētika tika izpētīta uz veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas 5 miljonu SV/m2 un 10 miljonu SV ievadīšanas zem ādas, 5 miljonu SV/m2 intramuskulāri, un 30 minūšu ilga intravenoza infūzija. Vidējās interferona koncentrācijas serumā pēc zemādas un intramuskulārām injekcijām bija līdzīgas. Maksimālais līmenis serumā Cmax bija nosakāms pēc 3 līdz 12 stundām pēc mazākās devas ievadīšanas un 6 līdz 8 stundas pēc lielākās devas ievadīšanas. Interferona eliminācijas pusperiods to injicējot bija attiecīgi aptuveni divas līdz trīs stundas, un sešas līdz septiņas stundas. Interferona līmeni serumā nebija iespējams noteikt attiecīgi 16 un 24 stundas pēc injekcijas. Gan subkutānas, gan intramuskulārās ievadīšanas rezultātā biopieejamība bija lielāka par 100 %.

Pēc intravenozas ievadīšanas, interferona maksimālais līmenis asins serumā (135 līdz 273 SV/ml) tika sasniegts infūzijas beigās, pēc tam tas samazinājās nedaudz ātrāk nekā pēc subkutānas vai intramuskulāras zāļu ievadīšanas, kļūstot nenosakāms četras stundas pēc infūzijas. Eliminācijas pusperiods bija aptuveni divas stundas.

Interferona daudzumu urīnā nebija iespējams noteikt, ievadot to pa jebkuru no trijiem ievadīšanas ceļiem.

Slimniekiem, kuri saņēma IntronA Schering-Plough kontrolētos klīniskos pētījumos, tika veikta interferona neitralizējošo faktoru noteikšana asins seruma paraugos. Interferona neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru rašanās klīniskais biežums sistēmisku ārstēšanu saņemošiem vēža slimniekiem ir 2,9 %, un hroniska hepatīta slimniekiem 6,2 %. Gandrīz visos gadījumos nosakāmie titri ir zemi un netiek regulāri saistīti ar atbildes zudumu vai kādu citu autoimūnu fenomenu. Hepatīta slimniekiem neviens atbildes reakcijas zudums netika novērots, acīmredzot zemo titru dēļ.

Bērnu un pusaudžu populācija IntronA injekciju un ribavirīna kapsulu atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 7. tabulā. IntronA un ribavirīna (normalizēts pēc devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

7. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi IntronA un ribavirīna

kapsulām, lietojot tos bērniem vai pusaudžiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

IntronA 3 miljonus SV/m2 3 reizes

(n = 17)

nedēļā

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Ribavirīns AUC12 (ng.h/ml); IntronA AUC0-24 (SV.h/ml)

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lai gan ir vispārēji atzīts, ka interferons ir sugu specifisks, toksicitātes pētījumi tika veikti uz dzīvniekiem. Cilvēka rekombinantā interferona alfa-2b injekcijas līdz pat trim mēnešiem nedeva nekādus pierādījumus par toksicitāti pelēm, žurkām un trušiem. Diennakts deva Macaca fascicularis

144

pērtiķiem 20 x 106 SV/kg/dienā lietojot 3 mēnešus, neizsauca vērā ņemamu toksicitāti. Toksicitāti novēroja, ja pērtiķiem lietoja 100 x 106 SV/kg/dienā lielu devu 3 mēnešu laikā.
Pētījumos ar interferonu, kas tika veikti ar ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, novēroja menstruālā cikla traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dzīvnieku vairošanās pētījumu rezultāti norāda, ka rekombinantais interferons alfa-2b nebija teratogēns žurkām vai trušiem, nedz arī negatīvi ietekmēja grūtniecību, augļa attīstību vai reproduktīvās spējas ārstēto žurku pēcnācējiem. Macaca mulatta (Rēzus pērtiķiem) tika novērota interferona alfa-2b abortu izraisoša iedarbība, ievadot 90 un 180 reizes lielāku devu par rekomendēto intramuskulāro vai subkutāno devu – 2 miljoni SV/m2. Aborti tika novēroti visās devu grupās (7,5 miljoni, 15 miljoni un 30 miljoni SV/m2), un salīdzinot ar kontroli bija statistiski nozīmīgi vidēju un lielu devu grupām (atbilstot 90 un 180 reizes lielākai devai par rekomendējamo intramuskulāro vai subkutāno devu, kas ir 2 miljoni SV/m2). Tomēr, ir zināms, ka citu interferonu alfa un beta formu lielas devas rada devu atkarīgus anovulatorus un abortus veicinošus efektus Rēzus pērtiķiem.
Mutagenitātes pētījumi ar interferonu alfa-2b nekādus kaitīgus efektus neatklāja.
IntronA plus ribavirīns Nav veikti pētījumi jauniem dzīvniekiem, lai pārbaudītu interferona alfa-2b terapijas ietekmi uz augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un izturēšanos. Preklīniskie toksicitātes rezultāti jauniem dzīvniekiem liecina par no devas atkarīgu nedaudz samazinātu vispārējo augšanu jaundzimušām žurkām, kas saņēma ribavirīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu Rebetol zāļu aprakstā, ja IntronA jālieto kombinācijā ar ribavirīnu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Dinātrija edetāts Nātrija hlorīds M-krezols Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām q.s.
6.2. Nesaderība
Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3. Uzglabāšanas laiks
15 mēneši.
Preparāts saglabā ķīmisko un fizikālo stabilitāti 27 dienas, ja to uzglabā 2°C - 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, pēc atvēršanas preparātu drīkst uzglabāt ilgākais 27 dienas 2°C - 8°C temperatūrā. Lietotājs ir atbildīgs par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Šo zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3. apakšpunktā.
145

6.5. Iepakojuma veids un saturs
IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1,2 ml šķīduma (atbilst 18 miljonus SV) ir iepildīts injektora kārtridžā (I klases flintstikls). Kārtridžs no viena gala ir noslēgts ar vāciņu (alumīnija), kas satur ieliktni (brombutila gumija), no otra gala – virzuli (brombutila gumija).
IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1,2 ml šķīduma (atbilst 30 miljonus SV) ir iepildīts injektora kārtridžā (I klases flintstikls). Kārtridžs no viena gala ir noslēgts ar vāciņu (alumīnija), kas satur ieliktni (brombutila gumija), no otra gala – virzuli (brombutila gumija).
IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1,2 ml šķīduma (atbilst 60 miljonus SV) ir iepildīts injektora kārtridžā (I klases flintstikls). Kārtridžs no viena gala ir noslēgts ar vāciņu (alumīnija), kas satur ieliktni (brombutila gumija), no otra gala – virzuli (brombutila gumija).
IntronA iepakojuma lielumi: - 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi - 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi - 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Dažām indikācijām nav piemērojamas pilnīgi visas stipruma un zāļu formas. Lūdzu, pārliecinieties vai esat izvēlējies atbilstošu zāļu formu un stiprumu.
IntronA šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā, tiek injicēts zem ādas pēc injekcijas adatas pievienošanas un ordinētās devas iestatīšanas.
Injektors jāizņem no ledusskapja apmēram 30 minūtes pirms ievadīšanas, lai ļautu injicējamam šķīdumam sasniegt istabas temperatūru (ne vairāk kā 25°C).
Sīkāki paskaidrojumi par medikamenta lietošanu ir norādīti lietošanas instrukcijā (skatīt „Kā pašam sev injicēt IntronA”).
Katrs injektors ir domāts maksimāli četru nedēļu ilgai lietošanai, un tad tas ir jāiznīcina. Katrai devai jālieto jauna injekcijas adata. Pēc katras lietošanas injekcijas adata jāizmet drošā vietā un injektors nekavējoties jāatliek atpakaļ ledusskapī. Gadījumā, ja medikaments nejauši nav ielikts ledusskapī, tam ir atļauts atrasties istabas temperatūrā līdz 25°C ne ilgāk par 48 stundām (divām dienām) visā četru nedēļu lietošanas laikā. Lietojot IntronA injektoru tas ir nodrošināts ar nepieciešamām adatām un tamponiem, lai varētu ievadīt pat vismazākās devas. Pacients ir jābrīdina, ka jebkura pāri palikusī adata un tampons pēc pēdējās devas izlietošanas, ir jāizmet atbilstošā un drošā vietā.
Tāpat kā visi parenterālie medikamenti, IntronA šķīdums injekcijām pirms ievadīšanas ir jāpārbauda vizuāli uz daļiņu klātbūtni un krāsas izmaiņām. Šķīdumam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
146

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā EU/1/99/127/031 EU/1/99/127/032 EU/1/99/127/033 IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā EU/1/99/127/034 EU/1/99/127/035 EU/1/99/127/036 IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā EU/1/99/127/037 EU/1/99/127/038 EU/1/99/127/039 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 9. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 9. marts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
147

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
148

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Brinny) Brinny Innishannon Co. Cork Īrija Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
149

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
150

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
151

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 3 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 3 miljonus SV interferona alfa-2b /0,5 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 3 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām 1 flakons ar vienu devu 1 flakons ar 1 devu, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons 6 flakoni ar 1 devu, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 6 tīrīšanas tamponi 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai vai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozas lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
152

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Pēc devas izlietošanas, jebkurš pāri paliekošais šķīdums ir jāiznīcina.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/011 1 flakons ar vienu devu EU/1/99/127/012 1 flakons ar 1 devu, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons EU/1/99/127/013 6 flakoni ar 1 devu, sešas 1 ml injekcijas šļirces, 6 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/014 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 3 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
153

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
154

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 3 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 3 miljoni SV/0,5 ml 6. CITA
155

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 5 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 5 miljonus SV interferona alfa-2b /0,5 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām 1 flakons ar vienu devu 1 flakons ar 1 devu, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons 6 flakoni ar 1 devu, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 6 tīrīšanas tamponi 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai vai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozas lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
156

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Pēc devas izlietošanas, jebkurš pāri paliekošais šķīdums ir jāiznīcina.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/015 1 flakons ar vienu devu EU/1/99/127/016 1 flakons ar 1 devu, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons EU/1/99/127/017 6 flakoni ar 1 devu, sešas 1 ml injekcijas šļirces, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/018 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 5 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
157

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
158

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 5 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 miljoni SV/0,5 ml 6. CITA
159

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 10 miljoni SV/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 10 miljonus SV interferona alfa-2b /1 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 miljoni SV/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām 1 flakons ar vienu devu 1 flakons ar 1 devu, viena 2 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons 6 flakoni ar 1 devu, sešas 2 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 6 tīrīšanas tamponi 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 2 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai vai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozas lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
160

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Pēc devas izlietošanas, jebkurš pāri paliekošais šķīdums ir jāiznīcina.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/019 1 flakons ar vienu devu EU/1/99/127/020 1 flakons ar 1 devu, viena 2 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons EU/1/99/127/021 6 flakoni ar 1 devu, sešas 2 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 6 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/022 12 flakoni ar 1 devu, divpadsmit 2 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 10 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN:
161

NN:
162

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 10 miljoni SV/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 miljoni SV/1 ml 6. CITA
163

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 18 miljoni SV/3 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 18 miljonus SV interferona alfa-2b /3 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 18 miljoni SV/3 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām 1 vairākdevu flakons 1 flakons ar vairākām devām, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi 1 flakons ar vairākām devām, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi 2 vairākdevu flakoni 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi 2 vairākdevu flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi 12 vairākdevu flakoni 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un 144 tīrīšanas tamponi 12 vairākdevu flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai vai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozas lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
164

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/023 1 vairākdevu flakons EU/1/99/127/024 1 vairākdevu flakons, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīŗīšanas tamponi EU/1/99/127/045 1 flakons ar vairākām devām, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/025 2 vairākdevu flakoni EU/1/99/127/041 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīŗīšanas tamponi EU/1/99/127/046 2 vairākdevu flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/026 12 vairākdevu flakoni EU/1/99/127/042 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un 144 tīŗīšanas tamponi EU/1/99/127/047 12 vairākdevu flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
165

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 18 miljonus SV 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS– 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
166

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 18 miljoni SV/3 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 18 miljoni SV/3 ml 6. CITA
167

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IntronA 25 miljoni SV/2,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
1 flakons satur 25 miljonus SV interferona alfa-2b /2,5 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
25 miljoni SV/2,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām 1 vairākdevu flakons 1 flakons ar vairākām devām, 6sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi 1 flakons ar vairākām devām, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi 1 flakons ar vairākām devām, sešas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 12 tīrīšanas tamponi 2 vairākdevu flakoni 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi 2 vairākdevu flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 24 tīrīšanas tamponi 12 vairākdevu flakoni 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un 144 tīrīšanas tamponi 12 vairākdevu flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 144 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS
Subkutānai vai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozas lietošanas atšķaidīt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
168

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)
EU/1/99/127/027 1 vairākdevu flakons EU/1/99/127/028 1 vairākdevu flakons, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/048 1 flakons ar vairākām devām, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/051 1 flakons ar vairākām devām, sešas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/029 2 vairākdevu flakoni EU/1/99/127/043 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/049 2 vairākdevu flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/052 2 vairākdevu flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/030 12 vairākdevu flakoni EU/1/99/127/044 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un 144 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/050 12 vairākdevu flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/053 12 vairākdevu flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 144 tīrīšanas tamponi
169

13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 25 miljonus SV 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
170

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 25 miljoni SV/2,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 25 miljoni SV/2,5 ml 6. CITA
171

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 18 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 injektors satur 18 miljonus SV interferona alfa-2b /1,2 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 18 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
172

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/031 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/032 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/033 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 18 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
173

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Injektora etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 18 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b Subkutānai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 18 miljoni SV/injektorā 6. CITA
174

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 30 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 injektors satur 30 miljonus SV interferona alfa-2b /1,2 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
175

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/034 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/035 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/036 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 30 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
176

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Injektora etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 30 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b Subkutānai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 miljoni SV/injektorā 6. CITA
177

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte
1. ZĀĻU NOSAUKUMS IntronA 60 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 injektors satur 60 miljonus SV interferona alfa-2b /1,2 ml šķīduma
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt.
178

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/127/037 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/038 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi EU/1/99/127/039 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ IntronA 60 miljonus SV
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
179

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Injektora etiķete 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS IntronA 60 miljoni SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b Subkutānai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 60 miljoni SV/injektorā 6. CITA
180

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
181

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 3 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
182

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits).
183

Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 0,5 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
184

Hronisks B hepatīts: 5–10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4–5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Intravenozai lietošanai: Infūzijas šķīdums jāpagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai tā, lai galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nebūtu mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā
185

režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.
Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.
Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.
Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.
186

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

Reti

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000)

Ļoti reti

(skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000)

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai

187

elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.
Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IntronA satur
- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā flakonā ir 3 miljoni SV 0,5 ml šķīduma. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
IntronA ārējais izskats un iepakojums
IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla flakonā
188

IntronA pieejams četros dažādos iepakojumos: - 1 flakons - 1 flakons, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 1 ml injekcijas šļirces, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

189

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

190

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce bez pievienotas adatas
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:  flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;  šļirci (piemēram, 1 ml);  adatu (piemēram, 0,4 x 13 mm [27 izmērs 0,5 collas]) zāļu injicēšanai zem ādas;  tampons tīrīšanai. Rūpīgi nomazgājiet rokas.
IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai. Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.
Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 oC). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu.
Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi.
Katru reizi mainiet injekcijas vietu.
Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam.
191

Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri. Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā.
192

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 5 miljoni SV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
193

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas
194

instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits). Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 0,5 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
195

Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
Hronisks B hepatīts: 5–10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4–5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Intravenozai lietošanai: Infūzijas šķīdums jāpagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai tā, lai galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nebūtu mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
196

Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.
Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.
Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.
197

Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

Reti

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000)

Ļoti reti

(skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000)

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

198

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.
Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IntronA satur
- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā flakonā ir 5 miljoni SV 0,5 ml šķīduma. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
199

IntronA ārējais izskats un iepakojums

IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla flakonā

IntronA pieejams četros dažādos iepakojumos: - 1 flakons - 1 flakons, viena 1 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 1 ml injekcijas šļirces, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

200

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

201

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce bez pievienotas adatas
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:  flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;  šļirci (piemēram, 1 ml);  adatu (piemēram, 0,4 x 13 mm [27 izmērs 0,5 collas]) zāļu injicēšanai zem ādas;  tampons tīrīšanai. Rūpīgi nomazgājiet rokas.
IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai. Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.
Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 oC). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu.
Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi.
Katru reizi mainiet injekcijas vietu.
Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam. Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri.
202

Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā.
203

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 10 miljoni SV/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
204

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits).
205

Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija1 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
206

Hronisks B hepatīts: 5–10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4–5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Intravenozai lietošanai: Infūzijas šķīdums jāpagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai tā, lai galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nebūtu mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā
207

režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.
Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.
Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.
Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.
208

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

Reti

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000)

Ļoti reti

(skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000)

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai

209

elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.
Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IntronA satur
- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā flakonā ir 10 miljoni SV 1 ml šķīduma. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
IntronA ārējais izskats un iepakojums
IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla flakonā
210

IntronA pieejams četros dažādos iepakojumos: - 1 flakons - 1 flakons, viena 2 ml injekcijas šļirce, 1 injekcijas adata un 1 tīrīšanas tampons - 6 flakoni, sešas 2 ml injekcijas šļirces, 6 injekcijas adatas un 6 tīrīšanas tamponi - 12 flakoni, divpadsmit 2 ml injekcijas šļirces, 12 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

211

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

212

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce bez pievienotas adatas
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:  flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;  šļirci (piemēram, 2 ml);  adatu (piemēram, 0,4 x 13 mm [27 izmērs 0,5 collas]) zāļu injicēšanai zem ādas;  tamponu tīrīšanai. Rūpīgi nomazgājiet rokas.
IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai. Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.
Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 oC). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu.
Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi.
Katru reizi mainiet injekcijas vietu.
Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam.
213

Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri. Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā.
214

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 18 miljoni SV/3 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
215

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits).
216

Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 3 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
217

Hronisks B hepatīts: 5–10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4–5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Intravenozai lietošanai: Infūzijas šķīdums jāpagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai tā, lai galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nebūtu mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisiņos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā
218

režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.
Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.
Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.
Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.
219

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

Reti

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000)

Ļoti reti

(skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000)

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai

220

elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.
Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IntronA satur
- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā flakonā ir 18 miljoni SV 3 ml šķīduma. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. - Viens ml šķīduma satur 6 miljonus SV interferona alfa-2b
IntronA ārējais izskats un iepakojums
IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla flakonā.
221

IntronA var iegādāties deviņos dažāda lieluma iepakojumos:

-

Iepakojums:1 flakons

-

Iepakojums: 1 flakons, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojums: 1 flakons, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojums: 2 flakoni

-

Iepakojums: 2 flakoni, divpadsmit 1 ml injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīrīšanas

tamponi

- Iepakojums: 2 flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojums: 12 flakoni

-

Iepakojums: 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un

144 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojums: 12 flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

222

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

223

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
224

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce bez pievienotas adatas

Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.

Sagatavošanās Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:  flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;  šļirci (piemēram, 1 ml);  adatu (piemēram, 0,4 x 13 mm [27 izmērs 0,5 collas]) zāļu injicēšanai zem ādas;  tampons tīrīšanai. Rūpīgi nomazgājiet rokas.

IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Ja tas ir daudzdevu flakons, jūs noņemsiet vāciņu tad, kad gatavosiet pirmo devu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai.

Tilpuma daudzums, kuru nepieciešams nomērīt atbilstoši devai:

Tilpums (ml) 0,25

Atbilstoša IntronA 18 miljoni/3 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām deva (miljoni SV)
1,5

0,5

3

1

6

1,5

9

2

12

2,5

15

3

18

Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.

225

Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 oC). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu. Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi. Katru reizi mainiet injekcijas vietu. Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam. Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri. Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā. Ja ir daudzdevu flakoni, pārliecinaties ka flakons tiek ielikts atpakaļ ledusskapī.
226

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu

Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.

Sagatavošanās

Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:

-

flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;

-

1 ml šļirci ar adatu un adatas drošības ierīci (BD SafetyGlide šļirce);

-

tamponu tīrīšanai.

Rūpīgi nomazgājiet rokas.

IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Ja tas ir daudzdevu flakons, jūs noņemsiet vāciņu tad, kad gatavosiet pirmo devu.Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Pagrieziet adatas drošības ierīci pozīcijā, lai variet nolasīt mērījumu. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis (A attēls).

A. attēls

Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai.

Tilpuma daudzums, kuru nepieciešams nomērīt atbilstoši devai:

Tilpums (ml) 0,25

Atbilstoša IntronA 18 miljoni/3 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām deva (miljoni SV)
1,5
227

0,5

3

1

6

1,5

9

2

12

2,5

15

3

18

Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.
Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25° C). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu.
Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi. Katru reizi mainiet injekcijas vietu.
Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Lietotāja ērtībai, lai atvieglotu injekciju, adatas drošības ierīce var tikt rotēta (B attēls).

B. attēls. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam (C attēls).
228

C. attēls.
Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri.
Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Aktivizējiet drošības mehānismu pēc šļirces izvilkšanas no injekcijas vietas, stumjot mehānismu uz priekšu pilnībā līdz galam, kamēr adatas gals ir pārklāts (D attēls). Vizuāli pārliecinieties, ka mehānisms ir pilnīgi novirzīts uz priekšu un adatas gals ir pārklāts. Ja neizdodas mehānismu aktivizēt, nekavējoties izmetiet tam piemērotā atkritumu konteinerā. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā. Ja ir daudzdevu flakoni, pārliecinaties ka flakons tiek ielikts atpakaļ ledusskapī.

Pilnvarots pārstāvis: BD, Laagstraat 57, B-9140 Temse, Beļģija

D. attēls.

229

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 25 miljoni SV/2,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
230

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu) - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas
231

instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits). Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 2,5 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
232

Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
Hronisks B hepatīts: 5–10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4–5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Intravenozai lietošanai: Infūzijas šķīdums jāpagatavo tieši pirms ievadīšanas. Jebkura lieluma flakonu drīkst lietot attiecīgās devas nomērīšanai tā, lai galīgā interferona koncentrācija nātrija hlorīda šķīdumā nebūtu mazāka par 0,3 miljoniem SV/ml. Attiecīgai devai aprēķināto IntronA daudzumu atsūc no flakona(-iem), pievieno 50 ml 9 mg/ml 0,9 % sterilam nātrija hlorīda šķīdumam injekcijām PVH maisos vai stikla pudelēs un ievada intravenozi vismaz 20 minūšu laikā.
Nevienu citu medikamentu nedrīkst ievadīt vienlaicīgā infūzijā kopā ar IntronA.
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
233

Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.
Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.
Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.
Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.
234

Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

Reti

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000)

Ļoti reti

(skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000)

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

235

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.
Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko IntronA satur
- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā flakonā ir 25 miljoni SV 2,5 ml šķīduma.
- Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
- Viens ml šķīduma satur 10 miljonus SV interferona alfa-2b
236

IntronA ārējais izskats un iepakojums

IntronA šķīdums injekcijām vai infūzijām Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla flakonā.

IntronA var iegādāties divpadsmit dažāda lieluma iepakojumos:

-

Iepakojumā: 1 flakons

-

Iepakojumā: 1 flakons, sešas 1 ml injekciju šļirces, 6 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 1 flakons, 6 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 1 flakons, sešas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un 12 tīrīšanas

tamponi - Iepakojumā: 2 flakoni

-

Iepakojumā: 2 flakoni, 12 injekciju šļirces, 12 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 2 flakoni, 12 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 2 flakoni, divpadsmit 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un

24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 12 flakoni

-

Iepakojumā: 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekciju šļirces, 72 injekciju adatas un

144 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 12 flakoni, 72 injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības

mehānisms (1 ml), un 144 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 12 flakoni, septiņdesmit divas 1 ml injekcijas šļirces ar pievienotu adatu un

144 tīrīšanas tamponi

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

237

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

238

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

239

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce bez pievienotas adatas

Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.

Sagatavošanās Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:  flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;  šļirci (piemēram, 1 ml);  adatu (piemēram, 0,4 x 13 mm [27 izmērs 0,5 collas]) zāļu injicēšanai zem ādas;  tampons tīrīšanai. Rūpīgi nomazgājiet rokas.

IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Ja tas ir daudzdevu flakons, jūs noņemsiet vāciņu tad, kad gatavosiet pirmo devu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai.

Tilpuma daudzums, kuru nepieciešams nomērīt atbilstoši devai:

Tilpums (ml) 0,25

Atbilstoša IntronA 25 miljoni/2,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām deva (miljoni SV) 2,5

0,5

5

1

10

1,5

15

2

20

2,5

25

Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.

240

Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 oC). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu. Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi. Katru reizi mainiet injekcijas vietu. Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam. Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri. Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā. Ja ir daudzdevu flakoni, pārliecinaties ka flakons tiek ielikts atpakaļ ledusskapī.
241

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce ar pievienotu adatu

Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.

Sagatavošanās

Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:

-

flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;

-

šļirci ar adatu zāļu injicēšanai zem ādas;

-

tamponu tīrīšanai.

Rūpīgi nomazgājiet rokas.

IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Ja tas ir daudzdevu flakons, jūs noņemsiet vāciņu tad, kad gatavosiet pirmo devu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Nepieskarieties šļirces galam. Paņemiet adatu un to stingri pievienojiet šļirces galam. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis. Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai.

Tilpuma daudzums, kuru nepieciešams nomērīt atbilstoši devai:

Tilpums (ml) 0,25

Atbilstoša IntronA 25 miljoni/2,5 ml šķīduma injekcijām vai infūzijām deva (miljoni SV)
2,5

0,5

5

1

10

1,5

15

2

20

2,5

25

Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.

242

Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25° C). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu. Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi. Katru reizi mainiet injekcijas vietu. Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam. Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri.
Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā. Ja ir daudzdevu flakoni, pārliecinaties ka flakons tiek ielikts atpakaļ ledusskapī.
243

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA Šļirce ar pievienotu adatu un adatas aizsardzības mehānismu

Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.

Sagatavošanās

Vispirms paņemiet nepieciešamos priekšmetus:

-

flakonu ar IntronA šķīdumu injekcijām;

-

1 ml šļirci ar adatu un adatas drošības ierīci (BD SafetyGlide šļirce);

-

tamponu tīrīšanai.

Rūpīgi nomazgājiet rokas.

IntronA devas nomērīšana Noņemiet IntronA flakona aizsargvāciņu. Ja tas ir daudzdevu flakons, jūs noņemsiet vāciņu tad, kad gatavosiet pirmo devu. Notīriet IntronA flakona gumijas aizbāžņa virsmu ar tīrīšanas tamponu. Izņemiet šļirci no iesaiņojuma. Pagrieziet adatas drošības ierīci pozīcijā, lai variet nolasīt mērījumu. Noņemiet adatas aizsargvāciņu, nepieskaroties adatai, un šļircē ievadiet gaisu atvelkot virzuli līdz tai vietai, kas atbilst jūsu ārsta izrakstītajai devai. Turiet IntronA flakonu ar apakšu uz augšu, nepieskaroties ar rokām notīrītajai flakona virsmai. Flakonā ar IntronA šķīdumu ievietojiet adatu un injicējiet flakonā gaisu. Vienā rokā pagrieziet flakonu un šļirci otrādi. Pārliecinieties, ka adatas gals ir IntronA šķīdumā. Otra roka būs brīva, lai varētu kustināt virzuli. Lēnām atvelciet virzuli, lai šļircē ievilktu precīzu devu kādu ārsts jums ir izrakstījis (A attēls).

A. attēls

Izņemiet adatu no flakona un pārbaudiet vai šlircē nav gaisa burbuļu. Ja redzat burbuļus, nedaudz atvelciet virzuli; adatu turot uz augšu, viegli piesitiet šļircei, līdz burbuļi izzūd. Lēnām bīdiet virzuli atpakaļ līdz pareizai devai.

Tilpuma daudzums, kuru nepieciešams nomērīt atbilstoši devai:

Tilpums (ml) Atbilstoša IntronA 25 miljoni/2,5 ml šķīduma

injekcijām vai infūzijām deva (miljoni SV)

0,25

2,5

0,5

5

1

10

1,5

15

244

2

20

2,5

25

Uzlieciet atpakaļ adatas aizsargvāciņu un novietojiet šļirci ar adatu uz līdzenas virsmas.

Pārliecinieties, ka šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25° C). Ja šķīdums ir auksts, sasildiet šļirci plaukstās. Pirms ievadīšanas vizuāli apskatiet pagatavoto šķīdumu: tam jābūt caurspīdīgam un bezkrāsainam. Nelietojiet šķīdumu, ja tas ir mainījis krāsu vai satur cietas daļiņas. Tagad jūs varat injicēt devu.

Šķīduma injicēšana Izvēlieties injekcijas vietu. Labākās injekcijas vietas ir audi ar tauku kārtu starp ādu un muskuli: augšstilbs, augšdelma ārpuse (lai ievadītu zāles šai vietā, jums var būt nepieciešama cita cilvēka palīdzība), vēders (izņemot nabu vai vidukli). Ja esat ļoti kalsns, injekcijām izmantojiet tikai augšstilbu vai augšdelma ārpusi. Katru reizi mainiet injekcijas vietu.

Injekcijas vietā notīriet un dezinficējiet ādu. Nogaidiet, līdz šis apvidus nožūst. Noņemiet adatas aizsargvāciņu. Lietotāja ērtībai, lai atvieglotu injekciju, adatas drošības ierīce var tikt rotēta (B attēls).

B. attēls. Ar vienu roku saņemiet pirkstos ādas kroku. Ar otru roku turiet šļirci kā zīmuli. Ievadiet adatu pirkstos saņemtajā ādas krokā aptuveni 45° līdz 90° leņķī. Šķīdumu injicējiet, uzmanīgi bīdot virzuli uz leju līdz galam (C attēls).
245

C. attēls.
Izvelciet adatu no ādas. Nepieciešamības gadījumā dažas sekundes piespiediet injekcijas vietu ar nelielu saites vai sterilas marles gabaliņu. Nemasējiet injekcijas vietu. Ja injekcijas vieta asiņo, pārklājiet to ar plāksteri.
Vienreizējai lietošanai paredzētais flakons un injekcijas materiāli jāiznīcina. Aktivizējiet drošības mehānismu pēc šļirces izvilkšanas no injekcijas vietas, stumjot mehānismu uz priekšu pilnībā līdz galam, kamēr adatas gals ir pārklāts (D attēls). Vizuāli pārliecinieties, ka mehānisms ir pilnīgi novirzīts uz priekšu un adatas gals ir pārklāts. Ja neizdodas mehānismu aktivizēt, nekavējoties izmetiet tam piemērotā atkritumu konteinerā. Izmetiet šļirci un adatas slēgtā konteinerā. Ja ir daudzdevu flakoni, pārliecinaties ka flakons tiek ielikts atpakaļ ledusskapī.

Pilnvarots pārstāvis: BD, Laagstraat 57, B-9140 Temse, Beļģija

D. attēls.

246

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 18 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
247

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits).
248

Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 1,2 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai. Injektors ir paredzēts 18 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 1,5 līdz 6 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 1,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
249

Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
Hronisks B hepatīts: 5 – 10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts : pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4 – 5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
250

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.

Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.

Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.

Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

Retāk

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000)

251

Reti Ļoti reti Nav zināmi

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) (skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000) (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.

Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība),

252

bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko IntronA satur

- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā injektorā ir 18 miljoni SV. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.

IntronA ārējais izskats un iepakojums

IntronA šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla kārtridžā.

IntronA var iegādāties trīs dažāda lieluma iepakojumos:

-

Iepakojumā: 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
253

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com

254

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

255

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms savāciet nepieciešamās lietas: - IntronA daudzdevu injektoru; - adatu subkutānai injekcijai (tās ir zāļu iesaiņojumā); - tampons tīrīšanai (pievienots iepakojumam). Rūpīgi nomazgājiet rokas. Iesaiņojumā atrodamās injekcijas adatas izmantojiet vienīgi IntronA injekcijām. Katrai devai lietojiet jaunu injekcijas adatu. Pārbaudiet, vai injicēšanas brīdī šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 C).
A un B attēlā ir parādītas visas injektora un injekciju adatas sastāvdaļas. Svarīgākās no tām:
- Spiežamās pogas skala rāda, kāda deva ir iestatīta. - Krāsu šifra joslas brūnā daļa un spiežamā poga ir injektora apakšā, kad to tur ar uzgali
uz augšu. - Injektoram var pilnīgi uzlikt uzgali tikai tad, ja trīsstūris uz uzgaļa skalas ir vienā līnijā ar
devas rādītāju uz korpusa.

Adata
Rezervuārs
Injektora korpuss Krāsu šifrs Spiežamā poga

Uzgalis Uzgaļa skala Gumijas membrāna
Devu indikators
Spiežamās pogas skala

A attēls
256

B attēls

IntronA devas nomērīšana Izņemiet injektoru no ledusskapja apmēram pusstundu pirms devas ievadīšanas, lai injekcijas brīdī šķīdums injektorā būtu istabas temperatūrā.

Kad esat gatavi izdarīt injekciju, sagatavojiet injektoru šādi:

Pārbaudiet, vai IntronA šķīdums injekcijām pirms lietošanas izskatās dzidrs un bezkrāsains. Ja tas neizskatās vienādi dzidrs vai ja tajā ir redzamas svešas daļiņas, nelietojiet to.

Novelciet injektora uzgali un ar vienu tīrīšanas tamponu dezinficējiet gumijas membrānu (sk. C attēlu).

Injektora korpuss

Spiežamā poga

Gumijas membrāna

C attēls
Noņemiet no injekcijas adatas aizsargplēvīti. Ievērojiet, ka pēc aizsargplēvītes noņemšanas kļūst redzama injekcijas adatas pakaļējā daļa (sk. D attēlu).

D attēls
Viegli uzmauciet injekcijas adatu injektoram, kā parādīts E attēlā. (Ievērojiet, ka injekciju adatas pakaļējā daļa izspiežas cauri iepriekš dezinficētajai gumijas membrānai.) Tad cieši uzskrūvējiet injekcijas adatu injektoram, griežot to pulksteņrādītāja virzienā (sk. F attēlu).

E attēls

F attēls
257

Vispirms noņemiet injekciju adatas ārējo uzgali (G attēls). Tad rūpīgi noņemiet injekciju adatas iekšējo uzgali, paturot prātā, ka tagad injekciju adata ir kaila (H attēls). Ārējais injekciju adatas uzgalis vēlāk būs vajadzīgs.

G attēls

H attēls

Nu injektors ir gatavs lietošanai. Tā kā glabāšanas laikā injekciju adatā un rezervuārā var sakrāties neliels daudzums gaisa, nākamais solis ir gaisa pūslīšu izvadīšana. To sauc par atgaisošanu.

Turiet injektoru ar injekcijas adatu uz augšu.

Uzsitiet pa rezervuāru ar pirkstu, lai visi burbuļi paceltos rezervuāra augšpusē tieši zem injekcijas adatas (I attēls).

Rezervuārs

I attēls
Turiet injektoru aiz korpusa un pagrieziet rezervuāru tādā virzienā, kā rāda bultiņa J attēlā (pulksteņrādītāja virzienā), līdz izdzirdat klikšķi.

J attēls Turot injektoru uz augšu, izspiediet spiežamo pogu līdz pašai augšai, līdz redzams, ka piliens šķīduma parādās injekciju adatas galā (ievērojiet pili pie injekciju adatas tālāk K attēlā).
258

K attēls Ja pile neparādās, izmantojiet citu injektoru un nododiet bojāto injektoru piegādātājam. Piezīme. Injektorā var palikt mazliet gaisa, taču tas nav svarīgi, jo gaiss ir izvadīts no injekciju adatas un deva būs precīza. Uzmauciet atpakaļ injektora uzgali ar trīsstūrīti pretī devas rādītājam, kā redzams L attēlā.
L attēls Tagad injektoram var iestatīt devu. Nākamajā solī injektors ir jātur aiz korpusa vidus. Tad poga varēs brīvāk pārvietoties un nodrošināt precīzu devu. Lai iestatītu vajadzīgo devu, ar vienu roku turiet injektoru līmeniski. Ar otru roku pagrieziet uzgali pulksteņrādītāja virzienā, kā rāda bultiņa M attēlā. Jūs pamanīsiet, ka spiežamā poga paceļas, uzrādot iestatīto devu. Lai iestatītu pareizo devu, pagrieziet uzgali tik reižu, cik norādīts tabulā:
259

“Pagriezienu” un “klikšķu” skaits

IntronA šķīduma injekcijām vai infūzijām daudzdevu injektorā 18 miljoni
SV/injektorā atbilstošā deva (miljoni SV)

1 pilns apgrieziens (5 klikšķi)

1,5

6 klikšķi

1,8

7 klikšķi

2,1

8 klikšķi

2,4

9 klikšķi

2,7

2 pilni apgriezieni (10 klikšķi)

3

M attēls

11 klikšķi

3,3

12 klikšķi

3,6

13 klikšķi

3,9

14 klikšķi

4,2

3 pilni apgriezieni (15 klikšķi)

4,5

16 klikšķi

4,8

17 klikšķi

5,1

18 klikšķi

5,4

19 klikšķi

5,7

4 pilni apgriezieni (20 klikšķi)*

6

* 4 pilni apgriezieni atbilst maksimālajai ievadāmajai devai no vienas injekcijas. Injektors ir paredzēts 18 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 1,5 līdz 6 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 1,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.

Skala uz spiežamās pogas parādīs jums iestatīto devu (sk. tālāk N attēlu). Lai devas atbilstu pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt tieši pretī devu rādītājam. Lai devas atbilstu klikšķiem starp pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt attiecīgi starp diviem pilna apgrieziena devu rādītājiem. Šajā mirklī jāpārbauda, vai deva ir pareiza.

260

N attēls Pēc katra pilna apgrieziena pārliecinieties, vai trīsstūrītis ir pretī devas rādītājam (sk. O attēlu). Ja ir iestatīta nepareiza deva, vienkārši pagrieziet uzgali atpakaļ (pretī pulksteņrādītāja virzienam) līdz galam, līdz poga atgriežas savā vietā, un sāciet no jauna. Kad pareizā deva ir iestatīta, var izdarīt injekciju.
O attēls Šķīduma injicēšana Izraugieties injekcijas vietu. Vislabākās vietas injicēšanai ir audi ar tauku slāni starp ādu un muskuļiem: ciska, augšdelma ārmala (šajā vietā labāk izmantot otras personas palīdzību), vēders (izņemot nabu un jostasvietu). Ārkārtīgi kalsni cilvēki injekcijām var izmantot tikai cisku vai delma ārmalu. Injekcijas vieta ikreiz jāmaina. Notīriet un dezinficējiet ādu tajā vietā, kur gatavojaties izdarīt injekciju. Pagaidīt, līdz apžūst. Ar vienu roku satveriet vaļīgu ādas kroku. Ar otru paņemiet injektoru un turiet to kā rakstāmrīku. Ieduriet adatu nostieptajā ādā apmēram 45° leņķī. Tad līdz galam nospiediet pogu (sk. P attēlu).
P attēls Turot pogu nospiestu, dažas sekundes paturiet injekcijas adatu savā vietā, lai šķīdums izplatītos zem ādas, un tad izvelciet to. Rūpīgi uzlieciet atpakaļ ārējo injekciju adatas uzgali (sk. Q attēlu).
261

Q attēls
Pilnīgi noskrūvējiet injekcijas adatu, griežot pretī pulksteņrādītāja virzienam, kā parādīts R attēlā. Pēc tam rūpīgi noņemiet to no injektora un injekcijas adatu ar visu uzgali izmetiet (sk. S attēlu).

R attēls

S attēls

Uzlieciet atpakaļ vietā injektora uzgali, lai trīsstūrītis atkal būtu pretī devas rādītājam, kā redzams T attēlā. Tad novietojiet injektoru atpakaļ ledusskapī.

T attēls
262

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 30 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
263

Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna
264

lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits). Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 1,2 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai. Injektors ir paredzēts 30 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 2,5 līdz 10 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 2,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
265

Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
Hronisks B hepatīts: 5 – 10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: : pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdžam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4 – 5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas). Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
266

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.

Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.

Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums, izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas. Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.

Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

267

Retāk Reti Ļoti reti Nav zināmi

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000) (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) (skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000) (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības: Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.

Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas), domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība),
268

bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēj,a izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko IntronA satur

- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā injektorā ir 30 miljoni SV. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts,
dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.

IntronA ārējais izskats un iepakojums IntronA šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā. Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla kārtridžā.

IntronA var iegādāties trīs dažāda lieluma iepakojumos:

-

Iepakojumā: 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

269

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com

270

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

271

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms savāciet nepieciešamās lietas: - IntronA daudzdevu injektoru; - adatu subkutānai injekcijai (tās ir zāļu iesaiņojumā); - tampons tīrīšanai (pievienots iepakojumam). Rūpīgi nomazgājiet rokas. Iesaiņojumā atrodamās injekcijas adatas izmantojiet vienīgi IntronA injekcijām. Katrai devai lietojiet jaunu injekcijas adatu. Pārbaudiet, vai injicēšanas brīdī šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 C).
A un B attēlā ir parādītas visas injektora un injekciju adatas sastāvdaļas. Svarīgākās no tām:
- Spiežamās pogas skala rāda, kāda deva ir iestatīta. - Krāsu šifra joslas zilā daļa un spiežamā poga ir injektora apakšā, kad to tur ar uzgali
uz augšu. - Injektoram var pilnīgi uzlikt uzgali tikai tad, ja trīsstūris uz uzgaļa skalas ir vienā līnijā ar
devas rādītāju uz korpusa.

Uzgalis

Adata

Uzgaļa skala
Gumijas membrāna

Rezervuārs
Injektora korpuss
Krāsu šifrs
Spiežamā poga

Devu indikators
Spiežamās pogas skala

A attēls

272

B attēls

IntronA devas nomērīšana
Izņemiet injektoru no ledusskapja apmēram pusstundu pirms devas ievadīšanas, lai injekcijas brīdī šķīdums injektorā būtu istabas temperatūrā.
Kad esat gatavi izdarīt injekciju, sagatavojiet injektoru šādi:
Pārbaudiet, vai IntronA šķīdums injekcijām pirms lietošanas izskatās dzidrs un bezkrāsains. Ja tas neizskatās vienādi dzidrs vai ja tajā ir redzamas svešas daļiņas, nelietojiet to.
Novelciet injektora uzgali un ar vienu tīrīšanas tamponu dezinficējiet gumijas membrānu (sk. C attēlu).

Injektora korpuss

Spiežamā poga

Gumijas membrāna

C attēls
Noņemiet no injekcijas adatas aizsargplēvīti. Ievērojiet, ka pēc aizsargplēvītes noņemšanas kļūst redzama injekcijas adatas pakaļējā daļa (sk. D attēlu).

D attēls
Viegli uzmauciet injekcijas adatu injektoram, kā parādīts E attēlā. (Ievērojiet, ka injekciju adatas pakaļējā daļa izspiežas cauri iepriekš dezinficētajai gumijas membrānai.) Tad cieši uzskrūvējiet injekcijas adatu injektoram, griežot to pulksteņrādītāja virzienā (sk. F attēlu).

E attēls

F attēls
273

Vispirms noņemiet injekciju adatas ārējo uzgali (G attēls). Tad rūpīgi noņemiet injekciju adatas iekšējo uzgali, paturot prātā, ka tagad injekciju adata ir kaila (H attēls). Ārējais injekciju adatas uzgalis vēlāk būs vajadzīgs.

G attēls

H attēls

Nu injektors ir gatavs lietošanai. Tā kā glabāšanas laikā injekciju adatā un rezervuārā var sakrāties neliels daudzums gaisa, nākamais solis ir gaisa pūslīšu izvadīšana. To sauc par atgaisošanu.

Turiet injektoru ar injekcijas adatu uz augšu.

Uzsitiet pa rezervuāru ar pirkstu, lai visi burbuļi paceltos rezervuāra augšpusē tieši zem injekcijas adatas (I attēls).

Rezervuārs

I attēls
Turiet injektoru aiz korpusa un pagrieziet rezervuāru tādā virzienā, kā rāda bultiņa J attēlā (pulksteņrādītāja virzienā), līdz izdzirdat klikšķi.

J attēls Turot injektoru uz augšu, izspiediet spiežamo pogu līdz pašai augšai, līdz redzams, ka piliens šķīduma parādās injekciju adatas galā (ievērojiet pili pie injekciju adatas tālāk K attēlā).
274

K attēls Ja pile neparādās, izmantojiet citu injektoru un nododiet bojāto injektoru piegādātājam. Piezīme. Injektorā var palikt mazliet gaisa, taču tas nav svarīgi, jo gaiss ir izvadīts no injekciju adatas un deva būs precīza. Uzmauciet atpakaļ injektora uzgali ar trīsstūrīti pretī devas rādītājam, kā redzams L attēlā.
L attēls Tagad injektoram var iestatīt devu. Nākamajā solī injektors ir jātur aiz korpusa vidus. Tad poga varēs brīvāk pārvietoties un nodrošināt precīzu devu. Lai iestatītu vajadzīgo devu, ar vienu roku turiet injektoru līmeniski. Ar otru roku pagrieziet uzgali pulksteņrādītāja virzienā, kā rāda bultiņa M attēlā. Jūs pamanīsiet, ka spiežamā poga paceļas, uzrādot iestatīto devu. Lai iestatītu pareizo devu, pagrieziet uzgali tik reižu, cik norādīts tabulā:
275

“Pagriezienu” un “klikšķu” skaits

IntronA šķīduma injekcijām vai infūzijām daudzdevu injektorā 30 miljoni
SV/injektorā atbilstošā deva (miljoni SV)

1 pilns apgrieziens (5 klikšķi)

2,5

6 klikšķi

3

7 klikšķi

3,5

8 klikšķi

4

9 klikšķi

4,5

2 pilni apgriezieni (10 klikšķi)

5

M attēls

11 klikšķi

5,5

12 klikšķi

6

13 klikšķi

6,5

14 klikšķi

7

3 pilni apgriezieni (15 klikšķi)

7,5

16 klikšķi

8

17 klikšķi

8,5

18 klikšķi

9

19 klikšķi

9,5

4 pilni apgriezieni (20 klikšķi)*

10

* 4 pilni apgriezieni atbilst maksimālajai ievadāmajai devai no vienas injekcijas. Injektors ir paredzēts 30 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 2,5 līdz 10 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 2,5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.

Skala uz spiežamās pogas parādīs jums iestatīto devu (sk. tālāk N attēlu). Lai devas atbilstu pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt tieši pretī devu rādītājam. Lai devas atbilstu klikšķiem starp pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt attiecīgi starp diviem pilna apgrieziena devu rādītājiem. Šajā mirklī jāpārbauda, vai deva ir pareiza.

276

N attēls Pēc katra pilna apgrieziena pārliecinieties, vai trīsstūrītis ir pretī devas rādītājam (sk. O attēlu). Ja ir iestatīta nepareiza deva, vienkārši pagrieziet uzgali atpakaļ (pretī pulksteņrādītāja virzienam) līdz galam, līdz poga atgriežas savā vietā, un sāciet no jauna. Kad pareizā deva ir iestatīta, var izdarīt injekciju.
O attēls Šķīduma injicēšana Izraugieties injekcijas vietu. Vislabākās vietas injicēšanai ir audi ar tauku slāni starp ādu un muskuļiem: ciska, augšdelma ārmala (šajā vietā labāk izmantot otras personas palīdzību), vēders (izņemot nabu un jostasvietu). Ārkārtīgi kalsni cilvēki injekcijām var izmantot tikai cisku vai delma ārmalu. Injekcijas vieta ikreiz jāmaina. Notīriet un dezinficējiet ādu tajā vietā, kur gatavojaties izdarīt injekciju. Pagaidīt, līdz apžūst. Ar vienu roku satveriet vaļīgu ādas kroku. Ar otru paņemiet injektoru un turiet to kā rakstāmrīku. Ieduriet adatu nostieptajā ādā apmēram 45° leņķī. Tad līdz galam nospiediet pogu (sk. P attēlu).
P attēls Turot pogu nospiestu, dažas sekundes paturiet injekcijas adatu savā vietā, lai šķīdums izplatītos zem ādas, un tad izvelciet to.
277

Rūpīgi uzlieciet atpakaļ ārējo injekciju adatas uzgali (sk. Q attēlu).
Q attēls Pilnīgi noskrūvējiet injekcijas adatu, griežot pretī pulksteņrādītāja virzienam, kā parādīts R attēlā. Pēc tam rūpīgi noņemiet to no injektora un injekcijas adatu ar visu uzgali izmetiet (sk. S attēlu).

R attēls

S attēls

Uzlieciet atpakaļ vietā injektora uzgali, lai trīsstūrītis atkal būtu pretī devas rādītājam, kā redzams T attēlā. Tad novietojiet injektoru atpakaļ ledusskapī.

T attēls
278

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
IntronA 60 miljonu SV šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā Interferon alfa-2b
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas 3. Kā lietot IntronA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt IntronA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir IntronA un kādam nolūkam tās lieto
IntronA (interferons alfa-2b) modificē organisma imūnsistēmas reakciju, palīdzot tam cīnīties pret infekciju un smagām slimībām.
IntronA lieto pieaugušiem, lai ārstētu noteiktus traucējumus, kas skar asinis, kaulu smadzenes, limfas dziedzerus vai ādu, un var sniegties dziļāk organismā. Starp tiem jāmin matšūnu leikēmija, hroniska mielogēna leikēmija, multiplā mieloma, folikulārā limfoma, karcinoīds audzējs un ļaundabīgā melanoma.
IntronA lieto arī pieaugušiem, lai ārstētu hronisku B vai C hepatītu, kas ir aknu vīrusu infekcijas.
IntronA lieto kombinācijā ar ribavirīnu 3 gadus veciem un vecākiem bērniem un pusaudžiem, kuriem ir iepriekš neārstēts hronisks C hepatīts.
2. Kas jāzina pirms IntronA lietošanas
Nelietojiet IntronA šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret interferonu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smaga sirds slimība. - ja Jums ir vājināta nieru vai aknu funkcija. - ja Jums ir progresējusi dekompensēta (neārstēta) aknu slimība. - ja Jums ir hepatīts un nesen veikta ārstēšana ar medikamentiem, kas nomāc imūnsistēmu (izņemot
īslaicīgu ārstēšanu ar kortizona tipa zālēm). - ja Jums agrāk bijuši krampji (konvulsijas). - ja Jums ir bijusi autoimūna slimība vai bijusi orgānu pārstādīšana un lietojat zāles, kas nomāc
imūnsistēmu (imūnsistēma palīdz aizsargāties pret infekciju). - ja Jums ir Iepriekšēja vairogdziedzera slimība, kas labi nepakļaujas ārstēšanai. - tiekat ārstēts ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”).
Bērniem un pusaudžiem: - ja Jums bijuši nopietni nervu darbības vai psihiski traucējumi, piemēram, smaga depresija vai
domas par pašnāvību.
279

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms IntronA lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu - ja Jums ir grūtniecība vai tā tiek plānota (skatīt apakšpunktu “Grūtniecība, zīdīšanas periods un
fertilitāte”). - ja Jums ir tiek ārstēta garīga saslimšana vai ir iepriekš bijusi ārstēta cita nervu vai psihiska slimība,
ieskaitot depresiju (piemēram, skumju vai atstumtības sajūta u.t.t.), domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Alfa-2b interferona lietošana bērniem un pusaudžiem ar smagiem psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu "Nelietojiet IntronA šādos gadījumos"). - ja Jums ir aknu ciroze vai citas aknu problēmas (citas izņemot B vai C hepatītu). - ja Jums ir psoriāze, tā var progresēt, ārstējoties ar IntronA. - kad lieto IntronA, uz laiku var palielināties infekcijas risks, tādēļ pārbaudieties pie ārsta, ja ir aizdomas par inficēšanos. - ja Jums parādās simptomi, kas saistīti ar saaukstēšanos vai citādu elpošanas ceļu infekciju, kā drudzis, klepus vai apgrūtināta elpošana, par to jāpaziņo ārstam. - ja Jūs pamanāt neparastu asiņošanu vai asinsizplūdumus, tūlīt sazinieties ar ārstu. - ja Jums zāļu lietošanas laikā parādās smagas alerģiskas reakcijas pazīmes (kā apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene), tūlīt meklējiet ārsta palīdzību. - ja Jūs esat bijuši ārstēti no HIV (skatīt apakšpunktu „Citas zāles un IntronA”). - ja Jums ir vai ir bijusi B hepatīta vīrusa infekcija, jo Jūsu ārsts, iespējams, vēlēsies Jūs novērot rūpīgāk. - ja Jums ir pārstādīts orgāns, nieres vai aknas, ārstēšana ar interferonu var palielināt orgāna atgrūšanas risku. Konsultējieties par to ar ārstu.
Lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par zobu un smaganu bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju, var rasties sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Jums ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja Jums ir šāda reakcija, tad pārliecinieties, ka esat kārtīgi pēc tam izskalojis muti.
Izstāstiet ārstam, ja jums ir bijusi sirdslēkme vai kāda sirds slimība, ja agrāk jums konstatēti elpošanas traucējumi vai pneimonija, asinsreces traucējumi, aknu slimība, vairogdziedzera darbības traucējumi, cukura diabēts vai paaugstināts, vai pazemināts asinsspiediens.
Izstāstiet ārstam, ja jums kādreiz ir ārstēta depresija vai cita psihiska slimība, apjukums, bezsamaņa, domas par pašnāvību, vai esat mēģinājis izdarīt pašnāvību, vai anamnēzē ir apreibinošu vielu lietošana (piem., alkohols vai zāles).
Noteikti izstāstiet ārstam, ja lietojat Ķīnas augu izcelsmes zāļu līdzekli šosaikoto.
Citas zāles un IntronA IntronA pastiprina tādu vielu iedarbību, kuras palēnina nervu sistēmas darbību un var izraisīt miegainību. Tādēļ pārvaicājiet ārstam vai farmaceitam par iespējām lietot alkoholiskus dzērienus vai miega zāles, nomierinošus līdzekļus vai spēcīgus pretsāpju līdzekļus.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat teofilīnu vai aminofilīnu bronhiālās astmas ārstēšanai, un par visām citām zālēm, ko lietojat vai kas nesen lietotas, arī par tādām, ko var iegādāties bez receptes, jo dažu zāļu devas var būt jāmaina, kad ārstējaties ar IntronA.
Pacientiem, kuriem ir arī HIV infekcija: Saņemot augstu aktīvu antiretrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART) pie HIV ārstēšanas, kā blakusparādības novēro pienskābo acidozi un aknu funkciju pasliktināšanos. Ja jūs saņemat HAART terapiju, papildus IntronA un ribavirīna lietošana var paaugstināt risku pienskābai acidozei un aknu mazspējai. Ārsts pie šiem nosacījumiem novēros šo stāvokļu visas pazīmes un simptomus (lūdzu, noteikti izlasiet arī ribavirīna lietošanas
280

instrukciju). Pacientiem, kas saņem papildus IntronA un ribavirīna kombinēto terapiju kopā ar zidovudīnu, var palielināties risks anēmijas attīstībai (samazināts sarkano asinsšūnu skaits). Ja Jūs lietojat telbivudīnu kopā ar alfa-2a interferonu vai kādu injicējamu interferona preparātu, perifērās neiropātijas (nejūtīgums, durstīšanas un/vai dedzināšanas sajūtas rokās un/vai kājās) risks ir lielāks. Šie traucējumi var būt arī smagāki. Tādēļ IntronA lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
IntronA kopā ar uzturu un dzērienu un alkoholu IntronA lietošanas laikā, ārsts var likt dzert vairāk šķidruma, lai novērstu asinsspiediena pazemināšanos.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Dažreiz pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem interferoni ir izraisījuši abortus. Iedarbība uz grūtniecību cilvēkam nav zināma. Ja IntronA ir parakstīts kombinācijā ar ribavirīnu, ir jāņem vērā, ka ribavirīns var būt ļoti kaitīgs nedzimušam bērnam, tādēļ gan vīriešiem, gan sievietēm jāievēro īpaša piesardzība dzimumattiecībās, ja ir grūtniecības iestāšanās iespēja: - ja Jūs esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā, jums jābūt negatīvam grūtniecības testam
pirms ārstēšanās, katru mēnesi ārstēšanās laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Jums jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam. - ja Jūs esat vīrietis, kas lieto ribavirīnu, nestājieties ar grūtnieci dzimumattiecībās bez prezervatīva. Tas mazinās iespēju ribavirīnam nokļūt sievietes organismā. Ja jūsu partnere nav grūtniece, bet ir reproduktīvā vecumā, viņai jāveic grūtniecības tests katru mēnesi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Jautājiet padomu ārstam. Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ribavirīna lietošanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanās. Jautājiet padomu ārstam.
Nav zināms, vai šis preparāts izdalās ar mātes pienu. Tāpēc, ja Jūs lietojat IntronA, nebarojiet bērnu ar krūti. Lietojot kombinēto terapiju ar ribavirīnu, Jums ir jāņem vērā visa attiecīgā informācija par ribavirīnu saturošiem medikamentiem.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet mehānismus, ja šo zāļu lietošanas laikā kļūstat miegains, noguris vai apjucis.
IntronA satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija 1,2 ml, t. i., tās „praktiski nesatur nātriju”.
3. Kā lietot IntronA
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts ir parakstījis IntronA tieši jums šajā konkrētajā situācijā - nedodiet šīs zāles nevienam citam!
Ārsts ir noteicis precīzu devu IntronA lietošanai atbilstoši jūsu konkrētajām vajadzībām. Devas mainās atbilstoši ārstējamajai slimībai. Injektors ir paredzēts 60 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 5 līdz 20 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.
Ja injicējat sev IntronA, lūdzam pārliecināties, vai saņemtajā iesaiņojumā ir tieši tāda deva, kāda jums parakstīta. Devas, kas jāsaņem 3 reizes nedēļā, vislabāk ir dot katru otro dienu.
281

Tālāk parādīta parastā sākumdeva katrai no slimībām; taču devas atsevišķiem pacientiem var atšķirties, un ārsts tās var mainīt pēc jūsu konkrētajām vajadzībām:
Hronisks B hepatīts: 5 – 10 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hronisks C hepatīts: : pieaugušiem - 3 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu vai vienu pašu. Bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem 3 miljoni SV/m2 trīs reizes nedēļā (katru otro dienu), injicējot subkutāni (zem ādas) kombinācijā ar ribavirīnu (lūdzam skatīt arī ribavirīna lietošanas instrukciju).
Matšūnu leikēmija: 2 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Hroniskā mielogēnā leikēmija: 4 – 5 miljoni SV/m² dienā, injicējot subkutāni (zem ādas).
Multiplā mieloma: 3 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Folikulārā limfoma: papildinot ķīmijterapiju, 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Karcinoīds audzējs: 5 miljoni SV 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ļaundabīgas melanomas sākumterapija: 20 miljoni SV/m², intravenozi (injicējot vēnā) 5 dienas nedēļā 4 nedēļu ilgā laika posmā. Balstterapija: 10 miljoni SV/m² 3 reizes nedēļā (ik pārdienas), injicējot subkutāni (zem ādas).
Ārsts var parakstīt citādu IntronA devu monoterapijai (atsevišķi) vai kombinācijā ar citām zālēm (piemēram, citarabīnu, ribavirīnu). Ja IntronA parakstīts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm, lūdzam iepazīties arī ar šo otru zāļu lietošanas instrukciju. Ārsts noteiks precīzu devu lietošanas grafiku un režīmu atbilstoši jūsu vajadzībām. Ja jums liekas, ka IntronA iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Subkutānai lietošanai: Parasti IntronA izmanto zemādas injekcijām. Tas nozīmē, ka IntronA ar īsu adatu tiek iešļircināts taukaudos tieši zem ādas. Ja injekcijas izdarāt sev paši, jums ierādīs, kā sagatavoties injekcijai un kā izdarīt injekciju. Sīkus norādījumus par lietošanu subkutānai injekcijai var atrast šīs instrukcijas beigās (skatīt apakšpunktu „KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRONA” lietošanas instrukcijas beigās).
Katrā grafikā noteiktajā dienā ir jāsaņem viena IntronA deva. IntronA dod vai nu katru dienu (5 vai 7 reizes nedēļā), vai trīs reizes nedēļā, ik pārdienas, piemēram, pirmdienā, trešdienā un piektdienā. Interferoni var izraisīt neparastu nogurumu; ja injicējat zāles sev pats, vai ievadat bērnam, dariet to pirms gulētiešanas.
Lietojiet IntronA tieši tā, kā noteicis ārsts. Nepārsniedziet ieteikto devu un lietojiet IntronA tik ilgi, cik noteikts.
Ja esat lietojis IntronA vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk, sazinieties ar savu ārstu vai jebkuru veselības aprūpes speciālistu.
Ja esat aizmirsis lietot IntronA Ja ārstējaties mājās, vai ja Jūs esat atbildīgs par bērnu, kuram jālieto IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, iešļirciniet ieteikto devu tad, kad atceraties par to, un tālāk turpiniet lietot zāles parastajā režīmā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja jums ir paredzēts izdarīt injekciju katru dienu, bet nejauši izlaista vesela dienas deva, turpiniet ārstēšanu ar parasto devu nākamajā dienā. Vajadzības gadījumā sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
282

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ne visas šeit minētās blakusparādības būs, taču to parādīšanās gadījumā var būt vajadzīga ārsta palīdzība.
Psihiski un centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi: Dažiem pacientiem, lietojot IntronA kombinācijā ar ribavirīnu, radās depresija un dažos gadījumos cilvēkiem bija domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem). Daži pacienti izdarīja pašnāvību. Ja Jūs pamanāt, ka kļūstat nomākts vai Jums ir domas par pašnāvību vai rodas uzvedības pārmaiņas, nekavējoties meklējiet palīdzību. Jūs varat lūgt ģimenes locekļiem vai tuviem draugiem, lai viņi Jums palīdz saglabāt modrību attiecībā uz depresijas pazīmēm vai Jūsu uzvedības pārmaiņām.
Bērniem un pusaudžiem ir īpaša nosliece uz depresijas rašanos IntronA un ribavirīna terapijas laikā. Nekavējoties meklējiet ārstu vai neatliekamo palīdzību, ja viņiem rodas neparasti uzvedības traucējumi, depresīvs noskaņojums vai vēlēšanās kaitēt sev vai citiem.

Augšana un attīstība (bērni un pusaudži): Viena ārstēšanas gada laikā ar IntronA kombinācijā ar ribavirīnu daži bērni un pusaudži neauga vai nepieņēmās svarā tik daudz, cik cerēts. Daži bērni nesasniedza paredzamo auguma garumu 10-12 gadu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas.

Ja novērojama kāda no minētajām blakusparādībām, IntronA lietošana jāizbeidz un nekavējoties jāpaziņo par to ārstam vai jādodas uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu:  plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var apgrūtināt rīšanu vai
elpošanu, nātrene, ģībšana. Šīs ir ļoti nopietnas blakusparādības. Ja tās rodas, jums var būt bijusi smaga alerģiska reakcija uz IntronA. Var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība vai ārstēšana stacionārā. Šādas ļoti smagas blakusparādības ir ļoti retas.

Nekavējieties paziņot ārstam par šādām novērotām blakusparādībām:  sāpes krūškurvī vai pastāvīgs un stiprs klepus; neregulāri vai strauji sirdspuksti; elpas
trūkums, apjukums, apgrūtināta uzmanības noturēšana, nejutīgums vai tirpšana, vai sāpes plaukstās un pēdās; krampji (konvulsijas); miega traucējumi, domāšanas vai koncentrēšanās grūtības; garastāvokļa pārmaiņas; domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājums; izmainīta uzvedība vai agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem); halucinācijas; stipras sāpes kuņģī; melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi; asinis izkārnījumos vai urīnā, stipra deguna asiņošana; vaska bālums, augsts glikozes līmenis asinīs, drudzis vai drebuļi, kas sākas pēc dažu nedēļu ilgas ārstēšanas, sāpes muguras lejasdaļā vai sānos, apgrūtināta urinēšana, problēmas ar acīm vai redzi vai dzirdi, dzirdes zudums, stipri vai sāpīgi apsārtumi vai jēlumi uz jūsu ādas vai gļotādas.

Tās var būt smagu blakusparādību pazīmes, un var būt vajadzīga steidzama ārsta palīdzība. Ārstam ir jāpārbauda jūsu asinsaina, lai pārliecinātos, ka jūsu balto asins šūnu (šūnas, kas cīnās pret infekciju) un sarkano asins šūnu (šūnas, kas satur dzelzi un skābekli) skaits, trombocīti (asinsreces šūnas) un citi laboratoriskie izmeklējumi atbilst noteiktai normai. Ziņots par vidēji smagu un parasti atgriezenisku visu trīs asins šūnu veidu – balto asins šūnu, sarkano asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanos.

Sākot ārstēties ar IntronA, var novērot gripai līdzīgu reakciju, ar drudzi, nogurumu, galvassāpēm, muskuļu sāpēm, locītavu sāpēm un drebuļiem. Ārsts var ieteikt lietot paracetamolu, ja parādās kādi no minētajiem simptomiem.

Turpmāk minētās iespējamās blakusparādības sakārtotas pēc to sastopamības biežuma:

Ļoti bieži

(skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10)

Bieži

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 100)

283

Retāk Reti Ļoti reti Nav zināmi

(skar 1 līdz 10 lietotājus no 1000) (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) (skar mazāk nekā 1 lietotāju no 10 000) (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Aprakstītas šādas blakusparādības:

Ļoti bieži ziņotās blakusparādības: sāpes, pietūkums un apsārtums, vai ādas bojājums injekcijas vietā, matu izkrišana, reibonis, ēstgribas pārmaiņas, sāpes kuņģī vai vēderā, caureja, nelabums (slikta dūša), vīrusinfekcija, depresija, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs, nemiers, kakla iekaisums un sāpīga rīšana, nogurums, trīce/drebuļi, drudzis, gripai līdzīga reakcija, vispārēja neērtības sajūta, galvassāpes, svara zudums, vemšana, uzbudinājums, vārgums, mainīgs noskaņojums, klepus (reizēm stiprs), elpas trūkums, nieze, ādas sausums, izsitumi, pēkšņas un stipras muskuļu sāpes, sāpes locītavās, kaulu un muskuļu sāpes, pārmaiņas asiņu laboratorisko izmeklējumu rezultātos, tai skaitā samazināts balto asins šūnu skaits. Dažiem bērniem ir bijis samazināts augšanas ātrums (augums un ķermeņa masa).

Bieži ziņotas blakusparādības: slāpes, dehidratācija, paaugstināts asinsspiediens, migrēna, pietūkuši dziedzeri, siltuma uzplūdi, menstruāciju traucējumi, pavājināta dzimumdziņa, maksts problēmas, sāpes krūtīs, sāpes sēkliniekos, vairogdziedzera darbības traucējumi, sarkanas smaganas, sausums mutē, mutes vai mēles iekaisums, zobu sāpes vai zobu bojājumi, aukstuma pumpa (drudža čūla), garšas sajūtas pārmaiņas, traucēta kuņģa darbība, dispepsija (grēmas), aizcietējums, aknu palielināšanās (dažreiz smagi aknu darbības traucējumi), šķidra vēdera izeja, bērniem slapināšana gultā, deguna blakusdobuma iekaisums, bronhīts, sāpes acīs, problēmas ar asaru kanāliem, konjunktivīts („sārtā acs”), satraukums, miegainība, mēnessērdzība, izmaiņas uzvedībā, nervozitāte, deguna aizlikums vai tecēšana, šķaudīšana, paātrināta elpošana, bālums vai piesārtums, zilumi, problēmas ar ādu vai nagiem, psoriāze (jauna vai saasināšanās), pastiprināta svīšana, pieaug urinēšanas biežums, vieglas trīcošas kustības, samazināts jutīgums pret pieskārienu, artrīts.

Retāk ziņotās blakusparādības: bakteriāla infekcija, tirpšanas sajūta un perikardīts (sirds apvalka iekaisums).

Reti ziņotās blakusparādības: pneimonija

Ļoti reti ziņotās blakusparādības: pazemināts asinsspiediens, uzblīdusi seja, diabēts, kāju krampji, muguras sāpes, nieru darbības traucējumi, nervu bojājumi, asiņojošas smaganas, aplastiskā anēmija. Diagnosticēta asins sarkano šūnu aplāzija ir tāds stāvoklis, kad tiek novērota organisma nespēja ražot asins sarkanās šūnas. Tas var izsaukt smagu anēmiju, kuru pavada tādi simptomi kā neparasts nogurums un enerģijas trūkums.

Ļoti retos gadījumos ziņots par sarkoidozi (slimību, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, krišanās svarā, locītavu sāpes un pietūkums, ādas bojājumi un dziedzeru pietūkums). Ļoti reti novēroja samaņas zudumu, galvenokārt vecākiem pacientiem pie lielām devām. Tika ziņots par lēkmju (cerebrovaskulāras izcelsmes) gadījumiem. Ja ir kādi no minētajiem simptomiem, tad tūlīt jāsazinās ar ārstu.

Nav zināms biežums: Ziņots par periodonta (smaganu) un zobu bojājumiem, mēles krāsas izmaiņas, psihiskā stāvokļa pārmaiņām, samaņas zudumu, akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, arī nātreni, angioneirotisku tūsku (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums, kas var radīt rīšanas vai elpošanas grūtības), bronhu sašaurināšanos un anafilaksi (smaga, visa organisma alerģiska reakcija), bet biežums ir nezināms.

Turklāt IntronA lietošanas laikā ir aprakstīts arī Fogta–Kojanagi–Haradas sindroms (autoimūni iekaisīga rakstura traucējumi, kas skar acis un ādu, kā arī ausu, smadzeņu un muguras smadzeņu membrānas),

284

domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, mānija (pārlieka vai bez iemesla radusies pacilātība), bipolāri traucējumi (garastāvokļa traucējumi, kuriem ir raksturīgas pārmaiņus skumju un uzbudinājuma lēkmes), sastrēguma sirds mazspēja, izsvīdums perikardā (šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds apvalku) un pašu sirdi), plaušu fibroze (plaušu rētošanās) un B hepatīta reaktivācija pacientiem ar HCV/HBV vienlaicīgu infekciju (B hepatīta atsākšanās).
Plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Tas galvenokārt rodas pacientiem ar riska faktoriem, piemēram, HIV infekciju vai smagiem aknu darbības traucējumiem (cirozi). Šī blakusparādība ārstēšanas laikā var attīstīties dažādos laika punktos, parasti tas ir vairākus mēnešus pēc ārstēšanas ar IntronA uzsākšanas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt IntronA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Īsa ceļojuma laikā pirms lietošanas šķīdumu var uzglabāt ārpus ledusskapja līdz 25°C temperatūrā septiņas dienas. Šo septiņu dienu laikā IntronA var atlikt atpakaļ ledusskapī jebkurā laikā. Ja medikamentu šo septiņu dienu laikā neizmanto, tas jāiznīcina.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka mainījies to izskats.
Pēc devas izlietošanas, neizlietotās zāles jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko IntronA satur

- Aktīvā viela ir rekombinants interferons alfa 2-b. Vienā injektorā ir 60 miljoni SV. - Citas sastāvdaļas ir bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts, nātrija dihidrogēnfosfāta
monohidrāts, dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, m-krezols, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.

IntronA ārējais izskats un iepakojums

IntronA šķīdums injekcijām daudzdevu injektorā. Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdums, kas ir iepildīts stikla kārtridžā.

IntronA var iegādāties trīs dažāda lieluma iepakojumos:

-

Iepakojumā: 1 injektors, 12 injekciju adatas un 12 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 2 injektori, 24 injekciju adatas un 24 tīrīšanas tamponi

-

Iepakojumā: 8 injektori, 96 injekciju adatas un 96 tīrīšanas tamponi

285

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V. Industriepark 30 B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44824000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

286

France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

287

KĀ PAŠAM SEV INJICĒT INTRON A
Tālāk sniegtie norādījumi paskaidro, kā pašam sev injicēt IntronA. Lūdzu, rūpīgi izlasiet norādījumus un ievērojiet tos visus pēc kārtas. Ārsts vai viņa/viņas palīgs sniegs jums norādījumus, kā pašam sev injicēt IntronA. Nemēģiniet sev injicēt zāles, ja neesat drošs, ka saprotat pašinjicēšanas procedūru un prasības.
Sagatavošanās Vispirms savāciet nepieciešamās lietas: - IntronA daudzdevu injektoru; - adatu subkutānai injekcijai (tās ir zāļu iesaiņojumā); - tampons tīrīšanai (pievienots iepakojumam). Rūpīgi nomazgājiet rokas. Iesaiņojumā atrodamās injekcijas adatas izmantojiet vienīgi IntronA injekcijām. Katrai devai lietojiet jaunu injekcijas adatu. Pārbaudiet, vai injicēšanas brīdī šķīdums ir istabas temperatūrā (līdz 25 C).
A un B attēlā ir parādītas visas injektora un injekciju adatas sastāvdaļas. Svarīgākās no tām:
- Spiežamās pogas skala rāda, kāda deva ir iestatīta. - Krāsu šifra joslas rozā daļa un spiežamā poga ir injektora apakšā, kad to tur ar uzgali
uz augšu. - Injektoram var pilnīgi uzlikt uzgali tikai tad, ja trīsstūris uz uzgaļa skalas ir vienā līnijā ar
devas rādītāju uz korpusa.

Adata
Rezervuārs
Injektora korpuss
Krāsu šifrs
Spiežamā poga

Uzgalis Uzgaļa skala Gumijas membrāna
Devu indikators
Spiežamās pogas skala

A attēls
288

B attēls

IntronA devas nomērīšana Izņemiet injektoru no ledusskapja apmēram pusstundu pirms devas ievadīšanas, lai injekcijas brīdī šķīdums injektorā būtu istabas temperatūrā.
Kad esat gatavi izdarīt injekciju, sagatavojiet injektoru šādi:
Pārbaudiet, vai IntronA šķīdums injekcijām pirms lietošanas izskatās dzidrs un bezkrāsains. Ja tas neizskatās vienādi dzidrs vai ja tajā ir redzamas svešas daļiņas, nelietojiet to.
Novelciet injektora uzgali un ar vienu tīrīšanas tamponu dezinficējiet gumijas membrānu (sk. C attēlu).

Injektora korpuss

Spiežamā poga

Gumijas membrāna

C attēls
Noņemiet no injekcijas adatas aizsargplēvīti. Ievērojiet, ka pēc aizsargplēvītes noņemšanas kļūst redzama injekcijas adatas pakaļējā daļa (sk. D attēlu).

D attēls
Viegli uzmauciet injekcijas adatu injektoram, kā parādīts E attēlā. (Ievērojiet, ka injekciju adatas pakaļējā daļa izspiežas cauri iepriekš dezinficētajai gumijas membrānai.) Tad cieši uzskrūvējiet injekcijas adatu injektoram, griežot to pulksteņrādītāja virzienā (sk. F attēlu).

E attēls

F attēls

Vispirms noņemiet injekciju adatas ārējo uzgali (G attēls). Tad rūpīgi noņemiet injekciju adatas iekšējo uzgali, paturot prātā, ka tagad injekciju adata ir kaila (H attēls). Ārējais injekciju adatas uzgalis vēlāk būs vajadzīgs.

289

G attēls

H attēls

Nu injektors ir gatavs lietošanai. Tā kā glabāšanas laikā injekciju adatā un rezervuārā var sakrāties neliels daudzums gaisa, nākamais solis ir gaisa pūslīšu izvadīšana. To sauc par atgaisošanu.

Turiet injektoru ar injekcijas adatu uz augšu.

Uzsitiet pa rezervuāru ar pirkstu, lai visi burbuļi paceltos rezervuāra augšpusē tieši zem injekcijas adatas (I attēls).

Rezervuārs

I attēls
Turiet injektoru aiz korpusa un pagrieziet rezervuāru tādā virzienā, kā rāda bultiņa J attēlā (pulksteņrādītāja virzienā), līdz izdzirdat klikšķi.

J attēls Turot injektoru uz augšu, izspiediet spiežamo pogu līdz pašai augšai, līdz redzams, ka piliens šķīduma parādās injekciju adatas galā (ievērojiet pili pie injekciju adatas tālāk K attēlā).
290

K attēls Ja pile neparādās, izmantojiet citu injektoru un nododiet bojāto injektoru piegādātājam. Piezīme. Injektorā var palikt mazliet gaisa, taču tas nav svarīgi, jo gaiss ir izvadīts no injekciju adatas un deva būs precīza. Uzmauciet atpakaļ injektora uzgali ar trīsstūrīti pretī devas rādītājam, kā redzams L attēlā.
L attēls Tagad injektoram var iestatīt devu. Nākamajā solī injektors ir jātur aiz korpusa vidus. Tad poga varēs brīvāk pārvietoties un nodrošināt precīzu devu. Lai iestatītu vajadzīgo devu, ar vienu roku turiet injektoru līmeniski. Ar otru roku pagrieziet uzgali pulksteņrādītāja virzienā, kā rāda bultiņa M attēlā. Jūs pamanīsiet, ka spiežamā poga paceļas, uzrādot iestatīto devu. Lai iestatītu pareizo devu, pagrieziet uzgali tik reižu, cik norādīts tabulā:
291

“Pagriezienu” un “klikšķu” skaits

Atbilstoša IntronA šķīduma injekcijām vai infūzijām 60 miljoni SV daudzdevu
injektorā deva (miljoni SV)

1 pilns apgrieziens (5 klikšķi)

5

6 klikšķi

6

7 klikšķi

7

8 klikšķi

8

9 klikšķi

9

2 pilni apgriezieni (10 klikšķi)

10

M attēls

11 klikšķi

11

12 klikšķi

12

13 klikšķi

13

14 klikšķi

14

3 pilni apgriezieni (15 klikšķi)

15

16 klikšķi

16

17 klikšķi

17

18 klikšķi

18

19 klikšķi

19

4 pilni apgriezieni (20 klikšķi)*

20

* 4 pilni apgriezieni atbilst maksimālajai ievadāmajai devai no vienas injekcijas. Injektors ir paredzēts 60 miljonu SV daudzuma ievadīšanai devās, kas robežojas no 5 līdz 20 miljoniem SV. No injektora var ievadīt maksimāli 12 devas pa 5 miljoniem SV laika periodā, kas nepārsniedz vairāk kā 4 nedēļas.

Skala uz spiežamās pogas parādīs jums iestatīto devu (sk. tālāk N attēlu). Lai devas atbilstu pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt tieši pretī devu rādītājam. Lai devas atbilstu klikšķiem starp pilniem apgriezieniem, skalas iezīmei ir jābūt attiecīgi starp diviem pilna apgrieziena devu rādītājiem. Šajā mirklī jāpārbauda, vai deva ir pareiza.

292

N attēls Pēc katra pilna apgrieziena pārliecinieties, vai trīsstūrītis ir pretī devas rādītājam (sk. O attēlu). Ja ir iestatīta nepareiza deva, vienkārši pagrieziet uzgali atpakaļ (pretī pulksteņrādītāja virzienam) līdz galam, līdz poga atgriežas savā vietā, un sāciet no jauna. Kad pareizā deva ir iestatīta, var izdarīt injekciju.
O attēls Šķīduma injicēšana Izraugieties injekcijas vietu. Vislabākās vietas injicēšanai ir audi ar tauku slāni starp ādu un muskuļiem: ciska, augšdelma ārmala (šajā vietā labāk izmantot otras personas palīdzību), vēders (izņemot nabu un jostasvietu). Ārkārtīgi kalsni cilvēki injekcijām var izmantot tikai cisku vai delma ārmalu. Injekcijas vieta ikreiz jāmaina. Notīriet un dezinficējiet ādu tajā vietā, kur gatavojaties izdarīt injekciju. Pagaidīt, līdz apžūst. Ar vienu roku satveriet vaļīgu ādas kroku. Ar otru paņemiet injektoru un turiet to kā rakstāmrīku. Ieduriet adatu nostieptajā ādā apmēram 45° leņķī. Tad līdz galam nospiediet pogu (sk. P attēlu).
P attēls Turot pogu nospiestu, dažas sekundes paturiet injekcijas adatu savā vietā, lai šķīdums izplatītos zem ādas, un tad izvelciet to.
293

Rūpīgi uzlieciet atpakaļ ārējo injekciju adatas uzgali (sk. Q attēlu).
Q attēls Pilnīgi noskrūvējiet injekcijas adatu, griežot pretī pulksteņrādītāja virzienam, kā parādīts R attēlā. Pēc tam rūpīgi noņemiet to no injektora un injekcijas adatu ar visu uzgali izmetiet (sk. S attēlu).

R attēls

S attēls

Uzlieciet atpakaļ vietā injektora uzgali, lai trīsstūrītis atkal būtu pretī devas rādītājam, kā redzams T attēlā. Tad novietojiet injektoru atpakaļ ledusskapī.

T attēls
294