Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
19.98 €
98-0510-01
98-0510
EXCELLA GmbH & Co. KG, Germany; Aspen Bad Oldesloe GmbH, Germany
27-NOV-08
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
50 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Aspen Pharma Trading Ltd., Ireland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Imuran 50 mg apvalkotās tabletes un kādam nolūkam tās lieto
Kas Jums jāzina pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas
Kā lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Imuran 50 mg apvalkotās tabletes un kādam nolūkam tās lieto
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes satur aktīvo vielu azatioprīnu. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par imūnsupresijas līdzekļiem. Tas nozīmē, ka šīs zāles samazina Jūsu organisma imūnās sistēmas aktivitāti.
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes var lietot, lai novērstu transplantētā orgāna, piemēram, nieres, sirds vai aknas, atgrūšanu Jūsu organismā, vai lai ārstētu slimības, kuru gadījumā imūnā sistēma vēršas pret Jūsu paša organismu (autoimūnās slimības).
Autoimūnās slimības var būt:
smags reimatoīdais artrīts (slimība, kad imūnā sistēma uzbrūk šūnām, kas izklāj locītavas, izraisot locītavu pietūkumu, sāpes, stīvumu);
sistēmiska sarkanā vilkēde (lupus erythematosus) (slimība, kad imūnā sistēma uzbrūk vairākiem orgāniem un audiem, ieskaitot ādu, locītavas, nieres, smadzenes un citus orgānus, izraisot izteiktu vājumu, drudzi, stīvumu un locītavu sāpes);
dermatomiozīts un polimiozīts (slimību grupa, kas izraisa muskuļu iekaisumu, muskuļu vājumu un ādas izsitumus);
autoimūns, hroniski aktīvs hepatīts (slimība, kad imūnā sistēma uzbrūk aknu šūnām, izraisot aknu iekaisumu, vājumu, muskuļu sāpes, ādas dzelti un drudzi);
hroniskais pemfigus (pemphigus vulgaris) (slimība, kad imūnā sistēma uzbrūk ādas šūnām, izraisot smagu stāvokli ar pūslīšu veidošanos uz ādas, mutē, degunā, rīklē un uz dzimumorgāniem);
nodozais poliartrīts (polyarteritis nodosa) (reta slimība, kas izraisa asinsvadu iekaisumu);
autoimūna hemolītiska anēmija (nopietna asins slimība, kad organisms iznīcina sarkanās asins šūnas ātrāk, kā tas spēj saražot, un kam ir tādi simptomi kā vājums un elpas trūkums);
hroniska refraktāra idiopātiska trombocitopēniska purpura (stāvoklis, kad ir mazs trombocītu skaits, kas var izraisīt vieglu vai stipru zilumu veidošanos un asiņošanu).
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes var lietot arī iekaisīgas zarnu slimības ārstēšanā (Krona slimība vai čūlainais kolīts).
Ārsts izvēlējiet šo zāļu lietošanu, jo tās ir piemērotas Jums un Jūsu stāvoklim.
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes var lietot monoterapijā, bet biežāk tās tiek lietotas kombinācijā ar citām zālēm.
2. Kas Jums jāzina pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas
Nelietojiet Imuran 50 mg apvalkotās tabletes šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret azatioprīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu,
ja Jums ir alerģija pret merkaptopurīnu (zāles, kas ir līdzīgas azatioprīnam – Imuran 50 mg apvalkoto tablešu aktīvajai vielai).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja nesen esat vakcinēts vai tuvākajā laikā plānojat to darīt. Ja lietojat Imuran 50 mg apvalkotās tabletes, Jūs nedrīkstat vakcinēties ar vakcīnām, kas satur dzīvus organismus (piemēram, gripas vakcīna, vakcīna pret masaliņām, BCG vakcīna), iekams ārsts nav teicis, ka to darīt ir droši. Tas ir tāpēc, ka dažas vakcīnas var Jūs inficēt, ja tās saņemsiet Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā;
ja Jums ir ģenētisks stāvoklis, kas zināms kā Leša-Nīhena sindroms. Tā ir reta, ģimenē pārmantota slimība, ko izraisa tā sauktās HPRT jeb hipoksantīna-guanīna-fosforiboziltransferāzes trūkums organismā;
ja Jums ir aknu vai nieru slimība;
ja Jums ir ģenētisks stāvoklis, ko sauc par TPMT nepietiekamību (kad Jūsu organisms ražo pārāk maz tā sauktās tiopurīna metiltransferāzes);
ja Jūs kādreiz esat slimojis ar vējbakām vai jostas rozi;
ja Jums kādreiz bijis B hepatīts (vīrusa izraisīta aknu slimība);
ja Jums plānota operācija (tas ir tāpēc, ka tādas zāles kā tubokurarīns vai sukcinilholīns, ko lieto operāciju laikā kā muskuļu relaksantus, var mijiedarboties ar Imuran 50 mg apvalkotajām tabletēm). Pirms operācijas izstāstiet anesteziologam, ka lietojat Imuran 50 mg apvalkotās tabletes.
Ja neesat pārliecināts, vai kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas konsultējieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu.
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā ārsts vēlēsies Jums regulāri veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai nerodas jebkādas izmaiņas (skatīt 3. punktu “Kā lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes”). Parasti jo ilgāk Jūs lietojat Imuran 50 mg apvalkotās tabletes, jo asins analīžu biežums mazinās.
Ja saņemat imūno sistēmu nomācošu terapiju, Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošana var paaugstināt risku, ka Jums radīsies:
audzēji, tajā skaitā ādas vēzis. Tādēļ Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā jāizvairās no pārāk intensīvas saules staru iedarbības, jāvalkā aizsargājošs apģērbs un jālieto aizsargkrēms pret sauli ar augstu aizsardzības pakāpi;
limfoproliferatīvie traucējumi:
ārstēšana ar Imuran 50 mg apvalkotajām tabletēm paaugstina risku, ka Jums radīsies vēža veids, ko sauc par limfoproliferatīviem traucējumiem. Lietojot terapijas shēmu, kas satur vairākus imūno sistēmu nomācošus līdzekļus (tajā skaitā tiopurīnu), ir iespējama arī nāve;
vīrusu infekciju dēļ vienlaicīga vairāku imūno sistēmu nomācošu līdzekļu lietošana paaugstina limfātiskās sistēmas darbības traucējumu (ar Epšteina-Barra vīrusa (EBV) infekciju saistītu limfoproliferatīvo traucējumu) risku;
nopietna patoloģija – tā saucamais makrofāgu aktivācijas sindroms (pārmērīga ar iekaisuma procesiem saistīto leikocītu aktivizēšanās), kas parasti tiek novērots pacientiem ar noteiktām artrīta formām;
vējbakas vai jostas roze smagā formā. Tāpēc Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā izvairieties no saskares ar cilvēkiem, kuriem ir vējbakas vai jostas roze;
iepriekš esoša B hepatīta reaktivācija;
citas infekcijas, piemēram, progresīva multifokāla leikoencefalopātija (PML), kas ir oportūnistiska infekcija. Ja novērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, sazinieties ar ārstu (skatīt 4.punktu “Iespējamās blakusparādības”).
NUDT15 gēna mutācija
Ja Jums ir iedzimta NUDT15 gēna mutācija (šis gēns ir saistīts ar Imuran noārdīšanos organismā),
Jums ir augstāks infekciju un matu izkrišanas risks, un tādā gadījumā ārsts Jums var lietot mazāku devu.
Pārbaudes, kuras Jums, iespējams, vajadzēs veikt Imuran lietošanas laikā:
Imuran lietošanas laikā ārsts Jums regulāri veiks asins analīzes. Tas vajadzīgs, lai pārbaudītu asinīs esošo šūnu skaitu un veidus, kā arī lai pārliecinātos, ka Jūsu aknas darbojas pareizi. Tāpat Jūsu ārsts var veikt ģenētiskās analīzes (piem., TPMT un/vai NUDT15 gēnu testi) pirms ārstēšanas uzsākšanas vai tās laikā, lai noteiktu, vai Jūsu atbildes reakciju uz šīm zālēm ietekmē ģenētiski faktori. Atkarībā no analīžu rezultātiem ārsts dažkārt var mainīt Jūsu zāļu devu.
Citas zāles un Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas nepieciešams tādēļ, ka Imuran 50 mg apvalkotās tabletes var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Dažas citas zāles var arī ietekmēt Imuran 50 mg apvalkoto tablešu iedarbību. Īpaši svarīgi ir pastāstīt savam ārstam, ka lietojat vai plānojat lietot:
ribavirīnu (lieto vīrusu infekciju ārstēšanai);
metotreksātu (lieto galvenokārt vēža ārstēšanai);
allopurinolu, oksipurinolu, tiopurinolu vai citus ksantīnu oksidāzes inhibitorus, piemēram, febuksostatu (lieto galvenokārt podagras ārstēšanai);
penicilamīnu (lieto galvenokārt reimatoīdā artrīta ārstēšanai);
AKE inhibitorus (lieto galvenokārt paaugstināta asinsspiediena – hipertensijas – ārstēšanai);
Antikoagulantus, piemēram, varfarīnu vai acenokumarolu (lieto asins trombu veidošanās novēršanai);
cimetidīnu (lieto kuņģa čūlas un gremošanas traucējumu ārstēšanai);
indometacīnu (lieto sāpju novēršanai un pret iekaisumu);
citostatiskus līdzekļus (zāles, ko lieto dažādu vēža veidu ārstēšanai);
aminosalicilātus, piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu (lieto galvenokārt čūlainā kolīta un Krona slimības ārstēšanai);
kotrimoksazolu (antibiotikas, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai);
infliksimabu (lieto galvenokārt čūlainā kolīta un Krona slimības ārstēšanai);
muskuļu relaksantus, piemēram, tubokurarīnu vai sukcinilholīnu (lieto operāciju laikā), jo tie var mijiedarboties ar Imuran 50 mg apvalkotajām tabletēm. Pirms operācijas izstāstiet anesteziologam, ka lietojat Imuran 50 mg apvalkotās tabletes.
Ja neesat drošs, vai kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Vakcinācija Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā
Ja Jūs gatavojaties vakcinēties, pirms vakcīnas saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Ja lietojat Imuran 50 mg apvalkotās tabletes, Jūs nedrīkstat vakcinēties ar vakcīnām, kas satur dzīvus organismus (piemēram, gripas vakcīna, vakcīna pret masaliņām, BCG vakcīna u.c.), iekams ārsts nav teicis, ka to darīt ir droši. Tas ir tāpēc, ka dažas vakcīnas var Jūs inficēt, ja tās saņemsiet Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā.
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes kopā ar uzturu un dzērienu
Lietojiet savas zāles vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā, Jums vai Jūsu partnerei jāizmanto droša kontracepcija, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās. Ja esat grūtniece, ņemot vērā terapijas risku un ieguvumu, ārsts rūpīgi apsvērs vai Jums šīs zāles jālieto.
Barošana ar krūti
Neliels daudzums Imuran 50 mg apvalkoto tablešu var izdalīties krūts pienā. Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā ieticams izvairīties no bērna barošanas ar krūti, ja vien ieguvumi neatsver iespējamos riskus bērnam. Pirms barošanas ar krūti konsultējieties ar ārstu.
Fertilitāte
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu ietekme uz fertilitāti nav zināma.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu ietekme uz transportlīdzekļu vadīšanu un mehānismu apkalpošanu nav zināma. Ja pēc šo zāļu lietošanas novērojiet jebkādas blakusparādības, iespējams Jūs nevariet vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismu.
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes satur laktozi.
Imuran 50 mg apvalkotās tabletes satur laktozes monohidrātu. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Lietojamo Imuran 50 mg apvalkoto tablešu skaits katram pacientam var būt atšķirīgs un to Jums nozīmēs ārsts. Deva ir atkarīga no slimības veida, kas Jums tiek ārstēts.
Jūs variet lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā, bet tas jādara vienādi katru dienu. Dažiem pacientiem, lietojot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes pirmo reizi, var būt slikta dūša, to var mazināt, lietojot tabletes pēc ēdienreizes.
Lietojot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes, ārsts regulāri veiks Jums asins analīzes. Tas nepieciešams, lai pārbaudītu asins šūnu skaitu un veidu un lai pārliecinātos, ka Jūsu aknas darbojas pareizi.
Ārsts var lūgt Jums veikt arī citas asins un urīna analīzes, lai pārliecinātos, kā darbojas Jūsu nieres, un lai izmērītu urīnskābes līmeni. Urīnskābe ir dabīga viela, kas veidojas Jūsu organismā, un Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā urīnskābes līmenis var paaugstināties. Augsts urīnskābes līmenis var bojāt Jūsu nieres.
Saņemto analīžu rezultātu dēļ ārsts var reizēm mainīt Jums nozīmēto Imuran 50 mg apvalkoto tablešu devu.
Norijiet tableti veselu. Nesakošļājiet tableti. Tableti nedrīkst salauzt vai sasmalcināt.
Svarīgi, lai aprūpētāji būtu informēti par nepieciešamību rūpīgi rīkoties ar šīm zālēm. Ja Jūs vai Jūsu aprūpētājs saskaras ar salauztu tableti, nekavējoties jānomazgā rokas. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ieteicamā deva ir šāda.
Pieaugušie, kuriem veikta orgāna transplantācija: pirmajā dienā parastā deva ir līdz 5 mg/kg ķermeņa masas, tad parastā dienas deva būs no 1 mg līdz 4 mg/kg ķermeņa masas. Ārstēšanas laikā ārsts pielāgos devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz zālēm.
Pieaugušie ar citām slimībām: parastā sākuma deva ir no 1 mg līdz 3 mg/kg ķermeņa masas, tad parastā dienas deva būs mazāka par 1 mg – 3 mg/kg ķermeņa masas. Ārstēšanas laikā ārsts pielāgos devu atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz zālēm.
Gados vecākiem pacientiem var būt nepieciešama devas samazināšana.
Pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana.
Lietošana bērniem
Bērni, kuriem veikta orgāna transplantācija: lietojamās devas bērniem, kuriem veikta orgāna transplantācija, ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Bērni ar citām slimībām: lietojamās devas bērniem ar citām slimībām ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Bērniem ar lieko svaru var būt nepieciešamas lielākas devas.
Ja esat lietojis Imuran 50 mg apvalkotās tabletes vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz tablešu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja esat izlaidis devu, pastāstiet par to ārstam.
Ja ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Pretējā gadījumā, lietojiet aizmirsto devu tiklīdz atcerieties un tad turpiniet lietot kā ierasts.
Ja pārtraucat lietot Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Pirms Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas pārtraukšanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Nepārtrauciet Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanu iekams ārsts Jums nav teicis, ka to darīt ir droši.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Šo zāļu lietošanas laikā iespējamās blakusparādības ir minētas turpmāk.
Ja pamanāt kādu no turpmāk minētajām smagajām blakusparādībām, pārtrauciet Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanu un nekavējoties apmeklējiet ārstu – Jums var būt nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība:
alerģiskas reakcijas (tās var būt retākas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem), kuru pazīmes var būt:
vispārēja noguruma sajūta, reibonis, slikta dūša, vemšana, caureja vai sāpes vēderā;
plakstiņu, sejas vai lūpu tūska;
ādas apsārtums vai izsitumi uz ādas (ieskaitot čūlas, niezi vai ādas lobīšanos);
muskuļu vai locītavu sāpes;
pēkšņa sēkšana, klepus vai apgrūtināta elpošana;
Smagākos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas (tās ir ļoti retas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem).
ādas izsitumi un apsārtums, kas var attīstīties par dzīvībai bīstamām ādas reakcijām, ieskaitot plašus izsitumus ar čūlām un ādas lobīšanos, kas īpaši rodas ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (Stīvensa-Džonsona sindroms), pārmērīga ādas lobīšanās (toksiska epidermas nekrolīze) (tās var būt ļoti retas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
atgriezenisks pneimonīts (plaušu iekaisums, kas izraisa elpas trūkumu, klepu un drudzi) (tās var būt ļoti retas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem);
• problēmas ar asinīm un kaulu smadzenēm, pazīmes ietver vājumu, nogurumu, bālumu, vieglāk rodas zilumi, neparasta asiņošana vai infekcijas (tās var būt ļoti biežas blakusparādības, kas var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem);
ja Imuran 50 mg apvalkotās tabletes tiek lietotas vienlaicīgi ar citiem imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem, Jums ir iespējams vīrusa infekcija, kas izraisa smadzeņu bojājumu. Tā var izraisīt galvassāpes, izmainīt uzvedību, runas traucējumus, atmiņas, uzmanības un lēmumu pieņemšanas spēju (izziņas spējas pasliktināšanās) pasliktināšanos un var būt letāla (stāvoklis, kas ir zināms kā progresējoša multifokāla leikoencefalopātija, kas saistīta ar JC vīrusu) (tās var būt ļoti retas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem).
Ja novērojat kādu no turpmāk norādītajām nopietnajām blakusparādībām, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai speciālistu, Jums iespējams nepieciešama neatliekama medicīniska ārstēšana:
Jums ir augsta temperatūra (drudzis) vai citas infekcijas pazīmes, piemēram, iekaisis kakls, iekaisusi mute, urinēšanas traucējumi vai infekcija krūškurvī, kas izraisa elpas trūkumu un klepu (tās var būt ļoti bieži novērotas blakusparādības, kas var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem);
aknu darbības traucējumu, kuru pazīmes ietver ādas vai acu baltumu dzelti (tās var būt retākas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem);
dažādu veidu vēži, ieskaitot asins, limfas un ādas vēžus (skatīt 2. punktu Brīdinājumi un piesardzība lietošanā) (tās var būt retas blakusparādības, kas var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem);
Svīta sindroms (zināms arī kā akūta febrila neitrofīla dermatoze). Jums var parādīties izsitumi (piepacelti sarkani, rozā vai tumši sarkani sabiezējumi, kas ir sāpīgi pieskaroties), īpaši uz plaukstām, rokām, pirkstiem, sejas un kakla, kas var būt vienlaicīgi ar drudzi (augstu temperatūru) (šo blakusparādību rašanās biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem);
īpašs limfomas veids (hepatospleniska T šūnu limfoma). Jums var būt deguna asiņošana, vājums, izteikta svīšana naktīs, ķermeņa masas samazināšanās un neizskaidrojams drudzis (augsta temperatūra) (šo blakusparādību novērošanas biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Ja Jūs pamanāt kaut ko no iepriekš minētā, pārtrauciet Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanu un nekavējoties apmeklējiet ārstu.
Citas blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
mazs balto asins šūnu skaits asins analīžu rezultātos, kas var izraisīt infekciju.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
slikta dūša.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
anēmija (mazs sarkano asins šūnu skaits);
pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums), kas var izraisīt stipras sāpes vēdera augšējā daļā.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanas laikā Jūs varat novērot matu izkrišanu. Bieži mati ataug, pat turpinot Imuran 50 mg apvalkoto tablešu lietošanu. Ja esat satraucies, vaicājiet padomu ārstam.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):
zarnu trakta darbības traucējumi, kas izraisa caureju, sāpes vēderā, aizcietējumu, sliktu dūšu un vemšanu (zarnu perforācija).
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
fotosensitivitāte (jutība pret gaismu vai saules starojumu).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Imuran 50 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Imuran 50 mg apvalkotās tabletes satur
Aktīvā viela ir azatioprīns. Katra apvalkotā tablete satur 50 mg azatioprīna.
Citas sastāvdaļas ir:
tabletē: laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, preželatinēta ciete, magnija stearāts, stearīnskābe;
tabletes apvalkā: hipromeloze, makrogols 400.
Imuran 50 mg apvalkoto tablešu ārējais izskats un iepakojums
Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektastabletes ar iegravētu līniju un uzrakstu „IM 5”.
Tabletes pirms lietošanas nedrīkst sadalīt vai sasmalcināt.
Tabletes ir iepakotas polivinilhlorīda un alumīnija folijas blisteros pa 25 tabletēm katrā; vienā iepakojumā ir 100 tabletes (4 blisteri).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24,
Īrija
Tel.: +371 66 163 124
Ražotājs
EXCELLA GmbH & Co. KG, Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Vācija
Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestrasse 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Vācija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 03/2019
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
IMURAN 50 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 50 mg aktīvās vielas azatioprīna (Azathioprinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Katra 50 mg tablete satur 74 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotās tabletes.
Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iegravētu līniju un uzrakstu „IM 5”.
Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Azatioprīnu lieto kā imūnsupresīvu antimetabolītu vai nu monoterapijā, vai biežāk – kombinācijā ar citiem līdzekļiem (parasti kortikosteroīdiem) un procedūrām, kas ietekmē imūnās sistēmas atbildes reakciju. Terapeitiskā iedarbība var parādīties tikai pēc vairākām nedēļām vai mēnešiem un var ietvert arī steroīdu patēriņa samazināšanos, tādējādi mazinot toksisko iedarbību, ko rada ilgstoša kortikosteroīdu lietošana lielās devās.
Azatioprīns kombinācijā ar kortikosteroīdiem un/vai citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, un procedūrām ir paredzēts, lai uzlabotu transplantētu orgānu – nieru, sirds un aknu, funkcionēšanas ilgumu un lai samazinātu nepieciešamību pēc kortikosteroīdiem nieres transplantāta recipientiem.
Azatioprīns ir paredzēts vidēji smagu un smagu iekaisīgu zarnu slimību (IZS) (Krona slimības vai čūlainā kolīta) ārstēšanai pacientiem, kuriem nepieciešama kortikosteroīdu terapija, pacientiem, kuri nepanes kortikosteroīdu terapiju, vai arī pacientiem, kuri ir rezistenti pret citiem pirmās izvēles standarta terapijas veidiem.
Azatioprīna lietošana vai nu monoterapijas veidā, vai biežāk – kombinācijā ar kortikosteroīdiem un/vai citiem preparātiem, un procedūrām, ir devusi klīnisku ieguvumu (kas var ietvert kortikosteroīdu devas samazināšanu vai to lietošanas pārtraukšanu) daļai pacientu šādu slimību gadījumā:
smags reimatoīdais artrīts;
sistēmiska sarkanā vilkēde;
dermatomiozīts un polimiozīts;
autoimūns hronisks aktīvs hepatīts;
pemphigus vulgaris;
polyarteritis nodosa;
autoimūna hemolītiska anēmija;
hroniska refraktāra idiopātiska trombocitopēniskā purpura;
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Norādījumi par zāļu lietošanu konkrētu slimību ārstēšanai ir atrodami speciālajā literatūrā.
Pacientu grupas
Pieaugušie
Transplantācijas gadījumā
Atkarībā no izmantotās imūnsupresijas shēmas pirmajā terapijas dienā var iekšķīgi nozīmēt devu līdz 5 mg/kg ķermeņa masas dienā.
Uzturošajai devai ir jābūt no 1mg līdz 4 mg/kg ķermeņa masas dienā, un tā ir jāpielāgo atbilstoši klīniskajām vajadzībām un hematoloģiskajai panesamībai.
Pierādījumi liecina, ka transplantāta atgrūšanas riska dēļ azatioprīna terapija ir jāturpina neierobežoti ilgu laiku, pat tad, ja ir nepieciešamas tikai mazas zāļu devas.
Citu slimību ārstēšanai
Parasti sākuma deva ir no 1 mg līdz 3 mg/kg ķermeņa masas dienā, un tā jāpielāgo šajā diapazonā atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas (kas var neparādīties nedēļām vai mēnešiem ilgi) un hematoloģiskās panesamības.
Ja ir izteikta terapeitiskā atbildes reakcija, ir jāapsver uzturošās devas samazināšana līdz viszemākajam līmenim, kāds ir nepieciešams šīs atbildes reakcijas saglabāšanai. Ja 3 mēnešu laikā pacienta stāvoklis neuzlabojas, ir jāapsver azatioprīna terapijas pārtraukšana. Tomēr pacientiem ar IZS var būt nepieciešama vismaz 12 mēnešus ilga terapija, un atbildes reakcija var neparādīties ātrāk kā pēc trīs līdz četriem ārstēšanas mēnešiem.
Nepieciešamā uzturošā deva var būt diapazonā no devas, kas mazāka par 1 mg/kg ķermeņa masas dienā līdz 3 mg/kg ķermeņa masas dienā, atkarībā no ārstējamās slimības un pacienta atbildes reakcijas, ieskaitot hematoloģisko panesamību.
Pediatriskā populācija
Transplantācijas gadījumā
Lietojamās devas bērniem ir tādas pašas, kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu “Pieaugušie. Transplantācijas gadījumā”).
Citu slimību ārstēšanai
Lietojamās devas bērniem ir tādas pašas, kā pieaugušajiem (skatīt 4.2. apakšpunktu “Pieaugušie. Citu slimību ārstēšanai”).
Bērni ar lieko svaru
Bērniem ar lieko svaru var būt nepieciešamas augstākās terapeitiskā intervāla devas, un tādēļ ieteicama rūpīga ārstēšanas atbildes reakcijas kontrole (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti
Attiecībā uz azatioprīna lietošanu gados vecākiem pacientiem pieredze ir ierobežota. Lai gan nav datu par to, ka, lietojot azatioprīnu gados vecākiem pacientiem, blakusparādības būtu biežākas, ir ieteicams kontrolēt nieru un aknu darbību un traucējumu gadījumā apsvērt devas samazināšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Tā kā azatioprīna farmakokinētika nieru darbības traucējumu gadījumā oficiāli nav pētīta, īpašus ieteikumus par devām nevar sniegt. Tā kā traucētas nieru darbības rezultātā var palēnināties azatioprīna un tā metabolītu eliminācijas laiks, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti jānovēro, vai nerodas ar lietoto devu saistītas nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Tā kā azatioprīna farmakokinētika aknu darbības traucējumu gadījumā oficiāli nav pētīta, īpašus ieteikumus par devām nevar sniegt. Tā kā traucētas aknu darbība rezultātā var samazināties azatioprīna un tā metabolītu eliminācija, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti jānovēro, vai nerodas ar lietoto devu saistītas nevēlamās blakusparādības. (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Zāļu mijiedarbība
Vienlaicīgi lietojot azatioprīnu un ksantīna oksidāzes inhibitorus, piemēram, allopurinolu, svarīgi ir lietot tikai 25% no parastās azatioprīna devas, jo allopurinols samazina azatioprīna katabolisma ātrumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar TPMT deficītu
Pacientiem, kuriem ir iedzimts tiopurīna S‑metiltransferāzes (TPMT) deficīts vai samazināta tās veidošanās, var pastāvēt smagas azatioprīna toksicitātes risks, lietojot azatioprīnu standarta devās, un pārsvarā šiem pacientiem nepieciešama būtiska devas samazināšana. Homozigotiem pacientiem ar deficītu optimāla sākuma deva nav noteikta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Vairums heterozigotu pacientu ar TPMT deficītu labi panes ieteicamās azatioprīna devas, bet dažiem var būt nepieciešama devas samazināšana. Iespējams veikt genotipiskos un fenotipiskos TPMT testus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar NUDT15 variantu
Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas azatioprīna toksicitātes
risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši
pacientiem ar homozigotu NUDT15 variantu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms azatioprīna
terapijas uzsākšanas var apsvērt NUDT15 variantu genotipēšanu. Jebkurā gadījumā nepieciešams
rūpīgi kontrolēt asinsainu.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Azatioprīnu var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā, bet pacientam tas jādara vienādi katru dienu. Dažiem pacientiem, pirmo reizi lietojot azatioprīnu, ir slikta dūša. Lietojot zāles iekšķīgi, slikto dūšu var mazināt lietojot zāles pēc ēšanas. Tomēr azatioprīna lietošana pēc ēdienreizes var mazināt zāļu uzsūkšanos pēc iekšķīgas lietošanas, tāpēc lietojot šādi, jāapsver zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Devu nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Azatioprīns jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret azatioprīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret 6‑merkaptopurīnu (6‑MP) norāda uz iespējamu paaugstinātu jutību pret azatioprīnu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacientu ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem imunizācijai ar dzīvām vakcīnām pastāv inficēšanās risks. Tādēļ šiem pacientiem nav ieteicama imunizācija ar dzīvām vakcīnām vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas ar azatioprīnu pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga ribavirīna un azatioprīna lietošana nav ieteicama. Ribavirīns var samazināt azatioprīna efektivitāti un palielināt tā toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Novērošana
Azatioprīna lietošana ir saistīta ar potenciālu risku. Zāles drīkst nozīmēt tikai tad, ja visu terapijas laiku ir iespējams veikt adekvātu toksiskās iedarbības kontroli.
Īpaši rūpīgi jākontrolē hematoloģiskā atbildes reakcija, un uzturošā deva jāsamazina līdz minimālai devai, kas nepieciešama klīniskās atbildes reakcijas sasniegšanai.
Ja preparātu lieto lielās devās un ja ir smagi nieru un/vai ir aknu darbības traucējumi, pirmo 8 terapijas nedēļu laikā ir ieteicams vienu reizi nedēļā vai pat biežāk veikt pilnu asins analīzi, tai skaitā trombocītu noteikšanu. Vēlāk asins analīzes var veikt arī retāk, tomēr ir ieteicams pilnu asins analīzi atkārtot vienu reizi mēnesī vai vismaz vienu reizi trīs mēnešos.
Pirmo reizi novērojot patoloģisku asins formelementu skaita samazināšanos, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc, jo leikocītu un trombocītu skaits var turpināt samazināties pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pacientiem, kuri saņem azatioprīnu, ir jāizskaidro, ka gadījumā, ja viņiem parādās infekcijas pazīmes, neparasti zilumi vai asiņošana, vai arī kādas citas kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes, par to nekavējoties ir jāziņo ārstam. Kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks, ja azatioprīna terapija tiek pietiekoši ātri pārtraukta.
Azatioprīns ir hepatotoksisks, un ārstēšanas laikā regulāri jākontrolē aknu funkcijas testi. Biežāka kontrole ieteicama tiem, kuri slimo ar aknu slimībām vai lieto citas potenciāli hepatotoksiskas zāles. Pacienti jābrīdina, ka viņiem nekavējoties jāpārtrauc azatioprīna lietošana, ja parādās dzelte.
Pacienti, kuriem ir iedzimts tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) deficīts, var būt īpaši jutīgi pret azatioprīna mielosupresīvo iedarbību, un, uzsākot azatioprīna terapiju, viņiem var strauji attīstīties kaulu smadzeņu nomākums. Ja vienlaikus nozīmē arī TPMT inhibējošus līdzekļus – olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu, tas var stāvokli pasliktināt. Ir saņemti ziņojumi arī par iespējamu saistību starp samazinātu TPMT aktivitāti un sekundāru leikozi un mielodisplāziju pacientiem, kuri saņem 6‑ merkaptopurīnu (azatioprīna aktīvo metabolītu) kombinācijā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas laboratorijas piedāvā analīzes TPMT deficīta noteikšanai, tomēr šīs analīzes neidentificē visus pacientus, kuriem ir augsts smagas toksicitātes risks, tādēļ joprojām ir nepieciešams rūpīgi novērot hematoloģiskos rādītājus. Var būt nepieciešama azatioprīna devas samazināšana, ja šīs zāles lietojamas vienlaicīgi ar citām zālēm, kam primārā vai sekundārā toksicitāte ir mielosupresija (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar NUDT15 variantu
Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas azatioprīna toksicitātes ,
piemēram, agrīnas leikopēnijas un alopēcijas, risks, lietojot parastās tiopurīnu terapijas devas. Viņiem
parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši tad, ja ir homozigots NUDT15 variants (skatīt
4.2. apakšpunktu). NUDT15 c.415C>T biežuma ziņā pastāv etniskas variācijas: tas ir aptuveni 10 %
Austrumāzijas iedzīvotāju, 4 % spāņu rases pārstāvju, 0,2 % eiropiešu un 0 % afrikāņu. Jebkurā
gadījumā rūpīgi jākontrolē asinsaina.
Paaugstināta jutība
Pacientiem, kuriem iepriekš novērota paaugstinātas jutības reakcija pret 6-merkaptopurīnu, nedrīkst ieteikt lietot tā pirmszāles azatioprīnu un otrādi, ja vien pacientam ar alerģijas testiem nav apstiprināta paaugstināta jutība pret aizdomās turētajām zālēm, un testu rezultāti bija negatīvi pret citām zālēm.
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi
Lietojot azatioprīnu pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, ieteicams ievērot piesardzību. Šiem pacientiem jāapsver sākuma devas samazināšana un rūpīgi jākontrolē hematoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Leša‑Nīhena sindroms
Ierobežots pierādījumu skaits liecina, ka pacientiem ar hipoksantīna-guanīna-fosforiboziltransferāzes deficītu (Leša-Nīhena sindroms) azatioprīns var nedot vēlamo ieguvumu. Tādēļ, ņemot vērā metabolisma patoloģiju, nebūtu saprātīgi ieteikt šiem pacientiem lietot azatioprīnu.
Mutagenitāte
Abu dzimumu pacientiem, kuri saņēma azatioprīna terapiju, tika konstatētas hromosomu anomālijas. Ir grūti novērtēt azatioprīna lomu šo anomāliju attīstībā.
Ar azatioprīnu ārstētu pacientu pēcnācējiem ir konstatētas pārejošas limfocītu hromosomu anomālijas. Izņemot ļoti retus gadījumus, ar azatioprīnu ārstētu pacientu pēcnācējiem nav novērotas izteiktas fiziskas patoloģijas pazīmes (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri ārstēti ar azatioprīnu dažādu slimību dēļ, ir atklāts, ka azatioprīnam un garo viļņu ultravioletā starojuma spektram ir sinerģiska klastogēna iedarbība.
Kancerogenitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu)
Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā azatioprīnu, ir paaugstināts limfoproliferatīvo traucējumu un citu ļaundabīgo slimību, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkomas un citu sarkomu) un dzemdes kakla vēža in situ, rašanās risks. Riska paaugstināšanās ir saistīta ar imūnās sistēmas nomākuma pakāpi un ilgumu. Ir ziņots, ka imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana var daļēji novērst limfoproliferatīvos traucējumus.
Tādēļ terapijas shēmas, kas satur vairākus imūnsupresīvus līdzekļus (tajā skaitā tiopurīnu), jālieto piesardzīgi, jo var rasties limfoproliferatīvi traucējumi, daži ar letālu iznākumu. Vienlaicīga vairāku imūnsupresantu lietošana paaugstina Epšteina-Barra vīrusa (EBV) izraisītu limfoproliferatīvo traucējumu risku.
Pacientiem, kuri saņem vairākus imūnsupresīvus līdzekļus, var pastāvēt pārmērīgas imūnsupresijas risks, tāpēc šādas terapijas gadījumā jālieto zemākā efektīvā deva.
Tāpat kā pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku, ir jāierobežo saules un UV starojuma iedarbība un jāvalkā aizsargājošs apģērbs, kā arī jālieto saules aizsargkrēmi ar augstu aizsardzības faktoru.
Lietojot azatioprīnu monoterapijā vai kombinācijā ar anti‑TNF līdzekļiem vai citiem imūnsupresantiem, saņemti ziņojumi par hepatospleniskas T šūnu limfomas gadījumiem. Lai gan vairums novēroto gadījumu bija IZS pacientiem, ir ziņots arī par gadījumiem citās pacientu grupās (skatīt 4.8.apakšpunktu).
Makrofāgu aktivācijas sindroms
Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir zināma dzīvībai bīstama patoloģija, kas var attīstīties pacientiem ar autoimūniem traucējumiem, īpaši pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību (IZS), un pēc azatioprīna lietošanas var palielināties nosliece uz šī sindroma attīstības iespējamību. Ja ir radies MAS vai ir aizdomas par to, pēc iespējas ātrāk ir jāsāk pacienta izmeklēšana un ārstēšana, kā arī jāpārtrauc azatioprīna lietošana. Ārstiem jāpievērš īpaša uzmanība infekciju, piemēram, EBV un citomegalovīrusa (CMV), simptomiem, jo šie vīrusi ir zināmi kā MAS ierosinātāji.
Varicella zoster vīrusa infekcija (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)
Varicella zoster vīrusa (VZV; vējbakas un herpes zoster) infekcija imūnsupresantu lietošanas laikā var noritēt smagi. Jāievēro piesardzība, īpaši attiecībā uz turpmāk minētajiem faktoriem.
Pirms imūnsupresantu lietošanas uzsākšanas ārstam jāpārbauda, vai pacientam ir bijušas VZV infekcijas. Iepriekšēja kontakta noteikšanai var izmantot seroloģiskās analīzes. Pacientiem, kuru anamnēzē nav VZV infekcijas, jāizvairās no kontakta ar personām ar vējbakām vai jostas rozi. Ja pacients ir saskāries ar VZV, jārūpējas, lai viņš nesaslimtu ar vējbakām vai herpes zoster; var apsvērt pasīvo imunizāciju ar varicella zoster imūnglobulīnu (VZIG).
Ja pacients ir inficēts ar VZV, jāveic atbilstoši pasākumi, kas var ietvert pretvīrusu terapiju un balstterapiju.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Pacientiem, kuri lietoja azatioprīnu kombinācijā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, ziņots par PML – oportūnistisku infekciju, ko izraisa JC vīruss. Ja parādās pazīmes vai simptomi, kas liecina par PML, imūnsupresīvā terapija jāpārtrauc un jāveic atbilstoša izmeklēšana, lai noteiktu diagnozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
B hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu)
B hepatīta nēsātāji (definēts kā pacienti, kas ir pozitīvi pret B hepatīta virsmas antigēnu [HBsAg] ilgāk nekā 6 mēnešus) vai pacienti ar dokumentētu HBV infekciju pagātnē, kuri saņem imūnsupresantus var būt pakļauti HBV replikāciju reaktivācijai, ar asimptomātisku HBV DNA un ALT līmeņu paaugstināšanos serumā. Jāievēro vietējās vadlīnijas, tajā skaitā profilaktiska ārstēšana ar iekšķīgi lietojamiem pret HBV līdzekļiem.
Neiromuskulāri līdzekļi
Nepieciešama īpaša piesardzība, lietojot azatioprīnu vienlaicīgi ar līdzekļiem, kam ir neiromuskulāra iedarbība, piemēram, tubokurarīns vai sukcinilholīns. Tas var arī veicināt neiromuskulāro blokādi, ko izraisa depolarizējošie līdzekļi, piemēram, sukcinilholīns (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ir jāiesaka pirms operācijas informēt savu anesteziologu par ārstēšanu ar azatioprīnu.
Laktoze
Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktozes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nevajadzētu lietot.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pārtika, piens un piena produkti
Azatioprīna lietošana kopā ar ēdienu var nedaudz samazināt sistēmisko iedarbību, bet ir maz ticams, ka tas ir klīniski nozīmīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc azatioprīnu var lietot kopā ar ēdienu vai tukšā dūšā, bet pacientiem tas jādara vienādi katru dienu. Devu nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem, jo tie satur ksantīna oksidāzi, enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, un tādēļ var izraisīt 6-merkaptopurīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Vakcīnas
Azatioprīna imūnsupresīvā iedarbība var izraisīt atipisku un potenciāli nelabvēlīgu atbildes reakciju uz dzīvu vakcīnu ievadīšanu. Tāpēc pacientiem, kuri lieto azatioprīnu, dzīvas vakcīnas ievadīt nav ieteicams vismaz 3 mēnešus pēc ārstēšanas ar azatioprīnu pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Var būt pavājināta atbildes reakcija uz nedzīvu vakcīnu ievadīšanu, un šāda atbildes reakcija uz hepatīta B vakcīnas ievadīšanu ir novērota pacientiem, kuri saņēma azatioprīnu kombinācijā ar kortikosteroīdiem.
Nelielā klīniskā pētījumā, kurā tika noteikta specifisko antikapsulāro antivielu vidējā koncentrācija, konstatēja, ka standarta terapeitiskajās devās azatioprīns nelabvēlīgi neietekmē reakciju uz polivalento pneimokoku vakcīnu.
Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz azatioprīna darbību
Ribavirīns
Ribavirīns inhibē enzīmu inozīna monofosfāta dehidrogenāzi (IMPDH), samazinot aktīvo 6‑tioguanīna nukleotīdu veidošanos. Pēc vienlaicīgas azatioprīna un ribavirīna lietošanas ziņots par smagu mielosupresiju, tādēļ vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Citostatiskie/mielosupresīvie līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Ja vien iespējams, zāles nevajag nozīmēt vienlaicīgi ar citostatiskiem līdzekļiem vai zālēm, kurām var būt mielosupresīva iedarbība, piemēram, penicilamīnu. Klīniskie ziņojumi par to, ka azatioprīns mijiedarbībā ar kotrimoksazolu izraisa nopietnu hematoloģisku patoloģiju, ir pretrunīgi.
Klīnisko gadījumu ziņojumi liecina, ka vienlaicīga azatioprīna un AKE inhibitoru lietošana var izraisīt hematoloģisku patoloģiju.
Ir izteikti pieņēmumi par to, ka cimetidīns un indometacīns var darboties mielosupresīvi un ka kombinācijā ar azatioprīnu šī iedarbība var pastiprināties.
Allopurinols/oksipurinols/tiopurinols un citi ksantīnu oksidāzes inhibitori
Allopurinols, oksipurinols un tiopurinols inhibē ksantīna oksidāzes darbību, tādējādi kavējot bioloģiski aktīvās 6‑tioinozīnskābes transformēšanos bioloģiski neaktīvajā 6‑tiourīnskābē.
Ja vienlaicīgi ar 6‑merkaptopurīnu vai azatioprīnu nozīmē allopurinolu, oksipurinolu un/vai tiopurinolu, tad 6‑merkaptopurīna un azatioprīna deva ir jāsamazina līdz 25% no sākotnējās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Citi ksantīnu oksidāzes inhibitori, piemēram, febuksostats, var samazināt azatioprīna metabolismu. Tā kā dati nav pietiekami, lai noteiktu adekvātu devas samazināšanu, vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Aminosalicilāti
In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka aminosalicilātu atvasinājumi (piemēram, olsalazīns, mesalazīns vai sulfasalazīns) inhibē TPMT enzīmu. Tādēļ, nozīmējot azatioprīnu vienlaicīgi ar aminosalicilātu atvasinājumiem, jāapsver mazāku azatioprīna devu lietošana (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Metotreksāts
Metotreksāts (20 mg/m2 iekšķīgi) palielina 6‑merkaptopurīna AUC par aptuveni 31%, un metotreksāts (2 vai 5 g/m2 intravenozi) palielina 6‑merkaptopurīna AUC par attiecīgi 69% un 93%.
Infliksimabs
Ir novērota mijiedarbība starp azatioprīnu un infliksimabu. Pacientiem, kuri turpina saņemt azatioprīnu, novēroja pārejošu paaugstinātu 6-TGN (6-tioguanīna nukleotīda, azatioprīna aktīvā metabolīta) līmeni un samazinātu vidējo leikocītu skaitu pirmajās nedēļās pēc infliksimaba infūzijas, kas atgriezās iepriekšējā līmenī pēc 3 mēnešiem.
Neiromuskulārie līdzekļi
Ir klīniski pierādīts, ka azatioprīns antagonizē nedepolarizējošu muskuļu relaksantu, piemēram, kurāre, d-tubokurarīns un pankuronijs, iedarbību. Eksperimentālie dati apstiprina, ka azatioprīns var novērst neiromuskulāro blokādi, ko rada d-tubokurarīns un pierāda, ka azatioprīns pastiprina neiromuskulāro blokādi, ko rada sukcinilholīns (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Azatioprīna ietekme uz citām zālēm
Antikoagulanti
Ir ziņots, ka azatioprīns inhibē varfarīna un acekumarola antikoagulācijas iedarbību, kad tie lietoti vienlaicīgi; tādēļ iespējams nepieciešamas lielākas antikoagulanta devas. Lietojot antikoagulantus vienlaicīgi ar azatioprīnu, ieteicams rūpīgi vērot koagulācijas testus.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Fertilitāte
Īpaša azatioprīna terapijas ietekme uz cilvēka fertilitāti nav zināma.
Grūtniecība
Konstatēts, ka azatioprīns un tā metabolīti ievērojamā daudzumā spēj šķērsot placentas un augļu apvalku barjeras, nokļūstot auglī.
Azatioprīna terapiju nedrīkst uzsākt grūtniecēm vai pacientēm, kurām iespējama grūtniecība, bez rūpīgas riska un ieguvuma izvērtēšanas.
Azatioprīna teratogēnā iedarbība cilvēkiem nav skaidra. Tāpat kā citas citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumā, ja viens no partneriem saņem azatioprīnu, ir ieteicams ievērot atbilstošus kontracepcijas pasākumus.
Mutagenitāte
Ar azatioprīnu ārstētu pacientu pēcnācējiem ir konstatētas pārejošas limfocītu hromosomu anomālijas. Izņemot ļoti retus gadījumus, ar azatioprīnu ārstētu pacientu pēcnācējiem nav novērotas izteiktas fiziskas patoloģijas pazīmes.
Pacientiem, kuri ārstēti ar azatioprīnu dažādu slimību dēļ, ir atklāts, ka azatioprīnam un garo viļņu ultravioletā starojuma spektram ir sinerģiska klastogēna iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir saņemti ziņojumi par priekšlaicīgām dzemdībām un mazu jaundzimušā svaru, ja māte ir saņēmusi azatioprīnu, īpaši kombinācijā ar kortikosteroīdiem. Ir saņemti arī ziņojumi par spontāniem abortiem, ja māte vai tēvs ir saņēmuši azatioprīnu.
Daļai jaundzimušo, kuru mātes grūtniecības laikā bija lietojušas azatioprīnu, tika konstatēta leikopēnija un/vai trombocitopēnija. Grūtniecības laikā ir ieteicams veikt papildus hematoloģisko uzraudzību.
Barošana ar krūti
Sievietēm, kuras saņem azatioprīna terapiju, pirmpienā (colostrum) un pienā ir konstatēts 6‑merkaptopurīns. Pieejamie dati liecina, ka izdalītais daudzums pienā ir neliels. Ierobežoti pieejamie dati liecina, ka risks jaundzimušajam/zīdainim nav sagaidāms, bet to nevar izslēgt.
Mātēm, kuras lieto azatioprīnu, nav ieteicams barot bērnu ar krūti, ja vien ieguvums neatsver iespējamos riskus.
Ja ir nolemts barot bērnu ar krūti, ņemot vērā to, ka 6-merkaptopurīns ir spēcīgs imūnsupresants, ar krūti barotais zīdainis rūpīgi jānovēro, vai nerodas imūnsupresijas pazīmes, leikopēnija, trombocitopēnija, hepatotoksicitāte, pankreatīts vai citi ar 6-merkaptopurīna lietošanu saistīti simptomi.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Datu par azatioprīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav. Pamatojoties uz zāļu farmakoloģiskajām īpašībām, nav paredzams, ka tās varētu negatīvi ietekmēt iepriekš minētos darbības veidus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Attiecībā uz šīm zālēm nav mūsdienīgas klīniskās informācijas, kas palīdzētu noteikt nevēlamo blakusparādību biežumu. Nevēlamo blakusparādību biežums var mainīties atkarībā no indikācijas.
Svarīgākas nevēlamās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums, kas visbiežāk izpaužas kā leikopēnija, trombocitopēnija vai anēmija; vīrusu, sēnīšu vai bakteriālās infekcijas, dzīvībai bīstams aknu bojājums, paaugstināta jutība, Stīvena-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.
Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi rādītāji:
ļoti bieži ≥1/10;
bieži ≥1/100 līdz <1/10;
retāk ≥1/1 000 līdz <1/100;
reti ≥1/10 000 līdz <1/1 000;
ļoti reti <1/10 000;
nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
| Orgānu sistēma | Biežums | Blakusparādības |
|---|---|---|
Infekcijas un infestācijas |
Ļoti bieži | Vīrusu, sēnīšu un bakteriālās infekcijas pacientiem pēc transplantācijas, kuri saņem azatioprīnu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem |
| Retāk | Vīrusu, sēnīšu un bakteriālās infekcijas citām pacientu grupām | |
| Ļoti reti | Pēc azatioprīna lietošanas kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem ziņots par JC vīrusa PML gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu) | |
| Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) | Reti | Ļaundabīgi audzēji, ieskaitot limfoproliferatīvus traucējumus, ādas vēžus (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkoma un citas sarkomas), dzemdes kakla vēzis in situ, akūta mieloleikoze un mielodisplāzija (skatīt 4.4. apakšpunktu) |
| Nav zināmi | Hepatospleniska T-šūnu limfoma (skatīt 4.4.apakšpunktu). | |
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi |
Ļoti bieži | Kaulu smadzeņu nomākums, leikopēnija |
| Bieži | Trombocitopēnija | |
| Retāk | Anēmija | |
| Reti | Agranulocitoze, pancitopēnija, aplastiskā anēmija, megaloblastiskā anēmija, eritrocītu hipoplāzija | |
Imūnās sistēmas traucējumi |
Retāk | Paaugstināta jutība |
| Ļoti reti | Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze | |
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības |
Ļoti reti | Atgriezenisks pneimonīts |
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi |
Bieži | Slikta dūša |
| Retāk | Pankreatīts | |
| Ļoti reti | Kolīts, divertikulīts un zarnu perforācija transplantāta pacientiem, smaga caureja pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību. | |
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | Retāk | Holestāze |
| Reti | Dzīvībai bīstams aknu bojājums | |
| Izmeklējumi | Retāk | Izmainīti aknu funkcionālie testi |
| Ādas un zemādas audu bojājumi | Reti | Alopēcija |
| Nav zināmi | Svīta sindroms (akūta febrila neitrofīla dermatoze), fotosensitivitāte |
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Infekcijas un infestācijas
Pacientiem, kuri saņem azatioprīnu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, sevišķi kortikosteroīdiem, ir novērota paaugstināta uzņēmība pret vīrusu, sēnīšu un bakteriālajām infekcijām, ieskaitot smagu vai atipisku infekciju, un VZV, B hepatīta un citu infekciju reaktivāciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Nehodžkina limfomu un citu ļaundabīgu veidojumu, it īpaši ādas vēžu (melanomas un nemelanomas), sarkomu (Kapoši un citu) un dzemdes kakla vēža in situ, veidošanās risks ir paaugstināts pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus līdzekļus, sevišķi transplantātu saņēmējiem, kuri saņem agresīvu terapiju, tādēļ šādas terapijas laikā jālieto zemākā efektīvā deva. Paaugstināts nehodžkina limfomu veidošanās risks reimatoīdā artrīta pacientiem ar nomāktu imunitāti, salīdzinot ar kopējo populāciju, visticamāk vismaz daļēji ir saistīts ar pašu slimību.
Ir saņemti reti ziņojumi par akūtu mieloleikozi un mielodisplāziju (daži saistībā ar hromosomu anomālijām).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Azatioprīns var izraisīt devas atkarīgu, parasti atgriezenisku kaulu smadzeņu nomākumu, kas visbiežāk izpaužas kā leikopēnija, bet dažreiz arī kā anēmija vai trombocitopēnija un retos gadījumos kā agranulocitoze, pancitopēnija un aplastiskā anēmija. It īpaši to novēro pacientiem, kas predisponēti uz mielotoksicitāti, piemēram, pacientiem ar TPMT deficītu un nieru vai aknu mazspēju un pacientiem, kuriem nav samazināta azatioprīna deva, lietojot vienlaicīgi ar allopurinola terapiju.
Lietojot azatioprīna terapiju, ir novērota arī atgriezeniska, devas atkarīga formelementu vidējā tilpuma palielināšanās un hemoglobīna satura palielināšanās eritrocītos. Ir novērotas arī megaloblastiskas izmaiņas kaulu smadzenēs, tomēr smaga megaloblastiskā anēmija un eritrocītu hipoplāzija rodas reti.
Imūnās sistēmas traucējumi
Atsevišķos gadījumos pēc azatioprīna tablešu vai injekcijas lietošanas ir novēroti vairāki atšķirīgi klīniskie sindromi, kurus var uzskatīt par paaugstinātas jutības izpausmēm. Ir novēroti šādi klīniskie simptomi: vispārējs vājums, reibonis, slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, drebuļi, izsitumi, vaskulīts, mialģija, artralģija, hipotensija, nieru disfunkcija, aknu disfunkcija un holestāze (skatīt “Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi”).
Daudzos gadījumos, uzsākot zāļu lietošanu atkārtoti, ir pierādīta saistība ar azatioprīnu.
Azatioprīna lietošanas pārtraukšana un, ja nepieciešams, asinsrites uzturēšanas pasākumu uzsākšana nodrošināja simptomu izzušanu vairumā gadījumu.
Ļoti reti ziņots, ka citas izteiktas blakusslimības ir veicinājušas letālu iznākumu.
Pēc paaugstinātas jutības reakcijas pret azatioprīna tabletēm vai injekcijām, katrā individuālā gadījumā ir rūpīgi jāapsver, vai ir nepieciešams turpināt terapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Dažiem pacientiem, pirmo reizi lietojot azatioprīnu, ir slikta dūša. Lietojot zāles iekšķīgi, slikto dūšu var mazināt lietojot zāles pēc ēšanas. Tomēr azatioprīna lietošana pēc ēdienreizes var samazināt zāļu uzsūkšanos pēc iekšķīgas lietošanas, tāpēc lietojot šādi, jāapsver zāļu terapeitiskās iedarbības kontrole (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Transplantāta saņēmējiem, kuri saņem imūnsupresantu terapiju, ir novērotas smagas komplikācijas, ieskaitot kolītu, divertikulītu un zarnu perforāciju. Tomēr šo komplikāciju etioloģija nav skaidra, un tās var būt saistītas arī ar kortikosteroīdu lietošanu lielās devās. Pacientiem, kuri azatioprīna terapiju saņēma iekaisīgas zarnu slimības ārstēšanai, ir novērota smaga caureja, kas pēc atkārtotas zāļu lietošanas uzsākšanas atkārtojās. Ārstējot šādus pacientus, ir jāatceras, ka simptomu pasliktināšanās var būt saistīta ar zāļu lietošanu.
Azatioprīna terapijas laikā nelielai daļai pacientu ir novērots pankreatīts, pārsvarā pacientiem, kuriem veikta nieres transplantācija, kā arī pacientiem, kuriem ir iekaisīgu zarnu slimība.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Saistībā ar azatioprīna terapiju atsevišķos gadījumos ir novērota holestāze un aknu funkcionālo testu pasliktināšanās, kas pēc terapijas pārtraukšanas parasti ir atgriezeniska. Tas var būt saistīts ar paaugstinātas jutības reakcijas simptomiem (skatīt “Imūnās sistēmas traucējumi”).
Ir aprakstīti reti, bet dzīvībai bīstami aknu bojājumu gadījumi, kas saistīti ar ilgstošu azatioprīna lietošanu, galvenokārt transplantātu pacientiem. Histoloģiskā atrade ietver sinusoīdu dilatāciju, peliosis hepatis, vēnu oklūzijas slimību un nodulāru reģeneratīvu hiperplāziju. Dažos gadījumos, pārtraucot lietot azatioprīnu, novēro īslaicīgu vai pastāvīgu aknu histoloģijas atrades un simptomu uzlabošanos.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Pacientiem, kuri saņem azatioprīnu un citus imūnsupresantus, ir novērota matu izkrišana. Daudzos gadījumos matu augšana atjaunojās spontāni bez terapijas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Sagaidāms, ka novēroto nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem būs tāda pati kā pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Simptomi un pazīmes
Galvenie azatioprīna pārdozēšanas simptomi ir nezināmas etioloģijas infekcija, rīkles gļotādas čūlas, asinsizplūdumi un asiņošana. Tos izraisa kaulu smadzeņu nomākums, kas var sasniegt maksimumu pēc 9‑14 dienām. Šie simptomi parasti parādās pēc hroniskas pārdozēšanas, nevis pēc vienreizējas akūtas pārdozēšanas. Ir ziņots par vienreizēju pārdozēšanu, kad pacients bija lietojis 7,5 g azatioprīna. Tūlītējā toksiskā iedarbība izpaudās kā slikta dūša, vemšana un caureja, pēc tam novēroja vieglu leikopēniju un vieglus aknu darbības traucējumus. Atlabšana noritēja bez sarežģījumiem.
Terapija
Tā kā nav pieejams specifisks antidots, rūpīgi jākontrolē asins aina un jāuzsāk vispārēja balstterapija, kas nepieciešamības gadījumā jāpapildina ar asins pārliešanu. Azatioprīna pārdozēšanas gadījumā aktīva terapija (piemēram, aktivētās ogles lietošana) var nebūt efektīva, ja vien ārstēšana netiek uzsākta 60 minūšu laikā pēc zāļu lietošanas.
Turpmākai ārstēšanai jābūt atbilstoši klīniskajām indikācijām vai ņemot vērā vietējo toksikoloģijas centru izstrādātās vadlīnijas, ja tādas pieejamas.
Dialīzes lietderība pacientiem azatioprīna pārdozēšanas gadījumā nav zināma, lai gan azatioprīns ir daļēji dializējams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi un imūnmodulatori. Imūnsupresanti. Citi imūnsupresanti. ATĶ kods: L04AX01
Darbības mehānisms
Azatioprīns ir 6‑merkaptopurīna (6‑MP) pirmszāles. 6‑MP ir neaktīvs savienojums, bet tas darbojas kā purīna antagonists un tam piemīt imūnsupresīva iedarbība, kad tas nokļūst šūnās un intracelulāra anabolisma rezultātā pārvēršas tioguanīna nukleotīdos (TGN). TGN un citi metabolīti (piem., 6‑metilmerkaptopurīna ribonukleotīdi) inhibē purīna sintēzi de novo un purīna nukleotīdu formu savstarpējās pārvērtības. TGN iekļaujas arī nukleīnskābju sastāvā un tādējādi nodrošina zāļu imūnsupresīvo iedarbību. Citi iespējamie azatioprīna darbības mehānismi ir šādi:
nukleīnskābju biosintēzes vairāku posmu inhibēšana, tādējādi kavējot to šūnu vairošanos, kas nosaka un pastiprina imūnās reakcijas.
Iepriekš minēto darbības mehānismu dēļ IMURAN terapeitiskais efekts var izpausties tikai pēc vairāku nedēļu vai mēnešus ilgas terapijas.
Nav skaidri definēta metilnitroimidazola radikāļa aktivitāte, kas ir azatioprīna, nevis 6‑MP, metabolīts. Tomēr ir dati par to, ka vairākās sistēmās tas modificē azatioprīna aktivitāti salīdzinājumā ar 6‑MP aktivitāti.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Azatioprīns pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas labi. Lai gan pētījumi par ēdiena ietekmi uz azatioprīnu nav veikti, ir veikti farmakokinētikas pētījumi ar 6-merkaptopurīnu, kas attiecināmi arī uz azatioprīnu. 6‑merkaptopurīna vidējā relatīvā biopieejamība samazinājās par aptuveni 27%, ja to lietoja pēc ēdiena un piena lietošanas salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā no rīta. 6‑merkaptopurīns zaudē stabilitāti pienā, jo tajā atrodas ksantīna oksidāze (30 minūšu laikā noārdās 30%) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Azatioprīnu var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā, bet pacientam tas jādara vienādi katru dienu. Devu nedrīkst lietot kopā ar pienu vai piena produktiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc iekšķīgas 35S‑azatioprīna lietošanas, maksimālā radioaktivitāte plazmā tika novērota pēc 1-2 stundām un radioaktīvā sabrukšana ar pussabrukšanas periodu 4-6 stundas. Tas nav paredzamais azatioprīna paša eliminācijas pusperiods, bet atspoguļo zālēs esošā azatioprīna un 35S saturošo metabolītu elimināciju no plazmas. Straujā un pilnīgā azatioprīna metabolisma rezultātā tikai neliela daļa no radioaktivitātes, kas tika izmērīta plazmā ir ietverta nemetabolizētās zālēs. Pētījumos, kad azatioprīna un 6-merkaptopurīna koncentrācija plazmā tika noteikta pēc intravenozas azatioprīna lietošanas, vidējais azatioprīna T½ plazmā tika sasniegts 6-28 minūtēs un vidējais 6-merkaptopurīna T½ plazmā tika sasniegts 38-114 minūtēs pēc intravenozas zāļu lietošanas.
Azatioprīns pamatā izdalās kā 6-tiourīn urīnskābe ar urīnu. Kā neliels izdalīšanās produkts urīnā konstatēts arī 1-metil-4-nitro-5-tioimidazols. Tas var norādīt, ka drīzāk azatioprīns būdams izņēmuma kārtā nukleofīlu iedarbības rezultātā sašķelts nitroimidazola gredzena 5-pozīcijā, lai radītu 6-merkaptopurīna un 1-metil-4-nitro-5-(S-glutatinol)imidazolu. Neliels vielas daudzums var tikt sašķelts vietā starp S atomu un purīna gredzenu. Tikai neliela lietotās azatioprīna devas daļa izdalās urīnā neizmainītā veidā.
Biotransformācija
Tiopurīna S‑metiltransferāze (TPMT)
TPMT aktivitāte ir atgriezeniski proporcionāla no 6‑merkaptopurīna atvasināto tioguanīna nukleotīdu koncentrācijai eritrocītos – palielinoties tioguanīna nukleotīdu koncentrācijai, samazinās leikocītu un neitrofilo leikocītu skaits. Personām ar TPMT deficītu veidojas ļoti lielas citotoksiskā tioguanīna nukleotīdu koncentrācijas.
Veicot genotipiskos testus, iespējams noteikt pacienta allēļu stāvokli. Šobrīd par TPMT aktivitātes samazināšanos 95% personu ir atbildīgas 3 allēles – TPMT*2, TPMT*3A un TPMT*3C. Aptuveni 0,3% (1:300) pacientu TPMT gēnā ir divas nefunkcionējošās allēles (homozigots deficīts), un šīm personām enzīma nav vispār vai tā aktivitāte ir neliela. Aptuveni 10% pacientu ir viena nefunkcionējoša TPMT allēle (heterozigoti), un šīm personām TPMT aktivitāte ir maz izteikta vai vidēji augsta, un 90% personu TPMT aktivitāte ir normāla un viņiem ir divas funkcionējošas allēles. Aptuveni 2% personu iespējama ļoti liela TPMT aktivitāte. Fenotipa testēšana nosaka tiopurīna nukleotīdu koncentrāciju vai TPMT aktivitāti eritrocītos, un šis tests arī var būt informatīvs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija – Bērni ar lieko svaru
Klīniskajā pētījumā ASV 18 bērni (vecumā no 3 līdz 14 gadiem) tika vienlīdzīgi sadalīti divās grupās – vienā grupā iekļāva bērnus, kuru svara/auguma attiecība nepārsniedza 75. procentīli, bet otrā grupā – bērnus, kuriem šī attiecība pārsniedza 75. procentīli. Visi bērni saņēma uzturošo terapiju ar 6‑merkaptopurīnu, un zāļu deva tika aprēķināta, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu. 6‑merkaptopurīna vidējais AUC (0‑∞) bērnu grupai, kuras svara/auguma attiecība pārsniedza 75. procentīli, bija 2,4 reizes mazāks nekā grupai, kuras svara/auguma attiecība nepārsniedza 75. procentīli. Tādēļ bērniem ar lieko svaru var būt nepieciešamas augstākās azatioprīna terapeitiskā intervāla devas, un ieteicama stingrāka ārstēšanas atbildes reakcijas kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Azatioprīna pētījumos neatklāja atšķirības 6‑merkaptopurīna farmakokinētikā urēmiskiem pacientiem salīdzinājumā ar nieres transplantācijas pacientiem. Tā kā nav daudz datu par azatioprīna aktīviem metabolītiem nieru darbības traucējumu gadījumā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver zāļu devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Azatioprīnu un/vai tā metabolītus var izvadīt ar hemodialīzi – 8 stundu dialīzes laikā tiek izvadīti apmēram 45% no radioaktīvi iezīmētiem metabolītiem.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Azatioprīna pētījums tika veikts trīs nieres transplantācijas pacientu grupām: pacientiem bez aknu slimības, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bet bez cirozes) un pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un cirozi. Pētījumā atklāja, ka 6‑merkaptopurīna iedarbība pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bet bez cirozes) palielinās 1,6 reizes, bet pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un cirozi – 6 reizes salīdzinājumā ar pacientiem bez aknu slimības. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāapsver zāļu devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Teratogenitāte
Pētījumos ar grūsnām žurkām, pelēm un trušiem, kas organoģenēzes periodā saņēma azatioprīnu devās no 5 līdz 15 mg/kg ķermeņa masas dienā, tika atklātas dažādas pakāpes augļa patoloģijas.
Teratogenitāte trušiem skaidri izpaudās, lietojot devas 10 mg/kg ķermeņa masas dienā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tablete: laktozes monohidrāts, kukurūzas ciete, preželatinēta ciete, magnija stearāts, stearīnskābe.
Tabletes apvalks: hipromeloze, makrogols 400.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
5 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Tabletes ir iepakotas polivinilhlorīda un alumīnija folijas blisteros pa 25 tabletēm katrā; vienā iepakojumā ir 100 tabletes (4 blisteri).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Drošības pasākumi
Medicīnas darbiniekiem, kuri rīkojas ar neapvalkotām azatioprīna tabletēm, ir jāievēro attiecīgajā valstī spēkā esošie noteikumi par rīkošanos ar citotoksiskām vielām.
Ja tabletes apvalks nav bojāts, rīkošanās ar apvalkotām azatioprīna tabletēm risku nerada.
Apvalkotās azatioprīna tabletes nedrīkst sadalīt daļās; ja apvalks nav bojāts, nekādi papildu piesardzības pasākumi nav nepieciešami.
Likvidēšana
Azatioprīna tabletes ir jālikvidē saskaņā ar attiecīgajā valstī spēkā esošajiem noteikumiem par bīstamu vielu iznīcināšanu.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
98-0510
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1998. gada 9. septembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 27. novembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
