Atsimutin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Atsimutin 50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 50 mg azatioprīna (Azathioprinum).

Viena apvalkotā tablete satur 68,72 – 70,50 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši dzeltenas, apvalkotas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar iespiedumu “AZ50” vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

Biezuma limits: 3,0–3,6 mm.

Diametrs: 8,0 mm

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Azatioprīns ir indicēts imūnsupresīvās shēmās papildus pamatterapiju (pamata imūnsupresiju) veidojošiem imūnsupresīviem līdzekļiem.

Azatioprīns ir indicēts kombinācijā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem transplantāta atgrūšanas profilaksei pacientiem, kuriem tiek veikta alogēna nieres, aknu, sirds, plaušu vai aizkuņģa dziedzera transplantācija.

Azatioprīnu lieto kā imūno sistēmu nomācošu antimetabolītu monoterapijā vai arī, biežāk, kombinācijā ar citiem līdzekļiem (parasti kortikosteroīdiem) un procedūrām, kas ietekmē imūno atbildes reakciju. Terapeitiskā iedarbība var rasties tikai vairākas nedēļas vai mēnešus pēc terapijas sākuma un izpausties arī ar steroīdu patēriņu mazinošu ietekmi, tādēļ mazinās toksicitāte, kas saistīta ar lielām kortikosteroīdu devām un ilgstošu to lietošanu.

Azatioprīns monoterapijā vai kombinācijā ar kortikosteroīdiem un/vai citām zālēm un procedūrām indicēts smagos turpmāk minēto slimību gadījumos pacientiem ar steroīdu nepanesību, atkarību no steroīdiem un neatbilstošu terapeitisko atbildes reakciju, neraugoties uz steroīdu lietošanu lielā devā:

smags aktīvs reimatoīdais artrīts, kuru nav iespējams kontrolēt ar mazāk toksiskiem līdzekļiem (slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem, DMARD – disease modifying anti-rheumatic drugs);

smaga vai vidēji smaga iekaisīga zarnu slimība (Krona slimība vai čūlainais kolīts);

sistēmiskā sarkanā vilkēde;

dermatomiozīts un polimiozīts;

autoimūns hronisks aktīvs hepatīts;

mezglainais poliarterīts (polyarteritis nodosa);

autoimūna hemolītiskā anēmija;

hroniska refraktāra idiopātiska trombocitopēniskā purpura.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Transplantācija

Atkarībā no izvēlētās imūnsupresīvās shēmas pirmajā terapijas dienā var lietot devu līdz 5 mg/kg ķermeņa masas dienā. Uzturošā deva var būt robežās no 1 līdz 4 mg/kg ķermeņa masas dienā, un tā jāpielāgo atbilstoši klīniskajām prasībām un hematoloģiskai panesamībai.

Pierādījumi liecina, ka azatioprīna terapiju var turpināt nenoteiktu laiku pat tad, ja transplantāta atgrūšanas riska dēļ nepieciešamas tikai mazas devas.

Citas slimības

Parasti sākumdeva ir 1–3 mg/kg ķermeņa masas dienā, un tā jāpielāgo atbilstoši klīniskajai atbildes reakcijai (kas var rasties tikai pēc vairākām nedēļām vai mēnešiem) un hematoloģiskai panesamībai.

Tiklīdz radusies terapeitiskā atbildes reakcija, jāapsver uzturošās devas samazināšana līdz zemākajai pakāpei, kāda nepieciešama atbildes reakcijas saglabāšanai. Ja trīs līdz sešu mēnešu laikā pacienta stāvoklis neuzlabojas, jāapsver šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Nepieciešamā uzturošā deva var būt robežās no mazāk nekā 1 mg/kg līdz 3 mg/kg ķermeņa masas dienā atkarībā no ārstētās slimības un pacienta individuālās atbildes reakcijas, tai skaitā hematoloģiskās panesamības.

Deva hroniska aktīva hepatīta ārstēšanai parasti ir no 1,0 līdz 1,5 mg/kg ķermeņa masas dienā.

Lietošana pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru un/vai aknu mazspēju jāizvēlas deva, kas atbilst parasto devu diapazona apakšējai robežai. Azatioprīna lietošana kontrindicēta pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana bērniem un pusaudžiem

Dati, lai ieteiktu azatioprīna lietošanu juvenila hroniska artrīta, sistēmiskas sarkanās vilkēdes, dermatomiozīta un mezglainā poliarterīta (polyarteritis nodosa) ārstēšanai, nav pietiekami.

Citu indikāciju gadījumā iepriekš sniegtie ieteikumi par devām attiecas gan uz bērniem un pusaudžiem, gan uz pieaugušajiem.

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Specifiskas informācijas par azatioprīna panesamību gados vecākiem pacientiem nav. Ieteicams lietot devas, kas atbilst parasto devu diapazona apakšējai robežai (informāciju par asins ainas kontroli skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ja vienlaicīgi ar azatioprīnu lieto allopurinolu, oksipurinolu vai tiopurinolu, azatioprīna deva jāsamazina līdz ceturtdaļai no sākotnējās devas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Terapeitiskā ietekme var izpausties tikai pēc vairākām nedēļām vai mēnešiem.

Šīs zāles var lietot ilgstoši, ja vien pacients tās panes.

Azatioprīna lietošana vienmēr jāpārtrauc pakāpeniski un nodrošinot rūpīgu uzraudzību.

Tableti var sadalīt vienādās daļās. Ja nepieciešama tablešu dalīšana, jāuzmanās no ādas kontaminācijas un tablešu daļiņu ieelpošanas (skatīt 4.4. un 6.6. apakšpunktu). Jāizvairās no tablešu sasmalcināšanas. Pareizai dozēšanai ilgtermiņā jāizmanto 25 mg stiprums (Atsimutin 25 mg apvalkotās tabletes).

Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas azatioprīna toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši pacientiem ar homozigotu NUDT15 variantu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms azatioprīna terapijas uzsākšanas var apsvērt NUDT15 variantu genotipēšanu. Jebkurā gadījumā nepieciešams rūpīgi monitorēt asinsainu.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tablete(-s) jālieto, uzdzerot vismaz glāzi šķidruma (200 ml).

Tablete(-s) jālieto ēšanas laikā, lai mazinātu sliktas dūšas risku.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret 6-merkaptopurīnu (azatioprīna metabolīts).

Smagas infekcijas.

Smagi aknu vai kaulu smadzeņu darbības traucējumi.

Pankreatīts.

Jebkādas dzīvas vakcīnas, īpaši BCG, baku vai dzeltenā drudža vakcīnas, lietošana.

Grūtniecība, ja vien ieguvums nepārsniedz risku (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Azatioprīna lietošana ir saistīta ar iespējamu risku, tāpēc šīs zāles nedrīkst parakstīt, ja terapijas laikā nav iespējams atbilstoši novērot, vai pacientam nerodas toksiskas izpausmes.

Pirmo astoņu terapijas nedēļu laikā vismaz vienu reizi nedēļā jānosaka pilna asins aina, ieskaitot trombocītu skaitu. Šāda kontrole biežāk jāveic:

lielu devu lietošanas gadījumā;

gados vecākiem pacientiem;

nieru darbības traucējumu gadījumā;

vieglu vai vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vieglu vai vidēji smagu kaulu smadzeņu darbības traucējumu gadījumā (skatīt arī 4.2. apakšpunktu);

pacientiem ar palielinātu liesu.

Pēc 8 nedēļām asins ainas kontroles biežumu var samazināt. Pilnas asins ainas noteikšanu ieteicams atkārtot vienu reizi mēnesī vai vismaz ne retāk kā ik pēc 3 mēnešiem.

Pacienti jāinformē, ka par čūlām rīklē, drudzi, infekcijām, zemādas asinsizplūdumiem, asiņošanu vai citām kaulu smadzeņu nomākuma pazīmēm, nekavējoties jāziņo ārstam.

Regulāri jākontrolē aknu darbība, īpaši pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Dažiem cilvēkiem ir pārmantots enzīma tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) deficīts, un šiem pacientiem var būt neparasti izteikta jutība pret azatioprīna mielosupresīvo darbību, kā arī nosliece uz kaulu smadzeņu nomākuma strauju rašanos pēc azatioprīna lietošanas uzsākšanas. Šo problēmu var pastiprināt lietošana vienlaicīgi ar TPMT nomācošām zālēm, piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu. Saņemti arī ziņojumi, ka pacientiem, kuri saņēmuši 6‑merkaptopurīnu (azatioprīna aktīvo metabolītu) kombinācijā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, samazinātā TPMT aktivitāte ir paaugstinājusi sekundāras leikozes un mielodisplāzijas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ierobežoti dati liecina, ka azatioprīns nav efektīvs pacientiem ar pārmantotu hipoksantīna-guanīna-fosforiboziltransferāzes deficītu (Leša-Neihena sindromu – Lesch-Nyhan syndrome). Tādēļ šādiem pacientiem azatioprīnu lietot nedrīkst.

Ja vienlaicīgi ar azatioprīnu lieto kumarīna grupas antikoagulantus, rūpīgi jākontrolē asinsrece (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Azatioprīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt izteiktu stāvokļa pasliktināšanos, piemēram, pacientiem ar sistēmisko sarkano vilkēdi ar nefrītu, dermatomiozītu un polimiozītu; Krona slimību, čūlaino kolītu; mezglaino poliarterītu; hronisku refraktāru idiopātisku trombocitopēnisko purpuru; autoimūnu hemolītisko anēmiju; smagu aktīvu reimatoīdo artrītu vai autoimūnu hepatītu.

Azatioprīna lietošana vienmēr jāpārtrauc pakāpeniski un rūpīgā uzraudzībā.

Ja kopā ar azatioprīnu lieto inaktivētas vai toksoīdu vakcīnas, vienmēr jākontrolē imūnā atbildes reakcija, nosakot antivielu titru.

Azatioprīna lietošanas laikā pacientiem biežāk radies ādas audzējs. Ādas audzēji galvenokārt radušies saules gaismas iedarbībai pakļautajos ādas laukumos. Pacienti jābrīdina par izvairīšanos no pārmērīgas saules vai UV starojuma ietekmes uz ādu, un viņiem regulāri jāveic ādas izmeklējumi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar neārstētām akūtām infekcijām (skatīt arī 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem citotoksisku terapiju, azatioprīnu var lietot tikai tad, ja ir nodrošināta uzraudzība.

Pacienti ar NUDT15 variantu

Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas azatioprīna toksicitātes, piemēram, agrīnas leikopēnijas un alopēcijas, risks, lietojot parastās tiopurīnu terapijas devas. Viņiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši tad, ja ir homozigots NUDT15 variants (skatīt 4.2. apakšpunktu). NUDT15 c.415C>T biežuma ziņā pastāv etniskas variācijas: tas ir aptuveni 10 % Austrumāzijas iedzīvotāju, 4 % spāņu rases pārstāvju, 0,2 % eiropiešu un 0 % āfrikāņu. Jebkurā gadījumā rūpīgi jākontrolē asinsaina.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Par PML, oportūnistisku infekciju, ko izraisa JC vīruss, ir ziņots saistībā ar pacientiem, kas saņēmuši azatioprīnu vienlaicīgi ar citiem imūnsupresantiem. Imunitāti nomācošo terapiju nekavējoties jāpārtrauc, ja novēro simptomus vai pazīmes, kas varētu norādīt uz PML attīstību, un jāpiemēro atbilstoša izvērtēšana, lai noteiktu diagnozi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Mutagenitāte

Gan vīriešiem, gan sievietēm pēc azatioprīna lietošanas pierādīta hromosomu patoloģiju rašanās. Novērtēt azatioprīna nozīmi šo defektu izcelsmē ir sarežģīti.

Kancerogenitāte (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā azatioprīnu, ir palielināts limfoproliferatīvo traucējumu un citu ļaundabīgo slimību, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkomas un citu sarkomu) un dzemdes kakla vēža in situ, rašanās risks. Riska palielināšanās ir saistīta ar imūnsistēmas nomākuma pakāpi un ilgumu. Ir ziņots, ka imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana var daļēji novērst limfoproliferatīvos traucējumus.

Tādēļ terapijas shēmas, kas satur vairākus imūnsupresantus (tajā skaitā tiopurīnu), ir lietojamas piesardzīgi, jo var rasties limfoproliferatīvi traucējumi, daži ar letālu iznākumu. Vienlaicīga vairāku imūnsupresantu lietošana palielina Epšteina-Barra vīrusa (EBV) izraisītu limfoproliferatīvo traucējumu risku.

Piezīme par rīkošanos ar šīm zālēm:

Azatioprīns ir mutagēns un, iespējams, kancerogēns. Rīkojoties ar šo vielu, jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi. Tas īpaši jāņem vērā medmāsām, kurām ir grūtniecība (skatīt 6.6.apakšpunktu). Ja apvalkotā tablete jāsadala uz pusēm, jāizvairās no ādas kontakta ar tabletes putekļiem vai šķēluma vietu ( skatīt 4.2. un 6.6. apakšpunktu).

Makrofāgu aktivācijas sindroms

Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir pazīstama dzīvībai bīstama patoloģija, kas var attīstīties pacientiem ar autoimūniem traucējumiem, īpaši pacientiem ar iekaisīgām zarnu slimībām, un pēc azatioprīna lietošanas var palielināties šī sindroma attīstības iespējamība. Ja ir radies MAS vai ir aizdomas par to, pēc iespējas drīzāk ir jāsāk pacienta izmeklēšana un ārstēšana, kā arī jāpārtrauc azatioprīna lietošana. Ārstiem jāpievērš īpaša uzmanība infekciju, piemēram, EBV un citomegalovīrusa (CMV) izraisītajiem simptomiem, jo šie vīrusi ir zināmi kā MAS ierosinātāji.

Laktoze

Šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar retu pārmantotu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes un galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Allopurinolam, oksipurinolam un tiopurinolam ir nomācoša ietekme uz azatioprīna metabolismu, jo tie bloķē enzīmu ksantīnoksidāzi. Ja vienlaicīgi ar azatioprīnu lieto allopurinolu, oksipurinolu un/vai tiopurinolu, azatioprīna deva jāsamazina līdz ceturtdaļai no sākotnējās devas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Klīniskie pierādījumi liecina, ka azatioprīns antagonizē nedepolarizējošo miorelaksantu, piemēram, kurāres, d-tubokurarīna un pankuronija, iedarbību. Eksperimentālie dati apstiprina, ka azatioprīns novērš d-tubokurarīna izraisīto neiromuskulāro blokādi, un liecina, ka tas pastiprina sukcinilholīna izraisīto neiromuskulāro blokādi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti jāizglīto, ka pirms ķirurģiskām operācijām par azatioprīna lietošanu ir jāinformē anesteziologs.

Ja azatioprīnu kombinē ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, piemēram, ciklosporīnu vai takrolimu, jāņem vērā paaugstināts pārmērīgas imūnsupresijas risks.

Ārstējot Krona slimību, novērota azatioprīna mijiedarbība ar infliksimabu. Pacientiem, kuri pastāvīgi lietoja azatioprīnu, pirmajās nedēļās pēc infliksimaba infūzijas novēroja pārejošu 6-TGN (6‑tioguanīna nukleotīds, azatioprīna aktīvais metabolīts) līmeņa paaugstināšanos un leikocītu vidējā skaita samazināšanos, bet pēc 3 mēnešiem šie rādītāji atjaunojās līdz sākotnējām vērtībām.

Ja azatioprīnu lieto vienlaicīgi ar aminosalicilskābes atvasinājumiem, piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu, paaugstinās tā mielosupresīvās iedarbības risks, jo tiek inhibēts tā metabolisms aknās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu ziņots par varfarīna un fenprokumona asinsreci mazinošās ietekmes inhibīciju, tāpēc rūpīgi jākontrolē asinsrece (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot azatioprīnu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, trimetoprimu/sulfametoksazolu, cimetidīnu vai indometacīnu, ir palielināts mielosupresijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot azatioprīnu vienlaicīgi ar līdzekļiem, kam piemīt mielosupresīvas vai citotoksiskas īpašības, var pastiprināties tā mielotoksiskā iedarbība. Tas attiecas arī uz mielosupresīvu terapiju, kas pabeigta īsi pirms azatioprīna terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro pierādīts, ka furosemīds mazina azatioprīna metabolismu cilvēka aknu audos. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma.

Azatioprīna imūnsupresīvā darbība var izraisīt netipisku un iespējami bīstamu atbildes reakciju uz dzīvām vakcīnām, tāpēc teorētisku apsvērumu dēļ azatioprīnu lietojušiem pacientiem ir kontrindicēta dzīvu vakcīnu ievadīšana (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iespējama vājāka atbildes reakcija uz nedzīvām vakcīnām, un pacientiem, kurus ārstēja ar azatioprīna un kortikosteroīdu kombināciju, tika novēroja šādu atbildes reakciju uz B hepatīta vakcīnu.
Mazs klīniskais pētījums liecina, ka parastās terapeitiskās devās azatioprīnam nepiemita nevēlama ietekme uz atbildes reakciju pret polivalentu pneimokoku vakcīnu, vērtējot pēc antikapsulāro specifisko antivielu vidējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietota 20 mg/m² deva palielināja 6-merkaptopurīna zemlīknes laukumu par aptuveni 31 %, bet intravenozi ievadīta 2 g/m² un 5 g/m² metotreksāta deva palielināja 6-merkaptopurīna zemlīknes laukumu attiecīgi par 69 % un 93 %. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi ar metotreksātu lielā devā, jāpielāgo azatioprīna deva, lai saglabātu adekvātu leikocītu skaitu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Azatioprīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav rūpīgi izvērtēts risks un ieguvumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pētījumos ar dzīvniekiem azatioprīns bija teratogēns un embriotoksisks (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pēc lietošanas mātei azatioprīns un tā metabolīti nelielā koncentrācijā atklāti augļa asinīs un amnija šķidrumā. Leikopēnija un/vai trombocitopēnija novērota vairākiem jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības laikā bija lietojušas azatioprīnu. Grūtniecības laikā ieteicama papildu aprūpe, veicot hematoloģisku kontroli mātei un leikopēnijas gadījumā samazinot azatioprīna devu.

Azatioprīna lietošanas laikā un vismaz trīs mēnešus pēc tās beigām reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm jālieto kontracepcijas līdzekļi. Tas attiecas arī uz pacientiem ar hroniskas urēmijas izraisītiem fertilitātes traucējumiem, jo parasti pēc transplantācijas fertilitāte normalizējas. Azatioprīnam novērota nevēlama ietekme uz intrauterīno kontraceptīvo ierīču efektivitāti. Tāpēc ieteicams lietot citas vai papildu kontracepcijas metodes.

Pēc azatioprīna un prednizona kombinācijas iedarbības uz augli in utero novērota īslaicīga imūnās sistēmas darbības pavājināšanās. Ja azatioprīnu lieto kopā ar prednizolonu, ziņots par intrauterīnas augšanas aizkavēšanos un priekšlaicīgām dzemdībām. Šo azatioprīna īpašību ilgtermiņa sekas nav zināmas, taču daudzi bērni, kuri in utero bijuši pakļauti šīs aktīvās vielas iedarbībai, tagad ir sasnieguši desmit gadu vecumu un nav ziņots par sarežģījumiem.

Barošana ar krūti

Azatioprīna aktīvais metabolīts 6-merkaptopurīns ir atklāts azatioprīnu lietojošu sieviešu pirmpienā un pienā. Bērna barošana ar krūti un vienlaicīga azatioprīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Hroniskas nieru mazspējas samazināšanās pēc nieres transplantācijas, ietverot azatioprīna lietošanu, gan vīriešiem, gan sievietēm bija saistīta ar fertilitātes uzlabošanos (informāciju par kontracepcijas metodēm skatīt iepriekš).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis, un dažādas individuālas reakcijas, azatioprīna lietošana var nevēlami ietekmēt spēju aktīvi piedalīties ceļu satiksmē vai apkalpot mehānismus. Tas īpaši jāņem vērā, ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar alkoholu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību rašanās gaidāma aptuveni 15 % pacientu. Blakusparādību veids, biežums un smaguma pakāpe var būt atkarīga no azatioprīna devas un terapijas ilguma, kā arī no pacienta pamatslimības vai vienlaicīgi saņemtās terapijas.

Azatioprīna galvenā nevēlamā blakusparādība ir no devas atkarīgs, parasti atgriezenisks kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Leikopēnija var rasties vairāk nekā 50 % visu pacientu, kas ārstēti ar parastajām azatioprīna devām.

Nevēlamo blakusparādību biežums tiek klasificēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz <1/10);

retāk (≥1/1000 līdz <1/100);

reti (≥1/10 000 līdz <1/1000);

ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Pacienti pēc orgāna transplantācijas, kuri lieto azatioprīnu kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem

Ļoti bieži: vīrusu, sēnīšu un baktēriju izraisītas infekcijas.

Citas indikācijas

Retāk: vīrusu, sēnīšu un baktēriju izraisītas infekcijas.

Pacientiem, kuri azatioprīnu lieto monoterapijā vai kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem, īpaši kortikosteroīdiem, ir novērota pastiprināta uzņēmība pret vīrusu, sēnīšu un baktēriju izraisītām infekcijām.

Ļoti reti: pēc azatioprīna lietošanas kombinācijā ar citiem imūnsupresantiem ir ziņots par PML gadījumiem, ko izraisījis JC vīruss (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Labdabīgi un ļaundabīgi audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti: ļaundabīgi audzēji, tai skaitā arī limfoproliferatīvi traucējumi, ādas vēzis (melanoma un nemelanoma), sarkoma (Kapoši un citas sarkomas) un dzemdes kakla vēzis in situ, akūta mieloleikoze un mielodisplāzija (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto imūnsupresīvas zāles, īpaši transplantātu recipientiem, kas saņem agresīvu terapiju, ir paaugstināts nehodžkina limfomas un citu ļaundabīgo audzēju, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši un citas sarkomas) un dzemdes kakla vēža in situ risks, tāpēc šāda terapija jāuztur zemākajā efektīvajā pakāpē. Paaugstinātais ne-Hodžkina limfomas risks pacientiem ar reimatoīdo artrītu un nomāktu imūno sistēmu salīdzinājumā ar vispārējo populāciju vismaz daļēji ir saistīts ar pašu slimību.

Reti saņemti ziņojumi par akūtu mieloleikozi un mielodisplāziju (dažos gadījumos saistībā ar hromosomu patoloģijām).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: kaulu smadzeņu darbības nomākums; leikopēnija.

Bieži: trombocitopēnija.

Retāk: anēmija.

Reti: agranulocitoze, pancitopēnija, aplastiskā anēmija, megaloblastiskā anēmija, eritroīda hipoplāzija.

Azatioprīns var būt saistīts ar devas atkarīgu, parasti atgriezenisku kaulu smadzeņu darbības nomākumu, kas visbiežāk izpaužas ar leikopēniju, dažkārt ‑ ar anēmiju un trombocitopēniju, bet reti ‑ ar agranulocitozi, pancitopēniju vai aplastisko anēmiju. Šie traucējumi var rasties īpaši pacientiem ar noslieci uz mielotoksicitāti, piemēram, pacientiem ar TPMT deficītu un nieru vai aknu mazspēju, kā arī pacientiem, kuriem, lietojot azatioprīnu vienlaicīgi ar allopurinolu, netiek samazināta azatioprīna deva.

Saistībā ar azatioprīna terapiju novērota atgriezeniska, no devas atkarīga vidējā eritrocītu tilpuma un eritrocītu hemoglobīna satura palielināšanās. Novērotas arī megaloblastiskas izmaiņas kaulu smadzenēs, taču smaga megaloblastiskā anēmija un eritroīdā hipoplāzija ir reti.

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: paaugstinātas jutības reakcijas.

Ļoti reti: Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Dažos gadījumos pēc azatioprīna lietošanas novēroti vairāki atšķirīgi klīniskie sindromi, kas, domājams, ir paaugstinātas jutības idiosinkrātiskas izpausmes. Klīniskās izpausmes ietver savārgumu, reiboni, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, drudzi, stingumu, eksantēmu, izsitumus, vaskulītu, mialģiju, artralģiju, hipotensiju, nieru darbības traucējumus, aknu darbības traucējumus un holestāzi (skatīt “Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi”).

Daudzos gadījumos, atkārtoti uzsākot zāļu lietošanu, pierādīta saistība ar azatioprīnu. Azatioprīna lietošanas tūlītēja pārtraukšana un asinsrites balstterapijas uzsākšana, kad tas bijis nepieciešams, vairumā gadījumu ļāvusi panākt atveseļošanos. Citas izteiktas patoloģijas ļoti retos gadījumos ir izraisījušas nāvi.

Ja radusies paaugstinātas jutības reakcija pret azatioprīnu, katrā gadījumā individuāli rūpīgi jānovērtē, vai ir nepieciešama azatioprīna turpmāka lietošana.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: atgriezenisks pneimonīts.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša un anoreksija, dažkārt ar vemšanu.

Retāk: pankreatīts.

Reti: orgāna transplantāta recipientu populācijā ziņots par kolītu, divertikulītu un zarnas perforāciju, pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību ziņots par smagu caureju.

Nelielai daļai pacientu pēc pirmās azatioprīna lietošanas reizes rodas slikta dūša. To var mazināt, lietojot tabletes pēc maltītes.

Transplantāta recipientiem, kas saņēma imūnsupresīvu terapiju, ziņots par nopietnām komplikācijām, tai skaitā kolītu, divertikulītu un zarnas perforāciju. Tomēr šo traucējumu etioloģija nav pilnīgi noskaidrota, un var būt saistītas arī ar kortikosteroīdu lietošanu lielās devās. Pacientiem, kuriem ar azatioprīnu ārstēta iekaisīgas zarnas slimība, ziņots par smagu caureju, kas atkārtoti radusies pēc turpmākas zāļu lietošanas atkārtotas uzsākšanas.

Nelielam procentuālajam īpatsvaram pacientu, kuri saņem azatioprīnu, īpaši pacientiem pēc nieres transplantācijas un pacientiem, kuriem noteikta iekaisīgas zarnas slimības diagnoze, ir ziņots par pankreatīta rašanos. Pankreatīta saistīšana ar kādu noteiktu zāļu lietošanu ir apgrūtināta, lai gan dažos gadījumos atkārtota zāļu lietošanas uzsākšana ir apstiprinājusi saistību ar azatioprīnu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: holestāze un novirzes aknu funkcionālo izmeklējumu rezultātos.

Reti: dzīvībai bīstams aknu bojājums.

Dažkārt saistībā ar azatioprīna terapiju ir ziņots par holestāzi un aknu darbības pasliktināšanos, un parasti šie traucējumi pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas izzūd. Tie var būt saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijas simptomiem (skatīt "Imūnās sistēmas traucējumi/paaugstinātas jutības reakcijas").

Galvenokārt transplantāta recipientiem aprakstīti reti, bet dzīvībai bīstami aknu bojājumi, kas saistīti ar ilgstošu azatioprīna lietošanu. Histoloģiskā atrade ietver sinusoīdu dilatāciju, aknu peliozi, venookluzīvu slimību un nodulāru reģeneratīvu hiperplāziju. Ja radušās klīniskas aizdomas par venookluzīvu slimību, azatioprīna lietošana jāpārtrauc pavisam. Dažos gadījumos azatioprīna lietošanas pārtraukšana panākusi vai nu īslaicīgu, vai pastāvīgu aknu histoloģiskās ainas uzlabošanos un simptomu mazināšanos.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: alopēcija.

Vairākos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši azatioprīnu un citus imūnsupresīvos līdzekļus, aprakstīta matu izkrišana. Daudzos gadījumos šie traucējumi izzuda spontāni, neraugoties uz terapijas turpināšanu. Alopēcijas saistība ar azatioprīna lietošanu nav pierādīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Galvenās azatioprīna pārdozēšanas pazīmes ir neizskaidrota infekcija, čūlu veidošanās rīklē, zemādas asinsizplūdumi un asiņošana, un tās izraisa kaulu smadzeņu nomākums, kas maksimumu sasniedz pēc 9 līdz 14 dienām. Lielāka šo pazīmju rašanās iespēja ir pēc hroniskas, nevis vienreizējas akūtas pārdozēšanas. Ir saņemts ziņojums par vienu pacientu, kurš vienā reizē lietoja 7,5 g azatioprīna. Šīs pārdozēšanas gadījumā tūlītējās toksiskās izpausmes bija slikta dūša, vemšana un caureja, kam sekoja viegla leikopēnija un viegli aknu darbības traucējumi. Atveseļošanās noritēja bez sarežģījumiem.

Ārstēšana

Specifiska antidota nav. Izmantota kuņģa skalošana. Lai ātri novērstu jebkādu iespējamu nevēlamu iedarbību, pacients jānovēro, tai skaitā jāveic hematoloģiska kontrole. Dialīzes lietderība pacientiem pēc azatioprīna pārdozēšanas nav zināma, lai gan azatioprīns ir daļēji dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi imūnsupresīvie līdzekļi;

ATĶ kods: L04AX01.

Azatioprīns ir 6-merkaptopurīna (6-MP) imidazola atvasinājums. In vivo tas ātri noārdās līdz 6-MP un 1‑metil-4-nitro-5-tioimidazolam.

6-MP viegli šķērso šūnu membrānas un šūnā tiek pārveidots par vairākiem purīna tioanalogiem, kas ietver galveno aktīvo nukleotīdu tioinozīnskābi. Pārveidošanas ātrums dažādiem cilvēkiem atšķiras. Nukleotīdi nešķērso šūnu membrānas, tāpēc necirkulē ķermeņa šķidrumos. Neatkarīgi no 6-MP ievadīšanas tieši vai veidošanās in vivo no azatioprīna tas tiek eliminēts galvenokārt neaktīva oksidēta metabolīta tiourīnskābes veidā. Šo oksidēšanu veic ksantīnoksidāze – enzīms, kuru inhibē allopurinols. Metilnitroimidazola funkcionālās grupas aktivitāte nav skaidri noteikta. Taču vairākās sistēmās tā, domājams, maina azatioprīna aktivitāti, salīdzinot ar 6-MP aktivitāti. Azatioprīna vai 6-MP koncentrācijas noteikšanai plazmā nav prognostiskas vērtības attiecībā uz šo savienojumu efektivitāti vai toksicitāti.

Azatioprīns ietekmē gan imūno reakciju, gan audzēja augšanu. Tā galvenā nozīme ir bijusi kā līdzeklim imūnās atbildes reakcijas nomākšanai. Precīzs mehānisms, ar kādu tiek panākta šī ietekme, nav zināms. Tomēr izvirzīti šādi iespējamie mehānismi:

atbrīvotais 6-MP darbojas kā purīna antimetabolīts;

iespējama ‑SH grupu bloķēšana ar alkilēšanu;

tiek nomākti daudzi nukleīnskābju biosintēzes ceļi, tādēļ tiek novērsta imūnkompetento šūnu (B un T limfocītu) proliferācija un aktivitāte;

dezoksiribonukleīnskābes (DNS) bojājumu ierosināšana, ietverot tajā purīna tioanalogus.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas azatioprīns uzsūcas labi. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1–2 stundas pēc zāļu lietošanas.

Izkliede

Azatioprīns strauji izkliedējas organismā. Eliminācijas pusperiods plazmā ir 3–5 stundas. Ar plazmas olbaltumvielām saistās tikai 30 % šo zāļu. 12,5 % nonāk cerebrospinālajā šķidrumā.

Biotransformācija

Azatioprīns tiek intensīvi metabolizēts līdz 6-tioinozīnskābei un metilmerkaptopurīna ribonukleotīdam, kas daļēji ir atbildīgs par šo zāļu iedarbību.

Iedarbību in vivo sarežģī metilnitroimidazola, kurš arī konstatēts, darbība.

Eliminācija

Līdz 50 % devas tiek izvadīti ar urīnu pirmo 24 stundu laikā pēc šo zāļu lietošanas, un aptuveni 10 % tiek izvadīti neizmainītas vielas veidā. Tikai 12,6 % devas tiek izvadīti ar fēcēm 48 stundu laikā. Pierādījumu par enterohepātisko cirkulāciju nav.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var būt nepieciešama mazāka deva, iespējams, tāpēc, ka ir samazināta azatioprīna aktīvo metabolītu izvadīšana.

Izmaiņas azatioprīna metabolismā ir arī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pārveidošana par aktīvo formu, īpaši noārdīšana līdz izvadāmiem metabolītiem, ir mazāka (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Azatioprīna aktīvais metabolīts merkaptopurīns ir atklāts azatioprīnu lietojušu sieviešu pirmpienā un pienā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairāku sugu dzīvniekiem ar dažādu jutības pakāpi novērota teratogenitāte vai embrioletalitāte. Deva 5‑15 mg/kg dzīvsvara dienā trušiem grūsnības 6. ‑ 14. dienā izraisīja skeleta patoloģijas; deva 1–2 mg/kg dzīvsvara pelēm un žurkām 3. ‑ 12. grūsnības dienā izraisīja embriju bojāeju.

Azatioprīns bija mutagēns vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes testos.

Azatioprīna ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām tika novērota palielināta limfosarkomas (pelēm) un epiteliālu audzēju un karcinomu (žurkām) sastopamība, ja devas līdz 2 reizēm pārsniedza terapeitisko devu cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tips) (Ph.Eur.)

Preželatinēta ciete (kukurūzas)

Polisorbāts 80

Povidons K30

Magnija stearāts (Ph.Eur.) [augu izcelsmes]

Apvalks

Opadry YS-1R-7006 Clear:

Hipromeloze

Makrogols 400

Makrogols 6000

6.2. Nesaderība

Nav zināma.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Apvalkotās tabletes ir iepakotas blisterī (caurspīdīga bezkrāsaina PVH-PVdH plēve un izturīga alumīnija folija ar VMCH termohermetizējošu laku) kartona kastītē.

Iepakojumu lielums: 28, 30, 50, 56, 90 un 100 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja vien tabletes apvalks nav bojāts, rīkošanās ar azatioprīna apvalkotajām tabletēm nerada risku un papildu piesardzības pasākumi nav nepieciešami. Taču tad, ja apvalkotās tabletes ir bojātas, rīkojoties ar azatioprīna 50 mg tabletēm, stingri jāievēro norādījumi par rīkošanos ar citotoksiskajiem līdzekļiem.

Pārpalikušās zāles un ar tām saskārušās ierīces īslaicīgi jāuzglabā skaidri marķētās tvertnēs un pēc tam jālikvidē drošā veidā. Ieteicama sadedzināšana augstā temperatūrā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Prague 7

Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0273

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015.gada 23.oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018.gada 7.augusts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2018

SASKAŅOTS ZVA 31-01-2019

EQ PAGE \* MERGEFORMAT1. lpp.