Imraldi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumab).
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (Adalimumab).
Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību
Zāles satur 20,0 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts
Imraldi kombinācijā ar metotreksātu indicēts:
- vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kad atbildes reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, tostarp metotreksātu, bijusi nepietiekama;
- smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar metotreksātu.
Imraldi var lietot monoterapijā gadījumā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai kad ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.
Lietojot adalimumabu kombinācijā ar metotreksātu, rentgenoloģiski samazinājās locītavu bojājumu progresēšanas ātrums un uzlabojās locītavu fiziskās funkcijas.
Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts
2

Imraldi kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Imraldi var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.
Ar entezītu saistīts artrīts
Imraldi indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aksiāls spondiloartrīts
Ankilozējošais spondilīts (AS)
Imraldi indicēts smaga, aktīva ankilozējoša spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz standartterapiju.
Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma
Imraldi indicēts, lai ārstētu pieaugušos ar smagu aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu CRO līmeni un/vai MRI atradi, ja šiem pacientiem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pacienti tos nepanes.
Psoriātiskais artrīts
Imraldi indicēts aktīva un progresējoša psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju slimību modificējošu pretreimatisma zāļu terapiju nav bijusi pietiekama.
Pierādīts, ka adalimumabs palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas pacientiem ar daudzu locītavu simetriskiem slimības apakštipiem noteikts rentgenogrammā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fiziskās funkcijas.
Psoriāze
Imraldi ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Imraldi indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti vietējai terapijai un fototerapijai.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Imraldi ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Krona slimība
Imraldi ir indicēts vidēji smagas līdz smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem
3

pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.
Krona slimība bērniem
Imraldi indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.
Čūlainais kolīts
Imraldi ir indicēts vidēji smaga līdz smaga aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kam bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6-merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kas šādu terapiju nepanes vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.
Uveīts
Imraldi indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdi vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.
Uveīts bērniem
Imraldi ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Imraldi jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Imraldi. Pirms Imraldi ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Imraldi ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.
Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Imraldi.
Ārstēšanas laikā ar Imraldi jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.
Devas
Reimatoīdais artrīts
Ieteicamā Imraldi deva pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katrā otrajā nedēļā vienas devas veidā subkutāni. Ārstēšanas laikā ar Imraldi jāturpina metotreksāta lietošana.
Ārstēšanas laikā ar Imraldi var turpināt glikokortikoīdu, salicilātu, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, kā arī pretsāpju līdzekļu lietošanu. Par lietošanu kombinācijā ar citām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izņemot metotreksātu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
Monoterapijas gadījumā dažiem pacientiem, kam pavājinās atbildes reakcija uz Imraldi 40 mg katru otro nedēļu, lietderīga varētu būt devas palielināšana līdz 40 mg adalimumaba katru nedēļu vai 80 mg
4

katru otro nedēļu.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Devas pārtraukšana
Var būt nepieciešama devas pārtraukšana, piemēram, pirms operācijas vai ja attīstās nopietna infekcija.
Pieejamie dati liecina, ka, atsākot lietot adalimumabu pēc 70 dienu vai ilgāka pārtraukuma, panāk tikpat nozīmīgu klīnisko atbildes reakciju un līdzīgu drošumu kā pirms devas pārtraukšanas.
Ankilozējošais spondilīts, aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisks artrīts
Ieteicamā Imraldi deva pacientiem ar ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katru otro nedēļu vienas devas veidā subkutānā injekcijā.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Psoriāze
Ieteicamā Imraldi sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas lieto 40 mg subkutāni katru otro nedēļu.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, lietojot Imraldi 40 mg katru otro nedēļu, var būt noderīga devas palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc devas palielināšanas līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē Imraldi terapijas turpināšanas ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta, lietojot 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.
Hidradenitis suppurativa
Ieteicamā Imraldi dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir sākotnēji 160 mg 1. dienā (ievadītas četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk 15. dienā (ievadītas divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu (divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Ārstēšanas laikā ar Imraldi var turpināt antibiotiku lietošanu, ja tas ir nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Imraldi ir ieteicams katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu apstrādi ar vietēji lietojamu antiseptisku mazgājamo līdzekli.
Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumi, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ārstēšana tiek pārtraukta, Imraldi 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu var tikt atkal atsākta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Krona slimība
5

Ieteicamā Imraldi sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu, aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un pēc tam 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama daudz ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas veidā dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.
Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Imraldi lietošanu un slimības pazīmes un simptomi atjaunojas, Imraldi var ievadīt arī atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza.
Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.
Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt noderīga devas palielināšana līdz 40 mg Imraldi katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.
Čūlainais kolīts
Ieteicamā Imraldi sākotnējās dozēšanas shēma vidēji smaga līdz smaga čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā (ievadot kā divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā.
Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.
Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt noderīga devas palielināšana līdz 40 mg Imraldi katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2-8 ārstēšanas nedēļās. Ārstēšanās ar Imraldi nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērojama atbildes reakcija.
Uveīts
Ieteicamā Imraldi sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Pieredze par ārstēšanas uzsākšanu ar Imraldi monoterapiju ir ierobežota. Terapiju ar Imraldi var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaicīgi lietoto kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Imraldi terapijas uzsākšanas.
Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Gados vecāki cilvēki
Devas pielāgošana nav nepieciešama.
6

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šajā pacientu populācijā adalimumabs nav pētīts. Ieteikumus par devām nevar sniegt. Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma

Pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem ir poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Imraldi katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

1. tabula. Imraldi devas pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz < 30 kg ≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Pacientam, kuram šajā laika periodā netiek konstatēta iedarbība, ārstēšanas turpināšana ir rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem vecumā līdz 2 gadiem šīs indikācijas gadījumā.

Ar entezītu saistīts artrīts

Pacientiem no 6 gadu vecuma, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Imraldi katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula. Imraldi deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa 15 kg līdz < 30 kg ≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.
Perēkļainā psoriāze bērniem
4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļainu psoriāzi Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Imraldi jāievada subkutānas injekcijas veidā.

7

3. tabula. Imraldi deva bērniem ar perēkļainu psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa 15 kg līdz < 30 kg
≥ 30 kg

Devu shēma Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot pēc
vienas nedēļas nosākumdevas ievadīšanas.
Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc
vienas nedēļas no sākumdevas ievadīšanas.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Imraldi, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.
Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.
Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 4 gadiem šīs indikācijas gadījumā.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 30 kg)
Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā Imraldi deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.
Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Imraldi, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu – 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Imraldi var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Imraldi pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.
Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.
Ja ārstēšana pārtraukta, Imraldi lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.
Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus par pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).
Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 12 gadiem šīs indikācijas gadījumā.
Krona slimība bērniem
6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Imraldi jāievada subkutānas injekcijas veidā.

8

4. tabula. Imraldi deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa

Indukcijas deva • 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā

< 40 kg

Ja nepieciešama daudz ātrāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
• 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā

≥ 40 kg

Ja nepieciešama daudz ātrāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu
20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • < 40 kg – 20 mg ik pēc nedēļas • ≥ 40 kg – pa 40 mg ik pēc nedēļas vai 80 mg katru otro nedēļu

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 6 gadiem šīs indikācijas gadījumā.

Čūlainais kolīts bērniem

Adalimumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 4 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Imraldi nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 4 gadiem šīs indikācijas gadījumā.

Psoriātisks artrīts un aksiāls spondilartrīts, tai skaitā ankilozējošs spondilīts

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā šīs indikācijas gadījumā - ankilozējošs spondilīts un psoriātisks artrīts.

Uveīts bērniem

Vismaz divus gadus veciem bērniem, kuriem ir uveīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Imraldi ievada subkutānas injekcijas veidā.

Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes par adalimumaba lietošanu terapijā bez vienlaicīgas ārstēšanas ar metotreksātu.

5. tabula. Imraldi deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa < 30 kg
≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

9

Uzsākot ārstēšanu ar Imraldi, vienu nedēļu pirms balstterapijas uzsākšanas pacientiem, kuriem ķermeņa masa ir < 30 kg, var ievadīt vienu 40 mg lielu piesātinošu devu, bet pacientiem, kuriem ķermeņa masa ir ≥ 30 kg, var ievadīt vienu 80 mg lielu piesātinošu devu. Nav klīnisku datu par adalimumaba piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz divu gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.
Ieteicams reizi gadā novērtēt turpmākās ilgtermiņa ārstēšanas radīto ieguvumu un risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Imraldi lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.
40 mg pilnšļirce un pildspalvveida pilnšļirce ir arī pieejamas pacientiem, kuriem jāievada pilna 40 mg deva.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu nosaukumam un sērijas numuram.
Infekcijas
Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Imraldi, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.
Ārstēšanu ar Imraldi nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Imraldi terapijas risks un ieguvumi (skatīt Oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Imraldi attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Imraldi lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Imraldi lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
10

Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Ir ieteicams šo testu veikšanu un rezultātus atzīmēt Pacienta atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Imraldi terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos turpmāk minētajos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Imraldi lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Imraldi vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Imraldi lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.
11

B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp adalimumabu ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Imraldi, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Imraldi lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
Neiroloģiski notikumi
TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Imraldi lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Imraldi lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Imraldi lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Imraldi lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNF-antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤ 18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības
12

risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF-antagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Imraldi, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Imraldi un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merķeļa (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF-antagonista, infliksimaba – lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF-antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Imraldi lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Imraldi terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba
13

ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Imraldi jālieto uzmanīgi. Imraldi ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Imraldi jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Imraldi var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Imraldi rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Imraldi nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta – lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNF-antagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Imraldi, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastikas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu nosprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7 %), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5 %). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Šīs zāles satur 20 mg sorbīta katrā pilnšļircē/pildspalvveida pilnšļircē. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
14

Zāles satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Lietojot adalimumabu kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Imraldi un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Imraldi un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā vajadzētu apsvērt atbilstošas kontracepcijas metodes lietošanu, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Imraldi devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
TNFα inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu
15

(piemēram, BCG vakcīna) lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama piecus mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ adalimumabu var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Imraldi var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc Imraldi lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvās salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9 % pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF-antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB). Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).
Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.
Pediatriskā populācija
Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.
16

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klases un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
6. tabula Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Infekcijas un infestācijas* Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Bieži Retāk

Reti Nav zināmi

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tai skaitā dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija) Sistēmiskas infekcijas (tai skaitā sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tai skaitā vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tai skaitā paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fascīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tai skaitā herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tai skaitā vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tai skaitā pielonefrīts), sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas Neiroloģiskas infekcijas (arī vīrusu meningīts), oportūnistiskās infekcijas un tuberkuloze (tai skaitā kokcidioidomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1) Ādas vēzis, izņemot melanomu (tai skaitā bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma), labdabīgs audzējs Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tai skaitā krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma** Leikoze1) Hepatolienāla T šūnu limfoma1), Merķeļa šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1)

17

Orgānu sistēmu klase Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*
Imūnās sistēmas traucējumi*
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Biežums Ļoti bieži
Bieži
Retāk Reti Bieži
Retāk
Reti Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi*
Acu bojājumi

Bieži Ļoti bieži Bieži Retāk Reti Bieži

Retāk Ausu un labirinta bojājumi Bieži
Retāk

Sirds funkcijas traucējumi*

Bieži Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži
Retāk

Blakusparādība
Leikopēnija (tai skaitā neitropēnija un agranulocitoze), anēmija Leikocitoze, trombocitopēnija Idiopātiska trombocitopēniskā purpura Pancitopēnija Hipersensitivitāte, alerģijas (tai skaitā sezonāla alerģija) Sarkoidoze1), vaskulīts Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis Hipokalēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, izmainīts nātrija līmenis asinīs, hipokalcēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija Garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija), trauksme, bezmiegs Galvassāpes Parestēzijas (tai skaitā hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms) 1)
Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums Diplopija Reibonis Kurlums, džinkstēšana ausīs tahikardija Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja Sirds apstāšanās Hipertensija, pietvīkums, hematoma Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts

18

Orgānu sistēmu klase
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības*

Biežums Bieži
Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi Ļoti bieži Bieži

Retāk Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi Ļoti bieži Bieži
Retāk
Reti Bieži

Blakusparādība
Astma, aizdusa, klepus Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras dobumā1) Plaušu fibroze1) Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana Kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska Zarnu perforācija1) Paaugstināts aknu enzīmu līmenis Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūns hepatīts1) Aknu mazspēja1) Izsitumi (tai skaitā eksfoliatīvi izsitumi) Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (arī palmoplantārā pustulozā psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tai skaitā purpura), dermatīts (tai skaitā ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze Svīšana naktīs, rēta Erythema multiforme1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1) Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1) Skeleta un muskuļu sāpes Muskuļa spazmas (tai skaitā paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs) Rabdomiolīze, sistēmiska sarkanā vilkēde Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1) Nieru darbības traucējumi, hematūrija
19

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Blakusparādība

Retāk

Niktūrija

Reproduktīvās sistēmas Retāk

Erektilā disfunkcija

traucējumi un krūts

slimības

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā (tai skaitā eritēma

reakcijas ievadīšanas

injekcijas vietā)

vietā*

Bieži

Sāpes krūšu kurvī,

tūska, pireksija1)

Retāk

Iekaisums

Izmeklējumi*

Bieži

Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tai skaitā

pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna

laiks),

pozitīvs autoantivielu tests (tai skaitā

dubultpavediena DNS antiviela),

paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un Bieži

Dzīšanas traucējumi

ar manipulācijām saistītas

komplikācijas

* Sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

** Tai skaitā atklātie pētījumu turpinājumi. 1) Ietverot datus no spontānajiem ziņojumiem.

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2 % pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvās salīdzinājuma zāles. Reakciju dēļ injekcijas vietā zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi
20

(tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt, 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1 % ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar adalimumabu ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
21

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos III fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4 – 17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6 – 17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥ 3 × NAR 6,1 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz < 4 gadiem.
Kontrolētos III fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR radās 0,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
III fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 2,6 % (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 1,8 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,8 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Neviens AlAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam sākot no 4. nedēļas 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 0,3 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 2,4 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem AlAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu – izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem, augstāka ļaundabīgo audzēju un nopietno infekciju blakusparādību sastopamība tika konstatēta ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/ 6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās
22

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas aptuveni 15 reizes pārsniedza ieteikto devu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, tumora nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Imraldi ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM–1, VCAM–1 un ICAM–1 ar IC50 0,1 – 0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C–reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL–6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP–1 un MMP–3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēta piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I tika vērtēti 271 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5 – 25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10 – 25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
23

RA pētījumā II tika vērtēti 544 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III tika vērtēti 619 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5 – 25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika randomizēti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atklātajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām – slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.
ACR atbildes reakcija
Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 7. tabulā.
24

7. tabula ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētos pētījumos
(procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/ Adalimumabsb/

MTXc

MTXc

RA pētījums IIa** Placebo Adalimumabsb

RA pētījums IIIa**

Placebo/ Adalimumabsb/

MTXc

MTXc

N = 60

N = 63

N = 110 N = 113

N = 200

N = 207

ACR 20

6 mēneši 13,3 %

65,1 %

19,1 %

46,0 % 29,5 %

63,3 %

12 mēneši

-

-

-

-

24,0 %

58,9 %

ACR 50

6 mēneši 6,7 %

52,4 %

8,2 %

22,1 %

9,5 %

39,1 %

12 mēneši

-

-

-

-

9,5 %

41,5 %

ACR 70

6 mēneši 3,3 %

23,8 %

1,8 %

12,4 %

2,5 %

20,8 %

12 mēneši

-

-

-

-

4,5 %

23,2 %

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un

52 nedēļām b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu c MTX = metotreksāts

**p < 0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

- Nav attiecināms

RA pētījumos I – IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4 %) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2 %) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36 %) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0 %) bija ACR 20 atbildes reakcija, 56 pacientiem (69,1 %) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientiem (53,1 %) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p < 0,001).

RA pētījumos I - IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 – 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 8. tabulu).

25

8. tabula ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V
(procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

MTX N = 257

Adalimumabs Adalimumabs/

MTX

p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

N = 274

N = 268

ACR 20

52. nedēļa 62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013 < 0,001 0,043

104. nedēļa 56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002 < 0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001 < 0,001 0,317

104. nedēļa 42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001 < 0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001 < 0,001 0,656

104. nedēļa 28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001 < 0,001 0,864

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu

pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6 %) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7 %) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60 %) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9 % pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 < 2,6) salīdzinājumā ar 20,6 % pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4 % pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksāta (p < 0,001) un adalimumaba monoterapiju (p < 0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p = 0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija randomizēti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7 %) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumabu un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumaba/metotreksāta pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 9. tabulu).

Atklāā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to

26

izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

9. tabula Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/ MTXa

Adalimumabs/MTX 40 mg katru otro nedēļu

Placebo/MTXAdalimumabs/MTX (Ticamības intervālsb
95 %)

Kopējais Sharp

skalas punktu

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

skaits

Eroziju skalas punktu skaits

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

LSS (JSN)d punktu skaits

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

a Metotreksāts.

b 95 % ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu.

c Pamatots ar kategoriju analīzi.

d Locītavas spraugas sašaurināšanās.

p-vērtība
< 0,001c < 0,001 0,002

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 10. tabulu).

10. tabula Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX N = 257 (95 %
ticamības intervāls)

Adalimumabs N = 274 (95 %
ticamības intervāls)

Adalimumabs/MTX N = 268
(95 % ticamības intervāls)

p vērtībaa

p vērtībab

p vērtībac

Kopējais

Sharp

skalas 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001 0,0020 < 0,001

punktu

skaits

Eroziju

skalas punktu

3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001 0,0082 < 0,001

skaits

JSN punktu skaits

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001 0,0037 0,151

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru

salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤ 0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8 % un 61,2 %) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4 % un 33,5 %, p < 0,001) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7 %, p < 0,002 un 44,5 %, p < 0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija randomizēti metotreksāta

27

monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3 %, 23,7 % un 36,7 %.
Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas
Visos četros adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF 36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).
RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizisko funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atklātās fāzes laikā līdz pat 520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.
RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF 36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p < 0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atklātās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.
Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)
Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).
pJIA-I
Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās – ārstētie ar MTX (metotreksātu) vai kuri netika ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri netika ārstēti ar MTX, vai nu vispār nebija saņēmuši MTX, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤ 0,2 mg /kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m2 vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 11. tabulā.
28

11. tabula Pacientu sadalījums pēc vecuma un adalimumaba devas, kas saņemta OL LI fāzē

Vecuma grupa
4 – 7 gadi 8 – 12 gadi 13 – 17 gadi

Pacientu skaits sākumā N (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva
10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti randomizēšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m2 līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥ 3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥ 2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par > 30 % ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atklātā pagarinājuma fāzē.

12. tabula Pediatriskās ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa Fāze

MTX

Bez MTX

OL-LI 16 nedēļas

Ped ACR 30 atbildes reakcija (n/N)

94,1 % (80/85)

74,4 % (64/86)

Efektivitātes iznākumi

Dubultmaskēta, 32 nedēļas

Adalimumabs /MTX (N = 38)

Placebo / MTX Adalimumabs

(N = 37)

(N = 30)

Placebo (N = 28)

Slimības uzliesmojumi pēc 32 nedēļāma (n/N)

36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

Vidējais laiks līdz slimības uzliesmojumam

> 32 nedēļas

20 nedēļas

> 32 nedēļas

14 nedēļas

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā stipri pārsniedz reakcijas ar placebo

ārstētiem pacientiem. b p = 0,015. c p = 0,031.

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n = 144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 — sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumaba un MTX kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota – monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA-II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2-< 4 gadiem un ar ķermeņa masu < 15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumaba katru otro nedēļu 24 nedēļas, kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

29

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5 % un 90,0 %. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3 %/61,3 %/38,7 % un 83,3 %/73,3 %/36,7 %. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n = 27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.
Ar entezītu saistīts artrīts
Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 – 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (BSA) adalimumaba maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m2 BSA adalimumaba maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6 % (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9 %) pacientiem adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6 % ( mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0 %) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84 %) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (TJC), pietūkušu locītavu skaita (SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.
Aksiāls spondiloartrīts
Ankilozējošais spondilīts (AS)
Adalimumaba 40 mg lietošanu katru otro nedēļu vērtēja 393 pacientiem divos randomizētos, 24 nedēļu, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija aktīvs ankilozējošais spondilīts (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes rādītājs [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] visās grupās bija 6,3) un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz standarta terapiju. 79 (20,1 %) pacienti tika vienlaikus ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 37 (9,4 %) pacienti ar glikokortikoīdiem. Pēc maskētā perioda bija atklātais periods, kad pacienti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu subkutāni vēl 28 nedēļas. Subjekti (n = 215, 54,7 %), kuri 12., 16. vai 20. nedēļā nesasniedza ASAS 20, saņēma agrīnas izstāšanās nemaskētu adalimumabu, 40 mg, katru otro nedēļu subkutāni un pēc tam tika ārstēti kā tādi, kuriem dubultaklajās statistikas analīzēs nav atbildes reakcijas.
Lielāka AS pētījuma I ar 315 pacientiem rezultāti parādīja statistiski ticamu ankilozējošā spondilīta pazīmju un simptomu mazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo. Pirmo reizi nozīmīgu atbildes reakciju novēroja 2. nedēļā, un tā saglabājās 24 nedēļas (13. tabula).
30

13. tabula Efektivitātes atbildes reakcijas placebo kontrolētā AS pētījumā – I pētījumā
Pazīmju un simptomu mazināšanās

Atbildes reakcija

Placebo N = 107 ASASa 20

Adalimumabs N = 208

2. nedēļa

16 %

42 %***

12. nedēļa

21 %

58 %***

24. nedēļa

19 %

51 %***

ASAS 50

2. nedēļa

3%

16 %***

12. nedēļa

10 %

38 %***

24. nedēļa

11 %

35 %***

ASAS 70

2. nedēļa

0%

7 %**

12. nedēļa

5%

23 %***

24. nedēļa

8% BASDAIb 50

24 %***

2. nedēļa

4%

20 %***

12. nedēļa

16 %

45 %***

24. nedēļa

15 %

42 %***

***,** Statistiski ticami, pie p < 0,001, < 0,01, visiem salīdzinājumiem starp adalimumabu un placebo

2., 12. un 24. nedēļā. a Novērtējums ankilozējošā spondilīta gadījumā. b Bath Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss.

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem 12. nedēļā bija statistiski ticami labāka uzlabošanās, kas saglabājās līdz 24. nedēļai gan pēc SF36, gan Ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes aptaujas (ASQoL).

Līdzīgas tendences (visas nebija statistiski ticamas) novēroja mazākā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā SA pētījumā II 82 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti divos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu (nr-axSpA). Pētījumā nr-axSpA I tika vērtēti pacienti ar aktīvu nr-axSpA. Pētījums nr-axSpA II bija pētījums par ārstēšanas pārtraukšanu pacientiem ar aktīvu nr-axSpA, kuri bija sasnieguši remisiju adalimumaba terapijas atklātajā fāzē.

Pētījums nr-axSpA I

Pētījumā nr-axSpA I adalimumaba lietošanu pa 40 mg reizi divās nedēļās vērtēja randomizētā, 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā 185 pacientiem ar aktīvu nr-axSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bija 6,4 pacientiem, kurus ārstēja ar adalimumabu, un 6,5 tiem, kas saņēma placebo), kam bija bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz ≥ 1 NPL vai to nepanesība vai kontrindikācijas.

Sākotnēji 33 (18 %) pacienti vienlaicīgi tika ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 146 (79 %) pacienti - ar NPL. Dubultmaskētam periodam sekoja atklāts periods, kura laikā pacienti subkutāni vēl pat 144 nedēļas saņēma 40 mg adalimumaba reizi divās nedēļās. Rezultāti 12. nedēļā liecināja par aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu statistiski nozīmīgu mazināšanos pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo (14. tabula).

31

14. tabula Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā pētījumā nr-axSpA I

Dubultmaskēts

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 12. nedēļā

N = 94

N = 91

ASASa 40

15 %

36 %***

ASAS 20

31 %

52 %**

ASAS 5/6

6%

31 %***

ASAS daļēja remisija

5%

16 %*

BASDAIb 50

15 %

35 %**

ASDASc,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS neaktīva slimība

4%

24 %***

hs-CRPd,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI krusta kaula un

-0,6

zarnkaula locītavasd,i

-3,2**

SPARCC MRI mugurkaulsd,j

-0,2

-1,8**

a ASAS = vērtējums saskaņā ar Starptautiskās spondiloartrīta biedrības kritērijiem. b Bath Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss. c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala. d Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. e N = 91 placebo un N = 87 adalimumabs. f Augstas jutības C-reaktīvais proteīns (mg/l). g N = 73 placebo un N = 70 adalimumabs. h Kanādas spondiloartrīta izpētes konsorcijs. i N = 84 placebo un adalimumabs. j N = 82 placebo un N = 85 adalimumabs.

***, **, * Statistiski ticama vērtība attiecīgi p < 0,001, < 0,01 un < 0,05 visos adalimumaba un

placebo salīdzinājumos.

Nemaskētā pagarinājumā pazīmju un simptomu mazināšanās, lietojot adalimumaba terapiju, saglabājās līdz 156. nedēļai.

Iekaisuma inhibīcija

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem saglabājās būtisks iekaisuma pazīmju uzlabojums, ko noteica ar hs-CRP un MRI, gan krusta kaula un zarnkaula locītavās, gan mugurkaulā attiecīgi līdz 156. un 104. nedēļai.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas tika vērtētas, izmantojot HAQ-S un SF-36 aptaujas anketas. Salīdzinot ar placebo, adalimumabs nodrošināja statistiski nozīmīgi lielāku HAQ-S kopējā punktu skaita un SF-36 fizikālās komponentes punktu skaita (PCS) uzlabošanos no sākotnējā līmeņa līdz 12. nedēļai. Ar veselību saistītais dzīves kvalitātes un fizisko funkciju uzlabojums saglabājās nemaskētajā pagarinājumā līdz 156. nedēļai.

Pētījums nr-axSpA II

673 pacienti ar aktīvu nr-axSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [BASDAI] bija 7,0), kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar ≥ 2 NPL vai to nepanesība, vai kontrindikācija NPL lietošanai, iesaistījās pētījuma nr-axSpA II atklātajā periodā, kura laikā viņi 28 nedēļas saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Šiem pacientiem bija arī objektīvas krusta kaula un zarnkaula locītavu vai mugurkaula iekaisuma pazīmes MRI vai paaugstināts hs-CPR līmenis. Pacienti, kuri atklātajā periodā sasniedza stabilu, vismaz 12 nedēļas ilgu remisiju (N=305) (ASDAS 16., 20., 24. un 28. nedēļā: < 1,3), tika randomizēti, lai dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā

32

periodā vēl 40 nedēļas saņemtu vai nu turpmāku ārstēšanu ar adalimumabu 40 mg katru otro nedēļu (N=152), vai ar placebo (N=153) (pētījums kopā ilga 68 nedēļas). Pacienti, kuriem dubultmaskētā perioda laikā radās slimības uzliesmojums, varēja saņemt adalimumaba 40 mg glābējterapiju katru otro nedēļu vismaz 12 nedēļas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu procentuālais daudzums, kuriem līdz pētījuma 68. nedēļai nebija slimības uzliesmojuma. Uzliesmojums tika definēts kā ASDAS ≥ 2,1 divās secīgās vizītēs ar četru nedēļu starplaiku. To pacientu īpatsvars, kuriem dubultmaskētā perioda laikā nebija slimības uzliesmojuma, adalimumaba grupā bija lielāks nekā placebo lietotājiem (70,4%, salīdzinot ar 47,1%; p<0,001) (1. attēls).
1. attēls: Kaplana-Meijera līkne, kas apkopo laiku līdz slimības uzliesmojumam pētījumā nr-axSpA II

VARBŪTĪBA, KA UZLIESMOJUMU NEBŪS

Ārstēšana

LAIKS (NEDĒĻAS)

Placebo

Adalimumabs ∆ cenzēts

Piezīme: P = Placebo (riska personu skaits (ar uzliesmojumu)); A = Adalimumabs (riska personu skaits (ar uzliesmojumu)).

Pārtrauktās ārstēšanas grupā uzliesmojums radās 68 pacientiem, no kuriem 65 pabeidza 12 nedēļas ilgu adalimumabu glābējterapijas kursu, un 37 (56,9%) no viņiem 12 nedēļas pēc atklātās ārstēšanas atsākšanas bija atjaunojusies remisija (ASDAS < 1,3).

Laikā līdz 68. nedēļai, pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu ārstēšanu ar adalimumabu, novēroja statistiski nozīmīgi lielāku aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu mazināšanos, salīdzinot ar pacientiem, kuru ārstēšana pētījuma dubultmaskētajā periodā tika pārtraukta (15. tabula).

33

15. tabula Iedarbīguma atbildes reakcija ar placebo kontrolētajā periodā pētījumā nr-axSpA II

Dubultmaskētais periods

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 68. nedēļā

N=153

N=152

ASASa,b 20

47,1%

70,4%***

ASASa,b 40

45,8%

65,8%***

ASASa daļēja remisija

26,8%

42,1%**

ASDASc neaktīva slimība

33,3%

57,2%***

Daļējs slimības uzliesmojumsd

64,1%

40,8%***

a Starptautiskās spondiloartrīta biedrības kritēriju vērtējums. b Sākumstāvoklis ir definēts kā sākumstāvoklis atklātajā pētījumā, kad pacientu slimība bija aktīva.

c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala.

d Daļējs slimības uzliesmojums ir definēts kā ASDAS ≥ 1,3, bet < 2,1 divās secīgās vizītēs.

***, ** Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p < 0,001 un < 0,01, visos adalimumaba un placebo

salīdzinājumos.

Psoriātiskais artrīts

Divos placebo kontrolētos pētījumos – PsA pētījumā I un II – adalimumabs pa 40 mg katru otro nedēļu tika pētīts pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu psoriātisko artrītu. PsA pētījumā I, kas ilga 24 nedēļas, tika ārstēti 313 pieauguši pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, un aptuveni 50 % no viņiem lietoja metotreksātu. PsA pētījumā II, kas ilga 12 nedēļas, tika ārstēts 100 pacientu, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz SMPLR terapiju. Pēc abu pētījumu pabeigšanas 383 pacienti tika iesaistīti atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā 40 mg adalimumaba tika ievadīti katru otro nedēļu.

Nelielā pētītā pacientu skaita dēļ nav pietiekamas pieredzes par adalimumaba efektivitāti pacientiem ar ankilozējošajam spondilītam līdzīgu psoriātisko artropātiju.

16. tabula ACR atbildes reakcija ar placebo kontrolētos psoriātiskā artrīta pētījumos
(procentuālais pacientu īpatsvars)

PsA pētījums I

PsA pētījums II

Atbildes

Placebo

Adalimumabs

Placebo

Adalimumabs

reakcija

N = 162

N = 151

N = 49

N = 51

ACR 20

12. nedēļa

14 %

58 %***

16 %

39 %*

24. nedēļa

15 %

57 %***

-

-

ACR 50

12. nedēļa

4%

36 %***

2%

25 %***

24. nedēļa

6%

39 %***

-

-

ACR 70

12. nedēļa

1%

20 %***

0%

14 %*

24. nedēļa

1%

23 %***

-

-

*** p < 0,001 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem.

* p < 0,05 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem.

- Nav piemērojams.

ACR atbildes reakcija PsA pētījumā I gan ar vienlaicīgu metotreksāta terapiju, gan bez tās bija līdzīga. ACR atbildes reakcija atklāta pētījuma pagarinājumā saglabājās līdz 136 nedēļām.

Psoriātiskā artrīta pētījumā tika vērtētas radiogrāfiskās izmaiņas. Roku, plaukstas locītavu un pēdu radiogrāfiskie attēli tika iegūti sākumā un 24. nedēļā dubultmaskētā perioda laikā, kad pacienti lietoja

34

adalimumabu vai placebo, un 48. nedēļā, kad visi pacienti atklāti saņēma adalimumabu. Tika izmantota modificēta Kopējā Sharp skala (mTSS - modified Total Sharp Score), kurā iekļautas distālās starpfalangu locītavas (t. i., nav identiska TSS, ko izmanto reimatoīdā artrīta gadījumā).
Ārstēšana ar adalimumabu, salīdzinot ar ārstēšanu ar placebo, mazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas izteikts kā mTSS (vidējā + SN) pārmaiņas 0,8 + 2,5 placebo grupā (24. nedēļā), salīdzinot ar 0,0 ± 1,9 (p< 0,001) adalimumaba grupā (48. nedēļā).
84 % ar adalimumabu ārstētiem subjektiem, kuriem radiogrāfiski nekonstatēja progresēšanu, no terapijas uzsākšanas līdz 48. nedēļai (n = 102), neuzrādīja radiogrāfisku progresiju arī 144. terapijas nedēļā. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski ticamu fiziskās funkcijas uzlabošanos no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc HAQ un Saīsinātas formas veselības novērtējuma (SF 36). Fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās atklātā pētījuma pagarinājumā līdz 136 nedēļām.
Psoriāze
Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥ 10 % BSA iesaiste un Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) ≥ 12 vai ≥ 10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73 % Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).
Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75 % salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥ PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija randomizēti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais Ārsta vispārējā novērtējuma (ĀVN) punktu skaits bija no “vidēji smaga” (53 % iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41 %) un “ļoti smagam” (6 %).
Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥ PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (< 1 %) līdz “vidēji smagam” (48 %), “smagam” (46 %) un “ļoti smagam” (6 %).
Pacienti, kuri piedalījās visos II un III fāzes psoriāzes pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.
Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 17. un 18. tabulu).
35

17. tabula Ps pētījums I (REVEAL) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N = 398 n (%)

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N = 814 n (%)

≥ PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, tika aprēķināts pielāgojot

pēc centra. b p < 0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

18. tabula Ps pētījums II (CHAMPION) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

N = 53

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

PASI 100

1 (1,9)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

a p < 0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

b p < 0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu.

c p < 0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

d p < 0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu.

MTX
N = 110 n (%) 39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)

Adalimumabs 40 mg
katru 2. ned. N = 108
n (%) 86 (79,6)a, b 18 (16,7)c, d 79 (73,1)a, b

Psoriāzes pētījumā I 28 % pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5 %, kuri turpināja lietot adalimumabu, p < 0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija < PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38 % (25/66) un 55 % (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atklāta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 74,7 % un 59,0 %. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ, vai, kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 69,6 % un 55,7 %.

Atklātos pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam („vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas, kopumā 76,5 % (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam bija „skaidras” vai „minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN, neatkarīgi no tā vai viņiem bija vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu (attiecīgi, pacienti, kuriem bija recidīvs vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu 69,1 % [123/178] un 88,8 % [95/107]). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

36

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atklātā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50 % (26,4 %) (92/349) un 37,8 % (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 14. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā, statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju „tīra” vai „gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6 %, salīdzinot ar 4,3 %, attiecīgi [p = 0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas, kam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 19. tabulu). Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥ 10 % (60 % pacientu) un BSA< 10 % un ≥ 5 % (40 % pacientu)).

19. tabula Ps pētījuma IV efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

16. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu

Mērķa kritērijs

Placebo Adalimumabs N = 108 40 mg katru

2. ned.

≥ mNAPSI 75 (%) PGA-F

N = 109

2,9

26,0a

2,9

29,7a

tīrais/minimālais un

≥ 2. pakāpes

uzlabošanās (%)

Procentuālā kopējā

-7,8

-44,2 a

roku nagu NAPSI

pārmaiņa (%) a p < 0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

26. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu

Placebo Adalimumabs

N = 108 40 mg katru

2. ned.

N = 109

3,4

46,6a

6,9

48,9a

-11,5

-56,2a

52. nedēļa Nemaskēts Adalimumabs 40 mg katru
2. ned. N = 80
65,0 61,3
-72,2

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts ĀVN, ≥ 4 vai > 20 % BSA iesaiste vai > 10 % BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai PASI ≥ 20 vai ≥ 10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

37

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1 – 0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija randomizēti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika randomizēti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

20. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N = 37

PASI 75b

12 (32,4 %)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5 %)

a MTX = metotreksāts.

b P = 0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX.

c P = 0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX.

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N = 38
22 (57,9 %)
23 (60,5 %)

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t.i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9 % gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6 % gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atklātajā daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumaba lietošanas drošuma un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontrindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3 % no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Vidējais adalimumaba lietošanas ilgums visām

38

populācijām bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbilde

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50 % bez abscesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem iesaistoties pētījumā sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedz HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 21. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimības uzliesmojuma risks.

21. tabula Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS Study I

Adalimumabs

Placebo

40 mg katru

nedēļu

HS Study II

Adalimumabs

Placebo

40 mg katru

nedēļu

Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR)a

N = 154 40 (26,0 %)

N = 153 64 (41,8 %) *

N = 163 45 (27,6 %)

N = 163 96 (58,9 %) ***

≥ 30% Ādas sāpju samazināšanāsb

N = 109 27 (24,8 %)

N = 122 34 (27,9 %)

N = 111 23 (20,7 %)

N = 105 48 (45,7 %)***

* p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumabs pret placebo. a Starp visiem randomizētiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥ 3, izmantojot Skaitliskā

novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = vissāpīgākās ādas sāpes, kādas var vien iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu, nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abscess (attiecīgi 23,0 %, salīdzinot ar 11,4 %) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0 %, salīdzinot ar 13,9 %).

Pēc 12 nedēļām salīdzinot ar sākuma stāvokli tika novērots lielāks uzlabojums ar ādas veselības stāvokļa saistītās dzīves kvalitātes, mērot to pēc ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indekss (Dermatology Life Quality Index (DLQI); pētījumos HS-I un HS-II) salīdzinot ar placebo grupu, globālo pacientu apmierinātību ar medikamentu ārstēšanu izmantojot Anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fizisko veselību, izmantojot fizikālās komponentes punktu skaita rādītājus SF-36 (pētījums HS-I).

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 36 nedēļām bija augstāks pacientiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu salīdzinot ar tiem kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai, vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 22. tabulā).

39

22. tabula Pacientu īpatsvarsa, kas sasniedza HiSCRb pēc 24 un 36 nedēļām un pēc
ārstēšanas izmaiņām 12. nedēļā no adalimumaba katru nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg

Adalimumabs 40 mg

(pārtraukta ārstēšana) katru otro nedēļu

katru nedēļu

N = 73

N = 70

N = 70

24. nedēļa

24 (32,9 %)

36 (51,4 %)

40 (57,1 %)

36. nedēļa

22 (30,1 %)

28 (40,0 %)

39 (55,7 %)

a Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu ar adalimumabu 40 mg

katru nedēļu b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudumu vai bez

uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3 % un pēc 96. nedēļām – 65,1 %. Lietojot adalimumabu 40 mg reizi nedēļā ilgāk – 96 nedēļas, jauna drošuma atradne netika konstatēta.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtraukšanas (56,0 %).

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos tika vērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI) ≥ 220 un ≤ 450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80 % pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā CDAI < 150) tika vērtēta divos pētījumos – CD pētījumā I (CLASSIC I) un CD pētījumā II (GAIN). CD pētījumā I, 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika randomizēti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. CD pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija izzudusi atbildes reakcija vai kuriem bija infliksimaba nepanesamība, tika randomizēti saņemt vai nu 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta CD pētījumā III (CHARM). CD pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika randomizēti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo, un kopējais pētījuma ilgums bija 56 nedēļas. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (CDAI samazināšanās ≥ 70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

40

CD pētījuma I un CD pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 23. tabulā.

23. tabula Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija
(pacientu procentuālais īpatsvars)

CD pētījums I: Infliksimabu iepriekš CD pētījums II: Infliksimabu

nesaņēmuši pacienti

iepriekš saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

80/40 mg

160/80 mg

160/80 mg

N = 74

N = 75

N = 76

N = 166

N = 159

4. nedēļa

Klīniska remisija 12 %

24 %

36 %*

7%

21 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

24 %

37 %

49 %**

25 %

38 %**

Visas p vērtības attiecas uz sapārotiem procentuālā īpatsvara salīdzinājumiem adalimumabam un

placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

CD pētījumā III 4. nedēļā 58 % (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48 % iepriekš bija saņēmuši citu TNF-antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 24. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

24. tabula Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija
(pacientu procentuālais īpatsvars)

40 mg

40 mg

Placebo

adalimumaba

adalimumaba

katru 2. nedēļu

katru nedēļu

26. nedēļa

N = 170

N = 172

N = 157

Klīniska remisija

17 %

40 %*

47 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

27 %

52 %*

52 %*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju > = 90 dienasa

3 % (2/66)

19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

56. nedēļa

N = 170

N = 172

N = 157

Klīniska remisija

12 %

36 %*

41 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

17 %

41 %*

48 %*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju > = 90 dienasa

5 % (3/66)

29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

** p < 0,02 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem. a No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji.

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43 % adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30 % pacientu, kuri saņēma placebo

41

balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

117/276 pacienti no CD pētījuma I un 272/777 pacienti no CD pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta, attiecīgi, 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

CD pētījumā I un CD pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā iekaisīgās zarnu slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, kā arī tā tika novērota 26. un 56. nedēļā CD pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (< 40 kg vai ≥ 40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 – 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits > 30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visas pētāmās personas saņēma atklātu indukcijas terapiju devā, kas bija atkarīga no ķermeņa masas pētījuma sākumā: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā pētāmajām personām ar ķermeņa masu ≥ 40 kg un attiecīgi 80 mg un 40 mg pētāmajām personām ar ķermeņa masu < 40 kg.

Ceturtajā nedēļā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 25. tabulā.

25. tabula Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa < 40 kg ≥ 40 kg

Maza deva 10 mg reizi 2 ned. 20 mg reizi 2 ned.

Standarta deva 20 mg reizi 2 ned. 40 mg reizi 2 ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤ 10.

Klīniskas remisijas un klīniskas atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums parādīts 26. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 27. tabulā.

42

26. tabula Pediatriskais KS pētījums PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva

Maza deva

40/20 mg reizi 2 ned. 20/10 mg reizi 2 ned.

N = 93

N = 95

26. nedēļa

Klīniska remisija

38,7 %

28,4 %

Klīniska atbildes reakcija

59,1 %

48,4 %

52. nedēļa

Klīniska remisija

33,3 %

23,2 %

Klīniska atbildes reakcija

41,9 %

28,4 %

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība*
0,075 0,073
0,100 0,038

27. tabula Pediatriskais KS pētījums Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un fistulas remisija

Standarta deva 40/20 mg reizi

Maza deva 20/10 mg reizi

P vērtība1

2 ned.

2 ned.

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N = 33

N = 38

26. nedēļa

84,8 %

65,8 %

0,066

52. nedēļa

69,7 %

60,5 %

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N = 60

N = 57

52. nedēļa Fistulas remisija3

30,0 % N = 15

29,8 % N = 21

0,983

26. nedēļa

46,7 %

38,1 %

0,608

52. nedēļa

40,0 %

23,8 %

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam

2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt tikai 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja

pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju 3 Definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs vēlāk

Abās ārstēšanas grupās līdz 26. un 52. nedēļai novēroja statistiski nozīmīgu ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājumu (uzlabošanos), salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n = 100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74 % pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92 % pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Čūlainais kolīts

Adalimumaba multidevas lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopijas apakšrezultāts 2 līdz 3), kurā piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu līdz smagu čūlaino kolītu.

UC-I pētījumā 390 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika randomizēti saņemt placebo

43

0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai 80 mg adalimumaba 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Pēc 2. nedēļas abu grupu pacienti saņēma pa 40 mg katru otro nedēļu. Klīniskā remisija (definētā kā Meijo indekss ≤ 2 apakšrezultāts > 1) tika vērtēta 8. nedēļā.

UC-II pētījumā 248 pacienti saņēma 160 mg adalimumaba 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, un 246 pacienti saņēma placebo. Klīniskie rezultāti remisijas indukcijai tika vērtēti 8. nedēļā un remisijas saglabāšanās tika vērtēta 52. nedēļā.

Pacienti, kuri inducēti ar 160/80 mg adalimumaba, klīnisku remisiju sasniedza 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo statistiski procentuāli biežāk UC-I pētījumā (18 %, salīdzinot ar 9 %, attiecīgi, p = 0,031) un UC-II pētījumā (17 %, salīdzinot ar 9 % attiecīgi, p = 0,019). UC-II pētījumā, starp tiem, kuri ārstēti ar adalimumabu 8. nedēļā bija remisijā, 52. nedēļā remisijā bija 21/41 (51 %).

Rezultāti no vispārējās UC-II pētījuma populācijas parādīti 28. tabulā.

28. tabula Klīniskā atbilde, remisija un gļotādas atveseļošanās UC-II pētījumā
(Procentuāls indivīdu daudzums)

Placebo

Adalimumabs

40 mg katru otro nedēļu

52. nedēļa

N = 246

N = 248

Klīniskā atbilde

18 %

30 %*

Klīniska remisija

9%

17 %*

Gļotādas atveseļošanās

15 %

25 %*

Pacienti remisijā bez steroīdiem ≥ 90 dienasa

6% (N = 140)

13 %* (N = 150)

8. nedēļa un 52. nedēļa

Ilgstoša klīniskā atbilde

12 %

24 %**

Ilgstoša klīniska remisija

4%

8 %*

Ilgstoša gļotādas atveseļošanās

11 %

19 %*

Klīniskā remisija ir Meijo indekss ≤ 2 bez apakšrezultāta > 1.

Klīniskā atbilde ir sākotnējā Meijo indeksa samazinājums ≥ 3 punktiem un ≥ 30 %, un rektālās

asiņošanas apakšrezultāta [rectal bleeding subscore - RBS] samazinājums ≥ 1 vai absolūtais RBS ir 0

vai 1.

* p < 0,05 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

** p < 0,001 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem. a No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji.

No tiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 8. nedēļā, 47 % bija atbildes reakcija, 29 % bija remisija, 41 % bija gļotādas atveseļošanās un 52. nedēļā 20 % bija remisijā bez steroīdiem ≥ 90 dienas.

Aptuveni 40 % no UC-II pētījuma pacientiem pirms tam bija neveiksmīga anti-TNF terapija ar infliksimabu. Adalimumaba iedarbība šiem pacientiem bija samazināta salīdzinot ar anti-TNF iepriekš nelietojušiem pacientiem. Starp šiem pacientiem, kuriem bija neveiksmīga iepriekšējā anti-TNF terapija, 52. nedēļā remisiju sasniedza 3 % no placebo un 10 % ar adalimumabu ārstētie.

Pacienti no pētījumiem UC-I un UC-II bija iespēja iesaistīties atklātā ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (UC-III). Ņemot vērā daļēju Meijo indeksu, pēc 3 gadu adalimumaba terapijas, 75 % (301/402) joprojām bija klīniska remisija.

Hospitalizāciju skaits

Pētījumu UC-I un UC-II 52 nedēļu laikā ar adalimumabu ārstētai grupai tika novērots mazāks visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju un ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits salīdzinājumā ar placebo grupu. Ar visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju skaits adalimumaba terapijas grupā bija 0,18 uz vienu pacientgadu salīdzinājumā ar 0,26 pacientgadiem placebo grupā, un attiecīgi ar čūlaino kolītu
44

saistīto hospitalizāciju skaits bija 0,12 pacientgadi pret 0,22 pacientgadiem.

Dzīves kvalitāte

Pētījumā UC-II adalimumaba terapijas rezultātā uzlabojās iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (IBDQ) punktu skaits.

Uveīts

Divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumabu sākotnējā devā 80 mg ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu 1 nedēļu pēc sākotnējās devas. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons 10 - 60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga pamatterapija ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons 10 - 35 mg/dienā) ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz terapijas neveiksmei”. Terapijas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neveiksmes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 29. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi attiecībā uz terapijas neveiksmi, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

29. tabula Laiks līdz terapijas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Terapija

N

Neveiksme N (%)

Mediānas laiks līdz neveiksmei
(mēneši)

RAa

TI 95 % RAa

P vērtībab

Laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

-

-

-

Adalimumabs

110

60 (54,5)

5,6

0,50 0,36, 0,70 < 0,001

Laiks līdz terapijas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo Adalimumabs

111

61 (55,0)

115

45 (39,1)

8,3

-

-

-

NNc

0,57 0,39, 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc

tam (pētījums UV II), tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ nekā

terapijas neveiksme tika cenzēta izslēgšanas laikā. a Adalimumaba un placebo RA no proporcionālas riska regresijas, kur ārstēšana ir faktors. b Divpusēja p vērtība no log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

45

2. attēls: Kaplana-Meijera līkne, kas apkopo laiku līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)
Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu skaits/riska personu skaits). Pētījumā UV I statistiski ticamu atšķirību par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo, novēroja katrai terapijas neveiksmes sastāvdaļai. Pētījumā UV II statistiski ticamu atšķirību novēroja vienīgi redzes asumam, citi sastāvdaļu rādītāji skaitliski bija labāki adalimumaba grupā. No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētajos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, tādēļ, ka šīm personām diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas radās komplikācijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4 %) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤ 0,5+, VH pakāpe ≤ 0,5+), vienlaikus lietojot ≤ 7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7 %) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4 % acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par < 5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11 % pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5 % pacientu – nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.
46

Dzīves kvalitāte Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšgrupu adalimumabam bija skaitliski labāki rezultāti, taču statistiski ticamas atšķirības novēroja vispārējās redzes, sāpju acīs, redzes tuvumā, psihiskās veselības un kopējā punktu skaita apakšgrupās pētījumā UV I un vispārējās redzes un psihiskās veselības apakšgrupās pētījumā UV II. Ar redzi saistīta ietekme adalimumaba grupā nebija skaitliski pārāka krāsu redzes apakšgrupā pētījumā UV I un krāsu redzes, perifēriskās redzes un redzes tuvumā apakšgrupās pētījumā UV II. Uveīts bērniem Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuriem bija aktīvs, pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju refraktārs, ar JIA saistīts neinfekciozs priekšējās kameras uveīts. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija < 30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥ 30 kg). Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana. Klīniskā atbildes reakcija Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 3. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir < 0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75 %) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12, 0,49]).
47

3. attēls. Kaplana-Meijera līkne, kas raksturo laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES VARBŪTĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Zāles

Placebo

Adalimumabs

Piebilde. P – placebo (riskam pakļauto pacientu skaits); H – Adalimumabs (riskam pakļauto

pacientu skaits).

Imūngenitāte

Adalimumaba terapijas laikā var veidoties antivielas pret adalimumabu. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu, vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainā kolīta (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64 %. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija

48

proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~ 40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izkliedes tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31 – 96 % no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 μg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8 – 9 μg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4-17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz < 4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu < 15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m2 vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6 – 17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 μg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ± 4,3 μg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas katru otro nedēļu pieaugušiem pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu vidējā (±SN) zemākā līdzsvara koncentrācija plazmā 68. nedēļā bija 8,0 ± 4,6 µg/ml.
Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 μg/ml.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4 ± 5,85 μg/ml (79 % CV).
Pieaugušiem pacientiem ar hidradenitis suppurativa, ar adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā, un pēc tam 2. nedēļā 80 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā tika sasniegta aptuveni 7 līdz 8 μg/ml pēc 2. un 4. nedēļas. Līdzsvara koncentrācija serumā pēc 12. nedēļas līdz 36. nedēļai bija aptuveni 8 līdz 10 μg/ml, saņemot ārstēšanu ar adalimumabu pa 40 mg katru nedēļu.
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteicamo devu – 40 mg reizi nedēļā.
Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 40 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 μg/ml.
49

Bērnu vecuma pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas 40 kg atskaites punkta. Ceturtajā nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu standarta devu (40/20 mg reizi 2 ned.), vai mazu devu (20/10 mg reizi 2 ned.), balstterapijas grupās atkarībā no ķermeņa masas. Ceturtajā nedēļā sasniegtā vidējā (± SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7 ± 6,6 μg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg (160/80 mg) un 10,6 ± 6,1 μg/ml pacientiem ar ķermeņa masu < 40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 μg/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 μg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kam deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (± SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Pacientiem ar čūlaino kolītu, ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 μg/ml. Pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 8 μg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8-10 μg/ml.
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētiko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenīls idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), sakarība starp iedarbības intensitāti un atbildes reakciju ir noteikta, vērtējot saistību starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un pēc PedACR 50 vērtētu atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās varbūtības, ka būs PedACR 50 atbildes reakcija (EC50), bija 3 μg/ml (95% TI 1–6 μg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un minimālas slimības vai slimības neesamības (pēc ārsta kopējā novērtējuma) sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, un saistībā ar abiem novērtējumiem šķietamā EC50 bija līdzīga – aptuveni 4,5 μg/ml (95% TI attiecīgi 0,4–47,6 un 1,9– 10,5).
Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva
50

adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo attīstību/perinatālo attīstību pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9 – 17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāts Citronskābes monohidrāts Histidīns Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Sorbīts Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Atsevišķu Imraldi pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt līdz 28 dienām, nepārsniedzot maksimālo 25 °C temperatūru. Pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce jāsargā no gaismas un jāiznīcina, ja netiek izlietota 28 dienu laikā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē 0,8 ml šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē (I tipa stikls) ar nerūsējošā tērauda adatu, cietu adatas aizsargvāciņu, gumijas virzuli (brombutils), virzuļa kātu, drošu korpusu un pirkstu atbalsta plāksnīti lietošanai pacientam.
Iepakojums ar:
51

• 1 pilnšļirci un 2 spirta salvetēm • 2 pilnšļirces, katra ar 1 spirta salveti • 4 pilnšļirces, katra ar 1 spirta salveti • 6 pilnšļirces, katra ar 1 spirta salveti
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē 0,8 ml šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida injektorā, kas satur pilnšļirci lietošanai pacientam. Šļirce pildspalvveida injektora iekšpusē ir izgatavota no I tipa stikla, tai ir nerūsējošā tērauda adata, ciets adatas aizsargvāciņš un gumijas virzulis (brombutils).
Iepakojumi ar: • 1 pildspalvveida pilnšļirci un 2 spirta salvetēm • 2 pildspalvveida pilnšļircēm, katra ar 1 spirta salveti • 4 pildspalvveida pilnšļircēm, katra ar 1 spirta salveti • 6 pildspalvveida pilnšļircēm, katra ar 1 spirta salveti
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē EU/1/17/1216/001 EU/1/17/1216/002 EU/1/17/1216/003 EU/1/17/1216/004
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē EU/1/17/1216/005 EU/1/17/1216/006 EU/1/17/1216/007 EU/1/17/1216/008
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 24. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
52

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Imraldi 40 mg/0.8 ml šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrā 0,8 ml vienas devas flakonā ir 40 mg adalimumaba (Adalimumab).
Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.
Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību
Zāles satur 20,0 mg sorbīta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts
Imraldi kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Imraldi var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.
Ar entezītu saistīts artrīts
Imraldi indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Perēkļainā psoriāze bērniem
Imraldi indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti vietējai terapijai un fototerapijai.
53

Krona slimība bērniem

Imraldi indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (HS)

Imraldi ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Uveīts bērniem

Imraldi ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Imraldi jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Imraldi. Pirms Imraldi ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Imraldi ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.

Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Imraldi.

Ārstēšanas laikā ar Imraldi jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.

Devas

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma

Pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem ir poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Imraldi katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

1. tabula Imraldi devas pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz < 30 kg ≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Pacientam, kuram šajā laika periodā netiek konstatēta iedarbība, ārstēšanas turpināšana ir rūpīgi jāapsver.
Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem vecumā līdz 2 gadiem šīs indikācijas gadījumā.
54

Ar entezītu saistīts artrīts

Pacientiem no 6 gadu vecuma, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Imraldi katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula Imraldi deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa 15 kg līdz < 30 kg ≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Perēkļainā psoriāze bērniem

4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļainu psoriāzi Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Imraldi jāievada subkutānas injekcijas veidā.

3. tabula Imraldi deva bērniem ar perēkļainu psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa 15 kg līdz < 30 kg
≥ 30 kg

Devu shēma Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot pēc vienas nedēļas no sākumdevas
ievadīšanas. Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc vienas nedēļas no sākumdevas
ievadīšanas.

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Imraldi, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.
Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.
Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 4 gadiem šīs indikācijas gadījumā.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 30 kg)
Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti.
Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā Imraldi deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.
Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Imraldi, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu – 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Imraldi var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Imraldi pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai
55

lietošanai.

Ja pacientam 12 nedēļu laikā nav uzlabošanās, ārstēšanas turpināšana rūpīgi jāapsver.

Ja ārstēšana pārtraukta, Imraldi lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus par pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 12 gadiem šīs indikācijas gadījumā.

Krona slimība bērniem

6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Imraldi jāievada subkutānas injekcijas veidā.

4. tabula Imraldi deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa
< 40 kg

Indukcijas deva • 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā

≥ 40 kg

Ja nepieciešama daudz ātrāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
• 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā

Ja nepieciešama daudz ātrāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu 20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • < 40 kg – 20 mg ik pēc nedēļas; • ≥ 40 kg – pa 40 mg ik pēc nedēļas vai 80 mg katru otro nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.
Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 6 gadiem šīs indikācijas gadījumā.
Uveīts bērniem
Vismaz divus gadus veciem bērniem, kuriem ir uveīts, Imraldi ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Imraldi ievada subkutānas injekcijas veidā.
Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes par adalimumaba lietošanu terapijā bez vienlaicīgas ārstēšanas ar metotreksātu.

56

5. tabula Imraldi deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa < 30 kg
≥ 30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

Uzsākot ārstēšanu ar Imraldi, vienu nedēļu pirms balstterapijas uzsākšanas pacientiem, kuriem ķermeņa masa ir < 30 kg, var ievadīt vienu 40 mg lielu piesātinošu devu, bet pacientiem, kuriem ķermeņa masa ir ≥ 30 kg, var ievadīt vienu 80 mg lielu piesātinošu devu. Nav klīnisku datu par adalimumaba piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz divu gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Ieteicams reizi gadā novērtēt turpmākās ilgtermiņa ārstēšanas radīto ieguvumu un risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā Imraldi nav pētīts. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Imraldi lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

40 mg pildspalvveida pilnšļirce un pilnšļirce ir arī pieejamas pacientiem, kuriem jāievada pilna 40 mg deva.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izsekojamība

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu nosaukumam un sērijas numuram.

Infekcijas

Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu funkcijas dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Imraldi, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.

Ārstēšanu ar Imraldi nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram,

57

histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Imraldi terapijas risks un ieguvumi (skatīt Oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Imraldi attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Imraldi lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam apsverot Imraldi lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi, visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Ir ieteicams šo testu veikšanu un rezultātus atzīmēt Pacienta atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Imraldi terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos turpmāk minētajos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Imraldi lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Imraldi vai pēc tās rodas liecinošas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
58

Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Imraldi lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu aprūpē ar invazīvām sēnīšu infekcijām.
B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp adalimumabu ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Imraldi, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Imraldi lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
Neiroloģiski notikumi
TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barre sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Imraldi lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Imraldi lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Imraldi lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Imraldi lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
59

Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNF-antagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤ 18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF-antagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Imraldi, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Imraldi un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merķeļa (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF-antagonista, infliksimaba – lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF-antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Imraldi lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Imraldi terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
60

Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Imraldi jālieto uzmanīgi. Imraldi ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Imraldi jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Imraldi var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Imraldi rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Imraldi nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta – lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNF-antagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Imraldi, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastikas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu nosprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
61

Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7 %), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5 %). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Šīs zāles satur 20 mg sorbīta katrā flakonā. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
Zāles satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Lietojot adalimumabu kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Imraldi un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Imraldi un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā vajadzētu apsvērt atbilstošas kontracepcijas metodes lietošanu, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Imraldi devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem
62

bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
TNFα inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu (piemēram, BCG vakcīna) lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama piecus mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ adalimumabu var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Imraldi var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc Imraldi lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvās salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9 % pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF-antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
63

Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB). Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).
Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.
Pediatriskā populācija
Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klases un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
6. tabula Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Infekcijas un infestācijas* Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tai skaitā dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija) Sistēmiskas infekcijas (tai skaitā sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tai skaitā vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tai skaitā paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fascīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tai skaitā herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tai skaitā vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tai skaitā pielonefrīts), sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas Neiroloģiskas infekcijas (arī vīrusu meningīts), oportūnistiskās infekcijas un tuberkuloze (tai skaitā kokcidioidomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1)

64

Orgānu sistēmu klase
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Biežums Bieži
Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*
Imūnās sistēmas traucējumi*
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti Nav zināmi
Ļoti bieži
Bieži
Retāk Reti Bieži Retāk
Reti Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi*
Acu bojājumi

Bieži Ļoti bieži Bieži Retāk Reti Bieži

Retāk Ausu un labirinta bojājumi Bieži
Retāk

Sirds funkcijas

Bieži

Blakusparādība
Ādas vēzis, izņemot melanomu (tai skaitā bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma), labdabīgs audzējs Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tai skaitā krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma** Leikoze1) Hepatolienāla T šūnu limfoma1), Merķeļa šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1) Leikopēnija (tai skaitā neitropēnija un agranulocitoze), anēmija Leikocitoze, trombocitopēnija Idiopātiska trombocitopēniskā purpura Pancitopēnija Hipersensitivitāte, alerģijas (tai skaitā sezonāla alerģija) Sarkoidoze1), vaskulīts Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis Hipokalēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, izmainīts nātrija līmenis asinīs, hipokalcēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija Garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija), trauksme, bezmiegs Galvassāpes Parestēzijas (tai skaitā hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms) 1) Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums Diplopija Reibonis Kurlums, džinkstēšana ausīs tahikardija
65

Orgānu sistēmu klase traucējumi*

Biežums Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži
Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības*

Bieži Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi Ļoti bieži Bieži

Retāk

Blakusparādība
Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja Sirds apstāšanās Hipertensija, pietvīkums, hematoma Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts Astma, aizdusa, klepus Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras dobumā1) Plaušu fibroze1) Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana Kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska Zarnu perforācija1) Paaugstināts aknu enzīmu līmenis Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūns hepatīts1) Aknu mazspēja1) Izsitumi (tai skaitā eksfoliatīvi izsitumi) Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (arī palmoplantārā pustulozā psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tai skaitā purpura), dermatīts (tai skaitā ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze Svīšana naktīs, rēta

66

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Blakusparādība

Reti Nav zināmi

Erythema multiforme1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1) Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

Skeleta-muskuļu un

Ļoti bieži

Skeleta un muskuļu sāpes

saistaudu sistēmas

Bieži

Muskuļa spazmas (tai skaitā paaugstināts

bojājumi

kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

Retāk

Rabdomiolīze,

sistēmiska sarkanā vilkēde

Reti

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi, hematūrija

Retāk

Niktūrija

Reproduktīvās sistēmas Retāk

Erektilā disfunkcija

traucējumi un krūts

slimības

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži

Reakcija injekcijas vietā (tai skaitā eritēma

reakcijas ievadīšanas

injekcijas vietā)

vietā*

Bieži

Sāpes krūšu kurvī,

tūska, pireksija1)

Retāk

Iekaisums

Izmeklējumi*

Bieži

Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tai skaitā

pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna

laiks),

pozitīvs autoantivielu tests (tai skaitā

dubultpavediena DNS antiviela),

paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un Bieži

Dzīšanas traucējumi

ar manipulācijām saistītas

komplikācijas

* Sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.

** Tai skaitā atklātie pētījumu turpinājumi. 1) Ietverot datus no spontānajiem ziņojumiem.

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2 % pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvās salīdzinājuma zāles. Reakciju dēļ injekcijas vietā

67

zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.
Infekcijas
Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.
Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem.
Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt, 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95 % ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni
68

2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1 % ar placebo un aktīvām salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar adalimumabu ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos III fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4 – 17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6 – 17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥ 3 × NAR 6,1 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz < 4 gadiem.
Kontrolētos III fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR radās 0,9 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
III fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 2,6 % (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 1,8 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,8 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Neviens AlAT paaugstināšanās gadījumu ≥ 3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam sākot no 4. nedēļas 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 0,3 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, AlAT paaugstināšanās ≥ 3 × NAR bija 2,4 % ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4 % ar salīdzinājuma zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem AlAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā
69

gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu – izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem, augstāka ļaundabīgo audzēju un nopietno infekciju blakusparādību sastopamība tika konstatēta ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/ 6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas aptuveni 15 reizes pārsniedza ieteikto devu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, tumora nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Imraldi ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM–1, VCAM–1 un ICAM–1 ar IC50 0,1 – 0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C–reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL–6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP–1 un MMP–3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem
70

pacientiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA-I

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās – ārstētie ar MTX (metotreksātu) vai kuri netika ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri netika ārstēti ar MTX, vai nu vispār nebija saņēmuši MTX, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤ 0,2 mg /kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m2 vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 7. tabulā.

7. tabula Pacientu sadalījums pēc vecuma un adalimumaba devas, kas saņemta OL LI fāzē

Vecuma grupa
4 – 7 gadi 8 – 12 gadi 13 – 17 gadi

Pacientu skaits sākumā N (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva
10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti randomizēšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m2 līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥ 3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥ 2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par > 30 % ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atklāttā pagarinājuma fāzē.

71

8. tabula Pediatriskās ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa Fāze

MTX

Bez MTX

OL-LI 16 nedēļas

Ped ACR 30 atbildes reakcija (n/N)

94,1 % (80/85)

74,4 % (64/86)

Efektivitātes iznākumi

Dubultmaskēta, 32 nedēļas

Adalimumabs /MTX (N = 38)

Placebo / MTX Adalimumabs

(N = 37)

(N = 30)

Placebo (N = 28)

Slimības uzliesmojumi pēc 32 nedēļāma (n/N)

36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

Vidējais laiks līdz slimības uzliesmojumam

> 32 nedēļas

20 nedēļas

> 32 nedēļas

14 nedēļas

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā stipri pārsniedz reakcijas ar placebo

ārstētiem pacientiem. b p = 0,015. c p = 0,031.

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n = 144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 — sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumaba un MTX kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota – monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA-II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2-< 4 gadiem un ar ķermeņa masu < 15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumaba katru otro nedēļu 24 nedēļas, kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5 % un 90,0 %. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļās Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3 %/61,3 %/38,7 % un 83,3 %/73,3 %/36,7 %. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n = 27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 – 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (BSA) adalimumaba maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m2 BSA adalimumaba maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6 % (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9 %) pacientiem
72

adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6 % ( mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0 %) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84 %) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (TJC), pietūkušu locītavu skaita (SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.
Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēta piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I tika vērtēti 271 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5 – 25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10 – 25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā II tika vērtēti 544 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III tika vērtēti 619 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5 – 25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥ 18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika randomizēti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atklātajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām – slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.
ACR atbildes reakcija
73

Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 9. tabulā.

9. tabula ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētos pētījumos
(procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/ Adalimumabsb/

MTXc

MTXc

RA pētījums IIa** Placebo Adalimumabsb

RA pētījums IIIa**

Placebo/ Adalimumabsb/

MTXc

MTXc

N = 60

N = 63

N = 110 N = 113

N = 200

N = 207

ACR 20

6 mēneši 13,3 %

65,1 %

19,1 %

46,0 % 29,5 %

63,3 %

12 mēneši

-

-

-

-

24,0 %

58,9 %

ACR 50

6 mēneši 6,7 %

52,4 %

8,2 %

22,1 %

9,5 %

39,1 %

12 mēneši

-

-

-

-

9,5 %

41,5 %

ACR 70

6 mēneši 3,3 %

23,8 %

1,8 %

12,4 %

2,5 %

20,8 %

12 mēneši

-

-

-

-

4,5 %

23,2 %

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un

52 nedēļām b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu c MTX = metotreksāts

**p < 0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

- Nav attiecināms

RA pētījumos I – IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4 %) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2 %) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36 %) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0 %) bija ACR 20 atbildes reakcija, 56 pacientiem (69,1 %) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientiem (53,1 %) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p < 0,001).

RA pētījumos I - IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 – 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 10. tabulu).

74

10. tabula ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V
(procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

MTX N = 257

Adalimumabs Adalimumabs/

MTX

p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

N = 274

N = 268

ACR 20

52. nedēļa 62,6 %

54,4 %

72,8 %

0,013 < 0,001 0,043

104. nedēļa 56,0 %

49,3 %

69,4 %

0,002 < 0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9 %

41,2 %

61,6 %

< 0,001 < 0,001 0,317

104. nedēļa 42,8 %

36,9 %

59,0 %

< 0,001 < 0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2 %

25,9 %

45,5 %

< 0,001 < 0,001 0,656

104. nedēļa 28,4 %

28,1 %

46,6 %

< 0,001 < 0,001 0,864

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru

salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kuri tika randomizēti, lai saņemtu adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6 %) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7 %) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60 %) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9 % pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 < 2,6) salīdzinājumā ar 20,6 % pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4 % pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksāta (p < 0,001) un adalimumaba monoterapiju (p < 0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p = 0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija randomizēti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7 %) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumabu un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumaba/metotreksāta pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 11. tabulu).

Atklātā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to

75

izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

11. tabula Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/ MTXa

Adalimumabs/MTX 40 mg katru otro nedēļu

Placebo/MTXAdalimumabs/MTX (Ticamības intervālsb
95 %)

Kopējais Sharp

skalas punktu

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

skaits

Eroziju skalas punktu skaits

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

LSS (JSN)d punktu skaits

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

a Metotreksāts.

b 95 % ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu.

c Pamatots ar kategoriju analīzi.

d Locītavas spraugas sašaurināšanās.

p-vērtība
< 0,001c < 0,001 0,002

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 12. tabulu).

12. tabula Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX N = 257 (95 %
ticamības intervāls)

Adalimumabs N = 274 (95 %
ticamības intervāls)

Adalimumabs/MTX N = 268
(95 % ticamības intervāls)

p vērtībaa

p vērtībab

p vērtībac

Kopējais

Sharp

skalas 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

< 0,001 0,0020 < 0,001

punktu

skaits

Eroziju

skalas punktu

3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

< 0,001 0,0082 < 0,001

skaits

JSN punktu skaits

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

< 0,001 0,0037 0,151

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas terapijas

atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru

salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu.

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤ 0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8 % un 61,2 %) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4 % un 33,5 %, p < 0,001) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7 %, p < 0,002 un 44,5 %, p < 0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija randomizēti metotreksāta

76

monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3 %, 23,7 % un 36,7 %.
Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas
Visos četros adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF 36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).
RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizisko funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atklāttās fāzes laikā līdz pat 520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.
RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF 36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p < 0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atklātās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts ĀVN, ≥ 4 vai > 20 % BSA iesaiste vai > 10 % BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai PASI ≥ 20 vai ≥ 10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1 – 0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija randomizēti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika randomizēti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

13. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N = 37

PASI 75b

12 (32,4 %)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5 %)

a MTX = metotreksāts.

b P = 0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX.

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N = 38
22 (57,9 %)
23 (60,5 %)

77

c P = 0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX.
Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t.i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9 % gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6 % gadījumu (10 no 19 subjektiem).
Pētījuma atklātajā daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem
Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīti pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥ 10 % BSA iesaiste un PASI ≥ 12 vai ≥ 10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73 % Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).
Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75 % salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥ PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija randomizēti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais ĀVN punktu skaits bija no “vidēji smaga” (53 % iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41 %) un “ļoti smagam” (6 %).
Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥ PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (< 1 %) līdz “vidēji smagam” (48 %), “smagam” (46 %) un “ļoti smagam” (6 %).
Pacienti, kuri piedalījās visos II un III fāzes psoriāzes pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.
Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 14. un 15. tabulu).
78

14. tabula Ps pētījums I (REVEAL) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N = 398 n (%)

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N = 814 n (%)

≥ PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, tika aprēķināts pielāgojot

pēc centra. b p < 0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

15. tabula Ps pētījums II (CHAMPION) Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

N = 53

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

PASI 100

1 (1,9)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

a p < 0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

b p < 0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu.

c p < 0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

d p < 0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu.

MTX
N = 110 n (%) 39 (35,5) 8 (7,3) 33 (30,0)

Adalimumabs 40 mg
katru 2. ned. N = 108
n (%) 86 (79,6)a, b 18 (16,7)c, d 79 (73,1)a, b

Psoriāzes pētījumā I 28 % pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5 %, kuri turpināja lietot adalimumabu, p < 0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija < PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38 % (25/66) un 55 % (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atklāta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 74,7 % un 59,0 %. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ, vai, kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem, pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas), PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija, attiecīgi 69,6 % un 55,7 %.

Atklātos pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam („vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas, kopumā 76,5 % (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam bija „skaidras” vai „minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN, neatkarīgi no tā vai viņiem bija vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu (attiecīgi, pacienti, kuriem bija recidīvs vai nebija recidīvs pārtraucot lietošanu 69,1 % [123/178] un 88,8 % [95/107]). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

79

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atklātā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50 % (26,4 %) (92/349) un 37,8 % (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 14. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā, statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju „tīra” vai „gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6 %, salīdzinot ar 4,3 %, attiecīgi [p = 0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas, kam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 16. tabulu). Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥ 10 % (60 % pacientu) un BSA< 10 % un ≥ 5 % (40 % pacientu)).

16. tabula Ps pētījuma IV efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

16. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu

Mērķa kritērijs

Placebo Adalimumabs N = 108 40 mg katru

2. ned.

≥ mNAPSI 75 (%) PGA-F

N = 109

2,9

26,0a

2,9

29,7a

tīrais/minimālais un

≥ 2. pakāpes

uzlabošanās (%)

Procentuālā kopējā

-7,8

-44,2 a

roku nagu NAPSI

pārmaiņa (%) a p < 0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo.

26. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu

Placebo Adalimumabs

N = 108 40 mg katru

2. ned.

N = 109

3,4

46,6a

6,9

48,9a

-11,5

-56,2a

52. nedēļa Nemaskēts Adalimumabs 40 mg katru
2. ned. N = 80
65,0 61,3
-72,2

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma

80

raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem
Adalimumaba lietošanas drošuma un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontrindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.
Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.
Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā, pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā, un 40 mg katru nākamo nedēļā sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3 % no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas, pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.
Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Vidējais adalimumaba lietošanas ilgums visām populācijām bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.
Klīniskā atbilde
Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50 % bez abscesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem iesaistoties pētījumā sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.
Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedz HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 17. tabulu). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimības uzliesmojuma risks.
81

17. tabula Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS Study I

Adalimumabs

Placebo

40 mg katru

nedēļu

HS Study II

Adalimumabs

Placebo

40 mg katru

nedēļu

Hidradenitis Suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR)a

N = 154 40 (26,0 %)

N = 153 64 (41,8 %) *

N = 163 45 (27,6 %)

N = 163 96 (58,9 %) ***

≥ 30% Ādas sāpju samazināšanāsb

N = 109 27 (24,8 %)

N = 122 34 (27,9 %)

N = 111 23 (20,7 %)

N = 105 48 (45,7 %)***

* p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumabs pret placebo. a Starp visiem randomizētiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥ 3, izmantojot Skaitliskā

novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = vissāpīgākās ādas sāpes, kādas var vien iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu, nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abscess (attiecīgi 23,0 %, salīdzinot ar 11,4 %) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0 %, salīdzinot ar 13,9 %).

Pēc 12 nedēļām salīdzinot ar sākuma stāvokli tika novērots lielāks uzlabojums ar ādas veselības stāvokļa saistītās dzīves kvalitātes, mērot to pēc ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indekss (Dermatology Life Quality Index (DLQI); pētījumos HS-I un HS-II) salīdzinot ar placebo grupu, globālo pacientu apmierinātību ar medikamentu ārstēšanu izmantojot Anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fizisko veselību, izmantojot fizikālās komponentes punktu skaita rādītājus SF-36 (pētījums HS-I).

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 36 nedēļām bija augstāks pacientiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu salīdzinot ar tiem kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai, vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 18. tabulu).

18. tabula Pacientu īpatsvarsa, kas sasniedza HiSCRb pēc 24 un 36 nedēļām un pēc
ārstēšanas izmaiņām 12. nedēļā no adalimumaba katru nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg

Adalimumabs 40 mg

(pārtraukta ārstēšana) katru otro nedēļu

katru nedēļu

N = 73

N = 70

N = 70

24. nedēļa

24 (32,9 %)

36 (51,4 %)

40 (57,1 %)

36. nedēļa

22 (30,1 %)

28 (40,0 %)

39 (55,7 %)

a Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu ar adalimumabu 40 mg

katru nedēļu b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudumu vai bez

uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3 % un pēc 96. nedēļām – 65,1 %. Lietojot adalimumabu 40 mg reizi nedēļā ilgāk – 96 nedēļas, jauna drošuma atradne netika konstatēta.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtraukšanas (56,0 %).

82

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (< 40 kg vai ≥ 40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 – 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits > 30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visas pētāmās personas saņēma atklātu indukcijas terapiju devā, kas bija atkarīga no ķermeņa masas pētījuma sākumā: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā pētāmajām personām ar ķermeņa masu ≥ 40 kg un attiecīgi 80 mg un 40 mg pētāmajām personām ar ķermeņa masu < 40 kg.

Ceturtajā nedēļā pētāmās personas tika randomizētas attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 19. tabulā.

19. tabula Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa < 40 kg ≥ 40 kg

Maza deva 10 mg reizi 2 ned. 20 mg reizi 2 ned.

Standarta deva 20 mg reizi 2 ned. 40 mg reizi 2 ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniska remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤ 10.

Klīniskas remisijas un klīniskas atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums parādīts 20. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 21. tabulā.

20. tabula Pediatriskais KS pētījums PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva

Maza deva

40/20 mg reizi 2 ned. 20/10 mg reizi 2 ned.

N = 93

N = 95

26. nedēļa

Klīniska remisija

38,7 %

28,4 %

Klīniska atbildes reakcija

59,1 %

48,4 %

52. nedēļa

Klīniska remisija

33,3 %

23,2 %

Klīniska atbildes reakcija

41,9 %

28,4 %

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība*
0,075 0,073
0,100 0,038

83

21. tabula Pediatriskais KS pētījums Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšana un fistulas remisija

Standarta deva 40/20 mg reizi

Maza deva 20/10 mg reizi

P vērtība1

2 ned.

2 ned.

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N = 33

N = 38

26. nedēļa

84,8 %

65,8 %

0,066

52. nedēļa

69,7 %

60,5 %

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N = 60

N = 57

52. nedēļa

30,0 %

29,8 %

0,983

Fistulas remisija3

N = 15

N = 21

26. nedēļa

46,7 %

38,1 %

0,608

52. nedēļa

40,0 %

23,8 %

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam 2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt tikai 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja

pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju 3 Definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs vēlāk

Abās ārstēšanas grupās līdz 26. un 52. nedēļai novēroja statistiski nozīmīgu ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājumu (uzlabošanos), salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n = 100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74 % pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92 % pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Krona slimība pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos tika vērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (CDAI) ≥ 220 un ≤ 450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80 % pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā CDAI < 150) tika vērtēta divos pētījumos – CD pētījumā I (CLASSIC I) un CD pētījumā II (GAIN). CD pētījumā I, 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika randomizēti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. CD pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija izzudusi atbildes reakcija vai kuriem bija infliksimaba nepanesamība, tika randomizēti saņemt vai nu 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta CD pētījumā III (CHARM). CD pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika randomizēti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo, un kopējais pētījuma ilgums bija 56 nedēļas. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (CDAI samazināšanās ≥ 70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

CD pētījuma I un CD pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti

84

22. tabulā.

22. tabula Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija
(pacientu procentuālais īpatsvars)

CD pētījums I: Infliksimabu iepriekš CD pētījums II: Infliksimabu

nesaņēmuši pacienti

iepriekš saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

80/40 mg

160/80 mg

160/80 mg

N = 74

N = 75

N = 76

N = 166

N = 159

4. nedēļa

Klīniska remisija 12 %

24 %

36 %*

7%

21 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

24 %

37 %

49 %**

25 %

38 %**

Visas p vērtības attiecas uz sapārotiem procentuālā īpatsvara salīdzinājumiem adalimumabam un

placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

CD pētījumā III 4. nedēļā 58 % (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48 % iepriekš bija saņēmuši citu TNF-antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 23. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

23. tabula Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija
(pacientu procentuālais īpatsvars)

40 mg

40 mg

Placebo

adalimumaba

adalimumaba

katru 2. nedēļu katru nedēļu

26. nedēļa

N = 170

N = 172

N = 157

Klīniska remisija

17 %

40 %*

47 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

27 %

52 %*

52 %*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju > = 90 dienasa

3 % (2/66)

19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

56. nedēļa

N = 170

N = 172

N = 157

Klīniska remisija

12 %

36 %*

41 %*

Klīniska atbildes reakcija (CR-100)

17 %

41 %*

48 %*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju > = 90 dienasa

5 % (3/66)

29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem.

** p < 0,02 adalimumabam, salīdzinot ar placebo sapārotiem attiecības salīdzinājumiem. a No tiem, kuri saņēma kortikosteroīdus sākotnēji.

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43 % adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30 % pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes

85

reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu). 117/276 pacienti no CD pētījuma I un 272/777 pacienti no CD pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta, attiecīgi, 102 un 233 pacientiem. Dzīves kvalitāte CD pētījumā I un CD pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika randomizēti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā iekaisīgās zarnu slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, kā arī tā tika novērota 26. un 56. nedēļā CD pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu. Uveīts bērniem Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, kuriem bija aktīvs, pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju refraktārs, ar JIA saistīts neinfekciozs priekšējās kameras uveīts. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija < 30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥ 30 kg). Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana. Klīniskā atbildes reakcija Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 1. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir < 0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75 %) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12, 0,49]).
86

1. attēls. Kaplana-Meijera līkne, kas raksturo laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES VARBŪTĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Zāles

Placebo

Adalimumabs

Piebilde. P – placebo (riskam pakļauto pacientu skaits); H – Adalimumabs (riskam pakļauto

pacientu skaits).

Uveīts pieaugušajiem

Divos randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumabu sākotnējā devā 80 mg ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu 1 nedēļu pēc sākotnējās devas. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons 10 - 60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga pamatterapija ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons 10 - 35 mg/dienā) ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz terapijas neveiksmei”. Terapijas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes

87

asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neveiksmes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 24. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi attiecībā uz terapijas neveiksmi, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

24. tabula Laiks līdz terapijas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Terapija

N

Neveiksme N (%)

Mediānas laiks līdz neveiksmei
(mēneši)

RAa

TI 95 % RAa

P vērtībab

Laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

-

-

-

Adalimumabs

110

60 (54,5)

5,6

0,50 0,36, 0,70 < 0,001

Laiks līdz terapijas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo Adalimumabs

111

61 (55,0)

115

45 (39,1)

8,3

-

-

-

NNc

0,57 0,39, 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc

tam (pētījums UV II), tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ nekā

terapijas neveiksme tika cenzēta izslēgšanas laikā. a Adalimumaba un placebo RA no proporcionālas riska regresijas, kur ārstēšana ir faktors. b Divpusēja p vērtība no log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

88

2. attēls: Kaplana-Meijera līkne, kas apkopo laiku līdz terapijas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I), vai 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)
Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu skaits/riska personu skaits). Pētījumā UV I statistiski ticamu atšķirību par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo, novēroja katrai terapijas neveiksmes sastāvdaļai. Pētījumā UV II statistiski ticamu atšķirību novēroja vienīgi redzes asumam, citi sastāvdaļu rādītāji skaitliski bija labāki adalimumaba grupā. No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētajos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, tādēļ, ka šīm personām diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas radās komplikācijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4 %) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤ 0,5+, VH pakāpe ≤ 0,5+), vienlaikus lietojot ≤ 7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7 %) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4 % acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par < 5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11 % pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5 % pacientu – nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.
89

Dzīves kvalitāte
Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšgrupu adalimumabam bija skaitliski labāki rezultāti, taču statistiski ticamas atšķirības novēroja vispārējās redzes, sāpju acīs, redzes tuvumā, psihiskās veselības un kopējā punktu skaita apakšgrupās pētījumā UV I un vispārējās redzes un psihiskās veselības apakšgrupās pētījumā UV II. Ar redzi saistīta ietekme adalimumaba grupā nebija skaitliski pārāka krāsu redzes apakšgrupā pētījumā UV I un krāsu redzes, perifēriskās redzes un redzes tuvumā apakšgrupās pētījumā UV II.
Imūngenitāte
Adalimumaba terapijas laikā var veidoties antivielas pret adalimumabu. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu, vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainā kolīta (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un izkliede
Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4-17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz < 4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu < 15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m2 vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m2 (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6 – 17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ± 6,6 μg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ± 4,3 μg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4 ± 5,85 μg/ml (79 % CV).
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu, kas, kā paredzams, nodrošinās līdzīgu iedarbību kā pieaugušiem HS pacientiem, kas saņem pieaugušajiem ieteicamo devu – 40 mg reizi nedēļā.
Bērnu vecuma pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no ķermeņa masas 40 kg atskaites punkta. Ceturtajā nedēļā pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu standarta devu (40/20 mg reizi 2 ned.), vai mazu devu (20/10 mg reizi 2 ned.), balstterapijas grupās atkarībā no
90

ķermeņa masas. Ceturtajā nedēļā sasniegtā vidējā (± SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7 ± 6,6 μg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 40 kg (160/80 mg) un 10,6 ± 6,1 μg/ml pacientiem ar ķermeņa masu < 40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja randomizēto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5 ± 5,6 μg/ml standarta devas grupā un 3,5 ± 2,2 μg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kam deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (± SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētiko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenīls idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), sakarība starp iedarbības intensitāti un atbildes reakciju ir noteikta, vērtējot saistību starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un pēc PedACR 50 vērtētu atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās varbūtības, ka būs PedACR 50 atbildes reakcija (EC50), bija 3 μg/ml (95% TI 1 – 6 μg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un minimālas slimības vai slimības neesamības (pēc ārsta kopējā novērtējuma) sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, un saistībā ar abiem novērtējumiem šķietamā EC50 bija līdzīga – aptuveni 4,5 μg/ml (95% TI attiecīgi 0,4 – 47,6 un 1,9 – 10,5).
Pieaugušie
Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64 %. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~ 40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izkliedes tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31 – 96 % no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 μg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8 – 9 μg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 μg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar hidradenitis suppurativa, ar adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā, un pēc tam 2. nedēļā 80 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā tika sasniegta aptuveni 7 līdz 8 μg/ml pēc 2. un 4. nedēļas. Līdzsvara koncentrācija serumā pēc 12. nedēļas līdz 36. nedēļai bija aptuveni 8 līdz 10 μg/ml, saņemot ārstēšanu ar adalimumabu pa 40 mg katru nedēļu.
91

Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 40 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā 80 mg adalimumaba, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 μg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8 - 10 μg/ml.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu vai nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo attīstību/perinatālo attīstību pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9 – 17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas ietekmes pazīmes uz augli. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāts Citronskābes monohidrāts Histidīns Histidīna hidrohlorīda monohidrāts Sorbīts Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
92

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas flakonā (I tipa stikls) ar gumijas aizbāzni, gofrētu alumīnija pārklājumu un noņemamu vāciņu. 1 iepakojums ar 2 kastītēm, no kurām katrā ir: 1 flakons (0,8 ml sterila šķīduma), 1 tukša, sterila injekciju šļirce,1 adata, 1 flakona adapteris un 2 spirta salvetes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1216/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 24. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
93

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS(-I) UN
RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
94

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja(-u) nosaukums un adrese
Biogen Inc. 5000 Davis Drive Research Triangle Park North Carolina 27709 Amerikas Savienotās Valstis
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 3400 Hillerød Dānija
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 3400 Hillerød Dānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
95

Pirms Imraldi laišanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar nacionālo kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, tai skaitā par izplatīšanas veidiem un jebkādiem citiem programmas aspektiem. Izglītojošajai programmai jāietver Pacienta atgādinājuma kartīte. Pacienta atgādinājuma kartītēs jāiekļauj šāda pamatinformācija par:
• nopietnām infekcijām; • tuberkulozi; • vēzi; • centrālās nervu sistēmas slimībām; • vakcīnām.
96

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
97

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
98

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (PILNŠĻIRCES IEPAKOJUMS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē adalimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 0,8 ml pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS šķīdums injekcijām 1 pilnšļirce 2 spirta salvetes 2 pilnšļirces 2 spirta salvetes 4 pilnšļirces 4 spirta salvetes 6 pilnšļirces 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Nenoņemiet adatas vāciņu pirms esat gatavs veikt injekciju. Atvērt. Vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
99

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1216/001 1 pilnšļirce EU/1/17/1216/002 2 pilnšļirces EU/1/17/1216/003 4 pilnšļirces EU/1/17/1216/004 6 pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imraldi 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
100

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
101

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Imraldi 40 mg injekcija adalimumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/0,8 ml 6. CITA
102

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES IEPAKOJUMS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē adalimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra 0,8 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce 2 spirta salvetes 2 pildspalvveida pilnšļirces 2 spirta salvetes 4 pildspalvveida pilnšļirces 4 spirta salvetes 6 pildspalvveida pilnšļirces 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Nenoņemiet adatas vāciņu pirms esat gatavs veikt injekciju. Pildspalvveida pilnšļircei nav pogas. Atvērt. Vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
103

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1216/005 1 pildspalvveida pilnšļirce EU/1/17/1216/006 2 pildspalvveida pilnšļirces EU/1/17/1216/007 4 pildspalvveida pilnšļirces EU/1/17/1216/008 6 pildspalvveida pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imraldi 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
104

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
105

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Imraldi 40 mg injekcija adalimumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/0,8 ml 6. CITA
106

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE (FLAKONS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imraldi 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām adalimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS šķīdums injekcijām Satur 2 kartona kārbiņas, no kurām katra paredzēta tikai vienai injekcijai Satur 2 kartona kārbiņas un katra kartona kārbiņa satur: 1 flakonu 1 sterilu injekciju šļirci 1 sterilu adatu 1 sterilu flakona adapteri 2 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Atvērt. Tikai vienreizējai lietošanai. Lietošanai bērniem.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
107

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Flakonu uzglabāt kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1216/009
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imraldi 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
108

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEKŠĒJĀ KASTĪTE (FLAKONA IEPAKOJUMS)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Imraldi 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām adalimumab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS šķīdums injekcijām 1 flakons 1 sterila injekciju šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Atvērt. Tikai vienreizējai lietošanai. Lietošanai bērniem.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
109

EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Flakonu uzglabāt ārējā kartona kārbiņā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1216/009
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Imraldi 40 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
110

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Imraldi 40 mg/0,8 ml injekcija adalimumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/0,8 ml 6. CITA Tikai vienreizējai lietošanai
111

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
112

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē adalimumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar ko Jums jāiepazīstas pirms Imraldi lietošanas un ārstēšanās laikā ar Imraldi. Ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas, kas veikta Jums (vai Jūsu bērnam), glabājiet pie sevis šo Pacienta atgādinājuma kartīti. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. (Skatīt 4. punktu).
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas 3. Kā lietot Imraldi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Imraldi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas norādījumi
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto
Imraldi satur aktīvo vielu adalimumabu – zāles, kas iedarbojas uz organisma imūno (aizsardzības) sistēmu.
Imraldi paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: • reimatoīdā artrīta; • poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta; • ar entezītu saistīta artrīta; • ankilozējošā spondilīta; • aksiāla spondiloartrīta bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; • psoriātiskā artrīta; • psoriāzes; • hidradenitis suppurativa; • Krona slimības; • čūlainā kolīta un • neinfekcioza uveīta.
Imraldi aktīvā viela, adalimumabs, ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kas saistās ar īpašām mērķa vielām.
Adalimumaba mērķa viela ir olbaltumviela, ko sauc par audzēja nekrozes faktoru (TNFα), kas iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir palielinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Imraldi samazina iekaisuma procesu šo slimību gadījumā.
113

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms būtu jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, lai ārstētu Jūsu reimatoīdo artrītu, Jums tiks dots Imraldi.
Imraldi var lietot, arī lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, kad iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Imraldi var aizkavēt slimības izraisīto locītavu skrimšļu un kaulu bojājumu attīstību un uzlabot locītavu fiziskās funkcijas.
Parasti Imraldi lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts uzskata, ka metotreksāts nav jālieto, Imraldi var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir locītavu iekaisuma slimības, kas parasti pirmo reizi parādās bērnībā.
Imraldi lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem un ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem 6 – 17 gadu vecumā. Pacientiem vispirms var dot citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksātu. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta vai ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai dos Imraldi.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums dos Imraldi, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas saistīta ar psoriāzi.
Imraldi lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušajiem. Imraldi var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kam raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kas pārklāti ar sudraboti baltām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas traucējumi, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
114

Imraldi lieto, lai ārstētu vidēji smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušajiem. Imraldi arī izmanto, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu 30 kg vai lielāku, kuriem sistēmiskā ārstēšana un fototerapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz sauc par acne inversa) ir hroniska un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kas var strutot. Visbiežāk tas skar konkrētās ādas vietas, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un gurnos. Skartajās zonās var rasties arī rētas.
Imraldi lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Imraldi var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kas bieži tiek saistītas ar šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums dos Imraldi.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir gremošanas trakta iekaisuma slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jums dos citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums parakstīs Imraldi, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir iekaisīga zarnu slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, tad vispirms tiks nozīmēti citi medikamenti. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums nozīmēs Imraldi, lai mazinātu Jūsu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga slimība, kas bojā noteiktas acs daļas.
Imraldi tiek lietots, lai ārstētu: • pieaugušos, kuriem ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu; • bērnus no divu gadu vecuma, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts kopā ar acs priekšējās daļas
iekaisumu.
Šis iekaisums var pasliktināt redzi un/vai radīt plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kas kustas redzes laukā). Imraldi iedarbība samazina šo iekaisumu.
2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas
Nelietojiet Imraldi šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smaga infekcija, arī tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi; - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir smaga sirds slimība (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
115

Pirms Imraldi lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Alerģiska reakcija
• Ja Jums rodas alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, apgrūtināta elpošana, reibonis, pietūkums vai izsitumi, vairs neinjicējiet Imraldi un nekavējoties konsultējieties ar Jūsu ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcija
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, apakšstilba čūla), konsultējieties ar savu ārstu pirms Imraldi lietošanas. Ja šaubāties, sazinieties ar savu ārstu.
• Jūs varat vieglāk iegūt infekciju, kamēr ārstējaties ar Imraldi. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu funkcija. Šīs infekcijas var būt nopietnas, un tās var būt, piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, citas oportūnistiskas infekcijas (neparastas infekcijas, kas saistītas ar novājinātu imūno sistēmu) un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Tuberkuloze
• Tā kā pacientiem, kas ārstējās ar Imraldi, bijuši saslimšanas gadījumi ar tuberkulozi, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Imraldi pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmes vai simptomi. Pārbaude ietvers pilnu medicīnisku novērtēšanu, kas ietver slimību vēstures ievākšanu un skrīninga testus (piemēram, krūšu kurvja rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes veikšana un rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai ja Jūs esat bijis ciešā kontaktā ar kādu, kam bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Ja tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, gurdenums, viegls drudzis) vai jebkura cita infekcija rodas ārstēšanas laikā vai pēc tās, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.
Ceļošana/periodiskas infekcijas
• Pastāstiet ārstam, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat pa apvidiem, kur sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas.
• Pastāstiet ārstam, ja Jums bijušas periodiskas infekcijas vai citi stāvokļi, kas palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Pastāstiet ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva B hepatīta infekcija vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārstam ir jāveic Jums HBV tests. Imraldi var reaktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa nēsātāji. Dažos gadījumos, īpaši ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Vecums, kas lielāks par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, tad Imraldi lietošanas laikā, Jūs varat būt vairāk uzņēmīgs pret infekcijām. Imraldi terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāvelta īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai zobu bojājumi, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Operācija vai stomatoloģiska procedūra
116

• Ja Jums tiek plānotas operācijas vai stomatoloģiskas procedūras, pastāstiet ārstam, ka Jūs saņemat Imraldi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kas skar izolējošo audu slāni ap nerviem, kā multiplā skleroze), ārsts izlems, vai Jūs varat lietot vai turpināt lietot Imraldi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Noteiktas vakcīnas satur dzīvas, bet novājinātas slimību izraisošo baktēriju vai vīrusu formas, un šīs vakcīnas nedrīkst lietot, kamēr ārstējaties ar Imraldi. Konsultējieties ar ārstu pirms saņemat jebkuru vakcīnu. Bērniem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi, ja iespējams, jāsaņem visas viņa vecumam paredzētās vakcinācijas. Ja Jūs lietojat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Imraldi, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir smaga sirds slimība. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jūsu ārsts izlems, vai Jums jālieto Imraldi.
Drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bāla ādas krāsa
• Dažiem pacientiem organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai cīnītos ar infekcijām vai apturētu asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, vai viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Bijuši ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušajiem, kuri lietojuši Imraldi vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir smagāks reimatoīdais artrīts jau ilgstoši, var būt lielāks vidējais risks saslimt ar limfomu (vēzi, kas ietekmē limfātisko sistēmu) un leikozi (vēzi, kas ietekmē asinis un kaulu smadzenes). Ja lietojat Imraldi, limfomas, leikozes un cita veida vēža saslimšanas risks var palielināties. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar tādām zālēm kā azatioprīns vai merkaptopurīns. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu kopā ar Imraldi.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja terapijas laikā vai pēc tam rodas jauni izmainītas ādas laukumi vai ja mainās jau esošie veidojumi vai izmainītās ādas laukumi, pasakiet to savam ārstam.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, ko sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), bijuši cita vēža, ne limfomas gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai esat liels smēķētājs, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru Jums ir piemērota.
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms
117

• Retos gadījumos ārstēšana ar Imraldi var izraisīt vilkēdei līdzīgu sindromu. Sazinieties ar ārstu, ja rodas šādi simptomi: ilgstoši, neizskaidrojamas izcelsmes izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums.
Bērni un pusaudži
• Nedodiet Imraldi bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu, kas jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet 40 mg pilnšļirci, ja ieteicams lietot citu devu, nevis 40 mg.
Citas zāles un Imraldi
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Imraldi var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai zināmiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīns, hidroksihlorohīns, leflunomīds un injicējamie zelta preparāti), kortikosteroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Imraldi nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu, jo palielinās nopietnas infekcijas risks. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums vajadzētu apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas.
• Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Imraldi grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas adalimumabu nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību adalimumabu nesaņēma. • Imraldi drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Imraldi var maz ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Imraldi lietošanas iespējama istabas rotēšanas sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Imraldi satur nātriju un sorbītu
Šīs zāles satur 20 mg sorbīta katrā pilnšļircē. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Imraldi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet
118

ārstam vai farmaceitam.
Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Imraldi injicē zem ādas (subkutāni). Parastā deva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu, ankilozējošu spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējošo spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisko artrītu ir pa vienai 40 mg adalimumaba devai reizi divās nedēļās.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta, kamēr tiek lietots Imraldi. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Imraldi var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Imraldi, Jūsu ārsts var izlemt dot 40 mg adalimumaba katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni, pusaudži un pieaugušie ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 10 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no divu gadu vecuma, pusaudži un pieaugušie ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni, pusaudži un pieaugušie, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
Bērni no sešu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no sešu gadu vecuma, pusaudži un pieaugušie ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Imraldi tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Atbilstoši Jūsu atbildes reakcijai, Jūsu ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 20 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 40 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (četras 40 mg injekcijas
119

vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas veidā vienā dienā) 2 nedēļas vēlāk. Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, kā norādījis Jūsu ārsts. Jums ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.
12–17 gadus veci bērni un pusaudži ar hidradenitis suppurativa un ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Imraldi sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar nākamo nedēļu. Ja, lietojot 40 mg Imraldi katru otro nedēļu, atbildes reakcija nav pietiekama, ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Jums ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā)sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu < 40 kg
Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir pa 20 mg katru otro nedēļu. Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas ārsts var palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg
Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg pēc. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 160 mg (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un vēlāk pēc divām nedēļām 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā).
Pēc tam parastā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, ārsts var palielināt Jums devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Imraldi deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg vispirms (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, Jūsu ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā), turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot 1 nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Imraldi tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Imraldi lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas
120

zāles, kas ietekmē imūno sistēmu. Imraldi var lietot arī vienu pašu.
Bērni no 2 gadu vecuma un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu < 30 kg
Imraldi parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Imraldi lieto injekcijas veidā zem ādas (subkutānas injekcijas veidā). Lietošanas norādījumus skatīt 7. punktā.
Ja esat lietojis Imraldi vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat injicējis Imraldi biežāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu un izstāstiet, ka esat pārdozējis zāles. Paņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Imraldi
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Imraldi devu uzreiz, kad atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Imraldi
Lēmumu par Imraldi lietošanas pārtraukšanu ir jāapspriež ar ārstu. Pēc ārstēšanas pilnīgas pārtraukšanas, simptomi var atkal atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas var būt tik nopietnas, ka nepieciešama ārstēšana. Blakusparādības var parādīties laikā līdz 4 mēnešiem pēc pēdējās Imraldi injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums ir: • izteikti izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas pazīmes; • pietūkusi seja, rokas, kājas; • apgrūtināta elpošana, rīšana; • elpas trūkums slodzes laikā vai atguļoties, vai kāju pietūkums.
Konsultējieties ar savu ārstu cik ātri vien iespējams, ja Jums ir: • infekcijas pazīmes - drudzis, slikta dūša, brūces, bojāti zobi, dedzinoša sajūta urinējot; • vājums vai nogurums;
121

• klepus; • tirpas; • nejutīgums; • redzes dubultošanās; • roku vai kāju vājums; • uztūkums vai vaļējs jēlums, kas nedzīst; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām – piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Minētie simptomi var būt pazīmes zemāk minētām blakusparādībām, kas novērotas adalimumaba lietošanas gadījumā:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tai skaitā saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija,
pneimonija); • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • izsitumi; • muskuļu sāpes.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• nopietnas infekcijas (tai skaitā asins saindēšanās un gripa); • zarnu infekcijas (tai skaitā gastroenterīts); • ādas infekcijas (tai skaitā celulīts un jostas roze); • ausu infekcijas; • mutes dobuma infekcijas (tai skaitā zobu infekcijas un aukstumpumpas); • dzimumceļu infekcijas; • urīnceļu infekcijas; • sēnīšu infekcijas; • locītavu infekcijas; • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • alerģiskas reakcijas (tai skaitā sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana durstīšanas sajūta un nejutība; • migrēna; • nervu saknīšu nospieduma simptomi (tai skaitā muguras lejasdaļas sāpes un kāju sāpes); • redzes traucējumi; • acu iekaisums; • plakstiņa iekaisums un acu pietūkums; • vertigo (istabas rotēšanas sajūta); • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • pietvīkums; • hematoma (sarecējušu asiņu sakopojums); • klepus; • astma;
122

• elpas trūkums; • kuņģa un zarnu trakta asiņošana; • dispepsija (gremošanas traucējumi, meteorisms, dedzināšana aiz krūšu kaula); • skābes atviļņa slimība; • sausais sindroms (tai skaitā sausas acis un sausa mute); • nieze; • niezoši izsitumi; • asinsizplūdumi; • ādas iekaisums (piemēram, ekzēma); • roku un kāju pirkstu nagu lūšana; • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • psoriāzes rašanās vai pastiprināšanās; • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • sāpes krūšu kurvī; • tūska (šķidruma uzkrāšanās organismā, kas rada skarto audu pietūkumu); • drudzis; • trombocītu skaita mazināšanās asinīs ar palielinātu asiņošanas vai asinsizplūdumu risku; • dzīšanas traucējumi.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• oportūnistiskās infekcijas (tai skaitā tuberkuloze un citas infekcijas, kas rodas, ja samazināta organisma pretošanās spēja infekcijai);
• neiroloģiskas infekcijas (tai skaitā vīrusu meningīts); • acu infekcijas; • bakteriālas infekcijas; • divertikulīts (resno zarnu iekaisums un infekcija); • vēzis, tai skaitā vēzis, kas skar limfātisko sistēmu (limfoma) un melanoma (ādas vēža veids); • imūnās sistēmas traucējumi, kas var skart plaušas, ādu un limfmezglus (biežāk izpaužas kā
slimība, ko sauc par sarkoidozi); • vaskulīts (iekaisums asinsvados); • trīce; • neiropātija (nerva bojājums); • insults; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulāra sirdsdarbība, piemēram, sirds pārsitieni; • sirdsdarbības traucējumi, kuru rezultātā var rasties elpas trūkums vai potīšu pietūkums; • miokarda infarkts; • maisiņš lielas artērijas sieniņā, vēnas iekaisums un trombs, asinsvada aizsprostošanās; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu embolija (aizsprostojums plaušu artērijā); • izsvīdums pleiras telpā (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās pleiras dobumā); • aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas rada smagas sāpes vēderā un mugurā; • rīšanas traucējumi; • sejas tūska; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rēta; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
123

iekaisums); • miega traucējumi; • impotence; • iekaisumi.
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• leikoze (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • smaga alerģiska reakcija ar šoku; • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, acs redzes nerva iekaisums un Guillain-Barré sindroms –
stāvoklis, kas var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdsdarbības apstāšanās; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • zarnu plīsums; • hepatīts; • B hepatīta reaktivācija; • autoimūns hepatīts (aknu iekaisums, ko izraisījusi paša organisma imūnā sistēma); • ādas vaskulīts (ādas asinsvadu iekaisums); • Stīvensa-Džonsona sindroms (agrīnie simptomi ir savārgums, drudzis, galvassāpes un izsitumi); • sejas tūska, kas saistīta ar alerģiskām reakcijām; • erythema multiforme (iekaisuši ādas izsitumi); • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • angioedēma (lokāls ādas pietūkums); • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
• hepatolienāla T-šūnu limfoma (reti sastopams asins vēzis, bieži ar letālu iznākumu); • Merķeļa šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums).
Dažām adalimumaba lietotājiem novērotajām blakusparādībām nav simptomu, un tās var atklāt, tikai veicot asins analīzes. Šādas blakusparādības:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• mazs leikocītu skaits asinīs; • mazs eritrocītu skaits asinīs; • paaugstināts lipīdu līmenis asinīs; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• liels leikocītu skaits asinīs; • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs; • izmainīts nātrija līmenis asinīs; • zems kalcija līmenis asinīs; • zems fosfāta līmenis asinīs; • augsts cukura līmenis asinīs;
124

• augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs; • autoantivielas asinīs; • zems kālija līmenis asinīs.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• paaugstināts bilirubīna līmenis (asinsanalīzes par aknām).
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• mazs leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaits asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Imraldi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes marķējuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Alternatīva uzglabāšana:
Kad nepieciešams (piemēram, kad Jūs ceļojat), atsevišķu Imraldi pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) ne ilgāk kā 28 dienas – sargājot no gaismas. Ja vien pilnšļirce izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, pilnšļirce jāizlieto 28 dienu laikā vai jāiznīcina, pat gadījumā, ja pilnšļirce atlikta atpakaļ ledusskapī. Jums ir jāpieraksta datums, kad pilnšļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja un datums, pēc kura tā jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Imraldi satur
- Aktīvā viela ir adalimumabs. - Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda
monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Imraldi ārējais izskats un iepakojums
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē ir 0,8 ml dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
Imraldi ir pieejams iepakojumos, kas satur 1, 2, 4 vai 6 pilnšļirci(-es) (I tipa stikls) ar nerūsējošā
125

tērauda adatu, cietu adatas aizsargu, gumijas virzuli, virzuļa kātu, drošu korpusu un pirkstu atbalsta plāksnīti lietošanai pacientam, un attiecīgi 2, 2, 4 vai 6 iepakojumā iekļautas spirta salvetes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande

Ražotājs Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 3400 Hillerød Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947

Lietuva Ewopharma AG Atstovybė Tel: +370 52 14 02 60

България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038

Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 (0)6 1 848 04 64

Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf: + 45 78 79 37 53

Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79

Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)30 223 864 72

Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70

Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: + 372 6 68 30 56

Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87

Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555

Österreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42

España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 931 790 519

Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94

France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14

Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792

126

Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33
Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836
Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50
Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93
Latvija Ewopharma AG pārstāvniecība Tel: + 371 66 16 40 32

România Ewopharma AG Representative Office Tel: + 40 377 881 045
Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07
Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10
Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08
Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36
United Kingdom Biogen Idec Limited (UK) Tel: +44 (0)20 360 886 22

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

127

7. Lietošanas norādījumi Rūpīgi ievērojiet šos norādījumus un drīz Jūs pats varēsiet droši sev veikt injekciju. • Pirms pats veicat injekciju, palūdziet ārstam vai medmāsai, lai Jums parāda, kā lietot pilnšļirci.
Ārstam vai medmāsai jāpārliecinās, ka Jūs lietojat šļirci pareizi. Vienreizējas devas pilnšļirce
Pēc tam, kad līdz galam būsiet nospiedis virzuli, adata ievilksies, lai novērstu nejaušu saduršanos ar adatu. Rīkošanās ar pilnšļirci Šļirces uzglabāšana • Uzglabājiet šļirci ledusskapī, bet nesasaldējiet to. • Uzglabājiet šļirci tās kastītē, un neturiet to gaismā. • Uzglabājiet šļirci bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Šļirces likvidēšana • Katru šļirci izmantojiet tikai vienu reizi. Nekādā gadījumā neizmantojiet šļirci atkārtoti. • Izmetiet izlietoto šļirci īpašā konteinerā, kā apmācījis ārsts, medmāsa vai farmaceits. Piesardzības pasākumi • Ja šļirce ir nokritusi ar UZLIKTU vāciņu, šļirci var lietot.
Ja šļirce ir nokritusi ar NOŅEMTU vāciņi, nelietojiet šļirci. Adata var būt netīra vai bojāta. • Nelietojiet bojātu šļirci.
128

Injekcijas vietas aprūpe • Injekcijai izvēlieties vietu ar zemādas tauku slāni:
vietas ar zemādas tauku slāni, piemēram, vēders, parasti ir vislabākās vietas injekcijai. Šādas vietas ir vieglāk saspiest un tajās ir viegli pareizi ievadīt adatu. • Katru reizi izmantojiet citu injekcijas vietu: izvēloties injekcijas vietu, izvēlieties tādu vietu, kas nav tikko lietota, lai neveidotos sāpīgs rajons un asins izplūdumi. • Virzuli nospiediet lēnām: reizēm ātra injekcija var būt sāpīga. Ja nospiedīsiet šļirces virzuli lēnām, injekcija var būt patīkamāka. Kā veikt injekciju ar pilnšļirci 1. Sagatavojiet piederumus
Nolieciet pilnšļirci un spirta salvetes uz tīras, sausas virsmas. • Neaizmirstiet nomazgāt rokas! • Vēl nenoņemiet vāciņu! 2. Uzgaidiet 15-30 minūtes
Uzgaidiet 15-30 minūtes, lai pilnšļirce sasniegtu istabas temperatūru; tas palīdz samazināt sāpes injekcijas laikā. • Vēl nenoņemiet vāciņu!
129

3. Apskatiet zāles un derīguma termiņu
Vienmēr pārliecinieties, ka zāles ir dzidras, bez piemaisījumiem un tām nav beidzies derīguma termiņš. Nelietojiet zāles, ja tās nav dzidras, bez piemaisījumiem vai tām ir beidzies derīguma termiņš. Zālēs var būt redzams gaisa burbulis, tas ir normāli. Nav nepieciešams to izspiest. • Vēl nenoņemiet vāciņu! 4. Izvēlieties injekcijas vietu un notīriet ādu
Izvēlieties uz ķermeņa injekcijas vietu. Vislabākā vieta ir vēders (izņemot rajonu ap nabu) vai augšstilbi. Notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti. Pēc tam vairs nepieskarieties injekcijas vietai pirms injekcijas. • Izvairieties no ādas, kas ir sāpīga, ar asins izplūdumiem, rētām, zvīņošanos vai sarkaniem
plankumiem. 5. Noņemiet adatas vāciņu
Uzmanīgi noņemiet adatas vāciņu. No adatas gala var izdalīties pāris šķidruma pilnieni, tas ir normāli.
130

Ja noņemat adatas vāciņu, pirms esat gatavs veikt injekciju, nelieciet atpakaļ adatas vāciņu. Tādējādi var saliekt vai sabojāt adatu. Jūs varat nejauši sadurties vai izspiest zāles. 6. Saspiediet ādu un ieduriet adatu
Uzmanīgi saspiediet ādu un līdz galam ieduriet adatu aptuveni 45 grādu leņķī. 7. Līdz galam nospiediet virzuli
Turiet šļirci nekustīgi un līdz galam nospiediet virzuli. Pēc tam paceliet īkšķi, lai adata varētu ievilkties šļirces korpusā. 8. Izvelciet šļirci un izmetiet to
Izvelciet šļirci no ādas. Pēc Imraldi injekcijas pārliecinieties, ka adata ir ievilkta šļircē un tūlīt izmetiet izmantoto šļirci īpašā konteinerā, kā apmācījis ārsts, medmāsa vai farmaceits. • Jūs neesat pārliecināts, vai esat ievadījis paredzēto devu? Sazinieties ar ārstu, medmāsu vai
farmaceitu.
131

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē adalimumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar ko Jums jāiepazīstas pirms Imraldi lietošanas un ārstēšanās laikā ar Imraldi. Ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas, kas veikta Jums (vai Jūsu bērnam), glabājiet pie sevis šo Pacienta atgādinājuma kartīti. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. (Skatīt 4. punktu).
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas 3. Kā lietot Imraldi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Imraldi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas norādījumi
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto
Imraldi satur aktīvo vielu adalimumabu – zāles, kas iedarbojas uz organisma imūno (aizsardzības) sistēmu.
Imraldi paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: • reimatoīdā artrīta; • poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta; • ar entezītu saistīta artrīta; • ankilozējošā spondilīta; • aksiāla spondiloartrīta bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; • psoriātiskā artrīta; • psoriāzes; • hidradenitis suppurativa; • Krona slimības; • čūlainā kolīta un • neinfekcioza uveīta.
Imraldi aktīvā viela, adalimumabs, ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kas saistās ar īpašām mērķa vielām.
Adalimumaba mērķa viela ir olbaltumviela, ko sauc par audzēja nekrozes faktoru (TNFα), kas iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir palielinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Imraldi samazina iekaisuma procesu šo slimību gadījumā.
132

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms būtu jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, lai ārstētu Jūsu reimatoīdo artrītu, Jums tiks dots Imraldi.
Imraldi var lietot, arī lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, kad iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Imraldi var aizkavēt slimības izraisīto locītavu skrimšļu un kaulu bojājumu attīstību un uzlabot locītavu fiziskās funkcijas.
Parasti Imraldi lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts uzskata, ka metotreksāts nav jālieto, Imraldi var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir locītavu iekaisuma slimības, kas parasti pirmo reizi parādās bērnībā.
Imraldi lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem un ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem 6 – 17 gadu vecumā. Pacientiem vispirms var dot citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksātu. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta vai ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai dos Imraldi.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums dos Imraldi, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisuma slimība, kas saistīta ar psoriāzi.
Imraldi lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušiem. Imraldi var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kam raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kas pārklāti ar sudraboti baltām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas traucējumi, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
133

Imraldi lieto, lai ārstētu vidēji smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušiem. Imraldi arī izmanto, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu 30 kg vai lielāku, kuriem sistēmiskā ārstēšana un fototerapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz sauc par acne inversa) ir hroniska un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kas var strutot. Visbiežāk tas skar konkrētās ādas vietas, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un gurnos. Skartajās zonās var rasties arī rētas.
Imraldi lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Imraldi var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kas bieži tiek saistītas ar šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums dos Imraldi.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir gremošanas trakta iekaisuma slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jums dos citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums parakstīs Imraldi, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir iekaisīga zarnu slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, tad vispirms tiks nozīmēti citi medikamenti. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums nozīmēs Imraldi, lai mazinātu Jūsu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga slimība, kas bojā noteiktas acs daļas.
Imraldi tiek lietots, lai ārstētu: • pieaugušos, kuriem ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu; • bērnus no divu gadu vecuma, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts kopā ar acs priekšējās daļas
iekaisumu.
Šis iekaisums var pasliktināt redzi un/vai radīt plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kas kustas redzes laukā). Imraldi iedarbība samazina šo iekaisumu.
2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas
Nelietojiet Imraldi šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smaga infekcija, arī tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi; - ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir smaga sirds slimība (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
134

Pirms Imraldi lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Alerģiska reakcija
• Ja Jums rodas alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, apgrūtināta elpošana, reibonis, pietūkums vai izsitumi, vairs neinjicējiet Imraldi un nekavējoties konsultējieties ar Jūsu ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcija
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, apakšstilba čūla), konsultējieties ar savu ārstu pirms Imraldi lietošanas. Ja šaubāties, sazinieties ar savu ārstu.
• Jūs varat vieglāk iegūt infekciju, kamēr ārstējaties ar Imraldi. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu funkcija. Šīs infekcijas var būt nopietnas, un tās var būt, piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, citas oportūnistiskas infekcijas (neparastas infekcijas, kas saistītas ar novājinātu imūno sistēmu) un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Tuberkuloze
• Tā kā pacientiem, kas ārstējās ar Imraldi, bijuši saslimšanas gadījumi ar tuberkulozi, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Imraldi pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmes vai simptomi. Pārbaude ietvers pilnu medicīnisku novērtēšanu, kas ietver slimību vēstures ievākšanu un skrīninga testus (piemēram, krūšu kurvja rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes veikšana un rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai ja Jūs esat bijis ciešā kontaktā ar kādu, kam bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Ja tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, gurdenums, viegls drudzis) vai jebkura cita infekcija rodas ārstēšanas laikā vai pēc tās, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.
Ceļošana/periodiskas infekcijas
• Pastāstiet ārstam, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat pa apvidiem, kur sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas.
• Pastāstiet ārstam, ja Jums bijušas periodiskas infekcijas vai citi stāvokļi, kas palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Pastāstiet ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva B hepatīta infekcija vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārstam ir jāveic Jums HBV tests. Imraldi var reaktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa nēsātāji. Dažos gadījumos, īpaši ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Vecums, kas lielāks par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, tad Imraldi lietošanas laikā, Jūs varat būt vairāk uzņēmīgs pret infekcijām. Imraldi terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāvelta īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai zobu bojājumi, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Operācija vai stomatoloģiska procedūra
135

• Ja Jums tiek plānotas operācijas vai stomatoloģiskas procedūras, pastāstiet ārstam, ka Jūs saņemat Imraldi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kas skar izolējošo audu slāni ap nerviem, kā multiplā skleroze), ārsts izlems, vai Jūs varat lietot vai turpināt lietot Imraldi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Noteiktas vakcīnas satur dzīvas, bet novājinātas slimību izraisošo baktēriju vai vīrusu formas, un šīs vakcīnas nedrīkst lietot, kamēr ārstējaties ar Imraldi. Konsultējieties ar ārstu pirms saņemat jebkuru vakcīnu. Bērniem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi, ja iespējams, jāsaņem visas viņa vecumam paredzētās vakcinācijas. Ja Jūs lietojat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Imraldi, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijusi vai ir smaga sirds slimība. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jūsu ārsts izlems, vai Jums jālieto Imraldi.
Drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bāla ādas krāsa
• Dažiem pacientiem organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai cīnītos ar infekcijām vai apturētu asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, vai viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Bijuši ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušajiem, kuri lietojuši Imraldi vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir smagāks reimatoīdais artrīts jau ilgstoši, var būt lielāks vidējais risks saslimt ar limfomu (vēzi, kas ietekmē limfātisko sistēmu) un leikozi (vēzi, kas ietekmē asinis un kaulu smadzenes). Ja lietojat Imraldi, limfomas, leikozes un cita veida vēža saslimšanas risks var palielināties. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar tādām zālēm kā azatioprīns vai merkaptopurīns. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu kopā ar Imraldi.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja terapijas laikā vai pēc tam rodas jauni izmainītas ādas laukumi vai ja mainās jau esošie veidojumi vai izmainītās ādas laukumi, pasakiet to savam ārstam.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, ko sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), bijuši cita vēža, ne limfomas gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai esat liels smēķētājs, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru Jums ir piemērota.
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms
136

• Retos gadījumos ārstēšana ar Imraldi var izraisīt vilkēdei līdzīgu sindromu. Sazinieties ar ārstu, ja rodas šādi simptomi: ilgstoši, neizskaidrojamas izcelsmes izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums.
Bērni un pusaudži
• Nedodiet Imraldi bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu, kas jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet 40 mg pildspalvveida pilnšļirci, ja ieteicams lietot citu devu, nevis 40 mg.
Citas zāles un Imraldi
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Imraldi var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai zināmiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīns, hidroksihlorohīns, leflunomīds un injicējamie zelta preparāti), kortikosteroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Imraldi nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu, jo palielinās nopietnas infekcijas risks. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums vajadzētu apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas.
• Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Imraldi grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas adalimumabu nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību adalimumabu nesaņēma. • Imraldi drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Imraldi var maz ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Imraldi lietošanas iespējama istabas rotēšanas sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Imraldi satur nātriju un sorbītu
Šīs zāles satur 20 mg sorbīta katrā pildspalvveida pilnšļircē. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Imraldi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
137

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Imraldi injicē zem ādas (subkutāni). Parastā deva pieaugušajiem ar reimatoīdo artrītu, ankilozējošu spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējošo spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisko artrītu ir pa vienai 40 mg adalimumaba devai reizi divās nedēļās.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta, kamēr tiek lietots Imraldi. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Imraldi var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Imraldi, Jūsu ārsts var izlemt dot 40 mg adalimumaba katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni, pusaudži un pieaugušie ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 10 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no divu gadu vecuma, pusaudži un pieaugušie ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni, pusaudži un pieaugušie, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
Bērni no sešu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no sešu gadu vecuma, pusaudži un pieaugušie ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Imraldi tik ilgi, cik ārsts Jums teicis. Atbilstoši Jūsu atbildes reakcijai, Jūsu ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 20 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 40 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (četras 40 mg injekcijas
138

vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas veidā vienā dienā) 2 nedēļas vēlāk. Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu. Jums ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.
12–17 gadus veci bērni un pusaudži ar hidradenitis suppurativa un ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Imraldi sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar nākamo nedēļu. Ja, lietojot Imraldi 40 mg katru otro nedēļu, atbildes reakcija nav pietiekama, ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Jums ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu < 40 kg
Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes rekcija, ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas ārsts var palielināt devu ievadīšanas biežumu līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg
Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 160 mg (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc divām nedēļām 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā).
Pēc tam parastā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, ārsts var palielināt Jums devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Imraldi deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg vispirms (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, Jūsu ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā), turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot 1 nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Imraldi tik ilgi, cik norādījis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Imraldi lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas
139

zāles, kas ietekmē imūno sistēmu. Imraldi var lietot arī vienu pašu.
Bērni no 2 gadu vecuma un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu < 30 kg
Imraldi parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Imraldi lieto injekcijas veidā zem ādas (subkutānas injekcijas veidā). Lietošanas norādījumus skatīt 7. punktā.
Ja esat lietojis Imraldi vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat injicējis Imraldi biežāk nekā noteikts, Jums jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu un jāizstāsta, ka esat pārdozējis zāles. Paņemiet līdzi zāļu ārējo iesaiņojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Imraldi
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Imraldi devu uzreiz, kad atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Imraldi
Lēmumu par Imraldi lietošanas pārtraukšanu ir jāapspriež ar ārstu. Pēc ārstēšanas pilnīgas pārtraukšanas, simptomi var atkal atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas var būt tik nopietnas, ka nepieciešama ārstēšana. Blakusparādības var parādīties laikā līdz 4 mēnešiem pēc pēdējās Imraldi injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums ir: • izteikti izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas pazīmes; • pietūkusi seja, rokas, kājas; • apgrūtināta elpošana, rīšana; • elpas trūkums slodzes laikā vai atguļoties, vai kāju pietūkums.
Konsultējieties ar savu ārstu cik ātri vien iespējams, ja Jums ir: • infekcijas pazīmes - drudzis, slikta dūša, brūces, bojāti zobi, dedzinoša sajūta urinējot; • vājums vai nogurums;
140

• klepus; • tirpas; • nejutīgums; • redzes dubultošanās; • roku vai kāju vājums; • uztūkums vai vaļējs jēlums, kas nedzīst; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām – piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Minētie simptomi var būt pazīmes zemāk minētām blakusparādībām, kas novērotas adalimumaba lietošanas gadījumā:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tai skaitā saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija,
pneimonija); • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • izsitumi; • muskuļu sāpes.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• nopietnas infekcijas (tai skaitā asins saindēšanās un gripa); • zarnu infekcijas (tai skaitā gastroenterīts); • ādas infekcijas (tai skaitā celulīts un jostas roze); • ausu infekcijas; • mutes dobuma infekcijas (tai skaitā zobu infekcijas un aukstumpumpas); • dzimumceļu infekcijas; • urīnceļu infekcijas; • sēnīšu infekcijas; • locītavu infekcijas; • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • alerģiskas reakcijas (tai skaitā sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana durstīšanas sajūta un nejutība; • migrēna; • nervu saknīšu nospieduma simptomi (tai skaitā muguras lejasdaļas sāpes un kāju sāpes); • redzes traucējumi; • acu iekaisums; • plakstiņa iekaisums un acu pietūkums; • vertigo (istabas rotēšanas sajūta); • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • pietvīkums; • hematoma (sarecējušu asiņu sakopojums); • klepus; • astma;
141

• elpas trūkums; • kuņģa un zarnu trakta asiņošana; • dispepsija (gremošanas traucējumi, meteorisms, dedzināšana aiz krūšu kaula); • skābes atviļņa slimība; • sausais sindroms (tai skaitā sausas acis un sausa mute); • nieze; • niezoši izsitumi; • asinsizplūdumi; • ādas iekaisums (piemēram, ekzēma); • roku un kāju pirkstu nagu lūšana; • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • psoriāzes rašanās vai pastiprināšanās; • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • sāpes krūšu kurvī; • tūska (šķidruma uzkrāšanās organismā, kas rada skarto audu pietūkumu); • drudzis; • trombocītu skaita mazināšanās asinīs ar palielinātu asiņošanas vai asinsizplūdumu risku; • dzīšanas traucējumi.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• oportūnistiskās infekcijas (tai skaitā tuberkuloze un citas infekcijas, kas rodas, ja samazināta organisma pretošanās spēja infekcijai);
• neiroloģiskas infekcijas (tai skaitā vīrusu meningīts); • acu infekcijas; • bakteriālas infekcijas; • divertikulīts (resno zarnu iekaisums un infekcija); • vēzis, tai skaitā vēzis, kas skar limfātisko sistēmu (limfoma) un melanoma (ādas vēža veids); • imūnās sistēmas traucējumi, kas var skart plaušas, ādu un limfmezglus (biežāk izpaužas kā
slimība, ko sauc par sarkoidozi); • vaskulīts (iekaisums asinsvados); • trīce; • neiropātija (nerva bojājums); • insults; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulāra sirdsdarbība, piemēram, sirds pārsitieni; • sirdsdarbības traucējumi, kuru rezultātā var rasties elpas trūkums vai potīšu pietūkums; • miokarda infarkts; • maisiņš lielas artērijas sieniņā, vēnas iekaisums un trombs, asinsvada aizsprostošanās; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu embolija (aizsprostojums plaušu artērijā); • izsvīdums pleiras telpā (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās pleiras dobumā); • aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas rada smagas sāpes vēderā un mugurā; • rīšanas traucējumi; • sejas tūska; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rēta; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
142

iekaisums); • miega traucējumi; • impotence; • iekaisumi.
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• leikoze (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • smaga alerģiska reakcija ar šoku; • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, acs redzes nerva iekaisums un Guillain-Barré sindroms –
stāvoklis, kas var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdsdarbības apstāšanās; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • zarnu plīsums; • hepatīts; • B hepatīta reaktivācija; • autoimūns hepatīts (aknu iekaisums, ko izraisījusi paša organisma imūnā sistēma); • ādas vaskulīts (ādas asinsvadu iekaisums); • Stīvensa-Džonsona sindroms (agrīnie simptomi ir savārgums, drudzis, galvassāpes un izsitumi); • sejas tūska, kas saistīta ar alerģiskām reakcijām; • erythema multiforme (iekaisuši ādas izsitumi); • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • angioedēma (lokāls ādas pietūkums); • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
• hepatolienāla T-šūnu limfoma (reti sastopams asins vēzis, bieži ar letālu iznākumu); • Merķeļa šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums).
Dažām adalimumaba lietotājiem novērotajām blakusparādībām nav simptomu, un tās var atklāt, tikai veicot asins analīzes. Šādas blakusparādības:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• mazs leikocītu skaits asinīs; • mazs eritrocītu skaits asinīs; • paaugstināts lipīdu līmenis asinīs; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• liels leikocītu skaits asinīs; • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs; • izmainīts nātrija līmenis asinīs; • zems kalcija līmenis asinīs; • zems fosfāta līmenis asinīs; • augsts cukura līmenis asinīs;
143

• augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs; • autoantivielas asinīs; • zems kālija līmenis asinīs.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• paaugstināts bilirubīna līmenis (asinsanalīzes par aknām).
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• mazs leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaits asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Imraldi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes marķējuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Alternatīva uzglabāšana:
Kad nepieciešams (piemēram, kad Jūs ceļojat), atsevišķu Imraldi pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25 °C) ne ilgāk kā 28 dienas – sargājot no gaismas. Ja vien pildspalvveida pilnšļirce izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, tā jāizlieto 28 dienu laikā vai jāiznīcina, pat gadījumā, ja pildspalvveida pilnšļirce atlikta atpakaļ ledusskapī. Jums ir jāpieraksta datums, kad pildspalvveida pilnšļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja un datums, pēc kura tā jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Imraldi satur
- Aktīvā viela ir adalimumabs. - Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda
monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Imraldi ārējais izskats un iepakojums
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir 0,8 ml dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
Imraldi ir pieejams iepakojumos, kas satur 1, 2, 4 vai 6 pildspalvveida injektoru(-us), kurā(-os)
144

ievietota pilnšļirce (I tipa stikls) ar nerūsējošā tērauda adatu, cietu adatas aizsargu un gumijas virzuli lietošanai pacientam un attiecīgi 2, 2, 4 vai 6 iepakojumā iekļautas spirta salvetes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Nīderlande

Ražotājs Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 3400 Hillerød Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947

Lietuva Ewopharma AG Atstovybė Tel: +370 52 14 02 60

България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038

Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 (0)6 1 848 04 64

Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf: + 45 78 79 37 53

Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79

Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)30 223 864 72

Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70

Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: + 372 6 68 30 56

Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87

Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555

Österreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42

España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 931 790 519

Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94

France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14

Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792

145

Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37
Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33
Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836
Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50
Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93
Latvija Ewopharma AG pārstāvniecība Tel: + 371 66 16 40 32

România Ewopharma AG Representative Office Tel: + 40 377 881 045
Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07
Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10
Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08
Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36
United Kingdom Biogen Idec Limited (UK) Tel: +44 (0)20 360 886 22

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

146

7. Lietošanas norādījumi Rūpīgi ievērojiet šos norādījumus un drīz Jūs pats varēsiet droši sev veikt injekciju. • Pirms pats veicat injekciju, palūdziet ārstam vai medmāsai, lai Jums parāda, kā lietot
pildspalvveida pilnšļirci. Ārstam vai medmāsai jāpārliecinās, ka Jūs lietojat pildspalvveida pilnšļirci pareizi. Vienreizējas devas pildspalvveida pilnšļirce
Pildspalvveida pilnšļircei nav pogas. Adata ir paslēpta aiz zaļās pamatnes. Stingri piespiežot pildspalvveida pilnšļirci ādai, injekcija sākas automātiski. Rīkošanās ar pildspalvveida pilnšļirci Pildspalvveida pilnšļirces uzglabāšana • Uzglabājiet pildspalvveida pilnšļirci ledusskapī, bet nesasaldējiet to. • Uzglabājiet pildspalvveida pilnšļirci tās kastītē, un neturiet to gaismā. • Uzglabājiet pildspalvveida pilnšļirci bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Pildspalvveida pilnšļirces likvidēšana • Katru pildspalvveida pilnšļirci izmantojiet tikai vienu reizi. Nekādā gadījumā neizmantojiet
pildspalvveida pilnšļirci atkārtoti. • Izmetiet izlietoto pildspalvveida pilnšļirci īpašā konteinerā, kā apmācījis ārsts, medmāsa vai
farmaceits. Piesardzības pasākumi • Ja pildspalvveida pilnšļirce ir nokritusi ar UZLIKTU vāciņu, pildspalvveida pilnšļirci var lietot.
Ja pildspalvveida pilnšļirce ir nokritusi ar NOŅEMTU vāciņi, nelietojiet to. Adata var būt netīra vai bojāta. • Nelietojiet bojātu pildspalvveida pilnšļirci.
147

Injekcijas vietas aprūpe • Injekcijai izvēlieties vietu ar zemādas tauku slāni:
vietas ar zemādas tauku slāni, piemēram, vēders, parasti ir vislabākās vietas injekcijai. Vietās ar zemādas tauku slāni ir vieglāk pareizi ievadīt adatu. • Katru reizi izmantojiet citu injekcijas vietu: izvēloties injekcijas vietu, izvēlieties tādu vietu, kas nav tikko lietota, lai neveidotos sāpīgs rajons un asins izplūdumi. Kā veikt injekciju ar pildspalvveida pilnšļirci 1. Sagatavojiet piederumus
Nolieciet pildspalvveida pilnšļirci un spirta salvetes uz tīras, sausas virsmas. • Neaizmirstiet nomazgāt rokas! • Vēl nenoņemiet vāciņu! 2. Uzgaidiet 15-30 minūtes
Uzgaidiet 15-30 minūtes, lai pildspalvveida pilnšļirce sasniegtu istabas temperatūru; tas palīdz samazināt sāpes injekcijas laikā. • Vēl nenoņemiet vāciņu!
148

3. Apskatiet zāles un derīguma termiņu
Vienmēr pārliecinieties, ka zāles ir dzidras, bez piemaisījumiem un tām nav beidzies derīguma termiņš. Nelietojiet zāles, ja tās nav dzidras, bez piemaisījumiem vai tām ir beidzies derīguma termiņš. Zālēs var būt redzams gaisa burbulis, tas ir normāli. Nav nepieciešams to izspiest. • Vēl nenoņemiet vāciņu! 4. Izvēlieties injekcijas vietu un notīriet ādu
Izvēlieties uz ķermeņa injekcijas vietu. Vislabākā vieta ir vēders (izņemot rajonu ap nabu) vai augšstilbi. Notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti. Pēc tam vairs nepieskarieties injekcijas vietai pirms injekcijas. • Izvairieties no ādas, kas ir sāpīga, ar asins izplūdumiem, rētām, zvīņošanos vai sarkaniem
plankumiem. 5. Noņemiet caurspīdīgo adatas vāciņu
Uzmanīgi noņemiet pildspalvveida pilnšļircei caurspīdīgo adatas vāciņu ar metāla centrālo daļu. No adatas gala var izdalīties pāris šķidruma pilnieni, tas ir normāli.
149

Ja noņemat adatas vāciņu, pirms esat gatavs veikt injekciju, nelieciet atpakaļ adatas vāciņu. Tādējādi var saliekt vai sabojāt adatu. Jūs varat nejauši sadurties vai izspiest zāles. 6. Novietojiet zaļo pamatni, nospiediet uz leju un turiet
Novietojiet zaļo pamatni uz ādas (90 grādu leņķī) un stingri nospiediet visu pildspalvveida pilnšļirci uz leju, lai uzsāktu injekciju. • Spiežot pildspalvveida pilnšļirci uz leju, sākas injekcija. Iespējams, Jūs dzirdēsiet 1. klikšķi. 7. Turpiniet spiest pildspalvveida pilnšļirci
Spiediet pildspalvveida pilnšļirci pret ādu tik ilgi, kamēr zāļu lodziņš aizpildās ar dzeltenas krāsas indikatoru un indikatora kustība beidzas. • Pēc dažām sekundēm Jūs, iespējams, dzirdēsiet 2. klikšķi. 8. Apstipriniet pilnas devas ievadīšanu un likvidējiet
Pēc Imraldi injekcijas pārliecinieties, ka viss zāļu lodziņš ir iekrāsojies dzeltenā krāsā. Izmetiet izmantoto pildspalvveida pilnšļirci īpašā konteinerā, kā apmācījis ārsts, medmāsa vai farmaceits.
150

• Jūs neesat pārliecināts, vai esat ievadījis paredzēto devu? Sazinieties ar ārstu, medmāsu vai farmaceitu.
151

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Imraldi 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām adalimumab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kas satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar ko Jums jāiepazīstas pirms Imraldi lietošanas Jūsu bērnam un ārstēšanās laikā ar Imraldi. Ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas, kas veikta Jums (vai Jūsu bērnam), glabājiet pie sevis vai pie Jūsu bērna šo Pacienta atgādinājuma kartīti. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. (Skatīt 4. punktu).
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas 3. Kā lietot Imraldi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Imraldi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas norādījumi
1. Kas ir Imraldi un kādam nolūkam to lieto
Imraldi satur aktīvo vielu adalimumabu – zāles, kas iedarbojas uz organisma imūno (aizsardzības) sistēmu.
Imraldi paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: • poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta; • ar entezītu saistīta artrīta; • perēkļainās psoriāzes bērniem; • hidradenitis suppurativa pusaudžiem; • Krona slimības bērniem; • uveīts bērniem.
Imraldi aktīvā viela, adalimumabs, ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kas saistās ar īpašām mērķa vielām.
Adalimumaba mērķa viela ir olbaltumviela, ko sauc par audzēja nekrozes faktoru (TNFα), kas iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir palielinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Imraldi samazina iekaisuma procesu šo slimību gadījumā.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir locītavu iekaisuma slimības,
152

kas parasti pirmo reizi parādās bērnībā.
Imraldi lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu un ar entezītu saistītu artrītu. Pacientiem vispirms var dot citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksātu. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem poliartikulārā juvenīlā idiopātiskā artrīta vai ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai dos Imraldi.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kam raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kas pārklāti ar sudraboti baltām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas traucējumi, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Imraldi lieto, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem sistēmiskā ārstēšana un fototerapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz sauc par acne inversa) ir hroniska un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kas var strutot. Visbiežāk tas skar konkrētās ādas vietas, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un gurnos. Skartajās zonās var rasties arī rētas.
Imraldi lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Imraldi var samazināt mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kas bieži tiek saistītas ar šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jums dos Imraldi.
Krona slimība bērniem
Krona slimība ir gremošanas trakta iekaisuma slimība.
Imraldi lieto, lai ārstētu Krona slimību bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Pacientiem vispirms var dot citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem parakstīs Imraldi, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Uveīts bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga slimība, kas bojā noteiktas acs daļas.
Imraldi tiek lietots, lai ārstētu bērnus no divu gadu vecuma, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts kopā ar acs priekšējās daļas iekaisumu. Šis iekaisums var pasliktināt redzi un/vai radīt plankumus acī, (melnus punktus vai smalkas līnijas, kas kustas redzes laukā). Imraldi iedarbība samazina šo iekaisumu.
2. Kas Jums jāzina pirms Imraldi lietošanas Jūsu bērnam
Nelietojiet Imraldi šādos gadījumos - ja Jūsu bērnam ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūsu bērnam ir smaga infekcija, arī tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība
lietošanā”); Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi; - ja Jūsu bērnam ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijusi vai ir smaga sirds slimība (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
153

Pirms Imraldi lietošanas konsultējieties ar sava bērna ārstu vai farmaceitu.
Alerģiska reakcija
• Ja Jūsu bērnam rodas alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, apgrūtināta elpošana, reibonis, pietūkums vai izsitumi, vairs neinjicējiet Imraldi un nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcija
• Ja Jūsu bērnam ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, apakšstilba čūla), konsultējieties ar savu ārstu pirms Imraldi lietošanas. Ja šaubāties, sazinieties ar savu ārstu.
• Jūsu bērns varat vieglāk iegūt infekciju, kamēr ārstējas ar Imraldi. Šis risks var palielināties, ja bērnam ir traucēta plaušu funkcija. Šīs infekcijas var būt nopietnas, un tās var būt, piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, citas oportūnistiskas infekcijas (neparastas infekcijas, kas saistītas ar novājinātu imūno sistēmu) un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Tuberkuloze
• Tā kā pacientiem, kas ārstējās ar Imraldi, bijuši saslimšanas gadījumi ar tuberkulozi, Jūsu ārsts pirms ārstēšanas ar Imraldi pārbaudīs, vai Jūsu bērnam nav tuberkulozes pazīmes vai simptomi. Pārbaude ietvers pilnu medicīnisku novērtēšanu, kas ietver bērna slimību vēstures ievākšanu un skrīninga testus (piemēram, krūšu kurvja rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes veikšana un rezultāti jāieraksta Jūsu bērna Pacienta atgādinājuma kartītē. Ļoti svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam kādreiz ir bijusi tuberkuloze vai ja bērns ir bijis ciešā kontaktā ar kādu, kam bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūsu bērnam ir saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Ja tuberkulozes simptomi (pastāvīgs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, gurdenums, viegls drudzis) vai jebkura cita infekcija rodas ārstēšanas laikā vai pēc tās, nekavējoties pastāstiet par to ārstam.
Ceļošana/periodiskas infekcijas
• Pastāstiet ārstam, ja Jūsu bērns dzīvo vai ceļo pa apvidiem, kur sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze, ir endēmiskas.
• Pastāstiet ārstam, ja Jūsu bērnam bijušas periodiskas infekcijas vai citi stāvokļi, kas palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Pastāstiet ārstam, ja Jūsu bērns ir B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jūsu bērnam ir aktīva B hepatīta infekcija vai domājat, ka Jūsu bērnam ir risks inficēties ar HBV. Jūsu bērna ārstam ir jāveic bērnam HBV tests. Imraldi var reaktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa nēsātāji. Dažos gadījumos, īpaši ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jūsu bērnam tiek plānota operācija vai stomatoloģiskas procedūras, pastāstiet ārstam, ka Jūsu bērns saņemat Imraldi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Imraldi lietošanu.
Demielinizējoša slimība
154

• Ja Jūsu bērnam ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kas skar izolējošo audu slāni ap nerviem, kā multiplā skleroze), ārsts izlems, vai Jūsu bērns varat lietot vai turpināt lietot Imraldi. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūsu bērnam rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Noteiktas vakcīnas satur dzīvas, bet novājinātas slimību izraisošo baktēriju vai vīrusu formas, un šīs vakcīnas nedrīkst lietot, kamēr ārstējaties ar Imraldi. Konsultējieties ar ārstu pirms Jūsu bērns saņem jebkādu vakcīnu. Bērniem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Imraldi, ja iespējams, jāsaņem visas viņa vecumam paredzētās vakcinācijas. Ja Jūs lietojat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Ja Jūsu bērnam ir viegla sirds mazspēja un viņš tiek ārstēts ar Imraldi, ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu bērna sirds mazspējas gaita. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijusi vai ir smaga sirds slimība. Ja viņam rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, elpas trūkums, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jūsu ārsts izlems, vai Jūsu bērnam ir jālieto Imraldi.
Drudzis, zilumu veidošanās, asiņošana, bāla ādas krāsa
• Dažiem pacientiem organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai cīnītos ar infekcijām vai apturētu asiņošanu. Ja Jūsu bērnam sākas drudzis, kas nepāriet, vai viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai viņš ir ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Bijuši ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušajiem, kuri lietojuši Imraldi vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir smagāks reimatoīdais artrīts jau ilgstoši, var būt lielāks vidējais risks saslimt ar limfomu (vēzi, kas ietekmē limfātisko sistēmu) un leikozi (vēzi, kas ietekmē asinis un kaulu smadzenes). Ja Jūsu bērns lieto Imraldi, limfomas, leikozes un cita veida vēža saslimšanas risks var palielināties. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar tādām zālēm kā azatioprīns vai merkaptopurīns. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūsu bērns lieto azatioprīnu vai merkaptopurīnu kopā ar Imraldi.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši Imraldi, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja terapijas laikā vai pēc tam rodas jauni izmainītas ādas laukumi vai ja mainās jau esošie veidojumi vai izmainītās ādas laukumi, pasakiet to savam ārstam.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, ko sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), bijuši cita vēža, ne limfomas gadījumi. Ja Jūsu bērnam ir HOPS vai ir liels smēķētājs, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru ir piemērota Jūsu bērnam.
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms
• Retos gadījumos ārstēšana ar Imraldi var izraisīt vilkēdei līdzīgu sindromu. Sazinieties ar ārstu, ja rodas šādi simptomi: ilgstoši, neizskaidrojamas izcelsmes izsitumi, drudzis, locītavu sāpes vai nogurums.
Citas zāles un Imraldi
155

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūsu bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot.
Imraldi var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai zināmiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīns, hidroksihlorohīns, leflunomīds un injicējamie zelta preparāti), kortikosteroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Jūsu bērns nedrīkst lietot Imraldi kopā ar zālēm, kas satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu, jo palielinās nopietnas infekcijas risks. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums vajadzētu apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Imraldi injekcijas.
• Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Imraldi grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas adalimumabu nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību adalimumabu nesaņēma. • Imraldi drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Imraldi grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Imraldi.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Imraldi var maz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Imraldi lietošanas iespējama istabas rotēšanas sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Imraldi satur nātriju un sorbītu
Šīs zāles satur 20 mg sorbīta katrā flakonā. Ja ārsts ir teicis, ka Jūsu bērnam ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur arī mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Imraldi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā bērna ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet Jūsu bērna ārstam vai farmaceitam. Ja Jūsu bērnam nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Imraldi.
Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 10 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
156

Bērni, pusaudži un pieaugušie, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
Bērni no sešu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
Bērni no sešu gadu vecuma, pusaudži un pieaugušie ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu no 15 līdz < 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 20 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi ieteicamā sākumdeva ir 40 mg, un pēc vienas nedēļas vēl 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
12–17 gadus veci bērni un pusaudži ar hidradenitis suppurativa un ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Imraldi sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar nākamo nedēļu. Ja, lietojot 40 mg Imraldi katru otro nedēļu, atbildes reakcija nav pietiekama, ārsts var palielināt devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Jums ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Bērni un pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu < 40 kg
Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva, pēc divām nedēļām 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, Jūsu bērna ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami labi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg
Parastā devu shēma ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) vispirms un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu bērna ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Vēlāk parastā deva ir pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbosies pietiekami labi, ārsts var palielināt Jūsu bērna devu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni no 2 gadu vecuma un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu < 30 kg
Imraldi parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
157

Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Bērni no divu gadu vecuma un pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Imraldi parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu. Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Imraldi lieto injekcijas veidā zem ādas (subkutānas injekcijas veidā). Lietošanas norādījumus skatīt 7. punktā.
Ja esat lietojis Imraldi vairāk nekā noteikts
Ja nejauši esat injicējis lielāku daudzumu Imraldi šķidruma vai ja injicējat Imraldi biežāk nekā noteikts, Jums jāsazinās ar sava bērna ārstu vai farmaceitu un jāizstāsta viņam, ka Jūsu bērns ir lietojis zāles vairāk nekā noteikts. Vienmēr paņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu vai flakonu, arī tad, ja tas ir tukšs.
Ja esat lietojis Imraldi mazāk nekā noteikts
Ja nejauši esat injicējis mazāku daudzumu Imraldi šķidruma vai ja injicējat Imraldi retāk nekā noteikts, Jums jāsazinās ar sava bērna ārstu vai farmaceitu un jāizstāsta viņam, ka Jūsu bērns ir lietojis zāles mazāk nekā noteikts. Vienmēr paņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu vai flakonu, arī tad, ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Imraldi
Ja esat aizmirsis veikt savam bērnam injekciju, injicējiet Imraldi devu uzreiz, kad atceraties. Tad injicējiet Jūsu bērna nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Imraldi
Lēmumu par Imraldi lietošanas pārtraukšanu ir jāapspriež ar Jūsu bērna ārstu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas Jūsu bērna simptomi var atkal atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas var būt tik nopietnas, ka nepieciešama ārstēšana. Blakusparādības var parādīties laikā līdz 4 mēnešiem pēc pēdējās Imraldi injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums ir: • izteikti izsitumi, nātrene vai citas alerģiskas reakcijas pazīmes; • pietūkusi seja, rokas, kājas; • apgrūtināta elpošana, rīšana; • elpas trūkumu slodzes laikā vai atguļoties, vai kāju pietūkums.
Konsultējieties ar savu ārstu cik ātri vien iespējams, ja Jums ir: • infekcijas pazīmes - drudzi, sliktu dūša, brūces, bojāti zobi, dedzinoša sajūta urinējot; • vājums vai nogurums;
158

• klepus; • tirpas; • nejutīgums; • redzes dubultošanās; • roku vai kāju vājums; • uztūkums vai vaļējs jēlums, kas nedzīst; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām – piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Minētie simptomi var būt pazīmes zemāk minētām blakusparādībām, kas novērotas adalimumaba lietošanas gadījumā:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tai skaitā saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija,
pneimonija); • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • izsitumi; • muskuļu sāpes.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• nopietnas infekcijas (tai skaitā asins saindēšanās un gripa); • zarnu infekcijas (tai skaitā gastroenterīts); • ādas infekcijas (tai skaitā celulīts un jostas roze); • ausu infekcijas; • mutes dobuma infekcijas (tai skaitā zobu infekcijas un aukstumpumpas); • dzimumceļu infekcijas; • urīnceļu infekcijas; • sēnīšu infekcijas; • locītavu infekcijas; • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • alerģiskas reakcijas (tai skaitā sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana durstīšanas sajūta un nejutība; • migrēna; • nervu saknīšu nospieduma simptomi (tai skaitā muguras lejasdaļas sāpes un kāju sāpes); • redzes traucējumi; • acu iekaisums; • plakstiņa iekaisums un acu pietūkums; • vertigo (istabas rotēšanas sajūta); • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • pietvīkums; • hematoma (sarecējušu asiņu sakopojums); • klepus; • astma;
159

• elpas trūkums; • kuņģa un zarnu trakta asiņošana; • dispepsija (gremošanas traucējumi, meteorisms, dedzināšana aiz krūšu kaula); • skābes atviļņa slimība; • sausais sindroms (tai skaitā sausas acis un sausa mute); • nieze; • niezoši izsitumi; • asinsizplūdumi; • ādas iekaisums (piemēram, ekzēma); • roku un kāju pirkstu nagu lūšana; • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • psoriāzes rašanās vai pastiprināšanās; • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • sāpes krūšu kurvī; • tūska (šķidruma uzkrāšanās organismā, kas rada skarto audu pietūkumu); • drudzis; • trombocītu skaita mazināšanās asinīs ar palielinātu asiņošanas vai asinsizplūdumu risku; • dzīšanas traucējumi.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• oportūnistiskās infekcijas (tai skaitā tuberkuloze un citas infekcijas, kas rodas, ja samazināta organisma pretošanās spēja infekcijai);
• neiroloģiskas infekcijas (tai skaitā vīrusu meningīts); • acu infekcijas; • bakteriālas infekcijas; • divertikulīts (resno zarnu iekaisums un infekcija); • vēzis, tai skaitā vēzis, kas skar limfātisko sistēmu (limfoma) un melanoma (ādas vēža veids); • imūnās sistēmas traucējumi, kas var skart plaušas, ādu un limfmezglus (biežāk izpaužas kā
slimība, ko sauc par sarkoidozi); • vaskulīts (iekaisums asinsvados); • trīce; • neiropātija (nerva bojājums); • insults; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulāra sirdsdarbība, piemēram, sirds pārsitieni; • sirdsdarbības traucējumi, kuru rezultātā var rasties elpas trūkums vai potīšu pietūkums; • miokarda infarkts; • maisiņš lielas artērijas sieniņā, vēnas iekaisums un trombs, asinsvada aizsprostošanās; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu embolija (aizsprostojums plaušu artērijā); • izsvīdums pleiras telpā (pārmērīga šķidruma uzkrāšanās pleiras dobumā); • aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas rada smagas sāpes vēderā un mugurā; • rīšanas traucējumi; • sejas tūska; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rēta; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
160

iekaisums); • miega traucējumi; • impotence; • iekaisumi.
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• leikoze (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • smaga alerģiska reakcija ar šoku; • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, acs redzes nerva iekaisums un Guillain-Barré sindroms –
stāvoklis, kas var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdsdarbības apstāšanās; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • zarnu plīsums; • hepatīts; • B hepatīta reaktivācija; • autoimūns hepatīts (aknu iekaisums, ko izraisījusi paša organisma imūnā sistēma); • ādas vaskulīts (ādas asinsvadu iekaisums); • Stīvensa-Džonsona sindroms (agrīnie simptomi ir savārgums, drudzis, galvassāpes un izsitumi); • sejas tūska, kas saistīta ar alerģiskām reakcijām; • erythema multiforme (iekaisuši ādas izsitumi); • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • angioedēma (lokāls ādas pietūkums); • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
• hepatolienāla T-šūnu limfoma (reti sastopams asins vēzis, bieži ar letālu iznākumu); • Merķeļa šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • stāvokļa, ko sauc par dermatomiozītu, pasliktināšanās (kad izsitumiem uz ādas pievienojas
muskuļu vājums).
Dažām adalimumaba lietotājiem novērotajām blakusparādībām nav simptomu, un tās var atklāt, tikai veicot asins analīzes. Šādas blakusparādības:
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem):
• mazs leikocītu skaits asinīs; • mazs eritrocītu skaits asinīs; • paaugstināts lipīdu līmenis asinīs; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis.
Bieži (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
• liels leikocītu skaits asinīs; • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs; • izmainīts nātrija līmenis asinīs; • zems kalcija līmenis asinīs; • zems fosfāta līmenis asinīs; • augsts cukura līmenis asinīs;
161

• augsts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs; • autoantivielas asinīs; • zems kālija līmenis asinīs.
Retāk (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem):
• paaugstināts bilirubīna līmenis (asinsanalīzes par aknām).
Reti (var ietekmēt līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
• mazs leikocītu, eritrocītu un trombocītu skaits asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Imraldi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes marķējuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Imraldi satur
- Aktīvā viela ir adalimumabs. - Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, histidīns, histidīna hidrohlorīda
monohidrāts, sorbīts, polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
Imraldi ārējais izskats un iepakojums
Imraldi 40 mg šķīdums injekcijām flakonā ir 0,8 ml dzidrs un bezkrāsains šķīdums.
Imraldi flakons ir stikla flakons ar adalimumaba šķīdumu. Viens iepakojums satur 2 kastītes, no kurām katrā ir 1 flakons, 1 tukša, sterila šļirce, 1 adata, 1 flakona adapteris un 2 spirta salvetes.
Imraldi var būt pieejams flakonos, pilnšļircēs un/vai pildspalvveida pilnšļircēs.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft
162

Nīderlande

Ražotājs Biogen (Denmark) Manufacturing ApS Biogen Allé 1 3400 Hillerød Dānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Biogen Belgium NV/S.A Tél/Tel: + 32 (0)2 808 5947

Lietuva Ewopharma AG Atstovybė Tel: +370 52 14 02 60

България Ewopharma AG Representative Office Teл.: + 359 249 176 81

Luxembourg/Luxemburg Biogen Belgium NV/SA Tél/Tel: +35 227 772 038

Česká republika Biogen (Czech Republic) s.r.o. Tel: + 420 228 884 152

Magyarország Biogen Hungary Kft. Tel.: + 36 (0)6 1 848 04 64

Danmark Biogen (Denmark) A/S Tlf: + 45 78 79 37 53

Malta Pharma.MT Ltd Tel: + 356 27 78 15 79

Deutschland Biogen GmbH Tel: + 49 (0)30 223 864 72

Nederland Biogen Netherlands B.V. Tel: + 31 (0)20 808 02 70

Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: + 372 6 68 30 56

Norge Biogen Norway AS Tlf: + 47 21 93 95 87

Ελλάδα Genesis Pharma S.A. Τηλ: + 30 211 176 8555

Österreich Biogen Austria GmbH Tel: + 43 (0)1 267 51 42

España Biogen Spain, S.L. Tel: + 34 931 790 519

Polska Biogen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 116 86 94

France Biogen France SAS Tél: + 33 (0)1 776 968 14

Portugal Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica, Unipessoal, Lda Tel: + 351 308 800 792

Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0)1 777 64 37

România Ewopharma AG Representative Office Tel: + 40 377 881 045

Ireland Biogen Idec (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 513 33 33

Slovenija Biogen Pharma d.o.o. Tel: + 386 (0)1 888 81 07

163

Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 800 9836
Italia Biogen Italia s.r.l. Tel: + 39 (0)6 899 701 50
Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 00 04 93
Latvija Ewopharma AG pārstāvniecība Tel: + 371 66 16 40 32

Slovenská republika Biogen Slovakia s.r.o. Tel: + 421 (0)2 333 257 10
Suomi/Finland Biogen Finland Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 427 041 08
Sverige Biogen Sweden AB Tel: +46 (0)8 525 038 36
United Kingdom Biogen Idec Limited (UK) Tel: +44 (0)20 360 886 22

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

164

7. Lietošanas norādījumi
Turpmākie norādījumi paskaidro, kā injicēt Imraldi. Lūdzu, uzmanīgi izlasiet instrukciju un rīkojieties tai atbilstoši soli pa solim. Jūsu bērna ārsts vai viņa palīgs apmācīs, kā veikt injekciju un norādīs Jūsu bērnam lietojamo zāļu daudzumu. Nemēģiniet injicēt savam bērnam zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā tās sagatavot un injicēt. Pēc atbilstošas apmācības injekciju var veikt pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai draugs.
Neievērojot tālāk aprakstītos soļus, var rasties kontaminācija, kuras rezultātā Jūsu bērnam var rasties infekcija.
Injekcijas šķīdumu nedrīkst sajaukt vienā šļircē vai flakonā ar jebkādām citām zālēm.
Rūpes par flakonu
Flakona uzglabāšana • Uzglabājiet flakonu ledusskapī, bet nesasaldējiet to. • Uzglabājiet flakonu kastītē, lai pasargātu no gaismas. • Uzglabājiet flakonu bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Flakona iznīcināšana • Izmantojiet katru flakonu tikai vienu reizi. Nekad neizmantojiet flakonu un citas sastāvdaļas
atkārtoti. • Izmetiet izlietoto flakonu īpašā tvertnē, kā norādījis Jūsu ārsts, medmāsa vai farmaceits.
Injekcijas vietas apstrāde
• Injekcijai izvēlieties apvidu ar taukaudiem: Parasti labākās injekcijas vietas ir tādi apvidi ar taukaudiem kā vēders. Apvidos ar taukaudiem ir viegli satvert ādu un pareizi ievadīt adatu.
• Katru reizi izmantojiet citu injekcijas vietu: izvēloties injekcijas vietu, izvēlieties apvidu, kas nav izmantots nesen, lai izvairītos no sāpīguma un zilumu veidošanās.
• Lēni nospiediet virzuli: dažreiz ātra injekcija var būt sāpīga. Nospiežot virzuli lēni, injekcija var būt mazāk nepatīkama.
Kā injicēt, izmantojot flakonu
1) Kā rīkoties
• Pārliecinieties, ka Jūs zināt precīzu devai nepieciešamo zāļu daudzumu (tilpumu). Ja Jūs to nezināt, APSTĀJIETIES ŠAJĀ PUNKTĀ un sazinieties ar Jūsu ārstu, lai saņemtu tālākus norādījumus.
• Jums būs vajadzīga speciāla tvertne atkritumiem, piemēram, tvertne asiem priekšmetiem vai tāda, kādu ieteikusi Jūsu medicīnas māsa, ārsts vai farmaceits. Novietojiet šo tvertni uz darba virsmas.
• Rūpīgi nomazgājiet rokas. • Izņemiet vienu kastīti, kurā ir viena šļirce, viens flakona adapters, viens flakons, divas spirta
salvetes un viena adata. Ja kārbiņā ir otra kastīte citai injekcijai, nekavējoties ievietojiet to atpakaļ ledusskapī. • Pārbaudiet derīguma termiņu uz kastītes, kuru gatavojaties lietot. NELIETOJIET nevienu piederumu pēc derīguma termiņa, kas norādīts uz kastītes. • Nolieciet šos priekšmetus uz tīras virsmas, taču pagaidām vēl NEIZŅEMIET tos no atsevišķajiem iepakojumiem.
o 1) Vienu 1 ml šļirci
165

o 2) Vienu flakona adapteru o 3) Vienu flakonu ar Imraldi šķīdumu injekcijām lietošanai bērniem o 4) Divas spirta salvetes o 5) Vienu adatu.
• Imraldi ir dzidrs bezkrāsains šķidrums. NELIETOJIET šķidrumu, ja tas dzidrs vai satur daļiņas.
2) Imraldi devas sagatavošana injicēšanai Vispārīga rīcība: NEIZMETIET nevienu no piederumiem, iekams injekcija nav pabeigta. • Sagatavojiet adatu, daļēji atplēšot iepakojumu no gala, kurš atrodas tuvāk dzeltenajam šļirces
savienotājam. Atplēsiet iepakojumu tikai tiktāl, lai būtu atsegts dzeltenais šļirces savienotājs. Nolieciet iepakojumu ar caurspīdīgo iepakojuma pusi uz augšu.
• Noņemiet no flakona balto plastmasas vāciņu, lai būtu redzama flakona aizbāžņa augšdaļa.
• Izmantojiet vienu no spirta salvetēm, lai noslaucītu flakona aizbāzni. NEPIESKARIETIES flakona aizbāznim pēc tam, kad tas noslaucīts ar spirta salveti.
166

• Noņemiet pārklājošo materiālu no flakona adaptera iepakojuma, taču neizņemiet flakona adapteru.
• Turiet flakonu ar flakona aizbāzni uz augšu. • Kamēr flakona adapters joprojām ir caurspīdīgajā iepakojumā, uzlieciet to uz flakona aizbāžņa,
spiežot uz leju, līdz flakona adapters fiksējas paredzētajā vietā. • Kad esat pārliecināts, ka adapters ir piestiprināts flakonam, noņemiet iepakojumu no flakona
adaptera. • Uzmanīgi nolieciet flakonu ar adapteru uz tīrās darba virsmas. Uzmanieties, lai tas neapgāztos.
NEPIESKARIETIES flakona adapteram.
• Sagatavojiet šļirci, daļēji atplēšot iepakojumu no gala, kurš atrodas tuvāk baltajam virzuļa stienītim.
• Atplēsiet caurspīdīgo iepakojumu tikai tiktāl, lai atsegtu balto virzuļa stienīti, taču neizņemiet šļirci no iepakojuma.
• Turiet šļirces iepakojumu un LĒNI velciet balto virzuļa stienīti uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta parakstītā deva (piemēram, ja parakstītā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuļa stienīti līdz 0,6 ml). NEKĀDĀ GADĪJUMĀ nevelciet tālāk par 0,9 ml pozīciju neatkarīgi no parakstītās devas.
• Parakstītajai devai atbilstošu tilpumu Jūs iestatīsiet vēlākā solī. • NEVELCIET balto virzuļa stienīti pavisam ārā no šļirces. PIEZĪME: Ja balto virzuļa stienīti pavisam izvelkat ārā no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Imraldi piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET balto virzuļa stienīti ievietot atpakaļ.
167

Deva + 0,1 ml
• NEIZMANTOJIET balto virzuļa stienīti, lai izņemtu šļirci no iepakojuma. Turiet šļirci aiz graduētās daļas un izņemiet to no iepakojuma. NELIECIET šļirci uz darba virsmas.
• Stingri turot flakona adapteru, ievietojiet šļirces galu flakona adapterā un ar vienu roku pagrieziet šļirci pulksteņrādītāja kustības virzienā, līdz jūtama pretestība. NEPIEVELCIET pārāk cieši.
• Turot flakonu, nospiediet balto virzuļa stienīti līdz galam uz leju. Šis solis ir svarīgs, lai iegūtu pareizu devu. Turiet balto virzuļa stienīti un apgrieziet flakonu un šļirci otrādi.
• LĒNI velciet balto virzuļa stienīti uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta parakstītā deva. Tas ir svarīgi, lai iegūtu pareizu devu. Parakstītajai devai atbilstošo tilpumu Jūs iestatīsiet 4. solī ("Devas sagatavošana"). Ja parakstītā deva ir 0,5 ml, izvelciet balto virzuļa stienīti uz āru līdz 0,6 ml atzīmei. Jūs redzēsiet, kā zāļu šķidrums no flakona ieplūst šļircē.
168

• Līdz galam iespiediet balto virzuļa stienīti atpakaļ, lai zāļu šķidrums tiktu iespiests atpakaļ flakonā. Vēlreiz LĒNI velciet balto virzuļa stienīti uz āru, līdz parakstītā deva pārsniegta par 0,1 ml; tas ir svarīgi, lai iegūtu pareizo devu, kā arī lai novērstu gaisa pūslīšu vai gaisa ieslēgumu veidošanos zāļu šķidrumā. Parakstītajai devai atbilstošo tilpumu Jūs iestatīsiet 4. solī ("Devas sagatavošana").
• Ja redzat, ka šļircē esošajā zāļu šķidrumā ir palikuši gaisa pūslīši vai gaisa ieslēgumi, Jūs varat atkārtot šo procesu līdz 3 reizēm. NEKRATIET šļirci.
PIEZĪME: Ja baltais virzuļa stienītis tiek pilnībā izvilkts no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Imraldi piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET ievietot balto virzuļa stienīti atpakaļ. • Joprojām turot šļirci otrādi aiz graduētās daļas, ar otru roku noskrūvējot flakona adapteru,
noņemiet flakona adapteru kopā ar flakonu. Raugieties, lai flakona adapters no šļirces tiktu noņemts kopā ar flakonu. NEPIESKARIETIES šļirces galam.
• Ja tuvu šļirces galam ir redzams liels gaisa pūslītis vai gaisa ieslēgums, LĒNI spiediet balto virzuļa stienīti šļircē, līdz šķidrums sāk ieplūst šļirces galā. NESPIEDIET balto virzuļa stienīti tālāk par devas pozīciju.
169

• Piemēram, ja parakstītā deva ir 0,5 ml, NESPIEDIET balto virzuļa stienīti tālāk par 0,5 ml pozīciju.
• Pārbaudiet, lai pārliecinātos, ka šļircē palikušais šķidruma daudzums ir vismaz tik liels kā parakstītajai devai atbilstošais tilpums. Ja palikušais tilpums ir mazāks par parakstītajai devai atbilstošo tilpumu, NELIETOJIET šļirci un sazinieties ar savu ārstniecības personu.
• Ar brīvo roku satveriet adatas iepakojumu, turot dzelteno šļirces savienotāju uz leju. • Turot šļirci uz augšu, ievietojiet šļirces uzgali dzeltenajā šļirces savienotājā un pagrieziet šļirci,
kā rāda bultiņa attēlā, līdz sajūtat pretestību. Tagad adata ir piestiprināta šļircei.
• Noņemiet adatas iepakojumu, taču NENOŅEMIET caurspīdīgo adatas uzgali. • Novietojiet šļirci uz tīrās darba virsmas. Nekavējoties turpiniet ar injekcijas vietas un zāļu devas
sagatavošanu. 3) Injekcijas vietas izvēle un sagatavošana • Izvēlieties vietu uz Jūsu bērna augšstilba vai vēdera (izņemot apvidu ap nabu).
NEIZMANTOJIET to pašu vietu kā iepriekšējā injekcijā. • Jaunajai injekcijas vietai jābūt vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.
• NEINJICĒJIET vietā, kur āda ir sāpīga, ar zilumiem, nobrāzta, lobās vai ar sarkaniem plankumiem. Tas var liecināt, ka tur ir infekcija, tādēļ Jums jāsazinās ar ārstu.
• Lai mazinātu infekcijas iespējamību, noslaukiet injekcijas vietu ar otru spirta salveti. NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas.
4) Devas sagatavošana • Paņemiet šļirci, turot adatu uz augšu. • Ar otru roku atlokiet sārto adatas pārsegu uz leju gar šļirci.
170

• Noņemiet caurspīdīgo adatas uzgali, ar otru roku velkot to taisni uz augšu.
• Adata ir tīra. • NEPIESKARIETIES adatai. • Pēc caurspīdīgā adatas uzgaļa noņemšanas nekur šļirci NENOVIETOJIET. • NEMĒĢINIET uzlikt caurspīdīgo adatas uzgali atpakaļ uz adatas. • Turiet šļirci acu līmenī ar adatu uz augšu, lai skaidri redzētu zāļu daudzumu. Uzmanieties, lai
zāļu šķidrums neiekļūtu acī. • Vēlreiz pārbaudiet parakstīto zāļu daudzumu. • Uzmanīgi spiediet balto virzuļa stienīti šļircē, līdz šļirce satur parakstīto šķidruma daudzumu.
Spiežot balto virzuļa stienīti, liekais šķidrums var izplūst caur adatu. NESLAUKIET adatu vai šļirci. 5) Imraldi injicēšana • Ar brīvo roku maigi saņemiet notīrīto ādas daļu un stingri turiet. • Ar otru roku turiet šļirci 45 grādu leņķī pret ādu. • Ar ātru, īsu kustību ieduriet adatu līdz galam ādā. • Atlaidiet satverto ādu. • Spiediet balto virzuļa stienīti, lai injicētu zāļu šķidrumu – līdz šļirce ir iztukšota. • Kad šļirce ir tukša, izvelciet adatu no ādas, raugoties, lai izvelkot tā saglabātu to pašu leņķi kā ievadot.
171

• Uzmanīgi uzlokiet sārto adatas pārsegu pār adatu, fiksējiet to paredzētajā vietā un nolieciet šļirci ar adatu uz darba virsmas. NELIECIET atpakaļ uz adatas caurspīdīgo adatas uzgali.
• Ar marles gabaliņu uzspiediet injekcijas vietai 10 sekundes. Var būt neliela asiņošana. NEBERZĒJIET injekcijas vietu. Ja vēlaties, lietojiet plāksteri.
6) Izmantoto priekšmetu iznīcināšana • Jums būs vajadzīga īpaša tvertne atkritumiem, piemēram, tvertne asiem priekšmetiem vai tāda,
kādu ieteikusi medicīnas māsa, ārsts vai farmaceits. • Ievietojiet šļirci ar adatu, flakonu un flakona adapteru īpašā asiem priekšmetiem paredzētā
tvertnē. NEIZMETIET šos priekšmetus kopā ar parastajiem sadzīves atkritumiem. • Šļirci, adatu, flakonu un flakona adapteru NEKĀDĀ GADĪJUMĀ nedrīkst lietot atkārtoti. • Vienmēr uzglabājiet īpašo tvertni bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Izmetiet visus pārējos lietotos piederumus parastajos saimniecības atkritumos.
172