Hulio

Šķīdums injekcijām

Hulio

Plastmasas pildspalvveida pilnšļirce un 2 spirta salvetes, N1
Adalimumabum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/18/1319/004

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/18/1319/004

Ražotājs

AndersonBrecon (UK) Limited, United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

16-SEP-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

40 mg

Zāļu forma

Šķīdums injekcijām

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Mylan S.A.S, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā 0,8 ml vienas devas flakonā ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum). Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās. Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katrs flakons satur 38,2 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši brūngani dzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Juvenīls idiopātisks artrīts Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Hulio var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam. Ar entezītu saistīts artrīts Hulio indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

Perēkļainā psoriāze bērniem
Hulio indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.
Krona slimība bērniem
Hulio indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem
Hulio ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko hidradenitis suppurativa (HS) standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Uveīts bērniem
Hulio ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Hulio jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Hulio. Pirms Hulio ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Hulio ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.
Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Hulio.
Ārstēšanas laikā ar Hulio jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.
Devas
Pediatriskā populācija
Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma
Vismaz 2 gadus veciem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.
1. tabula. Hulio deva pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

3

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Ar entezītu saistīts artrīts

Vismaz 6 gadus veciem pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula. Hulio deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Perēkļainā psoriāze bērniem

4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

3. tabula. Hulio deva pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas
Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Hulio, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

4

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)
Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti.
Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā Hulio deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.
Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Hulio, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.
Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ārstēšana pārtraukta, Hulio lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.
Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).
Adalimumabs nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Krona slimība bērniem
6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.
4. tabula. Hulio deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa <40 kg •
≥40 kg •

Indukcijas deva
40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu 20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

5

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • <40 kg: 20 mg katru nedēļu. • ≥40 kg: 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts bērniem

Vismaz 2 gadus veciem bērniem, kam ir uveīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes Hulio lietošanai monoterapijā bez metotreksāta.

5. tabula. Hulio deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu
40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

Uzsākot ārstēšanu ar Hulio, vienu nedēļu pirms balstterapijas uzsākšanas pacientiem, kam ķermeņa masa ir <30 kg, var ievadīt vienu 40 mg lielu piesātinošo devu, bet pacientiem, kam ķermeņa masa ir ≥30 kg, var ievadīt vienu 80 mg lielu piesātinošo devu. Nav klīnisku datu par Hulio piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Adalimumaba lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Lietošanas veids

Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

40 mg devas ievadīšanai pacientiem ir pieejama arī 40 mg pildspalvveida šļirce un 40 mg pilnšļirce.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
6

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.
Infekcijas
Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu darbības dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Hulio, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.
Ārstēšanu ar Hulio nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Hulio terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Hulio attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro, un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Hulio lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes, dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē Pacienta
7

atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Hulio terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Hulio lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Hulio vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu ar invazīvām sēnīšu infekcijām aprūpē.
B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF antagonistu, tostarp adalimumabu, ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Hulio, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Hulio lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
8

Neiroloģiski traucējumi
TNF antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barré sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Hulio lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Hulio lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīna līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNFantagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNFantagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Hulio, nevar izslēgt hepatolienālas T šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
9

Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē, vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Hulio un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba - lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Hulio lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, zemādas asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Hulio terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu,
10

novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Hulio jālieto uzmanīgi. Hulio ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Hulio jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Hulio var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Hulio rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Hulio nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta - lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ, līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNFantagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Hulio, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu aizsprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Sorbīts Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot/saņemt šīs zāles.
11

Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Adalimumabu lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hulio un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Hulio un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Hulio devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
12

TNFα, inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ Hulio var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Hulio var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma pamatdatu kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvas salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB), HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).
13

Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.
Pediatriskā populācija
Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10); retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
6. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas*

Biežums Ļoti bieži

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tostarp dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija)

Bieži

Vispārējas infekcijas (tostarp sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tostarp vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tostarp paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fasciīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tostarp herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tostarp vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts), sēnīšinfekcijas, locītavu infekcijas

Retāk

Neiroloģiskas infekcijas (tostarp vīrusu meningīts), oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tostarp kokcidiomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1)

14

Orgānu sistēmu klasifikācija
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Biežums Bieži
Retāk

Reti Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi*

Retāk Reti Bieži
Retāk

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Bieži

Blakusparādība
Ādas vēzis, izņemot melanomu (tostarp bazālo šūnu karcinoma un plakano šūnu karcinoma), labdabīgs audzējs
Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tostarp krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma**
Leikoze1)
Hepatolienāla T šūnu limfoma1) Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1)
Leikopēnija (tostarp neitropēnija un agranulocitoze), anēmija
Leikocitoze, trombocitopēnija
Idiopātiska trombocitopēniskā purpura
Pancitopēnija
Hipersensitivitāte, alerģijas (tostarp sezonāla alerģija)
Sarkoidoze1), vaskulīts
Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis
Hipokaliēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, patoloģisks nātrija līmenis asinīs, hipokalciēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija
Garastāvokļa pārmaiņas (tostarp depresija), trauksme, bezmiegs

15

Orgānu sistēmu klasifikācija
Nervu sistēmas traucējumi*

Biežums Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi*

Retāk Bieži Retāk
Bieži Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži

Retāk

Blakusparādība
Galvassāpes
Parestēzijas (tostarp hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums
Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija
Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms)1)
Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums
Diplopija
Reibonis
Kurlums, džinkstēšana ausīs
Tahikardija
Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja
Sirds apstāšanās
Hipertensija, pietvīkums, hematoma
Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts

16

Orgānu sistēmu

Biežums

klasifikācija

Elpošanas sistēmas

Bieži

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības*

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults
izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Nav zināmi

Blakusparādība
Astma, elpas trūkums, klepus
Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras telpā1)
Plaušu fibroze1)
Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana
Kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms
Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska
Zarnu perforācija1)
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis
Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūnais hepatīts1)
Aknu mazspēja1)

17

Orgānu sistēmu klasifikācija
Ādas un zemādas audu bojājumi

Biežums Ļoti bieži Bieži

Retāk Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā*

Retāk Ļoti bieži Bieži

Retāk

Blakusparādība
Izsitumi (tostarp eksfoliatīvi izsitumi)
Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (tostarp palmoplantāra pustuloza psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tostarp purpura), dermatīts (tostarp ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze
Svīšana naktīs, rēta
Erythema multiforme1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1)
Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)
Skeleta un muskuļu sāpes
Muskuļa spazmas (tostarp paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)
Rabdomiolīze, sistēmiska sarkanā vilkēde
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)
Nieru darbības traucējumi, hematūrija
Niktūrija
Erektilā disfunkcija
Reakcija injekcijas vietā (tostarp eritēma injekcijas vietā)
Sāpes krūtīs, tūska, pireksija1)
Iekaisums
18

Orgānu sistēmu klasifikācija Izmeklējumi*

Biežums Bieži

Blakusparādība
Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tostarp pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna laiks), pozitīvs autoantivielu tests (tostarp dubultpavediena DNS antiviela), paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās Bieži

Dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā

** ieskaitot atklātus pētījumu turpinājumus

1) to skaitā dati no spontānajiem ziņojumiem

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvas kontroles zāles. Reakciju injekcijas vietā dēļ zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.

19

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu, aktīvu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadus, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem, un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālās T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem pacientiem no 3441 ar adalimumabu ārstēta pacienta visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
20

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4–17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6–17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥3 × NAR 6,1% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas. ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR radās 0,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 1,8% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,8% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Neviens ALAT paaugstināšanās gadījums ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā un pēc tam, sākot no 4. nedēļas, 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 0,3% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,4% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem ALAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu - izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta, ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
21

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Hulio ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM-1, VCAM-1 un ICAM-1 ar IC50 0,1–0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL-6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP-1 un MMP-3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.
22

Klīniskā efektivitāte un drošums

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA I

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4–17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās - ar MTX (metotreksātu) ārstēto pacientu grupā un tādu pacientu grupā, kuri nebija ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri nebija ārstēti ar MTX, vai nu nebija saņēmuši MTX vispār, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤0,2 mg/kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m² vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 7. tabulā.

7. tabula. Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzē saņemtās adalimumaba deva

Vecuma grupa
4 līdz 7 gadi 8 līdz 12 gadi 13 līdz 17 gadi

Pacientu skaits sākumā n (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva 10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB — double blind) fāzē un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m² līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥30%, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par >30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

23

8. tabula. Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

Bez MTX

Fāze

OL LI 16 nedēļas

Ped ACR 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

atbildes reakcija (n/N)

Efektivitātes pamatkritēriji

Dubultmaskētā,

Adalimumabs/MTX Placebo/MTX Adalimumabs Placebo

32 nedēļas

(N=38)

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

32 nedēļu perioda beigāsa (n/N)

Vidējais laiks līdz

>32 nedēļas

20 nedēļas >32 nedēļas 14 nedēļas

slimības uzliesmojumam

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā ievērojami pārsniedz reakcijas
ar placebo ārstētiem pacientiem b p=0,015 c p=0,031

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 - sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumabu un MTX kombināciju, salīdzinot ar adalimumaba monoterapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota, - monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2–<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumaba katru otro nedēļu 24 nedēļas kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 - 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m² ķermeņa
24

virsmas laukuma (BSA) adalimumabu maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m² BSA adalimumabu maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (tender joint count, TJC), pietūkušu locītavu skaita (swollen joint count, SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.
Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēti piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5–25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10–25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5–25 mg devām vai bija10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba,vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu
25

40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atvērtajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām - slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=60

n=63

RA pētījums IIa**

Place Adalimum

bo

absb

n=11 n=113

RA pētījums IIIa**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=200

n=207

0

ACR 20

6 mēneši 13,3%

65,1%

19,1 46,0%

29,5%

63,3%

%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

24,0%

58,9%

ACR 50

6 mēneši 6,7%

52,4%

8,2% 22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

9,5%

41,5%

ACR 70

6 mēneši 3,3%

23,8%

1,8% 12,4%

2,5%

20,8%

12 mē

NP

neši

NP

NP

NP

4,5%

23,2%

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un
52 nedēļām b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu c MTX = metotreksāts ** p<0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

RA pētījumos I–IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcijas No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No

26

šiem pacientiem 64 (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p<0,001).

RA pētījumos I - IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 - 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

reakcija n=257 n=274

n=268

ACR 20

52. nedēļa 62,6% 54,4%

72,8%

0,013 <0,001 0,043

104. nedēļa 56,0% 49,3%

69,4%

0,002 <0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9% 41,2%

61,6%

<0,001 <0,001 0,317

104. nedēļa 42,8% 36,9%

59,0%

<0,001 <0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2% 25,9%

45,5%

<0,001 <0,001 0,656

104. nedēļa 28,4% 28,1%

46,6%

<0,001 <0,001 0,864

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu
pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientiem (60,0%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) <2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p<0,001) un adalimumaba monoterapiju (p<0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p=0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

27

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumabu kuru un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumaba/metotreksāta terapijas pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 11. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

11. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/MTXa Adalimumabs/MTX Placebo/MTX-

40 mg katru otro Adalimumabs/MTX

nedēļu

(ticamības intervāls

95%b)

p vērtība

Kopējais Sharp

2,7

skalas punktu

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001c

skaits

Eroziju skalas

1,6

punktu skaits

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

JSNd punktu

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

skaits

a metotreksāts b 95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu c pamatots ar kategoriju analīzi d locītavas spraugas sašaurināšanās

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 12. tabulu).

28

12. tabula. Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

n=257

n=274

n=268

(95%

(95%

(95% ticamības

ticamības ticamības

intervāls)

intervāls) intervāls)

Kopējais 5,7 (4,2– 3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

<0,001 0,0020 <0,001

Sharp

7,3)

skalas

punktu

skaits

Eroziju skalas punktu

3,7 (2,7– 4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

<0,001 0,0082 <0,001

skaits

JSN

2,0 (1,2– 1,3 (0,5–2,1)

punktu

2,8)

0,5 (0–1,0)

<0,001 0,0037 0,151

skaits

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu

pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p<0,002 un 44,5%, p<0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Četros oriģinālos adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF-36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat

29

520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF-36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p<0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts Ārsta vispārējā novērtējumā (ĀVN), ≥4 vai >20% BSA iesaiste vai >10% BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) ≥20 vai ≥10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1–0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75) nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

13. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N=37

PASI 75b

12 (32,4%)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5%)

a MTX = metotreksāts b P=0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX c P=0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N=38
22 (57,9%)
23 (60,5%)

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t. i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atvērta daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥10% BSA iesaiste un PASI ≥12 vai ≥10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).

30

Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais ĀVN punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).

Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg, un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).

Pacienti, kuri piedalījās visos 2. un 3. fāzes psoriāzes pētījumos, bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 14. un 15. tabulu).

14. tabula. Ps pētījums I (REVEAL) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru

N=398

2. ned.

n (%)

N=814

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI75 atbildes reakciju, tika aprēķināts,

pielāgojot pēc centra b p<0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

15. tabula. Ps pētījums II (CHAMPION) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N=53 n (%)

MTX N=110 n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

33 (30,0)

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo b p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu c p<0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo d p<0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N=108 n (%) 86 (79,6)a, b
18 (16,7)c, d
79 (73,1)a, b

31

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot adalimumabu, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.
Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atvērta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ vai kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 69,6% un 55,7%.
Atvērtā pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam (“vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam, bija “tīras” vai “minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN neatkarīgi no tā, vai tiem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs (attiecīgi 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107] pacientu, kuriem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.
Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.
Atvērtā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50%, 26,4% (92/349) un 37,8% (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.
Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju “tīra” vai “gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P=0,014]).
Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 16. tabulu).
32

Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

16. tabula. Ps pētījums IV - Efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu Ar placebo kontrolgrupu Nemaskēts

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108

s 40 mg katru N=108 s 40 mg katru s 40 mg

2. ned.

2. ned. katru 2. ned.

N=109

N=109

N=80

≥mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

(%)

Procentuālā kopējā roku

-7,8

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

-44,2a

-11,5

-56,2a

-72,2

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu vai tas ir bijis kontridicēts. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo 160 mg devu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru turpmāko nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3% no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri
33

saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbildes reakcija

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot hidradenitis suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem, iesaistoties pētījumā, sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedza HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. 12. nedēļā HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 17. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

17. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS I pētījums

HS II pētījums

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Hidradenitis suppurativa
klīniskā atbildes reakcija (HiSCR)a

N=154 40 (26,0%)

N=153 64 (41,8%)*

N=163 45 (27,6%)

N=163 96 (58,9%)***

≥30% ādas sāpju mazināšana b

N=109 27 (24,8%)

N=122 34 (27,9%)

N=111 23 (20,7%)

N=105 48 (45,7%)***

* P<0,05, *** P<0,001, adalimumabs salīdzinot ar placebo a Starp visiem randomizētajiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥3, izmantojot
Skaitliskā novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = visstiprākās ādas sāpes, kādas

vien var iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abscess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Lielāku uzlabošanos pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākuma stāvokli un placebo, novēroja ar ādas veselības stāvokli saistītajā dzīves kvalitātē, vērtējot ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksu (Dermatology Life Quality Index, DLQI; pētījumos HS-I un HS-II), vispārējā pacientu apmierinātībā ar medikamentozu ārstēšanu, kas vērtēta ar apmierinātības ar ārstēšanu anketu (Treatment Satisfaction Questionnaire, TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fiziskājā veselībā, kas vērtēta ar SF-36 fizikālās komponentes novērtējuma kopējo punktu skaitu (pētījums HS-I).
34

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg adalimumaba lietošanu katru nedēļu, HiSCR rādītājs 36. nedēļā bija augstāks tiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu, salīdzinot ar tiem, kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 18. tabulu).
18. tabula. Pacientu HiSCRb sasniegšanas īpatsvarsa 24. un 36. nedēļā pēc adalimumaba iknedēļas terapijas izmiņām 12. nedēļā

Placebo (terapijas pārtraukšana) N=73

Adalimumabs 40 mg Adalimumabs 40 mg

katru otro nedēļu

katru nedēļu

N=70

N=70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a Pacienti, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar 40 mg

adalimumabu katru nedēļu. b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudumu vai

uzlabošanās trūkumu, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumaba 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3%, 96. nedēļā tas bija 65,1%. Ilgstošas jeb 96 nedēļas ilgas adalimumaba 40 mg iknedēļas terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī, kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtaukšanas (56,0%).

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (<40 kg vai ≥40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 - 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits >30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visi subjekti saņēma atklātu indukcijas terapijas devu, ņemot vērā pacienta sākotnējo ķermeņa masu: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā subjektiem ≥40 kg, un attiecīgi 80 mg un 40 mg subjektiem <40 kg.

4. nedēļā subjekti tika randomizēti attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas, vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 19. tabulā.

19. tabula. Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa 40 kg
≥40 kg

Maza deva
10 mg katru 2. ned. 20 mg katru 2. ned.

Standarta deva
20 mg katru 2. ned. 40 mg katru 2. ned.

35

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniskā remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤10.

Klīniskās remisijas un klīniskās atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums ir parādīts 20. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 21. tabulā.

20. tabula. Pediatriskais KS pētījums: PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned. N=93

Zema deva 20/10 mg katru
2. ned. N=95

26. nedēļa

Klīniskā remisija

38,7%

28,4%

Klīniskā atbildes reakcija

59,1%

48,4%

52. nedēļa

Klīniskā remisija

33,3%

23,2%

Klīniskā atbildes reakcija

41,9%

28,4%

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība *
0,075 0,073 0,100 0,038

21. tabula. Pediatriskais KS pētījums: kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru terapijas pārtraukšana un fistulu remisija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned.

Zema deva 20/10 mg katru
2. ned.

P vērtība 1

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N=33

N=38

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulu remisija 3

N=15

N=21

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja

pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju.

3 definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs

vēlāk.

Abās ārstēšanas grupās tika novērots statistiski nozīmīgs ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājums (uzlabojums), salīdzinot sākumstāvokli un 26. un 52. nedēļu.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

36

Viens simts pacientu (n=100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Krona slimība pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos un placebo kontrolētos pētījumos tika novērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (KSAI) ≥220 un ≤450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā KSAI <150) tika vērtēta divos pētījumos – KS pētījumā I (CLASSIC I) un KS pētījumā II (GAIN). KS pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. KS pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija zudusi atbildes reakcija vai bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai placebo terapija 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta KS pētījumā III (CHARM). KS pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo 56 nedēļu kopējā pētījuma laikā. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (KSAI samazināšanās ≥70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

KS pētījuma I un KS pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 22. tabulā.

22. tabula. Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

KS pētījums I: Infliksimabu iepriekš nesaņēmuši pacienti

KS pētījums II: Infliksimabu iepriekš
saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

N=74

80/40 mg

160/80 mg N=166 160/80 mg

N=75

N=76

N=159

4. nedēļa

Klīniskā remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniskā atbildes

24%

37%

49%**

25%

38%**

reakcija (CR100)

Visas p vērtības ir pāru proporcijas adalimumaba un placebo salīdzinājumi * p<0,001 ** p<0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

37

III KS pētījumā 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija saņēmuši citu TNF antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi ir parādīti 23. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

23. tabula. Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

Placebo

40 mg

40 mg

adalimumaba adalimumaba

katru otru nedēļu katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

17%

40%*

47%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

27%

52%*

52%*

Pacienti bezsteroīdu remisijā ≥90 dienasa

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

56. nedēļa

N=170

N=172

(N=157)

Klīniskā remisija

12%

36%*

41%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

17%

41%*

48%*

Pacienti bezsteroīdu remisijā ≥90 dienasa

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,02 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% no adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

117/276 pacienti no KS pētījuma I un 272/777 pacienti no KS pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta attiecīgi 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

KS pētījumā I un KS pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā zarnu iekaisuma slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, un tā tika novērota arī 26. un 56. nedēļā KS pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Uveīts bērniem

Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā ar 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <18 gadiem ar aktīvu, ar JIA saistītu neinfekciozu priekšējās kameras uveītu, kuri bija refraktāri pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu

38

saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija <30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥30 kg).
Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana.
Klīniskā atbildes reakcija
Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 1. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir <0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75%) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12; 0,49]).
1. attēls: Kaplana-Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES IESPĒJAMĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

--- Placebo

— Adalimumabs

Piezīme: P = Placebo (riska personu skaits); H = adalimumabs (riska personu skaits).

Uveīts pieaugušajiem

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumaba 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas
39

saņemšanas - 40 mg devu katru otro nedēļu. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10–60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga kortikosteroīdu pamatterapija (perorāli prednizons devā 10– 35 mg/dienā). Pacientiem pēc tam bija obligāts pakāpeniskas terapijas samazināšanas grafiks ar pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu līdz 19. nedēļai.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neefektivitātes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo terapiju (skatīt 24. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi uz ārstēšanas neveiksmes biežumu, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

24. tabula. Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Ārstēšana

N Neveiksme Mediānas RAa TI 95%

P

N (%)

laiks līdz

RAa

vērtībab

neveiksmei

(mēneši)

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107 84 (78,5)

3,0







Adalimumabs

110 60 (54,5)

5,6

0,50 0,36; 0,70 <0,001

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo

111 61 (55,0)

8,3







Adalimumabs

115 45 (39,1)

NNc

0,57 0,39; 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) vai 2. nedēļā vai
pēc tam (pētījums UV II) tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ
nevis terapijas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā. a Ar adalimumabu saistītā RA salīdzinājumā ar placebo atbilstoši proporcionālajam riska
samazināšanās modelim. b Divpusējā p vērtība pēc Log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

40

2. attēls: Kaplana-Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) un 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

Pētījums UV I

LAIKS (MĒNEŠI)

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

LAIKS (MĒNEŠI)

Pētījums UV II

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu

skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I tika novērota statistiski nozīmīga katra komponenta neefektivitātes atšķirība, kura liecina par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo terapiju. Pētījumā UV II statistiski nozīmīga atšķirība tika novērota tikai redzes asumam, taču adalimumabam bija skaitliski labāki citu komponentu rādītāji.

No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, radās komplikācijas diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4%) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤0,5+, VH pakāpe ≤0,5+), vienlaikus lietojot ≤7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7%) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4% acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par <5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11% pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5% pacientu - nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.

41

Dzīves kvalitāte
Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšvērtējumu adalimumaba terapijai bija skaitliski labāki rezultāti, un tika novērota statistiski ticama vidējā atšķirība vispārējai redzei, sāpēm acīs, tuvredzībai, psihiskajai veselībai, kā arī kopējam punktu skaitam pētījumā UV I un vispārējai redzei un psihiskajai veselībai pētījumā UV II. Adalimumaba grupai nebija skaitliski labāki ar redzi saistītas ietekmes rezultāti krāsu redzei pētījumā UV I, kā arī krāsu redzei, perifēriskajai redzei un tuvredzībai pētījumā UV II.
Imūngenitāte
Adalimumaba terapijas laikā var attīstīties anti-adalimumaba antivielas. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar čūlaino kolītu; informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un izkliede
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4 - 17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ±5,6 µg/ml (102% CV) adalimumaba terapijā bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas, un 10,9 ±5,2 µg/ml (47,7% CV), lietojot kopā ar metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu <15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m² vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ±6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6–17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ±6,6 µg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ±4,3 µg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 µg/ml (79% CV).
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamais devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu. Tā kā adalimumaba lietošana var būt atkarīga no ķermeņa izmēra, pusaudžiem ar lielāku ķermeņa masu un nepietiekamu reakciju var būt ieteicams uzņemt pieaugušo devu - 40 mg reizi nedēļā.
42

Pediatriskajiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no 40 kg ķermeņa masas atskaites punkta. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti standartdevas (40/20 mg katru 2. ned.) vai mazas devas (20/10 mg katru 2. ned.) balstterapijas grupā attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas. 4. nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7±6,6 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 µg/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 µg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kuru deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3±11,4 µg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 µg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenils idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), tika noteikta sakarība starp lietošanas biežuma un atbildes reakciju starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un PedACR 50 atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās PedACR 50 atbildes reakcijas (EC50) varbūtību, bija 3 µg/ml (95% TI: 1–6 µg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un PGA neesoša vai minimāla slimības sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, ar šķietami līdzīgiem EC50 - aptuveni 4,5 µg/ml (95% TI attiecīgi 0,4–47,6 un 1,9–10,5).
Pieaugušajie
Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31–96% no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 µg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8–9 µg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
43

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 µg/ml.
Pieaugušie pacienti ar hidradenitis suppurativa saņēma adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā, un 80 mg 2. nedēļā, sasniedzot minimālo adalimumaba koncentrāciju serumā aptuveni 7 līdz 8 µg/ml 2. un 4. nedēļā. Līdzsvara koncentrācija serumā 12.–36. nedēļā bija aptuveni 8 līdz 10 µg/ml, saņemot adalimumaba 40 mg iknedēļas devu.
Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 40 mg adalimumaba devu 2. nedēļā, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā adalimumaba 80 mg devu, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 µg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8–10 µg/ml.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo/perinatālo attīstību tika pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9–17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas augļa ietekmes pazīmes. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
44

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Mononātrija glutamāts Sorbīts (E420) Metionīns Polisorbāts 80 Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas (I tipa stikla) flakonā, kas aprīkots ar gumijas aizbāzni (fluorpolimēru laminēta butila gumija), gofrēta alumīnija vāciņu un noņemamu plombu.
Katrs atsevišķais iepakojums satur 1 flakonu (0,8 ml sterila šķīduma), 1 tukšu, sterilu injicēšanas šļirci, 1 sterilu adatu, 1 sterilu flakona adapteri un 2 spirta salvetes.
Vairāku kastīšu iepakojums ar 2 flakoniem (2 iepakojumi pa 1).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/18/1319/007 EU/1/18/1319/008
45

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 17. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
46

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum).
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum).
Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši brūngani dzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts
Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts:
• vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kad slimību modificējošu pretreimatisma zāļu, tostarp metotreksāta efektivitāte bijusi nepietiekama;
• smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar metotrekstātu.
Hulio var lietot monoterapijā gadījumā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai kad turpināt ārstēšanu ar metotreksātu nav vēlams.
Lietojot adalimumabu kombinācijā ar metotreksātu, rentgenoloģiski samazinājās locītavu bojājumu progresēšanas ātrums un uzlabojās locītavu fiziskās funkcijas.
47

Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts
Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Hulio var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.
Ar entezītu saistīts artrīts
Hulio indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aksiāls spondiloartrīts
Ankilozējošais spondilīts (AS)
Hulio ir indicēts smaga, aktīva ankilozējoša spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz standartterapiju.
Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma
Hulio ir indicēts, lai ārstētu pieaugušos ar smagu aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm - paaugstinātu CRO līmeni un/vai MRI atradi, ja šiem pacientiem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pacienti tos nepanes.
Psoriātiskais artrīts
Hulio ir indicēts aktīva un progresējoša psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju slimību modificējošu pretreimatisma medikamentozu terapiju nav bijusi pietiekama. Pierādīts, ka adalimumabs palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas pacientiem ar daudzu locītavu simetriskiem slimības apakštipiem noteikts rentgenogrammā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fizisko stāvokli.
Psoriāze
Hulio ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Hulio indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Hulio ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
48

Krona slimība
Hulio ir indicēts vidēji smagas līdz smagas, aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.
Krona slimība bērniem
Hulio indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.
Čūlainais kolīts
Hulio ir indicēts vidēji smaga līdz smaga, aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.
Uveīts
Hulio ir indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdu lietošana, vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.
Uveīts bērniem
Hulio ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Hulio jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Hulio. Pirms Hulio ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Hulio ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.
Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Hulio.
Ārstēšanas laikā ar Hulio jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.
Devas
Reimatoīdais artrīts
Ieteicamā Hulio deva pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katrā otrajā nedēļā kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Hulio terapijas laikā jāturpina metotreksāta lietošana.
49

Hulio terapijas laikā var turpināt glikokortikoīdu, salicilātu, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, kā arī pretsāpju līdzekļu lietošanu. Par lietošanu kombinācijā ar citām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izņemot metotreksātu skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
Monoterapijas gadījumā dažiem pacientiem, kuriem pavājinās atbildes reakcija uz Hulio 40 mg devu katru otro nedēļu, varētu būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg adalimumaba katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Devas pārtraukšana
Var būt nepieciešama devas pārtraukšana, piemēram, pirms operācijas vai ja attīstās nopietna infekcija.
Pieejamie dati liecina, ka, atsākot lietot adalimumabu pēc 70 dienu vai ilgāka pārtraukuma, tiek panākta tikpat nozīmīga klīniskās atbildes reakcija un līdzīgs drošums, kā pirms devas pārtraukšanas.
Ankilozējošais spondilīts, aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisks artrīts
Ieteicamā Hulio deva pacientiem ar ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisku artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katru otro nedēļu vienas devas veidā subkutānā injekcijā.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Psoriāze
Ieteicamā Hulio sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas katru otro nedēļu subkutāni ievada 40 mg.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, lietojot Hulio 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc devas palielināšanas līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē terapijas turpināšanas ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta, lietojot 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
50

Hidradenitis suppurativa
Ieteicamā Hulio dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem sākotnēji ir 160 mg 1. dienā (ievadot četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk - 15. dienā (ievadot divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu (divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio ir ieteicams katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.
Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ārstēšana bijusi pārtraukta, iespējams atkal atsākt Hulio terapiju ar 40 mg iknedēļas devu vai 80 mg katru otro nedēļu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Krona slimība
Ieteicamā Hulio sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.
Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Hulio terapiju un atjaunojas slimības pazīmes un simptomi, Hulio var ievadīt atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza.
Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.
Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg Hulio katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt ieteicama balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Čūlainais kolīts
Ieteicamā Hulio sākotnējās dozēšanas shēma mērena līdz izteikta čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četrās 40 mg injekcijās vienā dienā vai divās 40 mg injekcijās dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā (divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā.
51

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg Hulio katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2–8 ārstēšanas nedēļās. Hulio terapiju nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērota atbildes reakcija.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts

Ieteicamā Hulio sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas. Pieredze ārstēšanas uzsākšanā tikai ar adalimumabu ir ierobežota. Hulio terapiju var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaicīgi lietoto kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Hulio terapijas sākšanas.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā adalimumaba iedarbība nav pētīta. Ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma

Vismaz divus gadus veciem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu ieteicamā Hulio deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

1. tabula. Hulio deva pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

52

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Ar entezītu saistīts artrīts

Vismaz sešus gadus veciem pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula. Hulio deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Perēkļainā psoriāze bērniem

4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

3. tabula. Hulio deva pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas
Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 2. nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Hulio, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

53

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Hulio deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Hulio, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.

Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ārstēšana pārtraukta, Hulio lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio formas.

Krona slimība bērniem

6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

4. tabula. Hulio deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa <40 kg •
≥40 kg •

Indukcijas deva
40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu 20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

54

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • <40 kg: 20 mg katru nedēļu. • ≥40 kg: 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts bērniem

Vismaz 2 gadus veciem bērniem, kam ir uveīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes Hulio lietošanai monoterapijā bez metotreksāta.

5. tabula. Hulio deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu
40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

Uzsākot ārstēšanu ar Hulio, vienu nedēļu pirms balstterapijas sākšanas pacientiem, kam ķermeņa masa ir <30 kg, var ievadīt vienu 40 mg piesātinošu devu, bet pacientiem, kam ķermeņa masa ir ≥30 kg, var ievadīt vienu 80 mg piesātinošu devu. Nav klīnisku datu par Hulio piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Čūlainais kolīts bērniem

Adalimumaba drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 4 līdz 17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Psoriātisks artrīts un aksiāls spondilartrīts, tai skaitā ankilozējošs spondilīts

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā šīs indikācijas gadījumā ankilozējošs spondilīts un psoriātisks artrīts.

Lietošanas veids

Hulio lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

55

Pacientiem, kuriem jāievada mazāk par pilnu 40 mg devu, ir pieejams 40 mg pediatriskais flakons.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.
Infekcijas
Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu darbības dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Hulio, tās laikā, kā arī pēc tam, pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.
Ārstēšanu ar Hulio nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Hulio terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Hulio attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Hulio lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai, pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to skaitā par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes, dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
56

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē Pacienta atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Hulio terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Hulio lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Hulio vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu ar invazīvām sēnīšu infekcijām aprūpē.
B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Hulio, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes
57

un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Hulio lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
Neiroloģiski traucējumi
TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barré sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Hulio lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Hulio lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNFantagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNFantagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu
58

saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Hulio, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Hulio un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba — lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Hulio lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, zemādas asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Hulio terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) lietošana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
59

Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Hulio jālieto uzmanīgi. Hulio ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Hulio jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Hulio var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Hulio rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Hulio nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista – etanercepta - lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ, līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNFantagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Hulio, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu aizsprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
60

Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Sorbīts Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot/saņemt šīs zāles.
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Adalimumabu lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hulio un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Hulio un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Hulio devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
61

Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
TNFα, inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīna) lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ Hulio var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Hulio var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma pamatdatu kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvas salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultmaskētās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
62

Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB), HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL). Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu. Pediatriskā populācija Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10); retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
63

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas*

Biežums Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji
(ieskaitot cistas un polipus)*

Bieži Retāk

Reti Nav zināmi

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tostarp dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija)
Vispārējas infekcijas (tostarp sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tostarp vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tostarp paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fasciīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tostarp herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tostarp vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts), sēnīšinfekcijas, locītavu infekcijas
Neiroloģiskas infekcijas (tostarp vīrusu meningīts), oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tostarp kokcidiomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1)
Ādas vēzis, izņemot melanomu (tostarp bazālo šūnu karcinoma un plakano šūnu karcinoma), labdabīgs audzējs
Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tostarp krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma**
Leikēmija1)
Hepatolienāla T-šūnu limfoma1) Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1)

64

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

Biežums Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi*

Retāk Reti Bieži
Retāk

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Bieži

Nervu sistēmas traucējumi*

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Blakusparādība
Leikopēnija (tostarp neitropēnija un agranulocitoze), anēmija
Leikocitoze, trombocitopēnija
Idiopātiska trombocitopēniskā purpura
Pancitopēnija
Hipersensitivitāte, alerģijas (tostarp sezonāla alerģija)
Sarkoidoze1), vaskulīts
Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis
Hipokaliēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, patoloģisks nātrija līmenis asinīs, hipokalciēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija
Garastāvokļa maiņa (tostarp depresija), trauksme, bezmiegs
Galvassāpes
Parestēzijas (tostarp hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums
Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija
Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms)1)

65

Orgānu sistēmu klasifikācija
Acu bojājumi

Biežums Bieži

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi*

Retāk Bieži Retāk
Bieži Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži

Retāk

Elpošanas sistēmas

Bieži

traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības*

Retāk

Reti

Blakusparādība
Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums
Diplopija
Reibonis
Kurlums, džinkstēšana ausīs
Tahikardija
Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja
Sirds apstāšanās
Hipertensija, pietvīkums, hematoma
Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts
Astma, elpas trūkums, klepus
Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras telpā1)
Plaušu fibroze1)

66

Orgānu sistēmu klasifikācija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Biežums Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults
izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Nav zināmi
Ādas un zemādas audu Ļoti bieži bojājumi
Bieži

Retāk Reti
Nav zināmi

Blakusparādība
Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana
kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms
Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska
Zarnu perforācija1)
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis
Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūnais hepatīts1)
Aknu mazspēja1)
Izsitumi (tostarp eksfoliatīvi izsitumi)
Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (tostarp palmoplantāra pustuloza psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tostarp purpura), dermatīts (tostarp ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze
Svīšana naktīs, rēta
Erythema multiforme (multiformā eritēma)1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1)
Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

67

Orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Biežums Ļoti bieži Bieži

Blakusparādība
Skeleta un muskuļu sāpes
Muskuļa spazmas (tostarp paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

Retāk

Rabdomiolīze, sistēmiska sarkanā vilkēde

Reti

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi, hematūrija

Retāk

Niktūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā*

Retāk Ļoti bieži Bieži

Erektilā disfunkcija
Reakcija injekcijas vietā (tostarp eritēma injekcijas vietā)
Sāpes krūtīs, tūska, pireksija1)

Retāk

Iekaisums

Izmeklējumi*

Bieži

Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tostarp pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna laiks), pozitīvs autoantivielu tests (tostarp dubultpavediena DNS antiviela), paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās Bieži

Dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā

** ieskaitot atklātus pētījumu turpinājumus

1) to skaitāt dati no spontānajiem ziņojumiem

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

68

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Reakcijas injekcijas vietā
Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem, 12,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kuri saņēma placebo terapiju vai aktīvas kontroles zāles. Reakciju injekcijas vietā dēļ zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.
Infekcijas
Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem, un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.
Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem.
Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu, aktīvu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar
69

adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem, un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālās T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I - V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar adalimumabu ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4–17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6–17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥3 × NAR 6,1% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumaba pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas. ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR radās 0,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 1,8% ar adalimumabu ārstēto pacientu, un 1,8% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
70

Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam, sākot no 4. nedēļas, 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 0,3% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,4% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem ALAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu - izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta, ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Hulio ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
71

Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM-1, VCAM-1 un ICAM-1 ar IC50 0,1–0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL-6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP-1 un MMP-3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēts piecos randomizētos, dubultmaskētos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5–25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10–25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo katru otro vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5–25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika
72

nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas 497 pacienti pētījuma atvērtajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām - slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. ACR atbildes reakcijas placebo kontrolētos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=60

n=63

RA pētījums IIa**

Place bo
n=11 0

Adalimum absb
n=113

RA pētījums IIIa**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=200

n=207

ACR 20

6 mēneši 13,3%

65,1%

19,1 46,0% %

29,5%

63,3%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

24,0%

58,9%

ACR 50

6 mēneši 6,7%

52,4%

8,2% 22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

9,5%

41,5%

ACR 70

6 mēneši 3,3%

23,8%

1,8% 12,4%

2,5%

20,8%

12 mē

NP

NP

NP

NP

4,5%

23,2%

neši

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un

52 nedēļām

b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu

c MTX = metotreksāts

** p<0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

RA pētījumos I–IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

73

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kuri tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientam (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p<0,001).

RA pētījumos I–IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1–2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

reakcija n=257 n=274

n=268

ACR 20

52. nedēļa 62,6% 54,4%

72,8%

0,013 <0,001 0,043

104. nedēļa 56,0% 49,3%

69,4%

0,002 <0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9% 41,2%

61,6%

<0,001 <0,001 0,317

104. nedēļa 42,8% 36,9%

59,0%

<0,001 <0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2% 25,9%

45,5%

<0,001 <0,001 0,656

104. nedēļa 28,4% 28,1%

46,6%

<0,001 <0,001 0,864

a p vērtība iegūta metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas

terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru
salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60,0%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) <2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p<0,001) un adalimumaba monoterapiju (p<0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni
74

pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p=0,447). No 342 pacientiem, kuri sākotnēji bija nejaušināti iedalīti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kuri tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumaba un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumabu/metotreksātu pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 9. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

9. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/MTXa Adalimumabs/MTX Placebo/MTX-

40 mg katru otro Adalimumabs/MTX

nedēļu

(ticamības intervāls

95%b)

p vērtība

Kopējais Sharp

2,7

skalas punktu

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001c

skaits

Eroziju skalas

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

punktu skaits

JSNd punktu

1,0

skaits

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

a metotreksāts b 95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu c pamatots ar kategoriju analīzi d locītavas spraugas sašaurināšanās

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 10. tabulu).

75

10. tabula. Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

n=257

n=274

n=268

(95%

(95%

(95% ticamības

ticamības ticamības

intervāls)

intervāls) intervāls)

Kopējais 5,7 (4,2– 3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

<0,001 0,0020 <0,001

Sharp

7,3)

skalas

punktu

skaits

Eroziju skalas punktu

3,7 (2,7– 4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

<0,001 0,0082 <0,001

skaits

JSN

2,0 (1,2– 1,3 (0,5–2,1)

punktu

2,8)

0,5 (0–1,0)

<0,001 0,0037 0,151

skaits

a p vērtība iegūta metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu

pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p<0,002 un 44,5%, p<0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuri sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Četros oriģinālos adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF-36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat

76

520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF-36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p<0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA I

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās - ar MTX (metotreksātu) ārstēto pacientu grupā un tādu pacientu grupā, kuri nebija ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri nebija ārstēti ar MTX, vai nu nebija saņēmuši MTX vispār, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤0,2 mg/kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m² vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādīts 11. tabulā.

11. tabula. Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzē saņemtās adalimumaba

Vecuma grupa
4 līdz 7 gadi 8 līdz 12 gadi 13 līdz 17 gadi

Pacientu skaits sākumā n (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva 10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m² līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥30%, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par >30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

77

12. tabula. Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

Bez MTX

Fāze

OL LI 16 nedēļas

Ped ACR 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

atbildes reakcija (n/N)

Efektivitātes iznākumi

Dubultmaskēta,

Adalimumabs/MTX Placebo/MTX Adalimumabs Placebo

32 nedēļas

(N=38)

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

32 nedēļu perioda beigāsa

(n/N)

Vidējais laiks līdz slimības uzliesmojumam

>32 nedēļas

20 nedēļas >32 nedēļas 14 nedēļas

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā ievērojami pārsniedz reakcijas

ar placebo ārstētiem pacientiem b p=0,015 c p=0,031

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension - atklātajā pagarinājuma) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 - sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazāk pacientiem izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumaba un MTX kombināciju, salīdzinot ar adalimumaba monoterapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota, - monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2–<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumabu katru otro nedēļu 24 nedēļas kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 - 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar
78

entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (BSA) adalimumabu maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m² BSA adalimumabu maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (tender joint count, TJC), pietūkušu locītavu skaita (swollen joint count, SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas. Aksiāls spondiloartrīts Ankilozējošais spondilīts (AS) Adalimumaba 40 mg lietošanu katru otro nedēļu vērtēja 393 pacientiem divos randomizētos, 24 nedēļu, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija aktīvs ankilozējošais spondilīts (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes rādītājs [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] visās grupās bija 6,3) un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz standarta terapiju. 79 (20,1%) pacienti tika vienlaikus ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, un 37 (9,4%) pacienti - ar glikokortikoīdiem. Pēc maskētā perioda bija atklātais periods, kad pacienti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu subkutāni vēl 28 nedēļas. Subjekti (n = 215, 54,7%), kuri 12., 16. vai 20. nedēļā nesasniedza ASAS 20, saņēma agrīnas izstāšanās nemaskētu adalimumabu, 40 mg, katru otro nedēļu subkutāni un pēc tam tika ārstēti kā tādi, kuriem dubultmaskētajās statistikas analīzēs nav atbildes reakcijas. Lielāka AS pētījuma I ar 315 pacientiem rezultāti parādīja statistiski ticamu ankilozējošā spondilīta pazīmju un simptomu mazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo. Pirmo reizi nozīmīgu atbildes reakciju novēroja 2. nedēļā, un tā saglabājās 24 nedēļas (13. tabula).
79

13. tabula. Efektivitātes atbildes reakcijas placebo kontrolētā AS pētījumā - I pētījumā: Pazīmju un simptomu mazināšana

Atbildes reakcija

Placebo N=107

Adalimumabs N=208

ASASa 20

2. nedēļa

16%

42%***

12. nedēļa

21%

58%***

24. nedēļa

19%

51%***

ASAS 50

2. nedēļa

3%

16%***

12. nedēļa

10%

38%***

24. nedēļa

11%

35%***

ASAS 70

2. nedēļa

0%

7%**

12. nedēļa

5%

23%***

24. nedēļa

8%

24%***

BASDAIb 50

2. nedēļa

4%

20%***

12. nedēļa

16%

45%***

24. nedēļa

15%

42%***

*** ** Statistiski ticami pie p<0,001, <0,01 visos adalimumaba un placebo salīdzinājumos 2., 12.
un 24. nedēļā a Novērtējums ankilozējošā spondilīta gadījumā b Bāta ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem 12. nedēļā bija statistiski ticami lielāka uzlabošanās, kas saskaņā ar SF-36 un Ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes aptauju (ASQoL) saglabājās līdz 24. nedēļai.

Līdzīgas tendences (visas nebija statistiski ticamas) novēroja mazākā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā SA pētījumā II 82 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēts divos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu (nr axSpA). Pētījumā nr-axSpA I tika vērtēti pacienti ar aktīvu nr-axSpA. Pētījums nr-axSpA II bija ārstēšanas pārtraukšanas pētījums pacientiem ar nr-axSpA, kuri bija sasnieguši remisiju adalimumabam terapijas atklātajā fāzē.

Pētījums nr-axSpA I

Pētījumā nr-axSpA I adalimumaba lietošanu pa 40 mg reizi divās nedēļās vērtēja randomizētā, 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā 185 pacientiem ar aktīvu nraxSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4 bija pacientiem, kurus ārstēja ar adalimumabu, un 6,5 tiem, kuri saņēma placebo), kuriem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz ≥1 NPL vai to nepanesība, vai kontrindikācijas.

Sākotnēji 33 (18%) pacienti vienlaicīgi tika ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 146 (79%) pacienti - ar NPL. Dubultmaskētam periodam sekoja atklāts periods, kura
80

laikā pacienti subkutāni vēl pat 144 nedēļas saņēma 40 mg adalimumaba reizi divās nedēļās. Rezultāti 12. nedēļā liecināja par aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu statistiski nozīmīgu mazināšanos pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo (14. tabula).

14. tabula. Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā pētījumā nr-axSpA I

Dubultmaskētais periods

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 12. nedēļā

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

ASAS 5/6

6%

31%***

ASAS daļēja remisija

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc, d, e

−0,3

−1,0***

ASDAS neaktīva slimība

4%

24%***

hs-CRPd, f, g

−0,3

−4,7***

SPARCChMRI krusta kaula un

−0,6

zarnkaula locītavasd, i

−3,2**

SPARCC MRI mugurkaulsd, j

−0,2

−1,8**

a Starptautiskās spondiloartrīta biedrības vērtējums b Bāta ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala d vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli e n=91 placebo, un n=87 adalimumabs f augsta jutīguma C-reaktīvais proteīns (mg/l) g n=73 placebo, un n=70 adalimumabs h Kanādas spondiloartrīta izpētes konsorcijs i n=84 placebo un adalimumabs j n=82 placebo, un n=85 adalimumabs ***, **, *Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p<0,001, <0,01 un <0,05 visos adalimumaba un

placebo salīdzinājumos.

Nemaskētā pagarinājumā pazīmju un simptomu uzlabojums, lietojot adalimumaba terapiju, saglabājās līdz 156. nedēļai.

Iekaisuma inhibīcija

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem saglabājās būtisks iekaisuma pazīmju uzlabojums, ko noteica ar hs-CRP un MRI, gan krusta kaula un zarnkaula locītavās, gan mugurkaulā attiecīgi līdz 156. un 104. nedēļai.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte un fiziskā aktivitāte tika vērtēta, izmantojot HAQ-S un SF-36 aptaujas anketas. Salīdzinot ar placebo, adalimumabs nodrošināja statistiski nozīmīgi lielāku HAQ-S kopējā punktu skaita un SF-36 fizikālās komponentes punktu skaita (PCS) uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai. Ar veselību saistītais dzīves kvalitātes un fizisko funkciju uzlabojums saglabājās nemaskētajā pagarinājumā līdz 156. nedēļai.

Pētījums nr-axSpA II

673 pacienti ar aktīvu nr-axSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [BASDAI] bija 7,0), kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar ≥2 NPL vai to nepanesība, vai kontrindikācija NPL lietošanai, iesaistījās pētījuma nr-axSpA II atklātajā
81

periodā, kura laikā viņi 28 nedēļas saņēma 40 mg adalimumabu katru otro nedēļu. Šiem pacientiem bija arī objektīvas krusta kaula un zarnkaula locītavu vai mugurkaula iekaisuma pazīmes MRI vai paaugstināts hs-CPR līmenis. Pacienti, kuri atklātajā periodā sasniedza stabilu, vismaz 12 nedēļas ilgu remisiju (N=305) (ASDAS 16., 20., 24. un 28. nedēļā: <1,3), tika randomizēti, lai dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā periodā vēl 40 nedēļas saņemtu vai nu turpmāku ārstēšanu ar adalimumabu 40 mg katru otro nedēļu (N=152), vai ar placebo (N=153) (pētījums kopā ilga 68 nedēļas). Pacienti, kuriem dubultmaskētā perioda laikā radās slimības uzliesmojums, varēja saņemt adalimumaba 40 mg glābējterapiju katru otro nedēļu vismaz 12 nedēļas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu procentuālais daudzums, kuriem līdz pētījuma 68. nedēļai nebija slimības uzliesmojuma. Uzliesmojums tika definēts kā ASDAS ≥2,1 divās secīgās vizītēs ar četru nedēļu starplaiku. To pacientu īpatsvars, kuriem dubultmaskētā perioda laikā nebija slimības uzliesmojuma, adalimumaba grupā bija lielāks nekā placebo lietotājiem (70,4%, salīdzinot ar 47,1%; p<0,001) (1. attēls).
1. attēls: Kaplana-Meijera līkne, kas apkopo laiku līdz slimības uzliesmojumam pētījumā nr-axSpA II

VARBŪTĪBA, KA UZLIESMOJUMU NEBŪS

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

··· Placebo

— Adalimumabs

∆ cenzēts

Piezīme: P = placebo (riska pacientu skaits (ar uzliesmojumu)); A = adalimumabs (riska

pacientu skaits (ar uzliesmojumu)).

Pārtrauktās ārstēšanas grupā uzliesmojums radās 68 pacientiem, no kuriem 65 pabeidza 12 nedēļas ilgu adalimumaba glābējterapijas kursu, un 37 (56,9%) no viņiem 12 nedēļas pēc atklātās ārstēšanas atsākšanas bija atjaunojusies remisija (ASDAS <1,3).

Laikā līdz 68. nedēļai, pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu ārstēšanu ar adalimumabu, novēroja statistiski nozīmīgi lielāku aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu mazināšanos, salīdzinot ar pacientiem, kuru ārstēšana pētījuma dubultmaskētajā periodā tika pārtraukta (15. tabula).

82

15. tabula. Iedarbīguma atbildes reakcija ar placebo kontrolētajā periodā pētījumā nr axSpA II

Dubultmaskētais periods

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 68. nedēļā

N=153

N=152

ASASa, b 20

47,1%

70,4%***

ASASa, b 40

45,8%

65,8%***

ASASa daļēja remisija

26,8%

42,1%**

ASDASc neaktīva slimība

33,3%

57,2%***

Daļējs uzliesmojums

64,1%

40,8%***

a Starptautiskās spondiloartrīta biedrības vērtējums b Sākumstāvoklis ir definēts kā sākumstāvoklis atklātajā pētījumā, kad pacientu slimība bija

aktīva. c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala d Daļējs uzliesmojumus ir definēts kā ASDAS ≥1,3, bet <2,1 divās secīgās vizītēs. ***, ** Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p<0,001 un <0,01, visos adalimumaba un placebo

salīdzinājumos.

Psoriātiskais artrīts

Divos placebo kontrolētos pētījumos - PsA pētījumā I un II - adalimumabs pa 40 mg katru otro nedēļu tika pētīts pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu psoriātisko artrītu. PsA pētījumā I, kas ilga 24 nedēļas, tika ārstēti 313 pieauguši pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, un aptuveni 50% no viņiem lietoja metotreksātu. PsA pētījumā II, kurš ilga 12 nedēļas, tika ārstēti 100 pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz SMPLR terapiju. Pēc abu pētījumu pabeigšanas 383 pacienti tika iesaistīti atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā katru otro nedēļu tika ievadīti 40 mg adalimumaba.

Nelielā pētītā pacientu skaita dēļ nav pietiekamas pieredzes par adalimumaba efektivitāti pacientiem ar ankilozējošajam spondilītam līdzīgu psoriātisko artropātiju.

16. tabula. ACR atbildes reakcija placebo kontrolētos psoriātiskā artrīta pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

PsA pētījums I

Atbildes reakcija

Placebo N=162

Adalimumabs N=151

ACR 20

12. nedēļa

14%

58%***

24. nedēļa

15%

57%***

ACR 50

12. nedēļa

4%

36%***

24. nedēļa

6%

39%***

ACR 70

12. nedēļa

1%

20%***

24. nedēļa

1%

23%***

*** p<0,001 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem * p<0,05 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem
N — nav piemērojams

PsA pētījums II

Placebo

Adalimumabs

N=49

N=51

16%

39%*

NP

NP

2%

25%***

NP

NP

0%

14%*

NP

NP

83

ACR atbildes reakcija PsA pētījumā I gan ar vienlaicīgu metotreksāta terapiju, gan bez tās bija līdzīga. ACR atbildes reakcija atvērta pētījuma pagarinājumā saglabājās līdz 136 nedēļām.
Psoriātiskā artrīta pētījumā tika vērtētas radiogrāfiskās izmaiņas. Roku, plaukstas locītavu un pēdu radiogrāfiskie attēli tika iegūti sākumā un 24. nedēļā dubultmaskētā perioda laikā, kad pacienti lietoja adalimumabu vai placebo, un 48. nedēļā, kad visi pacienti atklāti saņēma adalimumabu. Tika izmantota modificēta Kopējā Sharp skala (mTSS - modified Total Sharp Score), kurā iekļautas distālās starpfalangu locītavas (t. i., nav identiska TSS, ko izmanto reimatoīdā artrīta gadījumā).
Ārstēšana ar adalimumabu, salīdzinot ar ārstēšanu ar placebo, mazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas izteikts kā mTSS (vidējā ±SN) pārmaiņas 0,8±2,5 placebo grupā (24. nedēļā), salīdzinot ar 0,0±1,9 (p<0,001) adalimumaba grupā (48. nedēļā).
84% ar adalimumabu ārstētiem subjektiem, kuriem radiogrāfiski nekonstatēja progresēšanu no terapijas uzsākšanas līdz 48. nedēļai (n=102), neuzrādīja radiogrāfisku progresiju arī 144. terapijas nedēļā. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski ticamu fiziskās funkcijas uzlabošanos no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc HAQ un Saīsinātas formas veselības novērtējuma (SF-36). Fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās atklātā pētījuma pagarinājumā līdz pat 136. nedēļai.
Psoriāze
Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥10% BSA iesaiste un Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and Severity Index — PASI) ≥12 vai ≥10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).
Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais Ārsta vispārējā novērtējuma (ĀVN) punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).
Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).
84

Pacienti, kuri piedalījās visos 2. un 3. fāzes psoriāzes pētījumos, bija tiesīgi piedalīties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 17. un 18. tabulu).

17. tabula. Ps pētījums I (REVEAL) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru

N=398

2. ned.

n (%)

N=814

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI75 atbildes reakciju, tika aprēķināts,

pielāgojot pēc centra b p<0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

18. tabula. Ps pētījums II (CHAMPION) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N=53 n (%)

MTX N=110 n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

33 (30,0)

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

b p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

c p<0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

d p<0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N=108 n (%) 86 (79,6)a, b
18 (16,7)c, d
79 (73,1)a, b

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot adalimumabu, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un 52. nedēļā vai pirms tās, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atvērta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ vai kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 69,6% un 55,7%.

85

Atvērtā pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam (“vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam, bija “tīras” vai “minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN neatkarīgi no tā, vai tiem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs (attiecīgi 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107] pacientu, kuriem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atvērtā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas zem 50% (26,4%) (92/349) un 37,8% (132/349) dēļ, pacienti sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju “tīra” vai “gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P=0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 19. tabulu). Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

19. tabula. Ps pētījums IV - Efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu Ar placebo kontrolgrupu Nemaskēts

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108 s 40 mg katru N=108 s 40 mg katru s 40 mg

2. ned.

2. ned. katru 2. ned.

N=109

N=109

N=80

≥mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

(%)

Procentuālā kopējā roku

−7,8

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

−44,2a

−11,5

−56,2a

−72,2

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

86

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (noteiktu ar ĀVN ≥4 vai >20% BSA iesaisti, vai >10% BSA iesaisti ar ļoti lieliem bojājumiem, vai PASI ≥20 vai ≥10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kuri netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1–0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai katru otro nedēļu vai MTX lietošanai.

20. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N=37

PASI 75b

12 (32,4%)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5%)

a MTX = metotreksāts b P=0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX c P=0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N=38
22 (57,9%)
23 (60,5%)

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN tīrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t. i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas, un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultmaskēto periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN tīrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atvērtā daļā PASI 75 un ĀVN tīrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontraindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo 160 mg devu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru turpmāko nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.

87

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3% no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo no 12. līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos, bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbildes reakcija

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot hidradenitis suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistīta ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu pacientiem, kuriem, iesaistoties pētījumā, sākotnējais stāvokļa novērtējums 11 punktu skalā bija 3 punkti vai vairāk.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedza HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. 12. nedēļā HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 21. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

21. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS pētījums I

HS pētījums II

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Hidradenitis suppurativa
klīniskā atbildes reakcija (HiSCR)a

N=154 40 (26,0%)

N=153 64 (41,8%)*

N=163 45 (27,6%)

N=163 96 (58,9%)***

≥30% ādas sāpju samazināšanāsb

N=109 27 (24,8%)

N=122 34 (27,9%)

N=111 23 (20,7%)

N=105 48 (45,7%)***

* P<0,05, *** P<0,001, adalimumabs salīdzinot ar placebo a Starp visiem randomizētiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥3, izmantojot
Skaitliskā novērtējuma skalu 0–10, kur 0 = nav ādas sāpju, 10 = visstiprākās ādas sāpes,

kādas vien var iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz lielāks to pacientu īpatsvars, kuriem pasliktinājās abcess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Lielāku uzlabošanos pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākuma stāvokli un placebo, novēroja ar ādas veselības stāvokli saistītajā dzīves kvalitātē, vērtējot ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksu (Dermatology Life Quality Index, DLQI; pētījumos HS-I un HS-II), vispārējā pacientu

88

apmierinātībā ar medikamentozu ārstēšanu, kas vērtēta ar apmierinātības ar ārstēšanu anketu (Treatment Satisfaction Questionnaire, TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fiziskājā veselībā, kas vērtēta ar SF-36 fizikālās komponentes novērtējuma kopējo punktu skaitu (pētījums HS-I).

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg adalimumaba lietošanu katru nedēļu, HiSCR rādītājs 36. nedēļā bija augstāks tiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu, salīdzinot ar tiem, kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 22. tabulā).
22. tabula. Pacientu HiSCRb sasniegšanas īpatsvarsa 24. un 36. nedēļā pēc adalimumaba iknedēļas terapijas izmaiņām 12. nedēļā

Placebo (pārtraukta Adalimumabs 40 mg Adalimumabs 40 mg

ārstēšana)

katru otro nedēļu

katru nedēļu

N=73

N=70

N=70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu ar adalimumabu
40 mg katru nedēļu. b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudums vai bez

uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu katru nedēļu HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3%, 96. nedēļā tas bija 65,1%. Ilgstošas jeb 96 nedēļu ilgas adalimumaba 40 mg iknedēļas terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu atgriezās līdzīgā līmenī, kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtraukšanas (56,0%).

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos un placebo kontrolētos pētījumos tika novērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (KSAI) ≥220 un ≤450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā KSAI <150) tika vērtēta divos pētījumos — KS pētījumā I (CLASSIC I) un KS pētījumā II (GAIN). KS pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. KS pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija zudusi atbildes reakcija vai bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu
89

160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta KS pētījumā III (CHARM). KS pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo 56 nedēļu kopējā pētījuma laikā. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (KSAI samazināšanās ≥70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

KS pētījuma I un KS pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 23. tabulā.

23. tabula. Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

KS pētījums I: Infliksimabu iepriekš nesaņēmuši pacienti

KS pētījums II: Infliksimabu iepriekš
saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

N=74

80/40 mg

160/80 mg N=166 160/80 mg

N=75

N=76

N=159

4. nedēļa

Klīniskā remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniskā atbildes

24%

37%

reakcija (CR100)

49%**

25%

38%**

Visas p vērtības ir pāru proporcijas adalimumaba un placebo salīdzinājumi * p<0,001 ** p<0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

KS pētījumā III 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija, un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija lietojuši citus TNF-antagonistus. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 24. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

90

24. tabula. Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

Placebo

40 mg

40 mg

adalimumaba adalimumaba

katru otru nedēļu katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

17%

40%*

47%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

27%

52%*

52%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju ≥90 dienasa

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

56. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

12%

36%*

41%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

17%

41%*

48%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju ≥90 dienasa

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,02 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% no adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

117/276 pacienti no KS pētījuma I un 272/777 pacienti no KS pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta attiecīgi 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

KS pētījumā I un KS pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā zarnu iekaisuma slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, un tā tika novērota arī 26. un 56. nedēļā KS pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (<40 kg vai ≥40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 - 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits >30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visi subjekti saņēma atklātu indukcijas terapijas devu, ņemot vērā pacienta sākotnējo ķermeņa masu: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā subjektiem ≥40 kg, un attiecīgi 80 mg un 40 mg subjektiem <40 kg.

91

4. nedēļā subjekti tika randomizēti attiecībā 1: 1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas, vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 25. tabulā.

25. tabula. Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa <40 kg
≥40 kg

Maza deva
10 mg katru 2. ned. 20 mg katru 2. ned.

Standarta deva
20 mg katru 2. ned. 40 mg katru 2. ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniskā remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤10.

Klīniskās remisijas un klīniskās atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums ir parādīts 26. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 27. tabulā.

26. tabula. Pediatriskais KS pētījums: PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned. N=93

Maza deva 20/10 mg katru
2. ned. N=95

26. nedēļa

Klīniskā remisija

38,7%

28,4%

Klīniskā atbildes reakcija

59,1%

48,4%

52. nedēļa

Klīniskā remisija

33,3%

23,2%

Klīniskā atbildes reakcija

41,9%

28,4%

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība*
0,075 0,073 0,100 0,038

92

27. tabula. Pediatriskais KS pētījums: kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru terapijas pārtraukšana un fistulu remisija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned.

Maza deva 20/10 mg katru
2. ned.

P vērtība1

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N=33

N=38

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulas remisija3

N=15

N=21

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam. 2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja
pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju 3 definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs
vēlāk

Abās ārstēšanas grupās tika novērots statistiski nozīmīgs ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājums (uzlabojums), salīdzinot sākumstāvokli un 26. un 52. nedēļu.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (ieskaitot IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n=100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Čūlainais kolīts

Adalimumaba multidevas lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopsijas apakšrezultāts 2 līdz 3), kurā piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu līdz smagu čūlaino kolītu.

UC-I pētījumā 390 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumabu 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai 80 mg adalimumabu 0. nedēļā, un 40 mg 2. nedēļā. Pēc 2. nedēļas abu grupu pacienti saņēma 40 mg katru otro nedēļu. Klīniskā remisija (definētā kā Meijo indekss ≤2 bez apakšrezultātiem >1) tika vērtēta 8. nedēļā.

UC-II pētījumā 248 pacienti saņēma 160 mg adalimumabu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, un 246 pacienti saņēma placebo. Klīniskie rezultāti remisijas indukcijai tika vērtēti 8. nedēļā, un remisijas saglabāšanās tika vērtēta 52. nedēļā.

Pacienti, kuri inducēti ar 160/80 mg adalimumaba, klīnisku remisiju sasniedza 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo statistiski procentuāli biežāk UC-I pētījumā (18% salīdzinot ar 9%, attiecīgi p=0,031) un UC-II pētījumā (17% salīdzinot ar 9%, attiecīgi p=0,019). UC-II pētījumā starp

93

adalimumaba terapijas pacientiem, kuriem 8. nedēļā bija remisija, 52. nedēļā remisija bija 21/41 (51%) pacientiem.

Rezultāti no vispārējās UC-II pētījuma populācijas parādīti 28. tabulā.

28. tabula. Atbildes reakcija, remisija un gļotādas atveseļošanās UC-II pētījumā (procentuāls pacientu daudzums)

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned.

52. nedēļa

N=246

N=248

Klīniskā atbildes reakcija

18%

30%*

Klīniskā remisija

9%

17%*

Gļotādas atveseļošanās

15%

25%*

Bezsteroīdu remisija ≥90 dienasa

6%

13%*

(N=140)

(N=150)

8. un 52. nedēļa

Ilgstoša atbildes reakcija

12%

24%**

Ilgstoša remisija

4%

8%*

Ilgstoša gļotādas atveseļošanās

11%

19%*

Klīniskā remisija ir Meijo indekss ≤2 bez apakšrezultāta >1; Klīniskā atbildes reakcija ir sākotnējā Meijo indeksa samazinājums par ≥3 punktiem un ≥30%,

un rektālās asiņošanas apakšrezultāta [rectal bleeding subscore — RBS] samazinājums ≥1 vai
absolūtais RBS ir 0 vai 1; * p<0,05 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No tiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 8. nedēļā, 47% bija atbildes reakcija, 29% bija remisija, 41% bija gļotādas atveseļošanās, un 52. nedēļā 20% bija remisijā bez steroīdiem ≥90 dienas.

Aptuveni 40% no UC-II pētījuma pacientiem pirms tam bija neveiksmīga anti-TNF terapija ar infliksimabu. Adalimumaba iedarbība šiem pacientiem bija samazināta salīdzinot ar anti-TNF iepriekš nelietojušiem pacientiem. Starp šiem pacientiem, kuriem bija neveiksmīga iepriekšējā anti-TNF terapija, 52. nedēļā remisiju sasniedza 3% placebo un 10% ar adalimumabu ārstētie.

Pacientiem no pētījumiem UC-I un UC-II bija iespēja iesaistīties atklātā ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (UC-III). Ņemot vērā daļēju Meijo indeksu, pēc 3 gadu adalimumaba terapijas, 75% (301/402) joprojām bija klīniska remisija.

Hospitalizāciju skaits

52 nedēļu ilgajā pētījumu UC-I un UC-II laikā ar adalimumabu ārstētai grupai tika novērots mazāks visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju un ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits salīdzinājumā ar placebo grupu. Visu cēloņu izraisīto hospitalizāciju skaits adalimumaba terapijas grupā bija 0,18 vienā pacientgadā, salīdzinājumā ar 0,26 vienā pacientgadā placebo grupā; ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits bija attiecīgi 0,12 vienā pacientgadā, salīdzinājumā ar 0,22 vienā pacientgadā.

Dzīves kvalitāte

Pētījumā UC-II adalimumaba terapijas rezultātā uzlabojās iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (IBDQ) punktu skaits.
94

Uveīts

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumaba 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas - 40 mg devu katru otro nedēļu. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10–60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga kortikosteroīdu pamatterapija (perorāls prednizons devā 10– 35 mg/dienā). Pacientiem pēc tam bija obligāts pakāpeniskas terapijas samazināšanas grafiks ar pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neefektivitātes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 29. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi uz ārstēšanas neveiksmes biežumu, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

29. tabula. Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Terapija

N Neveiksme Mediānas RAa TI 95%

P

N (%)

laiks līdz

RAa

vērtībab

neveiksmei

(mēneši)

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107 84 (78,5)

3,0







Adalimumabs

110 60 (54,5)

5,6

0,50 0,36; 0,70 <0,001

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo

111 61 (55,0)

8,3







Adalimumabs

115 45 (39,1)

NNc

0,57 0,39; 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) vai 2. nedēļā vai
pēc tam (pētījums UV II) tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ
nevis ārstēšanas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā. a Ar adalimumabu saistītā RA salīdzinājumā ar placebo atbilstoši proporcionālajam riska
samazināšanās modelim. b Ddivpusēja P vērtība pēc Log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

95

2. attēls: Kaplana–Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I ) un 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

Pētījums UV I

LAIKS (MĒNEŠI)

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

LAIKS (MĒNEŠI)

Pētījums UV II

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

Piezīme: P# = placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu

skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I tika novērota statistiski nozīmīga katra komponenta neefektivitātes atšķirība, kura liecina par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo terapiju. Pētījumā UV II statistiski nozīmīga atšķirība tika novērota tikai redzes asumam, taču adalimumabam bija skaitliski labāki citu komponentu rādītāji.

No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, radās komplikācijas diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4%) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤0,5+, VH pakāpe ≤0,5+), vienlaikus lietojot ≤7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7%) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4% acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par <5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11% pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5% pacientu - nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.

96

Dzīves kvalitāte Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšvērtējumu adalimumabam bija skaitliski labāki rezultāti, un tika novērota statistiski ticama vidējā atšķirība vispārējai redzei, sāpēm acīs, tuvredzībai, psihiskajai veselībai, kā arī kopējam punktu skaitam pētījumā UV I un vispārējai redzei un psihiskajai veselībai pētījumā UV II. Adalimumaba grupai nebija skaitliski labāki ar redzi saistītas ietekmes rezultāti krāsu redzei pētījumā UV I, kā arī krāsu redzei, perifēriskajai redzei un tuvredzībai pētījumā UV II. Uveīts bērniem Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā ar 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <18 gadiem ar aktīvu, ar JIA saistītu neinfekciozu priekšējās kameras uveītu, kuri bija refraktāri pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija <30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥30 kg). Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana. Klīniskā atbildes reakcija Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 3. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir <0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75%) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12; 0,49]).
97

3. attēls: Kaplana–Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES IESPĒJAMĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

--- Placebo

— Adalimumabs

Piezīme: P = placebo (riska personu skaits); H = adalimumabs (riska personu skaits)

Imūngenitāte

Adalimumaba terapijas laikā var attīstīties anti-adalimumaba antivielas. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar čūlaino kolītu; informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija
98

sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31–96% no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 µg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8–9 µg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4–17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ±5,6 µg/ml (102% CV) adalimumaba terapijā bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas un 10,9 ±5,2 µg/ml (47,7% CV), lietojot kopā ar metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu <15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m² vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ±6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6–17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ±6,6 µg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ±4,3 µg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas katru otro nedēļu pieaugušiem pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu vidējā (±SN) zemākā līdzsvara koncentrācija plazmā 68. nedēļā bija 8,0 ±4,6 g/ml.
Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot 40 mg adalimumabu katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 µg/ml.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 µg/ml (79% CV).
Pieaugušie pacienti ar hidradenitis suppurativa saņēma adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, sasniedzot minimālo adalimumaba koncentrāciju serumā aptuveni 7 līdz 8 µg/ml 2. un 4. nedēļā. Līdzsvara koncentrācija serumā 12.–36. nedēļā bija aptuveni 8 līdz 10 µg/ml, saņemot adalimumaba 40 mg iknedēļas devu.
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu. Tā kā adalimumaba lietošana var būt atkarīga no ķermeņa izmēra, pusaudžiem ar lielāku ķermeņa masu un nepietiekamu reakciju var būt ieteicams uzņemt pieaugušo devu - 40 mg reizi nedēļā.
Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 40 mg adalimumaba devu 2. nedēļā, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā adalimumaba 80 mg devu, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 µg/ml.
99

Pediatriskajiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no 40 kg ķermeņa masas atskaites punkta. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti standartdevas (40/20 mg katru 2. ned.) vai mazas devas (20/10 mg katru 2. ned.) balstterapijas grupā attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas. 4. nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7±6,6 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 µg/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 µg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kuru deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3±11,4 µg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 µg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Pacientiem ar čūlaino kolītu, ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 8 µg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8–10 µg/ml.
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenils idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), tika noteikta sakarība starp lietošanas biežuma un atbildes reakciju starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un PedACR 50 atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās PedACR 50 atbildes reakcijas (EC50) varbūtību, bija 3 µg/ml (95% TI: 1–6 µg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un PGA neesoša vai minimāla slimības sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, ar šķietami līdzīgiem EC50 - aptuveni 4,5 µg/ml (95% TI attiecīgi 0,4–47,6 un 1,9–10,5).
100

Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo/perinatālo attīstību tika pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9–17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas augļa ietekmes pazīmes. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mononātrija glutamāts Sorbīts (E420) Metionīns Polisorbāts 80 Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Atsevišķu Hulio pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt līdz 14 dienām, nepārsniedzot maksimālo 25°C temperatūru. Pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce jāsargā no gaismas un jāiznīcina, ja tā netiek izlietota 14 dienu laikā.
101

6.5. Iepakojuma veids un saturs
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē ar automātisku adatas aizsargu. Šļirce izgatavota no cikloolefīna polimēra plastmasas ar aizbāzni (hlorbutil gumija) un adatu (nerūsējošā tērauda) ar adatas vāciņu (butil/diēna maisījuma polimēra un polipropilēna).
Iepakojumi: • 1 pilnšļirce (ar 2 spirta salvetēm) • 2 pilnšļirces (ar 2 spirta salvetēm) • 6 pilnšļirces (ar 6 spirta salvetēm)
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē, kas satur pilnšļirci. Pildspalvveida šļirces iekšpusē esošā šļirce sastāv no cikloolefīna polimēra plastmasas šļirces ar aizbāzni (hlorbutil gumija) un adatu (nerūsējošā tērauda) ar adatas vāciņu (butil/diēna maisījuma polimēra un polipropilēna).
Iepakojumi: • 1 pildspalvveida pilnšļirce (ar 2 spirta salvetēm) • 2 pildspalvveida pilnšļirces (ar 2 spirta salvetēm) • 6 pildspalvveida pilnšļirces (ar 6 spirta salvetēm)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē EU/1/18/1319/001 EU/1/18/1319/002 EU/1/18/1319/003
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē EU/1/18/1319/004 EU/1/18/1319/005 EU/1/18/1319/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2018. gada 17. septembris
102

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
103

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJSI UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
104

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJSI UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Charles River Laboratories 358 Technology Drive Malvern Pennsylvania 19355 Amerikas Savienotās Valstis
un
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki Gunma 370-0013 Japāna
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AndersonBrecon (UK) Limited Units 2-7 Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
105

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. • Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms Hulio tirdzniecības uzsākšanas katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, tai skaitā saziņas līdzekļiem, izplatīšanas kārtību, kā arī jebkuriem citiem programmas aspektiem. Izglītojošā programma sastāv no Pacienta atgādinājuma kartītes. Pacienta atgādinājuma kartītēs (pieaugušo un bērnu) jābūt iekļautai pamatinformācijai par: • smagām infekcijām; • tuberkulozi; • vēzi; • centrālās nervu sistēmas slimībām; • vakcināciju.
106

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
107

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
108

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — VIENA FLAKONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijām 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes [Teksts uz paplātes kastītē:] Hulio Flakons Injekcijas šļirce Adata Flakona adapteris Zāļu lietošanas instrukcija Spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
109

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/008
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
110

17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
111

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — VAIRĀKU FLAKONU IEPAKOJUMS (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām Vairāku kastīšu iepakojums: 2 iepakojumi ar 1 flakonu katrā Katra iepakojuma saturs: 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Katrs iepakojums ir paredzēts tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
112

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/007 2 flakoni (2 iepakojumi ar 1 flakonu)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
113

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
114

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
IEKŠĒJĀ KARTONA KASTĪTE - VAIRĀKU FLAKONU IEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijām 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
[Teksts uz paplātes kastītē:] Hulio Flakons Injekcijas šļirce Adata Flakona adapteris Zāļu lietošanas instrukcija Spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai
Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
115

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/007
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
116

17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
117

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg/0,8 ml injekcijām Adalimumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/0,8 ml 6. CITA
118

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
119

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena 0,8 ml pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu(E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pilnšļirce, 2 spirta salvetes 2 pilnšļirces, 2 spirta salvetes 6 pilnšļirces, 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
120

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/001 1 pilnšļirces iepakojums EU/1/18/1319/002 2 pilnšļirču iepakojums EU/1/18/1319/003 6 pilnšļirču iepakojums
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
121

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
122

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ PAPLĀTES PAMATNES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Adalimumabum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Uzglabāšanas nosacījumus skatīt lietošanas instrukcijā. Tikai vienai lietošanas reizei.
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg injekcijām Adalimumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,8 ml 6. CITA
124

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE - PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena 0,8 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce, 2 spirta salvetes 2 pildspalvveida pilnšļirces, 2 spirta salvetes 6 pildspalvveida pilnšļirces, 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
126

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida šļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/004 1 pildspalvveida šļirces iepakojums EU/1/18/1319/005 2 pildspalvveida šļirču iepakojums EU/1/18/1319/006 6 pildspalvveida šļirču iepakojums
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
127

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
128

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ PAPLĀTES PAMATNES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Adalimumabum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Uzglabāšanas nosacījumus skatīt lietošanas instrukcijā. Tikai vienai lietošanas reizei.
129

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg injekcijām Adalimumabum Subkutānai lietošanai s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,8 ml 6. CITA
130

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
131

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
132

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas Jūsu bērnam uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur bērnam svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar ko Jums jāiepazīstas pirms Jūsu bērna Hulio terapijas uzsākšanas, kā arī terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis vai pie Jūsu bērna terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas Jūsu bērnam 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai:
– poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts 2-17 gadus veciem bērniem; – ar entezītu saistīts artrīts 6-17 gadus veciem bērniem; – Krona slimība 6-17 gadus veciem bērniem; – perēkļveida psoriāze 4-17 gadus veciem bērniem; – hidradenitis suppurativa 12-17 gadus veciem pusaudžiem; – hronisks neinfekciozs uveīts 2-17 gadus veciem bērniem, kurš ietekmē acs priekšējo daļu.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopama paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
133

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Jūsu bērnam vispirms var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērnam tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Krona slimība bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Jūsu bērnam vispirms tiks nozīmētas citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jūsu bērnam tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu, un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Pacientiem vispirms var tikt nozīmētas citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem tiks nozīmēts Hulio.
Hronisks neinfekciozs uveīts, kurš skar acs priekšējo daļu
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu bērnus un pusaudžus vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts, kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas Jūsu bērnam
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
134

– Ja Jūsu bērnam ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”). Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi.
– Ja Jūsu bērnam ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Alerģiskas reakcijas
Ja Jūsu bērnam ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jūsu bērnam ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms uzsākt Hulio lietošanu, konsultējieties ar bērna ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie bērna ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūsu bērns var būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Infekciju risks var palielināties, ja Jūsu bērnam ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas, piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt bērna ārstam, ja Jūsu bērnam radušies tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai zobu veselības problēmas. Jūsu bērna ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze (TB)
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu bērna ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jūsu bērnam nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta bērna Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jūsu bērnam kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja viņš ir bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā Jūsu bērnam var rasties tuberkuloze pat tad, ja bērns ir saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jūsu bērnam parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jūsu bērns ir B hepatīta vīrusa (HBV) pārnēsātājs, ja bērnam ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka bērnam ir risks inficēties ar HBV. Jūsu bērna ārsts bērnam veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kuras nomāc imūnsistēmu, atkārtota HBV infekcija var apdraudēt dzīvību.
135

Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jūsu bērnam ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet Jūsu bērna ārstu par to, ka Jūsu bērns saņem Hulio. Bērna ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Hulio lietošanu.
Demielinizējoša slimība
• Ja Jūsu bērnam ir vai attīstās tāda demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni) kā, piemēram, multiplā skleroze, bērna ārsts izlems, vai bērns var uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērnam rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar bērna ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūsu bērns ir saņēmis Hulio grūtniecības laikā, Jūsu bērna mazulim var būt paaugstināts infekcijas risks līdz pat aptuveni pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko viņa saņēmusi savas grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Hulio lietošanu Jūsu bērna grūtniecības laikā, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu bērna mazulim saņemt jebkādu vakcīnu.
Sirds mazspēja
• Ir svarīgi pastāstīt Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jūsu bērnam ir viegla sirds mazspēja un viņš tiek ārstēts ar Hulio, ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu bērna sirds mazspējas ārstēšanas gaita. Ja Jūsu bērnam rodas jauni vai pastiprinās esošie sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jūsu bērnam sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana vai arī viņš ir ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jūsu bērna ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja Jūsu bērns lieto Hulio, bērnam var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērns kopā ar Hulio lieto arī azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to Jūsu bērna ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas)
136

gadījumi. Ja Jūsu bērnam ir HOPS vai ja bērns daudz smēķē, Jums jāapspriež ar bērna ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru Jūsu bērnam ir piemērota.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet Jūsu bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Jūsu bērns nedrīkst lietot Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jūsu bērnam ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jūsu bērnam ir iestājusies grūtniecība, ja viņa domā, ka viņai varētu būt iestājusies grūtniecība, vai viņa plāno grūtniecību, konsultējieties ar viņas ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūsu bērns saņem Hulio grūtniecības laikā, viņas mazulim var būt palielināts infekcijas risks. • Pirms mazulis saņem jebkādu vakcīnu, ir svarīgi pastāstīt Jūsu meitas mazuļa ārstaiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā Jūsu meita lietojusi Hulio. Plašāku informāciju par vakcīnām skatiet punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katrs Hulio flakons satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja Jūsu bērna ārsts ir teicis, ka Jūsu bērnam ir kāda cukura nepanesība, vai Jūsu bērnam ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms dot šīs zāles bērnam, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā bērna ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet Jūsu bērna ārstam vai farmaceitam. Ja Jūsu bērnam nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
137

Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg: Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, Jūsu bērna ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām - 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, Jūsu bērna ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 160 mg (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts devu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg un pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg un pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (12–17 gadu vecumā ar ķermeņa masu vismaz 30 kg)
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas - 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā Jūsu bērnam ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
138

Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmēta pilna 40 mg Hulio deva, aptiekā ir pieejama arī 40 mg pildspalvveida pilnšļirce un 40 mg pilnšļirce.
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši bērnam esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet bērna ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūsu bērnam ir injicēta lielāka deva, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis bērnam veikt injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet Jūsu bērna nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja Jūsu bērns pārtrauc lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāapspriež ar Jūsu bērna ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas, Jūsu bērnam simptomi var atkal atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jūsu bērnam rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simptomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu;
139

• nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu rokās vai kājās;
• ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām - piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze,
ausu, zobu infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze);
140

• asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Hulio
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
141

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Hulio satur
– Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām.
Hulio ārējais izskats un iepakojums
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) flakonos ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā.
Hulio flakons ir stikla flakons ar gumijas aizbāzni. Hulio tiek piegādāts iepakojumos ar 1 vai 2 kastītēm. Katra kastīte satur 1 flakonu, 1 sterilu injicēšanas šļirci, 1 sterilu adatu, 1 sterilu flakona adapteri un 2 spirta salvetes.
Hulio ir pieejams arī pilnšļircēs vai pildspalvveida pilnšļircēs.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
Ražotājs
AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija
142

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000

Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)

Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

143

Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu bērna ārsts, medmāsa vai cits veselības aprūpes speciālists parādīs, kā sagatavot injekciju un injicēt to bērnam. Speciālisti Jums arī pateiks noteikto devas daudzumu (tilpumu).
Nemēģiniet injicēt bērnam zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā to darīt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katrs flakons satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet citas zāles Hulio šķīduma šļircē vai flakonā.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Pārliecinieties, ka zināt noteikto devas tilpumu. Ja to nezināt, PĀRTRAUCIET gatavoties injekcijai un vaicājiet bērna ārstam.
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu injekciju.
Nepieciešamie piederumi: • 1 Hulio flakona iepakojums lietošanai bērniem • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.

144

Hulio injekcijas sagatavošana
Katrs Hulio viena flakona iepakojums satur: • 1 šļirci (1) • 1 flakona adapteri (2) • 1 Hulio šķīduma flakonu (3) • 2 spirta salvetes (4) • 1 adatu (5)

Hulio iepakojumi jāuzglabā ledusskapī (2–8°C), līdz tie ir nepieciešami lietošanai. • Izņemiet vienu flakona iepakojumu no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai
saturs sasniegtu istabas temperatūru. Ja Hulio iepakojumā ir otra flakona kastīte citai injekcijai, nekavējoties ievietojiet to atpakaļ ledusskapī. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu flakonu. ◦ NEIEVIETOJIET flakonu atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz flakona. ◦ NELIETOJIET flakonu, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet, vai šķīdums flakonā ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav nekādu daļiņu. ◦ NELIETOJIET flakonu, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā ir redzamas
daļiņas.
Injekcijas veikšanas darbības
Katrā Hulio injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio ir paredzēts subkutānai injekcijai. Tas jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jūsu bērnam ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos,
biezos, sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

145

Hulio devas sagatavošana injicēšanai
3. solis - daļēji atplēsiet šļirces un adatas iepakojumu Daļēji atplēsiet šļirces iepakojumu no gala, kurš atrodas vistuvāk baltajam šļirces virzuļa stienītim. Atplēsiet caurspīdīgo plastmasu tikai tiktāl, lai atsegtu balto virzuļa stienīti, taču NEIZŅEMIET šļirci no iepakojuma.
Daļēji atplēsiet adatas iepakojumu no gala, kurš atrodas vistuvāk dzeltenajam šļirces savienotājam. Atplēsiet caurspīdīgo plastmasu tikai tiktāl, lai atsegtu dzelteno savienotāju, taču NEIZŅEMIET adatu no iepakojuma. 4. solis - noņemiet flakona vāciņu un notīriet flakona aizbāzni Noņemiet no flakona balto plastmasas vāciņu, lai atsegtu flakona aizbāzni.
Izmantojiet vienu no spirta salvetēm, lai notīrītu aizbāzni, pēc tam novietojiet flakonu uz plakanas virsmas.
• NEPIESKARIETIES flakona aizbāznim pēc tam, kad tas noslaucīts ar spirta salveti.
5. solis - pievienojiet flakona adapteri flakonam Atplēsiet flakona adaptera iepakojuma pārklājumu, taču NEIZŅEMIET flakona adapteri no iepakojuma.
Kamēr flakona adapteris joprojām ir caurspīdīgajā iepakojumā, savienojiet to ar flakona aizbāzni, spiežot adapteri flakonā, līdz tas nofiksējas paredzētajā vietā.
Kad esat pārliecināts, ka adapteris ir piestiprināts flakonam, noņemiet iepakojumu. Uzmanīgi nolieciet flakonu ar adapteri uz līdzenas darba virsmas. Uzmanieties, lai tas neapgāztos. 6. solis - pavelciet virzuli līdz nepieciešamajai devai + 0,1 ml Turiet šļirces iepakojumu un LĒNI velciet balto virzuli uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta ārsta noteiktā deva (piemēram, ja noteiktā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuļa stienīti līdz 0,6 ml). NEVELCIET balto virzuļa stienīti pavisam ārā no šļirces.
• Ja baltais virzuļa stienītis tiek pilnībā izvilkts no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Hulio piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET ievietot balto virzuļa stienīti atpakaļ.
146

7. solis - pievienojiet flakona adapterim šļirci un spiediet virzuļa stienīti Turiet šļirci aiz rievotās daļas un izņemiet to no iepakojuma. • NETURIET šļirci aiz baltā virzuļa stienīša. Ievietojiet šļirces galu flakona adapterī un grieziet pulksteņa rādītāja virzienā, līdz tas ir stingri piestiprināts. • NEPIEVELCIET pārāk cieši.
Spiediet virzuļa stienīti uz leju līdz galam. Šis solis ir svarīgs, lai iegūtu pareizu devu.
8. solis - velciet virzuli, lai iegūtu devu + 0,1 ml Turiet virzuļa stienīti iespiestu un pagrieziet savienoto šļirci un flakonu otrādi. LĒNĀM velciet virzuļa stienīti, lai šļircē ievilktu Hulio šķīdumu. Velciet virzuli uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta ārsta noteiktā deva (piemēram, ja noteiktā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuļa stienīti līdz 0,6 ml). Parakstītajai devai atbilstošu tilpumu Jūs iestatīsiet vēlākā solī.
Ja šļircē ir gaisa burbuļi, iespiediet virzuļa stienīti atpakaļ līdz galam šļircē, lai izspiestu šķīdumu atpakaļ flakonā. No jauna atkārtojiet šo soli, LĒNĀM velkot virzuļa stienīti, lai šķīdumu atkal ievilktu šļircē. Ja redzat, ka šļircē esošajā šķidrumā atkal ir gaisa burbuļi, Jūs varat atkārtot šo soli līdz 3 reizēm. • NETURIET šļirci aiz virzuļa stienīša. • NEKRATIET šļirci. • Ja baltais virzuļa stienītis tiek pilnībā izvilkts no šļirces,
izmetiet šļirci un sazinieties ar Hulio piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET ievietot balto virzuļa stienīti atpakaļ.
147

9. solis - atvienojiet šļirci no flakona adaptera un pievienojiet adatu Noņemiet flakona adapteri, pagriežot to nost no šļirces. • NEPIESKARIETIES šļirces galam. • NETURIET šļirci aiz baltā virzuļa stienīša.
Pievienojiet adatu šļircei, ievietojot šļirces galu dzeltenajā šļirces adatas savienotājā. Grieziet šļirci, līdz adata ir stingri piestiprināta. • Kad šļirce ir stingri piestiprināta adatai, noņemiet
caurspīdīgo adatas iepakojumu.
Devas sagatavošana 10. solis - pavelciet uz leju rozā adatas apvalku un noņemiet adatas vāciņu
Turiet šļirci ar adatu uz augšu. Pavelciet rozā adatas apvalku uz leju un noņemiet adatas vāciņu, velkot to uz augšu. NEGRIEZIET adatas vāciņu. • NEPIESKARIETIES adatai. • Pēc vāciņa noņemšanas NELIECIET to atpakaļ uz adatas.
11. solis - pārbaudiet un iestatiet paredzēto devu Turiet šļirci acu augstumā ar adatu uz augšu, lai skaidri redzētu šķīduma daudzumu. Vēlreiz pārbaudiet ārsta noteikto devas tilpumu. Viegli spiediet šļirces virzuļa stienīti, līdz šļirce satur noteikto šķīduma daudzumu. Spiežot virzuļa stienīti šļircē, no adatas var izdalīties liekais šķīdums. Esiet uzmanīgi, lai neiešļakstītu šķīdumu acīs. Uzmanīgi novietojiet šļirci uz tīras, līdzenas darba virsmas. • NESLAUKIET adatu vai šļirci.
148

Hulio injicēšana 12. solis - sagatavojiet injekcijas vietu
Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar jaunu spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas. 13. solis - saspiediet injekcijas vietu
Maigi saspiediet notīrīto ādas daļu un stingri turiet to.
Ar ātru un īsu kustību iespiediet adatu līdz galam ādā 45° leņķī pret injekcijas vietu.
14. solis - spiediet virzuli, lai injicētu šķīdumu Atlaidiet saspiesto ādu. Spiediet balto virzuļa stienīti, lai injicētu Hulio šķīdumu, līdz šļirce ir tukša.
15. solis - injekcijas beigas, izņemiet šļirci, uzlieciet adatas apvalku Kad šļirce ir tukša, izvelciet šļirci un adatu no ādas. Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu. • NEBERZĒJIET injekcijas vietu. Viegli pārvelciet rozā adatas apvalku pār adatu un nofiksējiet to vietā. Šļirci ar pārklātu adatu novietojiet uz darba virsmas. • NELIECIET atpakaļ uz adatas caurspīdīgo adatas vāciņu.
149

Piederumu iznīcināšana 16. solis - izmetiet šļirci un adatu Katrs flakons, šļirce, flakona adapteris un adata ir paredzēti tikai vienai lietošanas reizei. Tos NEKAD nedrīkst lietot atkārtoti. Pēc lietošanas ievietojiet lietoto šļirci, adatu, flakonu un flakona adapteri aso atkritumu konteinerā. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru citiem nolūkiem. • Uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā. • Izmetiet visus pārējos lietotos piederumus un tukšo iepakojumu sadzīves
atkritumu tvertnē.
150

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar kuru Jums jāiepazīstas pirms Hulio lietošanas, kā arī Hulio terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: – reimatoīds artrīts; – poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts; – ar entezītu saistīts artrīts; – ankilozējošs spondilīts; – aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; – psoriātisks artrīts; – psoriāze; – hidradenitis suppurativa; – Krona slimība; – čūlainais kolīts; – neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopams paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
151

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms varētu būt jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nav pietiekami efektīvas, reimatoīdā artrīta ārstēšanā Jums tiks dots Hulio.
Hulio var lietot arī, lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, ja iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Parasti Hulio lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka Jums metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Vispirms Jums var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisums, kurš tiek saistīts ar psoriāzi.
Hulio lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušajiem. Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušajiem. Hulio lieto arī, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem
152

medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir zarnu iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu: – pieaugušos, kam ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu. – bērnus un pusaudžus no 2 līdz 17 gadu vecumam, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts,
kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. – Ja Jums ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi. – Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
153

Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie sava ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas - piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja Jūs esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jums parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Pasakiet savam ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārsts Jums veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Pacienti, kuri vecāki par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, Hulio lietošanas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Hulio terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāpievērš īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jums ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet ārstu, ka Jūs saņemat Hulio. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
154

Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni), piemēram, multiplā skleroze, Jūsu ārsts izlems, vai Jūs varat uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūs esat saņēmusi Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Hulio, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja lietojat Hulio, var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs kopā ar Hulio lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to savu ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas) gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai daudz smēķējat, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru ir Jums piemērota.
Bērni un pusaudži
• Nelietojiet Hulio bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un hronisku neinfekciozu uveītu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet Hulio bērniem ar entezītu saistītu artrītu un Krona slimību, kuri ir jaunāki par 6 gadiem.
155

• Nelietojiet Hulio bērniem ar perēkļaino psoriāzi, kuri ir jaunāki par 4 gadiem. • Nelietojiet Hulio bērniem ar hidradenitis suppurativa, kuri ir jaunāki par 12 gadiem. • Nelietojiet 40 mg pilnšļirci, ja ieteikts lietot cita tilpuma devu.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Nelietojiet Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katra Hulio pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja ārsts ir teicis, ka Jums (vai Jūsu bērnam) ir kāda cukura nepanesība, vai Jums ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms lietojat vai saņemat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ja Jums nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
156

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Parastā deva pieaugušajiem ar minētajām slimībām ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katru otro nedēļu kā vienu devu.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta Hulio terapijas laikā. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Hulio, Jūsu ārsts var izlemt dot Jums 40 mg adalimumaba devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg, pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg, pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (ievadītas četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 2 nedēļas vēlāk 80 mg (ievadītas divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, kā norādījis Jūsu ārsts.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
157

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem 12–17 gadu vecumā ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas - 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni vai pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem vai pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg. Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 80 mg sākumdevu (divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā) un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni vai pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pacientiem, kuriem nepieciešama mazāka deva nekā 40 mg, Hulio jālieto 40 mg flakona formā.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Hulio deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg sākotnējā deva (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un tad pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu, kurš skar acs mugurējo daļu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā) un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Hulio lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu. Hulio var lietot arī vienu pašu.
158

Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmētā deva ir mazāka par 40 mg, ir jālieto Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām flakonā (pieejams aptiekā).
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūs esat injicējis lielāku devu, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāpārrunā ar Jūsu ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas Jums var atjaunoties slimības simptomi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
159

Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simtomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu; • nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu
rokās vai kājās; • ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām, piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze, ausu, zobu
infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
160

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze); • asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T-šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
161

5. Kā uzglabāt Hulio Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/blistera/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Alternatīva uzglabāšana: Ja nepieciešams (piemēram, ceļojumos), atsevišķu Hulio pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 14 dienas, sargājot no gaismas iedarbības. Ja pilnšļirce ir izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, pilnšļirce jāizlieto 14 dienu laikā vai jāiznīcina pat tad, ja tā pēc tam ielikta atpakaļ ledusskapī. Pierakstiet datumu, kad pilnšļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja, kā arī datumu, pēc kura tā jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Hulio satur – Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām. Hulio ārējais izskats un iepakojums Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) pilnšļircē ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā. Hulio pilnšļirce sastāv no plastmasas šļirces ar aizbāzni, un adatas ar adatas vāciņu. Iepakojumā ir 1, 2, vai 6 pilnšļirces un 2, 2 vai 6 spirta salvetes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Hulio ir pieejams arī flakonos lietošanai bērniem vai pildspalvveida pilnšļircēs. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
162

Ražotājs

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija

McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

163

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu ārsts, medmāsa vai kāds cits veselības aprūpes speciālists vispirms parādīs, kā injicēt Hulio pilnšļirci. Jautājiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir kādas neskaidrības.
Nemēģiniet injicēt sev zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā tās sagatavot un injicēt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katra pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei un satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet Hulio šķīdumu ar citām zālēm.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) nedēļas dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu sev injekciju.

164

Nepieciešamie piederumi: • 1 pilnšļirce • 1 spirta salvete • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.
Pilnšļirces sagatavošana
Pilnšļirces jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C temperatūrā). • Izņemiet vienu pilnšļirci no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai saturs sasniegtu
istabas temperatūru. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu šļirci. ◦ NEIEVIETOJIET šļirci atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz šļirces. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet šļirci, lai pārliecinātos, ka zāles ir aizpildījuma atzīmes līmenī vai tuvu tam (lai to redzētu, iespējams, šļirci vajadzēs nedaudz sakratīt) un šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav daļiņu. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja zāles nav tuvu aizpildījuma atzīmes līmenim. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā ir redzamas
daļiņas.

Adatas vāciņš

Aizpildījuma atzīme

Virzuļa stienītis

Ārstniecības līdzeklis Adatas drošības elements

165

Injekcijas veikšanas darbības Katrā Hulio pilnšļirces injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio pilnšļirce ir paredzēta subkutānai injekcijai. Tā jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jums ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos, biezos,
sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru
apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

3. solis - sagatavojiet injekcijas vietu

Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas.

4. solis - noņemiet adatas vāciņu

Ar taisnu kustību novelciet adatas vāciņu no šļirces. No adatas var izpilēt daži šķidruma pilieni - tas ir normāli. Tāpat ir normāli šķīdumā redzēt gaisa burbuļus.

• NENOŅEMIET adatas vāciņu, līdz esat gatavs veikt injekciju.
• Izņemot adatu, NEGRIEZIET un nelokiet adatas vāciņu, jo tas var bojāt adatu.
• Nekādā gadījumā NEPIESKARIETIES virzulim un NEVELCIET to atpakaļ.
• NELIECIET atpakaļ vāciņu un NEPIESKARIETIES adatai ar pirkstiem, un neļaujiet adatai saskarties ar citiem priekšmetiem.
• NEMĒĢINIET atbrīvoties no gaisa burbuļiem. • NELIETOJIET pilnšļirci, ja tā pēc vāciņa noņemšanas ir
nokritusi.
5. solis - saspiediet un turiet injekcijas vietu
Maigi saspiediet injekcijas vietu, lai paceltu ādas laukumu, un stingri turiet šo vietu.

166

6. solis - ievietojiet adatu injekcijas vietā
Ar ātru un šautriņai līdzīgu kustību ievadiet adatu ādā 45° leņķī pret injekcijas vietu.
Uzmanieties, lai adata netiktu injicēta pirkstos, ar kuriem turat injekcijas vietu.

7. solis - injicējiet Hulio

Kad adata ir pilnībā ievietota, atlaidiet saspiesto ādu.

Lēnām spiediet virzuli uz leju, līdz ir injicētas visas zāles un šļirce ir tukša.

• Ja virzulis nav nospiests līdz galam, pēc injekcijas nenostrādās drošības elements, kuram jāaizsedz adata.
• Injekcijas laikā NEPĀRVIETOJIET, NEPAGRIEZIET un NEROTĒJIET šļirci.
8. solis - injekcijas beigas, izņemiet šļirci
Izvelciet šļirci no injekcijas vietas tādā pašā leņķī, kā tā tika ievietota, un atlaidiet īkšķi no virzuļa.

Katrai pilnšļircei ir drošības elements, kurš ievilks adatu atpakaļ pilnšļircē un aizsegs adatu, atlaižot virzuli. Ja adata netika ievilkta, uzmanīgi ievietojiet izmantoto šļirci aso priekšmetu konteinerā, lai izvairītos no savainojumiem.

Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu NERĪVĒJIET injekcijas vietu. Ja nepieciešams, pārklājiet injekcijas vietu ar plāksteri.
9. solis - izmetiet šļirci un vāciņu
Lietotā šļirce un vāciņš jāiznīcina piemērotā aso atkritumu konteinerā.

Lai saņemtu norādījumus par to, kā pareizi atbrīvoties no piepildīta aso atkritumu konteinera, sazinieties ar savu veselības aprūpes sniedzēju.
• NELIETOJIET šļirci ATKĀRTOTI. • NELIECIET atpakaļ adatas vāciņu. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru CITIEM NOLŪKIEM. • Vienmēr uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā.

167

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar kuru Jums jāiepazīstas pirms Hulio lietošanas, kā arī Hulio terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: – reimatoīds artrīts; – poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts; – ar entezītu saistīts artrīts; – ankilozējošs spondilīts; – aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; – psoriātisks artrīts; – psoriāze; – hidradenitis suppurativa; – Krona slimība; – čūlainais kolīts; – neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopams paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
168

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms varētu būt jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nav pietiekami efektīvas, reimatoīdā artrīta ārstēšanā Jums tiks dots Hulio.
Hulio var lietot arī, lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, ja iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Parasti Hulio lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka Jums metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Vispirms Jums var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisums, kurš tiek saistīts ar psoriāzi.
Hulio lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušajiem. Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušajiem. Hulio lieto arī, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem
169

medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir zarnu iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu: – pieaugušos, kam ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu. – bērnus un pusaudžus no 2 līdz 17 gadu vecumam, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts,
kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. – Ja Jums ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi. – Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
170

Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie sava ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas - piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja Jūs esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jums parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku
B hepatīta vīruss
• Pasakiet savam ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārsts Jums veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Pacienti, kuri vecāki par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, Hulio lietošanas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Hulio terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāpievērš īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jums ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet ārstu, ka Jūs saņemat Hulio. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
171

Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni), piemēram, multiplā skleroze, Jūsu ārsts izlems, vai Jūs varat uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūs esat saņēmusi Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Hulio, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja lietojat Hulio, var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs kopā ar Hulio lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to savu ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas) gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai daudz smēķējat, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru ir Jums piemērota.
Bērni un pusaudži
• Nelietojiet Hulio bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un hronisku neinfekciozu uveītu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet Hulio bērniem ar entezītu saistītu artrītu un Krona slimību, kuri ir jaunāki par 6 gadiem.
172

• Nelietojiet Hulio bērniem ar perēkļaino psoriāzi, kuri ir jaunāki par 4 gadiem. • Nelietojiet Hulio bērniem ar hidradenitis suppurativa, kuri ir jaunāki par 12 gadiem. • Nelietojiet 40 mg pildspalvveida pilnšļirci, ja ieteikts lietot citsa tilpuma devu.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Nelietojiet Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katra Hulio pildspalvveida pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja ārsts ir teicis, ka Jums (vai Jūsu bērnam) ir kāda cukura nepanesība, vai Jums ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms lietojat vai saņemat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ja Jums nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
173

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Parastā deva pieaugušajiem ar minētajām slimībām ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katru otro nedēļu kā vienu devu.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta Hulio terapijas laikā. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Hulio, Jūsu ārsts var izlemt dot Jums 40 mg adalimumaba devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg, pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg, pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (ievadītas četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 2 nedēļas vēlāk 80 mg (ievadītas divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, kā norādījis Jūsu ārsts.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
174

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas — 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni vai pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem vai pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg. Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 80 mg sākumdevu (divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā) un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni vai pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pacientiem, kuriem nepieciešama mazāka deva nekā 40 mg, Hulio jālieto 40 mg flakona formā.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Hulio deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg sākotnējā deva (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un tad pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu, kurš skar acs mugurējo daļu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā) un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Hulio lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu. Hulio var lietot arī vienu pašu.
175

Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmētā deva ir mazāka par 40 mg, ir jālieto Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām flakonā (pieejams aptiekā).
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūs esat injicējis lielāku devu, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāpārrunā ar Jūsu ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas Jums var atjaunoties slimības simptomi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
176

Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simtomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu; • nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu
rokās vai kājās; • ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām, piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze, ausu, zobu
infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
177

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze); • asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T-šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
178

5. Kā uzglabāt Hulio Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/blistera/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Alternatīva uzglabāšana:
Ja nepieciešams (piemēram, ceļojumos), atsevišķu Hulio pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 14 dienas, sargājot no gaismas iedarbības. Ja pildspalvveida šļirce ir izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, pildspalvveida šļirce jāizlieto 14 dienu laikā vai jāiznīcina pat tad, ja tā pēc tam ielikta atpakaļ ledusskapī. Pierakstiet datumu, kad pildspalvveida šļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja, kā arī datumu, pēc kura tā jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Hulio satur – Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām.
Hulio ārējais izskats un iepakojums Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) pildspalvveida pilnšļircē ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā.
Hulio pildspalvveida pilnšļirce ir izgatavota no plastmasas ar aizbāzni un adatu ar adatas vāciņu. Iepakojumā ir 1, 2, vai 6 pildspalvveida pilnšļirces un 2, 2 vai 6 spirta salvetes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Hulio ir pieejams arī flakonos lietošanai bērniem vai pilnšļircēs.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
179

Ražotājs

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija

McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

180

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu ārsts, medmāsa vai kāds cits veselības aprūpes speciālists vispirms parādīs, kā injicēt Hulio pildspalvveida pilnšļirci. Jautājiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir kādas neskaidrības.
Nemēģiniet injicēt sev zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā tās sagatavot un injicēt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katra pildspalvveida pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei un satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet Hulio šķīdumu ar citām zālēm.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) nedēļas dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu sev injekciju.

181

Nepieciešamie piederumi: • 1 pildspalvveida pilnšļirce • 1 spirta salvete • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.
Pildspalvveida pilnšļirces sagatavošana
Pildspalvveida pilnšļirces jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C temperatūrā). • Izņemiet vienu pildspalvveida šļirci no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai
saturs sasniegtu istabas temperatūru. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu pildspalvveida šļirci. ◦ NEIEVIETOJIET pildspalvveida šļirci atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras
sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz pildspalvveida šļirces.
◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet lodziņu, lai pārliecinātos, ka zāles ir aizpildījuma atzīmes līmenī vai tuvu tam (lai to
redzētu, iespējams, pildspalvveida šļirci vajadzēs nedaudz sakratīt) un šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav daļiņu. ◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja zāles nav tuvu aizpildījuma atzīmes līmenim. ◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā
ir redzamas daļiņas.

Oranžs aktivators Ārstniecības Oranžs

(iekšpusē adata)

līdzeklis indikators

Adatas vāciņš

Skata lodziņš

Aizpildījuma atzīme

182

Injekcijas veikšanas darbības Katrā Hulio pildspalvveida pilnšļirces injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio pildspalvveida pilnšļirce ir paredzēta subkutānai injekcijai. Tā jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jums ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos, biezos,
sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru
apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

3. solis - sagatavojiet injekcijas vietu

Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas.

4. solis - noņemiet pildspalvveida šļirces vāciņu

Ar taisnu kustību novelciet adatas vāciņu no pildspalvveida šļirces. No adatas var izpilēt daži šķidruma pilieni - tas ir normāli. Tāpat ir normāli šķīdumā redzēt gaisa burbuļus.

• NENOŅEMIET adatas vāciņu, līdz esat gatavs veikt injekciju.
• Novelciet adatas vāciņu ar taisnu kustību, NESKRŪVĒJIET to.
• NELIECIET atpakaļ vāciņu un NEPIESKARIETIES adatai ar pirkstiem, un neļaujiet adatai saskarties ar citiem priekšmetiem.
• NEPIESKARIETIES oranžajam aktivatoram ar pirkstiem (no šī aktivatora tiek izvadīta adata).
• NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja tā ir nokritusi uz cietas virsmas. Pildspalvveida šļirces sastāvdaļas var būt bojātas.
• NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja tai nav adatas vāciņa vai tas nav droši piestiprināts.

183

5. solis - saspiediet un turiet injekcijas vietu Maigi saspiediet injekcijas vietu, lai paceltu ādas laukumu, un stingri turiet šo vietu.
6. solis - ievadiet pildspalvveida šļirci Novietojiet pildspalvveida šļirces oranžo aktivatoru uz injekcijas vietas. Turiet pildspalvveida šļirci 90° leņķī pret injekcijas vietu tā, lai Jums ir redzams skata lodziņš. Uzmanieties, lai pildspalvveida šļirce netiktu injicēta pirkstos, ar kuriem turat injekcijas vietu.
184

7. solis - sāciet injekciju 8. solis - turiet nospiestu līdz otrajam KLIKŠĶIM un 10 sekundes

7. solis

8. solis

Stingri piespiediet pildspalvveida šļirci pret

Turpiniet turēt pildspalvveida šļirci uz injekcijas

injekcijas vietu, lai ieslēgtu oranžo aktivatoru un vietas, līdz notiek viens vai visi no tālāk

sāktu injekciju.

minētajiem:

Turpiniet turēt nospiestu pēc pirmā KLIKŠĶA •

atskanēšanas. Pirmais KLIKŠĶIS signalizē par •

injekcijas sākumu.



Skata logā būs redzams, kā oranžais indikators kustas uz priekšu, attēlojot injekcijas gaitu.

atskan otrais KLIKŠĶIS; pagājušas 10 sekundes; oranžais indikators ir apstājies un pilnībā aizsedzis skata logu.

• Injekcijas laikā NEPĀRVIETOJIET, NEPAGRIEZIET un NEROTĒJIET pildspalvveida šļirci.
9. solis - injekcijas beigas, izņemiet pildspalvveida šļirci
Ar taisnu kustību izvelciet pildspalvveida šļirci no injekcijas vietas.

Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu NERĪVĒJIET injekcijas vietu. Ja nepieciešams, pārklājiet injekcijas vietu ar plāksteri.

185

10. solis - izmetiet pildspalvveida šļirci un vāciņu Lietotā pildspalvveida šļirce un vāciņš jāiznīcina piemērotā aso atkritumu konteinerā. Lai saņemtu norādījumus par to, kā pareizi atbrīvoties no piepildīta aso atkritumu konteinera, sazinieties ar savu veselības aprūpes sniedzēju. • NELIETOJIET pildspalvveida šļirci ATKĀRTOTI. • NELIECIET atpakaļ adatas vāciņu. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru CITIEM NOLŪKIEM. • Vienmēr uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā.
186

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā 0,8 ml vienas devas flakonā ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum). Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās. Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību Katrs flakons satur 38,2 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši brūngani dzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Juvenīls idiopātisks artrīts Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Hulio var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam. Ar entezītu saistīts artrīts Hulio indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

Perēkļainā psoriāze bērniem
Hulio indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.
Krona slimība bērniem
Hulio indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem
Hulio ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko hidradenitis suppurativa (HS) standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Uveīts bērniem
Hulio ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Hulio jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Hulio. Pirms Hulio ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Hulio ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.
Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Hulio.
Ārstēšanas laikā ar Hulio jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.
Devas
Pediatriskā populācija
Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma
Vismaz 2 gadus veciem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.
1. tabula. Hulio deva pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

3

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Ar entezītu saistīts artrīts

Vismaz 6 gadus veciem pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula. Hulio deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Perēkļainā psoriāze bērniem

4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

3. tabula. Hulio deva pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas
Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Hulio, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

4

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)
Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti.
Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ieteicamā Hulio deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.
Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Hulio, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.
Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ārstēšana pārtraukta, Hulio lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.
Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).
Adalimumabs nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Krona slimība bērniem
6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.
4. tabula. Hulio deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa <40 kg •
≥40 kg •

Indukcijas deva
40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu 20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

5

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • <40 kg: 20 mg katru nedēļu. • ≥40 kg: 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts bērniem

Vismaz 2 gadus veciem bērniem, kam ir uveīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes Hulio lietošanai monoterapijā bez metotreksāta.

5. tabula. Hulio deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu
40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

Uzsākot ārstēšanu ar Hulio, vienu nedēļu pirms balstterapijas uzsākšanas pacientiem, kam ķermeņa masa ir <30 kg, var ievadīt vienu 40 mg lielu piesātinošo devu, bet pacientiem, kam ķermeņa masa ir ≥30 kg, var ievadīt vienu 80 mg lielu piesātinošo devu. Nav klīnisku datu par Hulio piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Adalimumaba lietošana šajās pacientu grupās nav pētīta. Nav iespējams sniegt norādījumus par devām.

Lietošanas veids

Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

40 mg devas ievadīšanai pacientiem ir pieejama arī 40 mg pildspalvveida šļirce un 40 mg pilnšļirce.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
6

Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.
Infekcijas
Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu darbības dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Hulio, tās laikā, kā arī pēc tam pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.
Ārstēšanu ar Hulio nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Hulio terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Hulio attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro, un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Hulio lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to vidū par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes, dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē Pacienta
7

atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Hulio terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Hulio lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Hulio vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu ar invazīvām sēnīšu infekcijām aprūpē.
B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF antagonistu, tostarp adalimumabu, ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Hulio, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Hulio lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
8

Neiroloģiski traucējumi
TNF antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barré sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Hulio lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Hulio lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīna līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNFantagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNFantagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Hulio, nevar izslēgt hepatolienālas T šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
9

Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē, vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Hulio un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba - lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Hulio lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, zemādas asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Hulio terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu,
10

novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Hulio jālieto uzmanīgi. Hulio ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Hulio jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Hulio var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Hulio rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Hulio nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista - etanercepta - lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ, līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNFantagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Hulio, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu aizsprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Sorbīts Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot/saņemt šīs zāles.
11

Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Adalimumabu lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hulio un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Hulio un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Hulio devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
12

TNFα, inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvo vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) ievadīšana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ Hulio var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Hulio var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma pamatdatu kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvas salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultaklās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB), HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL).
13

Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu.
Pediatriskā populācija
Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10); retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
6. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas*

Biežums Ļoti bieži

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tostarp dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija)

Bieži

Vispārējas infekcijas (tostarp sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tostarp vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tostarp paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fasciīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tostarp herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tostarp vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts), sēnīšinfekcijas, locītavu infekcijas

Retāk

Neiroloģiskas infekcijas (tostarp vīrusu meningīts), oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tostarp kokcidiomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1)

14

Orgānu sistēmu klasifikācija
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Biežums Bieži
Retāk

Reti Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi*

Retāk Reti Bieži
Retāk

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Bieži

Blakusparādība
Ādas vēzis, izņemot melanomu (tostarp bazālo šūnu karcinoma un plakano šūnu karcinoma), labdabīgs audzējs
Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tostarp krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma**
Leikoze1)
Hepatolienāla T šūnu limfoma1) Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1)
Leikopēnija (tostarp neitropēnija un agranulocitoze), anēmija
Leikocitoze, trombocitopēnija
Idiopātiska trombocitopēniskā purpura
Pancitopēnija
Hipersensitivitāte, alerģijas (tostarp sezonāla alerģija)
Sarkoidoze1), vaskulīts
Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis
Hipokaliēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, patoloģisks nātrija līmenis asinīs, hipokalciēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija
Garastāvokļa pārmaiņas (tostarp depresija), trauksme, bezmiegs

15

Orgānu sistēmu klasifikācija
Nervu sistēmas traucējumi*

Biežums Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi*

Retāk Bieži Retāk
Bieži Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži

Retāk

Blakusparādība
Galvassāpes
Parestēzijas (tostarp hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums
Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija
Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms)1)
Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums
Diplopija
Reibonis
Kurlums, džinkstēšana ausīs
Tahikardija
Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja
Sirds apstāšanās
Hipertensija, pietvīkums, hematoma
Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts

16

Orgānu sistēmu

Biežums

klasifikācija

Elpošanas sistēmas

Bieži

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības*

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults
izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Nav zināmi

Blakusparādība
Astma, elpas trūkums, klepus
Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras telpā1)
Plaušu fibroze1)
Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana
Kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms
Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska
Zarnu perforācija1)
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis
Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūnais hepatīts1)
Aknu mazspēja1)

17

Orgānu sistēmu klasifikācija
Ādas un zemādas audu bojājumi

Biežums Ļoti bieži Bieži

Retāk Reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā*

Retāk Ļoti bieži Bieži

Retāk

Blakusparādība
Izsitumi (tostarp eksfoliatīvi izsitumi)
Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (tostarp palmoplantāra pustuloza psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tostarp purpura), dermatīts (tostarp ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze
Svīšana naktīs, rēta
Erythema multiforme1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1)
Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)
Skeleta un muskuļu sāpes
Muskuļa spazmas (tostarp paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)
Rabdomiolīze, sistēmiska sarkanā vilkēde
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)
Nieru darbības traucējumi, hematūrija
Niktūrija
Erektilā disfunkcija
Reakcija injekcijas vietā (tostarp eritēma injekcijas vietā)
Sāpes krūtīs, tūska, pireksija1)
Iekaisums
18

Orgānu sistēmu klasifikācija Izmeklējumi*

Biežums Bieži

Blakusparādība
Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tostarp pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna laiks), pozitīvs autoantivielu tests (tostarp dubultpavediena DNS antiviela), paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās Bieži

Dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā

** ieskaitot atklātus pētījumu turpinājumus

1) to skaitā dati no spontānajiem ziņojumiem

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem 12,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kas saņēma placebo vai aktīvas kontroles zāles. Reakciju injekcijas vietā dēļ zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.

Infekcijas

Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.

Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.

19

Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu, aktīvu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadus, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem, un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālās T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I – V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem pacientiem no 3441 ar adalimumabu ārstēta pacienta visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
20

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4–17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6–17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥3 × NAR 6,1% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas. ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR radās 0,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 1,8% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,8% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Neviens ALAT paaugstināšanās gadījums ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā un pēc tam, sākot no 4. nedēļas, 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 0,3% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,4% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem ALAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu - izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta, ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
21

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Hulio ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM-1, VCAM-1 un ICAM-1 ar IC50 0,1–0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL-6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP-1 un MMP-3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.
22

Klīniskā efektivitāte un drošums

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA I

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4–17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās - ar MTX (metotreksātu) ārstēto pacientu grupā un tādu pacientu grupā, kuri nebija ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri nebija ārstēti ar MTX, vai nu nebija saņēmuši MTX vispār, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤0,2 mg/kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m² vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādītas 7. tabulā.

7. tabula. Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzē saņemtās adalimumaba deva

Vecuma grupa
4 līdz 7 gadi 8 līdz 12 gadi 13 līdz 17 gadi

Pacientu skaits sākumā n (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva 10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB — double blind) fāzē un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m² līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥30%, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par >30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

23

8. tabula. Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

Bez MTX

Fāze

OL LI 16 nedēļas

Ped ACR 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

atbildes reakcija (n/N)

Efektivitātes pamatkritēriji

Dubultmaskētā,

Adalimumabs/MTX Placebo/MTX Adalimumabs Placebo

32 nedēļas

(N=38)

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

32 nedēļu perioda beigāsa (n/N)

Vidējais laiks līdz

>32 nedēļas

20 nedēļas >32 nedēļas 14 nedēļas

slimības uzliesmojumam

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā ievērojami pārsniedz reakcijas
ar placebo ārstētiem pacientiem b p=0,015 c p=0,031

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 - sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazākam pacientu skaitam izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumabu un MTX kombināciju, salīdzinot ar adalimumaba monoterapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota, - monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2–<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumaba katru otro nedēļu 24 nedēļas kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 - 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m² ķermeņa
24

virsmas laukuma (BSA) adalimumabu maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m² BSA adalimumabu maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (tender joint count, TJC), pietūkušu locītavu skaita (swollen joint count, SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas.
Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēti piecos randomizētos, dubultaklos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5–25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10–25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo alternatīvajās nedēļās vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5–25 mg devām vai bija10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba,vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu
25

40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas, 497 pacienti pētījuma atvērtajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām - slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. ACR atbildes reakcijas ar placebo kontrolētos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=60

n=63

RA pētījums IIa**

Place Adalimum

bo

absb

n=11 n=113

RA pētījums IIIa**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=200

n=207

0

ACR 20

6 mēneši 13,3%

65,1%

19,1 46,0%

29,5%

63,3%

%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

24,0%

58,9%

ACR 50

6 mēneši 6,7%

52,4%

8,2% 22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

9,5%

41,5%

ACR 70

6 mēneši 3,3%

23,8%

1,8% 12,4%

2,5%

20,8%

12 mē

NP

neši

NP

NP

NP

4,5%

23,2%

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un
52 nedēļām b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu c MTX = metotreksāts ** p<0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

RA pētījumos I–IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kas tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcijas No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No

26

šiem pacientiem 64 (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 43 pacientiem (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p<0,001).

RA pētījumos I - IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1 - 2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

reakcija n=257 n=274

n=268

ACR 20

52. nedēļa 62,6% 54,4%

72,8%

0,013 <0,001 0,043

104. nedēļa 56,0% 49,3%

69,4%

0,002 <0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9% 41,2%

61,6%

<0,001 <0,001 0,317

104. nedēļa 42,8% 36,9%

59,0%

<0,001 <0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2% 25,9%

45,5%

<0,001 <0,001 0,656

104. nedēļa 28,4% 28,1%

46,6%

<0,001 <0,001 0,864

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu
pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas, 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientiem (60,0%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) <2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p<0,001) un adalimumaba monoterapiju (p<0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p=0,447). No 342 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kas tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

27

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumabu kuru un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumaba/metotreksāta terapijas pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 11. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

11. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/MTXa Adalimumabs/MTX Placebo/MTX-

40 mg katru otro Adalimumabs/MTX

nedēļu

(ticamības intervāls

95%b)

p vērtība

Kopējais Sharp

2,7

skalas punktu

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001c

skaits

Eroziju skalas

1,6

punktu skaits

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

JSNd punktu

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

skaits

a metotreksāts b 95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu c pamatots ar kategoriju analīzi d locītavas spraugas sašaurināšanās

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 12. tabulu).

28

12. tabula. Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

n=257

n=274

n=268

(95%

(95%

(95% ticamības

ticamības ticamības

intervāls)

intervāls) intervāls)

Kopējais 5,7 (4,2– 3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

<0,001 0,0020 <0,001

Sharp

7,3)

skalas

punktu

skaits

Eroziju skalas punktu

3,7 (2,7– 4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

<0,001 0,0082 <0,001

skaits

JSN

2,0 (1,2– 1,3 (0,5–2,1)

punktu

2,8)

0,5 (0–1,0)

<0,001 0,0037 0,151

skaits

a p vērtība iegūta no metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu

pāru salīdzinājuma, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p<0,002 un 44,5%, p<0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Četros oriģinālos adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF-36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat

29

520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF-36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p<0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultaklā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (kā noteikts Ārsta vispārējā novērtējumā (ĀVN), ≥4 vai >20% BSA iesaiste vai >10% BSA iesaiste ar ļoti lieliem bojājumiem vai Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) ≥20 vai ≥10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kas netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1–0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75) nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai reizi divas nedēļās vai MTX lietošanai.

13. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N=37

PASI 75b

12 (32,4%)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5%)

a MTX = metotreksāts b P=0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX c P=0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N=38
22 (57,9%)
23 (60,5%)

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t. i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultaklo periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN skaidrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atvērta daļā PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥10% BSA iesaiste un PASI ≥12 vai ≥10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).

30

Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais ĀVN punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).

Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg, un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).

Pacienti, kuri piedalījās visos 2. un 3. fāzes psoriāzes pētījumos, bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 14. un 15. tabulu).

14. tabula. Ps pētījums I (REVEAL) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru

N=398

2. ned.

n (%)

N=814

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI75 atbildes reakciju, tika aprēķināts,

pielāgojot pēc centra b p<0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

15. tabula. Ps pētījums II (CHAMPION) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N=53 n (%)

MTX N=110 n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

33 (30,0)

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo b p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu c p<0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo d p<0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N=108 n (%) 86 (79,6)a, b
18 (16,7)c, d
79 (73,1)a, b

31

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot adalimumabu, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un vēlāk vai pirms 52. nedēļas, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.
Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atvērta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ vai kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 69,6% un 55,7%.
Atvērtā pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam (“vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam, bija “tīras” vai “minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN neatkarīgi no tā, vai tiem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs (attiecīgi 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107] pacientu, kuriem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.
Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.
Atvērtā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas dēļ zem 50%, 26,4% (92/349) un 37,8% (132/349) pacientu sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.
Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju “tīra” vai “gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P=0,014]).
Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 16. tabulu).
32

Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

16. tabula. Ps pētījums IV - Efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu Ar placebo kontrolgrupu Nemaskēts

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108

s 40 mg katru N=108 s 40 mg katru s 40 mg

2. ned.

2. ned. katru 2. ned.

N=109

N=109

N=80

≥mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

(%)

Procentuālā kopējā roku

-7,8

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

-44,2a

-11,5

-56,2a

-72,2

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu vai tas ir bijis kontridicēts. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo 160 mg devu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru turpmāko nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3% no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri
33

saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. nedēļas līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbildes reakcija

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot hidradenitis suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu, pacientiem, kuriem, iesaistoties pētījumā, sākotnējais stāvokļa novērtējums bija 3 punkti vai vairāk no 11 punktu skalas.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedza HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. 12. nedēļā HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 17. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

17. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS I pētījums

HS II pētījums

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Hidradenitis suppurativa
klīniskā atbildes reakcija (HiSCR)a

N=154 40 (26,0%)

N=153 64 (41,8%)*

N=163 45 (27,6%)

N=163 96 (58,9%)***

≥30% ādas sāpju mazināšana b

N=109 27 (24,8%)

N=122 34 (27,9%)

N=111 23 (20,7%)

N=105 48 (45,7%)***

* P<0,05, *** P<0,001, adalimumabs salīdzinot ar placebo a Starp visiem randomizētajiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥3, izmantojot
Skaitliskā novērtējuma skalu 0 – 10; 0 = nav ādas sāpju, 10 = visstiprākās ādas sāpes, kādas

vien var iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz vairāk to pacientu īpatsvars kuriem pasliktinājās abscess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Lielāku uzlabošanos pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākuma stāvokli un placebo, novēroja ar ādas veselības stāvokli saistītajā dzīves kvalitātē, vērtējot ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksu (Dermatology Life Quality Index, DLQI; pētījumos HS-I un HS-II), vispārējā pacientu apmierinātībā ar medikamentozu ārstēšanu, kas vērtēta ar apmierinātības ar ārstēšanu anketu (Treatment Satisfaction Questionnaire, TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fiziskājā veselībā, kas vērtēta ar SF-36 fizikālās komponentes novērtējuma kopējo punktu skaitu (pētījums HS-I).
34

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg adalimumaba lietošanu katru nedēļu, HiSCR rādītājs 36. nedēļā bija augstāks tiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu, salīdzinot ar tiem, kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 18. tabulu).
18. tabula. Pacientu HiSCRb sasniegšanas īpatsvarsa 24. un 36. nedēļā pēc adalimumaba iknedēļas terapijas izmiņām 12. nedēļā

Placebo (terapijas pārtraukšana) N=73

Adalimumabs 40 mg Adalimumabs 40 mg

katru otro nedēļu

katru nedēļu

N=70

N=70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a Pacienti, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar 40 mg

adalimumabu katru nedēļu. b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudumu vai

uzlabošanās trūkumu, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumaba 40 mg katru nedēļu, HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3%, 96. nedēļā tas bija 65,1%. Ilgstošas jeb 96 nedēļas ilgas adalimumaba 40 mg iknedēļas terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs, 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu, atgriezās līdzīgā līmenī, kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtaukšanas (56,0%).

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (<40 kg vai ≥40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 - 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits >30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visi subjekti saņēma atklātu indukcijas terapijas devu, ņemot vērā pacienta sākotnējo ķermeņa masu: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā subjektiem ≥40 kg, un attiecīgi 80 mg un 40 mg subjektiem <40 kg.

4. nedēļā subjekti tika randomizēti attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas, vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 19. tabulā.

19. tabula. Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa 40 kg
≥40 kg

Maza deva
10 mg katru 2. ned. 20 mg katru 2. ned.

Standarta deva
20 mg katru 2. ned. 40 mg katru 2. ned.

35

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniskā remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤10.

Klīniskās remisijas un klīniskās atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums ir parādīts 20. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 21. tabulā.

20. tabula. Pediatriskais KS pētījums: PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned. N=93

Zema deva 20/10 mg katru
2. ned. N=95

26. nedēļa

Klīniskā remisija

38,7%

28,4%

Klīniskā atbildes reakcija

59,1%

48,4%

52. nedēļa

Klīniskā remisija

33,3%

23,2%

Klīniskā atbildes reakcija

41,9%

28,4%

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība *
0,075 0,073 0,100 0,038

21. tabula. Pediatriskais KS pētījums: kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru terapijas pārtraukšana un fistulu remisija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned.

Zema deva 20/10 mg katru
2. ned.

P vērtība 1

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N=33

N=38

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulu remisija 3

N=15

N=21

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja

pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju.

3 definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs

vēlāk.

Abās ārstēšanas grupās tika novērots statistiski nozīmīgs ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājums (uzlabojums), salīdzinot sākumstāvokli un 26. un 52. nedēļu.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (arī IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

36

Viens simts pacientu (n=100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Krona slimība pieaugušajiem

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos un placebo kontrolētos pētījumos tika novērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (KSAI) ≥220 un ≤450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā KSAI <150) tika vērtēta divos pētījumos – KS pētījumā I (CLASSIC I) un KS pētījumā II (GAIN). KS pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. KS pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija zudusi atbildes reakcija vai bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai placebo terapija 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta KS pētījumā III (CHARM). KS pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo 56 nedēļu kopējā pētījuma laikā. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (KSAI samazināšanās ≥70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

KS pētījuma I un KS pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 22. tabulā.

22. tabula. Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

KS pētījums I: Infliksimabu iepriekš nesaņēmuši pacienti

KS pētījums II: Infliksimabu iepriekš
saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

N=74

80/40 mg

160/80 mg N=166 160/80 mg

N=75

N=76

N=159

4. nedēļa

Klīniskā remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniskā atbildes

24%

37%

49%**

25%

38%**

reakcija (CR100)

Visas p vērtības ir pāru proporcijas adalimumaba un placebo salīdzinājumi * p<0,001 ** p<0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

37

III KS pētījumā 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija saņēmuši citu TNF antagonistu. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi ir parādīti 23. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

23. tabula. Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

Placebo

40 mg

40 mg

adalimumaba adalimumaba

katru otru nedēļu katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

17%

40%*

47%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

27%

52%*

52%*

Pacienti bezsteroīdu remisijā ≥90 dienasa

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

56. nedēļa

N=170

N=172

(N=157)

Klīniskā remisija

12%

36%*

41%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

17%

41%*

48%*

Pacienti bezsteroīdu remisijā ≥90 dienasa

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,02 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% no adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

117/276 pacienti no KS pētījuma I un 272/777 pacienti no KS pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta attiecīgi 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

KS pētījumā I un KS pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā zarnu iekaisuma slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, un tā tika novērota arī 26. un 56. nedēļā KS pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Uveīts bērniem

Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā ar 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <18 gadiem ar aktīvu, ar JIA saistītu neinfekciozu priekšējās kameras uveītu, kuri bija refraktāri pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu

38

saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija <30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥30 kg).
Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana.
Klīniskā atbildes reakcija
Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 1. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir <0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75%) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12; 0,49]).
1. attēls: Kaplana-Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES IESPĒJAMĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

--- Placebo

— Adalimumabs

Piezīme: P = Placebo (riska personu skaits); H = adalimumabs (riska personu skaits).

Uveīts pieaugušajiem

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumaba 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas
39

saņemšanas - 40 mg devu katru otro nedēļu. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10–60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga kortikosteroīdu pamatterapija (perorāli prednizons devā 10– 35 mg/dienā). Pacientiem pēc tam bija obligāts pakāpeniskas terapijas samazināšanas grafiks ar pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu līdz 19. nedēļai.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neefektivitātes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo terapiju (skatīt 24. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi uz ārstēšanas neveiksmes biežumu, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

24. tabula. Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Ārstēšana

N Neveiksme Mediānas RAa TI 95%

P

N (%)

laiks līdz

RAa

vērtībab

neveiksmei

(mēneši)

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107 84 (78,5)

3,0







Adalimumabs

110 60 (54,5)

5,6

0,50 0,36; 0,70 <0,001

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo

111 61 (55,0)

8,3







Adalimumabs

115 45 (39,1)

NNc

0,57 0,39; 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) vai 2. nedēļā vai
pēc tam (pētījums UV II) tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ
nevis terapijas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā. a Ar adalimumabu saistītā RA salīdzinājumā ar placebo atbilstoši proporcionālajam riska
samazināšanās modelim. b Divpusējā p vērtība pēc Log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

40

2. attēls: Kaplana-Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) un 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

Pētījums UV I

LAIKS (MĒNEŠI)

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

LAIKS (MĒNEŠI)

Pētījums UV II

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

Piezīme: P# = Placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu

skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I tika novērota statistiski nozīmīga katra komponenta neefektivitātes atšķirība, kura liecina par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo terapiju. Pētījumā UV II statistiski nozīmīga atšķirība tika novērota tikai redzes asumam, taču adalimumabam bija skaitliski labāki citu komponentu rādītāji.

No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, radās komplikācijas diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4%) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤0,5+, VH pakāpe ≤0,5+), vienlaikus lietojot ≤7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7%) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4% acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par <5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11% pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5% pacientu - nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.

41

Dzīves kvalitāte
Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšvērtējumu adalimumaba terapijai bija skaitliski labāki rezultāti, un tika novērota statistiski ticama vidējā atšķirība vispārējai redzei, sāpēm acīs, tuvredzībai, psihiskajai veselībai, kā arī kopējam punktu skaitam pētījumā UV I un vispārējai redzei un psihiskajai veselībai pētījumā UV II. Adalimumaba grupai nebija skaitliski labāki ar redzi saistītas ietekmes rezultāti krāsu redzei pētījumā UV I, kā arī krāsu redzei, perifēriskajai redzei un tuvredzībai pētījumā UV II.
Imūngenitāte
Adalimumaba terapijas laikā var attīstīties anti-adalimumaba antivielas. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar čūlaino kolītu; informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un izkliede
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4 - 17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ±5,6 µg/ml (102% CV) adalimumaba terapijā bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas, un 10,9 ±5,2 µg/ml (47,7% CV), lietojot kopā ar metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu <15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m² vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ±6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6–17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ±6,6 µg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ±4,3 µg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 µg/ml (79% CV).
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamais devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu. Tā kā adalimumaba lietošana var būt atkarīga no ķermeņa izmēra, pusaudžiem ar lielāku ķermeņa masu un nepietiekamu reakciju var būt ieteicams uzņemt pieaugušo devu - 40 mg reizi nedēļā.
42

Pediatriskajiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no 40 kg ķermeņa masas atskaites punkta. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti standartdevas (40/20 mg katru 2. ned.) vai mazas devas (20/10 mg katru 2. ned.) balstterapijas grupā attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas. 4. nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7±6,6 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 µg/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 µg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kuru deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3±11,4 µg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 µg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenils idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), tika noteikta sakarība starp lietošanas biežuma un atbildes reakciju starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un PedACR 50 atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās PedACR 50 atbildes reakcijas (EC50) varbūtību, bija 3 µg/ml (95% TI: 1–6 µg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un PGA neesoša vai minimāla slimības sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, ar šķietami līdzīgiem EC50 - aptuveni 4,5 µg/ml (95% TI attiecīgi 0,4–47,6 un 1,9–10,5).
Pieaugušajie
Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31–96% no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 µg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8–9 µg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
43

Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 µg/ml.
Pieaugušie pacienti ar hidradenitis suppurativa saņēma adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā, un 80 mg 2. nedēļā, sasniedzot minimālo adalimumaba koncentrāciju serumā aptuveni 7 līdz 8 µg/ml 2. un 4. nedēļā. Līdzsvara koncentrācija serumā 12.–36. nedēļā bija aptuveni 8 līdz 10 µg/ml, saņemot adalimumaba 40 mg iknedēļas devu.
Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 40 mg adalimumaba devu 2. nedēļā, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā adalimumaba 80 mg devu, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 µg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8–10 µg/ml.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo/perinatālo attīstību tika pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9–17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas augļa ietekmes pazīmes. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
44

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Mononātrija glutamāts Sorbīts (E420) Metionīns Polisorbāts 80 Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas (I tipa stikla) flakonā, kas aprīkots ar gumijas aizbāzni (fluorpolimēru laminēta butila gumija), gofrēta alumīnija vāciņu un noņemamu plombu.
Katrs atsevišķais iepakojums satur 1 flakonu (0,8 ml sterila šķīduma), 1 tukšu, sterilu injicēšanas šļirci, 1 sterilu adatu, 1 sterilu flakona adapteri un 2 spirta salvetes.
Vairāku kastīšu iepakojums ar 2 flakoniem (2 iepakojumi pa 1).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/18/1319/007 EU/1/18/1319/008
45

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 17. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
46

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum).
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Katrā 0,8 ml vienas devas pildspalvveida pilnšļircē ir 40 mg adalimumaba (adalimumabum).
Adalimumabs ir cilvēka rekombinēta monoklonāla antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs vai nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši brūngani dzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
Reimatoīdais artrīts
Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts:
• vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kad slimību modificējošu pretreimatisma zāļu, tostarp metotreksāta efektivitāte bijusi nepietiekama;
• smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar metotrekstātu.
Hulio var lietot monoterapijā gadījumā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai kad turpināt ārstēšanu ar metotreksātu nav vēlams.
Lietojot adalimumabu kombinācijā ar metotreksātu, rentgenoloģiski samazinājās locītavu bojājumu progresēšanas ātrums un uzlabojās locītavu fiziskās funkcijas.
47

Juvenīls idiopātisks artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts
Hulio kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts aktīva poliartikulāra juvenīla idiopātiska artrīta ārstēšanai pacientiem no 2 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPRL). Hulio var lietot monoterapijas veidā, ja ir metotreksāta nepanesamība vai ja ārstēšanas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota (informāciju par monoterapijas efektivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā). Nav veikti pētījumi par adalimumaba lietošanu pacientiem līdz 2 gadu vecumam.
Ar entezītu saistīts artrīts
Hulio indicēts aktīva ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai pacientiem no 6 gadu vecuma, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Aksiāls spondiloartrīts
Ankilozējošais spondilīts (AS)
Hulio ir indicēts smaga, aktīva ankilozējoša spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz standartterapiju.
Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma
Hulio ir indicēts, lai ārstētu pieaugušos ar smagu aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm - paaugstinātu CRO līmeni un/vai MRI atradi, ja šiem pacientiem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem vai pacienti tos nepanes.
Psoriātiskais artrīts
Hulio ir indicēts aktīva un progresējoša psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, kad atbildes reakcija uz iepriekšēju slimību modificējošu pretreimatisma medikamentozu terapiju nav bijusi pietiekama. Pierādīts, ka adalimumabs palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas pacientiem ar daudzu locītavu simetriskiem slimības apakštipiem noteikts rentgenogrammā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī uzlabo fizisko stāvokli.
Psoriāze
Hulio ir indicēts vidēji smagas vai smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri ir piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Hulio indicēts smagas hroniskas perēkļainās psoriāzes ārstēšanai pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma, kuriem nav bijusi adekvāta atbildes reakcija vai kuri nav piemēroti kandidāti sistēmiskai terapijai un fototerapijai.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Hulio ir indicēts aktīva vidēji smaga vai smaga hidradenitis suppurativa (acne inversa) ārstēšanai pieaugušiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz sistēmisko HS standartterapiju (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
48

Krona slimība
Hulio ir indicēts vidēji smagas līdz smagas, aktīvas Krona slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija, neskatoties uz pilnu un adekvātu ārstēšanas kursu ar kortikosteroīdu un/vai imūnsupresantu, vai arī kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai medicīniskas kontrindikācijas.
Krona slimība bērniem
Hulio indicēts vidēji smagas vai smagas aktīvas Krona slimības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (no 6 gadu vecuma), kuriem nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu terapiju, arī primāru uztura terapiju, kortikosteroīdiem un/vai imūnmodulatoriem, vai kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai tā ir kontrindicēta.
Čūlainais kolīts
Hulio ir indicēts vidēji smaga līdz smaga, aktīva čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz tradicionālo terapiju, tostarp kortikosteroīdiem un 6- merkaptopurīnu (6-MP) vai azatioprīnu (AZA), kā arī pacientiem, kuriem ir šādas terapijas nepanesamība vai kam tā ir medicīniski kontrindicēta.
Uveīts
Hulio ir indicēts neinfekcioza vidusslāņa, mugurējā uveīta un panuveīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz kortikosteroīdiem, pacientiem, kuriem jāierobežo kortikosteroīdu lietošana, vai pacientiem, kuriem kortikosteroīdu terapija nav piemērota.
Uveīts bērniem
Hulio ir indicēts acs priekšējās kameras hroniska, neinfekcioza uveīta ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālo terapiju vai kuri to nepanes, vai kuriem konvencionālā terapija nav piemērota.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Hulio jāsāk un jāveic ārstiem-speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kurām ir indicēts Hulio. Pirms Hulio ordinēšanas oftalmologiem ieteicams konsultēties ar atbilstošu speciālistu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar Hulio ārstētiem pacientiem jāizsniedz Pacienta atgādinājuma kartīte.
Ja ārsts uzskata par piemērotu, pēc pareizas injekcijas tehnikas apguves un ar nepieciešamo medicīnisko uzraudzību, pacients pats sev var injicēt Hulio.
Ārstēšanas laikā ar Hulio jāizvēlas optimāla vienlaikus lietotās terapijas (piemēram, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu) deva.
Devas
Reimatoīdais artrīts
Ieteicamā Hulio deva pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katrā otrajā nedēļā kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Hulio terapijas laikā jāturpina metotreksāta lietošana.
49

Hulio terapijas laikā var turpināt glikokortikoīdu, salicilātu, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, kā arī pretsāpju līdzekļu lietošanu. Par lietošanu kombinācijā ar citām slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, izņemot metotreksātu skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.
Monoterapijas gadījumā dažiem pacientiem, kuriem pavājinās atbildes reakcija uz Hulio 40 mg devu katru otro nedēļu, varētu būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg adalimumaba katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Devas pārtraukšana
Var būt nepieciešama devas pārtraukšana, piemēram, pirms operācijas vai ja attīstās nopietna infekcija.
Pieejamie dati liecina, ka, atsākot lietot adalimumabu pēc 70 dienu vai ilgāka pārtraukuma, tiek panākta tikpat nozīmīga klīniskās atbildes reakcija un līdzīgs drošums, kā pirms devas pārtraukšanas.
Ankilozējošais spondilīts, aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisks artrīts
Ieteicamā Hulio deva pacientiem ar ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma un psoriātisku artrītu ir 40 mg adalimumaba, ko ievada katru otro nedēļu vienas devas veidā subkutānā injekcijā.
Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu ārstēšanas laikā. Jāapsver terapijas turpināšanas nepieciešamība pacientam, kuram šajā periodā nenovēro atbildes reakciju.
Psoriāze
Ieteicamā Hulio sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ir subkutāni ievadīti 80 mg, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas katru otro nedēļu subkutāni ievada 40 mg.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbilstošas atbildes reakcijas, lietojot Hulio 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu. Pacientiem, kuriem pēc devas palielināšanas līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu ir neatbilstoša atbildes reakcija, ir rūpīgi jāizvērtē terapijas turpināšanas ieguvumi un riski (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja atbilstoša atbildes reakcija ir sasniegta, lietojot 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, pēc tam devu var samazināt līdz 40 mg katru otro nedēļu.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
50

Hidradenitis suppurativa
Ieteicamā Hulio dozēšanas shēma hidradenitis suppurativa (HS) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem sākotnēji ir 160 mg 1. dienā (ievadot četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 80 mg 2 nedēļas vēlāk - 15. dienā (ievadot divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk (29. dienā) turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu (divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio ir ieteicams katru dienu pacientam veikt HS ādas bojājumu ārēju antiseptisku apstrādi.
Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.
Ja ārstēšana bijusi pārtraukta, iespējams atkal atsākt Hulio terapiju ar 40 mg iknedēļas devu vai 80 mg katru otro nedēļu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Periodiski ir jāveic ilgtermiņa ārstēšanas ieguvumu un riska novērtējums (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Krona slimība
Ieteicamā Hulio sākotnējās dozēšanas shēma pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu Krona slimību ir 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. Ja ir nepieciešama ātrāka atbildes reakcija uz ārstēšanu, var izmantot šādu shēmu: 160 mg 0. nedēļā (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), 80 mg 2. nedēļā (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), apzinoties, ka šajā periodā ir lielāks blakusparādību risks.
Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā. Ja pacients ir pārtraucis Hulio terapiju un atjaunojas slimības pazīmes un simptomi, Hulio var ievadīt atkārtoti. Atkārtotas lietošanas pieredze pēc vairāk nekā 8 nedēļu starplaika kopš iepriekšējās devas ievadīšanas ir maza.
Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.
Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg Hulio katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Dažiem pacientiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija līdz 4. nedēļai, var būt ieteicama balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.
Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.
Čūlainais kolīts
Ieteicamā Hulio sākotnējās dozēšanas shēma mērena līdz izteikta čūlainā kolīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ir 160 mg 0. nedēļā (devu var ievadīt četrās 40 mg injekcijās vienā dienā vai divās 40 mg injekcijās dienā divas dienas pēc kārtas) un 80 mg 2. nedēļā (divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Pēc sākotnējās ārstēšanas ieteicamā deva ir 40 mg katru otro nedēļu, subkutānas injekcijas veidā.
51

Balstterapijas laikā kortikosteroīdu lietošanu var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām.

Dažiem pacientiem, kuriem vērojama atbildes reakcijas pavājināšanās, lietojot 40 mg katru otro nedēļu, var būt ieteicama devas palielināšana līdz 40 mg Hulio katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Pieejamie dati liecina, ka klīnisko atbildes reakciju parasti panāk 2–8 ārstēšanas nedēļās. Hulio terapiju nevajadzētu turpināt pacientiem, kam šajā laika periodā nav novērota atbildes reakcija.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts

Ieteicamā Hulio sākuma deva pieaugušiem pacientiem ar uveītu ir 80 mg, ārstēšanu turpina ar 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas. Pieredze ārstēšanas uzsākšanā tikai ar adalimumabu ir ierobežota. Hulio terapiju var sākt, kombinējot ar kortikosteroīdiem un/vai citiem nebioloģiskiem imūnmodulatoriem. Vienlaicīgi lietoto kortikosteroīdu devas var pakāpeniski samazināt atbilstoši klīniskās prakses vadlīnijām, sākot divas nedēļas pēc Hulio terapijas sākšanas.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāpielāgo.

Nieru un/vai aknu darbības traucējumi

Šajā pacientu populācijā adalimumaba iedarbība nav pētīta. Ieteikumus par devām sniegt nevar.

Pediatriskā populācija

Juvenīls idiopātisks artrīts

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts no 2 gadu vecuma

Vismaz divus gadus veciem pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu ieteicamā Hulio deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 1. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

1. tabula. Hulio deva pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu

Pacienta ķermeņa masa no 10 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

52

Pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Terapijas turpināšana pacientam, kuram nav bijusi atbildes reakcija šajā periodā, ir rūpīgi atkārtoti jāizvērtē.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Ar entezītu saistīts artrīts

Vismaz sešus gadus veciem pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 2. tabulu). Hulio katru otro nedēļu jāievada subkutānas injekcijas veidā.

2. tabula. Hulio deva pacientiem, kam ir ar entezītu saistīts artrīts

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg ≥30 kg

Devu shēma 20 mg katru otro nedēļu 40 mg katru otro nedēļu

Adalimumabs nav pētīts ar entezītu saistīta artrīta pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Perēkļainā psoriāze bērniem

4–17 gadus veciem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 3. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

3. tabula. Hulio deva pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi

Pacienta ķermeņa masa no 15 kg līdz <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
Sākumdeva ir 20 mg, pēc tam pa 20 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas
Sākumdeva ir 40 mg, pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 2. nedēļu pēc sākumdevas ievadīšanas

Pacientiem, kuriem 16 nedēļu laikā nav atbildes reakcijas, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ir indicēta atkārtota ārstēšana ar Hulio, jāievēro augstāk minētās devas un ārstēšanas ilgums.

Adalimumaba drošums pediatriskajiem pacientiem ar perēkļaino psoriāzi tika vērtēts vidēji 13 mēnešus.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

53

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (no 12 gadu vecuma, ķermeņa masa vismaz 30 kg)

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba devas šiem pacientiem noteiktas farmakokinētiskā modelēšanā un simulācijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ieteicamā Hulio deva ir 80 mg subkutānas injekcijas veidā 0. nedēļā, pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu.

Pusaudžu vecuma pacientiem, kuriem ir nepietiekama atbildes reakcija uz 40 mg Hulio, ievadot katru otro nedēļu, var apsvērt devas palielināšanu līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Antibiotiku lietošanu ārstēšanas laikā ar Hulio var turpināt, ja nepieciešams. Ārstēšanas laikā ar Hulio pacientam ieteicams katru dienu HS bojājumus apmazgāt ar antiseptisku līdzekli lokālai lietošanai.

Pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav uzlabojumu, terapijas turpināšana ir rūpīgi jāizvērtē.

Ja ārstēšana pārtraukta, Hulio lietošanu nepieciešamības gadījumā var atsākt.

Ilgstošas ārstēšanas gadījumā periodiski jāvērtē terapijas sniegtais ieguvums un risks (skatīt datus pieaugušajiem 5.1. apakšpunktā).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai šīs indikācijas gadījumā bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio formas.

Krona slimība bērniem

6–17 gadus veciem pacientiem ar Krona slimību Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 4. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

4. tabula. Hulio deva bērniem ar Krona slimību

Pacienta ķermeņa
masa <40 kg •
≥40 kg •

Indukcijas deva
40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā
Ja nepieciešama straujāka atbildes reakcija, var lietot tālāk norādītās devas, tomēr jāņem vērā, ka pēc lielākas indukcijas devas lietošanas var palielināties nevēlamu blakusparādību risks. • 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā

Balstdeva, sākot ar 4. nedēļu 20 mg katru otro nedēļu
40 mg katru otro nedēļu

54

Pacientiem, kam ir nepietiekama atbildes reakcija, var palīdzēt devas palielināšana: • <40 kg: 20 mg katru nedēļu. • ≥40 kg: 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas līdz 12. nedēļai, turpmāka ārstēšana rūpīgi jāapsver.

Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Uveīts bērniem

Vismaz 2 gadus veciem bērniem, kam ir uveīts, Hulio ieteicamā deva ir atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5. tabulu). Hulio jāievada subkutānas injekcijas veidā.

Ārstējot uveītu bērniem, nav pieredzes Hulio lietošanai monoterapijā bez metotreksāta.

5. tabula. Hulio deva bērniem ar uveītu

Pacienta ķermeņa masa <30 kg
≥30 kg

Devu shēma
20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu
40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu

Uzsākot ārstēšanu ar Hulio, vienu nedēļu pirms balstterapijas sākšanas pacientiem, kam ķermeņa masa ir <30 kg, var ievadīt vienu 40 mg piesātinošu devu, bet pacientiem, kam ķermeņa masa ir ≥30 kg, var ievadīt vienu 80 mg piesātinošu devu. Nav klīnisku datu par Hulio piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pacientiem līdz 2 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Pastāvīgas ilgstošas terapijas ieguvumu un risku ieteicams izvērtēt vienreiz gadā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atkarībā no konkrētā pacienta ārstēšanas vajadzībām var būt pieejamas cita veida Hulio zāļu formas.

Čūlainais kolīts bērniem

Adalimumaba drošums un efektivitāte bērniem vecumā no 4 līdz 17 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami. Adalimumabs nav piemērots lietošanai bērniem līdz 4 gadu vecumam šīs indikācijas gadījumā.

Psoriātisks artrīts un aksiāls spondilartrīts, tai skaitā ankilozējošs spondilīts

Adalimumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā šīs indikācijas gadījumā ankilozējošs spondilīts un psoriātisks artrīts.

Lietošanas veids

Hulio lieto subkutānas injekcijas veidā. Pilns lietošanas apraksts sniegts lietošanas instrukcijā.

55

Pacientiem, kuriem jāievada mazāk par pilnu 40 mg devu, ir pieejams 40 mg pediatriskais flakons.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva tuberkuloze vai citas smagas infekcijas, piemēram, sepse, un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Izsekojamība
Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, jābūt skaidri norādītam lietoto zāļu tirdzniecības nosaukumam un sērijas numuram.
Infekcijas
Pacienti, kuri lieto TNF-antagonistus, ir vairāk pakļauti riskam saslimt ar smagām infekcijām. Traucētas plaušu darbības dēļ var palielināties infekciju attīstības risks. Tāpēc pirms ārstēšanas ar Hulio, tās laikā, kā arī pēc tam, pacienti rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, tostarp tuberkuloze. Adalimumaba izvadīšana var ilgt pat četrus mēnešus, tāpēc novērošana jāveic visu šo periodu.
Ārstēšanu ar Hulio nedrīkst uzsākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tostarp hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz tā netiek kontrolēta. Pacientiem, kuriem bijusi saskare ar tuberkulozi, un pacientiem, kuri apceļojuši apvidus ar paaugstinātu tuberkulozes vai endēmiskās mikozes, piemēram, histoplazmozes, kokcidioidomikozes vai blastomikozes, risku, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāapsver Hulio terapijas risks un ieguvumi (skatīt Citas oportūnistiskas infekcijas).
Pacienti, kam ārstēšanas laikā ar Hulio attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro un viņiem jāveic pilnīga diagnostiska izmeklēšana. Hulio lietošana jāpārtrauc, ja pacientam attīstās jauna smaga infekcija vai sepse, un jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla vai pretsēnīšu terapija līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstam jābūt piesardzīgam, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar recidivējošu infekciju anamnēzē vai, pastāvot citiem apstākļiem, kas var radīt noslieci uz infekciju attīstību, tostarp vienlaicīga imūnsupresīvu līdzekļu lietošana.
Nopietnas infekcijas
Pacientiem, kuri saņēmuši adalimumabu, ziņots par nopietnām infekcijām, to skaitā par sepsi bakteriālas, mikobakteriālas, invazīvas sēnīšu, parazītu, vīrusu vai citas oportūnistiskas infekcijas, piemēram, listeriozes, legionelozes un pneimocistozes, dēļ.
Citas klīniskajos pētījumos novērotās nopietnās infekcijas ir pneimonija, pielonefrīts, septisks artrīts un septicēmija. Ziņots par hospitalizāciju vai letālu iznākumu saistībā ar infekcijām.
Tuberkuloze
Ir bijuši ziņojumi par tuberkulozi, arī tās reaktivēšanos un jaunas slimības rašanos pacientiem, kuri saņēma adalimumabu. Ziņojumu vidū ir pulmonālas un ekstrapulmonālas (t.i., diseminētas) tuberkulozes gadījumi.
56

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio visi pacienti jāpārbauda, vai viņiem nav aktīva vai neaktīva (“latenta”) tuberkulozes infekcija. Šai pārbaudei jāietver detalizēta pacienta tuberkulozes anamnēzes vai iespējamas iepriekšējas saskares ar cilvēkiem ar aktīvu tuberkulozi un iepriekš un/vai pašlaik veiktas imūnsupresīvas terapijas medicīniska izvērtēšana. Visiem pacientiem jāveic atbilstoši skrīninga testi (t. i., tuberkulīna ādas tests un krūškurvja rentgenogramma) (jāievēro vietējie ieteikumi). Šo testu veikšanu un rezultātus jāatzīmē Pacienta atgādinājuma kartītē. Atgādinām ārstiem par pseidonegatīva tuberkulīna ādas testa rezultāta iespējamību, īpaši smagi slimiem pacientiem vai pacientiem ar pavājinātu imunitāti.
Ja diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Hulio terapiju nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Visos iepriekš minētos gadījumos ļoti rūpīgi jāvērtē terapijas ieguvuma un riska attiecība.
Ja ir aizdomas par latentu tuberkulozi, ir jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā.
Ja diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāsāk profilaktiska ārstēšana ar prettuberkulozes līdzekļiem saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Prettuberkulozes profilaktiskas ārstēšanas nepieciešamība pirms Hulio lietošanas sākšanas jāizvērtē arī pacientiem ar vairākiem vai nozīmīgiem tuberkulozes riska faktoriem, arī ja tuberkulozes pārbaudes tests ir negatīvs, un pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem nevar apstiprināt adekvātu ārstēšanas kursu.
Lai arī veikta tuberkulozes profilaktiska ārstēšana, pacientiem, kas ārstēti ar adalimumabu, ir bijuši tuberkulozes reaktivācijas gadījumi. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar adalimumabu tuberkuloze atkārtojās.
Pacientam jābūt informētam, ka jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja ārstēšanas laikā ar Hulio vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi, kas liecina par tuberkulozes infekciju (piemēram, nepārejošs klepus, novājēšana/ķermeņa masas samazināšanās, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, gurdenums).
Citas oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ziņots par oportūnistiskām infekcijām, piemēram, invazīvām sēnīšu infekcijām. Ne vienmēr pacientiem, kuri lietoja TNF-antagonistus, šīs infekcijas atklāja, tāpēc bija novēlota nepieciešamā ārstēšana, kas reizēm izraisīja nāvi.
Pacientiem, kuriem parādās tādi simptomi kā drudzis, savārgums, ķermeņa masas samazināšanās, svīšana, klepus, aizdusa un/vai plaušu infiltrāti, vai cita smaga sistēmiska slimība ar šoku vai bez tā, jāpārbauda invazīvas sēnīšu infekcijas diagnoze un Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Šiem pacientiem empīrisku pretsēnīšu terapijas diagnozi un nozīmēšanu jāuzsāk konsultējoties ar ārstu, kuram ir pieredze pacientu ar invazīvām sēnīšu infekcijām aprūpē.
B hepatīta reaktivācija
B hepatīta reaktivācija radās ar TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba ārstētiem pacientiem, kuri bija hroniski šī vīrusa (piem., pozitīvu virsmas antigēnu) nēsātāji. Dažos gadījumos bija letāls iznākums. Pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Hulio jāpārbauda, vai nav HBV infekcijas pazīmju. Pacientiem, kam bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.
HBV nēsātāji, kuriem ir nepieciešama ārstēšana ar Hulio, rūpīgi jānovēro visu ārstēšanas laiku un vairākus mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes
57

un simptomi. Nav pieejami adekvāti dati par tādu pacientu ārstēšanu, kuri ir HBV nēsātāji, ar pretvīrusu terapiju apvienojumā ar TNF-antagonista terapiju, lai aizkavētu HBV infekcijas reaktivāciju. Pacientiem, kuriem rodas HBV reaktivācija, Hulio lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu uzturošu ārstēšanu.
Neiroloģiski traucējumi
TNF-antagonistu, tostarp adalimumaba, lietošana retos gadījumos bijusi saistīta ar centrālās nervu sistēmas demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes un redzes nerva iekaisuma, un perifērās demielinizējošas slimības, tai skaitā Guillain-Barré sindroma, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko pierādījumu pirmreizēju rašanos vai pastiprināšanos. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Hulio lietošanu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem vai nesen atklātiem demielinizējošiem centrālās vai perifērās nervu sistēmas traucējumiem; ja attīstās kāds no šiem traucējumiem, jāapsver Hulio lietošanas pārtraukšana. Ir zināma acs vidusslāņa uveīta saistība ar demielinizējošiem centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa uveītu pirms Hulio lietošanas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā jāizvērtē nervu sistēmas stāvoklis, lai novērtētu jau esošus demielinizējošus centrālās nervu sistēmas traucējumus vai to attīstību.
Alerģiskas reakcijas
Smagas alerģiskas reakcijas, kas saistītas ar adalimumaba lietošanu, klīniskajos pētījumos novēroja reti. Ar adalimumaba lietošanu saistītas alerģiskas reakcijas, kas nebija smagas pakāpes, klīniskos pētījumos novēroja retāk. Ir saņemti ziņojumi par smagām alerģiskām reakcijām, tostarp anafilaksi, pēc adalimumaba lietošanas. Ja rodas anafilaktiska reakcija vai cita smaga alerģiska reakcija, Hulio lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Imūnsupresija
Pētījumā ar 64 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, nekonstatēja vēlīnā tipa palielinātas jutības reakciju pavājināšanos, imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos vai efektoro T, B un NK šūnu, monocītu/makrofāgu un neitrofilu skaitliskas izmaiņas.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
Klīnisko pētījumu par TNF-antagonistiem kontrolētajā daļā pacientiem, kuri saņēma TNFantagonistus novēroja vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu, tostarp limfomas gadījumu, nekā kontrolgrupas pacientiem. Taču sastopamība bija neliela. Pēcreģistrācijas laikā par leikozes gadījumiem tika ziņots pacientiem, kurus ārstēja ar TNF-antagonistu. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir palielināts limfomas un leikozes rašanās sākotnējais risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu. Ņemot vērā pašreizējās zināšanas, iespējamo limfomas, leikozes un citu ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF-antagonistiem ārstētiem pacientiem nevar izslēgt.
Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF-antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma), ieskaitot adalimumabu, ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi parādīja dažādu ļaundabīgu jaunveidojumu daudzveidību, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNFantagonistiem, izslēgt nevar.
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Daži no šiem hepatolienālas T-šūnu limfomas gadījumiem atklāti jauniem pieaugušiem cilvēkiem, kuri vienlaicīgi ar adalimumabu
58

saņēma azatioprīnu vai 6-merkaptopurīnu zarnu iekaisuma slimību ārstēšanai. Azatioprīna vai 6-merkaptopurīna un adalimumaba kombinācijas potenciālais risks ir rūpīgi jāapsver. Pacientiem, kas ārstēti ar Hulio, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi, kuros būtu piedalījušies pacienti ar ļaundabīgiem jaunveidojumiem anamnēzē vai tādi, kuros pacienti, kam radušies ļaundabīgi jaunveidojumi adalimumaba terapijas laikā, turpinātu ārstēšanu. Tāpēc, apsverot adalimumaba terapiju šādiem pacientiem, jāievēro papildu piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Visiem pacientiem, un īpaši tiem, kuriem medicīniskajā anamnēzē ir ekstensīva imūnsupresīva terapija, vai psoriāzes pacientiem ar PUVA terapiju anamnēzē pirms ārstēšanas ar Hulio un tās lietošanas laikā ir jāpārbauda, vai nav nemelanomas ādas vēža. Ar TNF-antagonistiem, arī adalimumabu, ārstētiem pacientiem ziņots arī par melanomu un Merkela (Merkel) šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Izpētes klīniskā pētījumā, kurā tika novērtēta cita TNF antagonista, infliksimaba — lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ar infliksimabu ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, tika novērots vairāk ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumu, pārsvarā plaušās vai galvā un kaklā. Visiem pacientiem anamnēzē bija izteikta smēķēšana. Tāpēc, lietojot jebkuru TNF-antagonistu HOPS pacientiem, kā arī pacientiem ar palielinātu ļaundabīgu jaunveidojumu risku izteiktas smēķēšanas dēļ, ir jāievēro piesardzība.
Saskaņā ar pašreiz pieejamiem datiem nav zināms, vai ārstēšana ar adalimumabu ietekmē displāzijas vai resnās zarnas vēža rašanās risku. Visiem pacientiem ar čūlaino kolītu, kam ir palielināts displāzijas vai resnās zarnas vēža risks (piemēram, pacientiem ar ilgstošu čūlaino kolītu vai primāru sklerozējošu holangītu) vai kam anamnēzē ir displāzija vai resnās zarnas vēzis, pirms ārstēšanas un visā slimības laikā regulāri jāveic skrīnings uz displāziju. Izmeklēšanai jāietver kolonoskopija un biopsijas saskaņā ar vietējiem ieteikumiem.
Hematoloģiskas reakcijas
TNF antagonistu lietošanas gadījumā reti ziņots par pancitopēniju, tostarp par aplastisko anēmiju. Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par blakusparādībām asinsrades sistēmā, tostarp par medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, trombocitopēniju, leikopēniju). Visiem pacientiem, Hulio lietošanas laikā parādoties par asins diskrāzijām liecinošām pazīmēm un simptomiem (piemēram, nepārejošam drudzim, zemādas asinsizplūdumiem, asiņošanai, bālumam), jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību. Pacientiem, kuriem tiek apstiprinātas nozīmīgas hematoloģiskas novirzes, jāapsver Hulio terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Vakcinācija
Pētījumā 226 pieaugušiem subjektiem ar reimatoīdo artrītu, kas tika ārstēti ar adalimumabu vai placebo, tika novērota līdzīga atbildes reakcija uz standarta 23-valento pneimokoku vakcīnu un gripas trivalento vīrusu vakcīnu. Nav pieejami dati par infekcijas sekundāru pārnešanu ar dzīvām vakcīnām pacientiem, kuri saņem adalimumabu.
Pediatriskiem pacientiem pirms adalimumaba terapijas uzsākšanas, ja tas ir iespējams, ieteicams veikt visu nepieciešamo imunizāciju saskaņā ar imunizācijas vadlīnijām.
Pacientus, kuri saņem adalimumabu, drīkst vienlaikus vakcinēt, izņemot dzīvas vakcīnas. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīnas) lietošana zīdaiņiem, kas in utero bijuši pakļauti adalimumaba ietekmei, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
59

Sastrēguma sirds mazspēja
Klīniskā pētījumā ar citu TNF-antagonistu novēroja sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanos un palielinātu mirstību no sastrēguma sirds mazspējas. Pacientiem, kas saņem adalimumabu, novēroti arī sastrēguma sirds mazspējas pastiprināšanās gadījumi. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) Hulio jālieto uzmanīgi. Hulio ir kontrindicēts vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas jauni sastrēguma sirds mazspējas simptomi vai tie pastiprinās, ārstēšana ar Hulio jāpārtrauc.
Autoimūni procesi
Ārstēšana ar Hulio var izraisīt autoimūnu antivielu veidošanos. Nav zināma ilgstošas adalimumaba terapijas ietekme uz autoimūnu slimību attīstību. Ja pacientam pēc ārstēšanas ar Hulio rodas par vilkēdei līdzīgu sindromu liecinoši simptomi un ir pozitīvas anti-dubultspirāles DNS antivielas, turpmāku ārstēšanu ar Hulio nedrīkst veikt (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF-antagonistu lietošana
Klīniskos pētījumos ar vienlaicīgu anakinras un cita TNF-antagonista – etanercepta - lietošanu novērota nopietnu infekciju attīstība, un, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju, papildu klīniskā ieguvuma nebija. Kombinētas etanercepta un anakinras terapijas laikā novēroto blakusparādību veida dēļ, līdzīga toksiska iedarbība iespējama arī kombinētas anakinras un citu TNFantagonistu lietošanas gadījumā. Tāpēc adalimumaba un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga adalimumaba lietošana ar citām bioloģiskām DMARD (piemēram, anakinru un abataceptu) vai citiem TNF-antagonistiem nav ieteicama, jo iespējams paaugstināts infekciju risks, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citas iespējamas farmakoloģiskas mijiedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķirurģiskas operācijas
Pieredze par ķirurģisko operāciju drošumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adalimumabu, ir neliela. Plānojot ķirurģiskas operācijas, jāņem vērā adalimumaba garais eliminācijas pusperiods. Operētie pacienti, kuri saņem Hulio, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās infekcijas, un jāveic atbilstoši pasākumi. Pieredze par artroplastijas drošumu pacientiem, kuri saņem adalimumabu, ir neliela.
Tievo zarnu aizsprostojums
Neveiksmīga Krona slimības ārstēšana var liecināt par fiksētu fibrotisku striktūru, kas, iespējams, jāārstē ķirurģiski. Pieejamie dati liecina, ka adalimumabs nepastiprina un neizraisa striktūras.
Gados vecāki cilvēki
Smagas infekcijas bija biežāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu un bija vecāki par 65 gadiem (3,7%), nekā tiem, kuri jaunāki par 65 gadiem (1,5%). Daži no tiem bija ar letālu iznākumu. Ārstējot gados vecākus pacientus, īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas riskam.
Pediatriskā populācija
Skatīt “Vakcinācija” iepriekš.
60

Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Sorbīts Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti ar iedzimtu fruktozes nepanesību nedrīkst lietot/saņemt šīs zāles.
Nātrijs Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 0,8 ml devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Adalimumabs pētīts pacientiem ar reimatoīdo artrītu, poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un psoriātisko artrītu, kas lietojuši adalimumabu monoterapijā, gan tiem, kas vienlaikus lietojuši metotreksātu. Adalimumabu lietojot kopā ar metotreksātu, antivielas veidojās mazāk salīdzinājumā ar monoterapiju. Adalimumaba lietošana bez metotreksāta izraisīja pastiprinātu antivielu veidošanos, palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Hulio un anakinras kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
Hulio un abatacepta kombinācija nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu “Vienlaicīga bioloģisku DMARD vai TNF antagonistu lietošana”).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ieteicams lietot atbilstošu kontracepcijas metodi, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos, un kontracepcijas metode jāturpina lietot vēl vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Hulio devas lietošanas.
Grūtniecība
Prospektīvi apkopoti dati par lielu skaitu (apmēram 2100) grūtniecību, kurās auglis tika pakļauts adalimumaba iedarbībai un kuru rezultāts bija dzīvi dzimušie ar zināmiem iznākumiem, ieskaitot datus par vairāk nekā 1500 grūtniecībām, kurās adalimumabs tika lietots pirmā trimestra laikā, neliecina par malformāciju biežuma palielināšanos jaundzimušajiem.
Prospektīvā kohortu reģistrā tika iekļautas 257 sievietes ar reimatoīdo artrītu (RA) vai Krona slimību (KS), kuras lietoja adalimumabu vismaz pirmā trimestra laikā, un 120 sievietes ar RA vai KS, kuras adalimumabu nelietoja. Primārais mērķa kritērijs bija nopietnu iedzimtu defektu sastopamība dzimšanas brīdī. Tādu grūtniecību īpatsvars, kuru rezultātā piedzima vismaz viens dzīvs bērns ar nopietnu iedzimtu defektu, bija 6/69 (8,7%) ar adalimumabu ārstētām RA slimniecēm un 5/74 (6,8%) neārstētām sievietēm ar RA (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,31; 95% TI 0,38-4,52), kā arī 16/152 (10,5%) ar adalimumabu ārstētām sievietēm ar KS un 3/32 (9,4%) neārstētām sievietēm ar KS (nekoriģēta izredžu attiecība: 1,14; 95% TI 0,31-4,16). Koriģēta izredžu attiecība (ņemot vērā atšķirības novērošanas sākumā) bija 1,10 (95% TI 0,45-2,73) sievietēm ar RA un KS kopā. Sekundāro mērķa kritēriju - spontāna aborta, nelielu iedzimtu defektu, priekšlaicīgu dzemdību, izmēra piedzimšanas brīdī un nopietnu vai oportūnistisku infekciju - sastopamība ar adalimumabu ārstētajām sievietēm un neārstētajām sievietēm būtiski neatšķīrās, un netika ziņots par nedzīvi dzimušiem bērniem vai ļaundabīgiem audzējiem. Datu interpretāciju var ietekmēt pētījuma metodoloģiskie ierobežojumi, tostarp mazais paraugkopas lielums un plānojums bez randomizēšanas.
61

Ar pērtiķiem veiktā pētījumā par toksisku ietekmi uz attīstību netika atklāti nekādi norādījumi par toksisku ietekmi uz mātīti, embriotoksicitāti vai teratogenitāti. Preklīniskie dati par toksisku adalimumaba ietekmi postnatālā periodā, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).
TNFα, inhibīcijas dēļ adalimumabs, lietots grūtniecības laikā, var ietekmēt jaundzimušā normālās imūnās atbildes reakcijas. Adalimumabs grūtniecības laikā jālieto tikai tad, ja tas ir nepārprotami nepieciešams.
Ja grūtniecības laikā lietots adalimumabs, tas var šķērsot placentas barjeru un nonākt jaundzimušā serumā. Tā rezultātā šiem jaundzimušajiem var būt palielināts infekcijas risks. Dzīvu vakcīnu (piemēram, BCG vakcīna) lietošana zīdaiņiem, kas ir saņēmuši adalimumabu in utero, nav ieteicama 5 mēnešus pēc pēdējās adalimumaba injekcijas mātei grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Ierobežota publicētajā literatūrā pieejamā informācija liecina, ka adalimumabs izdalās mātes pienā ļoti mazā koncentrācijā, un tā koncentrācija pienā ir 0,1% līdz 1% no līmeņa mātes serumā. Lietojot perorāli, G imūnglobulīna proteīni tiek pakļauti proteolīzei zarnās, un to biopieejamība ir zema. Ietekme uz ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav paredzama. Tādēļ Hulio var lietot barošanas ar krūti periodā.
Fertilitāte
Nav pieejami preklīniskie dati par adalimumaba ietekmi uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Hulio var būt neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējams vertigo un redzes traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma pamatdatu kopsavilkums
Adalimumabs tika pētīts 9506 pacientiem pivotālos kontrolētos un atklātos pētījumos līdz 60 mēnešu garumā vai ilgāk. Šajos pētījumos piedalījās reimatoīdā artrīta pacienti gan ar īslaicīgu, gan ilgstošu slimību, juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu), kā arī pacienti ar aksiālu spondiloartrītu (ankilozējošo spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma), psoriātisku artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa un uveītu. Pivotālos kontrolētos pētījumos piedalījās 6089 pacienti, kas kontrolētajā periodā saņēma adalimumabu, un 3801 pacients, kas saņēma placebo vai aktīvas salīdzinājuma zāles.
Pacientu procentuālais īpatsvars, kas pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ pivotālo pētījumu dubultmaskētās, placebo kontrolētās daļās, bija 5,9% pacientu, kas lietoja adalimumabu, un 5,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ir infekcijas (piemēram, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija un sinusīts), reakcijas injekcijas vietā (eritēma, nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums), galvassāpes un muskuļu-kaulu sāpes.
Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots par būtiskām blakusparādībām. TNF antagonisti, tādi kā adalimumabs, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var pavājināt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi.
62

Adalimumaba lietošanas gadījumā ziņots arī par letālām un dzīvību apdraudošām infekcijām (to vidū par sepsi, oportūnistiskām infekcijām un TB), HBV reaktivāciju un dažādām ļaundabīgām slimībām (to vidū par leikozi, limfomu un HSTCL). Ziņots arī par būtiskām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām reakcijām. Reti saņemti ziņojumi par pancitopēniju, aplastisko anēmiju, centrāliem un perifēriem demielinizējošiem traucējumiem un ziņojumi par vilkēdi, ar vilkēdi saistītiem traucējumiem un Stīvensa-Džonsona sindromu. Pediatriskā populācija Parasti bērniem blakusparādību biežums un veids bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušiem. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk sniegtais blakusparādību saraksts pamatojas uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas perioda novērojumiem. 6. tabulā blakusparādības sakārtotas pa orgānu sistēmām un pēc sastopamības biežuma: ļoti bieži (≥1/10); bieži (no ≥1/100 līdz <1/10); retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz <1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Norādīta biežākā sastopamība, kāda bijusi dažādu indikāciju gadījumā. Orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK) ailē pievienota zvaigznīte (*), ja sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā.
63

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas*

Biežums Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji
(ieskaitot cistas un polipus)*

Bieži Retāk

Reti Nav zināmi

Blakusparādība
Elpceļu infekcijas (tostarp dziļo un augšējo elpceļu infekcija, pneimonija, sinusīts, faringīts, nazofaringīts un herpes vīrusa izraisīta pneimonija)
Vispārējas infekcijas (tostarp sepse, kandidoze un gripa), zarnu trakta infekcijas (tostarp vīrusu izraisīts gastroenterīts), ādas un mīksto audu infekcijas (tostarp paronihija, celulīts, impetigo, nekrotizējošs fasciīts un jostas roze), auss infekcijas, mutes dobuma infekcijas (tostarp herpes simplex, mutes dobuma herpes un zobu infekcijas), reproduktīvās sistēmas infekcijas (tostarp vulvovagināla mikotiska infekcija), urīnceļu infekcijas (tostarp pielonefrīts), sēnīšinfekcijas, locītavu infekcijas
Neiroloģiskas infekcijas (tostarp vīrusu meningīts), oportūniskās infekcijas un tuberkuloze (tostarp kokcidiomikoze, histoplazmoze un Mycobacterium avium complex infekcija), bakteriālās infekcijas, acu infekcijas, divertikulīts1)
Ādas vēzis, izņemot melanomu (tostarp bazālo šūnu karcinoma un plakano šūnu karcinoma), labdabīgs audzējs
Limfoma**, parenhimatoza orgāna audzējs (tostarp krūts vēzis, plaušu audzējs un vairogdziedzera audzējs), melanoma**
Leikēmija1)
Hepatolienāla T-šūnu limfoma1) Merkela šūnu karcinoma (neiroendokrīna ādas karcinoma)1)

64

Orgānu sistēmu klasifikācija
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

Biežums Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi*

Retāk Reti Bieži
Retāk

Reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Psihiskie traucējumi Bieži

Nervu sistēmas traucējumi*

Ļoti bieži Bieži

Retāk

Reti

Blakusparādība
Leikopēnija (tostarp neitropēnija un agranulocitoze), anēmija
Leikocitoze, trombocitopēnija
Idiopātiska trombocitopēniskā purpura
Pancitopēnija
Hipersensitivitāte, alerģijas (tostarp sezonāla alerģija)
Sarkoidoze1), vaskulīts
Anafilakse1)
Paaugstināts lipīdu līmenis
Hipokaliēmija, paaugstināts urīnskābes līmenis, patoloģisks nātrija līmenis asinīs, hipokalciēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija
Garastāvokļa maiņa (tostarp depresija), trauksme, bezmiegs
Galvassāpes
Parestēzijas (tostarp hipoestēzija), migrēna, nervu saknīšu nospiedums
Akūti cerebrovaskulāri traucējumi1), trīce, neiropātija
Multiplā skleroze, demielinizējoši traucējumi (piemēram, redzes nerva neirīts, Guillain-Barré sindroms)1)

65

Orgānu sistēmu klasifikācija
Acu bojājumi

Biežums Bieži

Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi*

Retāk Bieži Retāk
Bieži Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti Bieži

Retāk

Elpošanas sistēmas

Bieži

traucējumi, krūšu kurvja

un videnes slimības*

Retāk

Reti

Blakusparādība
Redzes traucējumi, konjunktivīts, blefarīts, acu pietūkums
Diplopija
Reibonis
Kurlums, džinkstēšana ausīs
Tahikardija
Miokarda infarkts1), aritmija, sastrēguma sirds mazspēja
Sirds apstāšanās
Hipertensija, pietvīkums, hematoma
Aortas aneirisma, vaskulāra artēriju oklūzija, tromboflebīts
Astma, elpas trūkums, klepus
Plaušu embolija1), intersticiāla plaušu slimība, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pneimonīts, izsvīdums pleiras telpā1)
Plaušu fibroze1)

66

Orgānu sistēmu klasifikācija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Biežums Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults
izvades sistēmas traucējumi*

Reti Ļoti bieži Retāk

Reti

Nav zināmi
Ādas un zemādas audu Ļoti bieži bojājumi
Bieži

Retāk Reti
Nav zināmi

Blakusparādība
Sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana
kuņģa un zarnu trakta asiņošana, dispepsija, gastroezofageālā atviļņa slimība, sausais (Šēgrena) sindroms
Pankreatīts, disfāgija, sejas tūska
Zarnu perforācija1)
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Holecistīts un holelitiāze, aknu steatoze, paaugstināts bilirubīna līmenis
Hepatīts, B hepatīta reaktivācija1), autoimūnais hepatīts1)
Aknu mazspēja1)
Izsitumi (tostarp eksfoliatīvi izsitumi)
Psoriāzes pastiprināšanās vai pirmreizēja parādīšanās (tostarp palmoplantāra pustuloza psoriāze)1), nātrene, asinsizplūdumi (tostarp purpura), dermatīts (tostarp ekzēma), onihoklāzija, hiperhidroze, alopēcija1), nieze
Svīšana naktīs, rēta
Erythema multiforme (multiformā eritēma)1), Stīvensa-Džonsona sindroms1), angioedēma1), ādas vaskulīts1), lihenoīda ādas reakcija1)
Dermatomiozīta simptomu pasliktināšanās1)

67

Orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Biežums Ļoti bieži Bieži

Blakusparādība
Skeleta un muskuļu sāpes
Muskuļa spazmas (tostarp paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs)

Retāk

Rabdomiolīze, sistēmiska sarkanā vilkēde

Reti

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms1)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi, hematūrija

Retāk

Niktūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā*

Retāk Ļoti bieži Bieži

Erektilā disfunkcija
Reakcija injekcijas vietā (tostarp eritēma injekcijas vietā)
Sāpes krūtīs, tūska, pireksija1)

Retāk

Iekaisums

Izmeklējumi*

Bieži

Asinsreces un asiņošanas traucējumi (tostarp pagarināts aktivizētā parciālā tromboplastīna laiks), pozitīvs autoantivielu tests (tostarp dubultpavediena DNS antiviela), paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās Bieži

Dzīšanas traucējumi

un ar manipulācijām

saistītas komplikācijas

* sīkāka informācija atrodama citviet 4.3., 4.4. un 4.8. apakšpunktā

** ieskaitot atklātus pētījumu turpinājumus

1) to skaitāt dati no spontānajiem ziņojumiem

Hidradenitis suppurativa

Ar adalimumabu (ik nedēļu) ārstētiem HS pacientiem drošuma pamatdati bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

Uveīts

Adalimumaba drošuma pamatdati pacientiem ar uveītu, kuri ārstēti ar adalimumabu katru otro nedēļu, bija atbilstoši jau zināmiem adalimumaba drošuma pamatdatiem.

68

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Reakcijas injekcijas vietā
Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem, 12,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu radās reakcijas injekcijas vietā (apsārtums un/vai nieze, asiņošana, sāpes vai pietūkums) salīdzinājumā ar 7,2% pacientu, kuri saņēma placebo terapiju vai aktīvas kontroles zāles. Reakciju injekcijas vietā dēļ zāļu lietošana parasti nebija jāpārtrauc.
Infekcijas
Pivotālos kontrolētos pētījumos pieaugušajiem un bērniem infekciju sastopamība bija 1,51 gadījums uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem, un 1,46 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem. Infekcijas pārsvarā bija nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcijas, un sinusīts. Vairums pacientu pēc infekcijas likvidēšanas turpināja adalimumaba lietošanu.
Smagu infekciju sastopamība bija 0,04 gadījumi uz pacientgadu ar adalimumabu ārstētiem pacientiem un 0,03 gadījumi uz pacientgadu ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstētiem pacientiem.
Kontrolētos un atklātos pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar adalimumabu ziņots par smagām infekcijām (tostarp par letālām infekcijām, kas radās reti), piemēram, bija ziņojumi par tuberkulozi (tostarp miliāru un ārpusplaušu lokalizācijas) un invazīvām oportūnistiskām infekcijām (piemēram, diseminēta un ārpusplaušu histoplazmoze, blastomikoze, kokcidioidomikoze, pneimocista, kandidoze, aspergiloze un listerioze). Vairums tuberkulozes gadījumu radās pirmajos astoņos mēnešos pēc ārstēšanas uzsākšanas un varētu liecināt par latentas slimības izpausmi.
Ļaundabīgi jaunveidojumi un limfoproliferatīvi traucējumi
249 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 655,6 pacientgadu lietošanas pieredzi adalimumaba pētījumos pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu (poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu un ar entezītu saistīto artrītu) netika novēroti nekādi ļaundabīgi jaunveidojumi. Turklāt 192 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 498,1 pacientgada lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 77 pediatriskiem pacientiem ar kopējo 80,0 pacientgadu lietošanas pieredzi, adalimumaba pētījumā pediatriskiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, netika novēroti ļaundabīgi jaunveidojumi. 60 pediatriskiem pacientiem ar uveītu, kuriem adalimumaba pētījuma laikā šo zāļu iedarbības ilgums bija 58,4 pacientgadi, ļaundabīgi jaunveidojumi netika novēroti.
Pivotālo adalimumaba pētījumu pieaugušajiem vismaz 12 nedēļas ilgajās kontrolētajās daļās pacientiem ar vidēji smagu vai smagu, aktīvu reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, aksiālu spondiloartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, psoriātisko artrītu, psoriāzi, hidradenitis suppurativa, Krona slimību un čūlaino kolītu un uveītu novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēzi, rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 6,8 (4,4; 10,5) uz 1000 pacientgadiem 5291 ar adalimumabu ārstētajam pacientam salīdzinājumā ar 6,3 (3,4; 11,8) uz 1000 pacientgadiem 3444 kontrolgrupas pacientiem (ārstēšanas ilguma mediāna bija 4,0 mēneši adalimumaba lietotājiem un 3,8 mēneši kontrolgrupas pacientiem). Nemelanomas ādas vēža gadījumu sastopamības rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 8,8 (6,0; 13,0) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 3,2 (1,3; 7,6) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. No šiem ādas vēža gadījumiem plakanšūnu karcinomu rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 2,7 (1,4; 5,4) uz 1000 pacientgadiem ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem. Limfomas rādītājs (95% ticamības intervāls) bija 0,7 (0,2; 2,7) uz 1000 pacientgadiem ar
69

adalimumabu ārstētajiem pacientiem un 0,6 (0,1; 4,5) uz 1000 pacientgadiem kontrolgrupas pacientiem.
Apvienojot šo klīnisko pētījumu kontrolētās daļas un notiekošos un pabeigtos atklātos pētījumu pagarinājumus, kuru ilguma mediāna ir aptuveni 3,3 gadi, piedaloties 6427 pacientiem un aptverot vairāk nekā 26 439 terapijas pacientgadu, novērotais ļaundabīgo jaunveidojumu, izņemot limfomas un nemelanomas ādas vēža gadījumus, rādītājs ir aptuveni 8,5 uz 1000 pacientgadiem. Novērotais nemelanomas ādas vēža rādītājs ir aptuveni 9,6 uz 1000 pacientgadiem, un novērotais limfomu rādītājs ir aptuveni 1,3 uz 1000 pacientgadiem.
Pēcreģistrācijas lietošanas pieredzē no 2003. gada janvāra līdz 2010. gada decembrim, galvenokārt pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ziņotais ļaundabīgo jaunveidojumu rādītājs ir aptuveni 2,7 uz 1000 terapijas pacientgadiem. Ziņotie nemelanomas ādas vēža un limfomas rādītāji ir attiecīgi aptuveni 0,2 un 0,3 uz 1000 terapijas pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālās T-šūnu limfomas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Autoantivielas
Pacientiem I - V reimatoīdā artrīta pētījumos vairākas reizes dažādos laikos seruma paraugos pārbaudīja autoantivielas. Šajos pētījumos 11,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 8,1% ar placebo un aktīvām kontroles zālēm ārstēto pacientu, kam sākotnēji bija negatīvi antinukleāro antivielu titri, 24. nedēļā bija pozitīvi titri. Diviem no 3441 ar adalimumabu ārstētiem pacientiem visos reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta pētījumos attīstījās klīniskas pazīmes, kas liecināja par tikko radušos vilkēdei līdzīgu sindromu. Pēc terapijas pārtraukšanas pacientu stāvoklis uzlabojās. Nevienam pacientam neradās vilkēdes nefrīts vai centrālās nervu sistēmas simptomi.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem reimatoīdā un psoriātiskā artrīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 104 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR (normas augšējā robeža) bija 3,7% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu, kas bija 4–17 gadus veci, un ar entezītu saistītu artrītu, kas bija 6–17 gadus veci, ALAT paaugstinājās ≥3 × NAR 6,1% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 1,3% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu. Vairums ALAT paaugstināšanās gadījumu radās, vienlaikus lietojot metotreksātu. Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumaba pacientiem ar poliartikulāro juvenīlo idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz <4 gadiem.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem Krona slimības un čūlainā kolīta pacientiem ar novērošanas periodu 4 līdz 52 nedēļas. ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR radās 0,9% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,9% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
3. fāzes pētījumos ar adalimumabu pediatriskiem pacientiem ar Krona slimību, kas izvērtēja divu no ķermeņa masas atkarīgu devu balstterapijas shēmu pēc indukcijas terapijas, kas bija atkarīga no ķermeņa masas, līdz pat 52 terapijas nedēļām, efektivitāti un drošumu, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,6% (5/192) pacientu, no kuriem 4 vienlaicīgi saņēma imūnsupresantus.
Kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar adalimumabu ārstētiem perēkļainās psoriāzes pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 24 nedēļas ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 1,8% ar adalimumabu ārstēto pacientu, un 1,8% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
70

Neviens ALAT paaugstināšanās gadījumu ≥3 × NAR neradās 3. fāzes pētījumā ar adalimumabu pacientiem ar perēkļaino psoriāzi.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, un pēc tam, sākot no 4. nedēļas, 40 mg katru nedēļu), hidradenitis suppurativa pacientiem ar novērošanas periodu 12 līdz 16 nedēļas, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 0,3% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 0,6% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Kontrolētos pētījumos ar adalimumabu ārstētiem (sākotnējā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu 40 mg devu katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu) pieaugušiem uveīta pacientiem ar novērošanas periodu līdz pat 80 nedēļām ar vidējo lietošanas laiku 166,5 dienas un 105,0 dienas, attiecīgi adalimumaba un kontroles grupā, ALAT paaugstināšanās ≥3 × NAR bija 2,4% ar adalimumabu ārstēto pacientu un 2,4% ar kontroles zālēm ārstēto pacientu.
Klīniskajos pētījumos visu indikāciju pacientiem ALAT paaugstināšanās bija asimptomātiska, vairumā gadījumu īslaicīga un turpinot ārstēšanu - izzuda. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu mazspēju, kā arī par mazāk smagiem aknu darbības traucējumiem, kas var izraisīt aknu mazspēju, tādu kā hepatītu, tajā skaitā autoimūno hepatītu, pacientiem, kuri saņēma adalimumabu.
Vienlaicīga ārstēšana ar azatioprīnu/6-merkaptopurīnu
Krona slimības pētījumos pieaugušiem pacientiem augstāka incidence ar ļaundabīgām un ar nopietnām infekcijām saistītām blakusparādībām tika konstatēta, ārstējot ar adalimumaba un azatioprīna/6-merkaptopurīna kombināciju, salīdzinot tikai ar adalimumaba terapiju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nenovēroja devu ierobežojošu toksisku ietekmi. Augstākais pārbaudītais devu līmenis bija daudzkārtējas, intravenozas 10 mg/kg devas, kas ir aptuveni 15 reižu vairāk nekā ieteiktā deva.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imunosupresīvi līdzekļi, audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori. ATĶ kods: L04AB04
Hulio ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Darbības mehānisms
Adalimumabs specifiski saistās pie TNF un neitralizē TNF bioloģisko darbību, bloķējot tā mijiedarbību ar p55 un p75 šūnu virsmas TNF receptoriem.
71

Adalimumabs arī modulē bioloģisko atbildes reakciju, ko inducē vai regulē TNF, tostarp adhēzijas molekulu, kas nosaka leikocītu migrāciju (ELAM-1, VCAM-1 un ICAM-1 ar IC50 0,1–0,2 nM), daudzuma pārmaiņas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pēc ārstēšanas ar adalimumabu pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja strauju akūtās fāzes iekaisuma mediatoru (C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un eritrocītu grimšanas ātruma (EGĀ)) un seruma citokīnu (IL-6) līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Matrices metālproteināžu (MMP-1 un MMP-3), kas rada audu remodelāciju, izraisot skrimšļu sabrukšanu, līmenis pēc adalimumaba ievadīšanas arī pazeminājās. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem parasti uzlabojās hroniska iekaisuma hematoloģiskie raksturlielumi.
Pēc ārstēšanās ar adalimumabu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu, Krona slimību, čūlaino kolītu un hidradenitis suppurativa tika novērota arī strauja C-reaktīvā olbaltuma līmeņa samazināšanās. Pacientiem ar Krona slimību tika novērota šūnu, kuras izdala iekaisuma marķierus, skaita samazināšanās zarnās, tai skaitā ievērojama TNFα ekspresijas samazināšanās. Endoskopiskos pētījumos par zarnu gļotādu pierādīta gļotādas atveseļošanās ar adalimumabu ārstētiem pacientiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Reimatoīdais artrīts
Adalimumabs tika pētīts vairāk nekā 3000 pacientiem visos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos. Adalimumaba efektivitāte un drošums tika vērtēts piecos randomizētos, dubultmaskētos un labi kontrolētos pētījumos. Daži pacienti tika ārstēti līdz pat 120 mēnešiem.
RA pētījumā I pārbaudīja 271 pacientu ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli un metotreksāts 12,5–25 mg devā (10 mg, ja bija metotreksāta nepanesamība) katru nedēļu nebija pietiekami efektīvs, un kam metotreksāta deva bija nemainīgi 10–25 mg katru nedēļu. 20, 40 vai 80 mg adalimumaba devas vai placebo ievadīja katru otro nedēļu 24 nedēļas.
RA pētījumā II pārbaudīja 544 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kam iepriekš bija bijusi neefektīva terapija ar vismaz vienu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli. 20 vai 40 mg adalimumaba devas ievadīja subkutānas injekcijas veidā katru otro nedēļu un placebo katru otro vai katru nedēļu 26 nedēļas; placebo ievadīja katru nedēļu tikpat ilgi. Citu slimību modificējošu pretreimatisma līdzekļu lietošana nebija atļauta.
RA pētījumā III pārbaudīja 619 pacientus ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci un kuriem bija neefektīva atbildes reakcija uz metotreksāta 12,5–25 mg devām vai bija 10 mg metotreksāta (reizi nedēļā) nepanesamība. Šajā pētījumā bija trīs grupas. Pirmā saņēma placebo injekcijas katru nedēļu 52 nedēļas. Otrā saņēma 20 mg adalimumaba katru nedēļu 52 nedēļas. Trešā grupa saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu ar placebo injekcijām alternatīvajās nedēļās. Pēc pirmo 52 pētījuma nedēļu pabeigšanas 457 pacienti pētījuma atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma 40 mg adalimumaba/MTX katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.
RA pētījumā IV primāri vērtēja drošumu 636 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kas bija ≥18 gadus veci. Pacienti drīkstēja būt gan tādi, kas iepriekš nav saņēmuši slimību modificējošu pretreimatisma līdzekli, gan tādi, kas turpināja lietot reimatoloģisku terapiju, ja vien terapija bija stabila vismaz 28 dienas. Šī terapija bija metotreksāts, leflunomīds, hidroksihlorohīns, sulfasalazīns un/vai zelta sāļi. Pacienti tika
72

nejaušināti iedalīti grupās, kas saņēma vai nu 40 mg adalimumaba, vai placebo katru otro nedēļu 24 nedēļas.

RA pētījumā V tika vērtēti 799 iepriekš ar metotreksātu neārstēti pieauguši pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu agrīnā stadijā (vidējais slimības ilgums nepārsniedza 9 mēnešus). Šajā pētījumā tika vērtēta reimatoīdā artrīta locītavu bojājuma pazīmju un simptomu un progresēšanas ātruma samazināšanas efektivitāte pēc 104 nedēļām, lietojot katru otro nedēļu 40 mg adalimumaba/metotreksāta kombinācijas terapiju, 40 mg adalimumaba monoterapiju, lietojot to katru otro nedēļu, un metotreksāta monoterapiju. Pēc pirmo 104 pētījuma nedēļu pabeigšanas 497 pacienti pētījuma atvērtajā pagarinātajā fāzē saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu līdz 10 gadiem.

Primārais mērķa kritērijs RA pētījumā I, II un III un sekundārais mērķa kritērijs RA pētījumā IV bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. vai 26. nedēļā. RA pētījumā V primārais mērķa kritērijs bija procentuālais pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 50 atbildes reakciju 52. nedēļā. III un IV pētījumā bija papildu primārie mērķa kritēriji pēc 52 nedēļām - slimības progresēšanas aizkavēšanās (noteikta pēc rentgenogrammas rezultātiem). RA pētījumā III primārais mērķa kritērijs bija arī dzīves kvalitātes izmaiņas.

ACR atbildes reakcija

Procentuālais ar adalimumabu ārstēto pacientu skaits, kas sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju, RA pētījumā I, II un III bija vienāds. Rezultāti, lietojot 40 mg devu katru otro nedēļu, apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. ACR atbildes reakcijas placebo kontrolētos pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes reakcija

RA pētījums Ia**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=60

n=63

RA pētījums IIa**

Place bo
n=11 0

Adalimum absb
n=113

RA pētījums IIIa**

Placebo/M Adalimumabsb/

TXc

MTXc

n=200

n=207

ACR 20

6 mēneši 13,3%

65,1%

19,1 46,0% %

29,5%

63,3%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

24,0%

58,9%

ACR 50

6 mēneši 6,7%

52,4%

8,2% 22,1%

9,5%

39,1%

12 mēneši NP

NP

NP

NP

9,5%

41,5%

ACR 70

6 mēneši 3,3%

23,8%

1,8% 12,4%

2,5%

20,8%

12 mē

NP

NP

NP

NP

4,5%

23,2%

neši

a RA pētījumā I pēc 24 nedēļām, RA pētījumā II pēc 26 nedēļām un RA pētījumā III pēc 24 un

52 nedēļām

b 40 mg adalimumaba, ievadīti katru otro nedēļu

c MTX = metotreksāts

** p<0,01, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

RA pētījumos I–IV visas individuālās ACR atbildes reakcijas kritēriju sastāvdaļas (jutīgo un pietūkušo locītavu skaits, ārsta un pacienta vērtējums par slimības aktivitāti un sāpēm, darba spēju zuduma indeksa (HAQ) punkti un CRO (mg/dl) raksturlielumi) pēc 24 vai 26 nedēļām salīdzinājumā ar placebo uzlabojās. RA pētījumā III šī uzlabošanās saglabājās 52 nedēļas.

73

Atklātā RA III pētījuma pagarinājumā vairumam pacientu, kuriem bija ACR atbildes reakcija, tā saglabājās, novērojot tos līdz 10 gadiem. No 207 pacientiem, kuri tika randomizēti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 114 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 5 gadus. No šiem pacientiem 86 (75,4%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 72 pacientiem (63,2%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 41 pacientam (36%) bija ACR 70 atbildes reakcija. No 207 pacientiem 81 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 64 (79,0%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 56 pacientiem (69,1%) bija ACR 50 atbildes reakcija un 43 pacientam (53,1%) bija ACR 70 atbildes reakcija.

RA pētījumā IV ACR 20 atbildes reakcija adalimumabu plus standarta aprūpi saņēmušajiem pacientiem bija statistiski labāka nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus standarta aprūpi (p<0,001).

RA pētījumos I–IV ar adalimumabu ārstētie pacienti sasniedza statistiski ticamu ACR 20 un 50 atbildes reakciju salīdzinājumā ar placebo jau 1–2 nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas.

RA pētījumā V ar agrīnas stadijas reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar metotreksātu, kombinēta terapija ar adalimumabu un metotreksātu pēc 52 nedēļām izraisīja ātrāku un nozīmīgi labāku ACR atbildes reakciju nekā metotreksāta monoterapija un adalimumaba monoterapija, un pēc 104 nedēļām atbildes reakcija bija saglabājusies (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. ACR atbildes reakcijas RA pētījumā V (procentuālais pacientu īpatsvars)

Atbildes MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

reakcija n=257 n=274

n=268

ACR 20

52. nedēļa 62,6% 54,4%

72,8%

0,013 <0,001 0,043

104. nedēļa 56,0% 49,3%

69,4%

0,002 <0,001 0,140

ACR 50

52. nedēļa 45,9% 41,2%

61,6%

<0,001 <0,001 0,317

104. nedēļa 42,8% 36,9%

59,0%

<0,001 <0,001 0,162

ACR 70

52. nedēļa 27,2% 25,9%

45,5%

<0,001 <0,001 0,656

104. nedēļa 28,4% 28,1%

46,6%

<0,001 <0,001 0,864

a p vērtība iegūta metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas

terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu pāru
salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā ACR atbildes reakcijas rādītāji saglabājās, novērojot pacientus līdz 10 gadiem. No 542 pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti adalimumaba 40 mg saņemšanai katru otro nedēļu, 170 turpināja lietot adalimumabu pa 40 mg katru otro nedēļu 10 gadus. No šiem pacientiem 154 (90,6%) bija ACR 20 atbildes reakcijas; 127 pacientiem (74,7%) bija ACR 50 atbildes reakcijas un 102 pacientam (60,0%) bija ACR 70 atbildes reakcijas.

52. nedēļā 42,9% pacientu, kuri saņēma kombinēto adalimumaba/metotreksāta terapiju, sasniedza klīnisku remisiju (DAS28 (CRO) <2,6) salīdzinājumā ar 20,6% pacientu, kuri saņēma metotreksāta monoterapiju, un 23,4% pacientu, kuri saņēma adalimumaba monoterapiju. Kombinētā adalimumaba/metotreksāta terapija bija klīniski un statistiski pārāka par metotreksātu (p<0,001) un adalimumaba monoterapiju (p<0,001), sasniedzot zemu slimības aktivitātes līmeni
74

pacientiem ar nesen diagnosticētu vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu. Atbildes reakcija abās monoterapijas grupās bija līdzīga (p=0,447). No 342 pacientiem, kuri sākotnēji bija nejaušināti iedalīti adalimumaba monoterapijai vai kombinētajai adalimumaba/metotreksāta terapijai un kuri tika iesaistīti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 171 pacients pabeidza 10 gadu ārstēšanu ar adalimumabu. No šiem pacientiem, 109 (63,7%) pēc 10 gadu ārstēšanas, tika ziņots par remisiju.

Radiogrāfiskās izmaiņas

RA pētījumā III pacientiem, kuri saņēma adalimumaba un vidējais slimošanas ilgums ar reimatoīdo artrītu bija apmēram 11 gadu, locītavu strukturālo bojājumu noteica radiogrāfiski un novērtēja kā izmaiņas starp kopējo modificēto Sharp skalas punktu skaitu (TSS) un tā komponentiem, eroziju skalas punktu skaitu un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitu. Pēc 6 un 12 mēnešiem adalimumabu/metotreksātu pacientiem tika konstatēts, ka locītavu izmaiņas radiogrāfiski ir progresējušas ievērojami mazāk nekā pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu (skatīt 9. tabulu).

Atvērtā pagarinātās fāzes RA pētījumā III strukturālo bojājumu progresijas pakāpes mazināšanās pacientu apakšgrupā turpinās 8 un 10 gadus. Pēc 8 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēts 81 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 48 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu. Pēc 10 gadiem radiogrāfiski tika izmeklēti 79 no 207 pacientiem, kuri sākotnēji tika ārstēti ar 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. No šiem pacientiem 40 nekonstatēja strukturālo bojājumu progresiju, salīdzinot ar sākumstāvokli, to izsakot ar mSharp skalas kopējā punktu skaita 0,5 vai mazāku izmaiņu.

9. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas RA pētījumā III 12 mēnešu laikā

Placebo/MTXa Adalimumabs/MTX Placebo/MTX-

40 mg katru otro Adalimumabs/MTX

nedēļu

(ticamības intervāls

95%b)

p vērtība

Kopējais Sharp

2,7

skalas punktu

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001c

skaits

Eroziju skalas

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

punktu skaits

JSNd punktu

1,0

skaits

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

a metotreksāts b 95% ticamības intervāls punktu skaita atšķirībām starp metotreksātu un adalimumabu c pamatots ar kategoriju analīzi d locītavas spraugas sašaurināšanās

RA pētījumā V strukturālo locītavu bojājumu vērtēja radiogrāfiski un izteica kā modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņu (skatīt 10. tabulu).

75

10. tabula. Vidējās radiogrāfiskās pārmaiņas pēc 52 nedēļām RA pētījumā V

MTX Adalimumabs Adalimumabs/MTX p vērtībaa p vērtībab p vērtībac

n=257

n=274

n=268

(95%

(95%

(95% ticamības

ticamības ticamības

intervāls)

intervāls) intervāls)

Kopējais 5,7 (4,2– 3,0 (1,7–4,3)

1,3 (0,5–2,1)

<0,001 0,0020 <0,001

Sharp

7,3)

skalas

punktu

skaits

Eroziju skalas punktu

3,7 (2,7– 4,7)

1,7 (1,0–2,4)

0,8 (0,4–1,2)

<0,001 0,0082 <0,001

skaits

JSN

2,0 (1,2– 1,3 (0,5–2,1)

punktu

2,8)

0,5 (0–1,0)

<0,001 0,0037 0,151

skaits

a p vērtība iegūta metotreksāta monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu. b p vērtība iegūta adalimumaba monoterapijas un adalimumaba/metotreksāta kombinētas
terapijas atbilstošu pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu c p vērtība iegūta no adalimumaba monoterapijas un metotreksāta monoterapijas atbilstošu

pāru salīdzinājumā, izmantojot Mann-Whitney U testu

Pēc 52 un 104 ārstēšanas nedēļām procentuālais pacientu īpatsvars, kuriem nebija slimības progresēšanas (modificētā kopējā Sharp punktu skaita pārmaiņa no sākumstāvokļa ≤0,5), adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā (attiecīgi 63,8% un 61,2%) bija nozīmīgi lielāks nekā metotreksāta monoterapijas (attiecīgi 37,4% un 33,5%) un adalimumaba monoterapijas gadījumā (attiecīgi 50,7%, p<0,002 un 44,5%, p<0,001).

Atklātā RA V pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuri sākotnēji bija nejaušināti iedalīti metotreksāta monoterapijai, adalimumaba monoterapijai un adalimumaba/metotreksāta kombinētai terapijai, modificētā kopējā Sharp punktu skaita vidējās pārmaiņas pēc 10 gadiem, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija attiecīgi 10,8, 9,2 un 3,9. Pacientu daļa, kuriem neuzrādīja radiogrāfisku progresēšanu, attiecīgi bija 31,3%, 23,7% un 36,7%.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Četros oriģinālos adekvātos un labi kontrolētos pētījumos ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un fiziskās funkcijas vērtēja, izmantojot Veselības vērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire (HAQ)) darba spēju zuduma indeksu, kas RA pētījumā III bija iepriekš noteiktais primārais mērķa kritērijs 52. nedēļā. Visas adalimumaba devas/shēmas visos četros pētījumos nodrošināja statistiski ticami labāku HAQ darba spēju zuduma indeksa uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 6. mēnesim salīdzinājumā ar placebo un RA pētījumā III tādu pašu rezultātu konstatēja 52. nedēļā. Īsa veida veselības pārskata (SF-36) rezultāti par visām adalimumaba devām/shēmām visos četros pētījumos apstiprina šos atklājumus. 40 mg devai katru otro nedēļu bija statistiski ticams fiziskās komponentes apkopojuma (PCS) punktu skaits, kā arī statistiski ticams sāpju un vitalitātes sfēras punktu skaits. Statistiski ticams noguruma mazināšanās, kas noteikta ar funkcionālu hroniskas slimības terapijas vērtējumu (FACIT), punktu skaits bija visos trijos pētījumos, kuros tas tika vērtēts (RA pētījumi I, III, IV).

RA pētījumā III vairumam pacientu, kuriem tika sasniegta fizikālo funkciju uzlabošanās un kuri turpināja ārstēšanu, uzlabošanās tika novērota visa pētījuma atvērtās fāzes laikā līdz pat

76

520. nedēļai (120 mēnešiem). Dzīves kvalitātes uzlabošanās tika mērīta līdz 156. nedēļai (36 mēnešiem), un šajā laikā tās paaugstināšanās saglabājās.

RA pētījumā V HAQ darba spēju zuduma indeksa un SF-36 fiziskā komponentes uzlabošanās pēc 52 nedēļām adalimumaba/metotreksāta kombinētās terapijas gadījumā bija lielāka (p<0,001) nekā metotreksāta monoterapijas un adalimumaba monoterapijas gadījumā, kas saglabājās līdz 104. nedēļai. No 250 pacientiem, kas pabeidza pētījuma atvērtās fāzes pagarinājumu, fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās visos 10 ārstēšanās gados.

Juvenīls idiopātisks artrīts (JIA)

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts (pJIA)

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēti divos pētījumos (pJIA I un II) bērniem ar aktīvu poliartikulāru vai poliartikulāru juvenīla idiopātiska artrīta gaitu, kuriem bija dažādi JIA sākšanās veidi (visbiežāk negatīvs vai pozitīvs reimatoīdā faktora poliartrīts un paplašinātais oligoartrīts).

pJIA I

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika vērtēta daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu pētījumā 171 bērnam (4 - 17 gadu vecumā) ar poliartikulāru JIA. Atklātajā ievadfāzē (OL LI - open-label lead in phase) pacienti tika stratificēti divās grupās - ar MTX (metotreksātu) ārstēto pacientu grupā un tādu pacientu grupā, kuri nebija ārstēti ar MTX. Pacienti, kuri nebija ārstēti ar MTX, vai nu nebija saņēmuši MTX vispār, vai tā lietošana bija pārtraukta vismaz divas nedēļas pirms pētījuma zāļu lietošanas. Pacienti turpināja lietot stabilas NPL un/vai prednizona devas (≤0,2 mg/kg/dienā vai maksimāli 10 mg/dienā). OL LI fāzē visi pacienti saņēma 24 mg/m² vai maksimāli 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu 16 nedēļas. Pacientu sadalījums pēc vecuma un minimālās, vidējās un maksimālās devas, kas saņemta OL LI fāzē, parādīts 11. tabulā.

11. tabula. Pacientu sadalījums pēc vecuma un OL LI fāzē saņemtās adalimumaba

Vecuma grupa
4 līdz 7 gadi 8 līdz 12 gadi 13 līdz 17 gadi

Pacientu skaits sākumā n (%)
31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)

Minimālā, vidējā un maksimālā deva 10, 20 un 25 mg 20, 25 un 40 mg 25, 40 un 40 mg

Pacientiem, kuriem 16. nedēļā konstatēja Pediatrisko ACR 30 atbildes reakciju, bija piemēroti nejaušinātai iedalīšanai dubultmaskētajā (DB - double blind) fāzē, un saņēma vai nu adalimumabu 24 mg/m² līdz pat 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu vēl 32 nedēļas vai līdz slimības uzliesmojumam. Slimības uzliesmojuma kritēriji tika definēti kā pasliktināšanās par ≥30%, salīdzinot ar sākumstāvokli ≥3 no 6 Pediatriskā ACR pamatkritērijos, ≥2 aktīvas locītavas un uzlabošanās par >30% ne vairāk kā 1 no 6 kritērijiem. Pēc 32 nedēļām vai slimības uzliesmojuma brīdī pacienti bija piemēroti iekļaušanai atvērta pagarinājuma fāzē.

77

12. tabula. Ped ACR 30 atbildes reakcijas JIA pētījumā

Grupa

MTX

Bez MTX

Fāze

OL LI 16 nedēļas

Ped ACR 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

atbildes reakcija (n/N)

Efektivitātes iznākumi

Dubultmaskēta,

Adalimumabs/MTX Placebo/MTX Adalimumabs Placebo

32 nedēļas

(N=38)

(N=37)

(N=30)

(N=28)

Slimības uzliesmojumi

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

32 nedēļu perioda beigāsa

(n/N)

Vidējais laiks līdz slimības uzliesmojumam

>32 nedēļas

20 nedēļas >32 nedēļas 14 nedēļas

a Pediatriskās (Ped) ACR 30/50/70 atbildes reakcijas 48. nedēļā ievērojami pārsniedz reakcijas

ar placebo ārstētiem pacientiem b p=0,015 c p=0,031

No tiem, kuriem bija atbildes reakcija 16. nedēļā (n=144), Pediatriskā ACR 30/50/70/90 atbildes reakcijas saglabājās līdz sešiem gadiem OLE (Open Label Extension - atklātajā pagarinājuma) fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 6 gadus vai ilgāk ārstēja kopumā 19 pacientus, no kuriem 11 bija sākotnējā vecuma grupā 4 līdz 12 gadi, bet 8 - sākotnējā vecuma grupā 13 līdz 17 gadi.

Vispārējās atbildes reakcijas bija kopumā labākas, un mazāk pacientiem izveidojās antivielas, ārstējot ar adalimumaba un MTX kombināciju, salīdzinot ar adalimumaba monoterapiju. Ņemot vērā šos rezultātus, adalimumabu ieteicams lietot kombinācijā ar MTX, un pacientiem, kuriem MTX lietošana nav piemērota, - monoterapijā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

pJIA II

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēta atklātā, daudzcentru pētījumā 32 bērniem (vecumā no 2–<4 gadiem un ar ķermeņa masu <15 kg), kuriem bija vidēji smags vai smags aktīvs poliartikulārs JIA. Pacienti saņēma 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) līdz maksimāli 20 mg adalimumabu katru otro nedēļu 24 nedēļas kā vienu devu subkutānas injekcijas veidā. Pētījuma laikā vairums pacientu vienlaikus lietoja MTX, mazāk ziņoja, ka lieto kortikosteroīdus vai NPL.

Izmantojot novēroto datu pieeju, 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija bija attiecīgi 93,5% un 90,0%. Proporcionālais pacientu skaits, kam 12. un 24. nedēļā Pediatriskā ACR 50/70/90 bija attiecīgi 90,3%/61,3%/38,7% un 83,3%/73,3%/36,7%. No tiem, kuriem bija atbildes reakcija (Pediatriskā ACR 30) 24. nedēļā (n=27 no 30 pacientiem), Pediatriskā ACR 30 atbildes reakcija saglabājās līdz 60 nedēļām OLE fāzē pacientiem, kuri saņēma adalimumabu visā pētījuma laikā. 60 nedēļas vai ilgāk ārstēja kopumā 20 pacientus.

Ar entezītu saistīts artrīts

Adalimumaba lietošanas drošumu un efektivitāti vērtēja daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 46 pediatriskiem pacientiem (6 - 17 gadus veciem) ar vidēji smagu ar
78

entezītu saistītu artrītu. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu vai nu 24 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (BSA) adalimumabu maksimāli līdz 40 mg, vai placebo katru otro nedēļu 12 nedēļas. Pēc dubultmaskētā perioda bija atklātas lietošanas (OL) periods, kura laikā pacienti saņēma 24 mg/m² BSA adalimumabu maksimāli līdz 40 mg katru otro nedēļu subkutāni vēl 192 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālā aktīvo locītavu skaita ar artrītu (pietūkums ne deformācijas dēļ vai locītavas ar zaudētām kustībām plus sāpes un/vai jutīgums) pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, līdz 12. nedēļai, ko sasniedza ar vidējo procentuālo samazinājumu -62,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -88,9%) pacientiem adalimumaba grupā, salīdzinot ar -11,6% (mediānā procentuālā pārmaiņa -50,0%) pacientiem placebo grupā. 26 no 31 (84%) pacienta adalimumaba grupā, kas palika pētījumā, aktīvo locītavu ar artrītu skaita samazinājums saglabājas OL periodā līdz pētījuma 156. nedēļai. Lai gan statistiski nenozīmīgi, vairumam pacientu konstatēja klīnisku sekundāro mērķa kritēriju uzlabošanos, piemēram, entezīta vietu skaita, jutīgu locītavu skaita (tender joint count, TJC), pietūkušu locītavu skaita (swollen joint count, SJC), pediatriskās ACR 50 atbildes reakcijas un pediatriskās ACR 70 atbildes reakcijas. Aksiāls spondiloartrīts Ankilozējošais spondilīts (AS) Adalimumaba 40 mg lietošanu katru otro nedēļu vērtēja 393 pacientiem divos randomizētos, 24 nedēļu, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kuriem bija aktīvs ankilozējošais spondilīts (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes rādītājs [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] visās grupās bija 6,3) un bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz standarta terapiju. 79 (20,1%) pacienti tika vienlaikus ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm, un 37 (9,4%) pacienti - ar glikokortikoīdiem. Pēc maskētā perioda bija atklātais periods, kad pacienti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu subkutāni vēl 28 nedēļas. Subjekti (n = 215, 54,7%), kuri 12., 16. vai 20. nedēļā nesasniedza ASAS 20, saņēma agrīnas izstāšanās nemaskētu adalimumabu, 40 mg, katru otro nedēļu subkutāni un pēc tam tika ārstēti kā tādi, kuriem dubultmaskētajās statistikas analīzēs nav atbildes reakcijas. Lielāka AS pētījuma I ar 315 pacientiem rezultāti parādīja statistiski ticamu ankilozējošā spondilīta pazīmju un simptomu mazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo. Pirmo reizi nozīmīgu atbildes reakciju novēroja 2. nedēļā, un tā saglabājās 24 nedēļas (13. tabula).
79

13. tabula. Efektivitātes atbildes reakcijas placebo kontrolētā AS pētījumā - I pētījumā: Pazīmju un simptomu mazināšana

Atbildes reakcija

Placebo N=107

Adalimumabs N=208

ASASa 20

2. nedēļa

16%

42%***

12. nedēļa

21%

58%***

24. nedēļa

19%

51%***

ASAS 50

2. nedēļa

3%

16%***

12. nedēļa

10%

38%***

24. nedēļa

11%

35%***

ASAS 70

2. nedēļa

0%

7%**

12. nedēļa

5%

23%***

24. nedēļa

8%

24%***

BASDAIb 50

2. nedēļa

4%

20%***

12. nedēļa

16%

45%***

24. nedēļa

15%

42%***

*** ** Statistiski ticami pie p<0,001, <0,01 visos adalimumaba un placebo salīdzinājumos 2., 12.
un 24. nedēļā a Novērtējums ankilozējošā spondilīta gadījumā b Bāta ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem 12. nedēļā bija statistiski ticami lielāka uzlabošanās, kas saskaņā ar SF-36 un Ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes aptauju (ASQoL) saglabājās līdz 24. nedēļai.

Līdzīgas tendences (visas nebija statistiski ticamas) novēroja mazākā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā SA pētījumā II 82 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu.

Aksiāls spondiloartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Adalimumaba drošums un efektivitāte tika vērtēts divos randomizētos, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu (nr axSpA). Pētījumā nr-axSpA I tika vērtēti pacienti ar aktīvu nr-axSpA. Pētījums nr-axSpA II bija ārstēšanas pārtraukšanas pētījums pacientiem ar nr-axSpA, kuri bija sasnieguši remisiju adalimumabam terapijas atklātajā fāzē.

Pētījums nr-axSpA I

Pētījumā nr-axSpA I adalimumaba lietošanu pa 40 mg reizi divās nedēļās vērtēja randomizētā, 12 nedēļas ilgā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā 185 pacientiem ar aktīvu nraxSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4 bija pacientiem, kurus ārstēja ar adalimumabu, un 6,5 tiem, kuri saņēma placebo), kuriem bijusi neatbilstoša atbildes reakcija uz ≥1 NPL vai to nepanesība, vai kontrindikācijas.

Sākotnēji 33 (18%) pacienti vienlaicīgi tika ārstēti ar slimību modificējošām pretreimatisma zālēm un 146 (79%) pacienti - ar NPL. Dubultmaskētam periodam sekoja atklāts periods, kura
80

laikā pacienti subkutāni vēl pat 144 nedēļas saņēma 40 mg adalimumaba reizi divās nedēļās. Rezultāti 12. nedēļā liecināja par aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu statistiski nozīmīgu mazināšanos pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar placebo (14. tabula).

14. tabula. Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā pētījumā nr-axSpA I

Dubultmaskētais periods

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 12. nedēļā

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

ASAS 5/6

6%

31%***

ASAS daļēja remisija

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDASc, d, e

−0,3

−1,0***

ASDAS neaktīva slimība

4%

24%***

hs-CRPd, f, g

−0,3

−4,7***

SPARCChMRI krusta kaula un

−0,6

zarnkaula locītavasd, i

−3,2**

SPARCC MRI mugurkaulsd, j

−0,2

−1,8**

a Starptautiskās spondiloartrīta biedrības vērtējums b Bāta ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala d vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli e n=91 placebo, un n=87 adalimumabs f augsta jutīguma C-reaktīvais proteīns (mg/l) g n=73 placebo, un n=70 adalimumabs h Kanādas spondiloartrīta izpētes konsorcijs i n=84 placebo un adalimumabs j n=82 placebo, un n=85 adalimumabs ***, **, *Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p<0,001, <0,01 un <0,05 visos adalimumaba un

placebo salīdzinājumos.

Nemaskētā pagarinājumā pazīmju un simptomu uzlabojums, lietojot adalimumaba terapiju, saglabājās līdz 156. nedēļai.

Iekaisuma inhibīcija

Ar adalimumabu ārstētajiem pacientiem saglabājās būtisks iekaisuma pazīmju uzlabojums, ko noteica ar hs-CRP un MRI, gan krusta kaula un zarnkaula locītavās, gan mugurkaulā attiecīgi līdz 156. un 104. nedēļai.

Dzīves kvalitāte un fiziskās funkcijas

Ar veselību saistīta dzīves kvalitāte un fiziskā aktivitāte tika vērtēta, izmantojot HAQ-S un SF-36 aptaujas anketas. Salīdzinot ar placebo, adalimumabs nodrošināja statistiski nozīmīgi lielāku HAQ-S kopējā punktu skaita un SF-36 fizikālās komponentes punktu skaita (PCS) uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai. Ar veselību saistītais dzīves kvalitātes un fizisko funkciju uzlabojums saglabājās nemaskētajā pagarinājumā līdz 156. nedēļai.

Pētījums nr-axSpA II

673 pacienti ar aktīvu nr-axSpA (vidējais sākotnējais slimības aktivitātes punktu skaits [BASDAI] bija 7,0), kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar ≥2 NPL vai to nepanesība, vai kontrindikācija NPL lietošanai, iesaistījās pētījuma nr-axSpA II atklātajā
81

periodā, kura laikā viņi 28 nedēļas saņēma 40 mg adalimumabu katru otro nedēļu. Šiem pacientiem bija arī objektīvas krusta kaula un zarnkaula locītavu vai mugurkaula iekaisuma pazīmes MRI vai paaugstināts hs-CPR līmenis. Pacienti, kuri atklātajā periodā sasniedza stabilu, vismaz 12 nedēļas ilgu remisiju (N=305) (ASDAS 16., 20., 24. un 28. nedēļā: <1,3), tika randomizēti, lai dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā periodā vēl 40 nedēļas saņemtu vai nu turpmāku ārstēšanu ar adalimumabu 40 mg katru otro nedēļu (N=152), vai ar placebo (N=153) (pētījums kopā ilga 68 nedēļas). Pacienti, kuriem dubultmaskētā perioda laikā radās slimības uzliesmojums, varēja saņemt adalimumaba 40 mg glābējterapiju katru otro nedēļu vismaz 12 nedēļas.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija to pacientu procentuālais daudzums, kuriem līdz pētījuma 68. nedēļai nebija slimības uzliesmojuma. Uzliesmojums tika definēts kā ASDAS ≥2,1 divās secīgās vizītēs ar četru nedēļu starplaiku. To pacientu īpatsvars, kuriem dubultmaskētā perioda laikā nebija slimības uzliesmojuma, adalimumaba grupā bija lielāks nekā placebo lietotājiem (70,4%, salīdzinot ar 47,1%; p<0,001) (1. attēls).
1. attēls: Kaplana-Meijera līkne, kas apkopo laiku līdz slimības uzliesmojumam pētījumā nr-axSpA II

VARBŪTĪBA, KA UZLIESMOJUMU NEBŪS

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

··· Placebo

— Adalimumabs

∆ cenzēts

Piezīme: P = placebo (riska pacientu skaits (ar uzliesmojumu)); A = adalimumabs (riska

pacientu skaits (ar uzliesmojumu)).

Pārtrauktās ārstēšanas grupā uzliesmojums radās 68 pacientiem, no kuriem 65 pabeidza 12 nedēļas ilgu adalimumaba glābējterapijas kursu, un 37 (56,9%) no viņiem 12 nedēļas pēc atklātās ārstēšanas atsākšanas bija atjaunojusies remisija (ASDAS <1,3).

Laikā līdz 68. nedēļai, pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu ārstēšanu ar adalimumabu, novēroja statistiski nozīmīgi lielāku aktīva nr-axSpA pazīmju un simptomu mazināšanos, salīdzinot ar pacientiem, kuru ārstēšana pētījuma dubultmaskētajā periodā tika pārtraukta (15. tabula).

82

15. tabula. Iedarbīguma atbildes reakcija ar placebo kontrolētajā periodā pētījumā nr axSpA II

Dubultmaskētais periods

Placebo

Adalimumabs

Atbildes reakcija 68. nedēļā

N=153

N=152

ASASa, b 20

47,1%

70,4%***

ASASa, b 40

45,8%

65,8%***

ASASa daļēja remisija

26,8%

42,1%**

ASDASc neaktīva slimība

33,3%

57,2%***

Daļējs uzliesmojums

64,1%

40,8%***

a Starptautiskās spondiloartrīta biedrības vērtējums b Sākumstāvoklis ir definēts kā sākumstāvoklis atklātajā pētījumā, kad pacientu slimība bija

aktīva. c Ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes skala d Daļējs uzliesmojumus ir definēts kā ASDAS ≥1,3, bet <2,1 divās secīgās vizītēs. ***, ** Statistiski nozīmīga vērtība attiecīgi p<0,001 un <0,01, visos adalimumaba un placebo

salīdzinājumos.

Psoriātiskais artrīts

Divos placebo kontrolētos pētījumos - PsA pētījumā I un II - adalimumabs pa 40 mg katru otro nedēļu tika pētīts pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu psoriātisko artrītu. PsA pētījumā I, kas ilga 24 nedēļas, tika ārstēti 313 pieauguši pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz ārstēšanu ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, un aptuveni 50% no viņiem lietoja metotreksātu. PsA pētījumā II, kurš ilga 12 nedēļas, tika ārstēti 100 pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija uz SMPLR terapiju. Pēc abu pētījumu pabeigšanas 383 pacienti tika iesaistīti atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā katru otro nedēļu tika ievadīti 40 mg adalimumaba.

Nelielā pētītā pacientu skaita dēļ nav pietiekamas pieredzes par adalimumaba efektivitāti pacientiem ar ankilozējošajam spondilītam līdzīgu psoriātisko artropātiju.

16. tabula. ACR atbildes reakcija placebo kontrolētos psoriātiskā artrīta pētījumos (procentuālais pacientu īpatsvars)

PsA pētījums I

Atbildes reakcija

Placebo N=162

Adalimumabs N=151

ACR 20

12. nedēļa

14%

58%***

24. nedēļa

15%

57%***

ACR 50

12. nedēļa

4%

36%***

24. nedēļa

6%

39%***

ACR 70

12. nedēļa

1%

20%***

24. nedēļa

1%

23%***

*** p<0,001 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem * p<0,05 visiem adalimumaba un placebo salīdzinājumiem
N — nav piemērojams

PsA pētījums II

Placebo

Adalimumabs

N=49

N=51

16%

39%*

NP

NP

2%

25%***

NP

NP

0%

14%*

NP

NP

83

ACR atbildes reakcija PsA pētījumā I gan ar vienlaicīgu metotreksāta terapiju, gan bez tās bija līdzīga. ACR atbildes reakcija atvērta pētījuma pagarinājumā saglabājās līdz 136 nedēļām.
Psoriātiskā artrīta pētījumā tika vērtētas radiogrāfiskās izmaiņas. Roku, plaukstas locītavu un pēdu radiogrāfiskie attēli tika iegūti sākumā un 24. nedēļā dubultmaskētā perioda laikā, kad pacienti lietoja adalimumabu vai placebo, un 48. nedēļā, kad visi pacienti atklāti saņēma adalimumabu. Tika izmantota modificēta Kopējā Sharp skala (mTSS - modified Total Sharp Score), kurā iekļautas distālās starpfalangu locītavas (t. i., nav identiska TSS, ko izmanto reimatoīdā artrīta gadījumā).
Ārstēšana ar adalimumabu, salīdzinot ar ārstēšanu ar placebo, mazināja perifēro locītavu bojājumu progresēšanu, kas izteikts kā mTSS (vidējā ±SN) pārmaiņas 0,8±2,5 placebo grupā (24. nedēļā), salīdzinot ar 0,0±1,9 (p<0,001) adalimumaba grupā (48. nedēļā).
84% ar adalimumabu ārstētiem subjektiem, kuriem radiogrāfiski nekonstatēja progresēšanu no terapijas uzsākšanas līdz 48. nedēļai (n=102), neuzrādīja radiogrāfisku progresiju arī 144. terapijas nedēļā. Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem konstatēja statistiski ticamu fiziskās funkcijas uzlabošanos no sākumstāvokļa līdz 24. nedēļai, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc HAQ un Saīsinātas formas veselības novērtējuma (SF-36). Fiziskās funkcijas uzlabošanās saglabājās atklātā pētījuma pagarinājumā līdz pat 136. nedēļai.
Psoriāze
Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta pieaugušiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi (≥10% BSA iesaiste un Psoriāzes laukuma un smaguma pakāpes indekss (Psoriasis Area and Severity Index — PASI) ≥12 vai ≥10), kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai vai fototerapijai. 73% Psoriāzes pētījumos I un II iekļauto pacientu iepriekš bija saņēmuši sistēmisku terapiju vai fototerapiju. Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta arī pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un vienlaicīgu plaukstu un/vai pēdu psoriāzi, kuri randomizētos, dubultmaskētos pētījumos bija kandidāti sistēmiskai terapijai (Psoriāzes pētījums III).
Psoriāzes pētījumā I (REVEAL) tika vērtēti 1212 pacienti trijos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu 80 mg sākotnējā devā, pēc tam katru otro nedēļu 40 mg, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacienti, kuri sasniedza vismaz PASI 75 atbildes reakcijas (PASI punktu skaita uzlabošanās par vismaz 75% salīdzinājumā ar sākotnējo), sāka B periodu un atklāti saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu. Pacienti, kuriem saglabājās ≥PASI 75 atbildes reakcijas 33. nedēļā un sākotnēji bija nejaušināti iedalīti aktīvajai terapijai A periodā, tika atkārtoti randomizēti C periodā 40 mg adalimumaba saņemšanai katru otro nedēļu vai placebo vēl papildus 19 nedēļas. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 18,9 un sākotnējais Ārsta vispārējā novērtējuma (ĀVN) punktu skaits bija no “mērena” (53% iekļauto subjektu) līdz “smagam” (41%) un “ļoti smagam” (6%).
Psoriāzes pētījums II (CHAMPION) 271 pacientam salīdzināja adalimumaba lietošanas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar metotreksātu un placebo. Pacienti saņēma placebo, sākotnējo MTX 7,5 mg un pēc tam līdz 12. nedēļai devu palielināja līdz maksimālajai devai 25 mg, vai sākotnējo 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas) 16 nedēļas. Nav pieejami dati, kas salīdzinātu adalimumabu un MTX pēc 16. terapijas nedēļas. Pacientiem, kuri saņēma MTX un sasniedza ≥PASI 50 atbildes reakciju 8. un/vai 12. nedēļā, deva vairāk netika palielināta. Visās ārstēšanas grupās vidējais sākotnējais PASI punktu skaits bija 19,7 un sākotnējais ĀVN punktu skaits variēja no “viegla” (<1%) līdz “mērenam” (48%), “smagam” (46%) un “ļoti smagam” (6%).
84

Pacienti, kuri piedalījās visos 2. un 3. fāzes psoriāzes pētījumos, bija tiesīgi piedalīties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs tika nozīmēts papildus vismaz 108 nedēļas.

Psoriāzes pētījumos I un II primārais mērķa kritērijs bija pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju no sākotnējā brīža līdz 16. nedēļai (skatīt 17. un 18. tabulu).

17. tabula. Ps pētījums I (REVEAL) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru

N=398

2. ned.

n (%)

N=814

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

ĀVN: tīrais/minimālais

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procentuālais pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI75 atbildes reakciju, tika aprēķināts,

pielāgojot pēc centra b p<0,001, adalimumabs, salīdzinot ar placebo

18. tabula. Ps pētījums II (CHAMPION) - Efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

Placebo N=53 n (%)

MTX N=110 n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

ĀVN: tīrais/minimālais

6 (11,3)

33 (30,0)

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

b p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

c p<0,01 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

d p<0,05 adalimumabs, salīdzinot ar metotreksātu

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned. N=108 n (%) 86 (79,6)a, b
18 (16,7)c, d
79 (73,1)a, b

Psoriāzes pētījumā I 28% pacientu, kuriem bija atbildes reakcija PASI 75 un kuri 33. nedēļā tika atkārtoti randomizēti saņemt placebo, salīdzinot ar 5%, kuri turpināja lietot adalimumabu, p<0,001, bija “adekvātas atbildes reakcijas zudums” (PASI punktu skaits pēc 33. nedēļas un 52. nedēļā vai pirms tās, kura rezultātā bija <PASI 50 atbildes reakcija salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli ar minimālu PASI punktu skaita palielināšanos par 6 punktiem salīdzinājumā ar 33. nedēļu). No pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas pēc atkārtotās randomizācijas placebo saņemšanai un kuri tad tika iekļauti atklātajā pētījuma pagarinājumā, 38% (25/66) un 55% (36/66) atguva PASI 75 atbildes reakciju pēc attiecīgi 12 un 24 atkārtotas ārstēšanas nedēļām.

Kopā 233 pacienti, kuriem 16. nedēļā un 33. nedēļā bija atbildes reakcija PASI 75, 52 nedēļas turpināja saņemt adalimumaba terapiju psoriāzes pētījumā I un turpināja saņemt adalimumabu atvērta pētījuma pagarinājumā. Šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atvērta tipa terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 74,7% un 59,0%. Analīzē, kurā visi pacienti, kuri izstājās no pētījuma blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ vai kuriem pieauga devas, tika uzskatīti par tādiem, kuriem nav atbildes reakcijas; šiem pacientiem pēc papildus 108 nedēļu atklātas terapijas (kopumā 160 nedēļas) PASI 75 un ĀVN skaidrās vai minimālās atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 69,6% un 55,7%.

85

Atvērtā pētījuma pagarinājumos, pārtraucot lietošanu, un atkārtotas ārstēšanas izvērtēšanā kopumā piedalījās 347 stabilas atbildes reakcijas respondenti. Atcelšanas perioda laikā psoriāzes simptomi atkārtojās, ar vidējo laiku līdz recidīvam (“vidēja” vai sliktāka ĀVN samazināšanās) apmēram 5 mēneši. Atcelšanas perioda laikā neviens no šiem pacientiem nepiedzīvoja rikošeta efektu. Pēc 16 nedēļu atkārtotas terapijas kopumā 76,5% (218/285) pacientu, kuri reģistrējās atkārtotas terapijas periodam, bija “tīras” vai “minimālas” atbildes reakcija uz ĀVN neatkarīgi no tā, vai tiem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs (attiecīgi 69,1% [123/178] un 88,8% [95/107] pacientu, kuriem, pārtraucot lietošanu, bija vai nebija recidīvs). Līdzīgs drošuma profils tika novērots atkārtotas terapijas laikā kā atcelšanas periodā.

Nozīmīga uzlabošanās 16. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli un placebo (pētījums I un II) un MTX (pētījums II), tika pierādīta DDKI (Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksā). Pētījumā I bija arī nozīmīga fiziskā un mentālā kopīgā SF-36 punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo.

Atvērtā pētījuma pagarinājumā pacientiem, kuriem deva tika palielināta no 40 mg katru otro nedēļu līdz 40 mg katru nedēļu PASI atbildes reakcijas zem 50% (26,4%) (92/349) un 37,8% (132/349) dēļ, pacienti sasniedza PASI 75 atbildes reakciju atbilstoši 12. un 24. nedēļā.

Psoriāzes pētījumā III (REACH) 72 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku perēkļaino psoriāzi un plaukstu un/vai pēdu psoriāzi tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo. Pacienti sākumā saņēma 80 mg adalimumaba devu un pēc tam katru otro nedēļu pa 40 mg (vienu nedēļu pēc sākotnējās devas) vai placebo 16 nedēļas. 16. nedēļā statistiski būtiski lielāka pacientu daļa, kas saņēma adalimumabu, sasniedza ĀVN atbildes reakciju “tīra” vai “gandrīz tīra” uz rokām un/vai pēdām salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (30,6%, salīdzinot ar 4,3%, attiecīgi [P=0,014]).

Psoriāzes pētījumā IV tika salīdzināta adalimumaba efektivitāte un drošums ar placebo 217 pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nagu psoriāzi. Pacienti saņēma 80 mg adalimumaba sākuma devu un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu (sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas) vai placebo 26 nedēļas. Pēc tam sekoja nemaskēta ārstēšana ar adalimumabu vēl 26 nedēļas. Nagu psoriāzes novērtējums ietvēra Modificētu nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI), Ārsta vispārējo roku nagu psoriāzes novērtējumu (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis; PGA-F) un Nagu psoriāzes smaguma pakāpes indeksu (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI) (skatīt 19. tabulu). Adalimumaba lietošana uzlaboja stāvokli pacientiem ar nagu psoriāzi un dažādas pakāpes ādas bojājumiem (BSA≥10% (60% pacientu) un BSA<10% un ≥5% (40% pacientu)).

19. tabula. Ps pētījums IV - Efektivitātes rezultāti 16., 26. un 52. nedēļā

Mērķa kritērijs

16. nedēļa

26. nedēļa

52. nedēļa

Ar placebo kontrolgrupu Ar placebo kontrolgrupu Nemaskēts

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108 s 40 mg katru N=108 s 40 mg katru s 40 mg

2. ned.

2. ned. katru 2. ned.

N=109

N=109

N=80

≥mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F tīrais/minimālais un

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

≥2. pakāpes uzlabošanās

(%)

Procentuālā kopējā roku

−7,8

nagu NAPSI pārmaiņa (%)

−44,2a

−11,5

−56,2a

−72,2

a p<0,001 adalimumabs, salīdzinot ar placebo

86

Ar adalimumabu ārstētiem pacientiem 26. nedēļā konstatēta statistiski nozīmīga DLQI uzlabošanās, salīdzinot ar placebo.

Perēkļainā psoriāze bērniem

Adalimumaba efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā ar 114 pediatriskajiem pacientiem no 4 gadu vecuma ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi (noteiktu ar ĀVN ≥4 vai >20% BSA iesaisti, vai >10% BSA iesaisti ar ļoti lieliem bojājumiem, vai PASI ≥20 vai ≥10 ar attiecīgu klīnisku sejas, ģenitālo vai plaukstu/pēdu iesaisti), kuri netika atbilstoši kontrolēti ar sistēmisko terapiju un helioterapiju vai fototerapiju.

Pacienti saņēma adalimumabu 0,8 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 40 mg), 0,4 mg/kg katru otro nedēļu (līdz 20 mg) vai metotreksātu 0,1–0,4 mg/kg katru nedēļu (līdz 25 mg). 16. nedēļā vairāk pacientiem, kas bija nejaušināti iedalīti adalimumaba 0,8 mg/kg lietošanai, bija pozitīva efektivitātes atbildes reakcija (piemēram, PASI 75), nekā tiem, kas tika nejaušināti iedalīti 0,4 mg/kg lietošanai katru otro nedēļu vai MTX lietošanai.

20. tabula. Perēkļainās psoriāzes bērniem efektivitātes rezultāti 16. nedēļā

MTXa N=37

PASI 75b

12 (32,4%)

ĀVN: tīrais/minimālaisc

15 (40,5%)

a MTX = metotreksāts b P=0,027, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX c P=0,083, adalimumabs 0,8 mg/kg, salīdzinot ar MTX

Adalimumabs 0,8 mg/kg katru 2. ned. N=38
22 (57,9%)
23 (60,5%)

Pacientiem, kas sasniedza PASI 75 un ĀVN tīrās vai minimālās atbildes reakcijas, tika pārtraukta ārstēšana līdz 36 nedēļām un tika novērots slimības kontroles trūkums (t. i., ĀVN pasliktināšanās vismaz par 2 vienībām). Šādiem pacientiem tika dots adalimumabs 0,8 mg/kg katru otro nedēļu vēl 16 nedēļas, un novērotie atbildes reakciju rādītāji bija vienādi ar iepriekšējo dubultmaskēto periodu: PASI 75 atbildes reakcija 78,9% gadījumu (15 no 19 subjektiem) un ĀVN tīrā vai minimālā atbildes reakcija 52,6% gadījumu (10 no 19 subjektiem).

Pētījuma atvērtā daļā PASI 75 un ĀVN tīrās vai minimālās atbildes rekcijas tika saglabātas vēl papildu 52 nedēļas bez jauniem drošuma atklājumiem.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un atklātā pētījuma turpinājumā tika vērtēta pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu hidradenitis suppurativa (HS), kuriem ir bijusi nepanesamība, kontraindicēts vai nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz vismaz 3 mēnešu sistēmiskās antibiotikas ārstēšanas kursu. HS-I un HS-II bija pacienti, kam bija II vai III Hurley stadijas saslimšana ar vismaz 3 abscesiem vai iekaisuma mezgliem.

Pētījumā HS-I (PIONEER I) tika vērtēti 307 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo 160 mg devu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru turpmāko nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Šajā pētījumā vienlaicīga antibiotiku lietošana nebija atļauta. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu vai placebo no 12. līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, B periodā bija nozīmēti saņemt adalimumabu 40 mg katru nedēļu.

87

Pētījumā HS-II (PIONEER II) tika vērtēti 326 pacienti divos ārstēšanas periodos. A periodā pacienti saņēma placebo vai adalimumabu ar sākotnējo devu 160 mg 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un 40 mg katru nedēļu, sākot ar 4. nedēļu līdz 11. nedēļai. Pētījuma laikā 19,3% no pacientiem turpināja iekšķīgi lietojamo antibiotiku terapijas kursu. Pēc 12 nedēļu terapijas pacienti, kuri saņēma adalimumabu A periodā, tika atkārtoti randomizēti B periodā vienā no 3 ārstēšanas grupām (adalimumabs 40 mg katru nedēļu, adalimumabs 40 mg katru otro nedēļu, vai placebo no 12. līdz 35. nedēļai). Pacienti, kuri A periodā bija randomizēti saņemt placebo, bija nozīmēti saņemt placebo B periodā.

Pacienti, kuri piedalījās HS-I un HS-II pētījumos, bija tiesīgi iekļauties atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā adalimumabs 40 mg tika lietots katru nedēļu. Adalimumabu saņēmušajā populācijā vidējais tā lietošanas ilgums bija 762 dienas. Viscaur visiem trīs pētījumiem pacienti veica ārēju antiseptisku apstrādi ik dienu.

Klīniskā atbildes reakcija

Iekaisuma bojājumu samazināšanas un abscesa pasliktināšanos novēršana un fistulu nosusināšana tika novērtēta, izmantojot hidradenitis suppurativa klīnisko atbildi (HiSCR; abscesa un iekaisumu mezglu skaita samazināšana vismaz par 50% bez abcesa un fistulu nosusināšanas skaita palielināšanās salīdzinot ar sākumstāvokli). Ar HS saistīta ādas sāpju samazināšanās tika novērtēta, izmantojot Skaitliskā novērtējuma skalu pacientiem, kuriem, iesaistoties pētījumā, sākotnējais stāvokļa novērtējums 11 punktu skalā bija 3 punkti vai vairāk.

Nozīmīgi lielāks pacientu skaits, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, sasniedza HiSCR 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo. 12. nedēļā HS-II pētījumā nozīmīgi lielāks pacientu skaits piedzīvoja klīniski nozīmīgu ar HS saistītu ādas sāpju samazināšanos (skatīt 21. tabulā). Pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, nozīmīgi samazinājās slimību uzliesmojuma risks.

21. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc 12 nedēļām, HS pētījumi I un II

HS pētījums I

HS pētījums II

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru
nedēļu

Hidradenitis suppurativa
klīniskā atbildes reakcija (HiSCR)a

N=154 40 (26,0%)

N=153 64 (41,8%)*

N=163 45 (27,6%)

N=163 96 (58,9%)***

≥30% ādas sāpju samazināšanāsb

N=109 27 (24,8%)

N=122 34 (27,9%)

N=111 23 (20,7%)

N=105 48 (45,7%)***

* P<0,05, *** P<0,001, adalimumabs salīdzinot ar placebo a Starp visiem randomizētiem pacientiem. b Starp pacientiem ar HS saistītu ādas sāpju sākumstāvokļa novērtējumu ≥3, izmantojot
Skaitliskā novērtējuma skalu 0–10, kur 0 = nav ādas sāpju, 10 = visstiprākās ādas sāpes,

kādas vien var iedomāties.

Ārstēšana ar adalimumaba 40 mg katru nedēļu nozīmīgi samazināja abscesa pasliktināšanās un fistulu nosusināšanas risku. Pirmajās 12 nedēļās HS-I un HS-II pētījumos placebo grupā, salīdzinot ar grupu, kurā lietoja adalimumabu, bija aptuveni divreiz lielāks to pacientu īpatsvars, kuriem pasliktinājās abcess (attiecīgi 23,0%, salīdzinot ar 11,4%) un fistulu nosusināšana (attiecīgi 30,0%, salīdzinot ar 13,9%).

Lielāku uzlabošanos pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar sākuma stāvokli un placebo, novēroja ar ādas veselības stāvokli saistītajā dzīves kvalitātē, vērtējot ar Dermatoloģijas dzīves kvalitātes indeksu (Dermatology Life Quality Index, DLQI; pētījumos HS-I un HS-II), vispārējā pacientu

88

apmierinātībā ar medikamentozu ārstēšanu, kas vērtēta ar apmierinātības ar ārstēšanu anketu (Treatment Satisfaction Questionnaire, TSQM; pētījumos HS-I un HS-II), un fiziskājā veselībā, kas vērtēta ar SF-36 fizikālās komponentes novērtējuma kopējo punktu skaitu (pētījums HS-I).

Pacientiem, kuriem pēc 12 nedēļām bija vismaz daļēja atbildes reakcija uz 40 mg adalimumaba lietošanu katru nedēļu, HiSCR rādītājs 36. nedēļā bija augstāks tiem, kuri turpināja lietot adalimumabu katru nedēļu, salīdzinot ar tiem, kuriem lietošanas biežums tika samazināts līdz katrai otrai nedēļai vai kuriem ārstēšana tika pārtraukta (skatīt 22. tabulā).
22. tabula. Pacientu HiSCRb sasniegšanas īpatsvarsa 24. un 36. nedēļā pēc adalimumaba iknedēļas terapijas izmaiņām 12. nedēļā

Placebo (pārtraukta Adalimumabs 40 mg Adalimumabs 40 mg

ārstēšana)

katru otro nedēļu

katru nedēļu

N=73

N=70

N=70

24. nedēļa

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

36. nedēļa

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz ārstēšanu ar adalimumabu
40 mg katru nedēļu. b Pacienti, kas atbilda protokolā norādītajiem kritērijiem par atbildes reakcijas zudums vai bez

uzlabojumiem, tika izslēgti no pētījumiem un tika uzskaitīti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

Pēc 12 nedēļām pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju uz adalimumabu katru nedēļu HiSCR rādītājs pēc 48 nedēļām bija 68,3%, 96. nedēļā tas bija 65,1%. Ilgstošas jeb 96 nedēļu ilgas adalimumaba 40 mg iknedēļas terapijas laikā jaunas ar drošumu saistītas problēmas nav atklātas.

Pētījumos HS-I un HS-II pacientiem, kuriem ārstēšana ar adalimumabu tika pārtraukta pēc 12 nedēļām, HiSCR rādītājs 12 nedēļas pēc atsāktas ārstēšanas ar adalimumabu 40 mg katru nedēļu atgriezās līdzīgā līmenī, kā tas tika novērots pirms ārstēšanas pārtraukšanas (56,0%).

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem

Adalimumaba klīniskie pētījumi pusaudžu vecuma pacientiem ar HS nav veikti. Adalimumaba efektivitāte, lietojot pusaudžu vecuma HS pacientu ārstēšanai, ir prognozēta pamatojoties uz pierādīto efektivitāti un kopējās iedarbības un atbildes reakcijas savstarpējo saistību pieaugušiem HS pacientiem, kā arī varbūtību, ka slimības gaita, patofizioloģija un zāļu iedarbība pamatā ir līdzīga kā pieaugušajiem, kas pakļauti tādai pašai zāļu darbības intensitātei. Ieteicamās adalimumaba devas lietošanas drošums pusaudžu vecuma HS populācijā pamatojas uz adalimumaba lietošanas drošuma raksturojumu visu indikāciju gadījumā gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem, lietojot devas tikpat bieži vai biežāk (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Krona slimība

Adalimumaba lietošanas drošums un efektivitāte randomizētos, dubultmaskētos un placebo kontrolētos pētījumos tika novērtēta vairāk nekā 1500 pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indekss (KSAI) ≥220 un ≤450). Bija atļauta vienlaicīga stabilu aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulējošo līdzekļu devu lietošana, un 80% pacientu turpināja saņemt vismaz vienu no šiem līdzekļiem.

Klīniskās remisijas indukcija (definēta kā KSAI <150) tika vērtēta divos pētījumos — KS pētījumā I (CLASSIC I) un KS pētījumā II (GAIN). KS pētījumā I 299 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no četrām terapijas grupām: placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā, 40 mg 0. nedēļā un 20 mg 2. nedēļā. KS pētījumā II 325 pacienti, kuriem bija zudusi atbildes reakcija vai bija infliksimaba nepanesamība, tika nejaušināti iedalīti saņemt vai nu
89

160 mg adalimumaba 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai placebo 0. un 2. nedēļā. Pacienti bez primāras atbildes reakcijas tika izslēgti no pētījumiem, tāpēc šie pacienti netika turpmāk novērtēti.

Klīniskās remisijas saglabāšanās tika vērtēta KS pētījumā III (CHARM). KS pētījumā III 854 pacienti atklāti saņēma 80 mg 0. nedēļā un 40 mg 2. nedēļā. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt 40 mg katru otro nedēļu, 40 mg katru nedēļu vai placebo 56 nedēļu kopējā pētījuma laikā. Pacienti ar klīnisku atbildes reakciju (KSAI samazināšanās ≥70) 4. nedēļā tika stratificēti un analizēti atsevišķi no tiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas. Pakāpeniska kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšana tika atļauta pēc 8. nedēļas.

KS pētījuma I un KS pētījuma II remisijas indukcija un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 23. tabulā.

23. tabula. Klīniskās remisijas indukcija un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

KS pētījums I: Infliksimabu iepriekš nesaņēmuši pacienti

KS pētījums II: Infliksimabu iepriekš
saņēmuši pacienti

Placebo Adalimumabs Adalimumabs Placebo Adalimumabs

N=74

80/40 mg

160/80 mg N=166 160/80 mg

N=75

N=76

N=159

4. nedēļa

Klīniskā remisija

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klīniskā atbildes

24%

37%

reakcija (CR100)

49%**

25%

38%**

Visas p vērtības ir pāru proporcijas adalimumaba un placebo salīdzinājumi * p<0,001 ** p<0,01

Lietojot 160/80 mg un 80/40 mg indukcijas shēmas, 8. nedēļā tika novēroti līdzīgi remisijas raksturlielumi, blakusparādības biežāk tika konstatētas 160/80 mg grupā.

KS pētījumā III 4. nedēļā 58% (499/854) pacientu bija klīniska atbildes reakcija, un viņi tika novērtēti primārajā analīzē. No tiem, kuriem 4. nedēļā bija klīniska atbildes reakcija, 48% iepriekš bija lietojuši citus TNF-antagonistus. Remisijas saglabāšanās un atbildes reakcijas raksturlielumi parādīti 24. tabulā. Klīniskās remisijas rezultāti saglabājās relatīvi nemainīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas ar TNF-antagonistu.

Ar adalimumabu ārstētiem salīdzinājumā ar placebo 56. nedēļā tika statistiski ticami samazināts ar slimību saistītu hospitalizāciju un ķirurģiskās iejaukšanās biežums.

90

24. tabula. Klīniskās remisijas saglabāšanās un atbildes reakcija (pacientu procentuālais īpatsvars)

Placebo

40 mg

40 mg

adalimumaba adalimumaba

katru otru nedēļu katru nedēļu

26. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

17%

40%*

47%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

27%

52%*

52%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju ≥90 dienasa

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

56. nedēļa

N=170

N=172

N=157

Klīniskā remisija

12%

36%*

41%*

Klīniskā atbildes reakcija (CR100)

17%

41%*

48%*

Pacienti ar bezsteroīdu remisiju ≥90 dienasa

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

* p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,02 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No pacientiem, kuriem 4. nedēļā nebija atbildes reakcijas, 43% no adalimumaba balstterapiju saņēmušo pacientu bija atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar 30% pacientu, kuri saņēma placebo balstterapiju. Šie rezultāti liecina, ka dažiem pacientiem, kuriem līdz 4. nedēļai nav bijis atbildes reakcijas, var būt noderīga balstterapija līdz 12. nedēļai. Terapijas turpināšana pēc 12. nedēļas neizraisīja nozīmīgi vairāk atbildes reakciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

117/276 pacienti no KS pētījuma I un 272/777 pacienti no KS pētījuma II un III tika novēroti vismaz 3 gadus atklātā adalimumaba terapijas pētījumā. Attiecīgi, 88 un 189 pacienti, turpināja būt klīniskā remisijā. Klīniskā atbildes reakcija (CR-100) tika saglabāta attiecīgi 102 un 233 pacientiem.

Dzīves kvalitāte

KS pētījumā I un KS pētījumā II 4. nedēļā pacientiem, kuri tika nejaušināti iedalīti saņemt adalimumabu 80/40 mg un 160/80 mg, tika sasniegta statistiski ticama slimībai specifiskā zarnu iekaisuma slimības aptaujas (IBDQ) kopējā punktu skaita uzlabošanās salīdzinājumā ar placebo, un tā tika novērota arī 26. un 56. nedēļā KS pētījumā III adalimumaba terapijas grupās, salīdzinot ar placebo grupu.

Krona slimība bērniem

Adalimumabs tika vērtēts daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā klīniskā pētījumā, kas bija plānots, lai vērtētu indukcijas un balstterapijas efektivitāti un drošumu, lietojot devas atkarībā no ķermeņa masas (<40 kg vai ≥40 kg) 192 pediatriskiem pacientiem 6 - 17 (ieskaitot) gadu vecumā ar vidēji smagu vai smagu Krona slimību (KS), definētu kā Pediatriskā Krona slimības aktivitātes indeksa (PKSAI) punktu skaits >30. Pētāmajām personām bija jābūt neveiksmīgai KS konvencionālajai terapijai (arī ar kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru). Pētāmajām personām varēja arī iepriekš būt izzudusi atbildes reakcija uz infliksimabu vai tā nepanesamība.

Visi subjekti saņēma atklātu indukcijas terapijas devu, ņemot vērā pacienta sākotnējo ķermeņa masu: 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā subjektiem ≥40 kg, un attiecīgi 80 mg un 40 mg subjektiem <40 kg.

91

4. nedēļā subjekti tika randomizēti attiecībā 1: 1 atkarībā no ķermeņa masas saņemt vai nu mazas devas, vai standarta devas balstterapijas shēmu, kā parādīts 25. tabulā.

25. tabula. Balstterapijas shēma

Pacienta ķermeņa masa <40 kg
≥40 kg

Maza deva
10 mg katru 2. ned. 20 mg katru 2. ned.

Standarta deva
20 mg katru 2. ned. 40 mg katru 2. ned.

Efektivitātes rezultāti

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija klīniskā remisija 26. nedēļā, kas definēta kā PKSAI punktu skaits ≤10.

Klīniskās remisijas un klīniskās atbildes reakcijas (definētas kā PKSAI punktu skaita samazinājums par vismaz 15 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums ir parādīts 26. tabulā. Kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru lietošanas pārtraukšanas biežums parādīts 27. tabulā.

26. tabula. Pediatriskais KS pētījums: PKSAI klīniskā remisija un atbildes reakcija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned. N=93

Maza deva 20/10 mg katru
2. ned. N=95

26. nedēļa

Klīniskā remisija

38,7%

28,4%

Klīniskā atbildes reakcija

59,1%

48,4%

52. nedēļa

Klīniskā remisija

33,3%

23,2%

Klīniskā atbildes reakcija

41,9%

28,4%

* p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam.

P vērtība*
0,075 0,073 0,100 0,038

92

27. tabula. Pediatriskais KS pētījums: kortikosteroīdu vai imūnmodulatoru terapijas pārtraukšana un fistulu remisija

Standarta deva 40/20 mg katru
2. ned.

Maza deva 20/10 mg katru
2. ned.

P vērtība1

Pārtraukta kortikosteroīdu lietošana

N=33

N=38

26. nedēļa

84,8%

65,8%

0,066

52. nedēļa

69,7%

60,5%

0,420

Pārtraukta imūnmodulatoru lietošana2

N=60

N=57

52. nedēļa

30,0%

29,8%

0,983

Fistulas remisija3

N=15

N=21

26. nedēļa

46,7%

38,1%

0,608

52. nedēļa

40,0%

23,8%

0,303

1 p vērtība standarta devas un mazas devas salīdzinājumam. 2 Ārstēšanu ar imūnsupresantu varēja pārtraukt 26. nedēļā vai vēlāk pēc pētnieka ieskatiem, ja
pētāmā persona bija sasniegusi klīniskās atbildes reakcijas kritēriju 3 definēta kā visu fistulu slēgšanās, kas bija sulojušas sākumā, vismaz divās secīgās vizītēs
vēlāk

Abās ārstēšanas grupās tika novērots statistiski nozīmīgs ķermeņa masas indeksa un augšanas ātruma palielinājums (uzlabojums), salīdzinot sākumstāvokli un 26. un 52. nedēļu.

Abās ārstēšanas grupās novēroja arī statistiski un klīniski nozīmīgu dzīves kvalitātes raksturlielumu (ieskaitot IMPACT III) uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Viens simts pacientu (n=100), kuri bija piedalījušies pētījumā par Krona slimības ārstēšanu bērniem, turpināja piedalīties ilgstošā nemaskētā pētījuma pagarinājumā. Pēc piecus gadus ilgas adalimumaba terapijas 74% pacientu jeb 37 no 50 pētījumā palikušajiem pacientiem turpinājās klīniska remisija, un 92% pacientu jeb 46 no 50 pacientiem, vērtējot pēc Bērnu Krona slimības aktivitātes indeksa (BKSAI), turpinājās klīniska atbildes reakcija.

Čūlainais kolīts

Adalimumaba multidevas lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (Meijo indekss 6 līdz 12; endoskopsijas apakšrezultāts 2 līdz 3), kurā piedalījās pieauguši pacienti ar vidēji smagu līdz smagu čūlaino kolītu.

UC-I pētījumā 390 TNF antagonistus iepriekš nelietojuši pacienti tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo 0. un 2. nedēļā, 160 mg adalimumabu 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā vai 80 mg adalimumabu 0. nedēļā, un 40 mg 2. nedēļā. Pēc 2. nedēļas abu grupu pacienti saņēma 40 mg katru otro nedēļu. Klīniskā remisija (definētā kā Meijo indekss ≤2 bez apakšrezultātiem >1) tika vērtēta 8. nedēļā.

UC-II pētījumā 248 pacienti saņēma 160 mg adalimumabu 0. nedēļā, 80 mg 2. nedēļā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, un 246 pacienti saņēma placebo. Klīniskie rezultāti remisijas indukcijai tika vērtēti 8. nedēļā, un remisijas saglabāšanās tika vērtēta 52. nedēļā.

Pacienti, kuri inducēti ar 160/80 mg adalimumaba, klīnisku remisiju sasniedza 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo statistiski procentuāli biežāk UC-I pētījumā (18% salīdzinot ar 9%, attiecīgi p=0,031) un UC-II pētījumā (17% salīdzinot ar 9%, attiecīgi p=0,019). UC-II pētījumā starp

93

adalimumaba terapijas pacientiem, kuriem 8. nedēļā bija remisija, 52. nedēļā remisija bija 21/41 (51%) pacientiem.

Rezultāti no vispārējās UC-II pētījuma populācijas parādīti 28. tabulā.

28. tabula. Atbildes reakcija, remisija un gļotādas atveseļošanās UC-II pētījumā (procentuāls pacientu daudzums)

Placebo

Adalimumabs 40 mg katru 2. ned.

52. nedēļa

N=246

N=248

Klīniskā atbildes reakcija

18%

30%*

Klīniskā remisija

9%

17%*

Gļotādas atveseļošanās

15%

25%*

Bezsteroīdu remisija ≥90 dienasa

6%

13%*

(N=140)

(N=150)

8. un 52. nedēļa

Ilgstoša atbildes reakcija

12%

24%**

Ilgstoša remisija

4%

8%*

Ilgstoša gļotādas atveseļošanās

11%

19%*

Klīniskā remisija ir Meijo indekss ≤2 bez apakšrezultāta >1; Klīniskā atbildes reakcija ir sākotnējā Meijo indeksa samazinājums par ≥3 punktiem un ≥30%,

un rektālās asiņošanas apakšrezultāta [rectal bleeding subscore — RBS] samazinājums ≥1 vai
absolūtais RBS ir 0 vai 1; * p<0,05 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem ** p<0,001 adalimumaba, salīdzinot ar placebo pāru attiecības salīdzinājumiem a No tiem, kuri sākotnēji saņēma kortikosteroīdus

No tiem pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija 8. nedēļā, 47% bija atbildes reakcija, 29% bija remisija, 41% bija gļotādas atveseļošanās, un 52. nedēļā 20% bija remisijā bez steroīdiem ≥90 dienas.

Aptuveni 40% no UC-II pētījuma pacientiem pirms tam bija neveiksmīga anti-TNF terapija ar infliksimabu. Adalimumaba iedarbība šiem pacientiem bija samazināta salīdzinot ar anti-TNF iepriekš nelietojušiem pacientiem. Starp šiem pacientiem, kuriem bija neveiksmīga iepriekšējā anti-TNF terapija, 52. nedēļā remisiju sasniedza 3% placebo un 10% ar adalimumabu ārstētie.

Pacientiem no pētījumiem UC-I un UC-II bija iespēja iesaistīties atklātā ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (UC-III). Ņemot vērā daļēju Meijo indeksu, pēc 3 gadu adalimumaba terapijas, 75% (301/402) joprojām bija klīniska remisija.

Hospitalizāciju skaits

52 nedēļu ilgajā pētījumu UC-I un UC-II laikā ar adalimumabu ārstētai grupai tika novērots mazāks visu cēloņu izraisītu hospitalizāciju un ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits salīdzinājumā ar placebo grupu. Visu cēloņu izraisīto hospitalizāciju skaits adalimumaba terapijas grupā bija 0,18 vienā pacientgadā, salīdzinājumā ar 0,26 vienā pacientgadā placebo grupā; ar čūlaino kolītu saistīto hospitalizāciju skaits bija attiecīgi 0,12 vienā pacientgadā, salīdzinājumā ar 0,22 vienā pacientgadā.

Dzīves kvalitāte

Pētījumā UC-II adalimumaba terapijas rezultātā uzlabojās iekaisīgas zarnu slimības aptaujas (IBDQ) punktu skaits.
94

Uveīts

Divos nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos (UV I un II) tika vērtēts adalimumaba drošums un efektivitāte pieaugušiem pacientiem ar neinfekciozu vidusslāņa, mugurējo uveītu un panuveītu, izņemot pacientus ar izolētu priekšējo uveītu. Pacienti saņēma placebo vai adalimumaba 80 mg sākuma devu, pēc tam vienu nedēļu pēc sākuma devas saņemšanas - 40 mg devu katru otro nedēļu. Tika pieļauta viena nebioloģiska imūnsupresīva līdzekļa stabilu devu vienlaicīga lietošana.

Pētījumā UV I vērtēja 217 pacientus ar aktīvu uveītu, neraugoties uz terapiju ar kortikosteroīdiem (perorāls prednizons devā 10–60 mg/dienā). Iekļaujoties pētījumā, visi pacienti 2 nedēļas saņēma standarta prednizona devu 60 mg/dienā ar sekojošu obligātu pakāpenisku devas samazināšanu un pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 15. nedēļā.

Pētījumā UV II vērtēja 226 pacientus ar neaktīvu uveītu, kuriem slimības kontrolei bija nepieciešama pastāvīga kortikosteroīdu pamatterapija (perorāls prednizons devā 10– 35 mg/dienā). Pacientiem pēc tam bija obligāts pakāpeniskas terapijas samazināšanas grafiks ar pilnīgu kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanu 19. nedēļā.

Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksme definēta kā multifaktoriāls iznākums, pamatojoties uz iekaisīgiem horioretināliem un/vai tīklenes asinsvadu bojājumiem, priekšējā kambara (PK) šūnu pakāpes, stiklveida ķermeņa apduļķošanās (SĶA) pakāpes un vislabāk koriģētā redzes asuma (VKRA).

Klīniskā atbildes reakcija

Abu klīnisko pētījumu rezultāti demonstrēja statistiski nozīmīgu terapijas neefektivitātes riska samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (skatīt 29. tabulu). Abos pētījumos konstatēja agrīnu un stabilu adalimumaba ietekmi uz ārstēšanas neveiksmes biežumu, salīdzinot ar placebo (skatīt 2. attēlu).

29. tabula. Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumos UV I un UV II

Analīze Terapija

N Neveiksme Mediānas RAa TI 95%

P

N (%)

laiks līdz

RAa

vērtībab

neveiksmei

(mēneši)

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV I

Primārā analīze (ITT)

Placebo

107 84 (78,5)

3,0







Adalimumabs

110 60 (54,5)

5,6

0,50 0,36; 0,70 <0,001

Laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 2. nedēļā vai pēc tam pētījumā UV II

Primārā analīze (ITT)

Placebo

111 61 (55,0)

8,3







Adalimumabs

115 45 (39,1)

NNc

0,57 0,39; 0,84 0,004

Piezīme: laiks līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I) vai 2. nedēļā vai
pēc tam (pētījums UV II) tika uzskaitīts kā notikums. Izslēgšana no pētījuma citu iemeslu dēļ
nevis ārstēšanas neveiksme tika cenzēta izlēgšanas laikā. a Ar adalimumabu saistītā RA salīdzinājumā ar placebo atbilstoši proporcionālajam riska
samazināšanās modelim. b Ddivpusēja P vērtība pēc Log rank testa. c NN = nav nosakāms. Notikumu konstatēja mazāk nekā pusei riska personu.

95

2. attēls: Kaplana–Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei 6. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV I ) un 2. nedēļā vai pēc tam (pētījums UV II)

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

Pētījums UV I

LAIKS (MĒNEŠI)

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES RĀDĪTĀJS (%)

LAIKS (MĒNEŠI)

Pētījums UV II

Ārstēšana

— Placebo

--- Adalimumabs

Piezīme: P# = placebo (notikumu skaits/riska personu skaits); A# = adalimumabs (notikumu

skaits/riska personu skaits).

Pētījumā UV I tika novērota statistiski nozīmīga katra komponenta neefektivitātes atšķirība, kura liecina par labu adalimumabam, salīdzinot ar placebo terapiju. Pētījumā UV II statistiski nozīmīga atšķirība tika novērota tikai redzes asumam, taču adalimumabam bija skaitliski labāki citu komponentu rādītāji.

No 417 personām, kas tika iekļautas pētījumu UV I un UV II nekontrolētos ilgstošajos pagarinājumos, 46 personas tika atzītas par nepiemērotām (piemēram, radās komplikācijas diabētiskas retinopātijas dēļ vai pēc kataraktas operācijas vai vitrektomijas) un izslēgtas no efektivitātes primārās analīzes. No 371 atlikušā pacienta 276 vērtējamie pacienti sasniedza 78 nedēļas ilgu nemaskētu ārstēšanu ar adalimumabu. Saskaņā ar novēroto datu principu, 222 pacientiem (80,4%) bija iestājusies remisija (nebija aktīvu iekaisīgu bojājumu, AC šūnu pakāpe ≤0,5+, VH pakāpe ≤0,5+), vienlaikus lietojot ≤7,5 mg lielas steroīdu dienas devas, un 184 pacientiem (66,7%) bija iestājusies remisija bez steroīdu lietošanas. 78. nedēļā 88,4% acu labākais koriģētais redzes asums (BCVA) bija vai nu uzlabojies vai palicis nemainīgs (pēc pasliktināšanās par <5 zīmēm). No pacientiem, kas dalību pētījumā pārtrauca pirms 78. nedēļas, ar 11% pacientu tas notika nevēlamo blakusparādību dēļ, un 5% pacientu - nepietiekamas adalimumaba izraisītas atbildes reakcijas dēļ.

96

Dzīves kvalitāte Abos pētījumos pacientu ziņotie iznākumi attiecībā uz ar redzi saistītām funkcijām tika mērīti, izmantojot NEI VFQ-25. Vairumā apakšvērtējumu adalimumabam bija skaitliski labāki rezultāti, un tika novērota statistiski ticama vidējā atšķirība vispārējai redzei, sāpēm acīs, tuvredzībai, psihiskajai veselībai, kā arī kopējam punktu skaitam pētījumā UV I un vispārējai redzei un psihiskajai veselībai pētījumā UV II. Adalimumaba grupai nebija skaitliski labāki ar redzi saistītas ietekmes rezultāti krāsu redzei pētījumā UV I, kā arī krāsu redzei, perifēriskajai redzei un tuvredzībai pētījumā UV II. Uveīts bērniem Adalimumaba drošums un efektivitāte ir vērtēta randomizētā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā ar 90 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <18 gadiem ar aktīvu, ar JIA saistītu neinfekciozu priekšējās kameras uveītu, kuri bija refraktāri pret vismaz 12 nedēļas ilgu metotreksāta terapiju. Pacienti katru otro nedēļu kombinācijā ar sākotnējo metotreksāta devu saņēma placebo vai 20 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija <30 kg) vai 40 mg adalimumaba devas (ja viņu ķermeņa masa bija ≥30 kg). Primārais mērķa kritērijs bija “laiks līdz ārstēšanas neveiksmei”. Ārstēšanas neveiksmi raksturojošie faktori bija acu iekaisuma pastiprināšanās vai ilgstoša stāvokļa neuzlabošanās, stāvokļa daļēja uzlabošanās kopā ar noturīgu acu blakusslimību rašanos vai acu blakusslimību pastiprināšanos, pētījuma laikā neatļautu zāļu vienlaicīga lietošana un ilgstoša ārstēšanas pārtraukšana. Klīniskā atbildes reakcija Salīdzinājumā ar placebo adalimumabs nozīmīgi aizkavēja laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (skatīt 3. attēlu, saskaņā ar Log rank testu p vērtība ir <0,0001). Laika mediāna līdz ārstēšanas neveiksmei bija 24,1 nedēļa placebo saņēmušajiem pacientiem, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar adalimumabu, laika mediāna nebija aprēķināma, jo ārstēšanas neveiksme tika novērota mazāk nekā pusei šo pacientu. Salīdzinājumā ar placebo, adalimumabs būtiski (par 75%) samazināja ārstēšanas neveiksmes risku, un to pierāda riska attiecība (RA = 0,25 [95% TI: 0,12; 0,49]).
97

3. attēls: Kaplana–Meijera līknes, apkopojot laiku līdz ārstēšanas neveiksmei pētījumā par uveītu bērniem

ĀRSTĒŠANAS NEVEIKSMES IESPĒJAMĪBA

LAIKS (NEDĒĻAS)

Ārstēšana

--- Placebo

— Adalimumabs

Piezīme: P = placebo (riska personu skaits); H = adalimumabs (riska personu skaits)

Imūngenitāte

Adalimumaba terapijas laikā var attīstīties anti-adalimumaba antivielas. Antivielu veidošanās pret adalimumabu ir saistīta ar palielinātu adalimumaba klīrensu un samazinātu efektivitāti. Nav acīmredzamas sakarības starp antivielu klātbūtni pret adalimumabu un blakusparādību rašanos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur adalimumabu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar čūlaino kolītu; informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc subkutānas vienas 40 mg devas ievadīšanas adalimumaba uzsūkšanās un izkliede ir lēna, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta aptuveni 5 dienas pēc ievadīšanas. Vidējā absolūtā adalimumaba bioloģiskā pieejamība, kas noteikta trijos pētījumos pēc vienas 40 mg subkutānas devas ievadīšanas, ir 64%. Pēc vienas intravenozas devas, kas bija no 0,25 līdz 10 mg/kg, koncentrācija bija proporcionāla devai. Pēc 0,5 mg/kg (~40 mg) devas ievadīšanas klīrenss variēja no 11 līdz 15 ml/stundā, izplatīšanās tilpums (Vss) bija no 5 līdz 6 litriem un vidējais terminālās fāzes pusperiods bija aptuveni divas nedēļas. Adalimumaba koncentrācija
98

sinoviālā šķidrumā vairākiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija 31–96% no koncentrācijas serumā.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas pieaugušiem reimatoīdā artrīta (RA) pacientiem katru otro nedēļu vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī bija attiecīgi aptuveni 5 µg/ml (bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas) un 8–9 µg/ml (ar vienlaicīgu metotreksāta lietošanu). Pēc 20, 40 un 80 mg subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu un katru nedēļu adalimumaba minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī serumā palielinājās apmēram proporcionāli devai.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) devas subkutānas ievadīšanas katru otro nedēļu pacientiem ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisko artrītu (JIA) vecumā no 4–17 gadiem vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā (vērtības izmērītas no 20. līdz 48. nedēļai) bija 5,6 ±5,6 µg/ml (102% CV) adalimumaba terapijā bez vienlaicīgas metotreksāta lietošanas un 10,9 ±5,2 µg/ml (47,7% CV), lietojot kopā ar metotreksātu.
Pacientiem ar poliartikulāro JIA, kas bija vecumā no 2 līdz <4 gadiem vai 4 gadus veci un vecāki ar ķermeņa masu <15 kg, saņemot adalimumabu 24 mg/m² vidējā zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija serumā bija 6,0 ±6,1 µg/ml (101% CV) adalimumaba terapijas gadījumā bez vienlaikus metotreksāta un 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV), vienlaikus lietojot metotreksātu.
Pēc 24 mg/m² (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu ar entezītu saistīta artrīta pacientiem 6–17 gadu vecumā vidējā minimālā adalimumaba koncentrācija serumā līdzsvara stāvoklī (noteikta 24. nedēļā) bija 8,8 ±6,6 µg/ml, lietojot adalimumabu bez vienlaicīga metotreksāta, un 11,8 ±4,3 µg/ml, lietojot kopā ar metotreksātu.
Pēc subkutānas 40 mg adalimumaba ievadīšanas katru otro nedēļu pieaugušiem pacientiem ar radiogrāfiski neapstiprinātu aksiālu spondiloartrītu vidējā (±SN) zemākā līdzsvara koncentrācija plazmā 68. nedēļā bija 8,0 ±4,6 g/ml.
Pieaugušajiem pacientiem ar psoriāzi, saņemot 40 mg adalimumabu katru otro nedēļu monoterapijā, vidējā minimālā līdzsvara koncentrācija bija 5 µg/ml.
Pēc 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 40 mg) lietošanas subkutāni katru otro nedēļu pediatriskajiem pacientiem ar hronisku perēkļaino psoriāzi, vidējā ±SN zemākā adalimumaba līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 7,4±5,85 µg/ml (79% CV).
Pieaugušie pacienti ar hidradenitis suppurativa saņēma adalimumaba devu 160 mg 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, sasniedzot minimālo adalimumaba koncentrāciju serumā aptuveni 7 līdz 8 µg/ml 2. un 4. nedēļā. Līdzsvara koncentrācija serumā 12.–36. nedēļā bija aptuveni 8 līdz 10 µg/ml, saņemot adalimumaba 40 mg iknedēļas devu.
Adalimumaba iedarbība pusaudžu vecuma HS pacientiem tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētikas modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz farmakokinētiku citās pediatrisko pacientu indikācijās (psoriāze bērniem, juvenīlais idiopātiskais artrīts, Krona slimība bērniem un ar entezītu saistīts artrīts) citiem bērnu vecuma pacientiem. Ieteicamā devu lietošanas shēma pusaudžiem ar HS ir 40 mg katru otro nedēļu. Tā kā adalimumaba lietošana var būt atkarīga no ķermeņa izmēra, pusaudžiem ar lielāku ķermeņa masu un nepietiekamu reakciju var būt ieteicams uzņemt pieaugušo devu - 40 mg reizi nedēļā.
Pacientiem ar Krona slimību, ievadot 80 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 40 mg adalimumaba devu 2. nedēļā, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 5,5 µg/ml. Ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un pēc tam 2. nedēļā adalimumaba 80 mg devu, indukcijas periodā tika sasniegta minimālā adalimumaba koncentrācija serumā aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar Krona slimību, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 7 µg/ml.
99

Pediatriskajiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu KS atklāti lietotā adalimumaba indukcijas deva bija 160/80 mg vai 80/40 mg attiecīgi 0. un 2. nedēļā atkarībā no 40 kg ķermeņa masas atskaites punkta. 4. nedēļā pacienti tika nejaušināti iedalīti standartdevas (40/20 mg katru 2. ned.) vai mazas devas (20/10 mg katru 2. ned.) balstterapijas grupā attiecībā 1:1 atkarībā no ķermeņa masas. 4. nedēļā sasniegtā vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija serumā bija 15,7±6,6 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu ≥40 kg (160/80 mg) un 10,6±6,1 µg/ml pacientiem ar ķermeņa masu <40 kg (80/40 mg).
Pacientiem, kas turpināja nejaušināti iedalīto terapiju, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 9,5±5,6 µg/ml standarta devas grupā un 3,5±2,2 µg/ml mazās devas grupā. Vidējā minimālā koncentrācija pacientiem, kas turpināja saņemt ārstēšanu ar adalimumabu reizi 2 nedēļās 52 nedēļas, saglabājās. Pacientiem, kuru deva tika palielināta no ievadīšanas reizi 2 nedēļās līdz iknedēļas shēmai, vidējā (±SN) adalimumaba minimālā koncentrācija 52. nedēļā bija 15,3±11,4 µg/ml (40/20 mg katru nedēļu) un 6,7±3,5 µg/ml (20/10 mg katru nedēļu).
Pacientiem ar čūlaino kolītu, ievadot 160 mg adalimumaba piesātinošo devu 0. nedēļā un 80 mg 2. nedēļā, minimālā adalimumaba koncentrācija serumā indukcijas periodā bija aptuveni 12 µg/ml. Pacientiem ar čūlaino kolītu, kuri kā balstdevu saņēma 40 mg adalimumaba katru otro nedēļu, konstatētais vidējais līdzsvara stāvokļa minimālais līmenis bija aptuveni 8 µg/ml.
Pieaugušiem pacientiem ar uveītu adalimumaba piesātinošā deva 80 mg 0. nedēļā ar sekojošu adalimumaba devu 40 mg katru otro nedēļu, sākot ar 1. nedēļu, nodrošināja vidējo līdzsvara koncentrāciju aptuveni 8–10 µg/ml.
Adalimumaba iedarbība bērniem ar uveītu tika prognozēta, izmantojot populācijas farmakokinētisko modelēšanu un simulāciju, pamatojoties uz krustenisko indikāciju farmakokinētikas datiem ar citiem pediatriskajiem pacientiem (bērniem, kam ir psoriāze, juvenils idiopātisks artrīts, Krona slimība un ar entezītu saistīts artrīts). Nav pieejami klīniski dati par piesātinošās devas izmantošanu bērniem līdz sešu gadu vecumam. Prognozētā iedarbības intensitāte liecina, ka tad, ja netiek lietots metotreksāts, piesātinošā deva var izraisīt sākotnējās sistēmiskās iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Populācijas farmakokinētikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas modelēšana un simulācija paredzēja līdzīgu adalimumaba iedarbību un efektivitāti pacientiem, kuri katru otro nedēļu tika ārstēti ar 80 mg, salīdzinot ar 40 mg katru nedēļu (ieskaitot pieaugušos pacientus ar reimatoīdo artrītu, hidradenitis suppurativa, čūlaino kolītu, Krona slimību vai psoriāzi, kā arī pusaudžus ar hidradenitis suppurativa un bērnus ≥ 40 kg ar Krona slimību).
Iedarbības intensitātes un atbildes reakcijas sakarība pediatriskajā populācijā
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem par pacientiem ar JIA (pJIA un ERA), tika noteikta sakarība starp lietošanas biežuma un atbildes reakciju starp aktīvās vielas koncentrāciju plazmā un PedACR 50 atbildes reakciju. Adalimumaba šķietamā koncentrācija plazmā, kura rada pusi maksimālās PedACR 50 atbildes reakcijas (EC50) varbūtību, bija 3 µg/ml (95% TI: 1–6 µg/ml).
Sakarība starp adalimumaba koncentrāciju un efektivitāti bērniem ar smagu hronisku perēkļainu psoriāzi ir noteikta attiecīgi saistībā ar PASI 75 un minimālu slimību vai slimības neesamību pēc ārsta kopējā novērtējuma. PASI 75 un PGA neesoša vai minimāla slimības sastopamība palielinājās, palielinoties adalimumaba koncentrācijai, ar šķietami līdzīgiem EC50 - aptuveni 4,5 µg/ml (95% TI attiecīgi 0,4–47,6 un 1,9–10,5).
100

Eliminācija
Farmakokinētikas analīzes ar vairāk nekā 1300 RA pacientu datiem atklāja noslieci uz augstāku šķietamo adalimumaba klīrensu līdz ar ķermeņa masas palielināšanos. Pēc ķermeņa masas atšķirību korekcijas, dzimumam un vecumam bija minimāla ietekme uz adalimumaba klīrensu. Brīva adalimumaba (nesaistīta ar antivielām pret adalimumabu, AAA) līmenis serumā pacientiem ar nosakāmām AAA bija zemāks.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Adalimumabs nav pētīts pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Toksiskā ietekme uz embriofetālo/perinatālo attīstību tika pētīta Makaka sugas pērtiķiem ar 0,30 un 100 mg/kg (9–17 pērtiķi grupā), un netika atklātas nekādas adalimumaba izraisītas kaitīgas augļa ietekmes pazīmes. Netika veikti ne kancerogenitātes pētījumi, ne standarta auglības un postnatālās toksicitātes vērtējumi ar adalimumabu netika veikti, jo nav piemērotu modeļu antivielām ar ierobežotu krustenisku reaktivitāti pret grauzēju TNF un pret neitralizējošu antivielu veidošanos grauzējiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mononātrija glutamāts Sorbīts (E420) Metionīns Polisorbāts 80 Sālsskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Atsevišķu Hulio pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt līdz 14 dienām, nepārsniedzot maksimālo 25°C temperatūru. Pilnšļirce vai pildspalvveida pilnšļirce jāsargā no gaismas un jāiznīcina, ja tā netiek izlietota 14 dienu laikā.
101

6.5. Iepakojuma veids un saturs
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pilnšļircē ar automātisku adatas aizsargu. Šļirce izgatavota no cikloolefīna polimēra plastmasas ar aizbāzni (hlorbutil gumija) un adatu (nerūsējošā tērauda) ar adatas vāciņu (butil/diēna maisījuma polimēra un polipropilēna).
Iepakojumi: • 1 pilnšļirce (ar 2 spirta salvetēm) • 2 pilnšļirces (ar 2 spirta salvetēm) • 6 pilnšļirces (ar 6 spirta salvetēm)
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē, kas satur pilnšļirci. Pildspalvveida šļirces iekšpusē esošā šļirce sastāv no cikloolefīna polimēra plastmasas šļirces ar aizbāzni (hlorbutil gumija) un adatu (nerūsējošā tērauda) ar adatas vāciņu (butil/diēna maisījuma polimēra un polipropilēna).
Iepakojumi: • 1 pildspalvveida pilnšļirce (ar 2 spirta salvetēm) • 2 pildspalvveida pilnšļirces (ar 2 spirta salvetēm) • 6 pildspalvveida pilnšļirces (ar 6 spirta salvetēm)
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē EU/1/18/1319/001 EU/1/18/1319/002 EU/1/18/1319/003
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē EU/1/18/1319/004 EU/1/18/1319/005 EU/1/18/1319/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2018. gada 17. septembris
102

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
103

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJSI UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
104

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJSI UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Charles River Laboratories 358 Technology Drive Malvern Pennsylvania 19355 Amerikas Savienotās Valstis
un
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki Gunma 370-0013 Japāna
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
AndersonBrecon (UK) Limited Units 2-7 Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
105

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. • Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms Hulio tirdzniecības uzsākšanas katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam jāvienojas ar valsts kompetento iestādi par izglītojošās programmas saturu un formātu, tai skaitā saziņas līdzekļiem, izplatīšanas kārtību, kā arī jebkuriem citiem programmas aspektiem. Izglītojošā programma sastāv no Pacienta atgādinājuma kartītes. Pacienta atgādinājuma kartītēs (pieaugušo un bērnu) jābūt iekļautai pamatinformācijai par: • smagām infekcijām; • tuberkulozi; • vēzi; • centrālās nervu sistēmas slimībām; • vakcināciju.
106

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
107

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
108

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — VIENA FLAKONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijām 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes [Teksts uz paplātes kastītē:] Hulio Flakons Injekcijas šļirce Adata Flakona adapteris Zāļu lietošanas instrukcija Spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
109

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/008
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
110

17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
111

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — VAIRĀKU FLAKONU IEPAKOJUMS (AR BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām Vairāku kastīšu iepakojums: 2 iepakojumi ar 1 flakonu katrā Katra iepakojuma saturs: 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Katrs iepakojums ir paredzēts tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
112

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/007 2 flakoni (2 iepakojumi ar 1 flakonu)
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
113

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
114

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
IEKŠĒJĀ KARTONA KASTĪTE - VAIRĀKU FLAKONU IEPAKOJUMS (BEZ BLUE BOX)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
0,8 ml flakons satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Šķīdums injekcijām 1 flakons 1 sterila injekcijas šļirce 1 sterila adata 1 sterils flakona adapteris 2 spirta salvetes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
[Teksts uz paplātes kastītē:] Hulio Flakons Injekcijas šļirce Adata Flakona adapteris Zāļu lietošanas instrukcija Spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai
Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
115

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/007
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg/0,8 ml
116

17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
117

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg/0,8 ml injekcijām Adalimumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 40 mg/0,8 ml 6. CITA
118

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
119

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE — PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena 0,8 ml pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu(E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pilnšļirce, 2 spirta salvetes 2 pilnšļirces, 2 spirta salvetes 6 pilnšļirces, 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
120

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/001 1 pilnšļirces iepakojums EU/1/18/1319/002 2 pilnšļirču iepakojums EU/1/18/1319/003 6 pilnšļirču iepakojums
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
121

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
122

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ PAPLĀTES PAMATNES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Adalimumabum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Uzglabāšanas nosacījumus skatīt lietošanas instrukcijā. Tikai vienai lietošanas reizei.
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg injekcijām Adalimumabum s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,8 ml 6. CITA
124

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE - PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Adalimumabum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena 0,8 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 40 mg adalimumaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: mononātrija glutamātu, sorbītu (E420), metionīnu, polisorbātu 80, sālsskābi un ūdeni injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1 pildspalvveida pilnšļirce, 2 spirta salvetes 2 pildspalvveida pilnšļirces, 2 spirta salvetes 6 pildspalvveida pilnšļirces, 6 spirta salvetes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai Tikai vienai lietošanas reizei.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
126

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida šļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1319/004 1 pildspalvveida šļirces iepakojums EU/1/18/1319/005 2 pildspalvveida šļirču iepakojums EU/1/18/1319/006 6 pildspalvveida šļirču iepakojums
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Hulio 40 mg
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
127

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
128

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES TEKSTS UZ PAPLĀTES PAMATNES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Adalimumabum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Uzglabāšanas nosacījumus skatīt lietošanas instrukcijā. Tikai vienai lietošanas reizei.
129

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Hulio 40 mg injekcijām Adalimumabum Subkutānai lietošanai s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,8 ml 6. CITA
130

ATGĀDINĀJUMA UZLĪMJU TEKSTS (iekļautas iepakojumā) Hulio Ielīmējiet uzlīmes savā kalendārā atgādinājumam par nākamās devas ievadīšanas datumu.
131

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
132

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas Jūsu bērnam uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur bērnam svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar ko Jums jāiepazīstas pirms Jūsu bērna Hulio terapijas uzsākšanas, kā arī terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis vai pie Jūsu bērna terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas Jūsu bērnam 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai:
– poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts 2-17 gadus veciem bērniem; – ar entezītu saistīts artrīts 6-17 gadus veciem bērniem; – Krona slimība 6-17 gadus veciem bērniem; – perēkļveida psoriāze 4-17 gadus veciem bērniem; – hidradenitis suppurativa 12-17 gadus veciem pusaudžiem; – hronisks neinfekciozs uveīts 2-17 gadus veciem bērniem, kurš ietekmē acs priekšējo daļu.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopama paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
133

Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Jūsu bērnam vispirms var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērnam tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Krona slimība bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Jūsu bērnam vispirms tiks nozīmētas citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, Jūsu bērnam tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Perēkļainā psoriāze bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu, un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Pacientiem vispirms var tikt nozīmētas citas zāles. Ja šīs zāles nedarbosies pietiekami labi, pacientiem tiks nozīmēts Hulio.
Hronisks neinfekciozs uveīts, kurš skar acs priekšējo daļu
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu bērnus un pusaudžus vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts, kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas Jūsu bērnam
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jūsu bērnam ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
134

– Ja Jūsu bērnam ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”). Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi.
– Ja Jūsu bērnam ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Alerģiskas reakcijas
Ja Jūsu bērnam ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jūsu bērnam ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms uzsākt Hulio lietošanu, konsultējieties ar bērna ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie bērna ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūsu bērns var būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Infekciju risks var palielināties, ja Jūsu bērnam ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas, piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt bērna ārstam, ja Jūsu bērnam radušies tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai zobu veselības problēmas. Jūsu bērna ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze (TB)
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu bērna ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jūsu bērnam nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta bērna Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jūsu bērnam kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja viņš ir bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā Jūsu bērnam var rasties tuberkuloze pat tad, ja bērns ir saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jūsu bērnam parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Informējiet Jūsu bērna ārstu, ja Jūsu bērns ir B hepatīta vīrusa (HBV) pārnēsātājs, ja bērnam ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka bērnam ir risks inficēties ar HBV. Jūsu bērna ārsts bērnam veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja Jūsu bērns lieto citas zāles, kuras nomāc imūnsistēmu, atkārtota HBV infekcija var apdraudēt dzīvību.
135

Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jūsu bērnam ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet Jūsu bērna ārstu par to, ka Jūsu bērns saņem Hulio. Bērna ārsts var ieteikt īslaicīgi pārtraukt Hulio lietošanu.
Demielinizējoša slimība
• Ja Jūsu bērnam ir vai attīstās tāda demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni) kā, piemēram, multiplā skleroze, bērna ārsts izlems, vai bērns var uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērnam rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar bērna ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūsu bērns ir saņēmis Hulio grūtniecības laikā, Jūsu bērna mazulim var būt paaugstināts infekcijas risks līdz pat aptuveni pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko viņa saņēmusi savas grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par Hulio lietošanu Jūsu bērna grūtniecības laikā, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu bērna mazulim saņemt jebkādu vakcīnu.
Sirds mazspēja
• Ir svarīgi pastāstīt Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērnam ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jūsu bērnam ir viegla sirds mazspēja un viņš tiek ārstēts ar Hulio, ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu bērna sirds mazspējas ārstēšanas gaita. Ja Jūsu bērnam rodas jauni vai pastiprinās esošie sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar bērna ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jūsu bērnam sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana vai arī viņš ir ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Jūsu bērna ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja Jūsu bērns lieto Hulio, bērnam var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet Jūsu bērna ārstam, ja Jūsu bērns kopā ar Hulio lieto arī azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to Jūsu bērna ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas)
136

gadījumi. Ja Jūsu bērnam ir HOPS vai ja bērns daudz smēķē, Jums jāapspriež ar bērna ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru Jūsu bērnam ir piemērota.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet Jūsu bērna ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras bērns lieto, pēdējā laikā ir lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Jūsu bērns nedrīkst lietot Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jūsu bērnam ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jūsu bērnam ir iestājusies grūtniecība, ja viņa domā, ka viņai varētu būt iestājusies grūtniecība, vai viņa plāno grūtniecību, konsultējieties ar viņas ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūsu bērns saņem Hulio grūtniecības laikā, viņas mazulim var būt palielināts infekcijas risks. • Pirms mazulis saņem jebkādu vakcīnu, ir svarīgi pastāstīt Jūsu meitas mazuļa ārstaiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā Jūsu meita lietojusi Hulio. Plašāku informāciju par vakcīnām skatiet punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katrs Hulio flakons satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja Jūsu bērna ārsts ir teicis, ka Jūsu bērnam ir kāda cukura nepanesība, vai Jūsu bērnam ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms dot šīs zāles bērnam, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā bērna ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet Jūsu bērna ārstam vai farmaceitam. Ja Jūsu bērnam nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
137

Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg: Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, Jūsu bērna ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām - 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka atbildes reakcija, Jūsu bērna ārsts kā sākumdevu var nozīmēt 160 mg (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts devu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg un pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg un pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Hidradenitis suppurativa pusaudžiem (12–17 gadu vecumā ar ķermeņa masu vismaz 30 kg)
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas - 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jūsu bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā Jūsu bērnam ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
138

Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kas var tikt lietota vienu nedēļu pirms parasto devu lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmēta pilna 40 mg Hulio deva, aptiekā ir pieejama arī 40 mg pildspalvveida pilnšļirce un 40 mg pilnšļirce.
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši bērnam esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet bērna ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūsu bērnam ir injicēta lielāka deva, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis bērnam veikt injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet Jūsu bērna nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja Jūsu bērns pārtrauc lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāapspriež ar Jūsu bērna ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas, Jūsu bērnam simptomi var atkal atjaunoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet bērna ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jūsu bērnam rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simptomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu;
139

• nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu rokās vai kājās;
• ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām - piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze,
ausu, zobu infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze);
140

• asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jūsu bērnam rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar Jūsu bērna ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Hulio
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
141

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Hulio satur
– Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām.
Hulio ārējais izskats un iepakojums
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) flakonos ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā.
Hulio flakons ir stikla flakons ar gumijas aizbāzni. Hulio tiek piegādāts iepakojumos ar 1 vai 2 kastītēm. Katra kastīte satur 1 flakonu, 1 sterilu injicēšanas šļirci, 1 sterilu adatu, 1 sterilu flakona adapteri un 2 spirta salvetes.
Hulio ir pieejams arī pilnšļircēs vai pildspalvveida pilnšļircēs.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
Ražotājs
AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija
142

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000

Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)

Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

143

Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu bērna ārsts, medmāsa vai cits veselības aprūpes speciālists parādīs, kā sagatavot injekciju un injicēt to bērnam. Speciālisti Jums arī pateiks noteikto devas daudzumu (tilpumu).
Nemēģiniet injicēt bērnam zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā to darīt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katrs flakons satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet citas zāles Hulio šķīduma šļircē vai flakonā.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Pārliecinieties, ka zināt noteikto devas tilpumu. Ja to nezināt, PĀRTRAUCIET gatavoties injekcijai un vaicājiet bērna ārstam.
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu injekciju.
Nepieciešamie piederumi: • 1 Hulio flakona iepakojums lietošanai bērniem • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.

144

Hulio injekcijas sagatavošana
Katrs Hulio viena flakona iepakojums satur: • 1 šļirci (1) • 1 flakona adapteri (2) • 1 Hulio šķīduma flakonu (3) • 2 spirta salvetes (4) • 1 adatu (5)

Hulio iepakojumi jāuzglabā ledusskapī (2–8°C), līdz tie ir nepieciešami lietošanai. • Izņemiet vienu flakona iepakojumu no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai
saturs sasniegtu istabas temperatūru. Ja Hulio iepakojumā ir otra flakona kastīte citai injekcijai, nekavējoties ievietojiet to atpakaļ ledusskapī. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu flakonu. ◦ NEIEVIETOJIET flakonu atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz flakona. ◦ NELIETOJIET flakonu, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet, vai šķīdums flakonā ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav nekādu daļiņu. ◦ NELIETOJIET flakonu, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā ir redzamas
daļiņas.
Injekcijas veikšanas darbības
Katrā Hulio injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio ir paredzēts subkutānai injekcijai. Tas jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jūsu bērnam ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos,
biezos, sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

145

Hulio devas sagatavošana injicēšanai
3. solis - daļēji atplēsiet šļirces un adatas iepakojumu Daļēji atplēsiet šļirces iepakojumu no gala, kurš atrodas vistuvāk baltajam šļirces virzuļa stienītim. Atplēsiet caurspīdīgo plastmasu tikai tiktāl, lai atsegtu balto virzuļa stienīti, taču NEIZŅEMIET šļirci no iepakojuma.
Daļēji atplēsiet adatas iepakojumu no gala, kurš atrodas vistuvāk dzeltenajam šļirces savienotājam. Atplēsiet caurspīdīgo plastmasu tikai tiktāl, lai atsegtu dzelteno savienotāju, taču NEIZŅEMIET adatu no iepakojuma. 4. solis - noņemiet flakona vāciņu un notīriet flakona aizbāzni Noņemiet no flakona balto plastmasas vāciņu, lai atsegtu flakona aizbāzni.
Izmantojiet vienu no spirta salvetēm, lai notīrītu aizbāzni, pēc tam novietojiet flakonu uz plakanas virsmas.
• NEPIESKARIETIES flakona aizbāznim pēc tam, kad tas noslaucīts ar spirta salveti.
5. solis - pievienojiet flakona adapteri flakonam Atplēsiet flakona adaptera iepakojuma pārklājumu, taču NEIZŅEMIET flakona adapteri no iepakojuma.
Kamēr flakona adapteris joprojām ir caurspīdīgajā iepakojumā, savienojiet to ar flakona aizbāzni, spiežot adapteri flakonā, līdz tas nofiksējas paredzētajā vietā.
Kad esat pārliecināts, ka adapteris ir piestiprināts flakonam, noņemiet iepakojumu. Uzmanīgi nolieciet flakonu ar adapteri uz līdzenas darba virsmas. Uzmanieties, lai tas neapgāztos. 6. solis - pavelciet virzuli līdz nepieciešamajai devai + 0,1 ml Turiet šļirces iepakojumu un LĒNI velciet balto virzuli uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta ārsta noteiktā deva (piemēram, ja noteiktā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuļa stienīti līdz 0,6 ml). NEVELCIET balto virzuļa stienīti pavisam ārā no šļirces.
• Ja baltais virzuļa stienītis tiek pilnībā izvilkts no šļirces, izmetiet šļirci un sazinieties ar Hulio piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET ievietot balto virzuļa stienīti atpakaļ.
146

7. solis - pievienojiet flakona adapterim šļirci un spiediet virzuļa stienīti Turiet šļirci aiz rievotās daļas un izņemiet to no iepakojuma. • NETURIET šļirci aiz baltā virzuļa stienīša. Ievietojiet šļirces galu flakona adapterī un grieziet pulksteņa rādītāja virzienā, līdz tas ir stingri piestiprināts. • NEPIEVELCIET pārāk cieši.
Spiediet virzuļa stienīti uz leju līdz galam. Šis solis ir svarīgs, lai iegūtu pareizu devu.
8. solis - velciet virzuli, lai iegūtu devu + 0,1 ml Turiet virzuļa stienīti iespiestu un pagrieziet savienoto šļirci un flakonu otrādi. LĒNĀM velciet virzuļa stienīti, lai šļircē ievilktu Hulio šķīdumu. Velciet virzuli uz āru, līdz par 0,1 ml pārsniegta ārsta noteiktā deva (piemēram, ja noteiktā deva ir 0,5 ml, pavelciet balto virzuļa stienīti līdz 0,6 ml). Parakstītajai devai atbilstošu tilpumu Jūs iestatīsiet vēlākā solī.
Ja šļircē ir gaisa burbuļi, iespiediet virzuļa stienīti atpakaļ līdz galam šļircē, lai izspiestu šķīdumu atpakaļ flakonā. No jauna atkārtojiet šo soli, LĒNĀM velkot virzuļa stienīti, lai šķīdumu atkal ievilktu šļircē. Ja redzat, ka šļircē esošajā šķidrumā atkal ir gaisa burbuļi, Jūs varat atkārtot šo soli līdz 3 reizēm. • NETURIET šļirci aiz virzuļa stienīša. • NEKRATIET šļirci. • Ja baltais virzuļa stienītis tiek pilnībā izvilkts no šļirces,
izmetiet šļirci un sazinieties ar Hulio piegādātāju, lai vienotos par apmaiņu. NEMĒĢINIET ievietot balto virzuļa stienīti atpakaļ.
147

9. solis - atvienojiet šļirci no flakona adaptera un pievienojiet adatu Noņemiet flakona adapteri, pagriežot to nost no šļirces. • NEPIESKARIETIES šļirces galam. • NETURIET šļirci aiz baltā virzuļa stienīša.
Pievienojiet adatu šļircei, ievietojot šļirces galu dzeltenajā šļirces adatas savienotājā. Grieziet šļirci, līdz adata ir stingri piestiprināta. • Kad šļirce ir stingri piestiprināta adatai, noņemiet
caurspīdīgo adatas iepakojumu.
Devas sagatavošana 10. solis - pavelciet uz leju rozā adatas apvalku un noņemiet adatas vāciņu
Turiet šļirci ar adatu uz augšu. Pavelciet rozā adatas apvalku uz leju un noņemiet adatas vāciņu, velkot to uz augšu. NEGRIEZIET adatas vāciņu. • NEPIESKARIETIES adatai. • Pēc vāciņa noņemšanas NELIECIET to atpakaļ uz adatas.
11. solis - pārbaudiet un iestatiet paredzēto devu Turiet šļirci acu augstumā ar adatu uz augšu, lai skaidri redzētu šķīduma daudzumu. Vēlreiz pārbaudiet ārsta noteikto devas tilpumu. Viegli spiediet šļirces virzuļa stienīti, līdz šļirce satur noteikto šķīduma daudzumu. Spiežot virzuļa stienīti šļircē, no adatas var izdalīties liekais šķīdums. Esiet uzmanīgi, lai neiešļakstītu šķīdumu acīs. Uzmanīgi novietojiet šļirci uz tīras, līdzenas darba virsmas. • NESLAUKIET adatu vai šļirci.
148

Hulio injicēšana 12. solis - sagatavojiet injekcijas vietu
Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar jaunu spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas. 13. solis - saspiediet injekcijas vietu
Maigi saspiediet notīrīto ādas daļu un stingri turiet to.
Ar ātru un īsu kustību iespiediet adatu līdz galam ādā 45° leņķī pret injekcijas vietu.
14. solis - spiediet virzuli, lai injicētu šķīdumu Atlaidiet saspiesto ādu. Spiediet balto virzuļa stienīti, lai injicētu Hulio šķīdumu, līdz šļirce ir tukša.
15. solis - injekcijas beigas, izņemiet šļirci, uzlieciet adatas apvalku Kad šļirce ir tukša, izvelciet šļirci un adatu no ādas. Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu. • NEBERZĒJIET injekcijas vietu. Viegli pārvelciet rozā adatas apvalku pār adatu un nofiksējiet to vietā. Šļirci ar pārklātu adatu novietojiet uz darba virsmas. • NELIECIET atpakaļ uz adatas caurspīdīgo adatas vāciņu.
149

Piederumu iznīcināšana 16. solis - izmetiet šļirci un adatu Katrs flakons, šļirce, flakona adapteris un adata ir paredzēti tikai vienai lietošanas reizei. Tos NEKAD nedrīkst lietot atkārtoti. Pēc lietošanas ievietojiet lietoto šļirci, adatu, flakonu un flakona adapteri aso atkritumu konteinerā. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru citiem nolūkiem. • Uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā. • Izmetiet visus pārējos lietotos piederumus un tukšo iepakojumu sadzīves
atkritumu tvertnē.
150

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar kuru Jums jāiepazīstas pirms Hulio lietošanas, kā arī Hulio terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: – reimatoīds artrīts; – poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts; – ar entezītu saistīts artrīts; – ankilozējošs spondilīts; – aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; – psoriātisks artrīts; – psoriāze; – hidradenitis suppurativa; – Krona slimība; – čūlainais kolīts; – neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopams paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
151

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms varētu būt jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nav pietiekami efektīvas, reimatoīdā artrīta ārstēšanā Jums tiks dots Hulio.
Hulio var lietot arī, lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, ja iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Parasti Hulio lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka Jums metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Vispirms Jums var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisums, kurš tiek saistīts ar psoriāzi.
Hulio lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušajiem. Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušajiem. Hulio lieto arī, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem
152

medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir zarnu iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu: – pieaugušos, kam ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu. – bērnus un pusaudžus no 2 līdz 17 gadu vecumam, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts,
kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. – Ja Jums ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi. – Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
153

Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie sava ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas - piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja Jūs esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jums parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku.
B hepatīta vīruss
• Pasakiet savam ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārsts Jums veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Pacienti, kuri vecāki par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, Hulio lietošanas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Hulio terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāpievērš īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jums ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet ārstu, ka Jūs saņemat Hulio. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
154

Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni), piemēram, multiplā skleroze, Jūsu ārsts izlems, vai Jūs varat uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūs esat saņēmusi Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Hulio, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja lietojat Hulio, var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs kopā ar Hulio lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to savu ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas) gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai daudz smēķējat, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru ir Jums piemērota.
Bērni un pusaudži
• Nelietojiet Hulio bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un hronisku neinfekciozu uveītu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet Hulio bērniem ar entezītu saistītu artrītu un Krona slimību, kuri ir jaunāki par 6 gadiem.
155

• Nelietojiet Hulio bērniem ar perēkļaino psoriāzi, kuri ir jaunāki par 4 gadiem. • Nelietojiet Hulio bērniem ar hidradenitis suppurativa, kuri ir jaunāki par 12 gadiem. • Nelietojiet 40 mg pilnšļirci, ja ieteikts lietot cita tilpuma devu.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Nelietojiet Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku. Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katra Hulio pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja ārsts ir teicis, ka Jums (vai Jūsu bērnam) ir kāda cukura nepanesība, vai Jums ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms lietojat vai saņemat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ja Jums nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
156

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Parastā deva pieaugušajiem ar minētajām slimībām ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katru otro nedēļu kā vienu devu.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta Hulio terapijas laikā. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Hulio, Jūsu ārsts var izlemt dot Jums 40 mg adalimumaba devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg, pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg, pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (ievadītas četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 2 nedēļas vēlāk 80 mg (ievadītas divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, kā norādījis Jūsu ārsts.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
157

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem 12–17 gadu vecumā ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas - 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni vai pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem vai pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg. Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 80 mg sākumdevu (divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā) un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni vai pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pacientiem, kuriem nepieciešama mazāka deva nekā 40 mg, Hulio jālieto 40 mg flakona formā.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Hulio deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg sākotnējā deva (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un tad pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu, kurš skar acs mugurējo daļu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā) un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Hulio lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu. Hulio var lietot arī vienu pašu.
158

Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmētā deva ir mazāka par 40 mg, ir jālieto Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām flakonā (pieejams aptiekā).
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūs esat injicējis lielāku devu, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāpārrunā ar Jūsu ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas Jums var atjaunoties slimības simptomi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
159

Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simtomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu; • nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu
rokās vai kājās; • ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām, piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze, ausu, zobu
infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
160

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze); • asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T-šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
161

5. Kā uzglabāt Hulio Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/blistera/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Alternatīva uzglabāšana: Ja nepieciešams (piemēram, ceļojumos), atsevišķu Hulio pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 14 dienas, sargājot no gaismas iedarbības. Ja pilnšļirce ir izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, pilnšļirce jāizlieto 14 dienu laikā vai jāiznīcina pat tad, ja tā pēc tam ielikta atpakaļ ledusskapī. Pierakstiet datumu, kad pilnšļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja, kā arī datumu, pēc kura tā jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Hulio satur – Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām. Hulio ārējais izskats un iepakojums Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) pilnšļircē ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā. Hulio pilnšļirce sastāv no plastmasas šļirces ar aizbāzni, un adatas ar adatas vāciņu. Iepakojumā ir 1, 2, vai 6 pilnšļirces un 2, 2 vai 6 spirta salvetes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Hulio ir pieejams arī flakonos lietošanai bērniem vai pildspalvveida pilnšļircēs. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
162

Ražotājs

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija

McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

163

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu ārsts, medmāsa vai kāds cits veselības aprūpes speciālists vispirms parādīs, kā injicēt Hulio pilnšļirci. Jautājiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir kādas neskaidrības.
Nemēģiniet injicēt sev zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā tās sagatavot un injicēt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katra pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei un satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet Hulio šķīdumu ar citām zālēm.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) nedēļas dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu sev injekciju.

164

Nepieciešamie piederumi: • 1 pilnšļirce • 1 spirta salvete • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.
Pilnšļirces sagatavošana
Pilnšļirces jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C temperatūrā). • Izņemiet vienu pilnšļirci no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai saturs sasniegtu
istabas temperatūru. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu šļirci. ◦ NEIEVIETOJIET šļirci atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz šļirces. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet šļirci, lai pārliecinātos, ka zāles ir aizpildījuma atzīmes līmenī vai tuvu tam (lai to redzētu, iespējams, šļirci vajadzēs nedaudz sakratīt) un šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav daļiņu. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja zāles nav tuvu aizpildījuma atzīmes līmenim. ◦ NELIETOJIET šļirci, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā ir redzamas
daļiņas.

Adatas vāciņš

Aizpildījuma atzīme

Virzuļa stienītis

Ārstniecības līdzeklis Adatas drošības elements

165

Injekcijas veikšanas darbības Katrā Hulio pilnšļirces injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio pilnšļirce ir paredzēta subkutānai injekcijai. Tā jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jums ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos, biezos,
sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru
apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

3. solis - sagatavojiet injekcijas vietu

Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas.

4. solis - noņemiet adatas vāciņu

Ar taisnu kustību novelciet adatas vāciņu no šļirces. No adatas var izpilēt daži šķidruma pilieni - tas ir normāli. Tāpat ir normāli šķīdumā redzēt gaisa burbuļus.

• NENOŅEMIET adatas vāciņu, līdz esat gatavs veikt injekciju.
• Izņemot adatu, NEGRIEZIET un nelokiet adatas vāciņu, jo tas var bojāt adatu.
• Nekādā gadījumā NEPIESKARIETIES virzulim un NEVELCIET to atpakaļ.
• NELIECIET atpakaļ vāciņu un NEPIESKARIETIES adatai ar pirkstiem, un neļaujiet adatai saskarties ar citiem priekšmetiem.
• NEMĒĢINIET atbrīvoties no gaisa burbuļiem. • NELIETOJIET pilnšļirci, ja tā pēc vāciņa noņemšanas ir
nokritusi.
5. solis - saspiediet un turiet injekcijas vietu
Maigi saspiediet injekcijas vietu, lai paceltu ādas laukumu, un stingri turiet šo vietu.

166

6. solis - ievietojiet adatu injekcijas vietā
Ar ātru un šautriņai līdzīgu kustību ievadiet adatu ādā 45° leņķī pret injekcijas vietu.
Uzmanieties, lai adata netiktu injicēta pirkstos, ar kuriem turat injekcijas vietu.

7. solis - injicējiet Hulio

Kad adata ir pilnībā ievietota, atlaidiet saspiesto ādu.

Lēnām spiediet virzuli uz leju, līdz ir injicētas visas zāles un šļirce ir tukša.

• Ja virzulis nav nospiests līdz galam, pēc injekcijas nenostrādās drošības elements, kuram jāaizsedz adata.
• Injekcijas laikā NEPĀRVIETOJIET, NEPAGRIEZIET un NEROTĒJIET šļirci.
8. solis - injekcijas beigas, izņemiet šļirci
Izvelciet šļirci no injekcijas vietas tādā pašā leņķī, kā tā tika ievietota, un atlaidiet īkšķi no virzuļa.

Katrai pilnšļircei ir drošības elements, kurš ievilks adatu atpakaļ pilnšļircē un aizsegs adatu, atlaižot virzuli. Ja adata netika ievilkta, uzmanīgi ievietojiet izmantoto šļirci aso priekšmetu konteinerā, lai izvairītos no savainojumiem.

Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu NERĪVĒJIET injekcijas vietu. Ja nepieciešams, pārklājiet injekcijas vietu ar plāksteri.
9. solis - izmetiet šļirci un vāciņu
Lietotā šļirce un vāciņš jāiznīcina piemērotā aso atkritumu konteinerā.

Lai saņemtu norādījumus par to, kā pareizi atbrīvoties no piepildīta aso atkritumu konteinera, sazinieties ar savu veselības aprūpes sniedzēju.
• NELIETOJIET šļirci ATKĀRTOTI. • NELIECIET atpakaļ adatas vāciņu. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru CITIEM NOLŪKIEM. • Vienmēr uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā.

167

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Hulio 40 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē adalimumabum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Jūsu ārsts Jums iedos arī Pacienta atgādinājuma kartīti, kura satur svarīgu informāciju par drošu
lietošanu, ar kuru Jums jāiepazīstas pirms Hulio lietošanas, kā arī Hulio terapijas laikā. Vienmēr glabājiet šo Pacienta atgādinājuma kartīti pie sevis terapijas laikā un 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas 3. Kā lietot Hulio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Hulio 6. Iepakojuma saturs un cita informācija 7. Lietošanas pamācība
1. Kas ir Hulio un kādam nolūkam to lieto
Hulio satur aktīvo vielu adalimumabu - zāles, kuras iedarbojas uz ķermeņa imūno (aizsardzības) sistēmu.
Hulio ir paredzēts šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: – reimatoīds artrīts; – poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts; – ar entezītu saistīts artrīts; – ankilozējošs spondilīts; – aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma; – psoriātisks artrīts; – psoriāze; – hidradenitis suppurativa; – Krona slimība; – čūlainais kolīts; – neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem.
Hulio aktīvā viela - adalimumabs - ir monoklonāla antiviela. Monoklonālās antivielas ir olbaltumvielas, kuras piesaistās konkrētam mērķim cilvēka organismā. Adalimumaba mērķis ir cita olbaltumviela, kuru sauc par audzēja nekrozes faktoru alfa (tumour necrosis factor, TNFα), kurš iepriekš minēto iekaisuma slimību gadījumā ir sastopams paaugstinātā daudzumā. Piesaistoties TNFα, Hulio samazina šo slimību iekaisuma procesu.
168

Reimatoīdais artrīts
Reimatoīdais artrīts ir iekaisīga locītavu slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu reimatoīdo artrītu pieaugušajiem. Ja Jums ir vidējas vai smagas pakāpes aktīvs reimatoīdais artrīts, Jums vispirms varētu būt jālieto citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles nav pietiekami efektīvas, reimatoīdā artrīta ārstēšanā Jums tiks dots Hulio.
Hulio var lietot arī, lai ārstētu smagu, aktīvu un progresējošu reimatoīdo artrītu, ja iepriekš nav veikta ārstēšana ar metotreksātu.
Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Parasti Hulio lieto kopā ar metotreksātu. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka Jums metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts
Poliartikulārs juvenīls idiopātisks artrīts un ar entezītu saistīts artrīts ir iekaisīgas locītavu slimības, kuras parasti vispirms parādās bērnībā.
Hulio lieto, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu bērniem un pusaudžiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem, kā arī ar entezītu saistīta artrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Vispirms Jums var tikt nozīmētas citas slimību modificējošas zāles, piemēram, metotreksāts. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai ārstētu poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu vai ar entezītu saistītu artrītu.
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Ankilozējošais spondilīts un aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma ir mugurkaula iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu ankilozējošu spondilītu un aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma pieaugušajiem. Ja Jums ir ankilozējošais spondilīts vai aksiāls spondiloartrīts bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles neiedarbojas pietiekami efektīvi, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Psoriātiskais artrīts
Psoriātiskais artrīts ir locītavu iekaisums, kurš tiek saistīts ar psoriāzi.
Hulio lieto, lai ārstētu psoriātisku artrītu pieaugušajiem. Hulio var palēnināt slimības izraisīto skrimšļa un locītavu kaulu bojāšanos un uzlabot fiziskās funkcijas.
Perēkļainā psoriāze pieaugušajiem un bērniem
Perēkļainā psoriāze ir ādas iekaisuma slimība, kurai raksturīgi sārti, plēkšņaini, sabiezējuši ādas plankumi, kuri pārklāti ar sudrabainām zvīņām. Perēkļainā psoriāze var skart arī nagus, tos sadrupinot, padarot biezus un atdalot no naga gultnes, kas var būt sāpīgi. Tiek uzskatīts, ka psoriāzi izraisa organisma imūnās sistēmas problēma, kas rada pastiprinātu ādas šūnu veidošanos.
Hulio lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu perēkļaino psoriāzi pieaugušajiem. Hulio lieto arī, lai ārstētu smagu perēkļaino psoriāzi bērniem un pusaudžiem no 4 līdz 17 gadu vecumam, kuriem
169

medikamentu uzklāšana uz ādas un UV gaismas terapija nav devusi gaidīto rezultātu vai nav piemērota.
Hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem
Hidradenitis suppurativa (dažreiz saukta par “acne inversa”) ir ilgstoša un bieži vien sāpīga ādas iekaisuma slimība. Simptomi var būt sāpīgi mezgliņi (sabiezējumi) un abscesi (augoņi), kuri var strutot. Visbiežāk šie simptomi skar konkrētas ādas reģionus, piemēram, zem krūtīm, padusēs, cisku iekšpusē, cirkšņos un sēžamvietā. Slimības skartajās zonās var rasties arī rētas.
Hulio lieto, lai ārstētu hidradenitis suppurativa pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma. Hulio var samazināt Jums esošo mezgliņu un abscesu skaitu un sāpes, kuras bieži pavada šo slimību. Jums vispirms var parakstīt citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio.
Krona slimība pieaugušajiem un bērniem
Krona slimība ir iekaisīga gremošanas sistēmas slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu Krona slimību pieaugušajiem un bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem. Ja Jums ir Krona slimība, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu Krona slimības pazīmes un simptomus.
Čūlainais kolīts
Čūlainais kolīts ir zarnu iekaisuma slimība.
Hulio lieto, lai ārstētu čūlaino kolītu pieaugušajiem. Ja Jums ir čūlainais kolīts, vispirms Jūs saņemsiet citas zāles. Ja šīs zāles nebūs pietiekami efektīvas, Jums tiks nozīmēts Hulio, lai mazinātu slimības pazīmes un simptomus.
Neinfekciozs uveīts pieaugušajiem un bērniem
Neinfekciozs uveīts ir iekaisīga rakstura slimība, kura bojā noteiktas acs daļas. Šis iekaisums pasliktina redzi un/vai rada plankumus acī (melnus punktus vai smalkas līnijas, kuras kustās pa redzes lauku). Hulio iedarbība samazina šo iekaisumu.
Hulio lieto, lai ārstētu: – pieaugušos, kam ir neinfekciozs uveīts kopā ar acs mugurējās daļas iekaisumu. – bērnus un pusaudžus no 2 līdz 17 gadu vecumam, kuriem ir hronisks neinfekciozs uveīts,
kuriem ir iekaisums, kas skar acs priekšējo daļu.
2. Kas Jums jāzina pirms Hulio lietošanas
Nelietojiet Hulio šādos gadījumos:
– Ja Jums ir alerģija pret adalimumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. – Ja Jums ir smaga infekcija, tostarp tuberkuloze (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums, bojāti zobi. – Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas problēmas ar sirdi (skatīt “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
170

Alerģiskas reakcijas
Ja Jums ir alerģiskas reakcijas ar tādiem simptomiem kā spiedoša sajūta krūškurvī, sēkšana, reibonis, tūska vai izsitumi, pārtrauciet Hulio injicēšanu un nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo retos gadījumos šīs reakcijas var būt dzīvībai bīstamas.
Infekcijas
• Ja Jums ir infekcija, arī ilgstoša vai lokāla (piemēram, čūla uz kājas), pirms Hulio lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. Ja šaubāties, lūdzu, vērsieties pie sava ārsta.
• Hulio terapijas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Šis risks var palielināties, ja Jums ir traucēta plaušu darbība. Šīs infekcijas var būt nopietnas - piemēram, tuberkuloze, vīrusu, sēnīšu, parazītu vai baktēriju izraisītas infekcijas, kā arī citas retas infekcijas un sepse (asins saindēšanās). Retos gadījumos šīs infekcijas var būt dzīvībai bīstamas. Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā drudzis, brūces, nogurums vai bojāti zobi. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
Tuberkuloze
• Ir bijuši reģistrēti tuberkulozes saslimšanas gadījumi adalimumaba terapijas pacientiem, tāpēc Jūsu ārsts pirms Hulio terapijas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkulozes pazīmju vai simptomu. Šī pārbaude iekļaus pilnu medicīnisku novērtēšanu, tostarp slimību vēstures ievākšanu un skrīnigu (piemēram, krūšu daļas rentgenuzņēmumu un tuberkulīna testu). Pārbaudes un to rezultāti jāieraksta Jūsu Pacienta atgādinājuma kartītē. Ir ļoti būtiski informēt ārstu par to, ka Jums kādreiz ir bijusi tuberkuloze, vai ja Jūs esat bijis ciešā saskarē ar kādu, kam ir bijusi tuberkuloze. Ārstēšanas laikā var rasties tuberkuloze, pat ja Jūs esat saņēmis profilaktisku prettuberkulozes terapiju. Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja terapijas laikā vai pēc tās Jums parādās tuberkulozes simptomi (nepārejošs klepus, ķermeņa masas samazināšanās, enerģijas trūkums, viegls drudzis) vai jebkuras citas infekcijas pazīmes.
Ceļošana/atkārtota infekcija
• Informējiet ārstu, ja Jūs dzīvojat vai ceļojat uz reģioniem, kuros ir izplatītas sēnīšu infekcijas, piemēram, histoplazmoze, kokcidioidomikoze vai blastomikoze.
• Informējiet ārstu, ja Jums bijušas atkārtotas infekcijas vai citas veselības problēmas, kuras palielina infekcijas risku
B hepatīta vīruss
• Pasakiet savam ārstam, ja esat B hepatīta vīrusa (HBV) nēsātājs, ja Jums ir aktīva HBV infekcija, vai domājat, ka Jums ir risks inficēties ar HBV. Jūsu ārsts Jums veiks HBV testu. Hulio var atkārtoti aktivēt HBV infekciju cilvēkiem, kuri ir šī vīrusa pārnēsātāji. Dažos retos gadījumos, īpaši, ja lietojat citas zāles, kas nomāc imūno sistēmu, HBV infekcijas reaktivācija var apdraudēt dzīvību.
Pacienti, kuri vecāki par 65 gadiem
• Ja Jūs esat vecāks par 65 gadiem, Hulio lietošanas laikā Jūs varat būt uzņēmīgāks pret infekcijām. Hulio terapijas laikā Jums un Jūsu ārstam jāpievērš īpaša uzmanība infekcijas pazīmēm. Ja Jums parādās infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, brūces, nogurums vai problēmas ar zobiem, ir svarīgi par to pastāstīt Jūsu ārstam.
Ķirurģiska operācija vai stomatoloģiska procedūra
• Ja Jums ir plānots veikt ķirurģisku operāciju vai stomatoloģisku procedūru, informējiet ārstu, ka Jūs saņemat Hulio. Jūsu ārsts var ieteikt īslaicīgi apturēt Hulio terapiju.
171

Demielinizējoša slimība
• Ja Jums ir vai attīstās demielinizējoša slimība (slimība, kura ietekmē nervu aizsargslāni), piemēram, multiplā skleroze, Jūsu ārsts izlems, vai Jūs varat uzsākt vai turpināt Hulio terapiju. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas tādi simptomi kā redzes izmaiņas, nespēks kājās vai rokās, nejutīgums vai tirpšana kādā ķermeņa daļā.
Vakcinācija
• Dažas vakcīnas satur dzīvas, taču novājinātas baktēriju vai vīrusu formas, kuras izraisa slimības, un tās nedrīkst lietot Hulio terapijas laikā, jo tās var izraisīt infekcijas. Pirms jebkuru vakcīnu saņemšanas konsultējieties ar ārstu. Bērniem, ja iespējams, ir ieteicams veikt visas vecumam paredzētās vakcinācijas pirms Hulio terapijas uzsākšanas. Ja Jūs esat saņēmusi Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju aptuveni līdz pieciem mēnešiem pēc pēdējās devas, ko Jūs esat saņēmusi grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio, lai viņi var pieņemt lēmumu, kad Jūsu mazulim ir jāsaņem jebkāda vakcīna.
Sirds mazspēja
• Svarīgi pastāstīt ārstam, ja Jums ir bijušas vai ir nopietnas sirds problēmas. Ja Jums ir viegla sirds mazspēja un Jūs tiekat ārstēts ar Hulio, Jūsu ārstam rūpīgi jāuzrauga Jūsu sirds mazspējas gaita. Ja Jums rodas jauni vai pastiprinās sirds mazspējas simptomi (piemēram, aizdusa, kāju pietūkums), nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Drudzis, sasitumi, asiņošana vai bāla sejas krāsa
• Dažu pacientu organisms var neveidot pietiekami daudz asins šūnu, lai palīdzētu organismam cīnīties ar infekcijām vai apturēt asiņošanu. Ja Jums sākas drudzis, kas nepāriet, viegli rodas zilumi vai sākas asiņošana, vai arī esat ļoti bāls, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ārsts var izlemt pārtraukt ārstēšanu.
Vēzis
• Ir reģistrēti ļoti reti noteikta vēža veida rašanās gadījumi bērniem un pieaugušiem pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu vai citus TNFα blokatorus. Cilvēkiem, kuriem ir ilgstošs smagas formas reimatoīdais artrīts, var būt lielāks vidējais limfomas un leikēmijas saslimšanas risks (vēža formas, kuras ietekmē asinsšūnas un kaulu smadzenes). Ja lietojat Hulio, var palielināties limfomas, leikēmijas un cita veida vēža saslimšanas risks. Retos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, tika novērota specifiska, smagas formas limfoma. Daži no šiem pacientiem tika ārstēti arī ar azatioprīnu vai merkaptopurīnu. Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs kopā ar Hulio lietojat azatioprīnu vai merkaptopurīnu.
• Turklāt pacientiem, kuri lietojuši adalimumabu, novēroti nemelanomas ādas vēža gadījumi. Ja ārstēšanas laikā vai pēc tās parādās jauni bojātas ādas reģioni vai ja notiek vizuālas esošo plakumu vai bojājuma vietu izmaiņas, informējiet par to savu ārstu.
• Ar citu TNFα blokatoru ārstētiem pacientiem ar specifiska veida plaušu slimību, kuru sauc par hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), ir reģistrēti cita vēža formas (ne limfomas) gadījumi. Ja Jums ir HOPS vai daudz smēķējat, Jums jāapspriež ar ārstu, vai ārstēšana ar TNFα blokatoru ir Jums piemērota.
Bērni un pusaudži
• Nelietojiet Hulio bērniem ar poliartikulāru juvenīlo idiopātisko artrītu un hronisku neinfekciozu uveītu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem.
• Nelietojiet Hulio bērniem ar entezītu saistītu artrītu un Krona slimību, kuri ir jaunāki par 6 gadiem.
172

• Nelietojiet Hulio bērniem ar perēkļaino psoriāzi, kuri ir jaunāki par 4 gadiem. • Nelietojiet Hulio bērniem ar hidradenitis suppurativa, kuri ir jaunāki par 12 gadiem. • Nelietojiet 40 mg pildspalvveida pilnšļirci, ja ieteikts lietot citsa tilpuma devu.
Citas zāles un Hulio
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Hulio var lietot vienlaikus ar metotreksātu vai noteiktiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (sulfasalazīnu, hidroksihlorohīnu, leflunomīdu un injicējamiem zelta preparātiem), steroīdiem vai pretsāpju līdzekļiem, arī nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).
Nelietojiet Hulio kopā ar zālēm, kuras satur aktīvo vielu anakinru vai abataceptu. Hulio un anakinra vai abatacepta kombinācija nav ieteicama sakarā ar iespējamu paaugstinātu infekciju risku, tai skaitā nopietnu infekciju attīstības un citu iespējamo farmakoloģisku mijiedarbību risku Ja Jums ir jautājumi, lūdzu, uzdodiet tos ārstam.
Grūtniecība un barošana ar krūti
• Jums ieteicams apsvērt piemērota pretapaugļošanās līdzekļa lietošanu, lai novērstu grūtniecību, un tā lietošana būtu jāturpina vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas.
• Ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu par šo zāļu lietošanu.
• Hulio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tas ir nepieciešams. • Saskaņā ar grūtniecības pētījumu, iedzimtu defektu risks gadījumos, kad mātes grūtniecības
laikā bija saņēmušas Hulio, nepārsniedza risku, kāds bija tad, ja mātes ar to pašu slimību Hulio nesaņēma. • Hulio drīkst lietot barošanas ar krūti periodā. • Ja Jūs saņemat Hulio grūtniecības laikā, Jūsu mazulim var būt paaugstināts risks iegūt infekciju. • Pirms Jūsu mazulis saņem jebkādu vakcīnu (plašāku informāciju par vakcīnām skatīt punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), ir svarīgi pastāstīt Jūsu mazuļa ārstam un citiem veselības aprūpes speciālistiem par to, ka grūtniecības laikā esat lietojusi Hulio.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Hulio var būt neliela ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, braukt ar velosipēdu vai apkalpot mehānismus. Pēc Hulio lietošanas iespējama telpas griešanās sajūta (vertigo) un redzes traucējumi.
Hulio satur nātriju un sorbītu
Katra Hulio pildspalvveida pilnšļirce satur 38,2 mg sorbīta. Sorbīts ir fruktozes avots. Ja ārsts ir teicis, ka Jums (vai Jūsu bērnam) ir kāda cukura nepanesība, vai Jums ir diagnosticēta reta ģenētiska slimība – iedzimta fruktozes nepanesība, kuras gadījumā organismā nesadalās fruktoze, pirms lietojat vai saņemat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Hulio
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ja Jums nepieciešama cita deva, ārsts var nozīmēt cita stipruma Hulio.
173

Pieaugušie ar reimatoīdo artrītu, psoriātisko artrītu, ankilozējošo spondilītu vai aksiālu spondiloartrītu bez ankilozējoša spondilīta radiogrāfiska apstiprinājuma
Parastā deva pieaugušajiem ar minētajām slimībām ir 40 mg adalimumaba, ko injicē katru otro nedēļu kā vienu devu.
Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošana tiek turpināta Hulio terapijas laikā. Ja Jūsu ārsts noteicis, ka metotreksāts nav jālieto, Hulio var lietot vienu pašu.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts un Jūs nesaņemat metotreksātu vienlaikus ar Hulio, Jūsu ārsts var izlemt dot Jums 40 mg adalimumaba devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar poliartikulāru juvenīlu idiopātisku artrītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 10 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži, kuriem ir ar entezītu saistīts artrīts
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
6–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar psoriāzi
Parastā deva pieaugušajiem ar psoriāzi ir sākumā 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc tam pa 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākotnējās devas ievadīšanas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni un pusaudži ar perēkļaino psoriāzi
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu no 15 līdz <30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 20 mg, pēc nedēļas 20 mg. Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu.
4–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 40 mg, pēc nedēļas 40 mg. Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar hidradenitis suppurativa
Parastā deva pieaugušajiem ar hidradenitis suppurativa ir sākumā 160 mg (ievadītas četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), pēc tam 2 nedēļas vēlāk 80 mg (ievadītas divas 40 mg injekcijas vienā dienā). Divas nedēļas vēlāk turpināt ar 40 mg devu katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu, kā norādījis Jūsu ārsts.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
174

Hidradenitis suppurativa pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 30 kg
Ieteicamā Hulio sākumdeva ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā), pēc nedēļas — 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva neiedarbojas pietiekami efektīvi, bērna ārsts to var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Ārstēšanas laikā ir ieteicams katru dienu veikt ādas bojājumu antiseptisku apstrādi.
Pieaugušie ar Krona slimību
Parastā dozēšanas shēma Krona slimības gadījumā ir 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) sākumā un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot pēc divām nedēļām. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, Jūsu ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četras 40 mg injekcijas vienā dienā vai divas 40 mg injekcijas dienā divas dienas pēc kārtas), tad 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devas saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Bērni vai pusaudži ar Krona slimību
6–17 gadus veciem bērniem vai pusaudžiem ar ķermeņa masu <40 kg. Parastā devu shēma ir 40 mg liela sākumdeva un pēc divām nedēļām - 20 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 80 mg sākumdevu (divu 40 mg injekciju veidā vienā dienā) un pēc tam 40 mg pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 20 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 20 mg katru nedēļu.
6–17 gadus veci bērni vai pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 40 kg: Parastā devu shēma ir 80 mg liela sākumdeva (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) un pēc divām nedēļām 40 mg. Ja nepieciešama ātrāka iedarbība, ārsts var parakstīt 160 mg sākumdevu (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām.
Pēc tam parastā deva ir 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pacientiem, kuriem nepieciešama mazāka deva nekā 40 mg, Hulio jālieto 40 mg flakona formā.
Pieaugušie ar čūlaino kolītu
Parastā Hulio deva pieaugušajiem ar čūlaino kolītu ir 160 mg sākotnējā deva (četru 40 mg injekciju veidā vienā dienā vai divu 40 mg injekciju veidā dienā divas dienas pēc kārtas) un pēc tam 80 mg (divas 40 mg injekcijas vienā dienā) pēc divām nedēļām, un tad pa 40 mg katru otro nedēļu. Ja šī deva nedarbojas pietiekami efektīvi, ārsts devu saņemšanas biežumu var palielināt līdz 40 mg katru nedēļu vai 80 mg katru otro nedēļu.
Pieaugušie ar neinfekciozu uveītu, kurš skar acs mugurējo daļu
Pieaugušajiem ar neinfekciozu uveītu parastā sākuma deva ir 80 mg (divas injekcijas vienā dienā) un pēc tam 40 mg katru otro nedēļu, sākot vienu nedēļu pēc sākuma devas. Jums jāturpina injicēt Hulio tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts.
Neinfekciozā uveīta gadījumā Hulio lietošanas laikā var turpināt lietot kortikosteroīdus vai citas zāles, kuras ietekmē imūno sistēmu. Hulio var lietot arī vienu pašu.
175

Bērni un pusaudži ar hronisku neinfekciozu uveītu
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu <30 kg: Parastā Hulio deva ir 20 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 40 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
2–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 30 kg: Parastā Hulio deva ir 40 mg katru otro nedēļu kombinācijā ar metotreksātu.
Jūsu bērna ārsts var nozīmēt arī 80 mg sākumdevu, kuru var injicēt vienu nedēļu pirms ieteicamās devas lietošanas uzsākšanas.
Pacientiem, kuriem nozīmētā deva ir mazāka par 40 mg, ir jālieto Hulio 40 mg/0,8 ml šķīdums injekcijām flakonā (pieejams aptiekā).
Lietošanas metode un ievadīšanas veids
Hulio ievada zemādas (subkutānas) injekcijas veidā.
Sīkākas instrukcijas par Hulio injicēšanu ir sniegtas 7. punktā “Lietošanas pamācība”.
Ja esat lietojis Hulio vairāk nekā noteikts
Ja Jūs nejauši esat injicējis Hulio biežāk, nekā noteikts, zvaniet ārstam vai farmaceitam un paskaidrojiet, ka Jūs esat injicējis lielāku devu, nekā nepieciešams. Vienmēr ņemiet līdzi zāļu ārējo iepakojumu, pat ja tas ir tukšs.
Ja esat aizmirsis lietot Hulio
Ja esat aizmirsis veikt sev injekciju, injicējiet nākamo Hulio devu uzreiz, kad to atceraties. Tad lietojiet nākamo devu pēc sākumā noteiktā grafika, it kā Jūs nebūtu aizmirsis injicēt devu.
Ja pārtraucat lietot Hulio
Lēmumu pārtraukt Hulio lietošanu ir jāpārrunā ar Jūsu ārstu. Pēc lietošanas pārtraukšanas Jums var atjaunoties slimības simptomi.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas. Taču dažas no tām var būt nopietnas un tām nepieciešama steidzama ārstēšana.
Blakusparādības var parādīties līdz pat 4 mēnešus pēc pēdējās Hulio injekcijas vai vēlāk.
Nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja Jums rodas kāda no tālāk minētajām alerģiskas reakcijas vai sirds mazspējas pazīmēm: • lieli izsitumi, nātrene; • pietūkusi seja, rokas, vai kājas; • apgrūtināta elpošana vai norīšana; • bāla sejas āda, reibonis, nepārejošs drudzis, ļoti viegli veidojas zilumi vai sākas asiņošana.
176

Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja pamanāt šādus simptomus: • infekcijas pazīmes un simtomus, piemēram, drudzi, sliktu dūšu, brūces, zobu veselības
problēmas, dedzinošu sajūtu urinējot, vājumu vai nogurumu, klepu; • nervu problēmu simptomus, piemēram, tirpšanu, nejutīgumu, redzes dubultošanos, vai vājumu
rokās vai kājās; • ādas vēža pazīmes, piemēram, uztūkumu vai nedzīstošas čūlas; • pazīmes un simptomi, kas liecina par asins sastāva pārmaiņām, piemēram, nepārejošs drudzis,
zilumu veidošanās, asiņošana, bālums.
Ir novērotas šādas adalimumaba blakusparādības:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • reakcijas injekcijas vietā (tostarp sāpes, pietūkums, apsārtums vai nieze); • elpceļu infekcijas (tostarp saaukstēšanās, iesnas, deguna blakusdobumu infekcija, kakla
infekcija, pneimonija); • anormāli asins analīžu rezultāti; • galvassāpes; • vēdera sāpes; • slikta dūša un vemšana; • sāpes kaulos un muskuļos.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • jebkāda infekcija (tostarp tuberkuloze, asins saindēšanās, gripa, celulīts, jostas roze, ausu, zobu
infekcijas, aukstumpumpas, reproduktīvo sistēmu, urīnceļu infekcijas, sēnīšu infekcijas, locītavu infekcijas); • labdabīgi audzēji; • ādas vēzis; • vieglas alerģiskas reakcijas (tostarp sezonāla alerģija); • dehidratācija; • garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā depresija); • trauksme; • grūtības aizmigt; • jušanas traucējumi, piemēram, tirpšana, durstīšanas sajūta un nejutīgums; • migrēna; • kakla vai muguras sāpes; • redzes traucējumi; • acs/plakstiņu iekaisums vai pietūkums; • vertigo (telpas griešanās sajūta); • klepus; • sajūta, ka sirds darbojas ļoti ātri; • paaugstināts asinsspiediens; • ādas pietvīkums; • asins trombi; • astma; • kuņģa asiņošana; • gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, grēmas; • kuņģa skābes atvilnis; • acu, mutes sausums; • nieze, ādas iekaisums (ieskaitot ekzēmu); • pastiprināta svīšana; • matu izkrišana; • jauna psoriāze vai esošās pasliktināšanās (sarkana, plēkšņaina āda); • muskuļu spazmas; • asinis urīnā; • nieru darbības traucējumi; • lēna brūču dzīšana.
177

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • limfātiskās sistēmas vēzis (limfoma); • imūntraucējumi, kuri var skart plaušas, ādu un limfmezglus (visbiežāk izpaužas kā sarkoidoze); • asinsvadu iekaisums; • trīce; • nervu bojājumi; • insults; • redzes dubultošanās; • dzirdes zudums, džinkstēšana; • neregulārs sirds ritms; • plaušu slimības, kas izraisa elpas trūkumu (tai skaitā iekaisums); • plaušu artērijas aizsprostojums; • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās ap plaušām; • aizkuņģa dziedzera iekaisums; • rīšanas traucējumi; • žultspūšļa iekaisums, žultsakmeņi; • aknu aptaukošanās (tauku uzkrāšanās aknu šūnās); • svīšana naktīs; • rētas; • patoloģiska muskuļu noārdīšanās; • sistēmiska sarkanā vilkēde (tai skaitā ādas, sirds, plaušu, locītavu un citu orgānu sistēmu
iekaisums); • pārmērīga urinēšana naktī; • impotence.
Reti (var rasties līdz vienam no 1000 cilvēkiem): • leikēmija (vēzis, kas skar asinis un kaulu smadzenes); • multiplā skleroze; • nervu darbības traucējumi (piemēram, redzes nerva vai acs iekaisums un Guillain-Barré
sindroms, kurš var izraisīt muskuļu vājumu, dīvainas sajūtas, tirpšanu rokās un ķermeņa augšdaļā); • sirdslēkme; • plaušu fibroze (rētošanās plaušās); • caurums/plaisa zarnās; • aknu dziedzera iekaisums; • ādas asinsvadu iekaisums; • Stīvensa-Džonsona sindroms; • iekaisuši ādas izsitumi; • sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms; • lihenoīda ādas reakcija (niezoši sarkanbrūni ādas izsitumi).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • hepatolienāla T-šūnu limfoma (reta asins vēža forma); • Merkela šūnu karcinoma (ādas vēža paveids); • aknu mazspēja; • izsitumu saasināšanās ar muskuļu vājumu.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kuras nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
178

5. Kā uzglabāt Hulio Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma/blistera/kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.
Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Alternatīva uzglabāšana:
Ja nepieciešams (piemēram, ceļojumos), atsevišķu Hulio pildspalvveida pilnšļirci var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) ne ilgāk kā 14 dienas, sargājot no gaismas iedarbības. Ja pildspalvveida šļirce ir izņemta no ledusskapja uzglabāšanai istabas temperatūrā, pildspalvveida šļirce jāizlieto 14 dienu laikā vai jāiznīcina pat tad, ja tā pēc tam ielikta atpakaļ ledusskapī. Pierakstiet datumu, kad pildspalvveida šļirce ir pirmo reizi izņemta no ledusskapja, kā arī datumu, pēc kura tā jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Hulio satur – Aktīvā viela ir adalimumabs. – Citas sastāvdaļas ir mononātrija glutamāts, sorbīts, metionīns, polisorbāts 80, sālsskābe un ūdens
injekcijām.
Hulio ārējais izskats un iepakojums Hulio 40 mg šķīdums injekcijām (injekcija) pildspalvveida pilnšļircē ir sterils 40 mg adalimumaba šķīdums, izšķīdināts 0,8 ml dzidrā vai nedaudz opalescējošā, bezkrāsainā līdz gaiši brūngani dzeltenā šķīdumā.
Hulio pildspalvveida pilnšļirce ir izgatavota no plastmasas ar aizbāzni un adatu ar adatas vāciņu. Iepakojumā ir 1, 2, vai 6 pildspalvveida pilnšļirces un 2, 2 vai 6 spirta salvetes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Hulio ir pieejams arī flakonos lietošanai bērniem vai pilnšļircēs.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
179

Ražotājs

AndersonBrecon (UK) Limited Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford Herefordshire HR3 5PG Lielbritānija

McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin 17 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan EPD bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan EPD bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 (0) 511 475 43 400

Nederland Mylan Healthcare B.V. Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 9891 777

Österreich BGP Products Ges.m.b.H Tel: +43 1 86390

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan Medical S.A.S Tel: +33 1 56 64 10 70

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

180

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Sími: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

7. Lietošanas pamācība
Lūdzu, uzmanīgi izlasiet pamācību un sekojiet tai soli pa solim. Jūsu ārsts, medmāsa vai kāds cits veselības aprūpes speciālists vispirms parādīs, kā injicēt Hulio pildspalvveida pilnšļirci. Jautājiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir kādas neskaidrības.
Nemēģiniet injicēt sev zāles, kamēr neesat pārliecināts, ka saprotat, kā tās sagatavot un injicēt. Pēc atbilstošas apmācības, injekciju varat veikt Jūs pats vai cita persona, piemēram, ģimenes loceklis vai aprūpētājs.
Katra pildspalvveida pilnšļirce ir paredzēta tikai vienai lietošanas reizei un satur vienu 40 mg adalimumaba devu.
Nejauciet Hulio šķīdumu ar citām zālēm.
Lai palīdzētu atcerēties, kurā(-s) nedēļas dienā(-s) jāinjicē Hulio, Jums var palīdzēt piezīmju rakstīšana kalendārā vai dienasgrāmatā.
Pirms sākšanas
Atrodiet klusu un labi apgaismotu telpu ar tīru un līdzenu darba virsmu un salieciet blakus visus piederumus, kuri nepieciešami, lai ievadītu sev injekciju.

181

Nepieciešamie piederumi: • 1 pildspalvveida pilnšļirce • 1 spirta salvete • 1 aso atkritumu konteiners (nav iekļauts Hulio iepakojumā) • 1 marles vai vates tampons (nav iekļauts Hulio iepakojumā)
Ja Jums nav nepieciešamo piederumu, jautājiet medicīnas māsai vai farmaceitam.
Pildspalvveida pilnšļirces sagatavošana
Pildspalvveida pilnšļirces jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C temperatūrā). • Izņemiet vienu pildspalvveida šļirci no ledusskapja vismaz 30 minūtes pirms lietošanas, lai
saturs sasniegtu istabas temperatūru. ◦ NELIETOJIET citus siltuma avotus, piemēram, mikroviļņu krāsni vai karstu ūdeni, lai
uzsildītu pildspalvveida šļirci. ◦ NEIEVIETOJIET pildspalvveida šļirci atpakaļ ledusskapī pēc istabas temperatūras
sasniegšanas. • Pārbaudiet derīguma termiņu, kurš norādīts uz pildspalvveida šļirces.
◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja beidzies derīguma termiņš. • Pārbaudiet lodziņu, lai pārliecinātos, ka zāles ir aizpildījuma atzīmes līmenī vai tuvu tam (lai to
redzētu, iespējams, pildspalvveida šļirci vajadzēs nedaudz sakratīt) un šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un tajā nav daļiņu. ◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja zāles nav tuvu aizpildījuma atzīmes līmenim. ◦ NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja šķidrums ir duļķains vai mainījis krāsu vai ja tajā
ir redzamas daļiņas.

Oranžs aktivators Ārstniecības Oranžs

(iekšpusē adata)

līdzeklis indikators

Adatas vāciņš

Skata lodziņš

Aizpildījuma atzīme

182

Injekcijas veikšanas darbības Katrā Hulio pildspalvveida pilnšļirces injekcijas reizē uzmanīgi sekojiet tālāk norādītajiem soļiem.

1. solis - izvēlieties un sagatavojiet injekcijas vietu
Hulio pildspalvveida pilnšļirce ir paredzēta subkutānai injekcijai. Tā jāinjicē augšstilbā vai vēderā.

Katrā injekcijas reizē nepieciešams mainīt injekcijas vietu, injicējot vismaz 3 cm no iepriekšējās injekcijas vietas.

Ja injicējat vēderā, izvēlieties vietu, kura atrodas vismaz 5 cm attālumā no nabas.

Vēders vai augšstilbi

• NEINJICĒJIET sarkanā, cietā, savainotā vai jutīgā ādā. • NEINJICĒJIET rētās vai strijās. • Ja Jums ir psoriāze, NEINJICĒJIET paaugstinātos, biezos,
sarkanos vai plēkšņainos ādas reģionos vai bojājumos. • NEINJICĒJIET caur apģērbu. Pavelciet malā jebkuru
apģērbu, kurš varētu traucēt injekcijai.

2. solis - nomazgājiet rokas

Nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni.

3. solis - sagatavojiet injekcijas vietu

Notīriet ādu izvēlētajā injekcijas vietā ar spirta salveti. • Nogaidiet, kamēr āda nožūst, - nepūtiet uz tās. • NEPIESKARIETIES šai vietai pirms injekcijas veikšanas.

4. solis - noņemiet pildspalvveida šļirces vāciņu

Ar taisnu kustību novelciet adatas vāciņu no pildspalvveida šļirces. No adatas var izpilēt daži šķidruma pilieni - tas ir normāli. Tāpat ir normāli šķīdumā redzēt gaisa burbuļus.

• NENOŅEMIET adatas vāciņu, līdz esat gatavs veikt injekciju.
• Novelciet adatas vāciņu ar taisnu kustību, NESKRŪVĒJIET to.
• NELIECIET atpakaļ vāciņu un NEPIESKARIETIES adatai ar pirkstiem, un neļaujiet adatai saskarties ar citiem priekšmetiem.
• NEPIESKARIETIES oranžajam aktivatoram ar pirkstiem (no šī aktivatora tiek izvadīta adata).
• NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja tā ir nokritusi uz cietas virsmas. Pildspalvveida šļirces sastāvdaļas var būt bojātas.
• NELIETOJIET pildspalvveida šļirci, ja tai nav adatas vāciņa vai tas nav droši piestiprināts.

183

5. solis - saspiediet un turiet injekcijas vietu Maigi saspiediet injekcijas vietu, lai paceltu ādas laukumu, un stingri turiet šo vietu.
6. solis - ievadiet pildspalvveida šļirci Novietojiet pildspalvveida šļirces oranžo aktivatoru uz injekcijas vietas. Turiet pildspalvveida šļirci 90° leņķī pret injekcijas vietu tā, lai Jums ir redzams skata lodziņš. Uzmanieties, lai pildspalvveida šļirce netiktu injicēta pirkstos, ar kuriem turat injekcijas vietu.
184

7. solis - sāciet injekciju 8. solis - turiet nospiestu līdz otrajam KLIKŠĶIM un 10 sekundes

7. solis

8. solis

Stingri piespiediet pildspalvveida šļirci pret

Turpiniet turēt pildspalvveida šļirci uz injekcijas

injekcijas vietu, lai ieslēgtu oranžo aktivatoru un vietas, līdz notiek viens vai visi no tālāk

sāktu injekciju.

minētajiem:

Turpiniet turēt nospiestu pēc pirmā KLIKŠĶA •

atskanēšanas. Pirmais KLIKŠĶIS signalizē par •

injekcijas sākumu.



Skata logā būs redzams, kā oranžais indikators kustas uz priekšu, attēlojot injekcijas gaitu.

atskan otrais KLIKŠĶIS; pagājušas 10 sekundes; oranžais indikators ir apstājies un pilnībā aizsedzis skata logu.

• Injekcijas laikā NEPĀRVIETOJIET, NEPAGRIEZIET un NEROTĒJIET pildspalvveida šļirci.
9. solis - injekcijas beigas, izņemiet pildspalvveida šļirci
Ar taisnu kustību izvelciet pildspalvveida šļirci no injekcijas vietas.

Ja pēc injekcijas tās vietā rodas neliela asiņošana, uz dažām sekundēm viegli piespiediet ādai marles vai vates tamponu NERĪVĒJIET injekcijas vietu. Ja nepieciešams, pārklājiet injekcijas vietu ar plāksteri.

185

10. solis - izmetiet pildspalvveida šļirci un vāciņu Lietotā pildspalvveida šļirce un vāciņš jāiznīcina piemērotā aso atkritumu konteinerā. Lai saņemtu norādījumus par to, kā pareizi atbrīvoties no piepildīta aso atkritumu konteinera, sazinieties ar savu veselības aprūpes sniedzēju. • NELIETOJIET pildspalvveida šļirci ATKĀRTOTI. • NELIECIET atpakaļ adatas vāciņu. • NEMETIET aso atkritumu konteineru sadzīves atkritumu tvertnē. • NEIZMANTOJIET aso atkritumu konteineru CITIEM NOLŪKIEM. • Vienmēr uzglabājiet aso atkritumu konteineru bērniem neredzamā un nepieejamā
vietā.
186