Hedonin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes

Hedonin 25 mg + 100 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur kvetiapīna fumarātu, kas atbilst 25 mg kvetiapīna (Quetiapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 1 mg laktozes monohidrāta un 0,07 mg sojas lecitīna (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur kvetiapīna fumarātu, kas atbilst 100 mg kvetiapīna (Quetiapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 4 mg laktozes monohidrāta un 0,21 mg sojas lecitīna (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur kvetiapīna fumarātu, kas atbilst 200 mg kvetiapīna (Quetiapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 8 mg laktozes monohidrāta un 0,42 mg sojas lecitīna (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur kvetiapīna fumarātu, kas atbilst 300 mg kvetiapīna (Quetiapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: viena tablete satur 12 mg laktozes monohidrāta un 0,63 mg sojas lecitīna (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes:

Oranži dzeltenas krāsas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes:

Dzeltenas krāsas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē*.

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes:

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes:

Baltas, kapsulu formas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē*.

* Tableti var sadalīt vienādās devās.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hedonin ir indicēts:

šizofrēnijas ārstēšanai;

bipolāro traucējumu ārstēšanai:

vidēji smagu un smagu mānijas lēkmju terapija bipolāru traucējumu gadījumā;

depresijas epizožu terapija bipolāru traucējumu gadījumā;

recidīvu profilakse pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuru mānijas vai depresijas epizodes pakļaujas kvetiapīna terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katras indikācijas gadījumā pastāv dažādi devu režīmi. Tādējādi ir jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu stāvoklim piemērotām devām.

Pieaugušie

Šizofrēnijas ārstēšana

Šizofrēnijas ārstēšana Hedonin jālieto divas reizes dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 50 mg kvetiapīna (1. dienā), 100 mg kvetiapīna (2. dienā), 200 mg kvetiapīna (3. dienā) un 300 mg kvetiapīna (4. dienā).

Sākot ar 4. dienu, deva ir jātitrē līdz efektīvai devai, kas parasti ir 300 – 450 mg kvetiapīna dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās zāļu panesamības devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg kvetiapīna dienā.

Vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā

Mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā Hedonin jālieto divas reizes dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 100 mg (1. dienā), 200 mg (2. dienā), 300 mg (3. dienā) un 400 mg kvetiapīna (4. dienā). Turpmāka devas pielāgošana līdz 800 mg kvetiapīna dienā notiek līdz 6. dienai, paaugstinot to ne vairāk kā par 200 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās zāļu panesamības devu var pielāgot robežās no 200 līdz 800 mg kvetiapīna dienā. Parastā efektīvā deva ir 400 – 800 mg dienā.

Smagu depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā

Hedonin jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas. Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāru traucējumu recidīvu profilaksei

Māniju, depresijas un jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu. Devu, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā citus antipsihotiskos līdzekļus, Hedonin gados vecākiem pacientiem jālieto piesardzīgi, īpaši terapijas sākuma fāzē. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās zāļu panesamības varētu būt nepieciešams devu titrēt daudz lēnāk nekā jaunākiem pacientiem, kā arī var būt nepieciešams noteikt zemāku terapeitisko devu. Gados vecākiem pacientiem vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss ir par 30 – 50% zemāks nekā jaunākiem pacientiem.

Pacientiem ar depresijas epizodēm virs 65 gadu vecuma efektivitāte un drošuma bipolāro traucējumu gadījumā nav izvērtēta.

Pediatriskā populācija

Hedonin nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamā informācija no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros lietots Hedonin, ir atspoguļota 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Kvetiapīns plaši metabolizējas aknās, tādēļ Hedonin jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem, īpaši terapijas sākuma fāzē.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāsāk ar 25 mg kvetiapīna dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās zāļu panesamības deva katru dienu jāpalielina par 25 līdz 50 mg, līdz sasniegta efektīvā deva.

Lietošanas veids

Iekšķīgi.

Hedonin var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no tās.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret riekstiem vai soju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar citohroma P-450-3A4 inhibitoriem, tādiem kā HIV proteāzes inhibitori, azola pretsēnīšu līdzekļi, eritromicīns, klaritromicīns un nefazodons, ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā kvetiapīnu lieto vairāku indikāciju gadījumā, drošuma profils ir jāizvērtē saistībā ar konkrētā pacienta diagnozi un nozīmējamo devu.

Pediatriskā populācija

Hedonin nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskajos pētījumos, kuros lietots kvetiapīns, ir pierādīts, ka, papildus zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības bērniem un pusaudžiem izpaudās biežāk (pastiprināta ēstgriba, paaugstināta prolaktīna koncentrācija serumā, vemšana, iesnas un ģībonis) vai arī iespējama dažāda ietekme uz bērniem un pusaudžiem (ekstrapiramidālie simptomi), turklāt šajā vecuma grupā reģistrēta viena blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera funkcijas izmaiņas.

Turklāt nav novērtēts, kā ārstēšana ar kvetiapīnu vairāk nekā 26 nedēļu garumā ilgtermiņā ietekmē augšanu un nobriešanu. Nav zināma ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un sociālo iemaņu attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījušies ar kvetiapīnu ārstēti bērni un pusaudži, pacientiem, kuriem ar kvetiapīnu ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem novēroja ekstrapiramidālos simptomus (EPS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīnisks saasinājums

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu, pašsavainošanās un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnajā stadijā.

Ārstiem būtu papildus jāņem vērā potenciālu ar pašnāvību saistītu gadījumu risks, ja terapija ar kvetiapīnu tiek pārtraukta pēkšņi, zinot ārstējamās slimības riska faktorus.

Citi psihiskie traucējumi, kuru ārstēšanai tiek nozīmēts kvetiapīns, var būt saistīti ar paaugstinātu ar pašnāvību saistītu notikumu risku. Turklāt šie stāvokļi var attīstīties vienlaikus ar depresijas epizodēm. Tādēļ tāda pati piesardzība, kā ārstējot pacientus ar lielās depresijas epizodēm, ir jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem.

Pacientiem ar pašnāvību saistītiem notikumiem anamnēzē, kā arī tiem, kam vērojama izteikta nosliece uz pašnāvnieciskām tieksmēm, pirms terapijas uzsākšanas pastāv zināms lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un, šādus pacientus ārstēšanas laikā, ir rūpīgi jāuzrauga. Antidepresantu lietošanas pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem placebo kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīze uzrādīja paaugstinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku antidepresantu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo pacientiem līdz 25 gadu vecumam.

Medikamentozās terapijas laikā, sevišķi uzsākot terapiju un pēc devas maiņas, jāveic stingra pacientu, jo īpaši augsta riska pacientu, uzraudzība. Pacientus (un pacientu aprūpētājus) jābrīdina par nepieciešamību uzraudzīt, vai netiek novērota jebkāda klīniska pasliktināšanās, pašnāvnieciska uzvedība vai domas un neparastas uzvedības pārmaiņas, un jāiesaka nekavējoties griezties pie ārsta, ja attīstās šie simptomi.

Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar lielās depresijas epizodēm bipolāru traucējumu gadījumā paaugstināts ar pašnāvību saistītu notikumu risks tika novērots jaunāku pieaugušu (jaunāku par 25 gadiem) pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu, salīdzinot ar tiem, kurus ārstēja ar placebo (3,0% pret 0%, attiecīgi).

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novērotās ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs (skatīt "Hiperglikēmija") un lipīdu raksturlielumu izmaiņas, pacientiem (tostarp pacientiem ar normai atbilstošiem sākotnējiem rādītājiem) ir iespējama metabolā riska profila pasliktināšanās, kas jāārstē atbilstoši klīniskajai situācijai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidālais simptoms

Placebo kontrolētos pētījumos depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā pieaugušajiem kvetiapīna grupas pacientiem ekstrapiramidālā sindroma (EPS) sastopamība bija biežāka nekā placebo grupas pacientiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas attīstību, ko subjektīvi raksturo nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko bieži pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt. Tā visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kuriem attīstās šie simptomi, devas palielināšana var būt kaitīga.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai tā lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reiboņi

Kvetiapīna terapija var būt saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piem., sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju tā parasti iestājās terapijas pirmo trīs dienu laikā, un pārsvarā bija viegla vai mērena. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, jānovēro biežāk vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai līdz simptomi uzlabojas. Jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiska hipotensija

Kvetiapīna terapija ir bijusi saistīta ar ortostatisku hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt  4.8. apakšpunktu), kas, tāpat kā miegainība, parasti tiek novērota sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas varētu palielināt nejaušas savainošanās (kritienu) gadījumu biežumu, jo īpaši gados vecākiem pacientiem. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi.

Hedonin piesardzīgi jālieto pacientiem ar jau zināmu sirds un asinsvadu slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citiem stāvokļiem, kas var izraisīt hipotensiju. Kvetiapīns var izraisīt ortostatisku hipotensiju, tāpēc, jāapsver lēnāka devas titrēšana īpaši pacientiem ar kardiovaskulāru pamatslimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijis vai pašreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Krampji

Kontrolētos klīniskos pētījumos nebija atšķirības lēkmju biežuma ziņā pacientiem, kuri lietoja kvetiapīnu un pacientiem, kuri lietoja placebo. Nav pieejami dati par krampju sastopamības biežumu pacientiem ar krampjiem anamnēzē. Līdzīgi kā lietojot citus antipsihotiskus līdzekļus, ārstējot pacientus ar epilepsijas lēkmēm anamnēzē, jāievēro piesardzība (skatīt  4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Ļaundabīgo neiroleptisko sindromu bieži saista ar antipsihotisko zāļu lietošanu, tai skaitā kvetiapīnu (skatīt  4.8. apakšpunktu). Tā klīniskās izpausmes ir hipertermija, apziņas traucējumi, muskuļu rigiditāte, veģetatīvās nervu sistēmas nestabilitāte un paaugstināts kreatinīna fosfokināzes līmenis. Šādos gadījumos kvetiapīna lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Klīniskajos pētījumos ar Hedonin tika ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilu skaits<0,5x10⁹/l). Lielākajā daļā gadījumu smaga neitropēnija parādījās dažu mēnešu laikā, uzsākot terapiju ar Hedonin. Nav saistības ar devu. Pēcreģistrācijas pieredze rāda, ka daži gadījumi ir bijuši letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir iepriekš zems balto asinsķermenīšu daudzums un medikamentu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr atsevišķos gadījumos neutropēnija tika novērota pacientiem, bez iepriekšminētajiem riska faktoriem. Kvetiapīns jāpārtrauc lietot pacientiem ar neitrofilu skaitu <1.0x10⁹/l. Pacientiem jānovēro infekcijas pazīmes un simptomi un jāseko neitrofilu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5x10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar infekciju vai drudzi, īpaši, ja nav acīmredzama veicinoša faktora(‑u), jāapsver neitropēnijas iespējamība un jāveic ārstēšanu atbilstoši klīniskajam stāvoklim.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par ārējām pazīmēm/simptomiem, kas atbilst agranulocitozes vai infekcijas klīniskajai ainai (piemēram, drudzi, vājumu, miegainību vai iekaisumu kaklā) jebkurā Hedonin terapijas brīdī. Šādiem pacientiem nekavējoties jānosaka leikocītu (WBC) un absolūtais neitrofilo šūnu (ANC) skaits, jo īpaši, ja nepastāv veicinoši riska faktori.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam, norkvetiapīnam, piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaura leņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna vienlaikus lietošana ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu ievērojami samazina kvetiapīna koncentrāciju plazmā. Tas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti.

Pacientiem, kas saņem aknu enzīmu induktorus, kvetiapīns būtu jālieto tikai tādos gadījumos, ja ārstējošais ārsts izlemj, ka kvetiapīna terapijas ieguvums atsver risku, ko rada aknu enzīmu induktoru terapijas atcelšana. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu enzīmu induktoru terapijā veikt pakāpeniski. Ja nepieciešams, šīs zāles var aizvietot ar aknu enzīmus neinducējošiem līdzekļiem (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu, ziņots par ķermeņa masas palielināšanos, tāpēc šie pacienti jāuzrauga un klīniski atbilstoši jāārstē saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta rašanos vai pasliktināšanos, reizēm ar ketoacidozi vai komu, bijuši arī daži letāli gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekšēju ķermeņa masas palielināšanos, kas var būt predisponējošs faktors. Vēlama klīniska uzraudzība atbilstoši noteiktajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacienti, kuri tikuši ārstēti ar jebkuru antipsihotisko līdzekli, tai skaitā, ar kvetiapīnu, jānovēro attiecībā uz hiperglikēmijas pazīmēm un simptomiem (tādiem kā polidipsija, poliūrija, polifāgija un nogurums), un cukura diabēta pacienti vai pacienti ar cukura diabēta attīstības riska faktoriem regulāri jāpārbauda attiecībā uz glikozes kontroles pasliktināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu ir novēroti triglicerīdu, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās, kā arī augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskas nepieciešamības gadījumā lipīdu izmaiņas ir jākoriģē.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskos pētījumos un, lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par QT intervāla pagarināšanos pie terapeitiskās devas (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pie pārdozēšanas (skatīt 4.9. apakšpunktu). Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ordinējot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu ordinē kopā ar preparātiem, par kuriem zināms, ka tie pagarina QT intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem (īpaši gados vecākiem pacientiem), kā arī pacientiem ar iedzimti pagarinātu QT intervālu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā ziņots par kardiomiopātiju un miokardītu, tomēr cēloņsakarība ar kvetiapīnu nav noteikta. Ārstēšana ar kvetiapīnu jāpārvērtē pacientiem ar aizdomām par kardiomiopātija vai miokardītu.

Atcelšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti tādi akūti atcelšanas simptomi kā bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Ieteicama pakāpeniska atcelšana vismaz vienu līdz divas nedēļas ilgā laika periodā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar demenci saistītu psihozi

Kvetiapīns nav apstiprināts lietošanai ar demenci saistītas psihozes pacientiem.

Randomizētos ar placebo kontrolētos pētījumos dažu atipisko antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā novēroja aptuveni trīskāršu cerebrovaskulāro blakusparādību riska pieaugumu pacientiem ar demenci. Šī paaugstinātā riska mehānisms nav zināms. Nav izslēgts paaugstināts risks, lietojot citus antipsihotiskus līdzekļus vai lietojot tos citai pacientu populācijai. Kvetiapīns pacientiem ar insulta riska faktoriem jālieto piesardzīgi.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzi, konstatēts, ka gados vecākiem pacientiem ar demenci saistītu psihozi ir paaugstināts nāves risks, salīdzinājumā ar placebo grupu. Tomēr divos 10 nedēļu ilgos placebo kontrolētos kvetiapīna pētījumos tādā pašā pacientu populācijā (n=710; vidējais vecums: 83 gadi; vecuma robežas: 56-99 gadi) mirstības gadījumu skaits ar kvetiapīnu ārstētajā grupā bija 5,5%, salīdzinot ar 3,2% placebo grupā. Šajos pētījumos pacientu mirstības iemesli bija dažādi, kas atbilda gaidāmajiem šajā populācijā. Minētie dati neapstiprina cēloņsakarību starp kvetiapīna lietošanu un gados vecāku demences pacientu nāvi.

Disfāgija

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu saņemti ziņojumi par disfāgiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kvetiapīnu piesardzīgi jālieto pacientiem ar aspirācijas pneimonijas attīstības risku.

Aizcietējums un zarnu nosprostojums

Aizcietējums ir zarnu nosprostojuma riska faktors. Par aizcietējumu un zarnu nosprostojumu saņemti ziņojumi kvetiapīna terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tie ietver letālus gadījumus pacientiem, kuriem ir bijis lielāks zarnu nosprostojuma risks, tostarp tādiem, kuri vienlaikus saņēma vairākas zāles, kas samazina zarnu peristaltiku un/vai neziņoja par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem ar zarnu nosprostojumu/ileusu jānodrošina rūpīgu uzraudzību un neatliekamu aprūpi.

Venozas trombembolijas risks (VTE)

Saistībā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu saņemti ziņojumi par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži mēdz būt iegūtie VTE riska faktori. Tāpēc pirms ārstēšanas sākšanas ar Hedonin un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiski pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos, kā arī pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par pankreatītu. Pēcreģistrācijas ziņojumus, taču ne visos gadījumos, ietekmēja esošie riska faktori, daudziem pacientiem pastāvēja faktori, kas varētu būt saistīti ar pankreatītu, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), žultsakmeņi un alkohola lietošana.

Papildus informācija

Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtos vidēju līdz smagu mānijas epizožu gadījumos ir ierobežoti, tomēr kombinēta terapija bija labi panesama (skatīt 4.8 un 5.1. apakšpunktu). Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Nepareiza un ļaunprātīga izmantošana

Ir ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas izmantošanas gadījumiem. Var būt nepieciešama piesardzība, izrakstot kvetiapīnu pacientiem ar alkohola vai narkotiku lietošanu anamnēzē.

Laktoze

Hedonin satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Lecitīns

Hedonin satur no sojas iegūts lecitīns un var saturēt sojas olbaltumvielas. Sojas lecitīns un var izraisīt alerģiju pacientiem ar paaugstinātu jutību pret soju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns jālieto piesardzīgi kombinācijā ar citām centrālas darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuri lieto citas zāles, kam ir antiholīnerģiska (muskarīna) iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir enzīms, kas galvenokārt atbild par citohroma P450 mediētu kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga kvetiapīna (25 mg deva) lietošana ar CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja 5 – 8 kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Balstoties uz šo novērojumu, vienlaicīga kvetiapīna un CYP3A4 inhibitoru lietošana ir kontrindicēta. Tāpat nav ieteicams kvetiapīna terapijas laikā lietot greipfrūtu sulu.

Daudzdevu pētījumā pacientiem, lai novērtētu kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot to pirms un ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru), vienlaikus lietošana ar karbamazepīnu ievērojami palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13% no iedarbības, kāda vērojama kvetiapīna monoterapijas laikā; tomēr dažiem pacientiem novēroja stiprāku iedarbību. Šīs mijiedarbības rezultātā var rasties zemāka koncentrācija plazmā. Tas var ietekmēt Hedonin terapijas efektivitāti.

Lietojot Hedonin kopā ar citu mikrosomālo enzīmu induktoru fenitoīnu, palielinājās kvetiapīna klīrenss par aptuveni 450%. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktorus, ārstēšana ar Hedonin uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārstējošais ārsts apsvēris, ka iespējamais ieguvums no Hedonin terapijas atsver aknu enzīmu induktoru terapijas atcelšanas risku. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu induktora terapijā veikt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus ar antidepresantiem imipramīnu (zināmu CYP2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru), kvetiapīna farmakokinētika būtiski netika ietekmēta.

Lietojot vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem risperidonu vai haloperidolu, kvetiapīna farmakokinētika būtiski netika ietekmēta. Tomēr lietojot vienlaikus kvetiapīnu ar tioridazīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70%.

Lietojot vienlaikus ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika netika ietekmēta.

Lietojot vienlaikus ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika netika ietekmēta.

6‑nedēļu randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja litija un kvetiapīna XR terapiju ar placebo un kvetiapīna XR terapiju pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, litija papildterapijas grupā, salīdzinot ar placebo papildterapijas grupu, tika novērota ar ekstrapiramidāliem traucējumiem saistīto notikumu (jo īpaši trīces), miegainības un svara pieauguma augstāka sastopamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nātrija valproāta un kvetiapīna farmakokinētikas izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas, lietojot tos vienlaicīgi. Restrospektīvā pētījumā bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, kombinētas terapijas grupā konstatēja biežāku leikopēnijas un neitropēnijas sastopamību, salīdzinot ar monoterapijas grupām.

Tieši mijiedarbības pētījumi ar kardiovaskulārām zālēm nav veikti.

Piesardzība jāievēro, kvetiapīnu lietojot vienlaicīgi ar zālēm, par kurām ir zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai QT intervāla pagarināšanos.

Ir tikuši saņemti ziņojumi par viltus pozitīvu metadona un triciklisko antidepresantu rezultātu enzīmu imunoloģiskās analīzēs pacientiem, kuri lietojuši kvetiapīnu. Apšaubāmu imunoloģiskās analīzes testa rezultātu ieteicams apstiprināt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Pirmais trimestris

Diezgan daudzi publicētie dati par lietošanu grūtniecības periodā (t.i., 300‑1000 grūtniecību rezultāti), tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojumu pētījumi, neliecina par paaugstinātu kroplību risku terapijas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visiem pieejamajiem datiem, noteiktu secinājumu nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ kvetiapīnu grūtniecības periodā jālieto tikai gadījumā, ja ieguvums attaisno potenciālo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tostarp kvetiapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, pastāv blakusparādību, tostarp ekstrapiramidālo un/vai atcelšanas simptomu, attīstības risks, kuru smaguma pakāpe un ilgums pēc dzemdībām var atšķirties. Ir saņemti ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to, jaundzimušos ir rūpīgi jānovēro.

Barošanas ar krūti periods

Pamatojoties uz ļoti ierobežotiem publicēto ziņojumu datiem par kvetiapīna izdalīšanos mātes pienā, informācija par kvetiapīna izdalīšanos, lietojot terapeitiskas devas, ir pretrunīga. Pamatotu datu trūkuma dēļ pieņemot lēmumu, pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt Hedonin terapiju, jāņem vērā ieguvums no bērna barošanas ar krūti un ieguvums no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav novērtēta. Žurkām ir novērota ietekme, kas saistīta ar prolaktīna līmeņa paaugstināšanos, lai gan šie dati nav tieši attiecināmi uz cilvēkiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā kvetiapīns galvenokārt ietekmē centrālo nervu sistēmu, var tikt traucētas darbības, kuru veikšanai nepieciešama modrība. Tādēļ pacientiem jāiesaka atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz nav noskaidrota viņu individuālā atbildes reakcija pret kvetiapīna terapiju.

Nevēlamās blakusparādības

Lietojot kvetiapīnu, visbiežāk novērotās nevēlamas blakusparādības (NBS) (>10%) ir miegainība, galvassāpes, reibonis, sausa mute, zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomi, triglicerīdu līmeņa palielināšanās serumā, kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmeņa palielināšanās, ABL holesterīna samazināšanās, svara pieaugums, samazināts hemoglobīna līmenis un ekstrapiramidālie simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Blakusparādību sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta tabulā atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizācijas padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

Nevēlamo blakusparādību izvērtēšanai lietots sekojošs to sastopamības biežuma iedalījums:

ļoti bieži: (≥1/10);

bieži: (≥1/100, <1/10);

retāk: (≥1/1 000, <1/100);

reti: (≥1/10 000, <1/1 000);

ļoti reti: (<1/10 000);

nav zināms: (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: samazināts hemoglobīns²²

Bieži: leikopēnija ^{1, 28}, samazināts neitrofilo šūnu daudzums, palielināts eozinofīlo šūnu daudzums²⁷.

Retāk: trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu daudzums¹³.

Reti: agranulocitoze²⁶.

Nav zināms: neitropēnija¹.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas).

Ļoti reti: anafilaktiskas reakcijas⁵.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži: hiperprolaktinēmija¹⁵, kopējā T4 līmeņa pazemināšanās²⁴, brīvā T4 līmeņa pazemināšanās²⁴, kopējā T3 līmeņa pazemināšanās²⁴, TSH līmeņa paaugstināšanās²⁴.

Reti: brīvā T3 līmeņa pazemināšanās²⁴, hipotireoīdisms²¹.

Ļoti reti: neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: triglicerīdu līmeņu izmaiņas serumā^10,30, kopējā holesterīna (galvenokārt, zema blīvuma holesterīna) līmeņa izmaiņas^11,30, augsta blīvuma holesterīna līmeņa pazemināšanās^17,30, ķermeņa masas palielināšanās ^9,30.

Bieži: pastiprināta ēstgriba, glikozes līmeņa paaugstināšanās līdz hiperglikēmijai^6,30.

Retāk: hiponatriēmija¹⁹, cukura diabēts ^1,5.

Ļoti reti: metabolais sindroms²⁹.

Psihiskie traucējumi

Bieži: patoloģiski sapņi un nakts murgi. Suicidālas domas un rīcība²⁰.

Reti: somnambulisms un citi ar to saistīti notikumi, tādi kā runāšana un ēšana miegā.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: reibonis ^4,16, miegainība ^{2, 16}, galvassāpes, ekstrapiramidālie simptomi^{1, 21}.

Bieži: dizartrija.

Retāk: krampji¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija ^1,5, sinkope ^4,16.

Acu bojājumi

Bieži: neskaidra redze.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: tahikardija ⁴, sirdsklauves²³.

Retāk: bradikardija³², QT intervāla pagarināšanās^{1, 12, 18}.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: ortostatiska hipotensija^{4, 16}.

Reti: venoza trombembolija¹.

Elpošanas sistēmas traucējumi,, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: aizdusa²³.

Retāk: rinīts.

Ķuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: sausums mutē.

Bieži: aizcietējums, dispepsija, vemšana²⁵.

Retāk: disfāgija⁷.

Reti: pankreatīts¹, zarnu nosprostojums/ileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: seruma transamināžu (alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanās³ , gamma‑glutamiltranspeptidāzes līmeņa paaugstināšanās³.

Retāk: aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās³ .

Reti: dzelte⁵, hepatīts^..

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: angioedēma⁵, Stīvensa-Džonsona sindroms⁵.Nav zināms: toksiskā epidermālā nekrolīze, multiformā eritēma, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti: rabdomiolīze.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: urīna aizture.

Grūtniecība, pēcdzemdību un perinatālie stāvokļi

Nav zināms: zāļu atcelšanas simptomi jaundzimušajiem³¹.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk: seksuāla disfunkcija.

Reti: priapisms, galaktoreja, krūšu pietūkums, menstruālie traucējumi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: lietošanas pārtraukšanas simptomi^1,9.

Bieži: viegla astēnija, perifēriska tūska, aizkaitināmība, drudzis.

Reti: ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms¹, hipotermija.

Izmeklējumi

Reti: paaugstināta kreatīna fosfokināzes koncentrācija asinīs¹⁴.

(1) Skatīt 4.4. apakšpunktu.

(2) Miegainība galvenokārt var rasties terapijas pirmo divu nedēļu laikā un parasti pāriet pēc Hedonin lietošanas pārtraukšanas.

(3) Dažiem pacientiem, lietojot Hedonin, novērota asimptomātiska transamināzes (jebkurā laikā izmaiņas no normāla uz > 3X ULN) (ALAT, ASAT) vai gamma- GT līmeņa palielināšanās serumā. Šī palielināšanās parasti izzuda, turpinot Hedonin terapiju.

(4) Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar α-1 adrenobloķējošu aktivitāti, Hedonin var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, īpaši devas titrēšanas sākuma periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(5) Šo nevēlamo blakusparādību biežuma aprēķins izdarīts ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus.

(6) Vismaz vienā gadījumā cukura līmenis >126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) tukšā dūšā vai pēc ēšanas cukura līmenis >200 mg/dl (> 11,1 mmol/l).

(7) Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, bija novērota tikai klīniskos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

(8) Ņemot vērā ķermeņa masas pieaugumu par >7%, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojams terapijas pirmajās nedēļās pieaugušajiem.

(9) Šādi atcelšanas simptomi novēroti visbiežāk akūtos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvas sāpes, caureja, vemšana, reibonis, uzbudināmība. Šo reakciju biežums ievērojami samazinājās 1 nedēļu pēc pārtraukšanas.

(10) Triglicerīdi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē.

(11) Holesterīns ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna palielināšanās par ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Vidējās izmaiņas pacientiem, kuriem bija šī palielināšanās, bija 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12) Skatīt tekstu zemāk.

(13) Trombocītu skaits ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā pārbaudē.

(14) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

(15) Prolaktīna līmeņi (pacienti>18 gadiem): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

(16) Var izraisīt kritienu.

(17) ABL-holesterīns: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) vīriešiem; <50 mg/dl (1,282 mmol/L) sievietēm jebkurā laikā.

(18) Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 msek. līdz ≥ 450 msek. ar vairāk kā ≥ 30 msek. pieaugumu. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā pacientu skaita izmaiņa, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīga kvetiapīna un placebo grupās.

(19) Novirze no >132 mmol/l līdz <132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

(20) Terapijas ar kvetiapīnu laikā vai drīz pēc terapijas pārtraukšanas ir saņemti ziņojumi par pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu)

(21) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

(22) Hemoglobīna līmeņa pazemināšanos līdz ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vīriešiem, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) sievietēm vismaz vienā gadījumā no 11% pacientu, kuri lietoja kvetiapīnu, novēroja visos pētījumos, ieskaitot atklātos paplašinātos pētījumus. Šiem pacientiem vidēji maksimālā hemoglobīna līmeņa pazemināšanās jebkurā laikā bija ‑1,50 g/dl.

(23) Šie ziņojumi bieži tika saņemti sakarā ar tahikardiju, reiboni, ortostatisko hipotensiju un/vai kādu sirds/elpceļu slimību.

(24) Pamatojoties uz nobīdēm no normāliem rādītājiem līdz potenciāli klīniski nozīmīgiem rādītājiem jebkurā laikā. Kopējā T4, brīvā T4, kopējā T3 un brīvā T3 nobīde tiek definētas kā <0,8 x zemākā normas robeža (ZNR) (pmol/l) un TSH nobīde ir >5 mSV/l jebkurā laikā.

(25) Pamatojoties uz paaugstinātu vemšanas sastopamības biežumu gados vecākiem pacientiem (≥65 gadiem).

(26) Pamatojoties uz neitrofilo šūnu daudzuma nobīdi no ≥1,5 x 10⁹/l izejas līmenī līdz 0,5 x 10⁹/l jebkurā ārstēšanas posmā, un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (<1,5 x 10⁹/l) un infekcijām visas kvetiapīna klīnikas laikā (slatīt 4.4. apakšpunktu).

(27) Pamatojoties uz nobīdi no normāliem rādītājiem līdz potenciāli klīniski nozīmīgiem rādītājiem jebkurā laikā visos pētījumos. Eozinofīlo šūnu daudzuma nobīde tiek definēta kā >1 x 10⁹/l jebkurā laikā.

(28) Pamatojoties uz nobīdi no normāliem rādītājiem līdz potenciāli klīniski nozīmīgiem rādītājiem jebkurā laikā visos pētījumos. Leikocītu daudzuma nobīde tiek definēta kā ≤ 3 x 10⁹/l jebkurā laikā.

(29) Pamatojoties uz blakusparādību ziņojumiem par metabolo sindromu visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos

(30) Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos tika novērota vairāk nekā viena vielmaiņas faktora (ķermeņa masas, glikozes un lipīdu līmeņa asinīs) pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(31) Skatīt 4.6. apakšpunktu.

(32)Var attīstīties, uzsākot ārstēšanu drīz pēc tam un būt saistīta ar hipotensiju un/vai ģīboni. Bradikardijas un ar to saistīto notikumu sastopamības biežums, pamatojas uz blakusparādību ziņojumiem visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos.

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, sirds kambaru aritmija, pēkšņa, neizskaidrojama iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un torsades de pointes. Uzskata, ka minēto parādību tendence ir raksturīga šīs preparātu grupas īpašība.

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās NBP, kas ir aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas NBP, kuras 10 līdz 17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem novēro biežāk nekā pieaugušo populācijā vai NBP, kuras pieaugušo populācijā nav konstatētas.

Nevēlamo blakusparādību izvērtēšanai lietots sekojošs to sastopamības biežuma iedalījums:

ļoti bieži: (≥1/10);

bieži: (≥1/100, <1/10);

retāk: (≥1/1 000, <1/100);

reti: (≥1/10 000, <1/1 000);

ļoti reti: (<1/10 000).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: prolaktīna koncentrācijas palielināšanās¹.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: pastiprināta ēstgriba.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: ekstrapiramidāli simptomi^{3, 4}.

Bieži: ģībonis.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: asinsspiediena paaugstināšanās².

Elpošanas sistēmas traucējumi,, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: iesnas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: vemšana.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: aizkaitināmība³.

(1) Prolaktīna koncentrācija pacientiem līdz 18 gadu vecumam: > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) zēniem; > 26 ug/l (>1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna koncentrācija palielinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 ug/l.

(2) Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem) jeb sistoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā ir noteikti, pamatojoties uz novirzēm divu akūtu (3- 6 nedēļas ilgu) ar placebo kontrolētu pētījumu laikā.

(3) Piezīme: biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču aizkaitināmība bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskajām sekām nekā pieaugušajiem.

(4) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā pazīmes un simptomi, par kuriem tika saņemti ziņojumi, bija pastiprināta aktīvās vielas zināmā farmakoloģiskā iedarbība, t.i., miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskā iedarbība.

Pārdozēšana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, krampjus, epilepsijas statusu, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu un nāvi.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu sirds - asinsvadu slimību var būt paaugstināts pārdozēšanas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapija

Kvetiapīnam nav specifiska antidota. Smagas intoksikācijas gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība un tādēļ ieteicami intensīvās terapijas pasākumi, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, nodrošinot adekvātu oksigenāciju un elpināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un tās funkcijas nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publicētajiem literatūras datiem, pacientus ar delīriju, uzbudinājumu un pierādītu antiholīnerģisko sindromu var ārstēt ar fizostigmīna 1 līdz 2 mg devām (nepārtraukti veicot EKG uzraudzību). Iespējamās negatīvās ietekmes dēļ uz sirds vadītspēju fizostigmīns nav ieteicams standarta ārstēšanai. Fizostigmīnu var izmantot, ja nav novērotas EKG aberācijas. Nelietojiet fizostigmīnu aritmijas, jebkuras pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Kaut gan uzsūkšanās novēršana pārdozēšanas gadījumā nav pētīta, kuņģa skalošana var būt nepieciešama smagas saindēšanās gadījumā un, ja iespējams, to nepieciešams veikt vienas stundas laikā kopš zāļu norīšanas. Jāapsver aktivētās ogles lietošana.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā, refraktāra hipotensija jāārstē ar atbilstošiem pasākumiem, piemēram, intravenozo šķidrumu un/vai simpatomimētisko līdzekļu ievadīšanu. Būtu jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo beta stimulācija var pastiprināt hipotensiju, izraisot kvetiapīna izraisītu alfa blokādi.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina, līdz pacients atveseļojas.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antipsihotiskie līdzekļi, diazepīni, oksazepīni un tiazepīni.

ATĶ kods: N05AH04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisko antipsihotisko līdzekļu grupas viela.

Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts, kas atrodas cilvēka plazmā (nor-kvetiapīns), mijiedarbojas ar daudziem nervu impulsu pārvades receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret smadzeņu serotonīna 5HT2 receptoriem un dopamīna D1 un D2 receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas EPS rakstura blakusparādības (EPS) nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D2 receptoriem. Kvetiapīna un norquetiapine nav manāmas afinitātes pret benzodiazepīnu receptoriem, bet augsta afinitāte pret histamīnerģiskajiem un adrenerģiskos alfa1- receptoriem un mērena afinitāte pret adrenerģiskajiem alfa2 receptoriem. Kvetiapīnam ir arī zema vai neesoša afinitāte pret muskarīna receptoriem, bet norkvetiapīnam irvidēji vai augsta afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas var izskaidrot antiholīnerģisko (muskarīna) iedarbību. Norkvetiapīna ietekme uz norepinefrīna transporta (NET) kavēšanu un daļēja agonistiska iedarbība 5HT_1A vietās var veicināt Hedonin kā antidepresanta terapeitisko efektivitāti.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D2 receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskos pētījumos par iespējamām EPS, kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D2 receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošas lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D2 receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironos, bet ne nigrostriatālajos neironos. Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošas lietošanas (skatīt 4.8 .apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofēnija

Trīs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, lietojot dažādas kvetiapīna devas, netika novērota nekāda atšķirība starp kvetiapīnu un placebo EPS sastopamībā vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā. Placebo kontrolētā pētījumā, kur tika izvērtētas fiksētas kvetiapīna devas robežās no 75 līdz 750 mg/dienā, netika konstatēta biežāka EPS sastopamība vai antiholīnerģisko līdzekļu lietošana. Aklos klīniskajos pētījumos nav apstiprināta ilgtermiņa kvetiapīna terapijas efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksē. Atklātos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, pacientiem, kuriem novēroja agrīnu atbildes reakciju uz terapiju, turpinot terapiju, kvetiapīna efektivitāte saglabājās, tādējādi norādot uz ilgtermiņa terapijas efektivitāti.

Bipolārie traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, vērtējot kvetiapīna devas līdz 800 mg dienā vidēji smagas un smagas mānijas epizožu ārstēšanai, divi bija monoterapijas pētījumi un divi kā kombinācijas terapija ar litiju vai divalproeksu, nekonstatēja atšķirības starp kvetiapīna un placebo terapijas grupām EPS sastopamības vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā.

Vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšanas laikā kvetiapīns uzrādīja lielāku efektivitāti, salīdzinot ar placebo, mānijas simptomu samazināšanās ziņā pēc 3 un 12 nedēļām divos monoterapijas pētījumos. Nav datu no ilgtermiņa pētījumiem par kvetiapīna efektivitāti sekojošu mānijas vai depresijas epizožu profilaksē. Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtu, vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā pēc 3 un 6 nedēļām ir ierobežoti, tomēr kombinētā terapija ir labi panesama. Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā. Otrajā pētījumā netika novērota papildus labvēlīga ietekme 6. nedēļā.

Vidējā pēdējās nedēļas kvetiapīna deva pacientiem ar uzlabošanos bija aptuveni 600 mg dienā, un aptuveni 85% gadījumu tā bija no 400 līdz 800 mg dienā.

Četros 8 nedēļu klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar mērenas vai smagas depresijas epizodēm, bipolāru I vai bipolāru II traucējumu gadījumā, kvetiapīna 300 mg un 600 mg rezultāti bija ievērojami pārāki nekā placebo pacientu grupā attiecīgajiem rādītājiem: vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijām, ko definēja kā vismaz 50 % uzlabošanos MADRS kopējā skalā salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Nebija efekta atšķirības pacientiem, kuri saņēma kvetiapīna 300 mg un 600 mg devu.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē konstatēja, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kuri reaģēja uz kvetiapīna 300 mg un 600 mg terapiju, bija efektīva, salīdzinot ar placebo, uz depresijas simptomiem, bet neietekmēja mānijas simptomus.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, pavisam 400 - 800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

6 nedēļu ilgā, randomizētā pētījumā, kurā litiju un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, vidējais YMRS uzlabojums starp litija papildterapijas grupu un placebo papildterapijas grupu bija 2,8 punkti un atbildes reakcijas % starpība (definēta kā YMRS uzlabojums par 50% no sākotnējā stāvokļa) bija 11% (79% litija papildterapijas grupā salīdzinājumā ar 68% papildterapijas grupā).

Viena ilgstoša pētījuma laikā (terapija līdz 2 gadiem), vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (māniju, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa maiņas pacientu bija attiecīgi 91 (22,5%) kvetiapīna, 208 (51,5%) placebo un 95 (26,1%) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas gadījumos, to lietojot divas reizes dienā, lai gan kvetiapīna farmakokinētiskais pussabrukšanas periods ir 7 stundas. To apstiprinājuši arī dati no pozitrona emisijas tomogrāfijas (PET) pētījuma, kur secināts, ka kvetiapīna 5HT₂ un D₂ receptoru savienošanās laiks ir līdz 12 stundām. Devu, kas lielākas par 800 mg/dienā, drošums un efektivitāte nav izvērtēta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija tāda pati kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija kvetiapīna pacientu grupā, salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskos pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% kvetiapīns ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% kvetiapīns ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu blakusparādību (piemēram, akatīzija, ekstrapiramidāli traucējumi, trīce, diskinēzija, distonija, nemiers, patvaļīgas muskuļu kontrakcijas, psihomotorā hiperaktivitāte un muskuļu stīvums) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa fiksētas devas (50 mg/d līdz 800 mg/d), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums 3 līdz 8 nedēļas) ķermeņa masas pieaugums kvetiapīna pacientu grupā bija no 0,8 kg pie 50 mg dienas devas līdz 1,4 kg pie 600 mg dienas devas (ar mazāku ķermeņa masas pieaugumu pie 800 mg dienas devas), salīdzinot ar ķermeņa masas pieaugumu 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par ≥7%, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3% pie 50 mg dienas devas līdz 15,5% pie 400 mg dienas devas (ar mazāku palielinājumu pie 600 un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

6 nedēļu ilgs, randomizēts pētījums, kurā litiju un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, parādīja, ka kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes kombinācijā ar litiju izraisa lielāku skaitu nevēlamās blakusparādības (63% salīdzinājumā ar 48% kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm kombinācijā ar placebo). Drošuma rezultāti uzrādīja lielāku (16,8%) ekstrapiramidālo simptomu sastopamību pacientiem litija papildterapijas grupā, nekā placebo papildterapijas grupā (6,6%), no kuriem lielākā daļa sastāvēja no trīces, par kuru ziņoja 15,6% pacientu litija papildterapijas grupā un 4,9% pacientu placebo papildterapijas grupā. Miegainība biežāk bija sastopama kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu un litija papildterapijas grupā (12,7%), salīdzinājumā ar kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu un placebo papildterapijas grupu (5,5%). Turklāt lielākam procentam pacientu (8,0%), kurus ārstēja litija papildterapijas grupā, ārstēšanas beigās novēroja ķermeņa masas palielināšanos (7%), salīdzinājumā ar placebo papildterapijas grupu (4,7%).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējais svara pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo svaru atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais svara pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo svaru atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 109/l, vismaz viena neitrofilo leikocītu skaita novirzes gadījuma <1,5 x 109/l rašanās biežums bija 1,9% pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri lietoja placebo. Noviržu >0,5 - <1,0 x 109/l rašanās biežums bija vienāds (0,2%) pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo. Visos klīniskos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 109/l) vismaz viena neitrofilo leikocītu skaita novirzes gadījuma <1,5 x 109/l rašanās biežums bija 2,9%, bet <0,5 x 109/l rašanās biežums bija 0,21%.

Kvetiapīns terapija bija saistīta ar devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. TSH līmeņa izmaiņu biežums kvetiapīna gadījumā bija 3,2% salīdzinājumā ar 2,7% placebo grupā. Reciprokālu, potenciāli klīniski nozīmīgu T3 vai T4 un TSH izmaiņu biežums šajos pētījumos bija rets, un novēroto vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar klīniski simptomātisku hipotireozi.

Kopējā un brīvā T4 līmeņa vislielākā pazemināšanās bija pirmajās sešās kvetiapīnu ārstēšanas nedēļās bez turpmākas pazemināšanas ilgstošas ​​ārstēšanas laikā. Apmēram 2/3 no visiem gadījumiem kvetiapīna ārstēšanas pārtraukšana bija saistīta ar apgrieztu ietekmi uz kopējā un brīvā T4 līmeni neatkarīgi no ārstēšanas ilguma.

Katarakta/lēcu apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, lai novērtētu kataraktogēno potenciālu, kvetiapīna (200 līdz 800 mg dienā), salīdzinot ar risperidonu (2 līdz 8 mg) pacientiem ar šizofrēniju vai šizoafektīviem traucējumiem pēc vismaz 21 mēnesi ilgas zāļu iedarbības, pacientu ar paaugstinātu lēcu apduļķošanos īpatsvars nebija lielāks kvetiapīna grupā (4%), salīdzinot ar risperidona grupu (10%), pacientiem.

Pediatriskā populācija

Klīniksā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10 līdz17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13 līdz 17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildreakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400 līdz 600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija- 5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildreakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58 % ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildreakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildreakcijas biežumu.

Trešajā īstermiņa placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā, lietojot kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes bērniem un pusaudžiem (vecums 10-17 gadi) ar bipolāru depresiju, efektivitāti nepierādīja.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Īstermiņa pētījumos bērniem, lietojot kvetiapīnu saskaņā ar iepriekš sniegtajiem norādījumiem, EPS rašanās biežums aktīvās vielas lietotāju grupā bija 12,9 % salīdzinājumā ar 5,3 % placebo grupā šizofrēnijas pētījumā, 3,6% salīdzinājumā ar 1,1% bipolārās mānijas pētījumā, un 1,1% salīdzinājumā ar 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par INCLUDEPICTURE "http://renderer.medicines.org.uk/images/entities/GREATER-THAN_OR_EQUAL_TO.gif" \* MERGEFORMATINET 7% no sākotnējās ķermeņa masas aktīvās vielas lietotāju grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija 17% salīdzinājumā ar 2,5% šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos, un 13,7% salīdzinājumā ar 6,8% bipolārās depresijas pētījumā. Ar pašnāvību saistītu notikumu biežums aktīvās vielas lietotāju grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija 1,4% salīdzinājumā ar 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% salīdzinājumā ar 0% bipolārās mānija pētījumā, un 1,1% salīdzinājumā ar 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ilgākā bipolārās depresijas pētījuma pēcterapijas novērošanas posmā ziņots par diviem papildu, ar pašnāvību saistītiem notikumiem diviem pacientiem; viens no šiem pacientiem notikuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n= 380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīnu 400 līdz 800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošumu. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par pastiprinātu ēstgribu, ekstrapiramidālajiem simptomiem un prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanos, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Attiecībā uz ķermeņa masas palielināšanos, koriģējot atbilstoši normālai augšanai ilgtermiņā, par klīniski nozīmīgu izmaiņu kritēriju izmantoja sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugumu vismaz par 0,5 standarta novirzēm; šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri bija ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas kvetiapīns labi uzsūcas un plaši metabolizējas. Kvetiapīna biopieejamību būtiski neietekmē lietošana ēšanas laikā. Stabilas koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta norkvetiapīna molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas.

Kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devām.

Izkliede

Aptuveni 83% kvetiapīna saistās ar plazmas olbaltumiem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos.

In vitro pētījumos noskaidrots, ka enzīms CYP3A4 galvenokārt nosaka kvetiapīna citohroma P450 sistēmas mediēto metabolismu. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

Aptuveni 73% no radioloģiski iezīmētās vielas izdalās ar urīnu un 21% ar izkārnījumiem.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) nedaudz inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 - 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot preparāta devas, kuru lielums ir robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašos mijiedarbības pētījumos psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas. Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna), kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir mazāks par 5%.

Īpašas grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna farmakokinētikas parametri neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem vidējais kvetiapīna klīrenss ir par aptuveni 30 līdz 50% mazāks par to, kāds novērots 18 līdz 65 gadus veciem pieaugušiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30ml/min/1,73m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, bet individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir veseliem pacientiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu bojājumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, populācijai ar aknu bojājumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem 10 līdz 12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10 līdz 17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem C_max rādītāji bija augstāki par pieaugušajiem novēroto diapazonu. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija augstākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max vērtības, attiecīgi par aptuveni 62% un 49% bērniem (10 līdz 12 gadu vecumā) un par 28% un 14% pusaudžiem (13 līdz 17 gadu vecumā).

Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos genotoksicitāte netika pierādīta. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības līmeņu ietekmē novēroja sekojošas novirzes, kuras vēl nav pierādītas ilgtermiņa klīniskā izpētē:

Žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T₃ līmeņa pazemināšanos, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asinsķermenīšu skaitu; suņiem – lēcas saduļķošanos un kataraktu (skatīt 5.1. apakšpunktu Katarakta/lēcas necaurlaidība).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā trušiem palielinājās karpālā/pēdas pamata izliekuma sastopamības biežums auglim. Šī iedarbība izpaudās gadījumos, kad tika novērota acīmredzama ietekme uz māti, piemēram, ķermeņa svara pieauguma samazināšanās. Iedarbība bija līdzīga vai nedaudz izteiktāka nekā ietekme uz māti, lietojot cilvēkam paredzēto maksimālo terapeitisko devu. Šī novērojuma attiecināmība uz cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā žurkām tika novērota izteikta tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības samazināšanās, seksuālas aktivitātes krituma periodu ieilgšana, prekoitālā perioda pagarināšanās un grūtniecību skaita samazināšanās. Šāda iedarbība ir saistīta ar prolaktīna līmeņa paaugstināšanos un nav tieši attiecināma uz cilvēkiem reproduktīvās funkcijas hormonālās kontroles atšķirību dēļ starp sugām.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija karboksimetilciete (A tipa)

Povidons

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Lecitīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija karboksimetilciete (A tipa)

Povidons

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Lecitīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija karboksimetilciete (A tipa)

Povidons

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Lecitīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija karboksimetilciete (A tipa)

Povidons

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Lecitīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/Al blisteri

Iepakojuma lielums

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes

10, 30, 60 tabletes (blistera iepakojumā).

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes

30, 60, 90 tabletes (blistera iepakojumā).

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes

30, 60, 90 tabletes (blistera iepakojumā).

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes

10, 20, 30, 60, 90, tabletes (blistera iepakojumā).

Hedonin 25 mg + 100 mg apvalkotās tabletes

Viens blisteris ar 6 Hedonin 25 mg apvalkotajām tabletēm

Viens blisteris ar 5 Hedonin 100 mg apvalkotajām tabletēm

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

G. L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austrija.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

Hedonin 25 mg apvalkotās tabletes 07-0267

Hedonin 100 mg apvalkotās tabletes 07-0268

Hedonin 200 mg apvalkotās tabletes 07-0269

Hedonin 300 mg apvalkotās tabletes 07-0270

Hedonin 25 mg + 100 mg apvalkotās tabletes 07-0266

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 25. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

30/09/2018

SASKAŅOTS ZVA 04-10-2018

PAGE

FILENAME Hedonin_ZA_30-09-2018.doc PAGE 2/ NUMPAGES 21