Glypvilo 50 mg tabletes
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Vildagliptinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0025-07
18-0025
TAD Pharma GmbH, Germany; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
30-JAN-18
29-JAN-23
Recepšu zāles
50 mg
Tablete
Ir apstiprināta
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Glypvilo 50 mg tabletes
Vildagliptinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Glypvilo un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Glypvilo lietošanas
3. Kā lietot Glypvilo
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Glypvilo
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Glypvilo un kādam nolūkam to lieto
Glypvilo aktīvā viela vildagliptīns pieder zāļu grupai, ko sauc par “perorāliem pretdiabēta līdzekļiem”.
Glypvilo lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar 2. tipa cukura diabētu. To lieto, kad cukura diabētu neizdodas ārstēt tikai ar diētu un fiziskiem vingrinājumiem. Tas palīdz kontrolēt cukura līmeni asinīs. Jūsu ārsts izrakstīs Glypvilo vienu pašu vai kopā ar dažiem citiem pretdiabēta līdzekļiem, kurus Jūs jau lietojat, ja tie nebija pietiekami efektīvi, lai kontrolētu cukura diabēta norisi.
2. tipa cukura diabēts rodas, ja organisms nespēj saražot pietiekami daudz insulīna vai ja organisma saražotais insulīns nedarbojas tik labi, cik būtu nepieciešams. Tas var rasties arī gadījumā, ja organisms ražo pārāk daudz glikagona.
Insulīns ir viela, kas palīdz mazināt cukura līmeni asinīs, īpaši pēc ēdienreizēm. Glikagons ir viela, kas izraisa cukura produkciju aknās, izraisot cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs. Aizkuņģa dziedzeris ražo abas šīs vielas.
Kā darbojas Glypvilo
Glypvilo darbojas, stimulējot aizkuņģa dziedzeri ražot vairāk insulīna un mazāk glikagona. Tas palīdz kontrolēt cukura līmeni asinīs. Tika pierādīts, ka šīs zāles samazina cukura līmeni asinīs, kas var palīdzēt novērst komplikācijas, kuras ir saistītas ar Jūsu cukura diabēta slimību. Neraugoties uz to, ka Jūs pašreiz sākat lietot jaunas zāles cukura diabēta ārstēšanai, ir svarīgi, lai Jūs turpinātu ievērot diētu un/vai veiktu fiziskos vingrinājumus, kas Jums ieteikti.
2. Kas Jums jāzina pirms Glypvilo lietošanas
Nelietojiet Glypvilo šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret vildagliptīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jūs domājat, ka Jums varētu būt alerģija pret vildagliptīnu vai jebkuru citu Glypvilo sastāvdaļu, nelietojiet šīs zāles un pastāstiet par to savam ārstam.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Glypvilo lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai diabēta aprūpes māsu
ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts (t.i., Jūsu organisms neražo insulīnu) vai, ja Jums ir stāvoklis, kas tiek saukts par ketoacidozi,
ja Jūs lietojiet zāles pret diabētu, kuras sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumu (lai novērstu zemu glikozes līmeni asinīs (hipoglikēmiju), iespējams, ka Jūsu ārsts samazinās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, ja Jūs lietojiet to kopā ar Glypvilo),
ja Jums ir vidēji smaga vai smaga nieru slimība (Jums būs jālieto mazāka Glypvilo deva),
ja Jums tiek veikta dialīze,
ja Jums ir aknu slimība,
ja Jums ir sirds mazspēja,
ja Jums ir vai ir bijusi aizkuņģa dziedzera slimība.
Ja Jūs iepriekš esat lietojis vildagliptīnu, bet bijāt spiesti pārtraukt tā lietošanu aknu darbības traucējumu dēļ, Jūs nedrīkstat atsākt šo zāļu lietošanu.
Diabēta bieža komplikācija ir tā izraisītie ādas bojājumi. Jums jāievēro norādījumi par ādas un kāju kopšanu, ko sniedzis Jūsu ārsts vai medmāsa. Jums arī jāpievērš īpaša uzmanība čulgām un čūlām, kas no jauna radušās Glypvilo lietošanas laikā. Ja tās parādās, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms ārstēšanas ar Glypvilo uzsākšanas, ik pēc trim mēnešiem pirmā gada laikā un periodiski pēc tam Jums tiks veikta pārbaude, lai noskaidrotu Jūsu aknu funkciju. Tas tiek darīts tādēļ, lai pēc iespējas agrāk noteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos.
Bērni un pusaudži
Glypvilo nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Glypvilo
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, ko lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Jūsu ārsts var veikt Jums Glypvilo devas pielāgošanu, ja Jūs lietojiet citas zāles, piemēram:
tiazīdus vai citus diurētiskus līdzekļus (urīndzenošus līdzekļus),
kortikosteroīdus (galvenokārt tiek lietoti, lai ārstētu iekaisumu),
vairogdziedzera līdzekļus,
dažas zāles, kas ietekmē nervu sistēmu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat lietot Glypvilo grūtniecības laikā. Nav zināms, vai Glypvilo izdalās mātes pienā cilvēkam. Jūs nedrīkstat lietot Glypvilo, ja barojat vai plānojat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ja Jums Glypvilo lietošanas laikā rodas reibonis, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Glypvilo satur nātriju
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā,- būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Glypvilo
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz un kad jālieto
Glypvilo daudzums, kas jālieto cilvēkiem, ir atkarīgs no viņu slimības stāvokļa. Jūsu ārsts Jums pastāstīs, cik tieši Glypvilo tabletes Jums jālieto. Maksimālā dienas deva ir 100 mg.
Parastā Glypvilo deva ir vai nu:
50 mg dienā, ko lieto vienu reizi no rīta, ja Jūs lietojat Glypvilo kopā ar zālēm, ko sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumu;
100 mg dienā, ko lieto kā 50 mg no rīta un 50 mg vakarā, ja Jūs lietojiet Glypvilo vienu pašu, kopā ar citām zālēm, ko sauc par metformīnu vai glitazonu, kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai kopā ar insulīnu;
50 mg dienā no rīta, ja Jums ir vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi vai Jums tiek veikta dialīze.
Kā jālieto Glypvilo
Norijiet tabletes veselas, uzdzerot nelielu daudzumu ūdens.
Cik ilgi jālieto Glypvilo
Lietojiet Glypvilo katru dienu tik ilgi, cik to noteicis ārsts. Jums var būt nepieciešams lietot šo terapiju ilgstoši.
Jūsu ārsts regulāri pārbaudīs Jūsu stāvokli, lai noteiktu, vai terapija dod vēlamo efektu.
Ja esat lietojis Glypvilo vairāk nekā noteikts
Ja esat lietojis pārāk daudz Glypvilo tablešu, vai kāds cits lietojis Jūsu zāles, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam. Medicīniska palīdzība var būt nepieciešama. Ja Jums nepieciešams apmeklēt ārstu vai doties uz slimnīcu, paņemiet līdzi zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Glypvilo
Ja esat aizmirsis lietot šo zāļu devu, lietojiet to tiklīdz par to atceraties. Lietojiet nākamo devu parastā laikā. Tomēr, ja gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja pārtraucat lietot Glypvilo
Nepārtrauciet Glypvilo lietošanu, ja vien Jūsu ārsts to nav teicis. Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi šīs zāles jālieto, vaicājiet padomu savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažām blakusparādībām nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība
Jums nekavējoties jāpārtrauc Glypvilo lietošana un jāgriežas pie sava ārsta, ja Jūs novērojat šādas blakusparādības:
angioedēma (reti: var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no katriem 1 000 cilvēkiem): simptomi ir sejas, mēles vai rīkles tūska, apgrūtināta rīšana, apgrūtināta elpošana, pēkšņi izsitumi vai nātrene, kuri var liecināt par reakciju, ko sauc par „angioedēmu”;
aknu slimība (hepatīts) (reti): simptomi ir dzeltena āda un acis, slikta dūša, ēstgribas zudums vai tumšs urīns, kas var liecināt par aknu slimību (hepatītu);
aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts) (biežums nav zināms): simptomi ietver spēcīgas un ilgstošas sāpes vēdera dobumā (kuņģa apvidū), kas varētu izstarot uz muguru, kā arī sliktu dūšu un vemšanu.
Citas blakusparādības
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo kopā ar metformīnu:
bieži (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no katriem 10 cilvēkiem): trīce, galvassāpes, reibonis, slikta dūša, zems glikozes līmenis asinīs.
retāk (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no katriem 100 cilvēkiem): nogurums.
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu:
bieži: trīce, galvassāpes, reibonis, vājums, zems glikozes līmenis asinīs;
retāk: aizcietējums;
ļoti reti (var skart ne vairāk kā 1 cilvēku no katriem 10 000 cilvēkiem): iekaisis kakls, iesnas.
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo kopā ar glitazonu:
bieži: ķermeņa masas pieaugums, roku, potīšu vai pēdu pietūkums (tūska);
retāk: galvassāpes, vājums, zems glikozes līmenis asinīs.
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo vienu pašu:
bieži: reibonis;
retāk: galvassāpes, aizcietējums, roku, potīšu vai pēdu pietūkums (tūska), sāpes locītavās, zems glikozes līmenis asinīs;
ļoti reti: iekaisis kakls, iesnas, drudzis.
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem:
bieži: reibonis, trīce, vājums, pazemināts glikozes līmenis asinīs, pastiprināta svīšana.
Dažiem pacientiem bija sekojošas blakusparādības, lietojot Glypvilo kopā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā):
bieži: galvassāpes, drebuļi, slikta dūša, pazemināts glikozes līmenis asinīs, grēmas;
retāk: caureja, vēdera uzpūšanās.
Kopš zāļu nonākšanas tirgū saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām:
biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): niezoši izsitumi, aizkuņģa dziedzera iekaisums, lokalizēta ādas lobīšanās vai čulgu veidošanās, muskuļu sāpes.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Glypvilo
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Glypvilo satur
Aktīvā viela ir vildagliptīns.
Katra tablete satur 50 mg vildagliptīna.
Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir mannīts (E421), hidroksipropilceluloze (EF tips, 300 – 600 mPas), mazaizvietota hidroksipropilceluloze, mikrokristāliskā celuloze (112 tips), nātrija cietes glikolāts (A tips), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds un nātrija stearilfumarāts. Skatīt 2. punktu "Glypvilo satur nātriju".
Glypvilo ārējais izskats un iepakojums
Baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes ar nošķeltām malām, diametrs 8 mm, biezums 3,2 – 5,0 mm.
Glypvilo pieejams kastītēs ar 28, 30, 56, 60, 90, 112 un 180 tabletēm blisteros.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Str. 5, 27472 Cuxhaven, Vācija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Valsts
Zāļu nosaukums
Portugāle, Horvātija, Čehija, Ungārija, Igaunija, Latvija, Polija, Rumānija, Slovākija, Slovēnija, Spānija
Glypvilo
Bulgārija
Глипвило
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2017
SASKAŅOTS ZVA 25-01-2018
PAGE
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Glypvilo 50 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Katra tablete satur maksimāli 0,315 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes ar nošķeltām malām, diametrs 8 mm, biezums 3,2 – 5,0 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Glypvilo indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušiem:
Monoterapijas veidā:
pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts tikai ar diētu un fizisku slodzi, un tiem, kuriem metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.
Divkāršas perorālas terapijas veidā kombinācijā ar:
metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu,
sulfonilurīnvielas atvasinājumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, un kuriem metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ,
tiazolidīndionu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuriem ir piemērota tiazolidīndiona lietošana.
Trīskāršas perorālas terapijas veidā kombinācijā ar:
sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskās aktivitātes kombinācijā divkāršu terapiju kopā ar šīm zālēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.
Vildagliptīns arī ir indicēts lietošanai kombinācijā ar insulīnu (ar vai bez metformīna), ja diēta un fiziskās aktivitātes kopā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie
Lietojot monoterapijas veidā, kombinācijā ar metformīnu, kombinācijā ar tiazolidīndionu, kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā), ieteicamā vildagliptīna dienas deva ir 100 mg, ko lieto kā vienu 50 mg devu no rīta un vienu 50 mg devu vakarā.
Lietojot divkāršā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ieteicams lietot 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā no rīta. Šai pacientu grupai 100 mg vildagliptīna dienā lietošana nebija efektīvāka par 50 mg vildagliptīna reizi dienā.
Ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver mazāku devu lietošana.
Nav ieteicams lietot lielākas devas par 100 mg.
Ja ir izlaista Glypvilo deva, tā jālieto tiklīdz pacients par to atceras. Nedrīkst lietot dubultu devu vienā un tajā pašā dienā.
Vildagliptīna drošums un efektivitāte, lietojot to trīskāršā kombinētā terapijā ar metformīnu un tiazolidīndionu, nav noteikts.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 ml/min) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), ieteicamā Glypvilo deva ir 50 mg vienu reizi dienā (skatīt arī 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Glypvilo nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Glypvilo nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem (< 18 gadiem). Glypvilo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (< 18 gadiem), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Glypvilo var lietot ēdienreizes laikā vai starp ēdienreizēm (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji
Glypvilo nav paredzēts insulīna aizvietošanai pacientiem, kuriem nepieciešams insulīns. Glypvilo nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.
Nieru darbības traucējumi
Nav pietiekamas pieredzes pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze. Tādēļ, ordinējot Glypvilo šiem pacientiem, jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Glypvilo nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ALAT vai ASAT līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu enzīmu līmeņa kontrole
Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Pirms terapijas ar Glypvilo uzsākšanas, lai noteiktu sākotnējo līmeni, ieteicams veikt aknu funkcionālos testus. Terapijas laikā ar Glypvilo aknu funkcionālos testus ieteicams veikt ik pēc trim mēnešiem pirmajā gadā un periodiski pēc tam. Pacienti, kuriem paaugstinās aknu transamināžu līmenis, jāveic aknu darbības vērtējuma otra kontrole, lai apstiprinātu šo atradi, un pēc tam jānovēro, regulāri veicot aknu funkcionālos testus, līdz patoloģija(as) atgriežas normas robežās. Ja ASAT vai ALAT līmenis pārsniedz ANR 3 reizes vai saglabājas ilgstoši, Glypvilo terapiju ieteicams pārtraukt.
Pacientiem, kuriem attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārtrauc Glypvilo lietošana.
Pēc terapijas ar Glypvilo pārtraukšanas un aknu funkcionālo testu rezultātu normalizēšanās, terapiju ar Glypvilo atsākt nedrīkst.
Sirds mazspēja
Klīniskajā pētījumā ar vildagliptīnu pacientiem ar I-III funkcionālo klasi pēc Ņujorkas Sirds Asociācijas (New York Heart Association (NYHA)) klasifikācijas pierādīts, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar izmaiņām kreisā kambara funkcijās vai ar esošās sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pasliktināšanos salīdzinājumā ar placebo. Klīniska pieredze par pacientiem ar III funkcionālo klasi pēc NYHA, ārstētiem ar vildagliptīnu, ir joprojām ierobežota, un rezultāti ir nepārliecinoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nav pieredzes par vildagliptīna lietošanu klīniskos pētījumos pacientiem ar IV funkcionālo klasi pēc NYHA, tādēļ vildagliptīnu šiem pacientiem lietot nav ieteicams.
Ādas bojājumi
Neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos pērtiķiem novēroti ādas bojājumi uz ekstremitātēm, tai skaitā čulgu un čūlu veidošanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan klīniskajos pētījumos nav novērots ādas bojājumu biežuma pieaugums, pieredze par pacientiem ar diabēta izraisītām ādas komplikācijām ir neliela. Turklāt pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem. Tādēļ, ievērojot diabēta pacientu aprūpes standartus, ieteicams veikt ādas bojājumu, tai skaitā čulgu un čūlu, veidošanās uzraudzību.
Akūts pankreatīts
Vildagliptīna lietošana ir saistīta ar par akūta pankreatīta rašanas risku. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgāko simptomu.
Ja ir aizdomas par pankreatītu, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana; ja diagnoze akūts pankreatīts ir apstiprināta, nevajadzētu atsākt vildagliptīna lietošanu. Jāievēro piesardzība pacientiem ar akūtu pankreatītu anamnēzē.
Hipoglikēmija
Ir zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi var izraisīt hipoglikēmiju. Pacienti, kuri lieto vildagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt pakļauti hipoglikēmijas riskam, tāpēc hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver iespēja lietot mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu.
Nātrijs
Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā,- būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vildagliptīna mijiedarbības iespējamība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm ir maza. Tā kā vildagliptīns nav citohroma P (CYP) 450 enzīma substrāts un neinhibē vai neinducē CYP 450 enzīmus, tam nav paredzama mijiedarbība ar aktīvām vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, inhibitori vai inducētāji.
Kombinācija ar pioglitazonu, metformīnu un gliburīdu
Pētījumu, kas veikti ar šiem perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem, rezultāti neliecināja par klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.
Digoksīns (Pgp substrāts), varfarīns (CYP2C9 substrāts)
Klīniskie pētījumi, kas veikti veselām personām, neliecināja par klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību. Tomēr tas nav pierādīts mērķa populācijā.
Kombinācija ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu vai simvastatīnu
Zāļu mijiedarbības pētījumi veselām personām tika veikti ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu un simvastatīnu. Šajos pētījumos pēc vildagliptīna vienlaikus lietošanas nenovēroja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.
Kombinācija ar AKE-inhibitoriem
Pacientiem, kuri vienlaikus lieto AKE-inhibitorus, ir iespējams paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu perorālo pretdiabēta līdzekļu lietošanas gadījumā, atsevišķas aktīvās vielas, tai skaitā tiazīdi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera līdzekļi un simpatomimētiskie līdzekļi, var mazināt vildagliptīna hipoglikēmisko iedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Pietiekami dati par vildagliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Sakarā ar datu par lietošanu cilvēkam trūkumu, Glypvilo grūtniecības laikā nedrīkst lietot.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai vildagliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par vildagliptīna izdalīšanos pienā. Glypvilo nav ieteicams bērna barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte
Nav veikti pētījumi par Glypvilo ietekmi uz auglību cilvēkam (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība attīstās reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Dati par drošumu tika iegūti kopumā no 3 784 pacientiem, kuri lietoja vildagliptīna dienas devu 50 mg (vienu reizi dienā) vai 100 mg (50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) vismaz 12 nedēļas ilgos kontrolētos pētījumos. No šiem pacientiem 2 264 pacienti saņēma vildagliptīnu monoterapijā un 1 520 pacienti saņēma vildagliptīnu kombinācijā ar citām zālēm. 2 682 pacienti tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā (vai nu 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) un 1 102 pacienti tika ārstēti ar 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā.
Lielākā daļa blakusparādību šajos pētījumos bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija nebija jāpārtrauc. Nav atklāta blakusparādību saistība ar vecumu, tautību, lietošanas ilgumu vai dienas devu.
Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos gadījumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Dati no kontrolētiem monoterapijas un papildterapijas pētījumiem, kas ilga līdz pat 24 nedēļām, ALAT vai ASAT paaugstināšanās ≥ 3 x ANR (ko klasificē kā vismaz 2 secīgos mērījumos esošu vai terapijas beigu vizītē novērotu) biežums bija 0,2%, 0,3% un 0,2%, lietojot attiecīgi 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā, 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā un visas salīdzinājuma zāles. Šī transamināžu paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, neprogresējoša veida un nebija saistīta ar holestāzi vai dzelti.
Retos gadījumos no vildagliptīna lietotājiem saņemti ziņojumi par angioedēmu, un tās biežums ir līdzīgs kā kontroles grupā. Lielāks skaits ziņojumu tika saņemts, lietojot vildagliptīnu kombinācijā ar angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-inhibitoru). Lielākā daļa blakusparādību bija vieglas un izzuda, turpinot ārstēšanu ar vildagliptīnu.
Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts
Blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu dubultmaskētos pētījumos monoterapijas un papildterapiju veidā, uzskaitītas turpmāk katrai indikācijai atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un absolūtajam sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Lietošana kombinācijā ar metformīnu
1. tabula Blakusparādības, kuras dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot vildagliptīnu 100 mg dienā kombinācijā ar metformīnu (N=208)
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: hipoglikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži:trīce,
bieži: galvassāpes,
bieži: reibonis,
retāk: nogurums.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži: slikta dūša.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā vildagliptīnu 100 mg dienā + metformīnu, netika saņemti ziņojumi par lietošanas pārtraukšanas gadījumiem blakusparādību dēļ ne vildagliptīna 100 mg dienā + metformīna grupā, ne placebo + metformīna grupā.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas rašanās biežums bija biežāk pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu 100 mg dienā kombinācijā ar metformīnu (1%), un retāk pacientiem, kuri saņēma placebo + metformīnu (0,4%). Vildagliptīna grupā nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Klīniskajos pētījumos, pievienojot vildagliptīnu 100 mg dienā metformīnam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (+0,2 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,0 kg placebo grupā).
Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, nekonstatēja citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.
Lietošana kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu
2. tabula Blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot vildagliptīnu 50 mg dienā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=170)
Infekcijas un infestācijas
Ļoti reti: nazofaringīts.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: hipoglikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: trīce,
bieži: galvassāpes,
bieži: reibonis,
bieži: astēnija.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk: aizcietējums.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā vildagliptīnu 50 mg dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kopējais lietošanas pārtraukšanasgadījumu skaits blakusparādību dēļ vildagliptīna 50 mg dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupā bija 0,6%, salīdzinot ar 0% placebo + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupā.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas rašanās biežums pacientiem, pievienojot vildagliptīnu 50 mg vienu reizi dienā glimepirīdam, bija 1,2%, salīdzinot ar 0,6% pacientiem, kuri saņēma placebo + glimepirīdu. Vildagliptīna grupā nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Klīniskajos pētījumos, pievienojot vildagliptīnu 50 mg dienā glimepirīdam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,1 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -0,4 kg placebo grupā).
Lietošana kombinācijā ar tiazolidīndionu
3. tabula Blakusparādības, kuras dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot vildagliptīnu 100 mg dienā kombinācijā ar tiazolidīndionu (N=158)
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: ķermeņa masas pieaugums,
retāk: hipoglikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Retāk: galvassāpes,
retāk: astēnija.
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži: perifēriska tūska.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā vildagliptīnu 100 mg dienā + tiazolidīndionu, netika saņemti ziņojumi par lietošanas pārtraukšanas gadījumiem blakusparādību dēļ ne vildagliptīna 100 mg dienā + tiazolidīndiona grupā, ne placebo + tiazolidīndiona grupā.
Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas rašanās biežums bija retāks pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu + pioglitazonu (0,6%), bet biežāks pacientiem, kuri saņēma placebo + pioglitazonu (1,9%). Vildagliptīna grupā nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.
Pioglitazona papildus lietošanas pētījumā kopējās ķermeņa masas pārmaiņas, lietojot placebo un 100 mg vildagliptīna dienā, bija attiecīgi 1,4 un 2,7 kg.
Pievienojot pioglitazona pamatterapijas maksimālajai devai (45 mg reizi dienā) 100 mg vildagliptīna dienā, perifēriskas tūskas attīstības biežums bija 7,0%, salīdzinot ar 2,5% pēc tikai pioglitazona pamatterapijas lietošanas.
Monoterapija
4. tabula Blakusparādības, kuras dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna monoterapijā (N=1 855)
Infekcijas un infestācijas
Ļoti reti: augšējo elpceļu infekcija,
ļoti reti: nazofaringīts.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Retāk: hipoglikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: reibonis,
retāk: galvassāpes.
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: perifēriska tūska.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Retāk: aizcietējums.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Retāk: artralģija.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Turklāt kontrolētos monoterapijas pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar vildagliptīnu, kopējais lietošanas pārtraukšanas gadījumu biežums blakusparādību dēļ nebija lielāks starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar vildagliptīna devām 100 mg dienā (0,3%), salīdzinot ar placebo (0,6%) vai salīdzinājuma zālēm (0,5%).
Salīdzinošos kontrolētos monoterapijas pētījumos hipoglikēmija radās retāk, par ko ziņots 0,4% (7 no 1 855) pacientu, kuri tika ārstēti ar vildagliptīnu 100 mg dienā, salīdzinot ar 0,2% (2 no 1 082) pacientu grupās, kas tika ārstētas ar aktīvām salīdzinājuma zālēm vai placebo, bez nopietnām vai smagām blakusparādībām.
Klīniskajos pētījumos, lietojot monoterapijā vildagliptīnu 100 mg dienā, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,3 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,3 kg placebo grupā).
Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, lietojot vildagliptīnu monoterapijā, nekonstatēja citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.
Kombinācija ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu
5. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=157)
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: hipoglikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: reibonis, trīce.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Bieži: hiperhidroze.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži: astēnija.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 0,6% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā.
Hipoglikēmijas gadījumi tika novēroti bieži abās terapijas grupās (5,1% vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 1,9% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā). Tika ziņots par vienu smagas hipoglikēmijas gadījumu vildagliptīna grupā.
Ietekme uz vidējo ķermeņa masu pētījuma beigās bija neitrāla (+0,6 kg vildagliptīna grupā un –0,1 kg placebo grupā).
Kombinācija ar insulīnu
6. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos dienā saņēma 100 mg vildagliptīna kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā) (N=371)
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: pazemināts glikozes līmenis asinīs.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: galvassāpes, drebuļi.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži: slikta dūša, gastroezofageālā refluksa slimība.
Retāk: caureja, vēdera uzpūšanās.
Atsevišķu blakusparādību raksturojums
Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot vildagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar insulīnu, ar vienlaicīgu metformīna lietošanu vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits blakusparādību dēļ bija 0,3% vildagliptīna terapijas grupā, un netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu placebo terapijas grupā.
Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija līdzīgs abās terapijas grupās (14,0% vildagliptīna grupā salīdzinājumā ar 16,4% placebo grupā). Par smagas hipoglikēmijas izpausmēm tika ziņots diviem pacientiem vildagliptīna grupā un 6 pacientiem placebo grupā.
Pētījuma beigās ietekme uz vidējo ķermeņa masu bija neitrāla (+0,6 kg salīdzinājumā ar sākuma vērtībām vildagliptīna grupā, un nekādu izmaiņu ķermeņa masas rādītājos placebo grupā).
Pēcreģistrācijas pieredze
7. tabula Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Nav zināmi: pankreatīts.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nav zināmi: hepatīts (atgriezenisks līdz ar zāļu lietošanas pārtraukšanu),
izmaiņas aknu funkcionālajos testos (atgriezeniski līdz ar zāļu lietošanaspārtraukšanu).
Ādas un zemādas audu bojājumi
Nav zināmi: nātrene,
eksfoliatīvi un bullozi ādas bojājumi, tai skaitā bullozs pemfigoīds.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nav zināmi: muskuļu sāpes.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Informācija par vildagliptīna pārdozēšanu ir ierobežota.
Simptomi
Informācija par iespējamiem pārdozēšanas simptomiem tika iegūta no pētījuma par devas palielināšanas panesamību veselām personām, kuras saņēma vildagliptīnu 10 dienas. Lietojot 400 mg, bija 3 muskuļu sāpju gadījumi, un atsevišķi vieglas un pārejošas parestēzijas, drudža, tūskas un pārejošas lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumi. Lietojot 600 mg, vienai personai attīstījās plaukstu un pēdu tūska un kreatīna fosfokināzes (CFK), aspartātaminotransferāzes (ASAT), C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un mioglobīna līmeņu paaugstināšanās. Trīs citām personām attīstījās pēdu tūska ar parestēziju divos gadījumos. Visi simptomi un laboratoriskās novirzes izzuda bez papildus terapijas pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Rīcība pārdozēšanas gadījumā
Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt uzturošu terapiju. Vildagliptīnu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr galveno hidrolīzes metabolītu (LAY 151) var izvadīt ar hemodialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori, ATĶ kods: A10BH02.
Vildagliptīns, kurš pieder saliņu darbības uzlabotāju grupai, ir spēcīgs un selektīvs DPP-4 inhibitors.
Darbības mehānisms
Vildagliptīns izraisa strauju un pilnīgu DPP-4 darbības inhibīciju, kas paaugstina iekšējās sekrēcijas hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgā peptīda 1) un GIP (no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda) endogēnos līmeņus tukšā dūšā un pēc ēšanas.
Farmakodinamiskā iedarbība
Paaugstinot šo iekšējās sekrēcijas hormonu endogēnos līmeņus, vildagliptīns uzlabo bēta šūnu jutību pret glikozi, izraisot uzlabotu no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju. Ārstējot 2. tipa diabēta pacientus ar vildagliptīnu 50-100 mg dienā, ievērojami tika uzlabotas bēta šūnu marķieru funkcijas, tai skaitā Homeostāzes Modeļa Novērtējums-β (Homeostasis Model Assessment-β - HOMA-β), pro-insulīna un insulīna attiecība, un bēta šūnu atbildes reakcijas rezultāti atkārtotu ēdienreižu tolerances testā. Personām bez cukura diabēta (ar normālu glikozes līmeni asinīs) vildagliptīns nestimulē insulīna sekrēciju vai nepazemina glikozes līmeni.
Paaugstinot endogēno GLP-1 līmeni, vildagliptīns arī uzlabo alfa šūnu jutību pret glikozi, izraisot glikozes līmenim atbilstošāku glikagona sekrēciju.
Insulīna/glikagona attiecības uzlabošanās hiperglikēmijas laikā sakarā ar iekšējās sekrēcijas hormonu līmeņu paaugstināšanos izraisa glikozes produkcijas aknās samazināšanos tukšā dūšā un pēc ēšanas, līdz ar to pazeminot glikozes līmeni asinīs.
Zināmo paaugstināta GLP-1 līmeņa ietekmi uz aizkavētu kuņģa iztukšošanos pēc vildagliptīna terapijas nenovēro.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Dubultmaskētos ar placebo vai aktīvām zālēm kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, piedalījās vairāk nekā 15 000 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots vairāk nekā 9 000 pacientiem dienas devās 50 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā. Vairāk nekā 5 000 vīriešu un vairāk nekā 4 000 sieviešu saņēma 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā vai 100 mg dienā. No pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā vai 100 mg dienā, vairāk nekā 1 900 bija ≥ 65 g.v. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots monoterapijā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, vai kombinācijā pacientiem, kuru stāvoklis netika pietiekami labi kontrolēts ar citām pretdiabēta zālēm.
Kopumā vildagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu un tiazolidīndionu, ko noteica ar klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos no sākotnējā līmeņa līdz pētījuma beigām (skatīt 8. tabulu).
Klīniskajos pētījumos, vildagliptīna izraisīta HbA1c samazināšanās bija nozīmīgāka pacientiem ar augstāku sākumstāvokļa HbA1c.
52 nedēļas ilgā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) samazināja sākumstāvokļa HbA1c par -1%, salīdzinot ar -1,6%, lietojot metformīnu (titrējot līdz 2 g dienā), līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Pacientiem, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, tika ziņots par nozīmīgi mazāku kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamību, salīdzinot ar personām, kuras ārstētas ar metformīnu.
24 nedēļas ilgā dubultmaskētā klīniskā pētījumā tika salīdzināts vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) ar rosiglitazonu (8 mg vienreiz dienā). Pacientiem ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,7% vidējais samazinājums bija par –1,20%, lietojot vildagliptīnu, un, par –1,48%, lietojot rosiglitazonu. Pacientiem, kuri saņēma rosiglitazonu, attīstījās vidēja ķermeņa masas palielināšanās (+1,6 kg), bet tiem, kuri saņēma vildagliptīnu, ķermeņa masas palielināšanās neattīstījās (-0,3 kg). Perifēriskās tūskas attīstības biežums vildagliptīna grupā bija zemāks nekā rosiglitazona grupā (attiecīgi 2,1% pret 4,1%).
Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (līdz 320 mg/dienā). Pēc divu gadu ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,5%, lietojot vildagliptīnu, un -0,6% lietojot gliklazīdu, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,6%. Līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Vildagliptīna lietošana saistīta ar retākiem hipoglikēmijas gadījumiem (0,7%), salīdzinot ar gliklazīda lietošanu (1,7%).
24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (vidējā dienas deva: 2020 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar pioglitazonu (30 mg vienreiz dienā). Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī 8,4% vidējais samazinājums bija -0,9%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -1,0%, pioglitazonu pievienojot metformīnam. Pacientiem, kuriem pioglitazonu pievienoja metformīnam, ķermeņa masa palielinājās vidēji par +1,9 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ķermeņa masa palielinājās vidēji par +0,3 kg, ja metformīnam pievienoja vildagliptīnu.
Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, pacientiem, kurus ārstēja ar metformīnu (vidējā dienas deva: 1894 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar glimepirīdu (līdz 6 mg/dienā – vidējā deva 2 gadu laikā: 4,6 mg). Salīdzinot ar vidējo sākumstāvokļa HbA1c 7,3%, pēc viena gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,4%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -0,5% glimepirīdu pievienojot metformīnam. Ķermeņa masas izmaiņas bija -0,2 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,6 kg glimepirīda grupā. Hipoglikēmijas gadījumu skaits vildagliptīna grupā bija ievērojami zemāks (1,7%), salīdzinot ar glimepirīda grupu (16,2%). Sasniedzot pētījuma mērķa kritēriju (2 gadi), abās terapijas grupās HbA1c vērtības atbilda sākotnējam līmenim un saglabājās atšķirības ķermeņa masas izmaiņu un hipoglikēmijas gadījumu biežuma rādītājos.
52 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (sākumstāvokļa metformīna deva 1928 mg/dienā), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (vidējā dienas deva: 229,5 mg). Pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,81%, lietojot metformīnu kopā ar vildagliptīnu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,4%), un -0,85%, lietojot metformīnu kopā ar gliklazīdu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,5%); līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta (95% TI -0,11 – 0,20). Ķermeņa masas izmaiņas bija +0,1 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,4 kg gliklazīda grupā.
24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, izvērtēja vildagliptīna un metformīna fiksētas devas kombinācijas lietošanas efektivitāti sākotnējā ārstēšanā (devu pakāpeniski titrējot līdz 50 mg/500 mg divas reizes dienā vai 50 mg/1000 mg divas reizes dienā). Vildagliptīns/metformīns 50 mg/1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,82%, vildagliptīns/metformīns 50 mg/500 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,61%, metformīns 1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,36% un vildagliptīns 50 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,09%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,6%. Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī ≥10,0% novēroja vēl lielāku samazinājumu.
Tika veikts 24 nedēļu, vairāku centru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 515 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un vidēji smagiem (N=294) vai smagiem (N=221) nieru darbības traucējumiem izvērtēja ārstēšanas ar 50 mg vildagliptīna efektivitāti, salīdzinot ar placebo. Sākumstāvoklī attiecīgi 68,8% un 80,5% pacientu ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar insulīnu (vidējā dienas deva attiecīgi 56 un 51,6 vienības). Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, 7,9% pacientu ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c par -0,53%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī. Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, 7,7% pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c par -0,56%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī.
Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 318 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar metformīnu (≥1500 mg dienā) un glimepirīdu (≥4 mg dienā). Vildagliptīns kombinācijā ar metformīnu un glimepirīdu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,76%.
Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 449 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar stabilu bazālā vai jauktā insulīna devu (vidējā dienas deva 41 vienības) un vienlaicīgu metformīna lietošanu (N=276) vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas (N=173). Vildagliptīns kombinācijā ar insulīnu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Kopējā pētījuma populācijā pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,72%. Apakšgrupās, kurās pacienti tika ārstēti ar insulīnu ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, pēc placebo koriģētais vidējais HbA1c samazinājums bija attiecīgi -0,63% un -0,84%. Kopējā pētījuma populācijā hipoglikēmijas gadījumu biežums bija attiecīgi 8,4% un 7,2% vildagliptīna un placebo grupās. Pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu, nenovēroja ķermeņa masas pieaugumu (+0,2 kg), kaut gan tiem, kuri saņēma placebo, novēroja ķermeņa masas samazinājumu (-0,7 kg).
Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā pacientiem ar stipri progresējošu 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu (glikēmijas) kontroli, lietojot insulīnu (īsas vai garākas darbības, vidējā insulīna deva 80 SV/dienā), vidējā HbA1c samazinājuma statistiskā ticamība pēc vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) pievienošanas insulīnam bija lielāka, nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus insulīnu (0,5% salīdzinājumā ar 0,2%). Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija mazāks vildagliptīna grupā nekā placebo grupā (22,9% salīdzinājumā ar 29,6%).
52 nedēļu ilgs daudzcentru, randomizēts, dubultakls pētījums veikts pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un sastrēguma sirds mazspēju (I-III funkcionālā klase pēc NYHA), lai novērtētu 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā iedarbību uz kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF), (N=128) salīdzinājumā ar placebo (N=126). Ārstēšana ar vildagliptīnu nebija saistīta ar izmaiņām kreisā kambara funkcijās vai ar esošās SSM pasliktināšanos. Neatkarīgi izvērtētie sirds-asinsvadu notikumi kopumā bija līdzvērtīgi. Pacientiem ar III klases pēc NYHA sirds mazspēju, ārstētiem ar vildagliptīnu, novērots vairāk sirds notikumu salīdzinājumā ar placebo. Tomēr sirds-asinsvadu risks sākumstāvoklī bija nevienlīdzīgs un par labu placebo, un notikumu skaits bija zems, lai izdarītu viennozīmīgu secinājumu. Vildagliptīns nozīmīgi samazināja HbA1c salīdzinājumā ar placebo (0,6% starpība) no vidēja sākumstāvokļa līmeņa 7,8% 16. nedēļā. Pacientu apakšgrupā ar III klasi pēc NYHA HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija zemāks (0,3% starpība), bet šo secinājumu nevar stingri pamatot, jo ir ierobežots pacientu skaits (n=44). Hipoglikēmijas gadījumu biežums vispārējā populācija bija attiecīgi 4,7% un 5,6% vildagliptīna un placebo grupā.
Sirds-asinsvadu risks
Veikta neatkarīgu un prospektīvu neatkarīgi izvērtētu sirds-asinsvadu notikumu meta analīze par 37 III un IV fāzes, līdz 2 gadu ilgiem monoterapijas un kombinētas terapijas klīniskiem pētījumiem (vidējais vildagliptīna iedarbības ilgums 50 nedēļas, salīdzinājuma zālēm – 49 nedēļas), kas pierādīja, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar paaugstinātu sirds-asinsvadu risku, salīdzinot ar salīdzinājuma zālēm. Neatkarīgi izvērtētu būtisku nevēlamu sirds-asinsvadu notikumu (MACE – major adverse cardiovascular events), ieskaitot akūtu miokarda infarktu, insultu vai kardiovaskulāru nāvi, bija līdzīgs vildagliptīnam salīdzinājumā ar kombinētu terapiju ar aktīvu vielu un placebo saturošām salīdzinājuma zālēm [Mantel–Haenszel riska attiecība (M-H RR) 0,82 (95% TI 0,61-1,11)]. MACE radās 83 no 9 599 (0,86%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 85 no 7 102 (1,2%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Katra atsevišķa MACE komponenta izvērtējums neuzrādīja palielinātu risku (līdzīga M-H RR). Par apstiprinātiem sirds mazspējas (SM) notikumiem, ko definēja kā SM, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana, vai no jauna radusies SM, ziņoja 41 (0,43%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 32 (0,45%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem, kuriem M-H RR bija 1,08 (95% TI 0,68-1,70).
8. tabula Galvenie vildagliptīna efektivitātes rezultāti ar placebo-kontrolētos monoterapijas pētījumos un papildinošas kombinētas terapijas pētījumos (primāras efektivitātes ITT populācija)
Ar placebo kontrolēti Vidējā HbA1c Vidējā HbA1c (%) Ar placebo
monoterapijas pētījumi (%) pārmaiņa no koriģētas HbA1c
sākumstāvokļa sākumstāvokļa (%) vidējās
vērtība 24. nedēļā pārmaiņas
24. nedēļā (95%TI)
Pētījums 2301: 50 mg 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
vildagliptīna divas reizes dienā
(N=90)
Pētījums 2384: 50 mg 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
vildagliptīna divas reizes dienā
(N=79)
* p< 0,05, salīdzinot ar placebo
Papildus / Kombinētas
lietošanas pētījumi
50 mg vildagliptīna divas reizes 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
dienā + metformīns (N=143)
50 mg vildagliptīna dienā + 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
glimepirīds (N=132)
50 mg vildagliptīna divas reizes 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
dienā + pioglitazons (N=136)
50 mg vildagliptīna divas reizes 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
dienā + metformīns +
glimepirīds (N=152)
* p< 0,05, salīdzinot ar placebo +
salīdzinātāju
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus vildagliptīnam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā, vildagliptīns strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot pēc 1,7 stundām. Ēdiens nedaudz paildzina laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā līdz 2,5 stundām, bet nemaina kopējo iedarbību (AUC). Vildagliptīna lietošana ar uzturu izraisīja samazinātu Cmax (19%). Tomēr šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, tādēļ Glypvilo var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes. Absolūtā biopieejamība ir 85%.
Izkliede
Vildagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir neliela (9,3%), un vildagliptīns vienādi izplatās plazmā un eritrocītos. Vidējais vildagliptīna izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas lietošanas (Vss) ir 71 litrs, kas liecina par ekstravaskulāru izplatīšanos.
Biotransformācija
Metabolisms ir vildagliptīna galvenais eliminācijas mehānisms cilvēkiem, kas attiecināms uz 69% devas. Galvenais metabolīts (LAY 151) ir farmakoloģiski neaktīvs un ir ciāna daļas hidrolīzes produkts, kas attiecināms uz 57% devas, kam seko glikuronīds (BQS867) un amīda hidrolīzes produkti (4% devas). Dati no in vitro pētījumiem cilvēka nieru mikrosomās liecina, ka nieres varētu būt viens no galvenajiem orgāniem, kur notiek vildagliptīna hidrolīze līdz tā nozīmīgākajam neaktīvajam metabolītam LAY151. DPP-4 daļēji piedalās vildagliptīna hidrolīzē, kas pamatojas uz pētījumu in vivo, izmantojot žurkas ar DPP-4 deficītu. CYP 450 enzīmi nemetabolizē vildagliptīnu skaitliski nosakāmā apjomā. Sakarā ar to nav sagaidāms, ka vildagliptīna metabolisko klīrensu ietekmēs vienlaikus lietotās zāles, kas ir CYP 450 inhibitori un/vai inducētāji. In vitro pētījumos pierādīts, ka vildagliptīns neinhibē/neinducē CYP 450 enzīmus. Tādēļ nav sagaidāms, ka vildagliptīns ietekmētu vienlaikus lietoto zāļu, ko metabolizē CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 3A4/5, metabolisko klīrensu.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas [14C] vildagliptīna lietošanas aptuveni 85% devas izdalījās ar urīnu un 15% devas tika noteikta izkārnījumos. 23% no iekšķīgi lietotas devas izdalījās neizmainīta vildagliptīna veidā ar renālu ekskrēciju. Pēc intravenozas lietošanas veselām personām vildagliptīna kopējais plazmas un renālais klīrenss bija attiecīgi 41 un 13 l/h. Vidējais eliminācijas pusperiods pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 2 stundas. Eliminācijas pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 3 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Vildagliptīna Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) palielinājās aptuveni devai proporcionālā veidā terapeitiskās devas robežās.
Raksturojums specifiskās pacientu grupās
Dzimums
Veseliem vīriešiem un sievietēm netika novērotas klīniski nozīmīgas vildagliptīna farmakokinētikas atšķirības plašās vecuma un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) robežās. Dzimums neietekmē DPP-4 inhibīciju, ko rada vildagliptīns.
Gados vecāki cilvēki
Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem (≥ 70 g.v.) vildagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kopējā iedarbība palielinājās par 32%, un maksimālā koncentrācija plazmā palielinājās par 18%, salīdzinot ar gados jaunām veselām personām (18-40 g.v.). Tomēr šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vecums neietekmē DPP-4 inhibīciju, ko rada vildagliptīns.
Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumu ietekme uz vildagliptīna farmakokinētiku tika pētīta pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh skalas (robežās no 6 (viegli darbības traucējumi) līdz 12 (smagi darbības traucējumi)), salīdzinot ar veselām personām. Vildagliptīna koncentrācija pēc vienreizējas devas lietošanas pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija samazināta (attiecīgi 20% un 8%), bet vildagliptīna koncentrācija pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās par 22%. Maksimālā vildagliptīna koncentrācijas pārmaiņa (palielināšanās vai samazināšanās) ir ~30%, kas netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Netika novērota korelācija starp aknu slimības smaguma pakāpi un vildagliptīna koncentrācijas pārmaiņām.
Nieru darbības traucējumi
Tika veikts vairāku devu atvērta tipa klīniskais pētījums, kurā pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem, ko definēja pēc kreatinīna klīrensa (viegli: 50 līdz <80 ml/min, vidēji smagi: 30 līdz <50 ml/min un smagi: <30 ml/min) izvērtēja zemākās vildagliptīna (50 mg reizi dienā) terapeitiskās devas farmakokinētiskās īpašības, salīdzinot ar veselām kontroles personām.
Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem vildagliptīna AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,4, 1,7 un 2 reizes, salīdzinot ar veselām personām. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem metabolītu LAY151 un BQS867 AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,5, 3 un 7 reizes. Ierobežoti dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD) liecina, ka vildagliptīna iedarbība ir līdzīga kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. LAY151 koncentrācija bija vidēji 2-3 reizes augstāka nekā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Vildagliptīns ierobežotā apjomā tiek izvadīts ar hemodialīzi (3% 3-4 stundu hemodialīzes sesijas laikā 4 stundas pēc devas lietošanas).
Etniskā grupa
Ierobežots daudzums datu liecina, ka rasei nav būtiskas ietekmes uz vildagliptīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Suņiem, lietojot 15 mg/kg devu, kas neizraisa ietekmi (7 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam, pamatojoties uz Cmax), tika novērota intrakardiālo impulsu vadīšanas kavēšanās.
Žurkām un pelēm novēroja putveida alveolāro makrofāgu uzkrāšanos plaušās. Žurkām deva, kas neizraisa ietekmi, bija 25 mg/kg (5 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam, pamatojoties uz AUC) un pelēm 750 mg/kg (142 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam).
Suņiem tika novēroti kuņģa-zarnu trakta simptomi, īpaši mīksti izkārnījumi, gļotaini izkārnījumi, caureja, un lietojot lielākas devas – asinis izkārnījumos. Līmenis bez ietekmes netika noteikts.
Vildagliptīns konvencionālos in vitro un in vivo genotoksicitātes testos nebija mutagēns.
Auglības un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām netika atklāti vildagliptīna izraisīti auglības traucējumi, reproduktīvās spējas vai agrīnas embrionālas attīstības traucējumi. Žurkām un trušiem tika novērtēta embriofetāla toksicitāte. Žurkām novēroja palielinātu nelīdzenu ribu sastopamību saistībā ar samazinātas mātītes ķermeņa masas raksturlielumiem, lietojot devu, kas neizraisa ietekmi, 75 mg/kg (10 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam). Trušiem samazināta augļa ķermeņa masa un skeleta izmaiņas, kas liecināja par kavētu attīstību, novēroja tikai smagas mātītes toksicitātes gadījumā, lietojot devu kas neizraisa ietekmi, 50 mg/kg (9 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam). Žurkām tika veikts pre- un postnatālas attīstības pētījums. Atrades tika novērotas tikai saistībā ar toksicitāti mātītei, lietojot ≥ 150 mg/kg, un ietvēra atgriezenisku ķermeņa masas un kustību aktivitātes samazināšanos F1 paaudzē.
Ar žurkām tika veikts divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums, lietojot iekšķīgi līdz 900 mg/kg devas (aptuveni 200 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas). Netika novērota audzēju rašanās biežuma palielināšanās saistībā ar vildagliptīnu. Cits divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums tika veikts ar pelēm, lietojot līdz 1 000 mg/kg lielas iekšķīgas devas. Paaugstināts krūts dziedzeru adenokarcinomas un hemangiosarkomas rašanās biežums tika novērots, lietojot devas bez ietekmes, attiecīgi 500 mg/kg (59 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam) un 100 mg/kg (16 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam). Tiek uzskatīts, ka šo audzēju palielinātais rašanās biežums pelēm neliecina par nozīmīgu risku cilvēkiem, pamatojoties uz vildagliptīnam un tā galvenajam metabolītam nepiemītošo genotoksicitāti, audzēju rašanos tikai vienai sugai un augsto sistēmiskās iedarbības līmeni, pie kuras novēroja audzējus.
13. nedēļu ilgā toksikoloģiskā pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem, lietojot ≥ 5 mg/kg devas dienā, tika novēroti ādas bojājumi. Tie atradās uz ekstremitātēm (plaukstām, pēdām, ausīm un astes). Lietojot 5 mg/kg devu dienā (kas aptuveni atbilst cilvēka AUC pēc 100 mg devas), radās tikai čulgas. Tās bija pārejošas, neraugoties uz ilgstošo terapiju, un neizraisīja histopatoloģiskas novirzes. Ādas atslāņošanās, lobīšanās, niezoši izsitumi un jēlumi uz astes ar atbilstošām histopatoloģiskām pārmaiņām tika novēroti, lietojot ≥ 20 mg/kg devas dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedzot cilvēka AUC, lietojot 100 mg devu). Nekrotiski astes bojājumi tika novēroti, lietojot ≥ 80 mg/kg dienā. Pērtiķiem, ko ārstēja ar 160 mg/kg dienā, radās neatgriezeniski ādas bojājumi 4 nedēļu atveseļošanās perioda laikā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421)
Hidroksipropilceluloze,EF tips, 300 – 600 mPas
Mazaizvietota hidroksipropilceluloze
Mikrokristāliskā celuloze, 112 tips
Nātrija cietes glikolāts, A tips
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Nātrija stearilfumarāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteri (OPA/Al/PVH//Al folija): 28, 30, 56, 60, 90, 112 un 180 tabletes kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2017
SASKAŅOTS ZVA 25-01-2018
PAGE
