Gemcitabine Hydrochloride Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Gemcitabine Hydrochloride Accord 200 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

Gemcitabine Hydrochloride Accord 1g pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur gemcitabīna hlorīdu, kura daudzums ir ekvivalents 200 mg gemcitabīna (Gemcitabinum).

Viens flakons satur gemcitabīna hlorīdu, kura daudzums ir ekvivalents 1 g gemcitabīna(Gemcitabinum).

Pēc izšķīdināšanas šķīdums satur 38 mg/ml gemcitabīna.

Palīgvielas:

Viens 200 mg flakons satur 3,5 mg (<1 mmol) nātrija. Viens 1 g flakons satur 17,5 mg (<1 mmol) nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. Balta līdz dzeltenbalta masa vai pulveris.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Gemcitabīns ir indicēts lokāli progresējoša vai metastatiska urīnpūšļa vēža ārstēšanai kombinācijā ar cisplatīnu.

Gemcitabīns ir indicēts pacientu ārstēšanai ar lokāli progresējošu vai metastatisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu.

Gemcitabīns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Gados veciem pacientiem vai pacientiem ar vispārējā stāvokļa novērtējumu 2 var apsvērt gemcitabīna monoterapiju.

Gemcitabīns ir indicēts pacienšu ārstēšanai ar lokāli progresējošu vai metastatisku epiteliālu olnīcu vēzi kombinācijā ar karboplatīnu, pacientēm ar slimības recidīvu pēc vismaz 6 mēnešu perioda bez slimības recidīva pēc uz platīnu balstītas pirmās izvēles terapijas.

Gemcitabīns kombinācijā ar paklitakselu ir indicēts pacienšu ārstēšanai ar neoperējamu lokāli recidivējošu metastatisku krūts dziedzera vēzi vai metastatisku krūts dziedzera vēzi ar recidīvu pēc adjuvantas/neoadjuvantas ķīmijterapijas. Ja vien nav klīnisku kontrindikāciju, pirms ķīmijterapijas jābūt lietotam antraciklīnam.

Devas un lietošanas veids

Gemcitabīnu drīkst parakstīt tikai pretvēža ķīmijterapijā kvalificēts ārsts.

Ieteicamās devas

Urīnpūšļa vēzis Kombinācijas lietošana

Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas infūzijas veidā. Deva

kombinācijā ar cisplatīnu jāievada katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā. Cisplatīnu ieteiktajā 70 mg/m2 devā ievada katra 28 dienu cikla 1. dienā pēc gemcitabīna vai 2. dienā. Tad šo 4 nedēļu ciklu atkārto. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Tā jāatkārto reizi nedēļā līdz 7 nedēļām ilgi ar sekojošu vienas nedēļas pārtraukumu. Nākamajos 4 nedēļu ciklos injekcijas veic reizi nedēļā 3 nedēļas pēc kārtas. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Monoterapija

Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Tā

jāatkārto reizi nedēļā līdz 3 nedēļām ilgi ar sekojošu vienas nedēļas pārtraukumu. Tad šo 4 nedēļu ciklu atkārto. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.

Kombinācijas lietošana

Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā ievada ārstēšanas cikla (21 diena) 1. un 8. dienā. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Cisplatīns 75-100 mg/m2 devu robežās lietots reizi katrās 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis Kombinācijas lietošana

Gemcitabīnu kombinācijā ar paklitakselu ieteicams lietot, katra 21 dienas cikla 1. dienā apmēram 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ievadot paklitakselu (175 mg/m2) ar sekojošu gemcitabīna (1250 mg/m2) ievadīšanu 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. un 8. dienā. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Pirms gemcitabīna + paklitaksela kombinācijas lietošanas sākuma pacientu absolūtajam granulocītu skaitam jābūt vismaz 1,500 (x 106/l).

Olnīcu vēzis

Kombinācijas lietošana

Ieteicama gemcitabīna kombinācija ar karboplatīnu, katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā ievadot 1000 mg/m2 gemcitabīna 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Pēc gemcitabīna karboplatīns jālieto

dienā, lai sasniegtu mērķa vērtību laukumam zem līknes (AUC) 4,0 mg/ml·min.. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.

Toksicitātes monitorings un devas izmaiņas toksicitātes dēļ

Devas izmaiņas nehematoloģiskas toksicitātes dēļ

Lai noteiktu nehematoloģisko toksicitāti, periodiski jāveic fiziska izmeklēšana un nieru un aknu darbības pārbaudes. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Parasti smagas (3. vai 4. pakāpe) nehematoloģiskā toksicitātes gadījumā, izņemot sliktu dūšu/vemšanu, gemcitabīna terapija jāpārtrauc vai jāsamazina atkarībā no ārstējošā ārsta vērtējuma. Devu lietošana jāpārtrauc līdz toksicitāte, pēc ārsta atzinuma, izzudusi.

Cisplatīna, karboplatīna un paklitaksela devu pielāgošanu kombināciju terapijā lūdzam skatīt atbilstošajos zāļu aprakstos.

Devas izmaiņas hematoloģiskas toksicitātes dēļ

Cikla uzsākšana

Visu indikāciju gadījumos pirms katras devas pacientam jāveic trombocītu un granulocītu skaita kontrole. Pirms cikla uzsākšanas pacienta absolūtajam granulocītu skaitam jābūt vismaz 1,500 (x 106/l) un trombocītu skaitam - 100,000 (x 106/l).

Cikla laikā

Cikla laikā gemcitabīna devas izmaiņas jāveic saskaņā ar turpmākajām norādēm tabulā:

Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā urīnpūšļa vēža, NSŠPV un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā, to lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar cisplatīnu

Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l)

Trombocītu skaits (x 106/l)

Procenti no gemcitabīna standarta devas (%)

> 1 000

un

> 100 000

100

500-1 000

vai

50 000-100 000

75

<500

vai

< 50 000

Deva jāizlaiž *

Cikla laikā izlaistā ārstēšana netiks atsākta, pirms absolūtais granulocītu skaits nesasniegs vismaz 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 50 000 (x106/l).

Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā krūts dziedzera vēža gadījumā, to lietojot kombinācijā ar paklitakselu

Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l)

Trombocītu skaits (x 106/l)

Procenti no gemcitabīna standarta devas (%)

≥1 200

un

>75 000

100

1 000 - <1 200

vai

50 000-75 000

75

700 - <1 000

un

≥50 000

50

<700

vai

<50 000

Deva jāizlaiž *

Izlaistā ārstēšana cikla laikā netiks atsākta. Ārstēšana atsāksies nākamā cikla 1. dienā, ja absolūtais granulocītu skaits sasniegs vismaz 1 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 100 000 (x106/l).

Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā olnīcu vēža gadījumā, to lietojot kombinācijā ar karboplatīnu

Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l)

Trombocītu skaits (x 106/l)

Procenti no gemcitabīna standarta devas (%)

> 1 500

un

≥ 100 000

100

1 000-1 500

vai

75 000-100 000

50

<1 000

vai

< 75 000

Deva jāizlaiž *

Izlaistā ārstēšana cikla laikā netiks atsākta. Ārstēšana atsāksies nākamā cikla 1. dienā, ja absolūtais granulocītu skaits sasniegs vismaz 1 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 100 000 (x106/l).

Devas izmaiņas hematoloģiskās toksicitātes dēļ nākamajos ciklos visu indikāciju gadījumos Gemcitabīna deva jāsamazina līdz 75 % no sākotnējā cikla sākuma devas šādu hematoloģisku toksicitāšu gadījumā:

Absolūtais granulocītu skaits < 500 x 106/l ilgāk nekā 5 dienas.

Absolūtais granulocītu skaits < 100 x 106/l ilgāk nekā 3 dienas.

Febrila neitropēnija.

Trombocītu skaits < 25,000 x 106/l.

Cikla atlikšana vairāk par 1 nedēļu toksicitātes dēļ.

Lietošanas veids

Gemcitabīna panesamība infūzijas laikā ir laba, un to var lietot ambulatori. Ekstravazācijas gadījumā infūzija parasti nekavējoties jāpārtrauc un jāatsāk citā asinsvadā. Pēc zāļu ievadīšanas pacients rūpīgi jānovēro.

Šķīdināšanas instrukciju skatīt 6.6. apakšpunktā .

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju gemcitabīns jālieto piesardzīgi, jo klīnisko pētījumu informācija nav pietiekama skaidriem devu ieteikumiem šīm pacientu grupām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (> 65 gadi)

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma gemcitabīna panesamība ir laba. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka veciem cilvēkiem būtu nepieciešama atšķirīga devu pielāgošana no tās, kas jau ieteikta visiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Bērni (> 18 gadi)

Nepietiekamu drošuma un efektivitātes datu dēļ gemcitabīnu neiesaka lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pagarinot infūzijas laiku un palielinot devu biežumu, konstatēta toksicitātes palielināšanās.

Hematoloģiskā toksicitāte

Gemcitabīns var nomākt kaulu smadzeņu funkciju, kas izpaužas kā leikopēnija, trombocitopēnija un

anēmija.

Pacientiem, kas saņem gemcitabīnu, pirms katras devas jākontrolē trombocītu, leikocītu un granulocītu skaits. Ja konstatēts kaulu smadzeņu nomākums, jāapsver terapijas pārtraukšana vai maiņa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr mielosupresija ir īslaicīga un devas samazināšana parasti nav vajadzīga, reti nepieciešama lietošanas pārtraukšana.

Pēc gemcitabīna lietošanas pārtraukšanas perifērisko asiņu analīzes raksturlielumi var turpināt pasliktināties. Pacientiem ar kaulu smadzeņu funkcijas traucējumiem ārstēšana jāsāk piesardzīgi.

Tāpat kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, lietojot gemcitabīnu kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, jāpasver kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma risks.

Aknu darbības traucējumi

Gemcitabīna lietošana pacientiem ar vienlaicīgām aknu metastāzēm vai hepatītu, alkoholismu vai aknu cirozi anamnēzē var izraisīt pamatā esošās aknu darbības traucējumu saasināšanos.

Periodiski jāveic nieru un aknu darbības laboratoriska novērtēšana (tostarp viroloģiskie testi).

Pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem gemcitabīns jālieto piesardzīgi, jo

klīnisko pētījumu informācija nav pietiekama skaidriem devu ieteikumiem šīm pacientu grupām (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

Vienlaicīga staru terapija

Vienlaicīga staru terapija (vienlaicīgi vai ar mazāk nekā 7 dienu starplaiku): ir ziņots par toksicitāti (sīkāku informāciju un lietošanas ieteikumus skatīt 4.5. apakšpunktā).

Vakcinācija ar dzīvajām vakcīnām

Pacientiem, kurus ārstē ar gemcitabīnu, nav ieteicama dzeltenā drudža vakcīna un citas dzīvās novājinātās vakcīnas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sirds-asinsvadu sistēma

Pacientiem, kuriem anamnēzē ir kardiovaskulāri notikumi, lietojot gemcitabīnu, jāievēro īpaša piesardzība sirds un/vai asinsvadu sistēmas darbības traucējumu riska dēļ.

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms

Pacientiem, kuri saņem gemcitabīnu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu. Šo traucējumu parasti var ārstēt, ja to atklāj agrīni un veic atbilstošu ārstēšanu, taču ir saņemti ziņojumi par letāliem gadījumiem. Traucējumu raksturo pastiprināta kapilāru sistēmiskā caurlaidība, kuras laikā šķidrums un olbaltumvielas no intravaskulārās telpas noplūst uz interstīciju. Klīniskās pazīmes ir ģeneralizēta tūska, ķermeņa masas palielināšanās, hipoalbuminēmija, smaga hipotensija, akūti nieru darbības traucējumi un plaušu tūska. Ja terapijas laikā rodas kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms, gemcitabīna lietošana ir jāpārtrauc un jāveic atbilstoša ārstēšana. Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms var rasties turpmāko ciklu laikā, un literatūrā tas aprakstīts saistībā ar respiratorā distresa sindromu pieaugušajiem.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)

Pacientiem, kuri saņem gemcitabīnu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ziņots par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu (PRES) ar potenciāli smagām sekām. Lielākajai daļai pacientu, kuri saņem gemcitabīnu un kuriem bija PRES, ir ziņots par akūtu hipertensiju un krampjiem, bet var būt arī citi simptomi, piemēram, galvassāpes, letarģija, apjukums un aklums. Optimāla diagnozes apstiprināšanas metode ir magnētiskā rezonanse. Parasti, nozīmējot atbilstošus uzturošus pasākumus, PRES bija atgriezenisks. Ja terapijas laikā rodas PRES, gemcitabīna lietošana ir pilnībā jāpārtrauc un jānozīmē uzturošā ārstēšana, ieskaitot asinsspiediena kontroli un pretkrampju terapiju.

Plaušas

Saistībā ar gemcitabīna terpiju ziņots, ka dažreiz novērota smaga ietekme uz plaušām (piemēram, plaušu tūska, intersticiāls pneimonīts vai pieaugušo respiratorā distresa sindroms . Šīs ietekmes etioloģija nav zināma. Ja attīstās šāda iedarbība, jāapsver gemcitabīna terapijas pārtraukšana. Stāvokli var palīdzēt uzlabot agrīna atbalstošas aprūpes pasākumu veikšana.

Nieres

Hemolītiski urēmisks sindroms

Reti ziņots par klīnisko izmeklējumu rezultātiem saistībā ar hemolītiski urēmisko sindromu pacientiem, kas saņem gemcitabīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Gemcitabīna lietošana jāpārtrauc pie pirmajām pazīmēm, kas jebkādā veidā liecinātu par mikroangiopātisku hemolītisku anēmiju, piemēram, straujas hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās ar vienlaicīgu trombocitopēniju, bilirubīna, seruma kreatinīna koncentrācijas palielināšanos serumā, urīnvielas slāpekļa koncentrācijas palielināšanos asinīs vai LDH koncentrācijas palielināšanos. Pēc terapijas pārtraukšanas nieru mazspēja var būt neatgriezeniska un var būt nepieciešama dialīze.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja hipospermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ar gemcitabīnu ārstētiem vīriešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas ieteicams nekļūt par tēvu un pirms terapijas sākuma sīkāk konsultēties par spermas kriokonservāciju, jo iespējama neauglība pēc gemcitabīna terapijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Nātrijs

Viens Gemcitabīna 200 mg pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 3,5 mg (<1 mmol) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.

Viens Gemcitabīna 1 g pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 17,5 mg (<1 mmol) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiski mijiedarbības pētījumi nav veikti (skatīt 5.2. pakšpunktu).

Staru terapija

Vienlaicīga (veikta reizē vai ar ≤7 dienu starplaiku). Ar šo vairāku veidu terapiju saistītā toksicitāte ir

atkarīga no daudz dažādiem faktoriem, tostarp gemcitabīna devas, gemcitabīna ievadīšanas biežuma, radiācijas dozas, staru terapijas plānošanas tehnikas, mērķa audiem un mērķa tilpuma. Preklīniskos un klīniskos pētījumos konstatēts, ka gemcitabīnam piemīt radiosensibilizējoša aktivitāte. Atsevišķā izmēģinājumā, kur gemcitabīns devā 1000 mg/m2 tika ievadīts vienlaicīgi ar terapeitisku krūšu kurvja apstarošanu līdz 6 nedēļām pēc kārtas pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, tika novērota nozīmīga toksicitāte smaga un potenciāli dzīvībai bīstama gļotādu iekaisuma veidā, īpaši kā barības vada iekaisums un pneimonīts, sevišķi pacientiem, kuri saņēma lielus starojuma tilpumus [vidējais terapijas tilpums 4,795 cm3]. Turpmākos pētījumos konstatēts, ka vienlaicīgi ar staru terapiju gemcitabīnu ir iespējams ievadīt mazākās devās ar prognozējamu toksicitāti, piemēram, II fāzes nesīkšūnu plaušu vēža pētījumā krūšu kurvis 6 nedēļas tika apstarots ar 66 Gy lielām dozām vienlaicīgi ar gemcitabīna (600 mg/m2 četras reizes) un cispaltīna (80 mg/m2 divreiz) ievadīšanu. Visiem audzēju veidiem optimālais režīms drošai gemcitabīna ievadīšanai kopā ar terapeitiskām starojuma dozām vēl nav noteikts.

Ne-vienlaicīga (veikta ar >7 dienu starplaiku). Datu analīze nenorāda uz jebkādu paaugstinātu toksicitāti, gemcitabīnu ievadot vairāk nekā 7 dienas pirms vai pēc apstarošanas, atšķirīgu no tās pēc apstarošanas pārtraukšanas. Dati liecina, ka gemcitabīna lietošanu var sākt pēc tam, kad izzudusi apstarojuma akūtā ietekme vai vismaz vienu nedēļu pēc apstarošanas.

Saistībā gan ar vienlaicīgo, gan ne-vienlaicīgo gemcitabīna lietošanu ir ziņots par apstarojuma izraisītiem bojājumiem mērķa audos (piemēram, barības vada iekaisums, kolīts un pneimonīts).

Cita veida mijiedarbība

Sistēmiskas, iespējams, letālas slimības riska dēļ, īpaši pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu, nav ieteicama dzeltenā drudža un citu dzīvo novājināto vakcīnu lietošana.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par gemcitabīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem un gemcitabīna darbības mehānismu, šo vielu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav skaidras nepieciešamības. Ārstēšanas ar gemcitabīnu laikā sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tā iestātos.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai gemcitabīns izdalās mātes pienā, un nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz zīdaini. Gemcitabīna terapijas laikā barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja hipospermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ar gemcitabīnu ārstētiem vīriešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas ieteicams nekļūt par tēvu un pirms terapijas sākuma sīkāk konsultēties par spermas kriokonservāciju iespējamas neauglības rezultātā gemcitabīna terapijas dēļ.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka gemcitabīns izraisa vieglu līdz vidēju miegainību, īpaši kombinācijā ar alkohola patēriņu. Pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, vai viņi nekļūst miegaini.

Nevēlamās blakusparādības

Ar gemcitabīna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk, ir šādas: slikta dūša ar vai bez vemšanas, palielināts aknu transamināžu (ASAT/ALAT) un sārmainās fosfatāzes saturs apmēram 60 % pacientu, proteīnūrija un hematūrija apmēram 50 % pacientu, dispnoja 10-40 % pacientu (visbiežāk plaušu vēža slimniekiem); alerģiski ādas izsitumi apmēram 25 % pacientu 10 % pacientu tie bija ar niezi.

Nevēlamo reakciju biežumu un smagumu ietekmē deva, infūzijas ātrums un starpdevu intervāli (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devu ierobežojošas nevēlamās reakcijas ir trombocītu, leikocītu un granulocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīnisko pētījumu dati

Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

Turpmāk tabulā nevēlamās blakusparādības un to biežums norādīts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Sastopamības biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Leikopēnija (3. pakāpes neitropēnija

= 19,3 %; 4. pakāpes = 6 %).

Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir viegls vai vidējs un galvenokārt ietekmē granulocītu skaitu (skatīt 4.2. un 4.4. .apakšpunktu)

Trobocitopēnija

Anēmija

Bieži

Febrila neitropēnija

Ļoti reti

Trombocitoze

Trombotiska mikroangiopātija

Imūnās sistēmas traucējumi:

Ļoti reti

Anafilaktoīdas reakcijas

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcijas

Nav zināmi

Sepse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Bezmiegs

Miegainība

Ļoti reti

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Sirds funkcijas traucējumi

Reti

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti

Hipotensija

Ļoti reti

Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Orgānu sistēma

Sastopamības biežums

Elpošanas sistēmas, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Dispnoja – parasti viegla un ātri izzūd bez ārstēšanas

Bieži

Klepus

Rinīts

Retāk

Intersticiāls pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu )

Bronhu spazmas – parasti vieglas, bet var būt nepieciešama parenterāla ārstēšana

Ļoti bieži

Vemšana

Slikta dūša

Bieži

Caureja

Stomatīts un čūlu veidošanās mutes dobumā

Aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Aknu transamināžu (ASAT/ALAT) un sārmainās fosfatāzes satura palielināšanās

Bieži

Palielināts bilirubīna saturs

Reti

Palielināts gamma glutamiltransferāzes (GGT) saturs

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alerģiski ādas izsitumi, bieži saistīti ar niezi

Alopēcija

Bieži

Nieze

Svīšana

Reti

Čūlu veidošanās

Vezikulu un iekaisumu veidošanās

Zvīņošanās

Ļoti reti

Smagas ādas reakcijas, tostarp lobīšanās un bullozi izsitumi

Nav zināmi

Pseidocelulīts

Orgānu sistēma

Sastopamības biežums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muguras sāpes

Muskuļu sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Hematūrija

Viegla proteīnūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Gripai līdzīgi simptomi – visbiežākie simptomi ir drudzis, galvassāpes, drebuļi, muskuļu sāpes, astēnija un anoreksija. Ziņots arī par klepu, rinītu, savārgumu, svīšanu un miega traucējumiem.

Tūska/perifēriska tūska, tostarp sejas tūska. Pēc

ārstēšanas pārtraukšanas tūska parasti ir atgriezeniska.

Bieži

Drudzis

Astēnija

Drebuļi

Reti

Reakcijas injekcijas vietā – parasti vieglas.

Traumas, saindēšanās un komplikācijas pēc manipulācijām

Starojuma izraisīta toksicitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas pieredze (spontāni ziņojumi), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Nervu sistēmas traucējumi

Cerebrovaskulāri notikumi

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmijas, galvenokārt, supraventrikulāras

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Klīniskas perifēriska vaskulīta pazīmes un gangrēna

Elpošanas sistēmas, krūšu kurvja un videnes slimības

Plaušu tūska

Pieaugušo respiratorā distresa sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Išēmisks kolīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nopietna hepatotoksicitāte, tostarp aknu mazspēja un nāve

Ādas un zemādas audu bojājumi

Smagas ādas reakcijas, tostarp ādas lobīšanās un bullozi izsitumi, Laiela sindroma un Stīvensa- Džonsona sindroms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Hemolītiski urēmisks sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Staru terapijas atcelšanas sindroms

Kombinācijas lietošana krūts dziedzera vēža gadījumā

Gemcitabīnu lietojot kombinācijā ar paklitakselu, palielinās 3. un 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes, īpaši neitropēnijas, biežums. Tomēr šo nevēlamo reakciju biežuma palielināšanās nav saistīta ar infekciju vai hemorāģisku notikumu biežuma palielināšanos. Gemcitabīnu lietojot kombinācijā ar paklitakselu, nespēku un febrilu neitropēniju novēro biežāk. Ar anēmiju nesaistīts nespēks pēc pirmā cikla parasti izzūd.

3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi Paklitaksels salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus paklitakselu

Pacientu skaits (%)

Paklitaksela grupa (N = 59)

Gemcitabīna plus paklitaksela grupa

3. pakāpe

4. pakāpe

3. pakāpe

4. pakāpe

Laboratoriskie raksturlielumi

Anēmija

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trobocitopēnija

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neitropēnija

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Ne-laboratoriskie raksturlielumi

Febrila neitropēnija

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Nespēks

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Caureja

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motora neiropātija

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensora neiropātija

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Par 7 dienām ilgāku 4. pakāpes neitropēniju novēroja 12,6 % pacientu kombinācijas grupā un 5,0 % pacientu paklitaksela grupā.

Kombinācijas lietošana urīnpūšļa vēža gadījumā

3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi

MVAC salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus cisplatīnu

Pacientu skaits (%)

MVAC (metotreksāts, vinblastīns, doksorubicīns un cisplatīns) grupa

(n = 196)

Gemcitabīna plus cisplatīna grupa (N = 200)

3. pakāpe

4. pakāpe

3. pakāpe

4. pakāpe

Laboratoriskie raksturlielumi

Anēmija

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Trobocitopēnija

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Ne-laboratoriskie raksturlielumi

Slikta dūša un vemšana

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Caureja

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0(0)

Infekcija

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatīts

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Kombinācijas lietošana olnīcu vēža gadījumā

3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi Karboplatīns salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus karboplatīnu

Pacientu skaits (%)

Karboplatīna grupa (N = 174)

Gemcitabīna plus karboplatīna grupa (N = 175)

3. pakāpe

4. pakāpe

3. pakāpe

4. pakāpe

Laboratoriskie raksturlielumi

Anēmija

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neitropēnija

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trobocitopēnija

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leikopēnija

11 (6,3)

1 (0,6)

84(48,0)

9 (5,1)

Ne-laboratoriskie raksturlielumi

Hemorāģija

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Febrila neitropēnija

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infekcija bez neitropēnijas

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Sensoro neiropātiju arī novēroja biežāk kombinācijas grupā nekā lietojot vienu pašu karboplatīnu

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Pret pārdozēšanu ar gemcitabīnu antidots nav zināms. Ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā tika ievadītas 5700 mg/m2 lielas devas ar klīniski pieņemamu toksicitāti. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacientam jākontrolē asins formelementu skaits un nepieciešamības gadījumā jāveic balstterapija.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pirimidīna analogi, ATĶ kods: L01BC05

Citotoksiskā aktivitāte šūnu kultūrās

Gemcitabīnam ir nozīmīga citotoksiska iedarbība uz dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu kultūrām.

Tā iedarbība ir atkarīga no fāzes - gemcitabīns nogalina galvenokārt šūnas, kurās notiek DNS sintēze (S-fāze) un noteiktos apstākļos bloķē šūnu attīstību G1/S fāžu pārejas robežās. In vitro apstākļos gemcitabīna toksiskā iedarbība ir atkarīga gan no koncentrācijas, gan laika.

Pretaudzēju aktivitāte preklīniskajos modeļos

Dzīvnieku audzēju modeļos gemcitabīna pretaudzēju aktivitāte ir atkarīga no devu režīma. Ja gemcitabīnu ievada katru dienu, novēro augstu dzīvnieku mirstību, bet minimālu pretaudzēju aktivitāti. Ja turpretī gemcitabīnu lieto katru trešo vai ceturto dienu, to var ievadīt devās, kas nav letālas, tomēr ar nozīmīgu pretaudzēju aktivitāti pret plašu peļu audzēju spektru.

Darbības mehānisms

Šūnu metabolisms un darbības mehānisms: Gemcitabīnu (dFdC), kas ir pirimidīna antimetabolīts, nukleozīdu kināze šūnās metabolizē par aktīviem difosfāta (dFdCDP) un trifosfāta (dFdCTP) nukleozīdiem. Gemcitabīna citotoksisko iedarbību nosaka DNS sintēzes inhibīcijas divi mehānismi, iedarbojoties dFdCDP un dFdCTP. Pirmkārt, dFdCDP inhibē ribonukleotīdu reduktāzi, kas vienīgā katalizē DNS sintēzei nepieciešamā dezoksinukleozīda trifosfāta (dCTP) sintēzes rekcijas. Šī enzīma inhibīcija ar dFdCDP samazina dezoksinukleozīdu koncentrāciju kopumā un it īpaši dCTP koncentrāciju. Otrkārt, dFdCTP konkurē ar dCTP par iekļaušanos DNS struktūrā (pašpotencēšanās).

Līdzīgā veidā mazs gemcitabīna daudzums var arī tikt iekļauts RNS struktūrā. Tādējādi samazinātā dCTP koncentrācija veicina dFdCTP iekļaušanos DNS struktūrā. ε-DNS polimerāze nespēj eliminēt gemcitabīnu un izlabot augošās DNS pavedienus. Pēc gemcitabīna iekļaušanās DNS augošajai DNS tiek pievienots viens papildus nukleotīds. Pēc šīs pievienošanas ir būtībā pilnīga nākamās DNS sintēzes inhībīcija (maskēts ķēdes nobeigums). Pēc iekļaušanās DNS struktūrā gemcitabīns izraisa programmētu šūnu bojāeju, kas pazīstama kā apoptoze.

Klīniskie dati

Urīnpūšļa vēzis

Randomizētā III fāzes pētījumā 405 pacientiem ar progresējošu vai metastatisku uroteliālo pārejas šūnu karcinomu nebija atšķirības starp divām ārstētajām grupām, kuras saņēma gemcitabīnu/cisplatīnu salīdzinājumā ar metotreksātu/vinblastīnu/cisplatīnu (MVAC), saistībā ar vidējo dzīvildzi (attiecīgi 12,8 un 14,8 mēneši, p = 0,547), laiku līdz slimības progresam (attiecīgi 7,4 un 7,6 mēneši, p = 0,842) un atbildes koeficientu (attiecīgi 49,4 % un 45,7 %, p = 0,512). Tomēr gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai bija labāks toksicitātes profils nekā MVAC.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Randomizētā III fāzes pētījumā ar 126 pacientiem ar progresējošu vai metastatisku aizkuņģa dziedzera vēzi gemcitabīnam bija statistiski ievērojami augstāks klīniskā guvuma atbildes koeficients nekā 5- fluoruracilam (attiecīgi 23,8 % un 4,8 %, p = 0,0022). Tāpat ar gemcitabīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar 5-fluoruracilu, tika novērots statistiski nozīmīgāks laika līdz slimības progresam pieaugums – no 0,9 līdz 2,3 mēnešiem (log-rank p<0,0002) un statistiski nozīmīgāks vidējās dzīvildzes pieaugums – no 4,4 līdz 5,7 mēnešiem (log-rank p<0,0024).

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Randomizētā III fāzes pētījumā ar 552 pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu vai metastatisku NSŠPV konstatēts, ka gemcitabīnam kombinācijā ar cisplatīnu ir statistiski nozīmīgāks augstāks atbildes koeficients nekā cisplatīnam vienam pašam (attiecīgi 31,0 % un 12,0 %, p<0,0001). Ar gemcitabīnu/cisplatīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar cisplatīnu, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresam pieaugums – no 3,7 līdz 5,6 mēnešiem (log-

rank p<0,0012) un statistiski nozīmīgs vidējās dzīvildzes pieaugums – no 7,6 līdz 9,1 mēnešiem (log- rank p<0,004).

Citā randomizētā III fāzes pētījumā ar 135 pacientiem ar NSŠVP IIIB vai IV stadijā, lietojot gemcitabīna un cisplatīna kombināciju, tika konstatēts statistiski lielāks atbildes koeficients nekā lietojot cisplatīna un etopozīda kombināciju (attiecīgi 40,6 % un 21,2%, p = 0,025). Pacientiem, kurus ārstēja ar gemcitabīnu/cisplatīnu, salīdzinājumā ar pacientiem, kurus ārstēja ar etopozīdu/cisplatīnu, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresam pieaugums no 4,3 līdz 6,9 mēnešiem (p= 0,014).

Abos pētījumos abās ārstēšanas grupās tika konstatēta līdzīga zāļu panesamība.

Olnīcu vēzis

Randomizētā III fāzes pētījumā 356 pacientes ar progresējošu epiteliālu olnīcu vēzi un ar recidīvu vismaz 6 mēnešus pēc terapijas ar platīna preparātiem beigām tika randomizēti izvēlētas terapijai ar gemcitabīnu un karboplatīnu (GCb) vai karboplatīnu (Cb). Ar GCb ārstētām pacientēm salīdzinājumā ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar Cb, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresam pieaugums no 5,8 līdz 8,6 mēnešiem (log-rank p = 0,0038). Atšķirības atbildes koeficientos 47,2 % GCb grupai salīdzinājumā ar 30,9 % Cb grupai (p = 0,0016) un vidējā dzīvildzē 18 mēneši (GCb) salīdzinājumā ar 17,3 mēnešiem (Cb) (p = 0,73) bija labvēlīgākas GCb grupai.

Krūts dziedzera vēzis

Randomizētā III fāzes pētījumā ar 529 pacientēm ar neoperējamu lokāli atkārtojošos vai metastatisku krūts dziedzera vēzi ar recidīvu pēc adjuvantas/neoadjuvantas ķīmijterapijas tika konstatēts, ka gemcitabīna kombinācijai ar paklitakselu bija statistiski nozīmīgs laika pieaugums līdz dokumentētam slimības progresam no 3,98 līdz 6,14 mēnešiem (log-rank p = 0,0002) salīdzinājumā ar pacienšu ārstēšanu ar paklitakselu. Pēc 377 nāves gadījumiem kopējā dzīvildze ar gemcitabīnu/paklitakselu ārstētām pacientēm salīdzinājumā ar pacientēm, kuras bija ārstētas ar paklitakselu, bija attiecīgi 41,4 % un 26,2% (p = 0,0002).

Farmakokinētiskās īpašības

Gemcitabīna farmakokinētiskās īpašības ir pārbaudītas 353 pacientiem septiņos pētījumos. Vecuma robežas 121 sievietei un 232 vīriešiem bija no 29 līdz 79 gadiem. Apmēram 45 % šo pacientu bija diagnosticēts nesīkšūnu plaušu vēzis, un 35 % - aizkuņģa dziedzera vēzis. Devām no 500 līdz 2,592 mg/m2, kas tika ievadītas 0,4 līdz 1,2 stundu ilgas infūzijas veidā, konstatēja šādus farmakokinētiskos raksturlielumus:

Maksimālā koncentrācija plazmā (noteikta 5 minūšu laikā pēc infūzijas beigām) bija 3,2 līdz

45,5 µg/ml. Apmēram 30 minūtes pēc infūzijas beigām izejas savienojuma koncentrācija plazmā pēc 1,000 mg/m2/30-minūšu devas ir 5 µg/ml un nākamās stundas laikā ir lielāka nekā 0,4 µg/ml.

Izkliede

Izkliedes tilpums centrālajā daļā sievietēm bija 12,4 l/m2 un vīriešiem – 17,5 l/m2 (individuālās atšķirības bija 91,9 %). Izkliedes tilpums perifērajā daļā bija 47,4 l/m2. Tilpums perifērajā daļā nebija atkarīgs no dzimuma.

Uzskata, ka saistība ar plazmas proteīniem ir nenozīmīga.

Eliminācijas pusperiods: Atkarībā no vecuma un dzimuma tas ir robežās no 42 līdz 94 minūtēm. Ieteiktajam devu režīmam gemcitabīna eliminācijai jābūt praktiski pabeigtai 5 līdz 11 stundu laikā no infūzijas sākuma. Ievadot reizi nedēļā, gemcitabīns neuzkrājas.

Biotransformācija

Citidīndezamināze strauji metabolizē gemcitabīnu aknās, nierēs, asinīs un citos audos. Gemcitabīna intracelulārā metabolisma rezultātā rodas gemcitabīna mono-, di- un trifosfāti (dFdCMP, dFdCDP un dFdCTP), no kuriem par aktīviem tiek uzskatīti dFdCDP un dFdCTP. Šie intracelulārie metabolīti nav noteikti plazmā un urīnā. Primārais metabolīts 2'-dezoksi-2', 2'-difluoruridīns (dFdU) nav aktīvs un ir konstatēts plazmā un urīnā.

Eliminācija

Atkarībā no dzimuma un vecuma sistēmiskais klīrenss ir robežās no 29,2 l/h/m2 līdz 92,2 /h/m2 (starpindividuālās atšķirības bija 52,2%). Sievietēm klīrenss ir par apmēram 25 % mazāks nekā vīriešiem. Lai gan klīrenss ir ātrs, gan vīriešiem, gan sievietēm ar vecumu tas samazinās. Ieteicamajāgemcitabīna devā 1000 mg/m2, kas ievadīta 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, mazāku klīrensa vērtību dēļ sievietēm un vīriešiem nav nepieciešams samazināt gemcitabīna devu.

Izdalīšanās ar urīnu: Neizmainītā veidā izdalās mazāk nekā 10 % zāļu. Nieru klīrenss bija 2 līdz 7 l/h/m2.

Nedēļas laikā pēc ievadīšanas izdalās 92 līdz 98 % no gemcitabīna devas – 99% ar urīnu, galvenokārt dFdU veidā, un 1 % devas tiek izdalīts ar fēcēm.

dFdCTP kinētika

Šo metabolītu var konstatēt perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās, un turpmākā informācija attiecas uz šīm šūnām. Intracelulārā koncentrācija palielinās proporcionāli gemcitabīna devām 35-350 mg/m2/30-minūtēs, kas rada 0,4-5 µg/ml līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Ja gemcitabīna koncentrācija plazmā ir lielāka nekā 5 µg/ml, dFdCTP līmenis nepaaugstinās, kas liecina par vielas piesātinājumu šajās šūnās.

Terminālās eliminācijas pusperiods: 0,7-12 stundas.

dFdU kinētika

Maksimālā koncentrācija plazmā (3-15 minūtes pēc 30 minūšu ilgas infūzijas veidā ievadītiem 1000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Vidējā koncentrācija pēc reizi nedēļā ievadītām devām: 0,07-1,12 µg/ml bez šķietamas uzkrāšanās. Trīsfāzu koncentrācijas plazmā salīdzinājumā ar laika līkni vidējais terminālās fāzes pusperiods – 65 stundas (33-84 h robežās).

dFdU veidošanās no sākuma savienojuma: 91 %-98 %.

Vidējais izkliedes tilpums centrālajā daļā: 18 l/m2 ( 11-22 l/m2 robežās).

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss): 150 l/m2 ( 96-228 l/m2 robežās). Izkliede audos: Plaša.

Vidējais šķietamais klīrenss: 2,5 l/m2 ( 1-4 l/h/m2 robežās). Izdalīšanās ar urīnu: Pilnīga.

Gemcitabīna un paklitaksela kombinācijas terapija

Kombinācijas terapija neizmaina ne gemcitabīna, ne paklitaksela farmakokinētiku.

Gemcitabīna un karboplatīna kombinācijas terapija

Ievadot kombinācijā ar karboplatīnu, gemcitabīna farmakokinētika nemainās.

Nieru darbības traucējumi

Vieglai līdz vidējai nieru mazspējai (GFR no 30 ml/min. līdz 80 ml/min.) nav atbilstošas nozīmīgas ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Līdz 6 mēnešus ilgos atkārtotu devu pētījumos ar pelēm un suņiem galvenais secinājums bija no devu režīma un lieluma atkarīgs asinsrades nomākums, kas bija atgriezenisks.

In vitro mutācijas testā un in vivo kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā konstatēts, ka gemcitabīns ir mutagēns. Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu kancerogēno potenciālu, nav veikti.

Fertilitātes pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja atgriezenisku hipospermatoģenēzi. Mātītēm ietekme uz auglību netika konstatēta.

Novērtējot eksperimentālos pētījumus ar dzīvniekiem ir konstatēta reproduktīvā toksicitāte, piemēram, iedzimti defekti un cita veida ietekme uz embrija vai augļa attīstību, grūsnības gaitu vai peri- un postnatālo attīstību.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Gemcitabīna 200 mg pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai sastāvā ir: Mannīts (E421)

Nātrija acetāts (E262)

Sālsskābe (E507) (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (E524) (pH pielāgošanai)

Gemcitabīna 1 g pulvera infūziju šķīduma pagatavošanai sastāvā ir: Mannīts (E421)

Nātrija acetāts (E262)

Sālsskābe (E507) (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (E524) (pH pielāgošanai)

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās) .

Uzglabāšanas laiks

Tirgum paredzētā iepakojumā: 3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā 25°C temperatūrā saglabājas 21 dienu. No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas nav izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs, un parasti uzglabāšanas laikam nebūtu jābūt ilgākam par 24 stundām istabas temperatūrā, ja vien šķīdināšana (un turpmākā atšķaidīšana, ja piemērojams) nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

Izšķīdinātu gemcitabīnu nedrīkst atdzesēt, jo var sākties kristalizēšanās.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Tirdzniecībai paredzētā iepakojumā:

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pagatavotais šķīdums:

Izšķīdināta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

(200 ml flakoniem):

Zāles ir iepakotas 10 ml I tipa caurspīdīgos cauruļveida stikla flakonos, kas noslēgti ar 20 mm pelēku brombutilkaučuka aizbāzni un pārklāti ar alumīnija vāciņu un zilu laku.

(1 g flakoniem):

Zāles ir iepakotas 50 ml I tipa caurspīdīgos cauruļveida stikla flakonos, kas noslēgti ar 20 mm pelēku brombutilkaučuka aizbāzni un pārklāti ar alumīnija vāciņu un zilganzaļu laku.

Iepakojumā1 flakons.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Rīkošanās

Gatavojot un lietojot infūzijas šķīdumu, jāievēro standarta piesardzības pasākumi darbam ar citostatiskiem līdzekļiem. Ar infūziju šķīdumu jārīkojas drošības boksā, lietojot aizsargtērpu un cimdus. Ja nav pieejams drošības bokss, aprīkojums jāpapildina ar sejas masku un aizsargbrillēm.

Ja zāles nejauši iekļuvušas acīs, tās var izraisīt nopietnu iekaisumu. Acis nekavējoties rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Ilgstoša iekaisuma gadījumā jākonsultējas ar ārstu. Ja šķīdums ir izšļakstījies uz ādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Norādījumi šķīdināšanai (un tālākai atšķaidīšanai, ja tādu veic)

Vienīgais apstiprinātais šķīdinātājs gemcitabīna sterilajam pulverim ir nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums injekcijām (bez konservantiem). Šķīdības apsvērumu dēļ maksimālā gemcitabīna koncentrācija pēc izšķīdināšanas ir 40 mg/ml. Šķīdināšanai lielākā koncentrācijā nekā 40 mg/ml var būt nepilnīgas izšķīšanas sekas, tāpēc no tā jāizvairās.

Darbības gemcitabīna šķīdināšanai un turpmākai atšķaidīšanai intravenozas infūzijas šķīduma pagatavošanai darbības jāveic aseptiskos apstākļos.

Izšķīdināšanai pie 200 mg flakona satura pievieno 5 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem vai pie 1 g flakona satura pievieno 25 ml sterila 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām bez konservantiem. Kopējais tilpums pēc izšķīdināšanas ir attiecīgi 5,26 ml (200 mg flakons) vai 26,3 ml (1 g flakons). Tas nodrošina 38 mg/ml gemcitabīna koncentrāciju, ņemot vērā paša liofilizētā pulvera tilpumu. Sakrata, lai izšķīdinātu. Tālāko atšķaidīšanu ar sterilo 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām var veikt bez konservanta. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs bezkrāsains līdz gaiši salmu dzeltens šķīdums.

Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas ir vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas maiņu. Nelietot, ja ir redzamas daļiņas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

09-0486

09-0487

REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.gada 21.decembris

TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019