Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Gemcitabinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
12-0114-01
12-0114
Accord Healthcare Limited, United Kingdom
19-JUL-17
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
100 mg/ml
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
Accord Healthcare B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Gemcitabinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
- Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Gemcitabine Accord un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas jāzina pirms Gemcitabine Accord lietošanas
3. Kā lietot Gemcitabine Accord
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Gemcitabine Accord
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Gemcitabine Accord un kādam nolūkam tās lieto
Gemcitabine Accord pieder zāļu grupai, ko sauc par citotoksiskiem līdzekļiem. Šīs zāles nogalina šūnas to dalīšanās laikā, tostarp vēža šūnas.
Atkarībā no vēža veida Gemcitabine Accord var lietot vienu pašu vai kombinācijā ar citām pretvēža zālēm.
Gemcitabine Accord lieto šādu vēža veidu ārstēšanai:
nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), vienu pašu vai kopā ar cisplatīnu;
aizkuņģa dziedzera vēzi;
krūts dziedzera vēzi, kopā ar paklitakselu;
olnīcu vēzi, kopā ar karboplatīnu;
urīnpūšļa vēzi, kopā ar cisplatīnu.
2. Kas jāzina pirms Gemcitabine Accord lietošanas
Nelietojiet Gemcitabine Accord šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret gemcitabīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Gemcitabine Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Pirms pirmās infūzijas tiks ņemti Jūsu asins paraugi, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekama nieru un aknu darbība. Pirms katras infūzijas tiks ņemti Jūsu asins paraugi, lai novērtētu, vai Jums ir pietiekami daudz asins šūnu, lai saņemtu Gemcitabine Accord. Atkarībā no Jūsu vispārējā stāvokļa un gadījumā, ja Jūsu asins šūnu skaits ir pārāk mazs, Jūsu ārsts var izlemt mainīt devu vai atlikt ārstēšanu. Lai vērtētu Jūsu nieru un aknu darbību, asins paraugi tiks ņemti periodiski.
Lūdzu, izstāstiet savam ārstam, ja:
Jums ir vai agrāk ir bijusi aknu slimība, sirds slimība, asinsvadu slimība vai nieru darbības traucējumi;
Jums nesen ir veikta vai paredzēta staru terapija, jo iespējama agrīna vai vēlīna gemcitabīna reakcija uz staru terapiju;
Jums nesen ir veikta vakcinācija, jo iespējams, ka gemcitabīns var izraisīt nevēlamas reakcijas;
ja ārstēšanās laikā ar šīm zālēm Jums rodas tādi simptomi kā galvassāpes un apjukums, krampji (lēkmes) vai redzes izmaiņas, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu. Tās var būt ļoti retas nervu sistēmas blakusparādības, ko sauc par mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindromu, pazīmes.
Jums attīstās elpošanas traucējumi vai jūtaties ļoti vājš un esat ļoti bāls (var būt problēmas ar plaušām vai nieru mazspējas pazīme);
Jums ir alkoholisms, jo šīs zāles satur etilspirtu (alkoholu);
Jums ir epilepsija, jo šīs zāles satur etilspirtu (alkoholu);
Jums ir kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (CNS), kad šķidrums no mazajiem asinsvadiem izplūst audos. Simptomi var būt kāju, sejas un roku pietūkums, svara pieaugums, hipoalbuminēmija (pārāk mazs vielu, kuras sauc olbaltumvielām, daudzums asinīs), nopietna hipotensija (pazemināts asinsspiediens), akūti nieru darbības traucējumi un plaušu tūska (plaušas aizpildās ar šķidrumu).
Jums ir mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES). Simptomi var būt apziņas traucējumi, krampji, galvassāpes, redzes traucējumi, fokālas neiroloģiskas pazīmes un akūti paaugstināts asinsspiediens.
Bērni un pusaudži
Šīs zāles nav ieteicamas lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo dati par drošumu un efektivitāti nav pietiekami.
Citas zāles un Gemcitabine Accord
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis, vai varētu lietot, tostarp par vakcīnām.
Grūtniecība, barošana ar krūtis un fertilitāte
Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, izstāstiet to savam ārstam. Grūtniecības laikā jāizvairās no Gemcitabine Accord lietošanas. Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums iespējamo Gemcitabine Accord lietošanas risku grūtniecības laikā. Gemcitabine Accord lietošanas laikā Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte
Vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā ar Gemcitabine Accord un vēl 6 mēnešus pēc tam. Ja vēlaties kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā vai 6 mēnešu periodā pēc tās, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Jūs varat uzzināt par spermas konservēšanas iespējām pirms ārstēšanas sākšanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Gemcitabine Accord var Jums izraisīt miegainību, īpaši, ja esat lietojis alkoholu. Alkohola daudzums šajās zāles var pasliktināt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, kamēr nepārliecināties, ka ārstēšana ar gemcitabīnu Jums neizraisa miegainību.
Gemcitabine Accord satur 44 tilp.% bezūdens etilspirta, tas ir līdz 9,9 g maksimālajā dienas devā (2250 mg), līdzvērtīgs 250 ml alus vai 100 ml vīna vienā devā.
- Kaitīgs alkoholiķiem.
- Jāņem vērā grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
- Alkohola daudzums šajās zālēs var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
- Alkohola daudzums šajās zāles var pasliktināt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Gemcitabine Accord satur 206 mg (9,0 mmol) nātrija maksimālajā dienas devā (2250 mg).
Jāņem vērā pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
3. Kā lietot Gemcitabine Accord
Ieteicamā Gemcitabine Accord deva ir 1000-1250 mg uz kvadrātmetru Jūsu ķermeņa virsmas laukuma. Jūsu auguma garums un ķermeņa masa tiek mērīti Jūsu ķermeņa virsmas laukuma noteikšanai. Jūsu ārsts izmantos šo ķermeņa virsmas laukumu, lai noteiktu Jums piemēroto devu. Atkarībā no Jūsu asins šūnu skaita un vispārējā stāvokļa šī deva var tikt pielāgota vai ārstēšana atlikta.
Tas, cik bieži Jūs saņemsiet Gemcitabine Accord, atkarīgs no Jums ārstējamā vēža veida.
Pirms gemcitabīna koncentrāta ievadīšanas slimnīcas farmaceits vai ārsts to atšķaidīs.
Gemcitabīns Jums vienmēr tiks ievadīts infūzijas veidā vienā no vēnām. Infūzijas ilgums būs apmēram 30 minūtes.
Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja novērojat kādu no šādām blakusparādībām:
maganu asiņošana, deguna asiņošana vai asiņošana mutes dobumā, vai jebkāda veida asiņošana, ko nevar apturēt, sārts urīns, neparedzēti asinsizplūdumi (jo Jums var būt par normālo mazāks trombocītu skaits, kas ir ļoti bieža parādība);
nogurums, ģībšanas sajūta, nosliece uz elpas trūkuma rašanos vai bāla ādas krāsa (jo Jums var būt par normālo mazāks hemoglobīna daudzums, kas ir ļoti bieža parādība);
viegli un vidēji smagi izsitumi uz ādas (ļoti bieži)/nieze (bieži) vai drudzis (ļoti bieži) (alerģiskas reakcijas);
ķermeņa temperatūra ir 38°C vai augstāka, svīšana vai citas infekcijas pazīmes (jo Jūsu leikocītu skaits var būt mazāks par normu, kopā ar drudzi, ko sauc par febrilu neitropēniju) (bieži);
sāpes, apsārtums, tūska vai iekaisums mutē (bieži);
neregulāra sirdsdarbība (aritmija) (biežums nav zināms);
ārkārtīgs nogurums un vājums, purpura vai mazi laukumi ar zemādas asiņošanu (zilumi), akūta nieru mazspēja (maza urīna izdalīšanās vai urīns neizdalās vispār) un infekcijas pazīmes (hemolītiski urēmiskais sindroms). Tas var būt letāls (retāk).
apgrūtināta elpošana (drīz pēc gemcitabīna infūzijas ļoti bieži novēro vieglus elpošanas traucējumus, kas drīz pāriet, tomēr retākos vai retos gadījumos var būt smagāki plaušu sarežģījumi);
stipras sāpes krūšu kurvī (miokarda infarkts) (reti).
smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija ar smagiem ādas izsitumiem, tai skaitā sarkana niezoša āda, roku, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums (kas var izraisīt apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu), sēkšana, ātra sirdsdarbība un Jums rodas sajūta, ka Jūs varētu ģībt (anafilaktiska reakcija) (ļoti reti).
vispārējs pietūkums, elpas trūkums vai ķermeņa masas palielināšanās, jo Jums var būt šķidrumu noplūde audos no mazajiem asinsvadiem (kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms) (ļoti reti).
galvassāpes ar redzes izmaiņām, apjukumu, lēkmēm vai krampjiem (mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms) (ļoti reti).
smagi izsitumi ar niezi, pūšļiem vai ādas lobīšanās (Stīvena-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze) (ļoti reti).
Citas blakusparādības ar Gemcitabine Accord var iekļaut:
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
Mazs leikocītu skaits.
Mazs trombocītu skaits.
Apgrūtināta elpošana.
Vemšana.
Slikta dūša.
Matu izkrišana.
Aknu darbības traucējumi: konstatēti pēc patoloģiskiem asins analīžu rezultātiem.
Asinis urīnā.
Patoloģiski urīna analīžu rezultāti: olbaltumvielas urīnā.
Gripai līdzīgi simptomi, tostarp drudzis.
Tūska (potīšu, pirkstu, pēdu un sejas pietūkums).
Biežas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
Anoreksija (slikta ēstgriba).
Galvassāpes.
Bezmiegs.
Miegainība.
Klepus.
Iesnas.
Aizcietējums.
Caureja.
Nieze.
Svīšana.
Muskuļu sāpes.
Muguras sāpes.
Drudzis.
Vājums.
Drebuļi.
Retākas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem)
Intersticiāls pneimonīts (plaušu alveolu sarētojums).
Elpceļu spazmas (sēcoša elpošana).
Patoloģiski krūšu kurvja rentgenoloģisko izmeklējumu rezultāti (plaušu sarētojumi).
Sirds mazspēja.
Insults.
Nopietns aknu bojājums, tostarp aknu mazspēja.
Nieru mazspēja.
Retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem)
Zems asinsspiediens.
Ādas lobīšanās, čūlu vai pūslīšu veidošanās.
Reakcijas injekcijas vietā.
Roku vai kāju pirkstu gangrēna.
Šķidrums plaušās.
Pieaugušo respiratorā distresa sindroms (smags plaušu iekaisums, kas izraisa elpošanas mazspēju).
Starojuma izraisīti bojājumi (smagam saules apdegumam līdzīgi izsitumi uz ādas), kas var būt, ja āda iepriekš bijusi pakļauta staru terapijai.
Starojuma toksicitāte: ar staru terapiju saistīti plaušu alveolu sarētojumi.
Asinsvadu iekaisums (perifērs vaskulīts).
Ādas lobīšanās un izteikta pūslīšu veidošanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēkiem)
Palielināts trombocītu skaits.
Išēmisks kolīts (samazinātas asins piegādes izraisīts resnās zarnas gļotādas iekaisums).
Zems hemoglobīna līmenis (anēmija), zemu balto asins šūnu un trombocītu skaitu var konstatēt, veicot asins analīzi.
Jums var būt jebkurš no šiem simptomiem un/vai stāvokļiem. Ja parādās kāda no šīm blakusparādībām, par to pēc iespējas ātrāk jāizstāsta savam ārstam.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Gemcitabine Accord
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pēc atvēršanas, pirms atšķaidīšanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā, pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu, pierādīta 60 dienas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C un 2°C līdz 8°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa, infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes pēc “Derīgs līdz:” un flakona pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīs zāles sagatavos un Jums ievadīs veselības aprūpes darbinieki. Veselības aprūpes darbiniekiem jāiznīcina neizlietotās zāles.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Gemcitabine Accord satur
Aktīvā viela ir gemcitabīns. Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 100 mg gemcitabīna (gemcitabīna hidrohlorīda veidā). Katrs flakons satur 200 mg, 1000 mg, 1500 mg vai 2000 mg gemcitabīna (gemcitabīna hidrohlorīda veidā).
Citas sastāvdaļas ir makrogols 300, propilēnglikols, bezūdens etilspirts, nātrija hidroksīds (pH korekcijai), koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai).
Gemcitabine Accord ārējais izskats un iepakojums
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums.
Gemcitabine Accord pieejams caurspīdīgos stikla flakonos, kas noslēgti ar gumijas aizbāžņiem un noņemamu alumīnija vāciņu.
Iepakojumi
1 X 2 ml flakons
1 X 10 ml flakons
1 X 15 ml flakons
1 X 20 ml flakons
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
Ražotāji
Accord Healthcare Limited,
Sage House,
319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Lielbritānija
Šīs zāles Eiropas ekonomiskās zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
| Dalībvalsts nosaukums | Zāļu nosaukums |
|---|---|
| Austrija | Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung |
| Beļģija | Gemcitabine Accord Healthcare 100 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung |
| Bulgārija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion |
| Čehijas Republika | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Koncentrát pro Přípravu Infuzního Roztoku |
| Dānija | Gemcitabin Accord |
| Grieķija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση |
| Igaunija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml |
| Īrija | Gemcitabine 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion |
| Itālija | GEMCITABINA ACCORD |
| Kipra | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Συμπύκνωμα για διάλυμα προς έγχυση |
| Latvija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai |
| Lietuva | Gemcitabine Accord 100mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui |
| Malta | Gemcitabine 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion |
| Nīderlande | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie |
| Norvēģija | Gemcitabine Accord |
| Polija | Gemcitabinum Accord |
| Portugāle | Gemcitabine Accord |
| Rumānija | Gemcitabina 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. |
| Slovākijas Republika | Gemcitabine 100 mg/ml concentrate for solution for infusion |
| Somija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Infuusiokonsentraatti, Liuosta Varten |
| Spānija | Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión |
| Ungārija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion |
| Vācija | Gemcitabine Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung |
| Zviedrija | Gemcitabine Accord |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2018
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par lietošanu, rīkošanos un iznīcināšanu
Gemcitabine Accord pirms lietošanas nepieciešama atbilstoša atšķaidīšana. Gemcitabīna koncentrācija Gemcitabine Accord atšķiras no citiem gemcitabīna produktiem.
Jāievēro koncentrācija, jo var rasties dzīvībai bīstama pārdozēšana.
Gemcitabine Accord pirms lietošanas jāatšķaida.
Gemcitabīna intravenozas infūzijas šķīduma pagatavošana jāveic aseptiskos apstākļos.
Gemcitabīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums ar gemcitabīna koncentrāciju – 100 mg/ml. Kopējais Gemcitabine Accord daudzums, kas nepieciešams konkrētam pacientam jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) sterila nātrija hlorīda šķīduma. Turpmāko atšķaidīšanu ar to pašu šķīdinātāju var turpināt līdz galīgai koncentrācijai no 0,1 līdz 9 mg/ml. Atšķaidītais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens šķīdums.
DEHP (di-(2-etilheksil) ftalāts) var izdalīties no PVH konteineriem, ja atšķaidīto Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai šķīdumu uzglabā plastificētos polivinilhlorīda (PVH) konteineros. Līdz ar to atšķaidītā šķīduma sagatavošana, glabāšana un lietošana jāveic izmantojot PVH nesaturošus piederumus.
Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pēc atvēršanas, pirms atšķaidīšanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā, pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu, pierādīta 60 dienas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C un 2°C līdz 8°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa, infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt jābūt ilgāks par 24 stundām 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
Infūziju šķīduma sagatavošana
Gemcitabine Accord satur 100 mg gemcitabīna katrā ml koncentrāta šķīduma. Koncentrāta šķīdums pirms lietošanas jāatšķaida.
Ja flakoni uzglabāti ledusskapī, ļaujiet nepieciešamajam Gemcitabine Accord iepakojumu daudzumam pirms lietošanas 5 minūtes atrasties līdz 25°C temperatūrā. Lai iegūtu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Gemcitabine Accord flakons.
Izmantojot kalibrētu šļirci, aseptiski paņemiet nepieciešamo Gemcitabine Accord daudzumu.
Nepieciešamais Gemcitabine Accord daudzums jāinjicē infūziju maisā ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.
Manuāli sajauciet infūziju maisu izmantojot šūpojošas kustības. Turpmāko atšķaidīšanuar to pašu šķīdinātāju var turpināt līdz galīgai koncentrācijai aptuveni no 0,1 līdz 9 mg/ml. Ņemot vērā maksimālo devu, aptuveni 2,25 g gemcitabīna, 4,5 mg/ml (sasniegta ar 500 ml šķīdinātāja) līdz 9 mg/ml (sasniegta ar 250 ml šķīdinātāja) koncentrācija atbilst aptuveni 1 000 mOsmol/kg līdz 1 700 mOsmol/kg osmolaritātei.
Tāpat kā ar visām parenterāli lietojamām zālēm, gemcitabīna šķīdums infūzijām pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Nelietot, ja ir redzamas daļiņas.
Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā
Pagatavojot un lietojot infūzijas šķīdumu, jāievēro standarta piesardzības pasākumi darbam ar citostatiskiem līdzekļiem. Ar infūziju šķīdumu jārīkojas drošības boksā, lietojot aizsargtērpu un cimdus. Ja nav pieejams drošības bokss, aprīkojums jāpapildina ar sejas masku un aizsargbrillēm.
Ja zāles nejauši iekļuvušas acīs, tās var izraisīt nopietnu kairinājumu. Acis nekavējoties rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Ilgstoša kairinājuma gadījumā jākonsultējas ar ārstu. Ja šķīdums ir izšļakstījies uz ādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.
Likvidēšana
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml satur gemcitabīna hidrohlorīdu, kas ekvivalents 100 mg gemcitabīna (Gemcitabinum).
Katrs 2 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur gemcitabīna hidrohlorīdu, kas atbilst 200 mg gemcitabīna.
Katrs 10 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur gemcitabīna hidrohlorīdu, kas atbilst 1000 mg gemcitabīna.
Katrs 15 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur gemcitabīna hidrohlorīdu, kas atbilst 1500 mg gemcitabīna.
Katrs 20 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur gemcitabīna hidrohlorīdu, kas atbilst 2000 mg gemcitabīna.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) nātrija.
440 mg/ml (44 tilp.%) bezūdens etilspirta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums. Pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu pie koncentrācijas 0,1 mg/ml pH ir robežās no aptuveni 6,0-7,5 un osmolaritāte ir robežās no aptuveni 270-330 mOsmol/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Gemcitabīns ir indicēts lokāli progresējoša vai metastatiska urīnpūšļa vēža ārstēšanai kombinācijā ar cisplatīnu.
Gemcitabīns ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastatisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu ārstēšanai.
Gemcitabīns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar vispārējā stāvokļa novērtējumu 2 var apsvērt gemcitabīna monoterapiju.
Gemcitabīns kombinācijā ar karboplatīnu ir indicēts lokāli progresējoša vai metastatiska epiteliāla olnīcu vēža ārstēšanai pacientēm, kurām ir slimības recidīvs pēc vismaz 6 mēnešu perioda bez slimības recidīva pēc platīnu saturošas pirmās izvēles terapijas.
Gemcitabīns kombinācijā ar paklitakselu ir indicēts pacienšu ar neoperējamu, lokāli recidivējošu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi ārstēšanai, kurām ir recidīvs pēc adjuvantas/neoadjuvantas ķīmijterapijas. Ja vien nav klīnisku kontrindikāciju, iepriekšējā ķīmijterapijas shēmā jābūt ietvertam antraciklīnam.
4.2. Devas un lietošanas veids
Gemcitabīnu drīkst parakstīt tikai pretvēža ķīmijterapijā kvalificēts ārsts.
Ieteicamās devas
Urīnpūšļa vēzis
Kombinēta lietošana
Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas infūzijas veidā. Deva kombinācijā ar cisplatīnu jāievada katra 28 dienu cikla 1., 8. un 15. dienā. Cisplatīnu ieteiktajā 70 mg/m2 devā ievada katra 28 dienu cikla 1. dienā pēc gemcitabīna vai 2. dienā. Tad šo 4 nedēļu ciklu atkārto. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.
Aizkuņģa dziedzera vēzis
Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Tā jāatkārto reizi nedēļā līdz 7 nedēļām ilgi ar sekojošu vienas nedēļas pārtraukumu. Nākamajos 4 nedēļu ciklos injekcijas veic reizi nedēļā 3 nedēļas pēc kārtas. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis
Monoterapija
Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1000 mg/m2, ko ievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Tā jāatkārto reizi nedēļā līdz 3 nedēļām ilgi ar sekojošu vienas nedēļas pārtraukumu. Tad šo 4 nedēļu ciklu atkārto. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.
Kombinēta lietošana
Ieteicamā gemcitabīna deva ir 1250 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā ievada ārstēšanas cikla (21 diena) 1. un 8. dienā. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Cisplatīns 75-100 mg/m2 devu robežās lietots reizi katrās 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis
Kombinēta lietošana
Gemcitabīnu kombinācijā ar paklitakselu ieteicams lietot, katra 21 dienas cikla 1. dienā apmēram 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ievadot paklitakselu (175 mg/m2) ar sekojošu gemcitabīna (1250 mg/m2) ievadīšanu 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. un 8. dienā. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Pirms gemcitabīna + paklitaksela kombinācijas lietošanas sākuma pacientu absolūtajam granulocītu skaitam jābūt vismaz 1500 (x 106/l).
Olnīcu vēzis
Kombinēta lietošana
Ieteicama gemcitabīna kombinācija ar karboplatīnu, katra 21 dienas cikla 1. un 8. dienā ievadot 1000 mg/m2 gemcitabīna 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Pēc gemcitabīna karboplatīns jālieto 1. dienā, lai sasniegtu mērķa vērtību laukumam zem līknes (AUC) 4,0 mg/ml·min. Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu.
Toksicitātes kontrole un devas izmaiņas toksicitātes dēļ
Devas izmaiņas nehematoloģiskas toksicitātes dēļ
Lai noteiktu nehematoloģisko toksicitāti, periodiski jāveic fiziska izmeklēšana un nieru un aknu darbības pārbaudes.
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 440 mg bezūdens etilspirta katrā koncentrāta ml. Tas jāņem vērā paaugstināta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Atkarībā no pacientam novērotās toksicitātes pakāpes ar katru ciklu vai cikla laikā var piemērot devas samazināšanu. Parasti smagas (3. vai 4. pakāpe) nehematoloģiskās toksicitātes gadījumā, izņemot sliktu dūšu/vemšanu, gemcitabīna terapija jāpārtrauc vai jāsamazina atkarībā no ārstējošā ārsta vērtējuma. Devu lietošana jāpārtrauc, līdz toksicitāte, pēc ārsta atzinuma, izzudusi.
Cisplatīna, karboplatīna un paklitaksela devu pielāgošanu kombinētajā terapijā lūdzam skatīt atbilstošajos zāļu aprakstos.
Devas izmaiņas hematoloģiskas toksicitātes dēļ
Cikla uzsākšana
Visu indikāciju gadījumos pirms katras devas pacientam jāveic trombocītu un granulocītu skaita kontrole. Pirms cikla uzsākšanas pacienta absolūtajam granulocītu skaitam jābūt vismaz 1500 (x 106/l) un trombocītu skaitam – 100 000 (x 106/l).
Cikla laikā
Cikla laikā gemcitabīna devas izmaiņas jāveic saskaņā ar turpmākajām tabulām:
| Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā urīnpūšļa vēža, NSŠPV un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā, to lietojot monoterapijas veidā vai kombinācijā ar cisplatīnu | |||
Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l) |
Trombocītu skaits (x 106/l) |
Procenti no gemcitabīna standarta devas (%) | |
| > 1 000 | un | > 100 000 | 100 |
| 500-1 000 | vai | 50 000-100 000 | 75 |
| < 500 | vai | < 50 000 | Deva jāizlaiž * |
* Cikla laikā izlaistā ārstēšana netiks atsākta pirms absolūtais granulocītu skaits nesasniegs vismaz 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 50 000 (x106/l).
| Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā krūts dziedzera vēža gadījumā, to lietojot kombinācijā ar paklitakselu | |||
Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l) |
Trombocītu skaits (x 106/l) |
Procenti no GEMCITABĪNA standarta devas (%) | |
| ≥ 1 200 | un | >75 000 | 100 |
| 1 000 - <1 200 | vai | 50 000-75 000 | 75 |
| 700 - <1 000 | un | ≥50 000 | 50 |
| < 700 | vai | <50 000 | Deva jāizlaiž * |
* Izlaistā ārstēšana cikla laikā netiks atsākta. Ārstēšana atsāksies nākamā cikla 1. dienā, ja absolūtais granulocītu skaits sasniegs vismaz 1 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 100 000 (x106/l).
| Gemcitabīna devas izmaiņas cikla laikā olnīcu vēža gadījumā, to lietojot kombinācijā ar karboplatīnu | |||
Absolūtais granulocītu skaits (x 106/l) |
Trombocītu skaits (x 106/l) |
Procenti no GEMCITABĪNA standarta devas (%) | |
| > 1 500 | un | ≥ 100 000 | 100 |
| 1 000-1 500 | vai | 75 000-100 000 | 50 |
| < 1 000 | vai | < 75 000 | Deva jāizlaiž * |
* Izlaistā ārstēšana cikla laikā netiks atsākta. Ārstēšana atsāksies nākamā cikla 1. dienā, ja absolūtais granulocītu skaits sasniegs vismaz 1 500 (x106/l) un trombocītu skaits – 100 000 (x106/l).
Devas izmaiņas hematoloģiskās toksicitātes dēļ nākamajos ciklos visu indikāciju gadījumos
Gemcitabīna deva jāsamazina līdz 75% no sākotnējā cikla sākuma devas šādu hematoloģisku toksicitāšu gadījumā:
Absolūtais granulocītu skaits < 500 x 106/l ilgāk nekā 5 dienas;
Absolūtais granulocītu skaits < 100 x 106/l ilgāk nekā 3 dienas;
Febrila neitropēnija;
Trombocītu skaits < 25000 x 106/l;
Cikla atlikšana vairāk par 1 nedēļu toksicitātes dēļ.
Lietošanas veids
Gemcitabīna panesamība infūzijas laikā ir laba un to var lietot ambulatori. Ekstravazācijas gadījumā infūzija parasti nekavējoties jāpārtrauc un jāatsāk citā asinsvadā. Pēc zāļu ievadīšanas pacients rūpīgi jānovēro.
Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju gemcitabīns jālieto piesardzīgi, jo klīniskajos pētījumos nav iegūta pietiekama informācija, lai ļautu sniegt skaidrus ieteikumus par devām šīm pacientu grupām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Vecāki cilvēki (> 65 gadi)
Pacientiem pēc 65 gadu vecuma gemcitabīna panesamība ir laba. Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka vecākiem cilvēkiem būtu nepieciešama atšķirīga devu pielāgošana no tās, kas jau ieteikta visiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Bērni (< 18 gadi)
Nepietiekamu drošības un efektivitātes datu dēļ gemcitabīnu neiesaka lietot bērniem līdz 18 gadu vecumam.
Koncentrāts ir jāatšķaida, 100 mg/ml, jo var rasties dzīvībai bīstama pārdozēšana.
Gemcitabine Accord koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur augstāku koncentrāciju (100 mg/ml) nekā citi gemcitabīna produkti intravenozai infūzijai. Gemcitabine Accord koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida. Kopējais Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzums, kas nepieciešams konkrētam pacientam jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) sterila nātrija hlorīda šķīduma līdz galīgai koncentrācijai no 0,1 līdz 9 mg/ml (instrukciju par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Gemcitabine Accord koncentrātam infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas nepieciešama atbilstoša atšķaidīšana. Gemcitabīna koncentrācija Gemcitabine Accord koncentrātā infūziju šķīduma pagatavošanai atšķiras no citiem gemcitabīna produktiem (ieteikumus par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).
Koncentrāts ir jāatšķaida 100 mg/ml, jo var rasties dzīvībai bīstama pārdozēšana.
Gemcitabine Accord koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur augstāku koncentrāciju (100 mg/ml) nekā citi gemcitabīna produkti intravenozai infūzijai. Gemcitabine Accord koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms lietošanas jāatšķaida. Kopējais Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzums, kas nepieciešams konkrētam pacientam jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) sterila nātrija hlorīda šķīduma līdz galīgai koncentrācijai no 0,1 līdz 9 mg/ml (instrukciju par atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā).
Infūzijas laika pagarināšana un biežāka devu ievadīšana palielina toksicitāti.
Hematoloģiskā toksicitāte
Gemcitabīns var nomākt kaulu smadzeņu funkciju, kas izpaužas kā leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija.
Pacientiem, kas saņem gemcitabīnu, pirms katras devas jākontrolē trombocītu, leikocītu un granulocītu skaits. Ja konstatēts kaulu smadzeņu nomākums, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izmainīšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr mielosupresija ir īslaicīga un devas samazināšana parasti nav vajadzīga, reti – tās pārtraukšana.
Pēc gemcitabīna lietošanas pārtraukšanas perifērisko asiņu analīzes raksturlielumi var turpināt pasliktināties. Pacientiem ar kaulu smadzeņu funkcijas traucējumiem ārstēšana jāsāk piesardzīgi. Tāpat kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, lietojot gemcitabīnu kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, jāpasver kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma risks.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Gemcitabīna lietošana pacientiem ar vienlaicīgām aknu metastāzēm vai iepriekšēju hepatītu, alkoholismu vai aknu cirozi anamnēzē var izraisīt jau esošo aknu darbības traucējumu saasināšanos.
Periodiski jāveic nieru un aknu darbības laboratoriska novērtēšana (tostarp viroloģiskie testi).
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai nieru darbības traucējumiem gemcitabīns jālieto piesardzīgi, jo klīniskajos pētījumos iegūtā informācija nav pietiekama, lai ļautu sniegt skaidrus ieteikumus par devām šīm pacientu grupām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga staru terapija
Vienlaicīga staru terapija (vienlaicīgi vai ar mazāk nekā 7 dienu starplaiku): ir ziņots par toksicitāti (sīkāku informāciju un lietošanas ieteikumus skatīt 4.5. apakšpunktā).
Vakcinācija ar dzīvām vakcīnām
Pacientiem, kurus ārstē ar gemcitabīnu, nav ieteicama dzeltenā drudža vakcīna un citas dzīvās novājinātās vakcīnas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sirds-asinsvadu sistēma
Pacientiem, kuru anamnēzē ir kardiovaskulāri notikumi, lietojot gemcitabīnu, jāievēro īpaša piesardzība sirds un/vai asinsvadu sistēmas darbības traucējumu riska dēļ.
Kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms
Pacientiem, kuri saņem gemcitabīnu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ziņots par kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo traucējumu parasti var ārstēt, ja to atklāj agrīni un veic atbilstošu ārstēšanu, taču ir saņemti ziņojumi par letāliem gadījumiem. Traucējumu raksturo pastiprināta kapilāru sistēmiskā caurlaidība, kuras laikā šķidrums un olbaltumvielas no intravaskulārās telpas noplūst uz interstīciju. Klīniskās pazīmes ir ģeneralizēta tūska, ķermeņa masas palielināšanās, hipoalbuminēmija, smaga hipotensija, akūti nieru darbības traucējumi un plaušu tūska. Ja terapijas laikā rodas kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms, gemcitabīna lietošana ir jāpārtrauc un jāveic atbilstoša ārstēšana. Kapilāru noplūdes sindroms var rasties turpmāku ciklu laikā, un literatūrā tas aprakstīts ar respiratorā distresa sindromu pieaugušajiem.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
Pacientiem, kuri saņem gemcitabīnu monoterapijā vai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem konstatēts arī mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES). PRES ir rets klīnisks radioloģisks sindroms ar atgriezenisku kortikālu disfunkciju un subkortikālu tūsku, kas ietver vairākas klīniskas pazīmes, piemēram, apziņas traucējumus, krampju lēkmes, galvassāpes, redzes patoloģijas, fokālas neiroloģiskas pazīmes un akūtu hipertensiju. Šis sindroms ir potenciāli atgriezenisks, ja tas konstatēts laicīgi un tiek atbilstoši ārstēts ar asinsspiediena kontroli, pretkrampju terapiju, un/vai pamatcēloņa novēršanu (piemēram, simptomu izraisītāja lietošanas pārtraukšanu), lai izvairītos no jebkāda centrālās nervu sistēmas (CNS) bojājuma vai nāves. Ja veic atbilstošu ārstēšanu, klīniskās novirzes un ar tām saistītie magnētiskās rezonanses (MRI) rezultāti parasti atrisinās dažu dienu vai nedēļu laikā. PRES var rasties vēlāku ārstēšanas ciklu laikā. Saistībā ar PRES ziņots par infekciju/sepsi/septisko šoku, preeklampsiju/eklampsiju, autoimūnām slimībām, hronisku nieru mazspēju, hronisku hipertensiju un citiem traucējumiem. Pacientiem, kuri saņem citus ķīmijterapijas līdzekļus, kas ir saistīti PRES, pastāv risks saslimt ar PRES.
Plaušas
Saistībā ar gemcitabīna terapiju ziņots, ka dažreiz novērota smaga ietekme uz plaušām (piemēram, plaušu tūska, intersticiāls pneimonīts vai pieaugušo respiratorā distresa sindroms (PRDS)). Šīs ietekmes etioloģija nav zināma. Ja attīstās šāda iedarbība, jāapsver gemcitabīna terapijas pārtraukšana. Stāvokli var palīdzēt uzlabot agrīna atbalstošas aprūpes pasākumu veikšana.
Nieres
Hemolītiski urēmisks sindroms
Reti ziņots (pēcreģistrācijas dati) par klīniskām atradēm saistībā ar hemolītiski urēmisko sindromu (HUS) pacientiem, kas saņem gemcitabīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). HUS ir potenciāli dzīvībai bīstams traucējums. Gemcitabīna lietošana jāpārtrauc pie pirmajām pazīmēm, kas jebkādā veidā liecinātu par mikroangiopātisku hemolītisku anēmiju, piemēram, straujas hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās ar vienlaicīgu trombocitopēniju, bilirubīna, seruma kreatinīna koncentrācijas palielināšanos serumā, urīnvielas slāpekļa koncentrācijas palielināšanos asinīs vai LDH koncentrācijas palielināšanos. Pēc terapijas pārtraukšanas nieru mazspēja var būt neatgriezeniska un var būt nepieciešama dialīze.
Auglība
Auglības pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja hipospermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ar gemcitabīnu ārstētiem vīriešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas ieteicams nekļūt par tēvu un pirms terapijas sākuma sīkāk konsultēties par spermas kriokonservāciju, jo iespējama neauglība pēc gemcitabīna terapijas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Nātrijs
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 206 mg (9,0 mmol) nātrija maksimālajā dienas devā (2250 mg). Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
Etilspirts
Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 440 mg bezūdens etilspirta katrā koncentrāta ml. Tas var būt kaitīgs pacientiem, kuri cieš no alkoholisma, un būtu jāņem vērā paaugstināta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju. Jāapsver iespējama ietekme uz centrālo nervu sistēmu un cita iedarbība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Specifiski mijiedarbības pētījumi nav veikti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Staru terapija
Vienlaicīga (veikta reizē vai ar ≤7 dienu starplaiku). Ar šo vairāku veidu terapiju saistītā toksicitāte ir atkarīga no daudz dažādiem faktoriem, tostarp gemcitabīna devas, gemcitabīna ievadīšanas biežuma, apstarojuma devas, staru terapijas plānošanas metodes, mērķa audiem un mērķa tilpuma. Preklīniskos un klīniskos pētījumos konstatēts, ka gemcitabīnam piemīt radiosensibilizējoša aktivitāte. Atsevišķā izmēģinājumā, kur gemcitabīns devā 1000 mg/m2 tika ievadīts vienlaicīgi ar terapeitisku krūšu kurvja apstarošanu līdz 6 nedēļām pēc kārtas pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, tika novērota nozīmīga toksicitāte smaga un potenciāli dzīvībai bīstama gļotādu iekaisuma veidā, īpaši kā barības vada iekaisums un pneimonīts, sevišķi pacientiem, kuri saņēma lielus starojuma tilpumus [vidējais terapijas tilpums 4,795 cm3]. Turpmākos pētījumos konstatēts, ka vienlaicīgi ar staru terapiju gemcitabīnu ir iespējams ievadīt mazākās devās ar prognozējamu toksicitāti, piemēram, II fāzes nesīkšūnu plaušu vēža pētījumā krūšu kurvis 6 nedēļas tika apstarots ar 66 Gy lielām starojuma devām vienlaicīgi ar gemcitabīna (600 mg/m2 četras reizes) un cisplatīna (80 mg/m2 divreiz) ievadīšanu. Visiem audzēju veidiem optimālais režīms drošai gemcitabīna ievadīšanai kopā ar terapeitiskām starojuma devām vēl nav noteikts.
Nevienlaicīga (veikta ar >7 dienu starplaiku). Datu analīze nenorāda uz jebkādu paaugstinātu toksicitāti, gemcitabīnu ievadot vairāk nekā 7 dienas pirms vai pēc apstarošanas, izņemot apstarošanas atcelšanas fenomenu (radiation recall). Dati liecina, ka gemcitabīna lietošanu var sākt pēc tam, kad izzudusi apstarojuma akūtā ietekme vai vismaz vienu nedēļu pēc apstarošanas.
Saistībā gan ar vienlaicīgo, gan nevienlaicīgo gemcitabīna hidrohlorīda lietošanu ir ziņots par apstarojuma izraisītiem bojājumiem mērķa audos (piemēram, barības vada iekaisums, kolīts un pneimonīts).
Cita veida mijiedarbība
Sistēmiskas, iespējams, letālas slimības riska dēļ, īpaši pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu, nav ieteicama dzeltenā drudža un citu dzīvu novājināto vakcīnu lietošana.
Alkohola daudzums šajās zāles var izmainīt citu zāļu iedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav atbilstošu datu par gemcitabīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem un gemcitabīna hidrohlorīda darbības mehānismu, šo vielu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Ārstēšanas ar gemcitabīnu laikā sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tā iestājas.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai gemcitabīns izdalās mātes pienā, un nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz zīdaini. Gemcitabīna terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Auglības pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja hipospermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ar gemcitabīnu ārstētiem vīriešiem terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc terapijas ieteicams nekļūt par tēvu un pirms terapijas sākuma konsultēties par spermas kriokonservāciju, jo iespējama neauglība gemcitabīna terapijas dēļ.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Alkohola daudzums šajās zāles var pasliktināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka gemcitabīns izraisa vieglu līdz vidēji izteiktu miegainību, īpaši kombinācijā ar alkohola lietošanu. Pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, vai viņi nekļūst miegaini.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Ar gemcitabīna lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk, ir šādas: slikta dūša ar vai bez vemšanas, palielināts aknu transamināžu (ASAT/ALAT) un sārmainās fosfatāzes saturs apmēram 60% pacientu, proteinūrija un hematūrija apmēram 50% pacientu, dispnoja 10- 40% pacientu (visbiežāk plaušu vēža slimniekiem); alerģiski ādas izsitumi ir apmēram 25% pacientu un ir saistīti ar niezi 10% pacientu.
Nevēlamo reakciju biežumu un smagumu ietekmē deva, infūzijas ātrums un intervāli starp devām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devu ierobežojošas nevēlamās reakcijas ir trombocītu, leikocītu un granulocītu skaita samazināšanās (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu dati
Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).
Turpmākajā tabulā nevēlamās blakusparādības un to biežums pamatojas uz klīnisko pētījumu datiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
| Orgānu sistēma | Sastopamības biežums |
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | Ļoti bieži
Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir viegls vai vidēji smags un galvenokārt ietekmē granulocītu skaitu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)
Bieži
Ļoti reti
|
| Imūnās sistēmas traucējumi | Ļoti reti
|
| Vielmaiņas un uztures traucējumi | Bieži
|
| Nervu sistēmas traucējumi | Bieži
Retāk
Ļoti reti
|
| Sirds funkcijas traucējumi | Retāk
Reti
|
| Asinsvadu sistēmas traucējumi | Reti
Ļoti reti
|
| Elpošanas sistēmas, krūšu kurvja un videnes slimības | Ļoti bieži
Bieži
Retāk
Reti
|
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | Ļoti bieži
Bieži
Ļoti reti
|
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | Ļoti bieži
Bieži
Retāk
Reti
|
| Ādas un zemādas audu bojājumi | Ļoti bieži
Bieži
Reti
Ļoti reti
|
| Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | Bieži
|
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | Ļoti bieži
Retāk
|
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | Ļoti bieži
Bieži
Reti
|
| Traumas, saindēšanās un komplikācijas pēc manipulācijām | Reti
|
Kombinēta terapija krūts dziedzera vēža gadījumā
Lietojot gemcitabīnu kombinācijā ar paklitakselu, palielinās 3. un 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes, īpaši neitropēnijas, biežums. Tomēr šo nevēlamo reakciju biežuma palielināšanās nav saistīta ar infekciju vai hemorāģisku notikumu biežuma palielināšanos. Lietojot gemcitabīnu kombinācijā ar paklitakselu, nespēku un febrilu neitropēniju novēro biežāk. Ar anēmiju nesaistīts nespēks pēc pirmā cikla parasti izzūd.
3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi Paklitaksels salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus paklitakselu |
||||
| Pacientu skaits (%) | ||||
Paklitaksela grupa (N = 59) |
Gemcitabīna plus paklitaksela grupa (N=262) |
|||
| 3. pakāpe | 4. pakāpe | 3. pakāpe | 4. pakāpe | |
| Laboratoriskie rādītāji | ||||
| Anēmija | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopēnija | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neitropēnija | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Nelaboratoriskie rādītāji | ||||
| Febrila neitropēnija | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Nespēks | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Caureja | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Motora neiropātija | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Sensora neiropātija | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
* Par 7 dienām ilgāku 4. pakāpes neitropēniju novēroja 12,6 % pacientu kombinācijas grupā un 5,0 % pacientu paklitaksela grupā.
Kombinēta terapija urīnpūšļa vēža gadījumā
3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi MVAC salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus cisplatīnu |
||||
| Pacientu skaits (%) | ||||
MVAC (metotreksāts, vinblastīns, doksorubicīns un cisplatīns) grupa (n = 196) |
Gemcitabīna plus cisplatīna grupa (N = 200) |
|||
| 3. pakāpe | 4. pakāpe | 3. pakāpe | 4. pakāpe | |
| Laboratoriskie rādītāji | ||||
| Anēmija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Trombocitopēnija | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Nelaboratoriskie rādītāji | ||||
| Slikta dūša un vemšana | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Caureja | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0(0) |
| Infekcija | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
| Stomatīts | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
Kombinēta terapija olnīcu vēža gadījumā
3. un 4. pakāpes nevēlami notikumi Karboplatīns salīdzinājumā ar gemcitabīnu plus karboplatīnu |
||||
| Pacientu skaits (%) | ||||
Karboplatīna grupa (N = 174) |
Gemcitabīna plus karboplatīna grupa (N = 175) |
|||
| 3. pakāpe | 4. pakāpe | 3. pakāpe | 4. pakāpe | |
| Laboratoriskie rādītāji | ||||
| Anēmija | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Neitropēnija | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Trombocitopēnija | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Leikopēnija | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84(48,0) | 9 (5,1) |
| Nelaboratoriskie rādītāji | ||||
| Asiņošana | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0,0) |
| Febrila neitropēnija | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
Infekcija bez neitropēnijas |
0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Sensoro neiropātiju arī novēroja biežāk kombinācijas grupā, nekā lietojot karboplatīnu vienu pašu..
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Antidots gemcitabīna hidrohlorīda pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Ik pēc 2 nedēļām 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā tika ievadītas 5700 mg/m2 lielas devas ar klīniski pieņemamu toksicitāti. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacientam jākontrolē asins formelementu skaits un, nepieciešamības gadījumā, jāveic balstterapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, pirimidīna analogi
ATĶ kods: L01BC05
Citotoksiskā aktivitāte šūnu kultūrās
Gemcitabīnam ir nozīmīga citotoksiska iedarbība uz dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu kultūrām. Tā iedarbība ir atkarīga no fāzes - gemcitabīns nogalina galvenokārt šūnas, kurās notiek DNS sintēze (S-fāze) un noteiktos apstākļos bloķē šūnu attīstību G1/S fāžu pārejas robežās. In vitro apstākļos gemcitabīna toksiskā iedarbība ir atkarīga gan no koncentrācijas, gan laika.
Pretaudzēju aktivitāte preklīniskajos modeļos
Dzīvnieku audzēju modeļos gemcitabīna pretaudzēju aktivitāte ir atkarīga no devu shēmas. Ja gemcitabīnu ievada katru dienu, novēro augstu dzīvnieku mirstību, bet minimālu pretaudzēju aktivitāti. Ja turpretī gemcitabīnu lieto katru trešo vai ceturto dienu, to var ievadīt devās, kas nav letālas, tomēr ar nozīmīgu pretaudzēju aktivitāti pret plašu peļu audzēju spektru.
Darbības mehānisms
Šūnu metabolisms un darbības mehānisms: Gemcitabīnu (dFdC), kas ir pirimidīna antimetabolīts, nukleozīdu kināze šūnās metabolizē par aktīviem difosfāta (dFdCDP) un trifosfāta (dFdCTP) nukleozīdiem. Gemcitabīna citotoksisko iedarbību nosaka DNS sintēzes inhibīcijas divi mehānismi, iedarbojoties dFdCDP un dFdCTP. Pirmkārt, dFdCDP inhibē ribonukleotīdu reduktāzi, kas vienīgā katalizē DNS sintēzei nepieciešamā dezoksinukleozīda trifosfāta (dCTP) sintēzes rekcijas. Šī enzīma inhibīcija ar dFdCDP samazina dezoksinukleozīdu koncentrāciju kopumā un it īpaši dCTP koncentrāciju. Otrkārt, dFdCTP konkurē ar dCTP par iekļaušanos DNS struktūrā (pašpotencēšanās).
Līdzīgā veidā mazs gemcitabīna daudzums var arī tikt iekļauts RNS struktūrā. Tādējādi samazinātā dCTP koncentrācija veicina dFdCTP iekļaušanos DNS struktūrā. ε-DNS polimerāze nespēj eliminēt gemcitabīnu un izlabot augošās DNS pavedienus. Pēc gemcitabīna iekļaušanās DNS augošajai DNS tiek pievienots viens papildus nukleotīds. Pēc šīs pievienošanas ir būtībā pilnīga nākamās DNS sintēzes inhibīcija (maskēts ķēdes nobeigums). Pēc iekļaušanās DNS struktūrā gemcitabīns izraisa programmētu šūnu bojāeju, kas pazīstama kā apoptoze.
Klīniskie dati
Urīnpūšļa vēzis
Randomizētā III fāzes pētījumā 405 pacientiem ar progresējošu vai metastatisku uroteliālo pārejas šūnu vēzi nebija atšķirības starp divām ārstētajām grupām, kuras saņēma gemcitabīnu/cisplatīnu salīdzinājumā ar metotreksātu/vinblastīnu/cisplatīnu (MVAC), attiecībā uz vidējo dzīvildzi (attiecīgi 12,8 un 14,8 mēneši, p = 0,547), laiku līdz slimības progresēšanai (attiecīgi 7,4 un 7,6 mēneši, p = 0,842) un atbildes reakcijas koeficientu (attiecīgi 49,4% un 45,7%, p = 0,512). Tomēr gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai bija labāks toksicitātes profils nekā MVAC.
Aizkuņģa dziedzera vēzis
Randomizētā III fāzes pētījumā ar 126 pacientiem ar progresējošu vai metastatisku aizkuņģa dziedzera vēzi gemcitabīnam bija statistiski ievērojami augstāks klīniskā guvuma atbildes reakcijas koeficients nekā 5-fluoruracilam (attiecīgi 23,8% un 4,8%, p = 0,0022). Tāpat ar gemcitabīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar 5-fluoruracilu, tika novērots statistiski nozīmīgāks laika līdz slimības progresēšanai pieaugums – no 0,9 līdz 2,3 mēnešiem (log-rank p<0,0002) un statistiski nozīmīgāks vidējās dzīvildzes pieaugums – no 4,4 līdz 5,7 mēnešiem (log-rank p<0,0024).
Nesīkšūnu plaušu vēzis
Randomizētā III fāzes pētījumā ar 552 pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu vai metastatisku NSŠPV konstatēts, ka gemcitabīnam kombinācijā ar cisplatīnu ir statistiski nozīmīgāks augstāks atbildes reakcijas koeficients nekā cisplatīnam vienam pašam (attiecīgi 31,0% un 12,0%, p<0,0001). Ar gemcitabīnu/cisplatīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar cisplatīnu, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresēšanai pieaugums – no 3,7 līdz 5,6 mēnešiem (log-rank p<0,0012) un statistiski nozīmīgs vidējās dzīvildzes pieaugums – no 7,6 līdz 9,1 mēnešiem (log-rank p<0,004). Citā randomizētā III fāzes pētījumā 135 pacientiem ar NSŠVP IIIB vai IV stadijā, lietojot gemcitabīna un cisplatīna kombināciju, tika konstatēts statistiski lielāks atbildes reakcijas koeficients, nekā lietojot cisplatīna un etopozīda kombināciju (attiecīgi 40,6% un 21,2%, p = 0,025). Pacientiem, kurus ārstēja ar gemcitabīnu/cisplatīnu, salīdzinājumā ar pacientiem, kurus ārstēja ar etopozīdu/cisplatīnu, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresēšanai pieaugums no 4,3 līdz 6,9 mēnešiem (p = 0,014). Abos pētījumos abās ārstēšanas grupās tika konstatēta līdzīga zāļu panesamība.
Olnīcu vēzis
Randomizētā III fāzes pētījumā 356 pacientes ar progresējošu epiteliālu olnīcu vēzi un ar recidīvu vismaz 6 mēnešus pēc terapijas ar platīna preparātiem beigām tika randomizētas terapijai ar gemcitabīnu un karboplatīnu (GCb) vai karboplatīnu (Cb). Ar GCb ārstētām pacientēm salīdzinājumā ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar Cb, tika novērots statistiski nozīmīgs laika līdz slimības progresēšanai pieaugums no 5,8 līdz 8,6 mēnešiem (log-rank p = 0,0038). Atšķirības atbildes reakcijas koeficientos 47,2% GCb grupai salīdzinājumā ar 30,9% Cb grupai (p = 0,0016) un vidējā dzīvildzē 18 mēneši (GCb) salīdzinājumā ar 17,3 mēnešiem (Cb) (p = 0,73) bija labvēlīgākas GCb grupai.
Krūts dziedzera vēzis
Randomizētā III fāzes pētījumā 529 pacientēm ar neoperējamu, lokāli recidivējošu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi ar recidīvu pēc adjuvantas/neoadjuvantas ķīmijterapijas tika konstatēts, ka gemcitabīna kombinācijai ar paklitakselu salīdzinājumā ar pacienšu ārstēšanu tikai ar paklitakselu bija statistiski nozīmīgs laika līdz dokumentētai slimības progresēšanai pieaugums no 3,98 līdz 6,14 mēnešiem (log-rank p = 0,0002). Pēc 377 nāves gadījumiem kopējā dzīvildze ar gemcitabīnu/paklitakselu ārstētām pacientēm salīdzinājumā ar pacientēm, kuras bija ārstētas ar paklitakselu, bija attiecīgi 41,4% un 26,2% (p = 0,0002).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Gemcitabīna farmakokinētiskās īpašības ir pārbaudītas 353 pacientiem septiņos pētījumos. Vecuma robežas 121 sievietei un 232 vīriešiem bija no 29 līdz 79 gadiem. Apmēram 45% šo pacientu bija diagnosticēts nesīkšūnu plaušu vēzis, un 35% - aizkuņģa dziedzera vēzis. Devām no 500 līdz 2592 mg/m2, kas tika ievadītas 0,4 līdz 1,2 stundu ilgas infūzijas veidā, konstatēja šādus farmakokinētiskos rādītājus.
Maksimālā koncentrācija plazmā (noteikta 5 minūšu laikā pēc infūzijas beigām) bija 3,2 līdz 45,5 μg/ml. Apmēram 30 minūtes pēc infūzijas beigām izejas savienojuma koncentrācija plazmā pēc 1000 mg/m2/30-minūšu devas ir 5 μg/ml un nākamās stundas laikā ir lielāka nekā 0,4 μg/ml.
Izkliede
Izkliedes tilpums centrālajā daļā bija 12,4 l/m2 sievietēm un 17,5 l/m2 - vīriešiem (individuālās atšķirības bija 91,9%).
Izkliedes tilpums perifērajā daļā bija 47,4 l/m2. Tilpums perifērajā daļā nebija atkarīgs no dzimuma.
Uzskata, ka saistība ar plazmas proteīniem ir nenozīmīga.
Eliminācijas pusperiods: atkarībā no vecuma un dzimuma tas ir robežās no 42 līdz 94 minūtēm. Ieteiktajā devu shēmā gemcitabīna eliminācijai jābūt praktiski pabeigtai 5 līdz 11 stundu laikā no infūzijas sākuma. Ievadot reizi nedēļā, gemcitabīns neuzkrājas.
Metabolisms
Citidīndezamināze strauji metabolizē gemcitabīnu aknās, nierēs, asinīs un citos audos. Gemcitabīna intracelulārā metabolisma rezultātā rodas gemcitabīna mono-, di- un trifosfāti (dFdCMP, dFdCDP un dFdCTP), no kuriem par aktīviem tiek uzskatīti dFdCDP un dFdCTP. Šie intracelulārie metabolīti nav noteikti plazmā un urīnā. Primārais metabolīts 2'-dezoksi-2', 2'-difluoruridīns (dFdU) nav aktīvs un ir konstatēts plazmā un urīnā.
Izdalīšanās
Atkarībā no dzimuma un vecuma sistēmiskais klīrenss ir robežās no 29,2 l/h/m2 līdz 92,2 /h/m2 (starpindividuālās atšķirības bija 52,2%). Sievietēm klīrensa ātrums ir par apmēram 25% mazāks nekā vīriešiem. Lai gan ātrs, klīrenss gan vīriešiem, gan sievietēm ar vecumu samazinās. Ieteiktajā gemcitabīna devā 1000 mg/m2, kas ievadīta 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, mazāku klīrensa vērtību dēļ sievietēm un vīriešiem nav nepieciešams samazināt gemcitabīna devu.
Izdalīšanās ar urīnu: neizmainītā veidā izdalās mazāk nekā 10% zāļu.
Nieru klīrenss bija 2 līdz 7 l/h/m2.
Nedēļas laikā pēc ievadīšanas izdalās 92 līdz 98% no gemcitabīna devas – 99% ar urīnu, galvenokārt dFdU veidā, un 1% devas tiek izdalīta ar fēcēm.
dFdCTP kinētika
Šo metabolītu var konstatēt perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās, un turpmākā informācija attiecas uz šīm šūnām. Intracelulārā koncentrācija palielinās proporcionāli gemcitabīna devām 35-350 mg/m2/30-minūtēs, kas rada 0,4-5 μg/ml līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Ja gemcitabīna koncentrācija plazmā ir lielāka nekā 5 μg/ml, dFdCTP līmenis nepaaugstinās, kas liecina par vielas piesātinājumu šajās šūnās.
Terminālās eliminācijas pusperiods: 0,7-12 stundas.
dFdU kinētika
Maksimālā koncentrācija plazmā (3-15 minūtes pēc 30 minūšu ilgas infūzijas veidā ievadītiem 1000 mg/m2): 28-52 μg/ml. Vidējā koncentrācija pēc reizi nedēļā ievadītām devām: 0,07-1,12 μg/ml bez šķietamas uzkrāšanās. Trīsfāzu koncentrācijas plazmā salīdzinājumā ar laika līkni vidējais terminālās fāzes pusperiods – 65 stundas (33-84 h robežās).
dFdU veidošanās no sākuma savienojuma: 91%-98%.
Vidējais izkliedes tilpums centrālajā daļā: 18 l/m2 (11-22 l/m2 robežās).
Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss): 150 l/m2 (96-228 l/m2 robežās).
Izkliede audos: plaša.
Vidējais šķietamais klīrenss: 2,5 l/m2 (1-4 l/h/m2 robežās).
Izdalīšanās ar urīnu: pilnīga.
Gemcitabīna un paklitaksela kombinēta terapija
Kombinēta terapija neizmaina ne gemcitabīna, ne paklitaksela farmakokinētiku.
Gemcitabīna un karboplatīna kombinēta terapija
Ievadot kombinācijā ar karboplatīnu, gemcitabīna farmakokinētika nemainās.
Nieru darbības traucējumi
Vieglai līdz vidēji smagai nieru mazspējai (GFĀ no 30 ml/min līdz 80 ml/min) nav konsekventas, nozīmīgas ietekmes uz gemcitabīna farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Līdz 6 mēnešus ilgos atkārtotu devu pētījumos ar pelēm un suņiem galvenā ietekme bija no devu shēmas un lieluma atkarīgs asinsrades nomākums, kas bija atgriezenisks.
In vitro mutācijas testā un in vivo kaulu smadzeņu mikrokodoliņu testā konstatēts, ka gemcitabīns ir mutagēns. Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu kancerogēno potenciālu, nav veikti.
Auglības pētījumos peļu tēviņiem gemcitabīns izraisīja atgriezenisku hipospermatoģenēzi. Mātītēm ietekme uz auglību netika konstatēta.
Eksperimentālo dzīvnieku pētījumu vērtējumā konstatēta reproduktīvā toksicitāte, piemēram, iedzimti defekti un cita veida ietekme uz embrija vai augļa attīstību, grūsnības gaitu vai perinatālo un postnatālo attīstību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Makrogols 300
Propilēnglikols
Bezūdens etilspirts
Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)
Koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
DEHP (di-(2-etilheksil) ftalāts) var izdalīties no PVH konteineriem, ja atšķaidīto Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai šķīdumu uzglabā plastificētos polivinilhlorīda (PVH) konteineros. Līdz ar to atšķaidītā šķīduma sagatavošana, glabāšana un lietošana jāveic izmantojot PVH nesaturošus piederumus.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons
2 gadi.
Pēc atvēršanas, pirms atšķaidīšanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbild lietotājs.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā, pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu, pierādīta 60 dienas uzglabājot temperatūrā līdz 25°C un 2°C līdz 8°C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa, infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2°C līdz 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums. Tas iepildīts 2 ml I klases caurspīdīgos stikla flakonos, kas noslēgti ar 13 mm gumijas aizbāzni un pārklāti ar 13 mm noņemamu alumīnija vāciņu.
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums. Tas iepildīts 10 ml I klases caurspīdīgos stikla flakonos, kas noslēgti ar 20 mm gumijas aizbāzni un pārklāti ar 20 mm noņemamu alumīnija vāciņu.
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums. Tas iepildīts 15 ml I klases caurspīdīgos stikla flakonos, kas noslēgti ar 20 mm gumijas aizbāzni un pārklāti ar 20 mm noņemamu alumīnija vāciņu.
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums. Tas iepildīts 20 ml I klases caurspīdīgos stikla flakonos, kas noslēgti ar 20 mm gumijas aizbāzni un pārklāti ar 20 mm noņemamu alumīnija vāciņu.
Iepakojumi:
1 X 2 ml flakons
1 X 10 ml flakons
1 X 15 ml flakons
1 X 20 ml flakons
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi par rīkošanos
Gatavojot un lietojot infūzijas šķīdumu, jāievēro standarta piesardzības pasākumi darbam ar citostatiskiem līdzekļiem. Ar infūziju šķīdumu jārīkojas drošības boksā, lietojot aizsargtērpu un cimdus. Ja nav pieejams drošības bokss, aprīkojums jāpapildina ar sejas masku un aizsargbrillēm.
Ja zāles nejauši iekļuvušas acīs, tās var izraisīt nopietnu kairinājumu. Acis nekavējoties rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Ilgstoša kairinājuma gadījumā jākonsultējas ar ārstu. Ja šķīdums ir izšļakstījies uz ādas, tā rūpīgi jāskalo ar ūdeni.
Norādījumi atšķaidīšanai
Vienīgais apstiprinātais atšķaidītājs gemcitabīna sterilajam koncentrātam ir nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām (bez konservantiem).
Gemcitabīna intravenozas infūzijas šķīduma pagatavošana jāveic aseptiskos apstākļos.
Gemcitabīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz nedaudz iedzeltens šķīdums ar gemcitabīna koncentrāciju – 100 mg/ml. Kopējais Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzums, kas nepieciešams konkrētam pacientam jāatšķaida ar sterilu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu. Galīgai atšķaidītā šķīduma koncentrācijai, kas sagatavota ar maksimālo gemcitabīna devu (~ 2,25 g) vajadzētu būt aptuveni 0,1 līdz 9 mg/ml. 4,5 mg/ml (sasniegta ar 500 ml šķīdinātāja) līdz 9 mg/ml (sasniegta ar 250 ml šķīdinātāja) koncentrācija atbilst aptuveni 1 000 mOsmol/kg līdz 1 700 mOsmol/kg osmolaritātei. Atšķaidītais šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens šķīdums.
Atšķaidītā šķīduma sagatavošana, glabāšana un lietošana jāveic izmantojot PVH nesaturošus piederumus.
Infūziju šķīduma sagatavošana
Gemcitabine Accord koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 100 mg gemcitabīna katrā ml koncentrāta šķīduma. Koncentrāta šķīdums pirms lietošanas jāatšķaida.
Ja flakoni uzglabāti ledusskapī, ļaujiet nepieciešamajam Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai iepakojumu daudzumam pirms lietošanas 5 minūtes atrasties 25°C temperatūrā. Lai iegūtu pacientam nepieciešamo devu var būt nepieciešami vairāk nekā viens Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons.
Izmantojot kalibrētu šļirci, aseptiski paņemiet nepieciešamo Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu.
Nepieciešamais Gemcitabine Accord koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzums jāinjicē infūziju maisā ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.
Manuāli sajauciet infūziju maisu izmantojot šūpojošas kustības. Turpmāko atšķaidīšanu ar to pašu šķīdinātāju var turpināt līdz galīgai koncentrācijai no 0,1 līdz 9 mg/ml.
Tāpat kā ar visām parenterāli lietojamām zālēm, gemcitabīna šķīdums infūzijām pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tajā nav daļiņu un vai tas nav mainījis krāsu. Nelietot, ja ir redzamas daļiņas. (Uzglabāšanas nosacījumus pēc pirmās atvēršanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.)
Gemcitabīna infūziju šķīdums paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526 KV Utrecht
Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Reģ. Nr. 12-0114
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
25.04.2012
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2018
