Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Gefitinib Sandoz 250 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 250 mg gefitiniba (gefitinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 163,5 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Tabletes ir brūnas, apaļas, abpusēji izliektas, ar iespiedumu „250” vienā pusē un gludu otru pusi. Apvalkotās tabletes diametrs ir 11,1 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

Gefitinib Sandoz paredzēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar aktivizētām EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) -TK mutācijām monoterapijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Gefitinib Sandoz jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā Gefitinib Sandoz deva ir viena 250 mg tablete vienu reizi dienā. Ja deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Ja tas ir mazāk nekā 12 stundas līdz nākamās devas lietošanas reizei, pacientam izlaistā deva nav jālieto. Pacientiem nav jālieto dubulta deva (divas devas vienlaicīgi), lai aizvietoto izlaisto devu.

Pediatriskā populācija

Gefitiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Gefitinibs nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā NSŠPV indikācijas gadījumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) cirozes dēļ ir paaugstināta gefitiniba koncentrācija plazmā. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Koncentrācija plazmā nebija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātiem aspartāta transamināzes (ASAT), sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna rādītājiem aknu metastāžu dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 20 ml/min deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤ 20 ml/min ir ierobežoti, tāpēc šādiem pacientiem ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana atbilstoši pacienta vecumam nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vāji CYP2D6 metabolizētāji

Pacientiem ar zināmu vāju CYP2D6 metabolisma genotipu īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama, bet šādi pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Devas pielāgošana toksicitātes gadījumā

Ja pacienti slikti panes caureju vai ādas blakusparādības, var veiksmīgi izmantot īsu (līdz 14 dienām) terapijas pārtraukumu, kam seko 250 mg devas lietošanas atsākšana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri nepanes terapijas atsākšanu pēc pārtraukuma, gefitiniba lietošana jāpārtrauc un jāapsver alternatīva ārstēšana.

Lietošanas veids

Tableti var lietot iekšķīgi neatkarīgi no ēdienreizes katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Tableti var norīt veselu, uzdzerot ūdeni. Ja veselu tableti norīt nevar, to var izšķīdināt negāzētā ūdenī un izdzert.

Nedrīkst lietot citus šķidrumus. Nesasmalcinātu tableti jāieliek pusglāzē dzeramā ūdens. Glāzi ik pa brīdim jāpaskalina, līdz tablete ir izšķīdusi (aptuveni 20 minūtes). Dispersija jāizdzer uzreiz pēc sagatavošanas (t.i., 60 minūšu laikā). Glāze jāizskalo ar pusglāzi ūdens un arī jāizdzer. Dispersiju var ievadīt arī caur nazogastrālu vai gastrostomas zondi.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Apsverot gefitiniba lietošanu lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, ir svarīgi visiem pacientiem novērtēt EGFR mutāciju audzēja audos. Ja audzēja paraugu nav iespējams novērtēt, var izmantot cirkulējošo audzēja DNS (ctDNS), kas iegūta no asins (plazmas) parauga.

Lai izvairītos no viltus negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem, drīkst izmantot vienīgi stabilu(-as), uzticamu(-as) un jutīgu(-as) pārbaudi(-es), kurai(-ām) pierādīta spēja noteikt audzēju EGFR mutāciju statusu vai ctDNS (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

1,3 % pacientu, kuri saņēma gefitinibu, novērota IPS, kas var sākties akūti, un dažos gadījumos bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem pastiprinās elpošanas traucējumu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, gefitiniba lietošana jāpārtrauc, un pacients nekavējoties jāizmeklē. Ja apstiprinās IPS diagnoze, gefitiniba terapija jāpārtrauc, un pacients atbilstoši jāārstē.

Japānas farmakoepidemioloģiskajā gadījumu-kontroles pētījumā, kurā piedalījās 3159 pacienti ar NSŠPV, kuri saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju un tika novēroti līdz pat 12 nedēļām, tika atklāti šādi IPS attīstības riska faktori (neatkarīgi no tā, vai pacients saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju): smēķēšana, slikts vispārējais veselības stāvoklis (VVS≥2), DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), nesena NSŠPV diagnosticēšana (<6 mēneši), iepriekš esoša IPS, vecums (≥55 gadi) un vienlaicīga sirds slimība. Paaugstinātu IPS risku, lietojot gefitinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, novēroja galvenokārt pirmajās 4 terapijas nedēļās (koriģētais OR 3,8; 95% TI 1,9 līdz 7,7); turpmāk relatīvais risks bija zemāks (koriģētais OR 2,5; 95% TI 1,1 līdz 5,8). Mirstības risks pacientiem, kuriem gefitiniba lietošanas vai ķīmijterapijas laikā attīstījās IPS, bija augstāks šādu riska faktoru gadījumos: smēķēšana, DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), iepriekš esoša IPS, vecums (≥65 gadi) un plaši apgabali, kas saistīti ar pleiru (≥50 %).

Hepatotoksicitāte un aknu darbības traucējumi

Tika novērotas izmaiņas aknu funkciju rādītājos (ieskaitot alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, bilirubīna līmeņa paaugstināšanos), kas retāk izpaudās kā hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atsevišķos gadījumos ziņots par aknu mazspēju, kas dažos gadījumos beidzās letāli. Tādēļ ieteicamas periodiskas aknu darbības pārbaudes. Gadījumā, ja novēro vieglas vai vidēji smagas aknu darbības izmaiņas, gefitinibs jālieto piesardzīgi. Ja pārmaiņas ir smagas, jāapsver terapijas pārtraukšana.

Ja aknu darbības traucējumi ir cirozes dēļ, paaugstinās gefitiniba koncentrācija plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

CYP3A4 induktori var pastiprināt gefitiniba metabolismu un pazemināt tā koncentrāciju plazmā. Tādēļ vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu izcelsmes līdzekļiem) var samazināt ārstēšanas efektivitāti, un no tās ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atsevišķiem pacientiem ar vāja CYP2D6 metabolisma genotipu terapija ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var izraisīt gefitiniba līmeņa paaugstināšanos plazmā. Uzsākot terapiju ar CYP3A4 inhibitoru, pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ziņots par starptautiskā standartizētā koeficienta (INR, International Normalised Ratio) palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kuri lieto varfarīnu vienlaicīgi ar gefitinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu un gefitinibu, regulāri jākontrolē protrombīna laika (PL) vai INR izmaiņas.

Zāles, kas izraisa nozīmīgu, ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos, piemēram, protona sūkņa inhibitori un H2-antagonisti, var samazināt gefitiniba biopieejamību un koncentrāciju plazmā, līdz ar to samazinot tā efektivitāti. Antacīdiem, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam, var būt līdzīgs efekts (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Dati no II fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuros vienlaicīgi lietoja gefitinibu un vinorelbīnu, liecina, ka gefitinibs var pastiprināt vinorelbīna neitropēnisko iedarbību.

Papildus piesardzība lietošanā

Pacientiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskās palīdzības, ja viņiem rodas smaga vai ilgstoša caureja, slikta dūša, vemšana vai anoreksija, kas netieši var izraisīt dehidratāciju. Šādi simptomi jāārstē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir par keratītu liecinošas pazīmes un simptomi, piemēram, akūts acs iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai sarkana acs vai šo traucējumu pastiprināšanās, nekavējoties jānosūta pie oftalmologa.

Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšana ar gefitinibu jāpārtrauc, un, ja simptomi neizzūd vai rodas atkārtoti, atsākot gefitiniba lietošanu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

I/ II fāzes pētījumā par gefitiniba un staru terapijas izmantošanu pediatriskajā populācijā ar pirmreizēji diagnosticētu smadzeņu stumbra gliomu vai nepilnīgi izoperētu supratentoriālu ļaundabīgu gliomu, kurā bija iesaistīti 45 pacienti, 4 gadījumos (no kuriem 1 bija letāls) ziņots par asiņošanu centrālajā nervu sistēmā (CNS). Pētījumā, kurā izmantoja tikai gefitinibu, papildus ziņots arī par CNS asiņošanu bērnam ar ependimomu. Paaugstināts galvas smadzeņu asiņošanas risks pieaugušiem pacientiem ar NSŠPV, kuri saņem gefitinibu, nav konstatēts.

Pacientiem, kuri saņēma gefitinibu, ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju Lielākoties tas ir saistīts ar citiem zināmiem riska faktoriem, ieskaitot steroīdu vai NPL vienlaicīgu lietošanu, kuņģa-zarnu trakta čūlas anamnēzē, vecumu, smēķēšanu vai zarnu metastāzes perforācijas vietās.

Palīgvielas

Gefitinib Sandoz satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gefitinibu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4 (galvenokārt) un CYP2D6.

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumos atklāts, ka gefitinibs ir p-glikoproteīna (Pgp) substrāts. Pieejamie dati neliecina, ka šai in vitro atradnei ir klīniska nozīme.

Vielas, kas inhibē CYP3A4, var samazināt gefitiniba klīrensu. Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 aktivitātes inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, proteāzes inhibitoriem, klaritromicīnu, telitromicīnu) var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā. Paaugstināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir saistītas ar devas lielumu un iedarbību. Paaugstināšanās var būt izteiktāka atsevišķiem pacientiem ar zināmu vāja CYP2D6 metabolisma genotipu. Iepriekšēja terapija ar itrakonazolu (spēcīgu CYP3A4 inhibitoru) par 80 % palielināja gefitiniba vidējo AUC veseliem brīvprātīgajiem. Ja vienlaicīgi tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības.

Datu par vienlaicīgu lietošanu ar CYP2D6 inhibitoru nav, bet cilvēkiem ar plašu CYP2D6 metabolismu spēcīgi šī enzīma inhibitori var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja tiek uzsākta vienlaicīga terapija ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt gefitiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas ir CYP3A4 aktivitātes induktori, var pastiprināt metabolismu un pazemināt gefitiniba koncentrāciju plazmā, tādējādi samazinot gefitiniba efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem vai divšķautņu asinszāli/Hypericum perforatum). Iepriekšēja ārstēšana ar rifampicīnu (spēcīgu CYP3A4 induktoru) veseliem brīvprātīgajiem samazināja vidējo gefitiniba AUC par 83 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielas, kas izraisa nozīmīgu ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos, var pazemināt gefitiniba koncentrāciju plazmā un tādējādi samazināt gefitiniba efektivitāti. Īsas darbības antacīdiem lielās devās var būt līdzīga iedarbība, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam. Vienlaicīga gefitiniba un ranitidīna lietošana devā, kas izraisa ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos ≥5, veseliem brīvprātīgajiem samazināja gefitiniba vidējo AUC par 47 % (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā gefitinibs var mainīt

Pētījumos in vitro konstatēts, ka gefitinibam ir ierobežota spēja inhibēt CYP2D6. Klīniskajā pētījumā pacientiem gefitinibu nozīmēja vienlaicīgi ar metoprololu (CYP2D6 substrātu). Rezultātā metoprolola iedarbība pastiprinājās par 35 %. Šāda pastiprināšanās var būt nozīmīga CYP2D6 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu. Ja paredzēta vienlaicīga CYP2D6 substrāta un gefitiniba lietošana, jāapsver CYP2D6 substrāta devas pielāgošana, īpaši zālēm ar šauru terapeitisko indeksu.

Gefitinibs in vitro inhibē transporta proteīnu BCRP, bet šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.

Citas iespējamās mijiedarbības

Ziņots par INR palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes

Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izsargāties no grūtniecības terapijas laikā.

Grūtniecība

Datu par gefitiniba lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Gefitinib Sandoz nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai gefitinibs izdalās mātes pienā. Gefitinibs un gefitiniba metabolīti izdalās žurku pienā laktācijas laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Gefitiniba lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā, tāpēc gefitiniba terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Gefitiniba terapijas laikā novērota astēnija, tādēļ pacientiem, kuriem rodas šāds simptoms, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apvienojot datus no III fāzes klīniskajiem pētījumiem ISEL, INTEREST un IPASS (2462 ar gefitinibu ārstēti pacienti), visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām zāļu blakusparādībām (NZB), kas rodas vairāk nekā 20 % pacientu: caureja un ādas reakcijas (tai skaitā izsitumi, pinnes, sausa āda un nieze).

NZB parasti rodas pirmajā terapijas mēnesī un pārsvarā ir atgriezeniskas. Apmēram 8% pacientu radās smagas NZB (vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK), 3. vai 4. pakāpe). Apmēram 3% pacientu pārtrauca terapiju NZB dēļ.

Intersticiālā plaušu slimība (IPS) attīstījās 1,3 % pacientu, bieži tā bija smaga (VTK 3. – 4. pakāpe). Ziņots par letāliem gadījumiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

1. tabulā parādītais drošuma profils apkopo datus no gefitiniba klīniskās izpētes programmas un pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzes. Nevēlamās blakusparādības sagrupētas 1. tabulā pēc to biežuma, kur vien iespējams, pamatojoties uz salīdzināmiem blakusparādību gadījumu ziņojumiem, kas iegūti no ISEL, INTEREST un IPASS III fāzes klīnisko pētījumu apvienotās datubāzes (2462 ar gefitinibu ārstēti pacienti).

Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100; <1/10); retāk (≥1/1000; <1/100); reti (≥1/10 000; <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Zāļu nevēlamo blakusparādību biežums, kas attiecas uz laboratorisko rādītāju novirzēm, pamatojas uz pacientu datiem, kuriem atbilstošie sākotnējie laboratoriskie rādītāji izmainījās par 2 vai vairāk VTK pakāpēm.

*Šāda blakusparādība var rasties saistībā ar citiem sausuma stāvokļiem (galvenokārt ādas reakcijām), kas novēroti, lietojot gefitinibu.

*** Tas ietver atsevišķus ziņojumus par aknu mazspēju, kas dažos gadījumos beidzās letāli.

Intersticiālā plaušu slimība (IPS)

INTEREST pētījumā IPS veida traucējumu sastopamība gefitiniba grupā bija 1,4 % (10) pacientu, salīdzinot ar 1,1 % (8) pacientu docetaksela grupā. Viens IPS veida gadījums bija letāls pacientam, kurš saņēma gefitinibu.

ISEL pētījumā IPS veida traucējumu sastopamība kopējā populācijā bija apmēram 1 % abās terapijas grupās. Lielākā daļa ziņojumu par IPS veida traucējumiem tika saņemti no aziātu izcelsmes pacientiem. IPS sastopamība aziātu izcelsmes pacientu vidū, kuri saņēma gefitiniba terapiju un placebo, bija attiecīgi aptuveni 3 % un 4 %. Viens IPS veida gadījums bija letāls, un tas radās pacientam, kurš saņēma placebo.

Pēcreģistrācijas uzraudzības pētījumā Japānā (3350 pacienti) ziņoto IPS veida traucējumu rādītājs pacientiem, kuri saņēma gefitinibu, bija 5,8%. Letālu IPS veida traucējumu īpatsvars bija 38,6%.

III fāzes, atklātā klīniskajā pētījumā (IPASS) 1217 pacientiem, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīna/paklitaksela dubultu ķīmijterapiju kā pirmās izvēles terapiju izvēlētiem pacientiem ar progresējošu NSŠPV Āzijā, IPS veida traucējumu sastopamība bija 2,6 % gefitiniba grupā, salīdzinot ar 1,4 % karboplatīna/paklitaksela grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Gefitiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Tomēr I fāzes klīniskajos pētījumos ierobežotam skaitam pacientu tika dotas devas līdz pat 1000 mg dienā. Tika novērota dažu nevēlamo blakusparādību, galvenokārt, caurejas un izsitumu uz ādas, biežuma un smaguma pakāpes palielināšanās. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski. Īpaša uzmanība jāpievērš smagai caurejai, ārstējot to kā klīniski indicēts. Vienā klīniskajā pētījumā ierobežotu skaitu pacientu ārstēja ar 1500-3500 mg devām nedēļā. Šajā pētījumā gefitiniba iedarbība nepastiprinājās, palielinoties devai, blakusparādības bija lielākoties vieglas un vidēji smagas, un atbilstošas gefitiniba zināmajam drošuma profilam.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   10. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE02

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Epidermālais augšanas faktors (epidermal growth factor - EGF) un tā receptors (EGFR [HER1;

ErbB1]) ir identificēti kā galvenie šūnu augšanas procesa un normālu un vēža šūnu proliferācijas virzītāji. EGFR aktivētas mutācijas vēža šūnā ir nozīmīgs faktors, kas veicina audzēja šūnu augšanu, bloķē apoptozi, pastiprina angiogēno faktoru sintēzi un atvieglo metastazēšanās procesu.

Gefitinibs ir mazmolekulārs selektīvs epidermālā augšanas faktora receptora tirozīnkināzes inhibitors, un ir efektīvs ārstējot pacientus, kuriem ir audzēji ar EGFR tirozīnkināzes daļas aktivējošām mutācijām neatkarīgi no terapijas izvēles. Pacientiem ar pierādītu EGFR mutācijas negatīvu audzēju nav novērota klīniski nozīmīga iedarbība.

Biežām EGFR aktivējošām mutācijām (Exon 19 delēcija; L858R) ir uzticami atbildes reakcijas dati, kas apliecina jutību pret gefitinibu; piemēram, dzīvildzes bez slimības progresēšanas RA (95% TI) gefitinibam ir 0,489 (0,336, 0,710) salīdzinājumā ar dubulto ķīmijterapiju [WJTOG3405]. Gefitiniba izraisīta atbildes reakcija ir vājāka pacientiem, kuru audzēji satur mazāk mutāciju. Pieejamie dati liecina, ka G719X, L861Q un S7681 ir sensibilizējošas mutācijas; rezistences mehānisms ir tikai T790M vai tikai 20. eksona insercijas.

Rezistence

Vairumā gadījumā NSŠPV ar sensibilizējošām EGFR kināzes mutācijām izveidojas rezistence pret Gefitinib Sandoz terapiju ar laika līdz slimības progresēšanai mediānu 1 gads. Aptuveni 60% gadījumu rezistence ir saistīta ar sekundāru T790M mutāciju, kuras gadījumā ir jāapsver uz T790M mērķēta nākamās izvēles terapija ar EGFR TKI . Citi potenciāli rezistences mehānismi, par kuriem tika ziņots pēc ārstēšanas ar EGFR signālus bloķējošiem līdzekļiem, ietver tādus apiešanas signālus kā HER2 un MET gēna amplifikācija un PIK3CA mutācijas. 5-10 % gadījumu tika ziņots arī par fenotipisko maiņu uz sīkšūnu plaušu vēzi.

Cirkulējošā audzēja DNS (ctDNS)

IFUM pētījumā mutāciju statusu vērtēja audzēja un no plazmas iegūtos ctDNS paraugos, izmantojot Therascreen EGFR RGQ PĶR komplektu (Qiagen). Gan ctDNS, gan audzēja paraugi bija novērtējami 652 pacientiem no 1060 atlasītiem pacientiem. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate- ORR) pacientiem, kuriem audzēja un ctDNS mutāciju statuss bija pozitīvs, bija 77 % (95% TI: 66-86 %), un tiem, kuriem konstatēja tikai audzēja mutācijas, tas bija 60 % (95% TI: 44-74 %).

tabula. Kopsavilkums par sākotnējo mutāciju statusu audzēja un ctDNS paraugos visiem atlasītajiem pacientiem, kuriem varēja novērtēt abus paraugus

Šie dati atbilst iepriekš plānotai pētnieciskai japāņu apakšgrupas analīzei IPASS pētījumā (Goto 2012). Šajā pētījumā EGFR mutācijas analīzei ar EGFR mutāciju pārbaudes komplektu (DxS) (N= 86) izmantoja no seruma, nevis plazmas iegūtu ctDNS. Šajā pētījumā jutīgums – 43,1%, specifiskums - 100%.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmās izvēles terapija

Randomizēts, III fāzes pirmās izvēles terapijas IPASS klīniskais pētījums notika Āzijā1 pacientiem ar progresējošu (IIIB vai IV stadijas) NSŠPV ar adenokarcinomas histoloģiju, kuri iepriekš bija viegli smēķētāji (atmeta smēķēšanu pirms ≥ 15 gadiem un smēķēja ≤10 paciņgadus) vai nekad nesmēķēja. (skatīt 3.tabulu).

1Ķīna, Honkonga, Indonēzija, Japāna, Malaizija, Filipīnas, Singapūra, Taivāna un Taizeme.

tabula. Efektivitātes rezultāti IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/paklitakselu

a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela terapiju.

b “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir RA95 % ticamības intervāls.

N Randomizēto pacientu skaits.

RA Riska attiecība (riska attiecība <1 liecina par labu gefitinibam).

Dzīves kvalitātes rādītāji atšķīrās atkarībā no EGFR mutācijas stāvokļa. Pacientu grupā ar pozitīvu EGRF mutāciju ievērojami lielākam ar gefitinibu ārstēto pacientu skaitam uzlabojās dzīves kvalitāte un plaušu vēža simptomi, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu (skatīt 4.tabulu).

4. tabula. Dzīves kvalitātes rādītāji IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/paklitakselu

Pētījuma iznākuma indeksa rādītāji apliecināja FACT-L un LCS rezultātus.

a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela terapiju.

N Pacientu skaits, kuriem varēja novērtēt dzīves kvalitāti.

QoL Quality of life (dzīves kvalitāte).

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung (plaušu vēža terapijas funkcionālais novērtējums).

LCS Lung cancer subscale (plaušu vēža apakšskala).

IPASS pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuriem bija audzēji ar aktivizētām EGFR tirozīnkināzes mutācijām, gefitiniba grupā pierādīja labāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS, Progression Free Survival), objektīvās atbildes reakcijas rādītājus (ORR), dzīves kvalitāti (QoL) un simptomu kontroli bez statistiski nozīmīgas atšķirības kopējās dzīvildzes rādītājos, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu.

Iepriekš ārstēti pacienti

Randomizētā, III fāzes INTEREST pētījumā piedalījās pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Kopējā populācijā nekonstatēja statistiski nozīmīgas kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un objektīvās atbildes reakcijas rādītāju atšķirības starp gefitinibu un docetakselu (75 mg/m2) (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Efektivitātes rezultāti INTEREST pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar docetakselu

a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar docetakselu terapiju.

2. “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir kopējās dzīvildzes RA kopējā populācijā 96 % ticamības intervāls (TI), citur – RA 95 % ticamības intervāls.

3. Ticamības intervāls pilnīgi zem līdzvērtības (non-inferiority) robežas 1,154.

N Randomizēto pacientu skaits.

RA Riska attiecība (riska attiecība <1 liecina par labu gefitinibam).

1. un 2. attēls Efektivitātes rādītāji INTEREST pētījuma neaziātu pacientu apakšgrupās (N pacienti = randomizēto pacientu skaits)

Randomizētā, III fāzes ISEL pētījumā tika iekļauti pacienti ar progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš saņēmuši 1 vai 2 ķīmijterapijas kursus, un kuriem bija nepanesība vai nebija atbildes reakcijas pēc pēdējā kursa. Salīdzināja kombināciju gefitinibs un labākā papildus terapija ar placebo un labāko papildus terapiju. Gefitinibs nepagarināja dzīvildzi kopējā populācijā. Dzīvildzes rādītāji atšķīrās pēc smēķēšanas statusa un etniskās piederības (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Efektivitātes rezultāti ISEL pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar placebo

1. Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar placebo.

2. “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir RA 95 % ticamības intervāls.

3. Stratificēts log-rank tests kopējai populācijai; citādi cox proporcionālā riska modelis.

d Āzijas izcelsme izslēdz Indijas izcelsmes pacientus un attiecas uz pacientu grupas etnisko izcelsmi, nevis viņu dzimšanas vietu.

N Randomizēto pacientu skaits.

NA Nav aprēķināta kopējās dzīvildzes RA, jo ir pārāk mazs notikumu skaits.

NS Nav sasniegts.

RA Riska attiecība <1 liecina par labu gefitinibam.

IFUM pētījums bija vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā iesaistīja baltās rases pacientus (n=106) ar NSŠPV un aktivizējošu, sensibilizējošu EGFR mutācijas pozitīvu NSŠPV, lai pierādītu, ka gefitiniba aktivitāte ir līdzīga baltās rases un aziātu populācijās. Pamatojoties uz pētnieku apkopojumu, objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 70 % un dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) mediāna bija 9,7 mēneši. Šie dati ir līdzīgi IPASS pētījumā ziņotajiem datiem.

EGFR mutācijas stāvoklis un klīniskais raksturojums

Klīniskais raksturojums – nesmēķētājs (nekad nav smēķējis), histoloģiski pierādīta adenokarcinoma, sieviete – ir neatkarīgi pozitīva EGFR mutācijas stāvokļa prognostiskie faktori daudzfaktoru analīzē 786 gefitiniba pētījumos iekļautajiem baltās rases pacientiem* (skatīt 7. tabulu). Āzijas rases pacientiem arī biežāk ir audzēji ar pozitīvu EGFR mutāciju.

7. tabula. Daudzfaktoru loģiskās regresijas analīzes kopsavilkums, lai identificētu faktorus, kuri neatkarīgi prognozē EGFR mutāciju 786 baltās rases pacientu*

*no šādiem pētījumiem: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc gefitiniba iekšķīgas lietošanas uzsūkšanās ir vidēji lēna, un maksimālo koncentrāciju plazmā gefitinibs parasti sasniedz 3 – 7 stundu laikā pēc lietošanas. Vidējā absolūtā biopieejamība vēža pacientiem ir 59 %. Uzturs būtiski neietekmē gefitiniba iedarbību. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kurā kuņģa pH tika uzturēts virs pH5, gefinitiba iedarbība samazinājās par 47 %, iespējams, sakarā ar pavājinātu gefitiniba šķīdību kuņģī (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Izkliede

Gefitiniba vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 1400 l, kas liecina par plašu izkliedi audos. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 90 %. Gefitinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu.

In vitro dati liecina, ka gefitinibs ir membrānu transporta olbaltumvielas Pgp substrāts.

Biotransformācija

In vitro dati liecina, ka CYP3A4 un CYP2D6 ir galvenie P450 izoenzīmi, kas iesaistīti gefitiniba oksidatīvajā metabolismā.

In vitro pētījumos atklāts, ka gefitinibam piemīt ierobežots CYP2D6 inhibīcijas potenciāls. Gefitinibs neuzrādīja enzīmus inducējošu ietekmi pētījumos ar dzīvniekiem, tāpat kā nozīmīgu jebkura cita citohroma P450 enzīma inhibīciju (in vitro).

Cilvēkiem gefitinibs metabolizējas plašos apmēros. Ekskrētos ir pilnībā identificēti 5 metabolīti un plazmā – 8 metabolīti. Galvenais noteiktais metabolīts bija O-demetilgefitinibs, kas ir 14 reizes vājāks nekā gefitinibs EGFR stimulēto šūnu augšanas inhibēšanā, un tam nepiemīt inhibējoša iedarbība uz audzēju šūnu augšanu pelēm. Tādēļ tiek uzskatīts, ka tas neveicina gefitiniba klīnisko aktivitāti.

Pierādīts, ka in vitro O-demetilgefitiniba veidošanās notiek ar CYP2D6 starpniecību. CYP2D6 nozīme gefitiniba metaboliskajā klīrensā novērtēta klīniskajā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuriem noteica CYP2D6 genotipa stāvokli. Cilvēkiem ar vāju metabolismu netika atklāts nosakāms O- demetilgefitiniba līmenis. Sasniegtais gefitiniba iedarbības līmenis gan spēcīgu metabolizētāju grupā, gan vāju metabolizētāju grupā, bija plašs un pārklājās, bet vidējā gefitiniba iedarbība vāju metabolizētāju grupā bija 2 reizes lielāka. Lielāka vidējā iedarbība, kas rodas indivīdiem bez aktīva CYP2D6, var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no devas un iedarbības.

Eliminācija

Gefitinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar fēcēm. Caur nierēm izvadītais gefitinibs un metabolīti veido mazāk nekā 4 % no ievadītās devas.

Gefitiniba kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 500 ml/min, un vidējais terminālais pusperiods vēža pacientiem ir 41 stunda. Lietojot gefitinibu vienu reizi dienā, notiek 2 – 8 kārtīga uzkrāšanās, sasniedzot līdzsvara koncentrāciju pēc 7-10 devām. Līdzsvara koncentrācijā cirkulējošās plazmas koncentrācijas 24 stundu dozēšanas periodā parasti tiek uzturētas 2-3 kārtīgas uzkrāšanās robežās.

Īpašas pacientu grupas

Vēža pacientu populācijas farmakokinētikas datu analīzēs neliecina par saistību starp paredzamo koncentrāciju līdzsvara apstākļos un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu, etnisko piederību vai kreatinīna klīrensu (virs 20 ml/min).

Aknu darbības traucējumi

I fāzes atklātā pētījumā ar vienreizējas 250 mg gefitiniba devas nozīmēšanu pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies cirozes dēļ (pēc Child-Pugh klasifikācijas), konstatēja pastiprinātu iedarbību visās grupās salīdzinājumā ar veselām kontroles grupas personām. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja vidēji 3,1 reizes stiprāku gefitiniba iedarbību. Nevienam no pacientiem nebija vēzis, visiem bija ciroze un dažiem bija hepatīts. Šī iedarbības pastiprināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no gefitiniba devas un iedarbības.

Gefitinibs tika novērtēts klīniskajā pētījumā, kurā iesaistīts 41 pacients ar norobežotiem audzējiem un normālu aknu darbību vai vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (klasificēti pēc ASAT, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna sākuma stāvokļa līmeņa vispārējās toksicitātes kritēriju skalas), kas radušies aknu metastāžu dēļ. Pierādīts, ka pēc 250 mg gefitiniba dienas devas lietošanas laiks līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kopējais plazmas klīrenss (CmaxSS) un iedarbība līdzsvara stāvoklī (AUC24SS) bija līdzīgi grupās ar normālu aknu darbību un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par 4 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies aknu metastāžu dēļ, liecina, ka iedarbība līdzsvara stāvoklī arī šādiem pacientiem ir līdzīga kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

Preklīniskie dati par drošumu

Blakusparādības, kas novērotas nevis klīniskajos pētījumos, bet dzīvniekiem pie līdzīga iedarbības līmeņa kā klīniskos apstākļos un ar iespējamu saistību ar klīnisku lietošanu bija šādas:

• radzenes epitēlija atrofija un radzenes gaismas caurlaidība;

• nieru papillārā nekroze;

• hepatocelulārā nekroze un eozinofīla sinusoidāla makrofāgu infiltrācija.

Preklīnisko (in vitro) pētījumu dati liecina, ka gefitinibam piemīt spēja inhibēt sirdsdarbības potenciālo repolarizācijas procesu (piemēram, QT intervālu). Klīniskajā pieredzē nav pierādīta cēloniska saistība starp QT intervāla pagarināšanos un gefinitiba lietošanu.

Žurku mātītēm novēroja auglības samazināšanos, lietojot devu 20 mg/kg/dienā.

Publicētie pētījumi liecina, ka ģenētiski modificētas peles, kurām nav EGRF, uzrāda attīstības defektus, kas saistīti ar epitēlija brieduma trūkumu dažādos orgānos, ieskaitot ādu, kuņģa-zarnu traktu un plaušas. Lietojot gefitinibu žurkām organoģenēzes laikā, nebija ietekmes uz embrija-augļa attīstību, lietojot lielāko devu (30 mg/kg dienā), tomēr trušiem, lietojot 20 mg/kg dienā un lielāku devu, embriju ķermeņa masa bija samazināta. Nevienai sugai nebija lietotās vielas ierosinātu malformāciju. Lietojot devu 20 mg/kg dienā žurkām grūsnības un atnešanās laikā, mazuļu izdzīvošana samazinājās.

Lietojot iekšķīgi ar C-14 iezīmēto gefitinibu žurkām laktācijas laikā 14 dienas pēc atnešanās, radioaktivitātes koncentrācija pienā bija 11-19 reizes lielāka nekā asinīs.

Genotoksiskas īpašības gefitinibam nekonstatēja.

Divu gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta neliela, bet statistiski nozīmīga hepatocelulāro adenomu sastopamības palielināšanās gan žurku tēviņiem, gan mātītēm, kā arī mezenteriskā limfmezgla hemangiosarkomu sastopamības palielināšanās žurku mātītēm, lietojot tikai lielākās devas (10 mg/kg dienā). Hepatocelulārās adenomas tika novērotas arī 2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, kurā tika konstatēta neliela šīs atrades sastopamības palielināšanās peļu tēviņiem, lietojot vidējas devas, un gan peļu mātītēm, gan tēviņiem, lietojot lielāko devu. Šī iedarbība bija statistiski nozīmīga peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Lietojot devā, kas nerada ietekmi ne pelēm, ne žurkām, klīniskās iedarbības robeža netika sasniegta. Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

In vitro fototoksicitātes pētījuma rezultāti norāda, ka gefitinibam varētu būt fototoksiskas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   13. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze (E460)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons K30 (E1201)

Magnija stearāts (E470b)

Nātrija laurilsulfāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra .

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Iepakojuma veids un saturs

Gefitinib Sandoz 250 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas Alumīnija-OPA/Al/PVH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā pa 10 tabletēm un alumīnija-OPA/Al/PVH neperforēts blisteris ar 10 tabletēm.

Iepakojuma lielums ir 30 un 30x1, 60x1, 90x1, 100x1 un120x1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2018