Gefitinib Norameda

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Gefitinib Norameda 250 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 250 mg gefitiniba (Gefitinibum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 163,5 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Katra tablete satur 1,9 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Brūnas krāsas, apaļas (apmēram 11 mm diametrā), abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „G9FB 250” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Gefitinib Norameda ir indicēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējošu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar aktivizētām EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - TK mutācijām monoterapijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija ar Gefitinib Norameda ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā Gefitinib Norameda deva ir viena 250 mg tablete vienu reizi dienā. Ja deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Ja tas ir mazāk nekā 12 stundas līdz nākamās devas lietošanas reizei, pacientam nevajag lietot izlaisto devu. Pacienti nedrīkst lietot dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi), lai aizvietotu aizmirsto devu.

Pediatriskā populācija

Gefitinib Norameda drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Gefitinibs nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā NSŠPV indikācijas gadījumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C kategorija atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai) cirozes dēļ ir paaugstināta gefitiniba koncentrācija plazmā. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Koncentrācija plazmā nebija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātiem aspartāta transamināzes (AST), sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna rādītājiem aknu metastāžu dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ar kreatinīna klīrensu > 20 ml/min. Pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤ 20 ml/min, tāpēc šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana atbilstoši pacienta vecumam nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vāji CYP2D6 metabolizētāji

Pacientiem ar zināmu vāju CYP2D6 metabolisma genotipu īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama, bet šādi pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Devas pielāgošana toksicitātes gadījumā

Ja pacienti slikti panes caureju vai ādas blakusparādības, var veiksmīgi izmantot īsu (līdz 14 dienām) terapijas pārtraukumu, kam seko 250 mg devas lietošanas atsākšana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri nepanes terapijas atsākšanu pēc pārtraukuma, gefitiniba lietošana jāpārtrauc un jāapsver alternatīva ārstēšana.

Lietošanas veids

Tableti var lietot iekšķīgi neatkarīgi no ēdienreizes katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā. Tableti var norīt veselu, uzdzerot ūdeni. Ja veselu tableti norīt nevar, to var izšķīdināt negāzētā ūdenī un izdzert. Nedrīkst lietot citus šķidrumus. Nesasmalcinātu tableti jāieliek pusglāzē dzeramā ūdens. Glāzi ik pa brīdim jāpaskalina līdz tablete ir izšķīdusi (tas var ilgt līdz pat 20 minūtes). Šķīdums jāizdzer uzreiz pēc sagatavošanas (t.i., 60 minūšu laikā). Glāze jāizskalo ar pusglāzi ūdens un arī jāizdzer. Šķīdumu var ievadīt arī caur deguna-kuņģa vai gastrostomas zondi.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Apsverot Gefitinib Norameda lietošanu lokāli progresējoša vai metastatiska NSŠPV ārstēšanai, ir svarīgi visiem pacientiem novērtēt EGFR mutāciju audzēja audos. Ja audzēja paraugu nav iespējams novērtēt, var izmantot cirkulējošo audzēja DNS (ctDNS), kas iegūta no asins (plazmas) parauga.

ctDNS EGFR audzēja mutācijas statusa noteikšanai drīkst izmantot vienīgi robustu(-as), uzticamu(-as) un jutīgu(-as) pārbaudi(-es), lai izvairītos no viltus negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)

1,3 % pacientu, kuri saņēma gefitinibu, novērota IPS, kas var sākties akūti, un dažos gadījumos bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem pastiprinās elpošanas traucējumu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Gefitinib Norameda lietošana jāpārtrauc, un pacients nekavējoties jāizmeklē. Ja apstiprinās IPS diagnoze, Gefitinib Norameda terapija jāpārtrauc, un pacients atbilstoši jāārstē.

Japānas farmakoepidemioloģiskajā gadījumu-kontroles pētījumā, kurā piedalījās 3159 pacienti ar NSŠPV, kuri saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju un tika novēroti līdz pat 12 nedēļām, tika atklāti šādi IPS attīstības riska faktori (neatkarīgi no tā, vai pacients saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju): smēķēšana, slikts vispārējais veselības stāvoklis (VVS≥2), DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), nesena NSŠPV diagnosticēšana (<6 mēneši), iepriekš esoša IPS, vecums (≥55 gadi) un pastāvoša sirds slimība. Paaugstinātu IPS risku, lietojot gefitinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, novēroja galvenokārt pirmajās 4 terapijas nedēļās (koriģētais OR 3,8; 95 %TI no 1,9 līdz 7,7); turpmāk relatīvais risks bija zemāks (koriģētais OR 2,5; 95 %TI no 1,1 līdz 5,8). Mirstības risks pacientiem, kuriem gefitiniba lietošanas vai ķīmijterapijas laikā attīstījās IPS, bija augstāks šādu riska faktoru gadījumos: smēķēšana, DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), iepriekš esoša IPS, vecums (≥65 gadi) un plaši apgabali, kas saistīti ar pleiru (≥50 %).

Hepatotoksicitāte un aknu darbības traucējumi

Tika novērotas izmaiņas aknu funkciju rādītājos (ieskaitot alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, bilirubīna paaugstināšanos), kas retāk izpaudās kā hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atsevišķos gadījumos ziņots par aknu mazspēju, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Tādēļ nepieciešamas regulāras aknu darbības pārbaudes. Gadījumā, ja novēro vieglas vai vidēji smagas izmaiņas aknu darbībā, gefitinibs jālieto piesardzīgi. Ja izmaiņas ir smagas, jāapsver terapijas pārtraukšana.

Ja aknu darbības traucējumi ir cirozes dēļ, paaugstinās gefitiniba koncentrācija plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

CYP3A4 induktori var pastiprināt gefitiniba metabolismu un samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā. Tādēļ vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem vai ārstniecības augu līdzekļiem, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) var samazināt ārstēšanas efektivitāti, un no tās ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Atsevišķiem pacientiem ar vāja CYP2D6 metabolisma genotipu, terapija ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var izraisīt gefitiniba līmeņa paaugstināšanos asins plazmā. Uzsākot terapiju ar CYP3A4 inhibitoru, pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ziņots par starptautiskā standartizētā koeficienta (INR, International Normalised Ratio) palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kuri lieto varfarīnu vienlaicīgi ar gefitinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu un gefitinibu, regulāri jākontrolē protrombīna laika (PL) vai INR izmaiņas.

Zāles, kas izraisa nozīmīgu, ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos, piemēram, protona sūkņa inhibitori un H2-antagonisti, var samazināt gefitiniba biopieejamību un koncentrāciju plazmā, līdz ar to samazinot tā efektivitāti. Antacīdiem, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam, var būt līdzīgs efekts (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Dati no II fāzes klīniskajiem pētījumiem, kuros vienlaicīgi lietoja gefitinibu un vinorelbīnu liecina, ka gefitinibs var palielināt vinorelbīna neitropēnisko iedarbību.

Laktoze

Gefitinib Norameda tabletes satur laktozi. šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Papildus piesardzība lietošanā

Pacientiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskās palīdzības, ja viņiem rodas smaga vai ilgstoša caureja, slikta dūša, vemšana vai anoreksija, kas netieši var izraisīt dehidratāciju. Šādi simptomi jāārstē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir par keratītu liecinošas pazīmes un simptomi, piemēram, akūts acs iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai sarkana acs vai šo traucējumu pastiprināšanās, nekavējoties jānosūta pie oftalmologa.

Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšana ar gefitinibu jāpārtrauc, un, ja simptomi neizzūd vai rodas atkārtoti, atsākot gefitiniba lietošanu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

I/II fāzes pētījumā par gefitiniba un staru terapijas izmantošanu pediatriskajā populācijā ar pirmo reizi diagnosticētu smadzeņu stumbra gliomu vai nepilnīgi izoperētu supratentoriālu ļaundabīgu gliomu, kurā bija iesaistīti 45 pacienti, 4 gadījumos (no kuriem 1 bija ar letālu iznākumu) ziņots par asiņošanu centrālajā nervu sistēmā (CNS). Pētījumā, kurā izmantoja tikai gefitinibu, papildus ziņots arī par CNS asiņošanu bērnam ar ependimomu. Paaugstināts smadzeņu asiņošanas risks pieaugušiem pacientiem ar NSŠPV, kuri saņem gefitinibu, nav konstatēts.

Pacientiem, kuri saņēma gefitinibu, ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Lielākoties tas ir saistīts ar citiem zināmiem riska faktoriem, ieskaitot tādu vienlaicīgu zāļu lietošanu, kā steroīdi vai NPL, kuņģa-zarnu trakta čūlas anamnēzē, vecumu, smēķēšanu vai zarnu metastāzes perforācijas vietās.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gefitinibu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4 (galvenokārt) un CYP2D6.

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka gefitinibs ir p-glikoproteīna (Pgp) substrāts. Pieejamie dati liecina, ka šai in vitro atradnei nav klīniska nozīme.

Vielas, kas nomāc CYP3A4 var samazināt gefitiniba klīrensu. Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 aktivitātes inhibitoriem (piemēram, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns, telitromicīns) var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā. Paaugstināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir saistītas ar devas lielumu un iedarbību. Paaugstināšanās var būt izteiktāka atsevišķiem pacientiem ar zināmu vāju CYP2D6 metabolisma genotipu. Iepriekšēja terapija ar itrakonazolu (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) par 80 % palielināja gefitiniba vidējo AUC veseliem brīvprātīgajiem. Ja vienlaicīgi tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības.

Datu par vienlaicīgu lietošanu ar CYP2D6 inhibitoru nav, bet cilvēkiem ar spēcīgu CYP2D6 metabolismu spēcīgi šī enzīma inhibitori var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja tiek uzsākta vienlaicīga terapija ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības.

Aktīvās vielas, kas var samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā

Vielas, kas ir CYP3A4 aktivitātes induktori var pastiprināt metabolismu un samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā, tādejādi samazinot gefitiniba efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem, divšķautņu asinszāli/Hypericum perforatum). Iepriekšēja ārstēšana ar rifampicīnu (spēcīgs CYP3A4 induktors) veseliem brīvprātīgajiem samazināja vidējo gefitiniba AUC par 83 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielas, kas izraisa nozīmīgu ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos var samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā un tādejādi samazināt gefitiniba efektivitāti. Īsas darbības antacīdiem lielās devās var būt līdzīga iedarbība, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam. Vienlaicīga gefitiniba un ranitidīna lietošana devā, kas izraisa ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos ≥5, veseliem brīvprātīgajiem samazināja gefitiniba vidējo AUC par 47 % (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā gefitinibs var mainīt

Pētījumos in vitro konstatēts, ka gefitinibam ir ierobežota spēja inhibēt CYP2D6. Klīniskajos pētījumos pacientiem gefitinibu nozīmēja vienlaicīgi ar metoprololu (CYP2D6 substrātu). Rezultātā metoprolola iedarbība pastiprinājās par 35 %. Šāda pastiprināšanās var būt iespējami atbilstoša CYP2D6 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu. Ja paredzēta vienlaicīga CYP2D6 substrāta un gefitiniba lietošana, jāapsver CYP2D6 substrāta devas pielāgošana, īpaši zālēm ar šauru terapeitisko indeksu.

Gefitinibs inhibē transporta olbaltumvielu BCRP in vitro, bet šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.

Citas iespējamās mijiedarbības

Ziņots par INR palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības terapijas laikā.

Grūtniecība

Datu par gefitiniba lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Gefitinib Norameda nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumus.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai gefitinibs izdalās cilvēka mātes pienā. Gefitinibs un gefitiniba metabolīti izdalās žurku pienā laktācijas laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Gefitiniba lietošana ir kontrindicēta mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, tāpēc gefitiniba terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Gefitiniba terapijas laikā novērota astēnija, tādēļ pacientiem, kuriem rodas šāds simptoms, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apkopojot datus no III fāzes klīniskajiem pētījumiem ISEL, INTEREST un IPASS (2462 ar gefitinibu ārstēti pacienti), visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām zāļu blakusparādībām (NZB), kas rodas vairāk nekā 20 % pacientu: caureja un ādas reakcijas (tajā skaitā izsitumi, pinnes, sausa āda un nieze). NZB parasti rodas pirmajā terapijas mēnesī un pārsvarā ir atgriezeniskas. Aptuveni 8 % pacientu radās smagas NZB (vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK), 3. vai 4. pakāpe). Aptuveni 3 % pacientu pārtrauca terapiju NZB dēļ.

Intersticiālā plaušu slimību (IPS) attīstījās 1,3 % pacientu, bez tam bieži tā bija smaga (VTK 3. – 4. pakāpe). Ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

1. tabulā parādītais drošības profils apkopo datus no gefitiniba klīniskās izpētes programmas un pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzes. Nevēlamās blakusparādības sagrupētas 1. tabulā pēc to biežuma, kur vien iespējams, pamatojoties uz salīdzināmiem blakusparādību gadījumu ziņojumiem, kas iegūti no ISEL, INTEREST un IPASS III fāzes klīnisko pētījumu apvienotās datubāzes (2462 pacienti, kuri ārstēti ar gefitinibu).

Blakusparādību sastopamības biežums ir definēts, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums, kas attiecas uz laboratorisko rādītāju novirzēm, pamatojas uz pacientu datiem, kuriem sākotnējie laboratoriskie rādītāji izmainījās par 2 vai vairāk VTK pakāpēm.

* Šāda blakusparādība var rasties saistībā ar citiem sausuma stāvokļiem (galvenokārt ādas reakcijām), kas novēroti, lietojot gefitinibu.

** Tas iekļauj atsevišķus ziņojumus par aknu mazspējas gadījumiem, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Intersticiālā plaušu slimība (IPS)

INTEREST pētījumā IPS veida traucējumu sastopamība gefitiniba grupā bija 1,4 % (10) pacientu, salīdzinot ar 1,1 % (8) pacientu docetaksela grupā. Viens IPS gadījums bija ar letālu iznākumu pacientam, kurš saņēma gefitinibu.

ISEL pētījumā IPS veida traucējumu sastopamība kopējā populācijā bija apmēram 1 % abās terapijas grupās. Lielākā daļa ziņojumu par IPS veida traucējumiem tika saņemti no aziātu izcelsmes pacientiem. IPS sastopamība aziātu izcelsmes pacientu, kuri saņēma gefitiniba terapiju un placebo, vidū bija attiecīgi aptuveni 3 % un 4 %. Viens IPS veida gadījums bija ar letālu iznākumu, un tas radās pacientam, kurš saņēma placebo.

Pēcreģistrācijas uzraudzības pētījumā Japānā (3350 pacienti) ziņoto IPS veida traucējumu rādītājs pacientiem, kuri saņēma gefitinibu, bija 5,8 %. Letālu IPS veida traucējumu īpatsvars bija 38,6 %.

III fāzes, atklātā klīniskajā pētījumā (IPASS), salīdzinot gefitinibu ar karboplatīna/paklitaksela dubultu ķīmijterapiju kā pirmās izvēles terapiju izvēlētiem pacientiem ar progresējošu NSŠPV, Āzijā, IPS veida traucējumu sastopamība bija 2,6 % gefitiniba grupā, salīdzinot ar 1,4 % karboplatīna/paklitaksela grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Gefitiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Tomēr I fāzes klīniskajos pētījumos ierobežotam skaitam pacientu tika dotas devas līdz pat 1000 mg dienā. Tika novērota dažu nevēlamo blakusparādību, galvenokārt, caurejas un izsitumu uz ādas, biežuma un smaguma pakāpes palielināšanās. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski. Īpaša uzmanība jāpievērš smagai caurejai, ārstējot to atbilstoši klīniskajai situācijai. Vienā pētījumā ierobežotu skaitu pacientu ārstēja ar 1500 mg - 3500 mg devām nedēļā. Šajā pētījumā gefitiniba iedarbība nepastiprinājās, palielinoties devai, blakusparādības vairumā gadījumu bija vieglas un vidēji smagas, un saskaņā ar zināmo gefitiniba drošuma profilu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori.

ATĶ kods: L01XE02

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Epidermālais augšanas faktors (EGF, Epidermal Growth Factor Receptor) un tā receptors (EGFR [HER1; ErbB1]) ir identificēti kā galvenie šūnu augšanas procesa un normālu un vēža šūnu proliferācijas virzītāji. EGFR aktivētas mutācijas vēža šūnā ir nozīmīgs faktors audzēja šūnu augšanas veicināšanā, apoptozes bloķēšanā, angiogēno faktoru veidošanas pastiprināšanā un metastāžu procesa veicināšanā.

Gefitinibs ir selektīvs mazmolekulārs epidermālā augšanas faktora receptora tirozīnkināzes inhibitors, un ir efektīvs ārstējot pacientus, kuriem ir audzēji ar aktivizētiem EGFR tirozīnkināzes daļas mutāciju marķieriem neatkarīgi no terapijas izvēles. Pacientiem ar pierādītu EGFR mutācijas negatīvu audzēju nav novērota klīniski nozīmīga iedarbība.

Biežām EGFR aktivējošām mutācijām (Exon 19 delēcija; L858R) piemīt robusta atbildes reakcija, kas apliecina jutību pret gefitinibu, piemēram, geftinibam salīdzinājumā ar dubulto ķīmijterapiju [WJTOG3405] dzīvildze bez slimības progresēšanas, RA (95 %TI) 0,489 (0,336; 0,710). Geftiniba atbildes reakcija ir vājāka pacientiem, kuru audzēji satur mazāk mutāciju. Pieejamie dati liecina, ka G719X, L861Q un S7681 ir sensibilizējošas mutācijas, savukārt T790M viens pats vai kopā ar exon 20 insercijām ir rezidences mehānisms.

Rezistence

Vairumā gadījumā NSŠPV audzējiem ar sensibilizējošām EGFR kināzes mutācijām rodas rezistence pret gefitiniba terapiju ar laika līdz slimības progresēšanai mediānu 1 gads. Apmēram 60 % gadījumu, rezistence ir saistīta ar sekundāru T790M mutāciju, kuras gadījumā ir jāapsver uz T790M mērķēta nākamās izvēles terapija ar EGFR TKI. Citi potenciāli rezistences mehānismi, par kuriem tika ziņots ārstēšanas laikā ar EGFR signālus bloķējošiem līdzekļiem ietver: tādus apiešanas signālus kā HER2 un MET gēna amplifikācija un PIK3CA mutācijas. 5-10 % gadījumu tika ziņots arī par fenotipisku maiņu uz sīkšūnu plaušu vēzi.

Cirkulējošā audzēja DNS (ctDNS)

IFUM pētījumā mutāciju statusu vērtēja audzēja un no plazmas iegūtos ctDNS paraugos, izmantojot Therascreen EGFR RGQ PĶR komplektu (Qiagen). Gan ctDNS, gan audzēja paraugi tika izvērtēti 652 no 1060 pacientiem, kuri pabeidza skrīningu. Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR, Objective Response Rate) šiem pacientiem ar audzēja vai ctDNS pozitīvu mutāciju bija 77 % (95 %TI: no 66 % līdz 86 %) un pacientiem ar tikai audzēja pozitīvu mutāciju tas bija 60 % (95 %TI: no 44 % līdz 74 %)

2. tabula. Kopsavilkums par sākotnējo mutāciju statusu audzēja un ctDNS paraugos visiem atlasītajiem pacientiem, kuriem varēja novērtēt abus paraugus.

Šie dati atbilst iepriekš plānotai pētnieciskai japāņu izcelsmes populācijas apakšgrupas analīzei IPASS pētījumā (Goto 2012). Šajā pētījumā EGFR mutācijas analīzei ar EGFR mutāciju pārbaudes komplektu (DxS) (N= 86) izmantoja no seruma, nevis plazmas iegūtu ctDNS. Šajā pētījumā jutīgums bija 43,1 %, specifiskums – 100 %.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pirmās izvēles terapija

Randomizēts, III fāzes pirmās izvēles terapijas IPASS klīniskais pētījums notika Āzijā¹ pacientiem ar progresējošu (IIIB vai IV stadija) NSŠPV un adenokarcinomas histoloģiju, kuri iepriekš bija viegli smēķētāji (atmeta smēķēšanu pirms ≥ 15 gadiem un smēķēja ≤ 10 paku-gadus) vai nekad nesmēķēja. (skatīt 3.tabulu).

¹ Ķīna, Honkonga, Indonēzija, Japāna, Malaizija, Filipīnas, Singapūra, Taivāna un Taizeme.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/paklitakselu.

^a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitiniba terapiju, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela terapiju.

^b “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir RA 95 % ticamības intervāls.

N – Randomizēto pacientu skaits.

RA – Riska attiecība (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

Dzīves kvalitātes rādītāji atšķīrās atkarībā no EGFR mutācijas stāvokļa. Pacientu grupā ar pozitīvu EGRF mutāciju ievērojami lielākam ar gefitinibu ārstēto pacientu skaitam uzlabojās dzīves kvalitāte un plaušu vēža simptomi, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu (skatīt 4.tabulu).

4. tabula. Dzīves kvalitātes rādītāji IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/paklitakselu.

Pētījuma iznākuma indeksa rādītāji apliecināja FACT-L un LCS rezultātus.

^a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitiniba terapiju, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela terapiju.

N – Pacientu skaits, kuriem novērtēja dzīves kvalitāti.

QoL – Quality of Life (dzīves kvalitāte).

FACT-L – Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (plaušu audzēja terapijas funkcionālais novērtējums).

LCS – Lung Cancer Subscale (plaušu vēža apakšskala).

IPASS pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastatisku NSŠPV, kuriem bija audzēji ar aktivizētām EGFR tirozīnkināzes mutācijām, gefitiniba grupā pierādīja labāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS, Progression Free Survival), objektīvās atbildes reakcijas rādītājus (ORR), dzīves kvalitāti (QoL) un simptomu atvieglojumu bez statistiski nozīmīgas atšķirības kopējās dzīvildzes rādītājos, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu.

Iepriekš ārstēti pacienti

Randomizētā, III fāzes INTEREST pētījumā piedalījās pacienti ar lokāli progresējošu vai metastatisku NSŠPV, kuri iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Kopējā populācijā nenovēroja statistiski nozīmīgas atšķirības kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un objektīvās atbildes reakcijas rādītājos gefitinibam, salīdzinot ar docetakselu (75 mg/m²) (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Efektivitātes rezultāti INTEREST pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar docetakselu.

^a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitiniba terapiju, salīdzinot ar docetakselu terapiju.

^b “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir kopējās dzīvildzes RA kopējā populācijā 96 % ticamības intervāls, citur – RA 95 % ticamības intervāls.

^c Ticamības intervāls pilnīgi zem līdzvērtības (Non-inferiority) robežas 1,154.

N - Randomizēto pacientu skaits.

RA - riska attiecība (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

1. un 2. attēls Efektivitātes rādītāji INTEREST pētījuma neaziātu pacientu apakšgrupās (N pacienti = randomizēto pacientu skaits)

Riska attiecība (gefitinibs, salīdzinot ar docetakselu) 95 %TI

Nekoriģēta analīze PP populācija klīniskiem faktoriem ITT populācija biomarķieru faktoriem

Riska attiecība (gefitinibs, salīdzinot ar docetakselu) 95 %TI

Nekoriģēta analīze EGFR populācija

Randomizētā, III fāzes ISEL pētījumā tika iekļauti pacienti ar progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš saņēmuši 1 vai 2 ķīmijterapijas kursus, un kuriem bija nepanesība vai nebija atbildes reakcijas pēc pēdējā kursa. Salīdzināja kombināciju gefitinibs un labākā papildus terapija ar placebo un labāko papildus terapiju. Gefitinibs nepagarināja dzīvildzi kopējā populācijā. Dzīvildzes rādītāji atšķīrās pēc smēķēšanas statusa un etniskās piederības (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Efektivitātes rezultāti ISEL pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar placebo.

^a Norādītie rezultāti attiecas uz gefitiniba terapiju, salīdzinot ar placebo terapiju.

^b “m” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir RA 95 % ticamības intervāls.

^c Stratificēts log-rank tests kopējai populācijai; citādi cox proporcionālā riska modelis.

^d Āzijas izcelsme izslēdz Indijas izcelsmes pacientus un attiecas uz pacientu grupas etnisko izcelsmi, nevis viņu dzimšanas vietu.

N - Randomizēto pacientu skaits.

NC – Nav aprēķināta kopējās dzīvildzes RA – jo ir pārāk mazs notikumu skaits.

NR – Nav sasniegts.

RA – Riska attiecība (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

IFUM pētījums bija vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā iesaistīja baltās rases pacientus (n=106) ar aktivizētu EGFR tirozīnkināzes pozitīvu mutāciju NSŠPV, lai pierādītu, ka gefitiniba aktivitāte ir līdzīga baltās rases un aziātu populācijās. Pamatojoties uz pētnieku apkopojumu, ORR bija 70 % un PFS mediāna bija 9,7 mēneši. Šie dati ir līdzīgi IPASS pētījumā ziņotajiem datiem.

EGFR mutācijas stāvoklis un klīniskais raksturojums

Klīniskais raksturojums – nekad nav smēķējis, histoloģiski pierādīta adenokarcinoma, sieviete – ir neatkarīgi pozitīva EGFR mutācijas stāvokļa prognostiskie faktori daudzfaktoru analīzē 786 baltās rases pacientiem* (skatīt 7. tabulu). Āzijas rases pacientiem arī biežāk ir audzēji ar pozitīvu EGFR mutāciju.

7. tabula. Daudzfaktoru loģiskās regresijas analīzes kopsavilkums, lai identificētu faktorus, kuri neatkarīgi prognozē EGFR mutāciju 786 baltās rases pacientu*.

*no šādiem pētījumiem: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas gefitiniba lietošanas, uzsūkšanās ir vidēji lēna un maksimālā gefitiniba koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 3 – 7 stundu laikā pēc lietošanas. Vidējā absolūtā biopieejamība vēža pacientiem ir 59 %. Uzturs būtiski neietekmē gefitiniba iedarbību. Pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kurā kuņģa pH tika uzturēts virs pH5, gefinitiba iedarbība samazinājās par 47 %, iespējams, sakarā ar traucētu gefitiniba šķīdību kuņģī (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Izkliede

Gefitiniba vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 1400 l, kas liecina par plašu izkliedi audos. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir apmēram 90 %. Gefitinibs saistās ar seruma albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu.

In vitro dati liecina, ka gefitinibs ir membrānu transporta olbaltumvielas Pg-p substrāts.

Biotransformācija

In vitro dati liecina, ka CYP3A4 un CYP2D6 ir galvenie P450 izoenzīmi, kas iesaistīti gefitiniba oksidatīvajā metabolismā.

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka gefitinibam piemīt ierobežots CYP2D6 inhibīcijas potenciāls. Gefitinibs neuzrādīja enzīmus inducējošu ietekmi pētījumos ar dzīvniekiem, ne arī nozīmīgu jebkura cita citohroma P450 enzīma inhibīciju (in vitro).

Cilvēkiem gefitinibs tiek metabolizēts plašā apjomā. Ekskrētos ir pilnībā identificēti 5 metabolīti un plazmā – 8 metabolīti. Galvenais noteiktais metabolīts bija O-desmetilgefitinibs, kas ir 14 reizes vājāks nekā gefitinibs EGFR stimulēto šūnu augšanas inhibēšanā, un tam nepiemīt inhibējoša iedarbība uz audzēju šūnu augšanu pelēm. Tādēļ tiek uzskatīts, ka tas neveicina gefitiniba klīnisko aktivitāti.

In vitro ir pierādīts, ka O-desmetilgefitiniba veidošanās notiek ar CYP2D6 starpniecību. CYP2D6 nozīme gefitiniba metaboliskajā klīrensā novērtēta klīniskajā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuriem noteica CYP2D6 genotipa stāvokli. Cilvēkiem ar vāju metabolismu netika atklāts nosakāms O‑desmetilgefitiniba līmenis. Sasniegtais gefitiniba iedarbības līmenis gan spēcīgu metabolizētāju, gan vāju metabolizētāju grupā, bija plašs un pārklājās, bet vidējā gefitiniba iedarbība vāju metabolizētāju grupā bija 2 reizes lielāka. Stiprāka vidējā iedarbība, kas rodas indivīdiem bez aktīva CYP2D6, var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no devas lieluma un iedarbības.

Eliminācija

Gefitinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar fēcēm. Caur nierēm izvadītais gefitinibs un metabolīti veido mazāk nekā 4 % no lietotās devas.

Gefitiniba kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 500 ml/min. un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ar audzēju ir 41 stunda. Lietojot gefitinibu vienu reizi dienā, notiek 2 - 8 kārtīga uzkrāšanās, sasniedzot līdzsvara koncentrāciju pēc 7-10 devām. Līdzsvara koncentrācijā cirkulējošās plazmas koncentrācijas 24 stundu dozēšanas periodā parasti tiek uzturētas 2-3 kārtīgas uzkrāšanās robežās.

Īpašas pacientu grupas

Vēža pacientu populācijas farmakokinētikas datu analīze neliecina par saistību starp paredzamo koncentrāciju līdzsvara apstākļos un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu, etnisko piederību vai kreatinīna klīrensu (virs 20 mg/min).

Aknu darbības traucējumi

I fāzes atklātā pētījumā ar vienreizējas 250 mg gefitiniba devas lietošanu pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies cirozes dēļ (atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai), novēroja pastiprinātu iedarbību visās grupās salīdzinājumā ar veselām kontroles grupas personām. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja vidēji 3,1 reizes stiprāku gefitiniba iedarbību. Nevienam no pacientiem nebija vēzis, visiem bija ciroze un dažiem bija hepatīts. Šī iedarbības pastiprināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no gefitiniba devas un iedarbības.

Gefitinibs tika novērtēts klīniskajā pētījumā, kurā iesaistīts 41 pacients ar norobežotiem audzējiem un normālu aknu darbību vai vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (klasificēti pēc ASAT, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna sākuma stāvokļa vispārējās toksicitātes kritēriju skalas), kas radušies aknu metastāžu dēļ. Tika novērots, ka pēc 250 mg gefitiniba dienas devas lietošanas laiks līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kopējais plazmas klīrenss (C_maxSS) un iedarbība līdzsvara stāvoklī (AUC_24SS) bija līdzīgi grupās ar normālu aknu darbību un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par 4 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies aknu metastāžu dēļ, liecina, ka iedarbība līdzsvara stāvoklī arī šādiem pacientiem ir līdzīga kā pacientiem ar normālu aknu darbību.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Blakusparādības, kas novērotas nevis klīniskajos pētījumos, bet dzīvniekiem pie līdzīga iedarbības līmeņa kā klīniskā iedarbība un ar iespējamu saistību ar klīnisko pielietojumu, bija šādas:

• radzenes epitēlija atrofija un radzenes gaismas caurlaidība;

• nieru papillārā nekroze;

• hepatocelulārā nekroze un eozinofīla sinusoidāla makrofāgu infiltrācija.

Neklīnisko (in vitro) pētījumu dati liecina, ka gefitinibam piemīt spēja inhibēt sirdsdarbības potenciālo repolarizācijas procesu (piemēram, QT intervālu). Klīniskajā pieredzē nav pierādīta saistība starp QT intervāla pagarināšanos un gefinitiba lietošanu.

Žurku mātītēm novēroja auglības samazināšanos, lietojot devu 20 mg/kg/dienā.

Publicētie pētījumi liecina, ka ģenētiski modificētas peles, kurām nav EGRF, uzrāda attīstības defektus, kas saistīti ar epitēlija brieduma trūkumu dažādos orgānos, ieskaitot ādu, kuņģa-zarnu traktu un plaušas. Lietojot gefitinibu žurkām organoģenēzes laikā, nenovēroja ietekmi uz embrija-augļa attīstību, lietojot lielāko devu (30 mg/kg/dienā), tomēr trušiem bija samazināta embriju ķermeņa masa, lietojot 20 mg/kg lielu un lielāku devu dienā. Nevienai sugai nenovēroja sastāvdaļu izraisītas patoloģijas. Lietojot žurkām grūsnības un atnešanās laikā, mazuļu izdzīvošana samazinājās, lietojot devu 20 mg/kg dienā.

Lietojot iekšķīgi C-14 iezīmēto gefitinibu žurkām laktācijas laikā 14 dienas pēc atnešanās, radioaktivitātes koncentrācija pienā bija 11-19 reizes lielāka nekā asinīs.

Genotoksiskas īpašības gefitinibam nekonstatēja.

Divu gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām tika novērota neliela, bet statistiski nozīmīga, hepatocelulāro adenomu sastopamības palielināšanās gan žurku tēviņiem, gan mātītēm, kā arī mezenteriskā limfmezgla hemangiosarkomu sastopamības palielināšanās žurku mātītēm, lietojot lielākās devas (10 mg/kg dienā). Hepatocelulārās adenomas tika novērotas arī 2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, kurā tika novērota neliela šīs atradnes sastopamības palielināšanās peļu tēviņiem, lietojot vidēji lielu devu, kā arī peļu mātītēm un tēviņiem, lietojot lielāko devu. Šī iedarbība bija statistiski nozīmīga peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Lietojot devā, kas nerada ietekmi ne pelēm, ne žurkām, klīniskās iedarbības robeža netika sasniegta. Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

In vitro fototoksicitātes pētījuma rezultāti liecina, ka gefitinibam varētu būt fototoksiskas īpašības.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Nātrija laurilsulfāts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Makrogols

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Perforēti vai neperforēti oPA/Al/PVH-Al blisteri.

Kartona kastītes pa 30 tabletēm vai 30x1 tableti.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB Norameda, Meistrų 8A, LT-02189 Vilnius, Lietuva

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada jūlijs.