Gefitinib Mylan

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Gefitinib Mylan 250 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 250 mg gefitiniba (Gefitinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra tablete satur 161,0 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Brūnas, apmēram 11,1 mm × 5,6 mm lielas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar marķējumu “250” vienā pusē un gludu otru pusi.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Gefitinib Mylan ir indicēts pieaugušo pacientu ar lokāli progresējušu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV) ar aktivizētām EGFR-TK mutācijām monoterapijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Gefitinib Mylan jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.
Devas Ieteicamā Gefitinib Mylan deva ir viena 250 mg tablete vienu reizi dienā. Ja deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients atceras. Ja tas ir mazāk kā 12 stundas līdz nākamajai devai, pacientam nevajag lietot izlaisto devu. Pacientiem nav jālieto dubulta deva (divas devas vienlaicīgi), lai kompensētu izlaisto devu.
Pediatriskā populācija Gefitinib Mylan drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Gefitinibs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā NSŠPV gadījumā.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar mēreniem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B vai C) cirozes dēļ ir palielināta gefitiniba koncentrācija plazmā. Šie pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības. Koncentrācija plazmā nebija palielināta pacientiem ar paaugstinātiem aspartāta transamināzes (AST), sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna rādītājiem aknu metastāžu dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ar kreatinīna klīrensu >20 ml/min. Dati par pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤20 ml/min ir ierobežoti, tāpēc šādiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).
2

Gados vecāki pacienti Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vājš CYP2D6 metabolisms Pacientiem ar zināmu vāju CYP2D6 metabolisma genotipu īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama, bet šādi pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Devas piemērošana toksicitātes gadījumā Ja pacienti slikti panes caureju vai ādas blakusparādības, var veiksmīgi izmantot īsu (līdz 14 dienām) terapijas pārtraukumu, kam seko 250 mg devas lietošanas atsākšana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri nepanes terapijas atsākšanu pēc pārtraukuma, gefitiniba lietošana jāpārtrauc un jāapsver alternatīva ārstēšana.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Tableti var lietot neatkarīgi no ēdienreizes katru dienu apmēram vienā laikā. Tableti var norīt veselu, uzdzerot ūdeni. Ja veselu tableti norīt nevar, to var izšķīdināt negāzētā ūdenī un izdzert. Nedrīkst lietot citus šķidrumus. Nesasmalcinātu tableti jāieliek pusglāzē dzeramā ūdens. Glāzi ik pa brīdim jāpaskalina līdz tablete ir izšķīdusi (aptuveni 20 minūtes). Šķīdums jāizdzer uzreiz pēc sagatavošanas (t.i., 60 minūšu laikā). Glāze jāizskalo ar pusglāzi ūdens un arī jāizdzer. Šķīdumu var ievadīt arī caur deguna-kuņģa vai gastrostomas zondi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Apsverot Gefitinib Mylan lietošanu lokāli progresējoša vai metastātiska NSŠPV ārstēšanai, ir svarīgi visiem pacientiem novērtēt EGFR mutāciju audzēja audos. Ja iespējams, jāpaņem un jāpārbauda audzēja paraugs. Ja audzēja paraugu nav iespējams novērtēt, var izmantot cirkulējošo audzēja DNS (ctDNS), kas iegūta no asins (plazmas) parauga.
ctDNS vai audzēja EGFR mutācijas statusa noteikšanai drīkst izmantot tikai stabilu(-as), uzticamu(-as) un jutīgu(-as) pārbaudi(-es), lai izvairītos no viltus negatīviem vai viltus pozitīviem rezultātiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība (IPS) 1,3 % pacientu, kuri saņēma gefitinibu, novērota IPS, kas var sākties akūti, un dažos gadījumos bijusi letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem pastiprinās elpošanas traucējumu simptomi, piemēram, aizdusa, klepus un drudzis, Gefitinib Mylan lietošana jāpārtrauc un pacients nekavējoties jāizmeklē. Ja apstiprinās IPS diagnoze, Gefitinib Mylan terapija jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē. Japānas farmakoepidemioloģiskajā gadījumu kontroles pētījumā, kurā piedalījās 3159 pacienti ar NSŠPV, kuri saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju un tika novēroti līdz pat 12 nedēļām, tika atklāti šādi IPS attīstības riska faktori (neatkarīgi no tā, vai pacients saņēma gefitinibu vai ķīmijterapiju): smēķēšana, slikts vispārējais veselības stāvoklis (VVS≥2), DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), nesena NSŠPV diagnosticēšana (<6 mēneši), iepriekš esoša IPS, vecums (≥55 gadi) un pastāvoša sirds slimība. Paaugstinātu IPS risku, lietojot gefitinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, novēroja galvenokārt pirmajās 4 terapijas nedēļās (koriģētais OR 3,8; 95 % TI 1,9 līdz 7,7); turpmāk relatīvais risks bija zemāks (koriģētais OR 2,5; 95 % TI 1,1 līdz 5,8). Mirstības risks pacientiem, kuriem gefitiniba lietošanas vai ķīmijterapijas laikā attīstījās IPS, bija augstāks šādu riska faktoru gadījumos: smēķēšana, DT skenēšanā noteikta audzēja neskartās plaušu daļas samazināšanās (≤50 %), iepriekš esoša IPS, vecums (≥65 gadi) un plaši apgabali, kas saistīti ar pleiru (≥50 %).
3

Toksiska ietekme uz aknām un aknu bojājums Tika novērotas izmaiņas aknu funkciju rādītājos (ieskaitot alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, bilirubīna līmeņa paaugstināšanos), tās retāk izpaudās kā hepatīts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Atsevišķos gadījumos ziņots par aknu mazspēju, kas dažos gadījumos beidzās letāli. Tādēļ ieteicamas periodiskas aknu darbības pārbaudes. Gadījumā, ja novēro vieglas vai vidēji smagas izmaiņas aknu funkcijās, gefitinibs jālieto piesardzīgi. Ja izmaiņas ir smagas, jāapsver terapijas pārtraukšana.
Ja traucēta aknu funkcija cirozes dēļ, pieaug gefitiniba koncentrācija plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm CYP3A4 induktori var palielināt gefitiniba metabolismu un samazināt tā koncentrāciju plazmā. Tādēļ vienlaicīga lietošana ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem vai augu preparātiem, kas satur asinszāli/Hypericum perforatum), var samazināt ārstēšanas efektivitāti, un no tās ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atsevišķiem pacientiem ar vāju CYP2D6 metabolisma genotipu, terapija ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var izraisīt gefitiniba līmeņa paaugstināšanos asins plazmā. Uzsākot terapiju ar CYP3A4 inhibitoru, pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ziņots par starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kas lieto varfarīnu vienlaicīgi ar gefitinibu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu un gefitinibu, regulāri jākontrolē protrombīna laika (PL) vai INR izmaiņas.
Zāles, kas izraisa nozīmīgu, ilgstošu kuņģa pH līmeņa paaugstināšanos, piemēram, protona sūkņa inhibitori un H2 antagonisti, var samazināt gefitiniba biopieejamību un koncentrāciju plazmā, līdz ar to samazinot tā efektivitāti. Antacīdiem, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam, var būt līdzīgs efekts (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Dati no II fāzes klīniskajiem pētījumiem, kur vienlaicīgi lietoja gefitinibu un vinorelbīnu, norāda, ka gefitinibs var palielināt vinorelbīna neitropēnisko iedarbību.
Laktoze Gefitinib Mylan satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, kopējo laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs Šīs zāles katrā tabletē satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija, tas nozīmē, ka tas būtība nesatur nātriju.
Papildus piesardzība lietošanā Pacientiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskās palīdzības, ja viņiem rodas: smaga vai ilgstoša caureja, slikta dūša, vemšana vai anoreksija, kas netieši var izraisīt dehidratāciju. Šādi simptomi jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir par keratītu liecinošas pazīmes un simptomi, piemēram, akūts acs iekaisums, asarošana, jutīgums pret gaismu, neskaidra redze, sāpes acī un/vai sarkana acs vai šo traucējumu pastiprināšanās, nekavējoties jānosūta pie oftalmologa.
Ja tiek apstiprināta čūlainā keratīta diagnoze, ārstēšana ar gefitinibu jāpārtrauc, un, ja simptomi neizzūd vai rodas atkārtoti, atsākot gefitiniba lietošanu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.
I/II fāzes pētījumā par gefitiniba un staru terapijas izmantošanu pediatrijas pacientiem (kopā bija iesaistīti 45 pacienti) ar pirmo reizi diagnosticētu smadzeņu stumbra gliomu vai nepilnīgi izoperētu supratentoriālu ļaundabīgu gliomu 4 gadījumos (no kuriem 1 bija letāls) ziņots par asiņošanu centrālajā
4

nervu sistēmā (CNS). Papildus ziņots arī par CNS asiņošanu bērnam ar ependimomu pētījumā, kurā izmantoja tikai gefitinibu. Paaugstināts smadzeņu asiņošanas risks pieaugušiem pacientiem ar NSŠPV, kuri saņem gefitinibu, nav konstatēts.
Pacientiem, kuri saņēma gefitinibu, ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Vairumā gadījumu tas ir saistīts ar citiem zināmiem riska faktoriem, tai skaitā ar tādu zāļu vienlaicīgu lietošanu kā steroīdi vai NSPL, kuņģa-zarnu trakta čūlas anamnēzē, vecums, smēķēšana vai zarnu metastāzes perforācijas vietās.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Gefitinibu metabolizē citohroma P450 izoenzīms CYP3A4 (galvenokārt) un CYP2D6.
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā In vitro pētījumos atklāts, ka gefitinibs ir p glikoproteīna (Pgp) substrāts. Pieejamie dati nenorāda, ka šai in vitro atradnei ir klīniska nozīme.
Vielas, kas inhibē CYP3A4 var samazināt gefitiniba klīrensu. Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 aktivitātes inhibitoriem (piem., ketokonazols, posakonazols, proteāzes inhibitori, klaritromicīns, telitromicīns) var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā. Paaugstināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir saistītas ar devas lielumu un iedarbību. Paaugstināšanās var būt izteiktāka atsevišķiem pacientiem ar zināmu vāju CYP2D6 metabolisma genotipu. Iepriekšēja terapija ar itrakonazolu (spēcīgs CYP3A4 inhibitors) par 80 % palielināja gefitiniba vidējo AUC veseliem brīvprātīgajiem. Ja vienlaicīgi tiek lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas gefitiniba blakusparādības.
Datu par vienlaicīgu lietošanu ar CYP2D6 inhibitoru nav, bet cilvēkiem ar plašu CYP2D6 metabolismu spēcīgi šī enzīma inhibitori var paaugstināt gefitiniba koncentrāciju plazmā apmēram 2 reizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja tiek uzsākta vienlaicīga terapija ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas blakusparādības.
Aktīvās vielas, kas var samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā Vielas, kas ir CYP3A4 aktivitātes induktori var palielināt metabolismu un samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā, samazinot gefitiniba efektivitāti. Jāizvairās no zāļu vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A4 induktoriem (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, barbiturātiem vai asinszāli/ Hypericum perforatum). Iepriekšēja ārstēšana ar rifampicīnu (spēcīgs CYP3A4 induktors) veseliem brīvprātīgajiem samazināja vidējo gefitiniba AUC par 83 % (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vielas, kas izraisa nozīmīgu ilgstošu kuņģa pH paaugstināšanos var samazināt gefitiniba koncentrāciju plazmā un tā samazināt gefitiniba efektivitāti. Īsas darbības antacīdiem lielās devās var būt līdzīga iedarbība, ja tos regulāri lieto tuvu gefitiniba lietošanas laikam. Vienlaicīga gefitiniba un ranitidīna lietošana devā, kas izraisa ilgstošu kuņģa pH līmeņa paaugstināšanos ≥5, veseliem brīvprātīgajiem samazināja gefitiniba vidējo AUC par 47 % (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā gefitinibs var mainīt In vitro pētījumos atklāts, ka gefitinibam piemīt ierobežotas spējas inhibēt CYP2D6. Klīniskajā pētījumā pacientiem gefitinibu nozīmēja vienlaicīgi ar metoprololu (CYP2D6 substrātu). Rezultātā metoprolola iedarbība palielinājās par 35 %. Šāds palielinājums var būt potenciāli atbilstošs CYP2D6 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu. Ja paredzēta vienlaicīga CYP2D6 substrāta un gefitiniba lietošana, jāapsver CYP2D6 substrāta devas pielāgošana, īpaši zālēm ar šauru terapeitisko indeksu.
Gefitinibs inhibē transporta proteīnu BCRP in vitro, bet šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma.
Citas iespējamās mijiedarbības Ziņots par INR palielināšanos un/vai asiņošanas gadījumiem dažiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto varfarīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
5

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izsargāties no grūtniecības terapijas laikā.

Grūtniecība Dati par gefitiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Gefitinib Mylan grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti Nav zināms, vai gefitinibs izdalās cilvēka pienā. Gefitinibs un gefitiniba metabolīti izdalās žurku pienā laktācijas laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Gefitinibs ir kontrindicēts zīdīšanas laikā, tāpēc gefitiniba terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Gefitiniba terapijas laikā ziņots par astēniju. Tādēļ pacientiem, kuriem rodas šis simptoms, ir jāievēro piesadzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums Apvienojot datus no III fāzes klīniskajiem pētījumiem ISEL, INTEREST un IPASS (2462 ar gefitinibu ārstēti pacienti), visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām zāļu blakusparādībām (NZB), kas radās vairāk nekā 20 % pacientu: caureja un ādas reakcijas (tai skaitā izsitumi, pinnes, sausa āda un nieze). NZB parasti rodas pirmajā terapijas mēnesī un pārsvarā ir atgriezeniskas. Apmēram 8 % pacientu radās smagas NZB (vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK), 3. vai 4. pakāpe). Apmēram 3 % pacientu pārtrauca terapiju NZB dēļ.

Intersticiālā plaušu slimību (IPS) attīstījās 1,3 % pacientu, turklāt bieži tā bija smaga (VTK 3., 4. pakāpe). Ziņots par letāliem gadījumiem.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā 1. tabulā norādītais drošuma profils pamatojas uz gefitiniba klīniskās izpētes programmas un pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzes datiem. Nevēlamās blakusparādības sagrupētas 1. tabulā pēc to biežuma, kur vien iespējams, pamatojoties uz salīdzināmiem blakusparādību gadījumu ziņojumiem, kas iegūti no ISEL, INTEREST un IPASS III fāzes klīnisko pētījumu apvienoto datubāzi (2462 pacienti, kuri ārstēti ar gefitinibu).

Blakusparādību biežums norādīts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Anoreksija, viegla vai vidēji smaga (VTK 1. vai

traucējumi

2. pakāpe)

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts, blefarīts un sausās acs sindroms*,

galvenokārt vieglas (VTK 1. pakāpe)

Retāk

Radzenes erozija, atgriezeniska un dažkārt saistīta ar

patoloģisku skropstu augšanu

Keratīts (0,12 %)

6

Asinsvadu sistēmas

Bieži

Asiņošana, piemēram, deguna asiņošana un

traucējumi

hematūrija

Elpošanas sistēmas

Bieži

Intersticiāla plaušu slimība (1,3 %), bieži smaga

traucējumi, krūšu kurvja un

(VTK 3., 4. pakāpe). Ziņots par letāliem gadījumiem

videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Caureja, galvenokārt viegla vai vidēji smaga (VTK

traucējumi

1. vai 2. pakāpe)

Vemšana, galvenokārt viegla vai vidēji smaga (VTK

1. vai 2. pakāpe)

Slikta dūša, galvenokārt viegla (VTK 1. pakāpe)

Stomatīts, pārsvarā viegls (VTK 1. pakāpe)

Bieži

Dehidratācija, kas ir sekundāra caurejai, sliktai

dūšai, vemšanai vai anoreksijai

Sausa mute*, pārsvarā viegla (VTK 1. pakāpe)

Retāk

Pankreatīts

Kuņģa-zarnu trakta perforācija

Aknu un/vai žults izvades Ļoti bieži

Alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās,

sistēmas traucējumi

galvenokārt viegla vai vidēji smaga

Bieži

Aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās,

galvenokārt viegla vai vidēji smaga

Kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās,

galvenokārt viegla vai vidēji smaga

Retāk

Hepatīts**

Ādas un zemādas audu

Ļoti bieži

Ādas reakcijas, galvenokārt viegli vai vidēji smagi

bojājumi

(VTK 1. vai 2. pakāpe) pustulozi izsitumi, dažkārt

niezoši ar sausu ādu, tai skaitā ādas plaisāšana uz

apsārtuma fona

Bieži

Nagu bojājumi

Alopēcija

Alerģiskas reakcijas (1,1 %), tai skaitā

angioneirotiska tūska un nātrene

Reti

Bullozi stāvokļi, tai skaitā toksiska epidermas

nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema

multiforme

Ādas vaskulīts

Nieru un urīnizvades

Bieži

Asimptomātiska laboratoriski noteikta kreatinīna

sistēmas traucējumi

līmeņa paaugstināšanās asinīs

Proteinūrija

Cistīts

Reti

Hemorāģiskais cistīts

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Astēnija, pārsvarā viegla (VTK 1. pakāpe)

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Paaugstināta temperatūra

Nevēlamo blakusparādību biežums, kas saistīts ar patoloģiskām laboratoriskajām vērtībām, pamatojas

uz pacientu datiem, kuriem sākotnējie rādītāji izmainīti par 2 vai vairāk VTK pakāpēm.

*Šī nevēlamā blakusparādība var rasties saistībā ar citām sausuma izpausmēm (galvenokārt ādas

reakcijām), kas novērotas, lietojot gefitinibu.

**Tai skaitā atsevišķi ziņojumi par aknu mazspēju, kas dažos gadījumos beidzās letāli.

Intersticiāla plaušu slimība (IPS) INTEREST pētījumā IPS veida traucējumu biežums gefitiniba grupā bija 1,4 % (10) pacientu, salīdzinot ar 1,1 % (8) pacientu docetaksela grupā. Viens IPS veida gadījums bija letāls pacientam, kurš saņēma gefitinibu.
ISEL pētījumā IPS veida traucējumu biežums kopējā populācijā bija apmēram 1 % abās terapijas grupās. Lielākā daļa ziņojumu par IPS veida traucējumiem tika saņemti no aziātu izcelsmes

7

pacientiem. IPS biežums aziātu izcelsmes pacientu vidū, kas saņēma gefitiniba terapiju un placebo, bija attiecīgi aptuveni 3 % un 4 %. Viens IPS veida gadījums bija letāls, un tas radās pacientam, kas saņēma placebo.
Pēcreģistrācijas uzraudzības pētījumā Japānā (3350 pacienti) ziņoto IPS veida traucējumu rādītājs pacientiem, kas saņēma gefitinibu, bija 5,8 %. Letālu IPS veida traucējumu īpatsvars bija 38,6 %.
III fāzes atklātā klīniskā pētījumā (IPASS) ar 1217 pacientiem, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīna/paklitaksela dubultu ķīmijterapiju kā pirmās izvēles terapiju atsevišķiem pacientiem ar progresējošu NSŠPV Āzijā, IPS veida traucējumu sastopamība bija 2,6 % gefitiniba grupā, salīdzinot ar 1,4 % karboplatīna/paklitaksela grupā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Gefitiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Tomēr I fāzes klīniskajos pētījumos ierobežots skaits pacientu tika ārstēti ar dienas devām līdz 1000 mg. Tika novērota dažu blakusparādību biežuma un smaguma pakāpes palielināšanās, galvenokārt caureja un ādas izsitumi. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski. Īpaša uzmanība jāpievērš smagai caurejai, ārstējot to kā klīniski indicēts. Vienā pētījumā ierobežots skaits pacientu katru nedēļu tika ārstēti ar devām no 1500 mg līdz 3500 mg. Šajā pētījumā gefitiniba iedarbība nepalielinājās, pieaugot devai, nevēlamās blakusparādības galvenokārt bija vieglas vai vidēji smagas un tās atbilda zināmajiem gefitiniba drošuma pamatdatiem.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE02
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Epidermālais augšanas faktors (epidermal growth factor — EGF) un tā receptors (EGFR [HER1; ErbB1]) ir identificēti kā galvenie šūnu augšanas procesa un normālu un vēža šūnu proliferācijas virzītāji. EGFR aktivētas mutācijas vēža šūnā var būt nozīmīgs faktors audzēja šūnu augšanas veicināšanā, apoptozes bloķēšanā, angiogēno faktoru veidošanas pastiprināšanā un metastāžu procesa veicināšanā.
Gefitinibs ir mazmolekulārs, selektīvs epidermālā augšanas faktora receptora tirozīnkināzes inhibitors un ir efektīvs pacientiem, kuriem ir audzēji ar aktivizētiem EGFR tirozīnkināzes daļas mutāciju marķieriem neatkarīgi no terapijas izvēles. Pacientiem ar pierādītu EGFR mutācijas negatīvu audzēju nav konstatēta klīniski nozīmīga iedarbība.
Kopējām EGFR aktivējošām mutācijām (Exon 19 delēcija; L858R) piemīt uzticami atbildes dati, kas apliecina jutību pret gefitinibu; piemēram, dzīvildzi bez slimības progresēšanas HR (95% TI) no 0,489 (0,336; 0,710) gefitinibam salīdzinājumā ar dubulto ķīmijterapiju [WJTOG3405]. Gefitiniba atbildes reakcija ir vājāka pacientiem, kuru audzēji satur mazāk mutāciju; pieejamie dati norāda, ka G719X, L861Q un S7681 ir jutīgas mutācijas; rezistences mehānismi ir T790M atsevišķi vai exon 20 starplikas atsevišķi.
Rezistence Vairumā gadījumā NSŠPV audzēji ar jutīgām EGFR kināzes mutācijām ar laiku izveido rezistenci pret gefitiniba terapiju ar laika mediānu 1 gads līdz slimības progresēšanai. Aptuveni 60% gadījumu
8

rezistence ir saistīta ar sekundāru T790M mutāciju, kuras gadījumā ir jāapsver uz T790M mērķēta nākamās izvēles terapija ar EGFR TKI. Citi potenciāli rezistences mehānismi, par kuriem tika ziņots ārstēšanas laikā ar EGFR signālus bloķējošiem aģentiem, ietver: apiešanas signālus kā HER2 un MET gēna amplifikāciju un PIK3CA mutācijas. 5–10 % gadījumu tika ziņots arī par fenotipisko maiņu uz sīkšūnu plaušu vēzi.

Cirkulējošā audzēja DNS (ctDNS) IFUM pētījumā mutāciju statusu vērtēja audzēja un ctDNS paraugos, kas iegūti no plazmas, izmantojot Therascreen EGFR RGQ PĶR komplektu (Qiagen). Gan ctDNS, gan audzēja paraugi tika izvērtēti 652 izvēlētiem pacientiem no 1060. Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR) pacientiem, kuriem bija pozitīva audzēja un ctDNS mutācija, bija 77 % (95 % TI: 66–86 %), un pacientiem, kuriem bija pozitīva tikai audzēja mutācija, 60 % (95 % TI: 44–74 %).

2. tabula. Kopsavilkums par sākotnējo mutāciju statusu audzēja un ctDNS paraugos visiem

atlasītajiem pacientiem, kuriem varēja novērtēt abus paraugus

Mērvienība

Definīcija

IFUM rādītājs

IFUM

% (TI)

N

Jutīgums

Audzēja M+ īpatsvars, kas ir M+ ar

65,7 (55,8; 74,7)

105

ctDNS

Specifiskums

Audzēja M īpatsvars, kas ir M ar

99,8 (99,0; 100,0)

547

ctDNS

Šie dati atbilst iepriekš plānotai pētnieciskai japāņu apakšgrupas analīzei IPASS pētījumā (Goto 2012). Šajā pētījumā EGFR mutācijas analīzei ar EGFR mutāciju pārbaudes komplektu (DxS) (N=86) izmantoja no seruma, nevis plazmas iegūtu ctDNS. Šajā pētījumā jutīgums — 43,1 %, specifiskums — 100 %.

Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmās izvēles terapija Randomizēts, III fāzes pirmās izvēles terapijas IPASS pētījums notika Āzijā1 pacientiem ar progresējošu (IIIB vai IV stadija) NSŠPV ar adenokarcinomas histoloģiju, kuri iepriekš bija viegli smēķētāji (atmeta smēķēšanu pirms ≥15 gadiem un smēķēja ≤10 paku gadus) vai nekad nesmēķēja (skatīt 3. tabulu).

1Ķīna, Honkonga, Indonēzija, Japāna, Malaizija, Filipīnas, Singapūra, Taivāna un Taizeme.

3. tabula. Efektivitātes rezultāti IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/

paklitakselu

Populācija

N

Objektīvās atbildes

Primārais mērķa

Kopējā

reakcijas rādītāji un kritērijs Dzīvildze

dzīvildzea,b

terapijas atšķirību

bez slimības

95 % TI a

progresēšanas

(PFS)a,b

Kopā

1217

43,0 % vs 32,2 %

HR 0,74

HR 0,90

[5,3 %; 16,1 %]

[0,65; 0,85]

[0,79; 1,02]

5,7 m. vs 5,8 m. 18,8 m. vs 17,4 m.

p<0,0001

p=0,1087

EGFR

261

71,2 % vs 47,3 %

HR 0,48

HR 1,00

mutācija pozitīva

[12,0 %; 34,9 %]

[0,36; 0,64]

[0,76; 1,33]

9,5 m. vs 6,3 m. 21,6 m. vs 21,9 m.

p<0,0001

EGFR

176

1,1 % vs 23,5 %

HR 2,85

HR 1,18

mutācija negatīva

[-32,5 %; -13,3 %]

[2,05; 3,98]

[0,86; 1,63]

1,5 m. vs 5,5 m. 11,2 m. vs 12,7 m.

p<0,0001

9

EGFR

780

43,3 % vs 29,2 %

HR 0,68

HR 0,82

mutācija nav zināma

[7,3 %; 20,6 %]

[0,58–0,81]

[0,70–0,96]

6,6 m. vs 5,8 m. 18,9 m. vs 17,2 m.

p<0,0001

a

Norādītās vērtības attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar karboplatīnu/paklitakselu.

b

“m.” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir HR (Hazard ratio – riska attiecība) 95 %

ticamības intervāls.

N Randomizēto pacientu skaits.

HR Riska attiecība (Hazard Ratio) (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

Dzīves kvalitātes rādītāji atšķīrās atkarībā no EGFR mutācijas stāvokļa. Pacientu grupā ar pozitīvu EGRF mutāciju ievērojami lielākam ar gefitinibu ārstēto pacientu skaitam uzlabojās dzīves kvalitāte un mazinājās plaušu vēža simptomi, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Dzīves kvalitātes rādītāji IPASS pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar karboplatīnu/

paklitakselu

Populācija

N

FACT L QoL uzlabošanās

LCS simptomu

rādītājsa

uzlabošanās rādītājsa

%

%

Kopā

1151

(48,0 % vs 40,8 %)

(51,5 % vs 48,5 %)

p=0,0148

p=0,3037

EGFR

259

(70,2 % vs 44,5 %)

(75,6 % vs 53,9 %)

mutācija pozitīva

p<0,0001

p=0,0003

EGFR

169

(14,6 % vs 36,3 %)

(20,2 % vs 47,5 %)

mutācija negatīva

p=0,0021

p=0,0002

Pētījuma iznākuma indeksa rezultāti apstiprināja FACT L un LCS rezultātus.

a

Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar karboplatīnu/paklitakselu.

N

Pacientu skaits, kuriem novērtēja dzīves kvalitāti.

QoL

Quality of life (Dzīves kvalitāte).

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung (plaušu audzēja terapijas funkcionālais

novērtējums).

LSC

LCS - Lung cancer subscale (plaušu vēža apakšskala).

IPASS pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuriem bija audzēji ar aktivizētām EGFR tirozīnkināzes mutācijām, gefitiniba grupā pierādīja labāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas (PFS), objektīvās atbildes reakcijas rādītājus (ORR), dzīves kvalitāti (QoL) un simptomu kontroli bez statistiski nozīmīgas atšķirības kopējās dzīvildzes rādītājos, salīdzinot ar karboplatīna/paklitaksela grupu.

Iepriekš ārstēti pacienti Randomizētā III fāzes INTEREST pētījumā piedalījās pacienti ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Kopējā populācijā nekonstatēja statistiski nozīmīgas atšķirības kopējās dzīvildzes, dzīvildzes bez slimības progresēšanas un objektīvās atbildes reakcijas rādītājos gefitinibam, salīdzinot ar docetakselu (75 mg/m²) (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Efektivitātes rezultāti INTEREST pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar docetakselu

Populācija

N

Objektīvās atbildes Dzīvildze bez slimības

Primārais

reakcijas rādītāji un

progresēšanasa,b

mērķa kritērijs

terapijas atšķirību

Kopējā

95 % TI a

dzīvildzes a,b

Kopā

1466

9,1 % vs 7,6 %

HR 1,04

HR 1,020

[-1,5 %; 4,5 %]

[0,93; 1,18]

[0,905; 1,150]

2,2 m. vs 2,7 m.

7,6 m. vs 8,0 m.

p=0,4658

p=0,7332

EGFR

44

42,1 % vs 21,1 %

HR 0,16

HR 0,83

mutācija pozitīva

[-8,2 %; 46,0 %]

[0,05; 0,49]

[0,41; 1,67]

7,0 m. vs4,1 m.

14,2 m. vs

10

p=0,0012

16,6 m.

p=0,6043

EGFR

253

6,6 % vs 9,8 %

HR 1,24

HR 1,02

mutācija

[-10,5 %; 4,4 %]

[0,94; 1,64]

[0,78; 1,33]

negatīva

1,7 m. vs 2,6 m.

6,4 m. vs 6,0 m.

p=0,1353

p=0,9131

Aziātic

323

19,7 % vs 8,7 %

HR 0,83

HR 1,04

[3,1 %; 19,2 %]

[0,64; 1,08]

[0,80; 1,35]

2,9 m. vs 2,8 m.

10,4 m. vs

p=0,1746

12,2 m.

p=0,7711

Nav aziāti

1143

6,2 % vs 7,3 %

HR 1,12

HR 1,01

[-4,3 %; 2,0 %]

[0,98; 1,28]

[0,89; 1,14]

2,0 m. vs 2,7 m.

6,9 m. vs 6,9 m.

p=0,1041

p=0,9259

a

Norādītie rezultāti attiecas uz gefitinibu, salīdzinot ar docetakselu.

b

“m.” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās ir kopējās dzīvildzes HR kopējā populācijā

96 % ticamības intervāls vai HR 95 % ticamības intervāls.

c

Ticamības intervāls pilnīgi zem līdzvērtības robežas 1,154.

N Randomizēto pacientu skaits.

HR Riska attiecība (Hazard Ratio) (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

1. un 2. attēls. Efektivitātes rezultāti INTEREST pētījuma neaziātu pacientu apakšgrupās (N pacienti = randomizēto pacientu skaits)

Kopējā dzīvildze

N pacienti

1143 Kopā

27 EGFR mutācija+

222 EGFR mutācija‐

133 Nekad nav smēķējis

1010 Ir smēķējis

600 Adenokarcinoma

543 Nav adenokarcinoma

369 Sievietes

774 Vīrieši

0,5

1,0

1,5

2,0

Riska attiecība (gefitinibs salīdzinājumā ar docetakselu) un 95 % TI

Nepielāgota analīze

PP populācija klīniskajiem

ITT populācija biomarķieru faktoriem

faktoriem

11

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

ORR (%)

N pacienti Gefitinibs v. docetaksels 1143 6,2 v. 7,3 Kopumā

27

42,9 v. 20,0 EGFR mutācija+

222 5,5 v. 9,1 EGFR mutācija

133 23,7 v. 13,3 Nekad nav smēķējis

1010 3,9 v. 6,5 Ir smēķējis

600 9,4 v. 9,4 Adenokarcinoma

543 2,8 v. 5,0 Nav adenokarcinoma

369 9,8 v. 13,1 Sievietes

774 4,4 v. 4,6 Vīrieši

0

0,5

1,0

1,5

2,0

Riska attiecība (gefitinibs salīdzinājumā ar docetakselu) un 95 % TI

Nepielāgota analīze EFR populācija

Randomizētā, III fāzes ISEL pētījumā tika iekļauti pacienti ar progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš saņēmuši 1 vai 2 ķīmijterapijas kursus un kuriem bija nepanesība vai nebija atbildes reakcijas pēc pēdējā kursa. Salīdzināja kombināciju gefitinibs un labākā atbalsta terapija ar placebo un labāko atbalsta terapiju. Gefitinibs nepagarināja dzīvildzi kopējā populācijā. Dzīvildzes rādītāji atšķīrās pēc smēķēšanas statusa un etniskās piederības (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Efektivitātes rezultāti ISEL pētījumā, salīdzinot gefitinibu ar placebo

Populācija

N

Objektīvās atbildes Laiks līdz

Primārais

reakcijas rādītāji un terapijas

mērķa kritērijs

terapiju atšķirības neveiksmeia,b

kopējā

95 % TI a

dzīvildzes a,b,c

Kopā

1692 8,0 % vs 1,3 %

HR 0,82

HR 0,89

[4,7 %; 8,8 %]

[0,73; 0,92]

[0,77; 1,02]

3,0 m. vs 2,6 m. 5,6 m. vs 5,1 m.

p=0,0006

p=0,0871

EGFR mutācija pozitīva 26

37,5 % vs 0 %

HR 0,79

HR NC

[-15,1 %; 61,4 %]

[0,20; 3,12]

10,8 m. vs 3,8 m. NR vs 4,3 m.

p=0,7382

EGFR mutācija negatīva 189

2,6 % vs 0 %

HR 1,10

HR 1,16

[-5,6 %; 7,3 %]

[0,78; 1,56]

[0,79; 1,72]

2,0 m. vs 2,6 m. 3,7 m. vs 5,9 m.

p=0,5771

p=0,4449

Nekad nav smēķējis

375

18,1 % vs 0 %

HR 0,55

HR 0,67

[12,3 %; 24,0 %]

[0,42; 0,72]

[0,49; 0,92]

5,6 m. vs 2,8 m. 8,9 m. vs 6,1 m.

p<0,0001

p=0,0124

12

Ir smēķējis

1317 5,3 % vs 1,6 %

HR 0,89

HR 0,92

[1,4 %; 5,7 %]

[0,78; 1,01]

[0,79; 1,06]

2,7 m. vs 2,6 m. 5,0 m. vs 4,9 m.

p=0,0707

p=0,2420

Aziātid

342

12,4 % vs 2,1 %

HR 0,69

HR 0,66

[4,0 %; 15,8 %]

[0,52; 0,91]

[0,48; 0,91]

4,4 m. vs 2,2 m. 9,5 m. vs 5,5 m.

p=0,0084

p=0,0100

Nav aziāti

1350 6,8 % vs 1,0 %

HR 0,86

HR 0,92

[3,5 %; 7,9 %]

[0,76; 0,98]

[0,80; 1,07]

2,9 m. vs 2,7 m. 5,2 m. vs 5,1 m.

p=0,0197

p=0,2942

a

Parādītas ir gefitiniba un placebo salīdzinājuma vērtības.

b

“m.” ir mediānas mēnešos. Skaitļi kvadrātiekavās norāda HR 95 % ticamības intervālu.

c

Stratificēts log rank tests kopējai vērtībai; citos gadījumos cox proporcionālais riska modelis.

d

Āzijas etniskajā piederībā nav ietverti Indijas izcelsmes pacienti, un tā attiecas uz pacientu

grupas rasi, nevis dzimšanas vietu.

N

Randomizēto pacientu skaits.

NC Kopējās dzīvildzes HR nav aprēķināta, jo pārāk maz gadījumu.

NR Nav sasniegts.

HR Riska attiecība (Hazard Ratio) (riska attiecība <1 par labu gefitinibam).

IFUM pētījums bija vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā iesaistīja baltās rases pacientus (n=106) ar aktivizētu, jutīgu pozitīvas EGFR mutācijas NSŠPV, lai pierādītu, ka gefitiniba aktivitāte ir līdzīga baltās rases un aziātu populācijās. Pamatojoties uz pētnieku apkopojumu, objektīvās atbildes reakcijas rādītāji (ORR) bija 70 % un vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) 9,7 mēneši. Šie dati ir līdzīgi IPASS pētījumā ziņotajiem datiem.

EGFR mutācijas stāvoklis un klīniskais raksturojums Klīniskais raksturojums — nesmēķētājs (nekad nav smēķējis), histoloģiski pierādīta adenokarcinoma, sieviete — ir pozitīva EGFR mutācijas stāvokļa neatkarīgi prognostiskie faktori daudzfaktoru analīzē 786 baltās rases pacientiem* (skatīt 7. tabulu). Arī Āzijas rases pacientiem biežāk ir audzēji ar pozitīvu EGFR mutāciju.

7. tabula. Daudzfaktoru loģiskās regresijas analīze, lai identificētu faktorus, kuri neatkarīgi

prognozē EGFR mutāciju 786 baltās rases pacientu*

Faktori, kas

p vērtība EGFR mutācijas Pozitīvas prognozes vērtība (9,5 % no

prognozēja

iespējamība

kopējās populācijas ir pozitīvas EGFR

EGFR mutācijas

mutācijas (M+))

klātbūtni

Smēķēšanas

<0,0001

6,5 reizes lielāks 28/70 (40 %) nekad nesmēķējušie ir M+.

statuss

nekad

47/716 (7 %) jebkad smēķējušie ir M+.

nesmēķējušiem,

salīdzinot ar jebkad

smēķējušiem

Histoloģija

<0,0001 4,4 reizes lielāka, ja

63/396 (16 %) pacientiem ar

ir adenokarcinoma,

adenokarcinomu histoloģijā ir M+.

salīdzinājumā ar

12/390 (3 %) pacientiem, kam nav

iespējamību, ja nav

adenokarcinomas histoloģijā, ir M+.

adenokarcinomas

Dzimums

0,0397

1,7 reizes lielāka

40/235 (17 %) sievietēm ir M+.

sievietēm nekā

35/551 (6 %) vīriešiem ir M+.

vīriešiem

*no šādiem pētījumiem: INTEREST, ISEL, INTACT 1 un 2, IDEAL 1 un 2, INVITE

13

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas gefitiniba lietošanas uzsūkšanās ir vidēji lēna un maksimālo koncentrāciju plazmā parasti sasniedz 3–7 stundu laikā pēc lietošanas. Vidējā absolūtā biopieejamība vēža slimniekiem ir 59 %. Pārtika gefitiniba pieejamību nozīmīgi neietekmē. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā kuņģa pH tika uzturēts virs pH 5, gefitiniba iedarbība samazinājās par 47 %, iespējams, sakarā ar pavājinātu gefitiniba šķīdību kuņģī (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Izkliede Gefitiniba vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 1400 l, kas norāda uz lielu izkliedi audos. Ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 90 %. Gefitinibs saistās gan ar albumīnu, gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu.
In vitro dati liecina, ka gefitinibs ir membrānu transporta proteīna P gp substrāts.
Biotransformācija In vitro dati liecina, ka CYP3A4 un CYP2D6 ir galvenie P450 izoenzīmi, kas iesaistīti gefitiniba oksidatīvajā metabolismā.
In vitro pētījumos atklāts, ka gefitinibam piemīt ierobežots CYP2D6 inhibīcijas potenciāls. Gefitinibs neuzrādīja enzīmus inducējošu ietekmi pētījumos ar dzīvniekiem, tāpat kā nozīmīgu jebkura cita citohroma P450 enzīma inhibīciju (in vitro).
Cilvēkiem gefitinibs metabolizējas plašos apmēros. Ekskrētos ir pilnībā identificēti 5 metabolīti un plazmā — 8 metabolīti. Galvenais noteiktais metabolīts bija O-desmetilgefitinibs, kas ir 14 reizes vājāks nekā gefitinibs EGFR stimulēto šūnu augšanas inhibēšanā, un tam nepiemīt inhibējoša iedarbība uz audzēju šūnu augšanu pelēm. Tādēļ tiek uzskatīts, ka tas neveicina gefitiniba klīnisko aktivitāti.
Noskaidrots, ka in vitro O--desmetilgefitiniba veidošanās notiek ar CYP2D6 palīdzību. CYP2D6 nozīme gefitiniba metaboliskajā klīrensā novērtēta klīniskajā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kuriem noteica CYP2D6 genotipa stāvokli. Cilvēkiem ar vāju metabolismu netika atklāts nosakāms O-desmetilgefitiniba līmenis. Sasniegtais gefitiniba iedarbības līmenis gan grupā ar spēcīgu metabolismu, gan vāju, bija plašs un pārklājās, bet vidējā gefitiniba iedarbība grupā ar vāju metabolismu bija 2 reizes lielāka. Lielāka vidējā iedarbība, kas rodas indivīdiem bez aktīva CYP2D6, var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no devas lieluma un iedarbības.
Eliminācija Gefitinibs tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā ar izkārnījumiem. Caur nierēm izvadītais gefitinibs un metabolīti veido mazāk nekā 4 % no ievadītās devas.
Gefitiniba kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 500 ml/min, un vidējais terminālais pusperiods pacientiem ar audzēju ir 41 stunda. Lietojot gefitinibu 1 reizi dienā, notiek 2–8 reizes lielāka uzkrāšanās, sasniedzot līdzsvara koncentrāciju pēc 7–10 devām. Līdzsvara koncentrācijā cirkulējošās plazmas koncentrācijas parasti tiek uzturētas 2–3 reizes lielākas uzkrāšanās robežās, ievērojot lietošanas intervālu 24 stundas.
Īpašas pacientu grupas Vēža slimnieku populācijas farmakokinētikas datu analīzēs netika atklāta saistība starp paredzamo koncentrāciju līdzsvara apstākļos un pacienta vecumu, ķermeņa masu, dzimumu, etnisko piederību vai kreatinīna klīrensu (virs 20 mg/min).
Aknu darbības traucējumi I fāzes atklātā pētījumā ar vienreizējas 250 mg gefitiniba devas nozīmēšanu pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies cirozes dēļ (pēc Child-Pugh klasifikācijas), konstatēja pastiprinātu iedarbību visās grupās salīdzinājumā ar veselām
14

kontrolpersonām. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja vidēji 3,1 reizes lielāku gefitiniba iedarbību. Nevienam no pacientiem nebija vēzis, visiem bija ciroze un dažiem bija hepatīts. Šī iedarbības pastiprināšanās var būt klīniski nozīmīga, jo blakusparādības ir atkarīgas no gefitiniba devas un iedarbības.
Gefitinibs tika novērtēts klīniskajā pētījumā, kurā iesaistīts 41 pacients ar norobežotiem audzējiem un normālu aknu darbību vai vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (klasificēti pēc ASAT, sārmainās fosfatāzes un bilirubīna izejas līmeņa vispārējās toksicitātes kritēriju skalas), kas radušies aknu metastāžu dēļ. Tika novērots, ka pēc gefitiniba 250 mg dienas devas lietošanas laiks līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kopējais plazmas klīrenss (CmaxSS) un iedarbība līdzsvara stāvoklī (AUC24SS) bija līdzīgi grupās ar normālu aknu darbību un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par 4 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kas radušies aknu metastāžu dēļ, liecina, ka iedarbība līdzsvara stāvoklī arī šādiem pacientiem ir līdzīga kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Blakusparādības, kas novērotas nevis klīniskajos pētījumos, bet dzīvniekiem pie līdzīga iedarbības līmeņa kā klīniskajos pētījumos un ar iespējamu saistību ar klīnisko pielietojumu, bija šādas: – radzenes epitēlija atrofija un radzenes gaismas caurlaidība; – nieru papillārā nekroze; – hepatocelulārā nekroze un eozinofīla sinusoidāla makrofāgu infiltrācija.
Ne-klīnisko (in vitro) pētījumu dati liecina, ka gefitinibam piemīt spēja nomākt sirdsdarbības potenciālo repolarizācijas procesu (piemēram, QT intervālu). Klīniskajā pieredzē nav pierādīta saistība starp QT intervāla pagarināšanos un gefitiniba lietošanu.
Žurku mātītēm novēroja auglības samazināšanos, lietojot devu 20 mg/kg/dienā.
Publicētie pētījumi norāda, ka ģenētiski modificētas peles, kurām nav EGRF, uzrāda attīstības defektus, kas saistīti ar epitēlija brieduma trūkumu dažādos orgānos, ieskaitot ādu, kuņģa-zarnu traktu un plaušas. Nozīmējot gefitinibu žurkām organoģenēzes laikā, nebija ietekmes uz embrija-augļa attīstību, lietojot lielāko devu (30 mg/kg/dienā). Tomēr trušiem embriju svars bija samazināts, lietojot devu 20 mg/kg/dienā un lielāku. Nevienai sugai nebija sastāvdaļu ierosinātas malformācijas. Lietojot žurkām grūsnības un atnešanās laikā, mazuļu izdzīvošana samazinājās, lietojot devu 20 mg/kg/dienā.
Lietojot iekšķīgi ar C-14 iezīmēto gefitinibu žurkām laktācijas laikā 14 dienas pēc atnešanās, radioaktivitātes koncentrācija pienā bija 11–19 reizes lielāka nekā asinīs.
Genotoksiskas īpašības gefitinibam nekonstatēja.
2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta neliela, bet statistiski nozīmīga hepatocelulāro adenomu biežuma palielināšanās gan žurku tēviņiem, gan mātītēm, kā arī mezenteriskā limfmezgla hemangiosarkomu biežuma palielināšanās žurku mātītēm, tikai lietojot lielākās devas (10 mg/kg dienā). Hepatocelulārās adenomas tika novērotas arī 2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, kurā tika konstatēta šīs atradnes neliela biežuma palielināšanās peļu tēviņiem, lietojot vidējas devas, un gan peļu mātītēm, gan tēviņiem, lietojot augstas devas. Šī iedarbība bija statistiski nozīmīga peļu mātītēm, bet ne tēviņiem. Lietojot līdzekli devā, kas nerada ietekmi ne pelēm, ne žurkām, klīniskās iedarbības robeža netika sasniegta. Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.
In vitro fototoksicitātes pētījuma rezultāti norāda, ka gefitinibam varētu būt fototoksiskas īpašības.
15

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze (101) Krospovidons (A tips) Povidons (K30) Nātrija laurilsulfāts Magnija stearāts
Tabletes apvalks Polivinilspirts (E1203) Makrogols 4000 (E1521) Talks (E553b) Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PVDH/alumīnija blisteris kastītēs, kas satur 30 apvalkotās tabletes. PVH/PVDH/alumīnija perforēts dozējamu vienību blisteris kastītēs, kas satur 30 x 1 apvalkotās tabletes.
Blisteri var būt iepakoti alumīnija maisiņos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
16

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1321/001 EU/1/18/1321/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Idifarma Desarrollo Farmacéutico, S.L. Polígono Mocholí C/ Noáin, Nº 1 31110 Noáin (Navarra) Spānija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: “Zāļu apraksts”, 4.2 apakšpunktu).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Gefitinib Mylan 250 mg apvalkotās tabletes Gefitinibum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg gefitiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 30×1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
22

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1321/001 EU/1/18/1321/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ gefitinib mylan 250 mg
17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
23

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Gefitinib Mylan 250 mg apvalkotās tabletes Gefitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS<, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS> Lot 5. CITA
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Gefitinib Mylan 250 mg apvalkotās tabletes Gefitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
25

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES PERFORĒTS DOZĒJAMU VIENĪBU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Gefitinib Mylan 250 mg tabletes Gefitinibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
26

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 27

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Gefitinib Mylan 250 mg apvalkotās tabletes Gefitinibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Gefitinib Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Gefitinib Mylan lietošanas 3. Kā lietot Gefitinib Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Gefitinib Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Gefitinib Mylan un kādam nolūkam to lieto
Gefitinib Mylan satur aktīvo vielu gefitinibu, kas bloķē proteīnu, ko sauc par epidermālā augšanas faktora receptoru (EGFR). Šis proteīns ir iesaistīts audzēja šūnu augšanā un izplatībā.
Gefitinib Mylan lieto nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem. Šis vēzis ir slimība, kad ļaundabīgas (vēža) šūnas veidojas plaušu audos.
2. Kas Jums jāzina pirms Gefitinib Mylan lietošanas
Nelietojiet Gefitinib Mylan šādos gadījumos: – ja Jums ir alerģija pret gefitinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; – ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Gefitinib Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: – ja Jums jebkad ir bijuši citi plaušu darbības traucējumi. Daži plaušu darbības traucējumi var
pasliktināties Gefitinib Mylan terapijas laikā; – ja Jums jebkad ir bijuši aknu darbības traucējumi.
Bērni un pusaudži Gefitinib Mylan nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Gefitinib Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši svarīgi ir informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat kādu no šīm zālēm: – fenitoīnu vai karbamazepīnu (epilepsijas ārstēšanai); – rifampicīnu (tuberkulozes ārstēšanai); – itrakonazolu (sēnīšu infekciju ārstēšanai); – barbiturātus (zāles, ko lieto miega traucējumu ārstēšanai); – zāļu tējas, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum, izmanto depresijas un trauksmes
ārstēšanai);
28

– protonu sūkņa inhibitorus, H2-antagonistus un antacīdus (kuņģa čūlas, gremošanas traucējumu, grēmu un kuņģa skābes samazināšanai).
Šīs zāles var ietekmēt šo zāļu iedarbību. – Varfarīnu (iekšķīgi lietojams antikoagulants trombu veidošanās profilaksei). Ja Jūs lietojat zāles,
kas satur šo aktīvo vielu, Jūsu ārstam var būt nepieciešams biežāk veikt Jums asins analīzes. Ja kāds no augstāk minētajiem punktiem attiecas uz Jums vai Jūs neesat par to drošs, pirms Gefitinib Mylan lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ārstēšanas laikā ar šīm zālēm ir ieteicams izvairīties no grūtniecības, jo Gefitinib Mylan var kaitēt Jūsu bērnam.
Jūsu bērna drošībai nelietojiet Gefitinib Mylan, ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ja šo zāļu lietošanas laikā jūtaties savārdzis, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus vai ierīces, ievērojiet piesardzību.
Gefitinib Mylan satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Gefitinib Mylan satur nātriju Šīs zāles katrā tabletē satur mazāk kā 1 mmol (23 mg) nātrija, tas nozīmē, ka tās būtībā nesatur nātriju.
3. Kā lietot Gefitinib Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Ieteicamā deva ir viena 250 mg tablete dienā. • Lietojiet tableti katru dienu vienā laikā. • Jūs varat lietot tableti kopā ar ēdienu vai bez tā. • Nelietojiet antacīdus (kuņģa skābes līmeņa samazināšanai) 2 stundas pirms vai 1 stundu pēc
Gefitinib Mylan lietošanas.
Ja Jums ir grūtības norīt tableti, izšķīdiniet to pusglāzē negāzēta ūdens. Nelietojiet citus šķidrumus. Nesasmalciniet tableti. Skaliniet ūdeni, līdz tablete ir izšķīdusi. Tas var aizņemt apmēram 20 minūtes. Nekavējoties izdzeriet šķidrumu. Lai būtu drošs, ka esat izdzēris visas zāles, piepildiet glāzi līdz pusei ar ūdeni, saskalojiet un izdzeriet.
Ja esat lietojis Gefitinib Mylan vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Gefitinib Mylan Ko darīt, ja esat aizmirsis lietot tableti, atkarīgs no tā, cik ilgs laiks ir palicis līdz nākamajai devai. • Ja līdz nākamajai devai ir palikušas 12 vai vairāk stundas: iedzeriet aizmirsto tableti, tiklīdz Jūs
par to atceraties. Nākamo devu lietojiet parastajā laikā. • Ja līdz nākamajai devai ir palikušas mazāk nekā 12 stundas: nedzeriet aizmirsto tableti. Nākamo
tableti lietojiet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas tabletes vienlaicīgi), lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
29

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jūs novērojat kādu no šīm blakusparādībām, nekavējoties sazinieties ar ārstu, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība: • alerģiskas reakcijas (bieži), īpaši, ja ir šādi simptomi — uztūkusi seja, lūpas, mēle vai kakls,
apgrūtināta rīšana, nātrene, izsitumi vai elpošanas grūtības; • smags elpas trūkums vai pēkšņa elpas trūkuma pastiprināšanās, iespējams, kopā ar klepu vai
drudzi. Tas var nozīmēt, ka Jums ir plaušu iekaisums, ko sauc par “intersticiālo plaušu slimību”. Tā rodas apmēram 1 no 100 cilvēkiem un var būt bīstama dzīvībai; • smagas ādas reakcijas (reti), kas skar lielus Jūsu ķermeņa apgabalus. Pazīmes var būt: apsārtums, sāpes, čūlas, bullas un ādas lobīšanās. Var tikt skartas arī lūpas, deguns, acis un dzimumorgāni; • atūdeņošanās (bieži), ko izraisījusi ilgstoša vai spēcīga caureja, vemšana, slikta dūša vai ēstgribas trūkums; • acu problēmas (retāk), piemēram, sāpes, apsārtums, asarošana, jutība pret gaismu, redzes traucējumi vai ieaugušas skropstas. Tas var nozīmēt, ka Jums ir čūla uz acs virsmas (radzenes).
Pastāstiet savam ārstam cik ātri vien iespējams, ka Jūs novērojat kādu no šīm blakusparādībām:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Caureja. • Vemšana. • Slikta dūša. • Ādas reakcijas, piemēram, pinnēm līdzīgi izsitumi, kas dažkārt ir niezoši un izraisa ādas
sausumu un/vai ādas plaisāšanu. • Ēstgribas trūkums. • Vājums. • Apsārtusi vai sūrstoša mute. • Paaugstināts aknu enzīma, ko sauc par alanīna aminotransferāzi, līmenis asins analīzēs; ja tas ir
pārāk augsts, Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt šo zāļu lietošanu.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • Mutes sausums. • Acu sausums, apsārtums vai nieze. • Sarkani un sūrstoši acu plakstiņi. • Nagu bojājumi. • Matu izkrišana. • Drudzis. • Asiņošana (piemēram, deguna asiņošana vai asinis Jūsu urīnā). • Olbaltumvielas Jūsu urīnā (tiek konstatētas urīna analīzēs). • Paaugstināts bilirubīna un cita aknu enzīma, ko sauc par alanīna aminotransferāzi, līmenis asins
analīzēs; ja tas ir pārāk augsts, Jūsu ārsts var ieteikt pārtraukt Gefitinib Mylan lietošanu. • Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās Jūsu asins analīzēs (attiecas uz nieru darbību). • Cistīts (dedzinoša sajūta urinācijas laikā un bieža, pēkšņa vajadzība urinēt).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) • Aizkuņģa dziedzera iekaisums. Pazīmes var būt ļoti stipras sāpes kuņģa apvidus augšējā daļā un
ļoti izteikta slikta dūša un vemšana. • Aknu iekaisums. Pazīmes var būt slikta vispārēja pašsajūta ar iespējamu dzelti vai bez tās (ādas
un acu dzelte). Šī blakusparādība ir retāka, tomēr dažiem pacientiem tā ir bijusi nāvējoša. • Kuņģa-zarnu trakta perforācija.
30

Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem) • Ādas asinsvadu iekaisums. Tas var radīt zilumu parādīšanos vai nebālējošus izsitumu laukumus
uz ādas. • Hemorāģisks cistīts (dedzinoša sajūta urinācijas laikā un bieža, pēkšņa vajadzība urinēt ar asins
piejaukumu urīnā).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Gefitinib Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Gefitinib Mylan satur – Aktīvā viela ir gefitinibs. Katra apvalkotā tablete satur 250 mg gefitiniba. – Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, mikrokristāliskā celuloze (101), krospovidons
(A tips), povidons (K30), nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts tabletes kodolā. Tabletes apvalks satur polivinilspirtu (E1203), makrogolu 4000 (E1521), talku (E553b), titāna dioksīdu (E171), sarkano dzelzs oksīdu (E172), dzelteno dzelzs oksīdu (E172).
Gefitinib Mylan ārējais izskats un iepakojums Gefitinib Mylan tabletes ir brūnas, apmēram 11,1 mm × 5,6 mm lielas, apaļas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar marķējumu “250” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes tiek piegādātas PVH/PVDH/alumīnija blisteros kastītēs, kas satur 30 apvalkotās tabletes, vai PVH/PVDH/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros, kas satur 30 x 1 apvalkotās tabletes. Blisteri var būt iepakoti alumīnija maisiņos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
Ražotājs Idifarma Desarrollo Farmacéutico, S.L. Polígono Mocholí C / Noáin, Nº 1 31110 Noáin (Navarra) Spānija
31

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6172 888 01

Nederland Mylan BV Tel: + 31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

32

Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Svíþjóð)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

33