Gadovist

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Gadovist 1,0 mmol/ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma injekcijām satur 604,72 mg gadobutrola (Gadobutrolum) (atbilst 1,0 mmol gadobutrola, kas satur 157,25 mg gadolīnija).

1 flakons ar 2 ml šķīduma satur 1209,44 mg gadobutrola.

1 flakons ar 7,5 ml šķīduma satur 4535,4 mg gadobutrola.

1 flakons ar 15 ml šķīduma satur 9070,8 mg gadobutrola.

1 flakons ar 30 ml šķīduma satur 18141,6 mg gadobutrola.

1 infūzijas pudele ar 65 ml šķīduma satur 39306,8 mg gadobutrola.

1 pilnšļirce ar 5 ml šķīduma satur 3023,6 mg gadobutrola.

1 pilnšļirce ar 7,5 ml šķīduma satur 4535,4 mg gadobutrola.

1 pilnšļirce ar 10 ml šķīduma satur 6047,2 mg gadobutrola.

1 pilnšļirce ar 15 ml šķīduma satur 9070,8 mg gadobutrola.

1 pilnšļirce ar 20 ml šķīduma satur 12094,4 mg gadobutrola.

1 kārtridžs ar 15 ml šķīduma satur 9070,8 mg gadobutrola.

1 kārtridžs ar 20 ml šķīduma satur 12094,4 mg gadobutrola.

1 kārtridžs ar 30 ml šķīduma satur 18141,6 mg gadobutrola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 1 ml šķīduma satur 0,00056 mmol (ekvivalents 0,013 mg) nātrija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām

Dzidrs šķidrums, no bezkrāsaina līdz gaiši dzeltenai krāsai.

Fizikāli-ķīmiskās īpašības:

Osmolalitāte pie 37°C: 1603 mOsm/kg H2O

Viskozitāte pie 37°C: 4,96 mPa·s

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ārstniecības līdzekli lieto tikai diagnostikas vajadzībām. Gadovist ir paredzēts pieaugušajiem un visa vecuma bērniem (tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem):

magnētiskās rezonanses (MR) attēlveidošanas kontrasta pastiprināšanai kraniāliem un spināliem attēliem,

magnētiskās rezonanses (MR) attēlveidošanas kontrasta pastiprināšanai pacientiem ar aizdomām vai pamatotiem pierādījumiem par aknu vai nieru fokāliem bojājumiem, lai klasificētu tos par labdabīgiem vai ļaundabīgiem,

magnētiskās rezonanses angiogrāfijas (MRA) kontrasta pastiprināšanai.

Gadovist lieto arī visa ķermeņa patoloģiju MR attēliem. Gadovist atvieglo patoloģisku veidojumu vai bojājumu vizualizāciju un palīdz atšķirt veselos audus no patoloģiskajiem.

Gadovist jālieto vienīgi tajos gadījumos, kad diagnostiskā informācija ir būtiska un to nevar iegūt ar nepastiprinātu magnētiskās rezonanses (MRI) attēldiagnostiku.

4.2. Devas un lietošanas veids

Gadovist ievadīšanu drīkst veikt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuri ir ieguvuši klīnisko pieredzi, darbojoties MR jomā.

Lietošanas veids

Šis diagnostiskais līdzeklis paredzētas tikai intravenozai lietošanai.

Vajadzīgā deva tiek ievadīta intravenozi bolus injekcijas veidā. Pēc tam nekavējoties var veikt MR ar kontrastu (īsi pēc injekcijas, ņemot vērā izmantotās impulsa secības un izmeklēšanas protokolu).

Optimālu signāla HYPERLINK "res://\\\\ld1062.dll/type=1_word=pastiprināšanās" pastiprināšanos novēro, kad kontrastviela MRA laikā pirmo reizi nokļūst artērijās un apmēram 15 minūtes pēc Gadovist injekcijas pie CNS indikācijām (laiks ir atkarīgs no bojājuma/audu veida).

T1-izsvērtās skenēšanas secības ir īpaši piemērotas izmeklēšanai ar kontrastu.

Kontrastvielas intravaskulāro ievadi, ja iespējams, būtu jāveic pacientam atrodoties guļus stāvoklī. Pēc ievadīšanas pacients jānovēro vismaz pusstundu, jo iegūtā pieredze liecina, ka lielākā daļa nelabvēlīgo blakusparādību attīstās šajā laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par lietošanu:

Šis diagnostiskais līdzeklis paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Šis diagnostiskais līdzeklis pirms lietošanas ir vizuāli jānovērtē.

Gadovist nedrīkst lietot, ja novērojamas izteiktas krāsas izmaiņas, parādās vielas daļiņas vai iepakojums ir sabojāts. Vienas izmeklēšanas laikā neizlietotā kontrastviela ir jāiznīcina.

Gadovist nedrīkst ievilkt no flakona šļircē ātrāk kā tieši pirms lietošanas. Flakona gumijas aizbāzni drīkst caurdurt ne vairāk kā vienu reizi.

Ja šis diagnostiskais līdzeklis paredzēts lietot ar automātisko ievadīšanas sistēmu, to piemērotību paredzētajai lietošanai jāapliecina medicīniskās ierīces ražotājam. Stingri jāievēro jebkādas attiecīgās ierīces ražotāja papildus instrukcijas.

Pilnšļirces

Pilnšļirces jāizņem no iepakojuma un jāsagatavo injekcijai tieši pirms lietošanas. Vāciņš no pilnšļirces jānoņem tieši pirms lietošanas.

Kārtridži

Kontrastvielas ievadīšana jāveic kvalificētam personālam izmantojot atbilstošas procedūras un ierīces. Injicējot kontrastvielu jāievēro sterilitāte. Kontrastvielu var ievadīt ar MEDRAD Spectris ® tipa injektoru. Jāseko ierīces ražotāja instrukcijām.

65 ml infūziju pudele

Kontrastviela jāievada, izmantojot automātisku injektoru. Caurulīte, kas novada zāles līdz pacientam (pacienta caurulīte), jāmaina pēc katras izmeklēšanas.

Pudelē palikušais kontrastvielas šķīdums, savienojošās caurulītes un visas injektora sistēmas vienreizlietojamās daļas jālikvidē 8 stundu laikā. Nepieciešams stingri sekot jebkurām atbilstošā aprīkojuma ražotāja papildu instrukcijām.

Devas

Kontrastviela jāievada mazākajā devā, kas pietiekami pastiprina attēlu kontrastu diagnozes noteikšanai. Deva jāaprēķina, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu, nepārsniedzot ieteicamo devu uz kilogramu ķermeņa masas, kas norādīta šajā apakšpunktā.

Pieaugušie

CNS indikācijas

Ieteicamā deva pieaugušajiem ir 0,1 mmol uz kilogramu ķermeņa masas (mmol/kg ĶM). Tas atbilst 0,1 ml/kg ĶM 1,0 M šķīduma.

Ja joprojām ir izteiktas klīniskās aizdomas par bojājuma esamību par spīti neizmainītai MR vai ja sīkāka informācija varētu ietekmēt pacienta terapijas izvēli, iespējams veikt nākamo injekciju līdz 0,2 ml/kg ĶM 30 minūšu laikā pēc pirmās injekcijas.

Visa ķermeņa MR (izņemot MRA)

Parasti 0,1 ml Gadovist uz kilogramu ķermeņa masas ir pietiekami, lai iegūtu atbildi uz klīnicista jautājumu.

Kontrasta MRA:

1 skata lauka (FOV – field of view) attēlveidošana: 7,5 ml, ja ķermeņa masa ir zem 75 kg; 10 ml, ja ķermeņa masa ir 75 kg un vairāk (atbilst 0,1 - 0,15 mmol/kg ĶM).

>1 skata lauka (FOV) attēlveidošana: 15 ml, ja ķermeņa masa ir zem 75 kg; 20 ml, ja ķermeņa masa ir 75 kg un vairāk (atbilst 0,2 - 0,3 mmol/kg ĶM).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ<30ml/min/1,73m²) un pacientiem aknu transplantācijas perioperatīvajā periodā Gadovist drīkst lietot tikai pēc rūpīga riska/ieguvuma novērtējuma un ja diagnostiskā informācija ir būtiski nepieciešama un nav iegūstama ar MRI bez kontrasta pastiprinājuma (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja Gadovist lietošana tomēr nepieciešama, deva nedrīkst pārsniegt 0,1 mmol/kg ķermeņa svara. Viena izmeklējuma laikā nedrīkst ievadīt vairāk kā vienu devu. Tā kā trūkst informācijas par atkārtotu lietošanu, Gadovist injekcijas nevajadzētu atkārtot, ja vien intervāls starp tām nav vismaz 7 dienas.

Pediatriskā populācija

Visa vecuma bērniem (tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem), ieteicamā deva ir 0,1 mmol gadobutrola uz kg ķermeņa masas (ekvivalents 0,1 ml Gadovist uz kg ķermeņa masas) visām indikācijām (skatīt 4.1. apakšpunktu).

Jaundzimušie vecumā līdz 4 nedēļām un zīdaiņi vecumā līdz 1 gadam

Sakarā ar nenobriedušu nieru funkciju jaundzimušajiem vecumā līdz 4 nedēļām un zīdaiņiem vecumā līdz 1 gadam Gadovist lietošana ir atļauta tikai pēc rūpīgas devas uzraudzības, kas nepārsniedz 0,1 mmol/kg ķermeņa svara. Nevajadzētu lietot vairāk kā vienu devu skenēšanas laikā. Informācijas par atkārtotu zāļu lietošanu trūkuma dēļ Gadovist injekciju nedrīkst atkārtot, ja vien intervāls starp injekcijām ir vismaz 7 dienas.

Vecāka gadagājuma pacienti (65 gadi un vecāki)

Nav nepieciešama devas koriģēšana. Vecāka gadagājuma pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Injicējot Gadovist vēnās ar mazu lūmenu, var būt tādas nelabvēlīgas reakcijas kā apsārtums un pietūkums.

Lietojot Gadovist, jāievēro parastās drošības prasības par magnētiskās rezonanses attēlveidošanu, īpaši tas attiecas uz izvairīšanos no feromagnētiskiem materiāliem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Tāpat kā citas intravenozās kontrastvielas Gadovist var izraisīt anafilaktiskas/paaugstinātas jutības reakcijas vai citas idiosinkrātiskas reakcijas, kurām raksturīgi kardiovaskulāri, respiratori vai kutāni simptomi, līdz pat lielai smaguma pakāpei, tai skaitā šokam. Pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām izteiktu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā pastāv lielāks smaga vai pat letāla iznākuma risks.

Paaugstinātas jutības reakciju risks var būt augstāks sekojošos gadījumos:

- iepriekš novērota reakcija uz kontrastvielu,

- bronhiālā astma anamnēzē,

- alerģiski traucējumi anamnēzē.

Pacientiem ar noslieci uz alerģijām lēmums par Gadovist lietošanu jāpieņem pēc īpaši rūpīga ieguvuma-riska novērtējuma.

Vairums šo reakciju notiek pusstundas laikā pēc ievadīšanas. Tāpēc ieteicama pacienta novērošana pēc procedūras.

Jābūt pieejamām zālēm, kas paredzētas paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, kā arī gatavībai rīkoties ārkārtējos gadījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Retos gadījumos novērotas vēlīnā tipa reakcijas (pēc stundām vai dienām) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga kardiovaskulāra slimība

Pacientiem ar smagu kardiovaskulāru slimību Gadovist var ievadīt tikai pēc rūpīga riska un labuma izvērtējuma, jo pagaidām pieejama tikai ierobežota informācija.

Īpaša piesardzība, lietojot Gadovist, jāievēro šādos gadījumos

ja zināms, ka pacientam ir iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms vai iedzimts pagarināta QT intervāla sindroms ģimenes anamnēzē

ja zināms, ka pacientam iepriekš bijušas aritmijas pēc ārstniecības līdzekļa lietošanas, kas pagarina sirds repolarizāciju

ja pacients patreiz lieto ārstniecības līdzekli, kas pagarina sirds repolarizāciju, piemēram, III klases antiaritmisko līdzekli (piemēram, amiodarons, sotalols).

Nevar izslēgt iespēju, ka atsevišķiem pacientiem Gadovist varētu izraisīt torsade de pointes aritmiju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Hipokaliēmija

Gadovist nedrīkst lietot pacientiem ar nekoriģētu hipokaliēmiju.

Nieru funkcijas traucējumi

Pirms Gadovist lietošanas ieteicams visiem pacientiem ar laboratorisku testu palīdzību izslēgt nieru disfunkciju.

Pacientiem ar akūtiem vai hroniskiem smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ<30 ml/min/1,73m²) ir novēroti nefrogēnas sistēmiskas fibrozes (NSF) gadījumi saistībā ar gadolīniju saturošām kontrastvielām. Aknu transplantācijas pacientiem pastāv īpašs risks, jo akūtas nieru mazspējas biežums šai grupā ir augsts.

Tā kā pastāv iespēja, ka, ievadot Gadovist, var attīstīties NSF, tad pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem aknu transplantācijas perioperatīvajā periodā to lietot drīkst tikai pēc rūpīga riska/ieguvuma novērtējuma un ja diagnostiskā informācija ir būtiski nepieciešama un nav iegūstama ar magnētiskās rezonanses izmeklējumu (MRI) bez kontrasta pastiprinājuma.

Hemodialīzes veikšana neilgi pēc Gadovist saņemšanas var sekmēt Gadovist izvadīšanu no organisma. Nav pierādījumu, kas atbalstītu hemodialīzes uzsākšanu NSF profilaksei vai ārstēšanai pacientiem, kas vēl nesaņem hemodialīzi.

Jaundzimušie un zīdaiņi

Sakarā ar nenobriedušu nieru funkciju jaundzimušajiem vecumā līdz 4 nedēļām un zīdaiņiem vecumā līdz 1 gada vecumam, Gadovist lietošana ir atļauta tikai pēc rūpīgas devas izvērtēšanas.

Vecāka gadagājuma pacienti

Tā kā gadobutrola nieru klīrenss vecāka gadagājuma cilvēkiem var būt samazināts, ir īpaši svarīgi izslēgt nieru disfunkcijas iespēju 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem.

Krampju lēkmes

Tāpat kā citu gadolīniju saturošu kontrastvielu gadījumā, īpaša piesardzība ir nepieciešama pacientiem ar zemu krampju rašanās slieksni.

Palīgvielas

Šis diagnostiskais līdzeklis satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) devā (rēķinot vidējo devu 70 kg smagai personai) t.i. būtībā ir nātriju nesaturošs.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par gadobutrola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja reproduktīvu toksicitāti lietojot atkārtotas lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Gadovist grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama gadobutrola lietošana.

Barošana ar krūti

Gadolīniju saturošas kontrastvielas ļoti nelielos daudzumos izdalās ar krūts pienu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lietojot klīniskās devās, nav paredzama nekāda ietekme uz bērnu dēļ nelielā daudzuma, kas izdalās ar pienu un sliktās uzsūkšanās no zarnām. Lēmums par zīdīšanas turpināšanu vai pārtraukšanu uz 24 stundām pēc Gadovist lietošanas jāpieņem ārstam un sievietei, kas baro ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem ietekme uz fertilitāti nav konstatēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav piemērojama.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Vispārējo Gadovist drošuma profilu pamato klīnisko pētījumu laikā iegūtie dati par vairāk nekā 6300 pacientiem un pēcreģistrācijas uzraudzības dati.

Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥0,5%) pacientiem, kas lieto Gadovist ir galvassāpes, slikta dūša, un reibonis.

Vissmagākās zāļu blakusparādības pacientiem, kas lieto Gadovist ir sirdsdarbības apstāšanās un smagas anafilaktoīdas reakcijas (tai skaitā elpošanas apstāšanās un anafilaktiskais šoks).

Vēlīnā tipa anafilaktoīdās reakcijas (pēc dažām stundām līdz pat vairākām dienām) tika novērotas reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lielākā daļa blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas.

Tabulā norādītas blakusparādības, kas tika novērotas, lietojot Gadovist. Tās tiek uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA). Ir lietots visatbilstošākais MedDRA termins, lai aprakstītu noteiktu reakciju un tās sinonīmus, kā arī ar to saistītus stāvokļus.

Blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, tiek klasificētas atbilstoši to biežumam.

Sastopamības biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādiem nosacījumiem: bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥1/1000 līdz <1/100; reti: ≥1/10000 līdz <1/1000.

Zāļu blakusparādības, kas noteiktas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kuru biežumu nevar noteikt, atzīmētas kā „nav zināmi”.

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

Tabula 1: Blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kurus ārstēja ar Gadovist

Biežums

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība/anafilaktoīda reakcija^*# (piemēram, anafilaktiskais šoks^§*, asinsrites kolapss^§*, elpošanas apstāšanās^§*, plaušu tūska^§*, bronhospazmas^§, cianoze^§, rīkles pietūkums^§*, balsenes tūska^§, hipotensija*, paaugstināts asinsspiediens^§, sāpes krūšu kurvī^§, nātrene, sejas tūska^§, angioedēma^§, konjunktivīts^§, plakstiņu tūska^§, piesārtums, hiperhidroze^§, klepus^§, šķavas^§, dedzinoša sajūta^§, bālums)

Nervu

sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, disgeizija, parestēzija

Samaņas zudums*, krampji,
parosmija

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, paātrināta sirdsdarbība

Sirdsdarbības apstāšanās*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumiSlikta dūšaVemšana Sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

Eritēma, nieze (tajā skaitā ģeneralizēta nieze), izsitumi (tajā skaitā ģeneralizēti, makulozi, papulozi, niezoši izsitumi)

Nefrogēna sistēmiska fibroze (NSF)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes injekcijas vietā⁰, karstuma sajūta

Savārgums, aukstuma sajūta

*Ir ziņots par dzīvību apdraudošiem notikumiem un/vai nāves gadījumiem pēc šīs blakusparādības.

# Neviens no atsevišķiem blakusparādību simptomiem, kas uzskaitīts zem paaugstinātas jutības/anafilaktoīdām reakcijām un novērots klīniskajos pētījumos, nesasniedza biežumu, kas lielāks par grupu „reti” (izņemot nātrene). ^§Paaugstināta jutība/anafilaktoīdas reakcijas tika atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (biežums nav zināms).

⁰Reakcijas injekcijas vietā (dažāda veida) ietver šādus terminus: injekcijas vietas ekstravazācija, dedzinoša sajūta injekcijas vietā, aukstuma sajūta injekcijas vietā, siltuma sajūta injekcijas vietā, eritēma vai izsitumi sāpes injekcijas vietā, hematoma injekcijas vietā.

Pacientiem ar predispozīciju uz alerģijām paaugstinātas jutības reakcijām vērojamas biežāk.

Ir ziņots par atsevišķiem nefrogēnas sistēmiskas fibrozes (NSF) gadījumiem, kas saistīti ar Gadovist lietošanu, (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc Gadovist lietošanas novērotas izmaiņas nieru funkcijas rādītājos, tai skaitā seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās.

Pediatriskā populācija

Balstoties uz diviem vienas devas I/III fāzes pētījumiem 138 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem un 44 pacientiem vecumā no 0 līdz 2 gadiem (skatīt 5.1. apakšpunktu) sagaidāms, ka blakusparādību biežums, tips un smaguma pakāpe visa vecuma bērniem (tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem) ir līdzvērtīgs zāļu izraisītajām blakusparādībām pieaugušajiem. Šos datus apstiprina IV fāzes pētījums vairāk kā 1100 pediatriskiem pacientiem un zāļu pēcreģistrācijas uzraudzība.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādejādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Maksimālā vienreizējā dienas deva, kas pārbaudīta cilvēkiem, ir 1,5 mmol gadobutrola/kg ķermeņa masas.

Līdz šim klīniskās lietošanas laikā nav ziņots par pārdozēšanas radītas intoksikācijas pazīmēm.

Nejaušas pārdozēšanas gadījumā, kā piesardzības pasākums, ieteicama kardiovaskulāra monitorēšana (ieskaitot EKG) un nieru funkcijas kontrole.

Pacientiem ar nieru mazspēju pārdozēšanas gadījumā Gadovist var izvadīt ar dialīzi. Pēc 3 hemodialīzes seansiem aptuveni 98% vielas ir izvadīti no organisma. Taču nav pierādījumu, ka hemodialīze būtu piemērojama nefrogēnas sistēmiskas fibrozes (NSF) profilaksei.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Paramagnētiska kontrastviela, ATĶ kods: V08C A09

Darbības mehānisms

Kontrastu pastiprinošo efektu nosaka gadobutrols, nejonēts komplekss, kas sastāv no gadolīnija(III) un makrocikliska liganda - dihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazaciklododekān-trietiķskābes (butrols).

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskās devās gadobutrols izraisa protonu relaksācijas laika saīsināšanos audu šķidrumā. Pie 0,47 T (20 MHz), pH 7 un 40°C paramagnētiskais efekts (spēja relaksēt), kā noteikts pēc ietekmes uz longitudinālo relaksācijas laiku (T1) plazmā - ir aptuveni 5,6 l mmol^-1 sek^-1 un spin-spin relaksācijas laiks (T2) ir aptuveni 6,5 l mmol^-1 sek^-1. Robežās no 0,47 līdz 2,0 teslām, relaksācijas spēja bija tikai nedaudz atkarīga no magnētiskā lauka stipruma.

Ja ir augsta lokālā gadobutrola koncentrācija audos, T2 efekts izraisa signāla intensitātes mazināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālā III fāzes pētījumā aknu bojājumu atklāšanai un aizdomīgu ļaundabīgu aknu veidojumu klasifikācijai vidējā jutība kombinētas pirms un pēckontrasta MR pacientiem, kuri saņēma Gadovist, bija 79% un specifiskums bija 81% (uz pacienta informāciju balstīta analīze).

Pivotālā III fāzes pētījumā nieru labdabīgu un ļaundabīgu veidojumu klasifikācijai vidējā jutība bija 91% (uz pacienta informāciju balstīta analīze) un 85% (uz bojājumu balstīta analīze). Vidējais specifiskums uz pacienta informāciju balstītai analīzei bija 52% un uz bojājumu balstītai analīzei - 82%.

Jutības pieaugums pirmskontrasta MR, salīdzinot ar kombinētu pirms un pēckontrasta MR pacientiem, kuri saņēma Gadovist, bija 33% aknu pētījumā (uz pacienta informāciju balstīta analīze) un 18% nieru pētījumā (uz pacienta informāciju balstīta analīze, kā arī uz bojājumu balstīta analīze). Specifiskuma pieaugums pirmskontrasta MR, salīdzinot ar kombinētu pirms un pēckontrasta MR pacientiem, kuri saņēma kontrastvielu, bija 9% aknu pētījumā (uz pacienta informāciju balstīta analīze), bet nebija specifiskuma pieauguma nieru pētījumā (uz pacienta informāciju balstīta analīze, kā arī uz bojājumu balstīta analīze).

Visi rezultāti ir vidējie rezultāti, kas iegūti maskētos pētījumos.

Pētījumā, kas veidots kā individuāls krustenisks salīdzinājums, Gadovist tika salīdzināts ar gadoterāta meglumīnu (abus lietojot 0,1 mmol/kg devā) vizualizējot progresējošus neoplastiskus smadzeņu bojājumus 132 pacientiem.

Primārais efektivitātes gala uzstādījums bija konstatēt Gadovist vai gadoterāta meglumīna summāro pārākumu, ko noteica vidējais maskētais novērtētājs. Gadovist pārākums tika konstatēts ar p-vērtību 0,0004. Konkrētāk, Gadovist pārākums bija konstatēts 42 pacientiem (32%) salīdzinot ar kopējo gadoterāta pārākumu 16 pacientiem (12%). 74 pacientiem (56%) netika konstatēts nevienas kontrastvielas pārākums.

Sekundārajiem mainīgajiem bojājumu/smadzeņu attiecība tika noteikta kā statistiski ievērojami augstāka Gadovist (p<0,0003). Progresijas procents augstāks bija Gadovist salīdzinot ar gadoterāta meglumīnu, ar maskēto novērtētāju noteiktu statistiski ievērojamu atšķirību (p<0,0003). Kontrasta/trokšņa attiecība uzrādīja augstāku vidējo lielumu Gadovist (129) salīdzinot ar gadoterāta meglumīnu (98). Starpība nebija statistiski ticama.

Pediatriskā populācija

Tika veikti divi vienas devas I/III fāzes pētījumi 138 pacientiem, izdarot kontrasta magnētiskās rezonanses izmeklējumus centrālajai nervu sistēmai, aknām un nierēm vai magnētiskās rezonanses angiogrāfijas izmeklējumus, un 44 pacientiem vecumā no 0 līdz 2 gadiem (tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem) tika veikts rutīnas kontrasta magnētiskās rezonanses izmeklējums jebkurai ķermeņa daļai. Diagnostisko efektivitāti un diagnostiskās ticamības paaugstināšanos novēroja visiem pētījumos iekļautajiem parametriem, un gan starp dažādām pediatriskām vecuma grupām, gan salīdzinot tās ar pieaugušajiem, netika novērotas atšķirības. Šajos Gadovist pētījumos novēroja labu panesamību un gadobutrola drošības profils bija tāds pats kā pieaugušajiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Pēc intravenozas ievades gadobutrols ātri izkliedējas ekstracelulārajā telpā. Saistīšanās ar plazmas proteīniem ir niecīga. Gadobutrola farmakokinētika cilvēkiem ir proporcionāla devai. Pēc devām līdz 0,4 mmol gadobutrola/kg ķermeņa masas līmenis plazmā samazinās bifāziski. Pie devas 0,1 mmol gadobutrola/kg ĶM vidēji 0,59 mmol gadobutrola/l plazmā noteica pēc 2 minūtēm pēc injekcijas un 0,3 mmol gadobutrola/l plazmā 60 minūtes pēc injekcijas.

Biotransformācija

Plazmā vai urīnā metabolīti netika konstatēti.

Eliminācija

Divu stundu laikā vairāk nekā 50% un 12 stundu laikā vairāk nekā 90% no ievadītās devas eliminējās ar urīnu ar vidējo terminālo eliminācijas pusperiodu 1,8 stundas (1,3 – 2,1  stundas), kas atbilst nieru eliminācijas ātrumam. Pie devas 0,1 mmol gadobutrola/kg ĶM vidēji 100,3 ± 2,6% devas izdalās ekskrēcijas ceļā 72 h laikā pēc ievadīšanas. Veseliem cilvēkiem gadobutrola renālais klīrenss ir 1,1 līdz 1,7 ml min^-1 kg^-1 un tas ir salīdzināms ar inulīna renālo klīrensu, norādot uz faktu, ka gadobutrols primāri eliminējas glomerulārās filtrācijas veidā. Mazāk nekā 0,1% no devas eliminējas ar fēcēm.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Gadobutrola farmakokinētika pediatriskai populācijai vecumā līdz 18 gadiem un pieaugušajiem ir līdzīga (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tika veikti divi vienas devas I/III fāzes pētījumi pediatrijas pacientiemvecumā līdz 18 gadiem. Farmakokinētika tika novērtēta 130 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem un 43 pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 2 gadiem (tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem). Tika novērots, ka gadobutrola farmakokinētiskais (FK) profils visa vecuma bērniem bija līdzīgs pieaugušajiem, kas aprēķinu rezultātā uzrādīja vienādas laukuma zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC), normālas ķermeņa masas plazmas klīrensa (CL_tot) un izkliedes tilpuma (Vss) vērtības, kā arī vienādu eliminācijas pusperioda laiku un izdalīšanās ātrumu. 6 stundas pēc injekcijas aptuveni 99% (vidējā vērtība) no ievadītās devas bija urīnā (šī informācija tika atlasīta pacientu grupā vecumā no 2 līdz 18 gadiem).

Vecāka gadagājuma pacienti (vecumā no 65 gadiem un vecāki)

Saskaņā ar nieru funkciju fizioloģiskajām izmaiņām saistībā ar vecumu, gados vecākiem veseliem brīvprātīgajiem (65 gadus veci un vecāki) sistēmiskā iedarbība palielinājās par aptuveni 33% (vīrieši) un 54% (sievietes) un terminālais eliminācijas pusperiods par aptuveni 33% (vīrieši) un 58% (sievietes). Plazmas klīrenss attiecīgi ir samazināts par aptuveni 25% (vīrieši) un 35% (sievietēm). Lietotās devas izdalīšanās urīnā tika pabeigta pēc 24 h visiem brīvprātīgajiem bez atšķirības starp gados vecākiem un ne tik veciem veseliem brīvprātīgajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem gadobutrola eliminācijas pusperiods serumā ir pagarināts glomerulārās filtrācijas samazināšanās dēļ. Pacientiem ar vidēji smagiem traucējumiem vidējais terminālais eliminācijas pusperiods tika pagarināts līdz 5,8 stundām (80>CL_CR>30 ml/min), un vēl vairāk pagarināts līdz 17,6 stundām pacientiem ar smagiem traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (CL_CR<30 ml/min).Vidējais seruma klīrenss tika samazināts līdz 0,49 ml/min/kg pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem traucējumiem (80>CL_CR>30 ml/min) un līdz 0,16 ml/min/kg pacientiem ar smagiem traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (CL_CR<30 ml/min). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem pilnīga izdalīšanās urīnā tika novērota 72 stundu laikā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem apmēram 80% no ievadītās devas tika atgūti ar urīnu 5 dienu laikā (skatīt arī 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem nepieciešama dialīze, gadobutrols tika gandrīz pilnībā izdalīts no seruma pēc trešās dialīzes.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtota intravenoza lietošana reproduktivitātes toksikoloģiskajos pētījumos pierādīja embrionālās attīstības aizturi žurkām un trušiem un embrija mirstības pieaugumu žurkām, trušiem un pērtiķiem, lietojot devas, kas 8 līdz 16 reizes (pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu) vai 25 līdz 50 reizes (pamatojoties uz ķermeņa masu) pārsniedz diagnostisko devu cilvēkiem. Nav zināms, vai arī vienreizējai ievadei varētu būt šāda ietekme.

Vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām neatklāja pierādījumus, kas liecinātu par konkrētu zāļu lietošanas risku visa vecuma bērniem, tai skaitā iznēsātiem jaundzimušajiem un zīdaiņiem.

Radioaktīvi iezīmēts gadobutrols, ievadot to zīdošām pelēm, ar pienu tika transferēts uz jaundzimušajiem daudzumā, kas mazāks par 0,1% no ievadītās devas.

Tika konstatēts, ka uzsūkšanās pēc perorālas lietošanas žurkām ir ļoti maza un veido aptuveni 5%, pamatojoties uz devas daļu, kas izdalās urīnā.

Dzīvniekiem (suņiem) novērotā kardiovaskulārā iedarbība pie ekspozīcijas līmeņiem, kas atbilstoši ir līdzīgi (0,25 mmol/kg) un augstāki (1,25 mmol/kg) par maksimālajiem klīniskās ekspozīcijas līmeņiem, bija no devas atkarīga pārejoša asinsspiediena paaugstināšanās (5 % un 10 %, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu) un miokarda kontraktilitāte (5 % un 16 %, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu).

Kardiovaskulārā drošuma farmakoloģiskie pētījumi, tāpat kā klīniskie I fāzes pētījumi uzrādīja potenciālo Gadovist spēju bloķēt sirds kālija kanālus un ietekmi uz sirds repolarizāciju, ja to ievada devās, kas 3 līdz 8 reizes pārsniedz parasto pacienta devu. Šī iemesla dēļ nevar izslēgt iespēju, ka Gadovist varētu izraisīt torsade de pointes aritmiju atsevišķiem pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kalcibutrola nātrijs

Trometamols

Sālsskābe 1N (pH korekcijai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi (pilnšļirces, flakoni, infūzijas pudeles, kārtridži)

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās iepakojuma atvēršanas:

Injekciju šķīdums, kas vienā izmeklēšanas reizē nav izlietots, ir jāiznīcina. Ķīmiskā, fizikālā un mikrobioloģiskā stabilitāte lietošanas laikā 20°C - 25^oC temperatūrā ilgst 24 stundas. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles būtu jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par lietošanai piemērotu uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Flakoni:

1 flakons (I hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutila gumijas elastomērs) un vāciņu ar apmali (tīrs alumīnijs ar iekšēju un ārēju lakojumu) satur 2 ml, 7,5 ml, 15 ml vai 30 ml šķīduma injekcijai.

Infūzijas pudeles:

1 infūzijas pudele (II hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutila gumijas elastomērs) un vāciņu ar apmali (tīrs alumīnijs ar iekšēju un ārēju lakojumu) satur 65 ml šķīduma injekcijai.

Stikla pilnšļirces:

Viena 10 ml pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutila gumijas elastomērs) un vāciņu (hlorobutila gumijas elastomērs) satur 5 ml, 7,5 ml vai 10 ml šķīduma injekcijai.

Viena 17 ml pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutila gumijas elastomērs) un vāciņu (hlorobutila gumijas elastomērs) satur 15 ml šķīduma injekcijai.

Viena 20 ml pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar aizbāzni (hlorobutila gumijas elastomērs) un vāciņu (hlorobutila gumijas elastomērs) satur 20 ml šķīduma injekcijai.

Plastmasas pilnšļirces:

Viena 10 ml pilnšļirce (ciklo-olefīna polimērs) ar aizbāzni (silikonizēts bromobutils) un vāciņu (termoplastisks elastomērs) satur 5 ml, 7,5 ml vai 10 ml šķīduma injekcijai.

Viena 20 ml pilnšļirce (ciklo-olefīna polimērs) ar aizbāzni (silikonizēts bromobutils) un vāciņu (termoplastisks elastomērs) satur 15 ml, 20 ml šķīduma injekcijai

Kārtridžs:

Viens 65 ml plastmasas kārtridžs (bezkrāsains ciklo-olefīna polimēra cilindrs, silikonizēts ar silikona eļļas emulsiju) ar virzuļa aizbāzni (I tipa poliizoprēns, silikonizēts ar silikona eļļu), uzgaļa vāciņu (hlorobutila gumija, I tips), cieto serdi (polikarbonāts), drošības vāciņu (polipropilēns) un savienojuma uzmavu (polikarbonāts) satur 15 ml, 20 ml vai 30 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojuma lielumi:

1 un 3 flakoni ar 2 ml šķīduma injekcijām

1 un 10 flakoni ar 7,5 ml, 15 ml vai 30 ml šķīduma injekcijām

1 un 10 pudeles ar 65 ml šķīduma injekcijām (100 ml infūzijas pudelē)

1 un 5 pilnšļirces ar 5ml, 7,5 ml, 10 ml, 15 ml vai 20 ml šķīduma injekcijām

1 un 5 plastmasas kārtridži ar 15 ml, 20 ml vai 30 ml šķīduma injekcijām

Iepakojums slimnīcām:

3 flakoni ar 2 ml šķīduma injekcijām

10 flakoni ar 7,5 ml, 15 ml vai 30 ml šķīduma injekcijām

10 pudeles ar 65 ml šķīduma injekcijām

5 pilnšļirces ar 5 ml, 7,5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml šķīduma injekcijām

5 plastmasas kārtridži ar 15 ml, 20 ml, 30 ml šķīduma injekcijām

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vienas izmeklēšanas laikā neizlietotā kontrastviela Gadovist ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Flakonam/pudelei/pilnšļircei/kārtridžam pievienotā noplēšamā uzlīme jāpievieno pacienta slimības vēsturei, lai gadolīniju saturošas kontrastvielas lietošana būtu rūpīgi dokumentēta. Jānorāda arī devas lielums. Ja tiek lietota elektroniska pacienta karte, tajā jānorāda zāļu nosaukums, sērijas numurs un deva.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

02-0070

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2002. gada 10. aprīlis.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 27. februāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017

SASKAŅOTS ZVA 21-12-2017

EQ PAGE 1

SASKAŅOTS ZVA 21-12-2017

EQ PAGE 1