Fosrenol

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fosrenol 500 mg košļājamās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur lantāna karbonāta hidrātu, kas atbilst 500 mg lantāna (Lanthanum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Košļājamās tabletes satur arī vidēji 1066 mg dekstrātu, kas, savukārt, satur glikozi.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamās tabletes.

Baltas, apaļas, 18 mm, plakanas tabletes ar ieslīpām malām; vienā pusē iespiests „S405/500”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Fosrenol ir paredzēts kā fosfātus saistošs līdzeklis, ko lieto hiperfosfatēmijas kontrolei hroniskas nieru mazspējas pieaugušiem pacientiem hemodialīzes vai pastāvīgas ambulatoriskas peritoneālās dialīzes (PAPD) gadījumā. Fosrenol ir paredzēts arī pieaugušiem pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuriem netiek veikta dialīze un kuriem fosfātu līmenis serumā ir ≥ 1,78 mmol/l, un kuriem diēta ar mazu fosfātu saturu nav pietiekama, lai kontrolētu fosfātu līmeni serumā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Fosrenol paredzēts iekšķīgai lietošanai.

Tabletes ir pilnībā jāsakošļā, tās nedrīkst norīt veselas. Lai varētu vieglāk sakošļāt, tabletes drīkst sasmalcināt. Fosrenol pulveri iekšķīgai lietošanai var izmantot pacientiem, kam ir grūtības sakošļāt tabletes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pieaugušie, arī gados vecāki cilvēki (> 65 gadiem)

Fosrenol jālieto kopā ar ēdienu vai arī tūlīt pēc ēdienreizes; dienas deva jāsadala uz visām ēdienreizēm. Lai kontrolētu fosfātu un šķidruma uzņemšanu, pacientiem jāievēro ieteiktā diēta. Fosrenol ir košļājama tablete, tādēļ nav nepieciešams uzņemt papildu šķidrumu. Seruma fosfāta līmenis ir jāuzrauga, un Fosrenol deva jātitrē ik pēc 2–3 nedēļām, līdz ir sasniegts pieņemams seruma fosfāta līmenis, kas pēc tam regulāri jāuzrauga.

Seruma fosfāta līmeņa kontrole ir pierādīta devām, sākot no 750 mg dienā. Maksimālā deva, kas ir pētīta klīniskajos pētījumos nelielam pacientu skaitam, ir 3750 mg. Pacienti, kas reaģē uz lantāna terapiju, parasti sasniedz pieņemamu seruma fosfāta līmeni ar devām 1500–3000 mg lantāna dienā.

Pediatriskā populācija

Fosrenol drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz Fosrenol farmakokinētiku nav izvērtēta. Darbības mehānisma dēļ un tādēļ, ka nenotiek metabolisms aknās, devas aknu darbības traucējumu gadījumā nav jāpielāgo, bet pacientus ir rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipofosfatēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar dzīvniekiem veiktos Fosrenol pētījumos pierādīta lantāna nogulsnēšanās audos. 105 kaulu biopsijās, kas ņemtas ar Fosrenol ārstētiem pacientiem, daži ārstēti pat līdz 4,5 gadiem, konstatēja lantāna līmeņa paaugstināšanos laika gaitā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ir ziņots par lantāna nogulsnēšanos kuņģa-zarnu trakta gļotādā, galvenokārt pēc ilgstošas lietošanas. Šīs atrades klīniskā nozīmība vēl nav zināma.

Fosrenol lietošana klīniskajos pētījumos ilgāk par 2 gadiem pašlaik ir ierobežota. Tomēr pacientu ārstēšana ar Fosrenol pat līdz 6 gadiem nav izraisījusi ieguvuma/riska attiecības izmaiņas.

Saistībā ar lantānu lietošanu ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta nosprostošanās, ileusa, subileusa un kuņģa-zarnu traktā perforācijas gadījumiem; dažkārt pacienti bija jāoperē vai jāhospitalizē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Piesardzība jāievēro visiem pacientiem, kuriem ir nosliece uz kuņģa-zarnu traktā nosprostošanos, ileusu, subileusu un perforāciju; piemēram, tiem, kuriem ir izmainīta kuņģa-zarnu trakta anatomiskā struktūra (piem., divertikuloze, peritonīts, kuņģa-zarnu trakta operācija anamnēzē, vēzis un čūlas kuņģa-zarnu traktā), hipomotilitātes traucējumi (piem., aizcietējums, diabētiskā gastroparēze), kā arī lietojot kopā ar zālēm, par kurām zināms, ka tās pastiprina šādu iedarbību.

Ārstēšanas ar lantāna karbonātu laikā ārstiem un pacientiem jāsaglabā modrība, lai pamanītu kuņģa-zarnu trakta traucējumu pazīmes un simptomus, īpaši aizcietējumu un sāpes vēderā/vēdera uzpūšanos, kas var liecināt par zarnu nosprostošanos, ileusu vai subileusu.

Ārstēšana ar lantāna karbonātu atkārtoti jāizvērtē pacientiem, kuriem attīstās smags aizcietējums vai citas smagas kuņģa-zarnu trakta traucējumu pazīmes un simptomi.

Pacienti ar akūtu peptisko čūlu, čūlainu kolītu, Krona slimību vai zarnu nosprostojumu netika iekļauti Fosrenol klīniskos pētījumos.

Fosrenol tabletes pilnībā jāsakošļā, tās nedrīkst norīt veselas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ziņots par nopietnām komplikācijām kuņģa-zarnu traktā gadījumos, kad Fosrenol tabletes nav sakošļātas vai nav pilnībā sakošļātas.

Pacientiem, kuriem ir nieru mazspēja, var rasties hipokalcēmija. Fosrenol nesatur kalciju. Tādēļ šajā pacientu grupā ar regulāriem laika intervāliem jākontrolē kalcija līmenis seruma un atbilstoši jālieto uztura bagātinātāji.

Lantāns netiek metabolizēts ar aknu enzīmiem, bet tas ar vislielāko varbūtību tiek izvadīts ar žulti. Stāvokļi, kas izraisa nozīmīgu žults plūsmas samazināšanos, var būt saistīti ar pieaugoši lēnāku lantāna elimināciju, kā rezultātā var palielināties tā līmenis plazmā un uzkrāšanās audos (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tā kā aknas ir galvenais absorbētā lantāna eliminācijas orgāns, ieteicams kontrolēt aknu funkcionālo testu rezultātus.

Pediatriskā populācija

Fosrenol drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem nav pierādīta, lietošana bērniem un pusaudžiem nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja rodas hipofosfatēmija, Fosrenol lietošana jāpārtrauc.

Veicot vēdera dobuma rentgenizmeklēšanu pacientiem, kuri lieto lantāna karbonātu, var tikt novērotas rentgenstaru necaurlaidīgas zonas līdzīgi kā pēc kontrastvielas ievadīšanas.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lantāna karbonāta hidrāts var paaugstināt kuņģa pH. Ieteicams 2 stundu laikā pēc Fosrenol devas nelietot tādus savienojumus, par kuriem zināms, ka tie mijiedarbojas ar skābi neitralizējošām vielām (piem., hlorohīns, hidroksihlorohīns un ketokonazols).

Veseliem cilvēkiem citrāta vienlaicīga lietošana lantāna absorbciju un farmakokinētiku neietekmēja.

Klīniskajos pētījumos Fosrenol lietošana neietekmēja taukos šķīstošā A, D, E un K vitamīna seruma līmeni.

Pētījumi ar brīvprātīgiem dalībniekiem ir parādījuši, ka Fosrenol lietošana vienlaicīgi ar digoksīnu, varfarīnu vai metoprololu nerada klīniski nozīmīgas izmaiņas šo medikamentu farmakokinētiskajā raksturojumā.

Simulētā kuņģa sulā lantāna karbonāta hidrāts neveidoja nešķīstošus kompleksus ar varfarīnu, digoksīnu, furosemīdu, fenitoīnu, metoprololu vai enalaprilu, kas liecina par potenciāli zemu ietekmi uz šo zāļu absorbciju.

Tomēr mijiedarbība ar tādiem medikamentiem kā tetraciklīns un doksiciklīns teorētiski ir iespējama, un, ja šie savienojumi ir jālieto vienlaicīgi, ir ieteicams tos lietot 2 stundu laikā pēc Fosrenol lietošanas.

Vienreizējas devas pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, iekšķīgi lietotā ciprofloksacīna biopieejamība, lietojot kopā ar Fosrenol, samazinājās par aptuveni 50%. Iekšķīgi lietojamās floksacīna zāļu formas ieteicams lietot vismaz 2 stundas pirms vai 4 stundas pēc Fosrenol lietošanas.

Pierādīts, ka fosfātus saistošas vielas (arī Fosrenol) samazina levotiroksīna absorbciju. Tādēļ starp vairogdziedzera hormonu aizstājterapijas līdzekļu un Fosrenol lietošanu jāievēro 2 stundu starplaiks un pacientiem, kuri lieto abu veidu zāles, ieteicams rūpīgāk kontrolēt tireoīdstimulējošā hormona (TSH) līmeni.

Lantāna karbonāta hidrāts nav citohroma P450 substrāts un ievērojami nekavē cilvēka galvenā citohroma P450 izoenzīmu – CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 vai CYP2C19 – darbību in vitro.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Fosrenol lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami.

Vienā pētījumā ar žurkām, lietojot lielas devas, konstatēja reproduktīvo fetotoksicitāti (aizkavēta acu atvēršanās un dzimumnobriešana) un samazinātu mazuļu ķermeņa masu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Fosrenol grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai lantāns izdalās cilvēka pienā. Lantāna izdalīšanās dzīvnieku pienā nav pētīta. Ar piesardzību jāpieņem lēmums, vai turpināt/pārtraukt barošanu ar krūti un vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Fosrenol, izvērtējot iespējamo ieguvumu bērnam no barošanas ar krūti un iespējamo ieguvumu no Fosrenol terapijas barojošai mātei.

Fertilitāte

Dati par lantāna karbonāta ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Toksikoloģijas pētījumos ar žurkām netika konstatēta lantāna karbonāta nelabvēlīga ietekme uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fosrenol var izraisīt reiboņus un vertigo, kas var pasliktināt transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas spējas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk minētās nelabvēlīgās reakcijas, izņemot galvassāpes un ādas alerģiskas reakcijas, ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tās var samazināt, lietojot Fosrenol ar uzturu, un parasti mazinās, turpinot zāļu lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Zāļu blakusparādību biežuma novērtēšanai ir izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gastroenterīts, laringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Eozinofīlija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hiperparatireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipokalcēmija

Retāk

Hiperkalcēmija, hiperglikēmija, hiperfosfatēmija, hipofosfatēmija, anoreksija, palielināta apetīte

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Retāk

Reibonis, pārmaiņas garšas sajūtās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Reibonis

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

Bieži

Aizcietējums, dispepsija, flatulence

Retāk

Ileuss, subileuss, zarnu nosprostojums, kairinātu zarnu sindroms, ezofagīts, stomatīts, šķidra vēdera izeja, gremošanas traucējumi, kuņģa-zarnu darbības traucējumi (citādi neklasificēti), sausums mutē, problēmas ar zobiem, atraugas

Reti

Zarnu perforācija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Alopēcija, paaugstināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, osteoporoze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Astēnija, sāpes krūšu kurvī, nespēks, savārgums, perifēriska tūska, sāpes, slāpes

Izmeklējumi

Retāk

Paaugstināts alumīnija līmenis asinīs, GGT pieaugums, aknu transamināžu pieaugums, sārmainās fosfatāzes pieaugums, ķermeņa, masas samazinājums

Pēcreģistrācijas periods

Fosrenol pēcreģistrācijas perioda laikā saņemti ziņojumi par alerģiskām ādas reakcijām (tostarp ādas izsitumiem, nātreni un niezi), kas norāda par ciešu īslaicīgu saistību ar lantāna karbonāta terapiju. Klīniskajos pētījumos gan Fosrenol, gan placebo/aktīvo komparatoru grupās alerģiskas ādas reakcijas tika novērotas biežuma iedalījumā „ļoti bieži” (≥ 1/10).

Lai gan ziņots par virkni papildu atsevišķu reakciju, neviena no šīm reakcijām nav uzskatāma par neparedzētu šajā pacientu grupā.

Novērotas pārejošas QT izmaiņas, tomēr tās nebija saistāmas ar sirds nevēlamu blakusparādību biežuma palielināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem. Lielākā lantāna dienas deva, ko lietoja veseli brīvprātīgie pētījumu I fāzes laikā, bija 4718 mg, kas tika doti 3 dienas. Novērotās nelabvēlīgās blakusparādības bija vieglas līdz vidēji smagas, un tās bija slikta dūša un galvassāpes.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles hiperkalcēmijas un hiperfosfatēmijas terapijai.

ATĶ kods: V03A E03.

Fosrenol satur lantāna karbonāta hidrātu. Lantāna karbonāta hidrāta kā fosfātu saistītāja iedarbība ir atkarīga no lantāna joniem, kas kuņģa skābajā vidē tiek atbrīvoti no karbonāta sāls, un kam ir liela afinitāte ar diētas fosfātu. Veidojas nešķīstošs lantāna fosfāts, kas samazina fosfātu absorbciju no kuņģa-zarnu trakta.

Divos II fāzes un divos III fāzes pētījumos tika apsekots kopā 1130 pacientu ar hronisku nieru mazspēju, ko ārstē ar hemodialīzes vai PAPD uzturēšanu. Trīs pētījumi tika placebo kontrolēti (1 fiksētas devas un 2 titrētu devu paraugi), un vienā pētījumā kā aktīvais salīdzināmais tika iekļauts kalcija karbonāts. Šajos pētījumos 1016 pacientu saņēma lantāna karbonātu, 267 saņēma kalcija karbonātu un 176 saņēma placebo.

Divi placebo kontrolēti, randomizēti pētījumi iekļāva pacientus ar dialīzi pēc neveiksmes ar iepriekš lietoto fosfātu absorbētāju pilnīgas izvadīšanas. Pēc lantāna karbonāta titrēšanas, lai sasniegtu seruma fosfāta līmeni no 1,3 mmol/l līdz 1,8 mmol/l vienā pētījumā (devas līdz 2250 mg dienā) vai ≤ 1,8 mmol/l otrajā pētījumā (devas līdz 3000 mg dienā), pacienti tika randomizēti lantāna karbonātam vai placebo kā uzturošajai ārstēšanai. Pēc 4 nedēļu randomizētas, ar placebo kontrolētas pētījuma fāzes seruma fosfāta koncentrācija placebo grupā abos pētījumos paaugstinājās par 0,5–0,6 mmol/l, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja lantāna karbonāta terapiju. 61% pacientu ar lantāna karbonāta terapiju sasniedza uzlabojumus, salīdzinot ar 23% pacientu placebo grupā.

Aktīvā salīdzinājuma pētījumā tika konstatēts, ka seruma fosfāta līmenis samazinājās līdz mērķa līmenim – 1,8 mmol/l pēc 5 nedēļu titrēšanas perioda 51% lantāna grupā, salīdzinot ar 57% kalcija karbonāta grupā. 25. nedēļā divās terapijas grupās randomizēto pacientu procentuālā attiecība parādīja līdzīgu kontrolētā seruma fosfāta līmeni – 29% lantāna un 30% kalcija karbonāta grupā (izmantojot pieeju „trūkstošs = neizdošanās”). Vidējie seruma fosfāta līmeņi tika samazināti līdzīgā apjomā abās terapijas grupās.

Turpmākie ilgtermiņa pētījumi uzskatāmi parādīja, ka dažiem pacientiem, turpinot lantāna karbonāta lietošanu vismaz 2 gadus, saglabājas fosfātu samazināšanās.

Salīdzinošos pētījumos par hiperkalcēmiju ziņots 0,4% pacientu Fosrenol terapijas grupā salīdzinājumā ar 20,2% pacientu terapijas grupā, kurā izmantoja saistītāju uz kalcija bāzes. Seruma PTH koncentrācijas var svārstīties atkarībā no pacienta seruma kalcija, fosfāta un D vitamīna līmeņa. Fosrenol nav uzrādījis nekādu tiešu iedarbību uz seruma PTH koncentrāciju.

Ilgstošos kaulu pētījumos pēc vidējiem datiem novēroja noslieci uz pieaugošu lantāna koncentrāciju laika gaitā kontroles populācijā, vidējais pieaugums pēc 24 mēnešiem bija trīskāršs, salīdzinot ar sākotnējo līmeni 53 μg/kg. Pacientiem, kurus ārstēja ar lantāna karbonātu, lantāna karbonāta terapijas pirmo 12 mēnešu laikā kaulu lantāna koncentrācija palielinājās vidēji līdz 1328 μg/kg (122–5513 μg/kg diapazonā). Vidējā koncentrācija un koncentrācijas diapazons pēc 18 un 24 mēnešiem bija līdzīgs kā pēc 12 mēnešiem. Pēc 54 mēnešiem vidējais rādītājs bija 4246 μg/kg (1673–9792 μg/kg diapazonā).

Pāra kaulaudu biopsijas (sākotnēji un pēc viena vai diviem gadiem) pacientiem, kas bija randomizēti Fosrenol vai kalcija karbonāta terapijai vienā pētījumā, un pacientiem, kas bija randomizēti Fosrenol vai alternatīvai terapijai otrā pētījumā, neuzrādīja nekādu atšķirību mineralizācijas defektu attīstībā, salīdzinot abu grupu rādītājus.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Fosrenol vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hiperfosfatēmijas ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tā kā lantāna un uztura fosfora sasaiste notiek kuņģa un tievo zarnu augšdaļas lūmenā, Fosrenol terapeitiskā iedarbība nav atkarīga no lantāna līmeņa plazmā.

Lantāns ir sastopams apkārtējā vidē. Fona līmeņu mērījums pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kurus neārstēja ar lantāna karbonāta hidrātu, III fāzes klīnisko pētījumu laikā atklāja koncentrācijas, kas < 0,05–0,90 ng/ml plazmā un < 0,006–1,0 μg/g kaulu biopsijas paraugos.

Uzsūkšanās

Lantāna karbonāta hidrātam ir zema šķīdība ūdenī (< 0,01 mg/ml pie pH 7,5), un tas pēc iekšķīgas ieņemšanas tiek minimāli absorbēts. Absolūta iekšķīga biopieejamība cilvēkiem tiek vērtēta kā < 0,002%.

Veseliem cilvēkiem plazmas AUC un C_max palielinājās atkarībā no devas, taču mazāk nekā proporcionālā veidā, pēc vienreizējām 250–1000 mg lantāna iekšķīgām devām atbilstoši absorbcijai, ko ierobežo šķīdība. Šķietamais plazmas eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem bija 36 stundas.

Nieru dialīzes pacientiem, kuri 10 dienas lietoja 1000 mg lantāna 3 reizes dienā, vidējā (± sd) maksimālā plazmas koncentrācija bija 1,06 (± 1,04) ng/ml, un vidējā AUC_pēdējā bija 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. Regulāra asins līmeņa noteikšana 1707 nieru dialīzes pacientiem, kuri lantāna karbonātu lieto līdz pat 2 gadiem, šajā laika periodā neuzrādīja nekādu plazmas lantāna koncentrācijas pieaugumu.

Izkliede

Lantāns neuzkrājas ne pacientu, ne dzīvnieku plazmā pēc atkārtotas iekšķīgas lantāna karbonāta hidrāta ieņemšanas. Neliela daļa no absorbētās iekšķīgi lietotā lantāna frakcijas tiek plaši piesaistīta plazmas olbaltumvielām (> 99,7%), un pētījumos ar dzīvniekiem, tā plaši izkliedējās sistēmiskajos audos, galvenokārt kaulos, aknās un kuņģa-zarnu traktā, ieskaitot apzarņa limfmezglus. Ilgtermiņa dzīvnieku pētījumos lantāna koncentrācija vairākos audos, ieskaitot kuņģa-zarnu traktu, kaulus un aknas, laika gaitā paaugstinājās līdz līmenim, kas vairākkārtīgi pārsniedz plazmā esošo līmeni. Dažos audos, piemēram, aknās, tika panākta lantāna līdzsvara koncentrācija, turpretim kuņģa-zarnu traktā terapijas gaitā tā palielinājās. Izmaiņas audu lantāna līmenī pēc terapijas beigām dažādos audos bija atšķirīgas. Audos saglabājās relatīvi augsta lantāna proporcija ilgāk kā 6 mēnešus pēc devas ieņemšanas pārtraukšanas (vidēji % kaulos saglabājas ≤ 100% (žurkām) un ≤ 87% (suņiem), aknās – ≤ 6% (žurkām) un ≤ 82 % (suņiem). Nevēlamās blakusparādības nebija saistītas ar lantāna uzkrāšanos audos, kā tas bija novērots ilgstošos pētījumos ar dzīvniekiem, kuri iekšķīgi saņēma lantāna karbonāta lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). (Informāciju par izmaiņām lantāna koncentrācijā kaulu biopsijās, kas ņemtas no nieru dialīzes pacientiem pēc viena lantāna terapijas gada salīdzinājumā ar kalciju saturošo fosfāta saistītāju terapiju, skatīt 5.1. apakšpunktā.)

Metabolisms

Lantāns netiek metabolizēts.

Pētījumi ar hroniskas nieru mazspējas pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, nav veikti. Attiecībā uz pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem laikā, kad tika uzsākti III fāzes klīniskie pētījumi, netika novērots paaugstināts lantāna daudzums plazmā vai aknu funkcijas pasliktināšanās pēc Fosrenol terapijas laika periodā līdz pat 2 gadiem.

Eliminācija

Veseliem cilvēkiem lantāns galvenokārt izdalās ar fekālijām, un tikai aptuveni 0,000031% no iekšķīgās devas izdalās ar urīnu (nieru klīrenss aptuveni 1 ml/min, kas nozīmē < 2% no kopējā plazmas klīrensa).

Pēc intravenozas ievadīšanas dzīvniekiem lantāns izdalās galvenokārt ar fekālijām (74% no devas), kā arī ar žulti un tiešu izvadīšanu caur zarnu sieniņām. Izvadīšana caur nierēm bija niecīga.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, ietekmi uz fertilitāti vai genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Lantāna karbonāta hidrāts samazināja kuņģa skābumu žurkām drošuma farmakoloģijas pētījumā.

Žurkām, kas saņēma lielas lantāna karbonāta hidrāta devas, sākot no 6. grūsnības dienas līdz 20. dienai pēc atnešanās, nebija maternālas iedarbības, taču tika novērots samazināts mazuļu ķermeņa masa un dažu attīstības rādītāju (acu un vagīnas atvēršanās) aizkavēšanās. Trušiem, kuri saņēma lielas lantāna karbonāta hidrāta dienas devas grūsnības laikā, tika novērota maternālā toksicitāte ar samazinātu maternālās pārtikas uzņemšanu un ķermeņa masas pieaugumu, palielināti pirms un pēc implantēšanās zudumi un samazināta mazuļu ķermeņa masa.

Lantāna karbonāta hidrāts nebija kancerogēns pelēm vai žurkām. Pelēm lielas devas (1500 mg/kg/dienā) grupā tika novērota kuņģa dziedzeru adenoma. Uzskatāms, ka neoplastiskā reakcija pelēs ir saistāma ar spontānu patoloģisku kuņģa izmaiņu saasināšanos un tā ir klīniski maznozīmīga.

Dzīvnieku pētījumi ir parādījuši lantāna izgulsnēšanos audos, galvenokārt kuņģa-zarnu traktā, apzarņa limfmezglos, aknās un kaulos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr pētījumi veselu dzīvnieku mūža garumā neuzrāda apdraudējumu cilvēkam, kādu varētu radīt Fosrenol lietošana. Specifiski imūntoksicitātes pētījumi nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Dekstrāti (hidratēti)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Baltas cilindra veida ABPE pudeles, kas satur viskozes spirāli ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kurā iespējamā iepakojuma sabojāšana ir acīmredzama un kuru bērni nevar atvērt.

Iepakojumu izmēri

20, 45 tabletes. Vairāku kastīšu iepakojums pa 90 košļājamām tabletēm (2 iepakojumi pa 45 tabletēm).

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Block 2 & 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

07-0025

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 27. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018

PAGE

PAGE 1