Fluorouracil Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fluorouracil Accord 50 mg/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur 50 mg fluoruracila (Fluorouracilum) (nātrija sāls veidā, kas veidojas in situ).

Viens 5 ml flakons satur 250 mg fluoruracila.

Viens 10 ml flakons satur 500 mg fluoruracila.

Viens 20 ml flakons satur 1000 mg fluoruracila.

Viens 50 ml flakons satur 2500 mg fluoruracila.

Viens 100 ml flakons satur 5000 mg fluoruracila.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) nātrija

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām vai infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains līdz gandrīz bezkrāsains šķīdums, kas nesatur daļiņas. pH ir robežās no 8,6 līdz 9,4.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Fluoruracils ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

Fluoruracils ir paredzēts šādu ļaundabīgu audzēju un slimību ārstēšanai:

metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanai;

adjuvantā terapijā resnās zarnas un taisnās zarnas vēža ārstēšanai;

progresējoša kuņģa vēža ārstēšanai;

progresējoša aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanai;

progresējoša barības vada vēža ārstēšanai;

progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai;

adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu primāru invazīvu krūts vēzi;

neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla apvidus plakanšūnu vēža ārstēšanai iepriekš neārstētiem pacientiem;

lokāli recidivējoša vai metastātiska galvas un kakla apvidus plakanšūnu vēža ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

5-fluoruracils jāievada tikai kvalificēta ārsta, kuram ir plaša pieredze citotoksisko zāļu lietošanā, uzraudzībā.

Ārstēšanas laikā pacienti rūpīgi un bieži jānovēro. Pirms ārstēšanas katram pacientam rūpīgi jāizvērtē iespējamais risks un ieguvums.

Lietošanas veids

5-fluoruracilu var ievadīt intravenozas bolus injekcijas, infūzijas vai līdz pat vairākām dienām ilgas pastāvīgas infūzijas veidā.

„Šie ir vispārēji norādījumi. Lūdzu, iepazīstieties ar vietējām vai starptautiskajām vadlīnijām, lai iegūtu sīkākus (jaunākos) ieteikumus.”

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Intravenoza ievadīšana

5-fluoruracila deva un ārstēšanas plāns ir atkarīgs no izvēlētās ārstēšanas shēmas, indikācijām, pacienta vispārējā stāvokļa un iepriekšējās terapijas. Ārstēšanas shēmas atšķiras atkarībā no 5-fluoruracila kombinācijas ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem vai vienlaicīgi lietotās folīnskābes devas.

Ārstēšanas ciklu skaits jāizlemj ārstējošajam ārstam atkarībā no vietējiem ārstēšanas protokoliem un vadlīnijām; jāņem vērā pacientu individuālā ārstēšanas efektivitāte un zāļu panesamība.

Ārstēšana jāuzsāk slimnīcā.

Devas samazināšana ieteicama pacientiem šādos gadījumos:

1. Kaheksija.

2. Liela operācija iepriekšējo 30 dienu laikā.

3. Pavājināta kaulu smadzeņu funkcija.

4. Traucēta aknu vai nieru darbība.

Pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem, kuri saņem 5-fluoruracilu, pirms katras devas jākontrolē hematoloģiskā (trombocītu, leikocītu un granulocītu skaits), kuņģa-zarnu trakta (stomatīts, caureja, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta) un neiroloģiskā toksicitāte, un, ja nepieciešams, 5-fluoruracila devu var samazināt vai atcelt.

Nepieciešamība pielāgot devu vai pārtraukt zāļu lietošanu ir atkarīga no nevēlamajām blakusparādībām. Hematoloģiskā toksicitāte, piemēram, samazināts leikocītu (≤ 3500/mm³) un/vai trombocītu skaits (≤ 100 000/mm³), var kļūt par iemeslu ārstēšanas pārtraukšanai. Lēmums par ārstēšanas atsākšanu jāpieņem ārstējošajam ārstam atkarībā no klīniskās ainas.

Kolorektālais vēzis

5-fluoruracilu lieto resnās zarnas un taisnās zarnas vēža ārstēšanai vairāku ārstēšanas shēmu ietvaros. 5-fluoruracilu ieteicams lietot kopā ar folīnskābi. Biežāk lietotajās ārstēšanas shēmās kombinē 5-fluoruracilu un folīnskābi ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, piemēram, irinotekānu (FOLFIRI un FLIRI), oksaliplatīnu (FOLFOX) vai irinotekānu kopā ar oksaliplatīnu (FOLFIRINOX).

Visbiežāk lietotais 5-fluoruracila devu intervāls ir 200-600 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma. Deva ir atkarīga arī no tā, vai to ievada intravenozas bolus injekcijas vai ilgstošas intravenozas infūzijas veidā.

Devu lietošanas plāns ir atkarīgs arī no ķīmijterapijas shēmas, un 5-fluoruracila devu var atkārtot ik pēc nedēļas, divas reizes mēnesī vai vienu reizi mēnesī.

Ārstēšanas ciklu skaits ir atkarīgs no lietotās ārstēšanas shēmas un arī ārsta lēmuma, pamatojoties uz ārstēšanas efektivitāti un panesamību.

Krūts vēzis

5-fluoruracilu parasti lieto ķīmijterapijas shēmās kombinācijā ar ciklofosfamīdu un metotreksātu (CMF), epirubicīnu un ciklofosfamīdu (FEC) vai metotreksātu un leikovorīnu (MFL). Parastais devu intervāls ir 500-600 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, lietojot zāles intravenozas bolus injekcijas veidā, un nepieciešamības gadījumā devu atkārto ik pēc 3–4 nedēļām. Primāra invazīva krūts vēža adjuvantās terapijas ilgums parasti ir 6 ārstēšanas cikli.

Kuņģa vēzis un kuņģa un barības vada savienojuma vēzis

Pašreiz iesaka izmantot perioperatīvo ķīmijterapiju ar ECF shēmu (epirubicīns, cisplatīns, 5-fluoruracils). Ieteicamā 5-fluoruracila deva ir 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā, ievadot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 3 nedēļas. Ieteicami 6 ārstēšanas cikli, taču ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no ārstēšanas efektivitātes un zāļu panesamības.

Barības vada vēzis

5-fluoruracilu parasti lieto kombinācijā ar cisplatīnu vai cisplatīnu un epirubicīnu, vai epirubicīnu un oksaliplatīnu. Devas intervāls ir 200-1 000 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā ilgstošas intravenozas infūzijas veidā vairāku dienu laikā, un ārstēšanas ciklus atkārto atkarībā no izvēlētās shēmas.

Ārstējot vēzi barības vada lejasdaļā, parasti ir ieteicama perioperatīva ķīmijterapija ar ECF shēmu (epirubicīns, cisplatīns, 5-fluoruracils). Ieteicamā 5-fluoruracila deva ir 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā, ievadot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 3 nedēļas, un atkārtojot ārstēšanas ciklus.

Norādījumus par 5-fluoruracila/cisplatīna lietošanu kombinācijā ar staru terapiju skatīt attiecīgajā literatūrā.

Aizkuņģa dziedzera vēzis

5-fluoruracilu ieteicams lietot kombinācijā ar folīnskābi vai gemcitabīnu. Devas intervāls ir 200-500 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā intravenozas bolus injekcijas vai intravenozas infūzijas veidā atkarībā no ārstēšanas shēmas, un ārstēšanu atkārto ciklu veidā.

Galvas un kakla apvidus vēzis

5-fluoruracilu ieteicams lietot kombinācijā ar cisplatīnu vai karboplatīnu. Devas intervāls ir 600-1 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma dienā ilgstošas intravenozas infūzijas veidā vairāku dienu laikā, un ārstēšanas ciklus atkārto atkarībā no izvēlētās shēmas.

Norādījumus par 5-fluoruracila/cisplatīna vai karboplatīna lietošanu kombinācijā ar staru terapiju skatīt attiecīgajā literatūrā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem ieteicama piesardzība un var būt nepieciešama devas samazināšana.

Pediatriskā populācija

Fluorouracil Accord nav ieteicams lietošanai bērniem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret fluoruracilu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Fluoruracils ir kontrindicēts šādos gadījumos:

nopietnas infekcijas (piemēram, Herpes zoster, vējbakas);

nopietni novājināti pacienti;

kaulu smadzeņu nomākums pēc staru terapijas vai ārstēšanas ar citiem pretaudzēju līdzekļiem;

labdabīgas slimības ārstēšanai;

nopietni aknu darbības traucējumi;

5-fluoruracilu (5-FU) nedrīkst lietot kombinācijā ar brivudīnu, sorivudīnu un to analogiem. Brivudīns, sorivudīns un to analogi ir potenciāli 5-FU metabolizējošā enzīma dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) inhibitori (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu);

fluoruracilu (5-FU) nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir homozigoti attiecībā uz dihidropirimidīndehidrogenāzi (DPD);

fluoruracils ir stingri kontrindicēts grūtniecēm un mātēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Fluoruracilu ieteicams ievadīt tikai kvalificēta ārsta, kuram ir pieredze iedarbīgu antimetabolītu lietošanā, stingrā uzraudzībā, un kuram ir iespējams veikt regulāru klīniskās, bioķīmiskās un hematoloģiskās ietekmes kontroli ievadīšanas laikā un pēc tās.

Sākotnējai terapijai visi pacienti ir jāhospitalizē.

Adekvātai ārstēšanai ar fluoruracilu parasti seko leikopēnija, mazāko leikocītu (WBC) skaitu pirmā kursa laikā parasti novēro no 7. līdz 14. dienai, taču dažreiz vēlāk – pēc 20 dienām. Skaits parasti atgriežas normas robežās līdz 30. dienai. Ieteicama trombocītu un leikocītu skaita kontrole katru dienu, un ārstēšana jāpārtrauc, ja trombocītu skaits samazinās zem 100 000/mm³ vai leikocītu skaits samazinās zem 3 500/mm³. Ja kopējais skaits ir mazāks nekā 2 000/mm³, īpaši ja ir granulocitopēnija, pacientu ieteicams ievietot slimnīcas izolatorā un atbilstoši ārstēt, lai novērstu sistēmisku infekciju.

Ārstēšana jāpārtrauc arī parādoties pirmajām čūlu veidošanās pazīmēm mutē vai, ja ir pierādījumi par blakusparādībām kuņģa-zarnu traktā, piemēram, stomatītu, asiņošanu kuņģa-zarnu traktā vai asiņošanu jebkurā vietā. Attiecība starp iedarbīgo un toksisko devu ir maza, un terapeitiskā atbildes reakcija bez noteiktas pakāpes toksicitātes ir maz ticama. Tāpēc jāievēro piesardzība, izvēloties pacientus un pielāgojot devu. Smagas toksicitātes gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc.

Kardiotoksicitāte

Fluorpirimidīna terapija ir saistīta ar kardiotoksicitāti, tajā skaitā miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijām, miokardītu, kardiogēno šoku, pēkšņu nāvi un izmaiņām elektrokardiogrammā (ieskaitot ļoti retus QT intervāla pagarināšanās gadījumus). Šīs nevēlamās blakusparādības ir biežāk sastopamas pacientiem, kuri saņem nepārtrauktu 5-fluoruracila infūziju, nevis bolus injekciju. Koronārā sirds slimība anamnēzē varētu būt nevēlamu sirds blakusparādību riska faktors. Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem ir sāpes krūškurvī ārstēšanas kursu laikā, vai pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Ārstēšanas ar fluoruracilu laikā regulāri jākontrolē sirds funkcija. Smagas kardiotoksicitātes gadījumā ārstēšana jāpārtrauc.

Fluoruracils piesardzīgi jālieto pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem vai dzelti. Pēc fluoruracila ievadīšanas ir ziņots par atsevišķiem stenokardijas, patoloģisku izmaiņu EKG un retāk - miokarda infarkta gadījumiem. Tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem ārstēšanas kursu laikā ir sāpes krūtīs, vai pacientus ar sirds slimību anamnēzē.

Encefalopātija

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par encefalopātijas gadījumiem (ieskaitot hiperamonēmisko encefalopātiju, leikoencefalopātiju) saistībā ar 5-fluoruracila terapiju. Encefalopātijas pazīmes vai simptomi ir psihiskā stāvokļa pārmaiņas, apjukums, dezorientācija, koma vai ataksija. Ja pacientam attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana un jāpārbauda amonjaka līmeni serumā. Ja amonjaka līmenis serumā ir paaugstināts, nepieciešams uzsākt amonjaka līmeni pazeminošu ārstēšanu.

Nozīmējot ārstēšanu ar fluoruracilu pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem var būt paaugstināts hiperamonēmijas un hiperamonēmiskās encefalopātijas risks.

Dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) deficīts

Retas, pēkšņas un smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādas iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) gadījumi saistībā ar 5-fluoruracila terapiju tika skaidroti ar DPD aktivitātes deficītu.

Pacientiem ar zemu DPD, fluoruracila šķelšanā iesaistīta enzīma, aktivitāti vai tās trūkumu ir paaugstināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu blakusparādību risks pēc fluoruracila lietošanas. Lai gan DPD deficītu nevar precīzi definēt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā (piemēram, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti), kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes trūkumu (nosakot ar laboratoriskiem izmeklējumiem), ir augstākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nedrīkst ārstēt ar 5-fluoruracilu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes trūkumu neviena deva nav atzīta par drošu.

Pacientiem ar noteiktiem heterozigotiem DPYD variantiem (ieskaitot DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 variantus) pierādīts paaugstināts smagas toksicitātes risks pēc ārstēšanas ar fluorpirimidīniem.

DPYD gēna heterozigota DPYD*2A genotipa biežums baltās rases pacientiem ir aptuveni 1%, c.2846A>T variantam – 1,1%, c.1236G>A/HapB3 variantam – 2,6-6,3%, bet c.1679T>G variantam no 0,07 līdz 0,1%. Lai identificētu pacientus ar paaugstinātu smagas toksicitātes risku, ieteicama šo alēļu genotipēšana. Dati par šo DPYD variantu sastopamības biežumu citās populācijās, neskaitot baltās rases pacientus, ir ierobežoti. Nevar izslēgt, ka arī citi reti gēna varianti var būt saistīti ar paaugstinātu smagas toksicitātes risku.

Pacienti ar daļēju DPD deficītu (piemēram, heterozigotas mutācijas DPYD gēnā) un, ja ieguvums no 5-fluoruracila terapijas pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne-fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), jāārstē, ievērojot īpašu piesardzību, un regulāri jākontrolē, pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Lai izvairītos no smagas toksicitātes, šai pacientu grupai var apsvērt sākotnējās devas samazināšanu. Dati nav pietiekami, lai ieteiktu specifiskas devas pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar specifisku testu. Ziņots, ka DPYD*2A, c.1679T>G varianti izraisīja lielāku enzimātiskās aktivitātes samazināšanos salīdzinājumā ar citiem variantiem ar augstāku blakusparādību risku. Samazinātas devas lietošanas ietekme uz zāļu efektivitāti pašreiz nav skaidri zināma. Tādēļ, ja nav smagas toksicitātes, devu var palielināt, rūpīgi kontrolējot pacienta stāvokli.

Pacientiem, kuriem pārbaudēs nav konstatēta neviena no minētajām alēlēm, joprojām var būt smagu blakusparādību risks.

Pacientiem ar neatklātu DPD deficītu, kuri ārstēti ar 5-fluoruracilu, kā arī pacientiem, kuriem pārbaudēs ir negatīvs rezultāts attiecībā uz noteiktām DPYD gēna variācijām, iespējamas dzīvībai bīstamas toksicitātes, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies akūta 2.-4. pakāpes toksicitāte, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma klīnisko novērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.

Fluoruracila metabolismā svarīga loma ir dihidropirimidīna dehidrogenāzei (DPD). Ziņots par paaugstinātu fluoruracila toksicitāti pacientiem ar samazinātu DPD aktivitāti/trūkumu. Ja nepieciešams, pirms ārstēšanas ar 5-fluorpirimidīniem ir indicēta DPD enzīma aktivitātes noteikšana.

Nukleozīdu analogi, piemēram, brivudīns vai sorivudīns, kas ietekmē DPD aktivitāti, var izraisīt fluorpirimidīnu koncentrācijas plazmā palielināšanos un toksicitātes paaugstināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tāpēc starp flururacila un brivudīna, sorivudīna vai to analogu ievadīšanu jābūt vismaz 4 nedēļu intervālam. Nejaušas nukleozīdu analogu ievadīšanas gadījumā pacientiem, kurus ārstē ar fluoruracilu, jāveic efektīvi pasākumi fluoruracila toksicitātes samazināšanai. Ieteicama nekavējoša hospitalizācija. Jāuzsāk jebkādi pasākumi, lai novērstu sistēmiskas infekcijas un dehidratāciju.

Iespējamu nopietnu vai letālu infekciju dēļ jāizvairās vakcinēt pacientus, kuri saņem fluoruracilu, ar dzīvu vakcīnu. Jāizvairās no kontakta ar cilvēkiem, kuri nesen saņēmuši poliomielīta vīrusa vakcīnu.

Fotosensibilizācijas riska dēļ nav ieteicama ilgstoša uzturēšanās saulē.

Ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem bijusi iegurņa apstarošana ar lielām devām.

5-fluoruracila un folīnskābes kombinācija

Folīnskābe pastiprina vai izmaina 5-fluoruracila toksicitātes profilu. Biežākās izpausmes ir leikopēnija, mukozīts, stomatīts un/vai caureja, kas var ierobežot devu. Lietojot 5-fluoruracilu kombinācijā ar folīnskābi, fluoruracila deva toksicitātes gadījumā jāsamazina vairāk, nekā tad, ja fluoruracilu lieto monoterapijā. Toksicitāte, kas novērota ar šo kombināciju ārstētajiem pacientiem, kvalitatīvi ir līdzīga tai, ko novēro ar 5-fluoruracila monoterapiju ārstētajiem pacientiem.

Toksicitāti kuņģa-zarnu traktā novēro biežāk un tā var būt smagāk izteikta vai pat dzīvībai bīstama (it īpaši stomatīts un caureja). Smagos gadījumos jāpārtrauc 5-fluoruracila un folīnskābes lietošana un jāuzsāk intravenoza atbalsta terapija. Pacientiem jāiesaka nekavējoties konsultēties ar ārstējošo ārstu, ja rodās stomatīts (viegli vai vidēji smagi izteiktas čūlas) un/vai caureja (ūdeņaina vēdera izeja) divas reizes dienā.

Īpaša uzmanība jāpievērš ārstējot gados vecākus vai novājinātus pacientus, jo šiem pacientiem var būt paaugstināts smagas toksicitātes risks.

Sievietēm un vīriešiem reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 6 mēnešus pēc tās jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Pacientiem, kuri lieto fenitoīnu vienlaicīgi ar fluoruracilu, jāveic regulāras pārbaudes iespējamas fenitoīna līmeņa plazmā paaugstināšanās dēļ.

Nātrijs

Fluoruracila injekcijas BP satur 7,78 mmol (178,2 mg) nātrija, lietojot maksimālo dienas devu (600 mg/m²). Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ir ziņots par dažādiem līdzekļiem, kas bioķīmiski modulē fluoruracila pretaudzēju aktivitāti vai toksicitāti. Biežākās zāles ir, piemēram, metotreksāts, metronidazols, leikovorīns, alfa interferons un allopurinols.

Lietojot 5-fluoruracilu kombinācijā ar folīnskābi, var palielināties gan 5-fluoruracila efektivitāte, gan toksicitāte. Iespējamas smagāk izteiktas blakusparādības un smagāk izteikta caureja. Lietojot fluoruracilu 600 mg/m² devā (intravenoza bolus injekcija vienu reizi nedēļā) kopā ar folīnskābi, novēroja dzīvībai bīstamu caureju.

Lietojot zāles kombinācijā ar citām mielosupresīvām vielām, nepieciešama devas pielāgošana. Vienlaicīga vai iepriekšēja staru terapija var kļūt par iemeslu devas samazināšanai. Antraciklīnu kardiotoksiskā iedarbība var pastiprināties.

Paaugstināta agranulocitozes riska dēļ fluoruracilu jāizvairās lietot kombinācijā ar klozapīnu.

Orofaringeālā vēža pacientiem, kuri ārstēti ar fluoruracilu un cisplatīnu, ziņots par palielinātu cerebrālā infarkta sastopamību.

Dažiem pacientiem, kuri pēc fluoruracila shēmas lietošanas uzsākšanas, stāvokļa stabilizācijai saņēmuši varfarīna terapiju, ziņots par ievērojamu protrombīna laika pagarināšanos un INR palielināšanos.

Fluoruracila metabolismā svarīga loma ir dihidropirimidīndehidrogenāzei (DPD). Nukleozīdu analogi, piemēram, brivudīns un sorivudīns var izraisīt 5-FU vai citu fluorpirimidīnu koncentrācijas plazmā paaugstināšanos, ko pavada arī toksicitātes reakcijas. Tādēļ starp fluoruracila un brivudīna, sorivudīna un to analogu ievadīšanu nepieciešams vismaz 4 nedēļu laika intervāls.

Ja nepieciešams, pirms ārstēšanas ar 5-fluorpirimidīniem ir indicēta DPD enzīma aktivitātes noteikšana.

Cimetidīns, metronidazols un interferons var paaugstināt 5-fluoruracila līmeni plazmā, tādējādi paaugstinot 5-fluoruracila toksicitāti.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem fenitoīnu un 5-fluoruracilu, ir ziņots par fenitoīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanos, kā rezultātā rodas fenitoīna toksicitātes simptomi.

Fluoruracils pastiprina citu citostatisko zāļu un staru terapijas iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņēma ciklofosfamīdu, metotreksātu un 5-fluoruracilu, tiazīdu grupas diurētiķu lietošana izraisīja izteiktāku granulocītu skaita samazināšanos, salīdzinot ar pacientiem, kuri nelietoja tiazīdus.

Lietojot 5-fluoruracilu kopā ar levamizolu, bieži novēro hepatotoksicitāti (paaugstinātu sārmainās fosfatāzes, transamināžu vai bilirubīna līmeni).

Pacientēm ar krūts vēzi, lietojot ciklofosfamīda, metotreksāta, 5-fluoruracila un tamoksifēna kombināciju, ir ziņots par paaugstinātu trombemboliju risku.

Pēc vienlaicīgas vinorelbīna un 5-fluoruracila/folīnskābes lietošanas var attīstīties nopietns, dzīvībai bīstams mukozīts.

Pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu jāizvairās no vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Adekvātu un labi kontrolētu pētījumu ar grūtniecēm nav, taču ir ziņots par augļa bojājumiem un spontāniem abortiem.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanās laikā ar fluoruracilu un līdz 6 mēnešiem pēc tam izvairīties no grūtniecības un izmantot efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zāles lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība zāļu lietošanas laikā, paciente pilnībā jāinformē par iespējamo risku auglim un jāiesaka konsultēties ar ģenētikas speciālistu. Fluoruracilu drīkst lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim.

Fertilitāte

Ar fluoruracilu ārstētiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanās ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo ārstēšana ar fluoruracilu var izraisīt neatgriezenisku neauglību.

Barošana ar krūti

Tā kā nav zināms, vai fluoruracils izdalās mātes pienā, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc, ja māte tiek ārstēta ar fluoruracilu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti.

Fluoruracils var izraisīt blakusparādības, piemēram, sliktu dūšu un vemšanu. Tas var izraisīt arī nevēlamu ietekmi uz nervu sistēmu un izmaiņas redzē, kas var traucēt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Sastopamības biežums ir definēts šādi:

ļoti bieži (≥1/10),

bieži (≥1/100 līdz <1/10),

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100),

reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000),

ļoti reti (<1/10 000),

nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Febrilā neitropēnija.

Ļoti bieži

Mielosupresija (sākums 7-10 dienā, viszemākais līmenis 9-14 dienā, atlabšana 21-28 dienā), neitropēnija, trombocitopēnija, leikopēnija, agranulocitoze, anēmija un pancitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bronhu spazmas, imūnās sistēmas nomākums ar paaugstinātu infekcijas risku.

Reti

Ģeneralizētas alerģiskas reakcijas, anafilakse, anafilaktiskais šoks.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcijas.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

T4 (kopējais tiroksīns) līmeņa paaugstināšanās, T3 (kopējais trijodtironīns) līmeņa paaugstināšanās.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Hiperurikēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk

Eiforija.

Reti

Var rasties atgriezenisks apjukuma stāvoklis.

Ļoti reti

Dezorientācija.

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Nistagms, galvassāpes, reibonis, Parkinsona slimības simptomi, piramidālas pazīmes, eiforija, miegainība.

Ļoti reti

Leikoencefalopātijas simptomi, ieskaitot ataksiju, akūts smadzenīšu sindroms, nistagms, dizartrija, apjukums, dezorientācija, miastēnija, afāzija, krampji vai koma, nieru mazspēja.

Nav zināmi

Var rasties perifēra neiropātija, hiperamonēmiskā encefalopātija.

Acu bojājumi

Sistēmiska fluoruracila terapija ir saistīta ar dažāda veida okulāro toksicitāti.

Retāk

Pārmērīga asarošana, neskaidra redze, acu kustību traucējumi, redzes nerva neirīts, diplopija, redzes asuma samazināšanās, fotofobija, konjunktivīts, blefarīts, ektropija, dakriostenoze.

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

Išēmiskas izmaiņas EKG.

Bieži

Stenokardijai līdzīgas sāpes krūtīs.

Retāk

Aritmija, miokarda infarkts, miokarda išēmija, miokardīts, sirds mazspēja, dilatācijas kardiomiopātija, kardiogēns šoks.

Ļoti reti

Sirdsdarbības apstāšanās, pēkšņa nāve.

Nevēlami kardiotoksiski notikumi galvenokārt rodas pirmā ārstēšanas cikla laikā vai dažu stundu laikā pēc tā. Pacientiem ar iepriekšēju koronāru sirds slimību vai kardiomiopātiju ir paaugstināts kardiotoksicitātes risks.

Nav zināmi

Tahikardija, elpas trūkums, perikardīts.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti

Cerebrāla, zarnu un perifēriska išēmija, Reino sindroms, trombembolija, tromboflebīts/izspiedušās vēnas.

Retāk

Hipotensija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Nevēlamas blakusparādības kuņģa-zarnu traktā ir ļoti biežas un var būt dzīvībai bīstamas. Gļotādas iekaisums (stomatīts, ezofagīts, faringīts, proktīts), anoreksija, ūdeņaina caureja, slikta dūša, vemšana.

Retāk

Dehidratācija, sepse, čūlu veidošanās un asiņošana kuņģa-zarnu traktā (var būt nepieciešama terapijas pārtraukšana), nekroze.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu šūnu bojājums.

Ļoti reti

Aknu nekroze (gadījumi ar letālām beigām), žultsvadu skleroze, holecistīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Ievērojamā skaitā gadījumu, jo īpaši sievietēm, var novērot alopēciju, tomēr tā ir atgriezeniska.

Ilgstošas un lielas devas infūzijas gadījumā novērots palmāri-plantārās eritrodizestēzijas sindroms (plaukstu-pēdu sindroms). Sindroms sākas ar plaukstu un pēdu apakšas dizestēziju, kas pāriet sāpēs un jutīgumā. Ir simetrisks roku un kāju pietūkums un eritēma.

Retāk

Dermatīts, izmaiņas ādā (piemēram, sausa āda, plīsumi, erozija, apsārtums, makulopapulozi niezoši izsitumi), nātrene, fotosensibilizācija, ādas hiperpigmentācija, slāņaina hiperpigmentācija vai depigmentācija pie vēnām. Izmaiņas nagos (piemēram, virsmas difūza virspusēja zila pigmentācija, hiperpigmentācija, nagu distrofija, sāpes un sabiezējums nagu gultnē (paronīhija) un nagu gultnes oniholīze (onoiholīze).

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Spermatoģenēzes un ovulācijas traucējumi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Ilgstoša brūču dzīšana, deguna asiņošana, nespēks, vājums, nogurums.

Nav zināmi

Drudzis, vēnu krāsas maiņa proksimāli no injekcijas vietām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas simptomi un pazīmes ir kvalitatīvi līdzīgas nevēlamajām reakcijām, bet parasti tās ir izteiktākas; var rasties šādas blakusparādības:

slikta dūša, vemšana, caureja, čūlu veidošanās un asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kaula smadzeņu nomākums (tajā skaitā trombocitopēnija, leikopēnija, agranulocitoze).

Ārstēšana ietver zāļu lietošanas pārtraukšanu un atbalsta pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem bijusi fluoruracila pārdozēšana, vismaz četras nedēļas jākontrolē hematoloģiskie rādītāji. Ja parādās novirzes no normas, jānozīmē atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi; antimetabolīti; pirimidīna analogi.

ATĶ kods: L01BC02.

Darbības mehānisms

Fluoruracils ir uracila analogs, ribonukleīnskābes sastāvdaļa. Uzskata, ka zāles darbojas kā antimetabolīts. Pēc intracelulāras konversijas līdz aktīvam dezoksinukleotīdam tas kavē DNS sintēzi, bloķējot dezoksiuridilskābes konversiju timidilskābē ar šūnu enzīma timidilātsintetāze palīdzību. Fluoruracils var kavēt arī RNS sintēzi.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas ievadīšanas fluoruracila izkliede notiek ar organisma šķidrumu starpniecību, un no asinīm tas izzūd 3 stundu laikā. Pēc konversijas atbilstošajā nukleotīdā tas galvenokārt uzsūcas aktīvi dalošos audos un audzējos. Fluoruracils viegli iekļūst cerebrospinālajā šķidrumā un smadzeņu audos.

Pēc i/v ievadīšanas vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 16 minūtes, un ir atkarīgs no devas. Pēc vienreizējas i/v fluoruracila devas apmēram 15 % devas neizmainītā veidā 6 stundu laikā tiek izvadīti ar urīnu; no tiem 90 % tiek izvadīti pirmās stundas laikā. Atlikums galvenokārt metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem ar parasto uracila darbības mehānismu organismā. Aknu bojājums var palēnināt fluoruracila metabolismu, un var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Enzīma dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) ietekmē 5-fluoruracils katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidropirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, izveidojot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Visbeidzot β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β- alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var pastiprināt 5-fluoruracila toksisko iedarbību (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskā informācija nav ietverta, jo fluoruracila klīniskās toksicitātes profils pēc tā ilggadīgas lietošanas klīniskajā praksē ir labi zināms.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Fluoruracils nesader ar folīnskābi, karboplatīnu, cisplatīnu, citarabīnu, diazepāmu, doksorubicīnu, droperidolu, filgrastīmu, gallija nitrātu, metotreksātu, metoklopramīdu, morfīnu, ondansetronu, parenterālo barošanu, vinorelbīnu un citiem antraciklīniem.

Pagatavotie šķīdumi ir sārmaini, tāpēc ieteicams izvairīties no sajaukšanas ar zālēm vai vielām ar skābu reakciju.

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērta flakona uzglabāšanas laiks:

2 gadi.

Flakons pēc atvēršanas:

Pēc atvēršanas jālieto nekavējoties.

Uzglabāšanas laiks pēc atšķaidīšanas

Pagatavotais šķīdums: pagatavotā 0,98 mg/ml koncentrācijas fluoruracila šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 24 stundas 25°C, to pagatavojot ar 5 % glikozes šķīdumu vai 0,9 % nātrija hlorīda izotonisko šķīdumu, vai ūdeni injekcijām.

No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas nav izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neatdzesēt un nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Fluorouracil Accord pH ir 8,9, un zāļu maksimālā stabilitāte ir pH robežās no 8,6 līdz 9,4.

Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas apstākļus skatīt 6.3. apakšpunktā.

Ja zemas temperatūras rezultātā izveidojušās nogulsnes, tās atkārtoti jāizšķīdina, uzsildot līdz 60 ° C vienlaicīgi spēcīgi sakratot. Pirms lietošanas šķīdumam ļauj atdzist līdz ķermeņa temperatūrai.
Zāles ir jāizlej, ja šķīdums ir brūns vai tumši dzeltens.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Fluorouracil Accord 50 mg/ml, 5 ml ir iepildīts 5 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos ar gumijas aizbāzni.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml, 10 ml ir iepildīts 10 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos ar gumijas aizbāzni.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml, 20 ml ir iepildīts 20 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos ar gumijas aizbāzni.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml, 50 ml ir iepildīts 50 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos ar gumijas aizbāzni.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml, 100 ml ir iepildīts 100 ml caurspīdīgos I klases stikla flakonos ar gumijas aizbāzni.

Iepakojuma lielumi:

Iepakojums ar 1 x 5 ml flakonu.

Iepakojums ar 1 x 10 ml flakonu.

Iepakojums ar 1 x 20 ml flakonu.

Iepakojums ar 1 x 50 ml flakonu.

Iepakojums ar 1 x 100 ml flakonu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Norādījumi par rīcību ar citotoksiskām zālēm

Fluoruracilu drīkst ievadīt tikai kvalificēts ārsts ar pieredzi vēža ķīmijterapijas zāļu lietošanā, vai ievadīšana jāveic viņa uzraudzībā.

Fluorouracil Accord ievadīšanai drīkst sagatavot tikai speciālisti, kuri ir apmācīti zāļu drošai lietošanai. Sagatavošana jāveic tikai aseptiskā nodalījumā vai telpā, kas paredzēts citotoksisku līdzekļu sagatavošanai.

Izšļakstīšanās gadījumā darbiniekam jāuzvelk cimdi, sejas maska, aizsargbrilles, vienreizējās lietošanas priekšauts, un izšļakstītās zāles jāuzslauka ar šim nolūkam paredzētu absorbējošu materiālu, kas tiek turēts šajā telpā. Telpa pēc tam jāiztīra, un piesārņotais materiāls jāievieto maisā vai traukā, ko cieši noslēdz sadedzināšanai.

Kontaminācija

Fluoruracils ir kairinošs, tāpēc jāizvairās no tā saskares ar ādu un gļotādām.

Pēc nokļūšanas uz ādas vai acīs skartā vieta jāmazgā ar lielu ūdens vai fizioloģiskā šķīduma daudzumu. Lai novērstu pārejošu ādas dedzināšanas sajūtu, var lietot 1 % hidrokortizona krēmu. Ja ir skartas acis vai zāles ieelpotas, vai norītas, jākonsultējas ar ārstu.

Pirmā palīdzība

Saskare ar acīm: nekavējoties skalot ar ūdeni un konsultēties ar ārstu.

Saskare ar ādu: rūpīgi nomazgāt ar ziepēm un ūdeni, novilkt piesārņoto apģērbu.

Ieelpošana, norīšana: konsultēties ar ārstu.

Sagatavošanas noteikumi

a) Ķīmijterapeitiskos līdzekļus ievadīšanai drīkst sagatavot tikai speciālisti, kuri ir apmācīti zāļu drošai lietošanai.

b) Tādas darbības kā pulvera izšķīdināšana un pārnešana šļircēs drīkst veikt tikai tam paredzētā vietā.

c) Personālam, kas veic šīs procedūras, ir jābūt pienācīgi aizsargātam ar speciālu apģērbu, diviem pāriem cimdu - lateksa un PVH (lateksa cimdi jāuzvelk zem PVH cimdiem), tā nodrošinoties pret dažādu pretaudzēju līdzekļu caurlaidības atšķirībām, un acu aizsargbrillēm. Gan sagatavojot citotoksiskās zāles, gan tās ievadot, vienmēr jāizmanto Luerlock šļirces un piederumi.

d) Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

e) Pirms darba uzsākšanas iepazīstieties ar vietējiem norādījumiem.

Iznīcināšana

Šļirces, konteineri, absorbējošais materiāls, šķīdums un jebkurš cits piesārņotais materiāls jāievieto biezā plastikāta maisā vai citā mitrumnecaurlaidīgā konteinerā, kas marķēts kā citotoksiskie atkritumi, un jāsadedzina vismaz 700°C temperatūrā.

Ķīmisku inaktivāciju var panākt ar 5 % hipohlorīta šķīdumu 24 stundu laikā.

Lietošanas instrukcija

Šķīdinātāji

Pagatavotā 0,98 mg/ml koncentrācijas fluoruracila šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 24 stundas 25°C, to pagatavojot ar 5 % glikozes šķīdumu vai 0,9 % nātrija hlorīda izotonisko šķīdumu, vai ūdeni injekcijām.

No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas nav izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbild lietotājs.

Ja zāļu šķīdums kļūst brūns vai tumši dzeltens, tas jāiznīcina.

Pēc lietošanas šķīduma atlikums ir jāiznīcina: neizmantojiet to daudzu devu sagatavošanai.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

09-0458

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 27. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Lpp. PAGE 1