Fluorouracil Ebewe 250 mg/5 ml šķīdums injekcijām un infūzijām
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Fluorouracilum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Maks. cenu diapazons
€ ar PVN
5.73 €
99-0207-01
99-0207
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG, Austria
16-JUL-10
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
250 mg/5 ml
Šķīdums injekcijām/infūzijām
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Fluorouracil Ebewe 250 mg/5 ml šķīdums injekcijām un infūzijām
Fluorouracil Ebewe 500 mg/10 ml šķīdums injekcijām un infūzijām
Fluorouracil Ebewe 1000 mg/20 ml šķīdums injekcijām un infūzijām
fluorouracilum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Fluorouracil Ebewe un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Fluorouracil Ebewe lietošanas
Kā lietot Fluorouracil Ebewe
Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Fluorouracil Ebewe
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Fluorouracil Ebewe un kādam nolūkam to lieto
Fluorouracil ir zāles, ko lieto vēža ārstēšanai. Tā ir injekcija, ko Jums ievadīs veselības aprūpes profesionālis.To lieto vienu vai kombinācijā šādu visbiežāk sastopamo vēža veidu ārstēšanai:
progresējošs resnās un taisnās zarnas vēzis;
progresējošs kuņģa vēzis;
progresējošs aizkuņģa dziedzera vēzis;
progresējoši galvas un kakla apvidus audzēji;
2. Kas Jums jāzina pirms Fluorouracil Ebewe lietošanas
Nelietojiet Fluorouracil Ebewe šādos gadījumos:ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret fluoruracilu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir kaulu smadzeņu nomākums;
ja Jums ir nopietnas formelementu skaita izmaiņas asins ainā (lai to pārbaudītu, Jums tiks veiktas asins analīzes);
ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;
ja Jums ir smaga infekcija;
ja Jums ir smags vispārējais stāvoklis (bezspēks);
ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti;
ja Jūs pašlaik tiekat vai esat bijis ārstēts pēdējās 4 nedēļās ar brivudīnu herpes zoster (vējbaku vai jostas rozes) terapijas ietvaros;
ja ir zināms, ka Jums ir pilnīgs enzīma dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums.
Ja Jums rodas daudz blakusparādību, lietojot šīs zāles, iemesls var būt samazināta enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) aktivitāte. Ārsts var Jūs novērot attiecībā uz to.
Kamēr Jūs saņemat ārstēšanu ar Fluorouracil Ebewe, Jūs nedrīkstat saņemt vakcināciju ar dzīvām vakcīnām. Jāizvairās no jebkādas saskares ar poliomielīta vakcīnām.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Fluorouracil Ebewe Jums lietos tikai ārsta, kurš specializējies šāda veida terapijā, uzraudzībā.
Pirms Fluorouracil Ebewe lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu::
ja Jums ir čūlas mutes dobumā vai rīklē;
ja Jums ir drudzis, viegli rodas zilumi vai ir izteikta vājuma sajūta (šie simptomi var būt sekas ļoti nelielam asins šūnu skaitam);
ja Jums ir nieru darbības traucējumi;
ja Jums ir jebkādi aknu darbības traucējumi, tajā skaitā ādas dzelte;
ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi; izstāstiet ārstam, ja ārstēšanās laikā Jums ir sāpes krūtīs;
ja Jums ir caureja vai asinis fēcēs. Tiklīdz rodas šādi simptomi, sazinieties ar savu ārstu;
ja Jums ir kuņģa-zarnu trakta blakusparādības (stomatīts, caureja, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta) vai asiņošana jebkurā vietā;
ja ir zināms, ka Jums ir daļējs enzīma dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkums;
ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi. Pastāstiet ārstam, ja ārstēšanas laikā izjūtat sāpes krūšu kurvī.
DPD deficīts: DPD deficīts ir rets iedzimts stāvoklis, kas parasti nav saistīts ar veselības traucējumiem, taču var izpausties noteiktu zāļu lietošanas laikā. Ja Jums ir neatklāts DPD deficīts un lietojat 5-fluoruracilu, Jums ir paaugstināts risks attīstīties akūtām un agrīnām blakusparādībām, kas minētas 4. punktā “Iespējamās blakusparādības”, un tās var izpausties smagā formā. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja esat noraizējies par jebkādām blakusparādībām vai ja pamanāt blakusparādības, kas nav minētas šajā instrukcijā (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”).
Nekavējoties sazinieties ar savu veselības aprūpes sniedzēju, ja novērojat šādas pazīmes vai simptomus: pirmreizējs apjukuma stāvoklis, dezorientācija vai cita veida psihiskā stāvokļa pārmaiņas, līdzsvara vai koordinācijas traucējumi, redzes traucējumi. Šīs pazīmes var liecināt par encefalopātiju, kas var izraisīt komu un nāvi, ja to neārstē.
Citas zāles un Fluorouracil Ebewe
Pirms ārstēšanas sākšanas pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir ļoti būtiski, jo vienlaikus lietojot vairākas zāles, to darbība var pastiprināties vai pavājināties.
Jūs nedrīkstat lietot brivudīnu (pretvīrusu līdzeklis vējbaku vai jostas rozes ārstēšanai) vienlaicīgi kamēr tiekat ārstēts ar 5-fluoruracilu (ieskaitot pārtraukuma periodus, kad Jūs nelietojat 5-fluoruracilu).
Ja Jūs esat lietojis brivudīnu, Jums jāgaida vismaz 4 nedēļas pēc brivudīna lietošanas pārtraukšanas pirms ārstēšanas ar 5-fluoruracilu uzsākšanas. Skatīt arī sadaļu “Nelietojiet Fluorouracil Ebewe šādos gadījumos”.
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat vai saņemat:
kalcija leikovorīnu (ko sauc arī par kalcija folinātu - lieto, lai mazinātu pretvēža zāļu kaitīgo iedarbību);
fenitoīnu (lieto, lai kontrolētu epilepsiju/ krampju lēkmes un nevienmērīgu sirdsdarbību);
cimetidīnu (lieto kuņģa čūlas ārstēšanai);
metronidazolu (antibiotika);
interferonus;
diurētiskos līdzekļus (lieto, lai izvadītu no organisma lieko šķidrumu), jo noteikti to veidi var palielināt toksicitāti sievietēm;
varfarīnu (lieto pret asins recekļu veidošanos);
levamizolu (zāles parazītisko tārpu invāzijas ārstēšanai);
kombinēto terapiju ar ciklofosfamīdu, metotreksātu un tamoksifēnu (citas pretvēža zāles);
kombinēto terapiju ar vinorelbīnu (pretvēža zāles).
Ārstēšana ar Fluorouracil Ebewe var mazināt gripas vakcīnas efektivitāti vai paaugstināt infekcijas risku pēc vakcinācijas ar dzīvām vakcīnām.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Grūtniecība
Ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles. Ja esat sieviete, kurai var būt bērni, Jums jāizmanto efektīva kontracepcijas metode šo zāļu lietošanas laikā un vēl vismaz 6 mēnešus pēc tam. Ja ārstēšanas laikā iestājas grūtniecība, jāapsver ģenētikas speciālista konsultācijas iespēja.
Barošana ar krūti
Ja Jūs saņemat ārstēšanu ar Fluorouracil Ebewe, Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Fertilitāte
Ja esat vīrietis, Jūs nedrīkstat kļūt par bērna tēvu Fluorouracil Ebewe lietošanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām. Pirms ārstēšanas Jums ieteicams izmantot iespējas saglabāt spermu, jo terapijas dēļ var rasties neatgriezeniska neauglība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Fluoruracils var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu, tā netieši ietekmējot spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādēļ fluoruracila terapijas laikā jāizvairās vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Šīs zāles satur nātriju.
Fluorouracil Ebewe 50 mg/ml satur 8,4 – 9,3 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā ml un 169 mg nātrija maksimālajā dienas devā (20 ml). Tas ir līdzvērtīgi 0,42% un 8,4% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
3. Kā lietot Fluorouracil Ebewe
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai medmāsai. Šīs terapijas sākumposmā Jūs ievietos slimnīcā.
Ārsts izvēlēsies Jūsu slimības stāvoklim atbilstošu devu. Šīs zāles Jūs saņemsiet intravenozas (i.v.) injekcijas vai infūzijas veidā.
Atbilstošas devas un ārstēšanas shēmas izvēli ietekmē Jūsu stāvoklis, vēža veids un tas, vai fluoruracilu nozīmēs vienu pašu vai kombinācijā ar citām ārstēšanas metodēm.
Ārstēšana ir jāuzsāk slimnīcā, un kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 1 gramu.
Ja esat lietojis Fluorouracil Ebewe vairāk nekā noteikts
Tā kā šīs zāles tiks lietotas Jums atrodoties slimnīcā, ir maz ticams, ka Jums tās tiks ievadītas par maz vai par daudz. Tomēr, ja Jūs ievērojat neparastas pazīmes, simptomus vai sajūtas, kā arī, ja Jums rodas citas bažas, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu.
Pārdozēšana var izpausties:
Akūti:
psihozes, miegainība, palielināta nomierinošo zāļu iedarbība, palielināta alkohola toksicitāte.
Hroniski:
samazināta kaulu smadzeņu funkcija līdz tādai pakāpei, ka leikocītu un trombocītu skaits sasniedz kritiski zemu līmeni, paaugstināts asiņošanas risks, čūlu veidošanās kuņģa un zarnu traktā, caureja, matu izkrišana.
Ja esat aizmirsis lietot Fluorouracil Ebewe
Ir ļoti neliela iespēja, ka varat aizmirst lietot šīs zāles, jo tās Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists. Ja aizmirstat aizbraukt uz slimnīcu, lai saņemtu ārstēšanu, sazinieties ar savu ārstējošo ārstu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkura no tālāk minētajām būtiskajām blakusparādībām, lūdzam nekavējoties informēt ārstu.
- Smaga alerģiska reakcija – Jums var būt pēkšņi niezoši izsitumi (nātrene), plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkums (kas var izraisīt apgrūtinātu rīšanu vai elpošanu), un Jums var būt ģībšanas sajūta (reti);
- stipras sāpes krūškurvī, kas rodas fiziskas slodzes laikā (bieži);
- asiņainas vai melnas fēces, čūlas vai jēlumi mutē, taisnās zarnas vai anālās atveres iekaisums, ēstgribas zudums, ūdeņaina caureja, slikta dūša un vemšana (ļoti bieži);
- plaukstu vai pēdu nejutīgums, tirpšana vai trīce (reti);
- sāpes krūšu kurvī, sirdsdarbības paātrināšanās un elpas trūkums, kas ir sirds mazspējas pazīmes (retāk);
- apjukuma vai nestabilitātes sajūta, roku un kāju koordinācijas traucējumi, runas traucējumi, redzes/atmiņas traucējumi (ļoti reti).
Šīs ir būtiskas blakusparādības. Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska konsultācija.
Citas iespējamās blakusparādības ir šādas.
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
patoloģiski zems neitrofilo leikocītu līmenis asinīs (neitropēnija), leikocītu līmenis asinīs (leikopēnija), eritrocītu līmenis asinīs (anēmija) un trombocītu līmenis asinīs (trombocitopēnija);
paaugstināts infekcijas risks maza leikocītu skaita dēļ;
deguna asiņošana;
paaugstināts urīnskābes līmenis (hiperurikēmija);
novirzes EKG, kas raksturīgas, ja ir nepietiekama orgāna asinsapgāde (išēmija);
elpošanas nomākums, ko izraisa elpceļu sašaurināšanās (bronhospazma);
matu izkrišana;
palēnināta brūču dzīšana;
plaukstu un pēdu jutīgums vai nepatīkama sajūta pieskaroties, piesārtums un pietūkums, sāpīga ādas lobīšanās (plaukstu-pēdu sindroms);
spēku izsīkums, vispārējs vājums, nogurums, enerģijas trūkums;
drudzis;
infekcijas.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):
samazināts balto asins šūnu skaits un drudzis (febrila neitropēnija);
stenokardijai līdzīgas sāpes krūtīs (stipras sāpes krūtīs, kas saistītas ar nepietiekamu sirds apasiņošanu).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):
nekontrolētas ritmiskas acu kustības (nistagms);
galvassāpes;
līdzsvara traucējumi un nestabilitātes sajūta;
Parkinsona slimībai līdzīgi simptomi (progresējoši kustību traucējumi ar raksturīgu trīci, stīvumu, lēnām kustībām);
vājums vai paralīze vienā ķermeņa pusē, paaugstināts skarto muskuļu sasprindzinājums, pastiprinātas cīpslu refleksa kustības (piramidālas pazīmes);
eiforija;
pārmērīga asarošana;
neskaidra redze;
acu kustību traucējumi;
redzes traucējumi ar raksturīgu redzes nerva iekaisumu (neirīts);
redzes dubultošanās;
redzes asuma samazināšanās;
pārmērīgs jutīgums pret gaismu un nepatika pret saules gaismu vai labi apgaismotām vietām;
acābola baltās daļas un plakstiņa apakšējās daļas gļotādas iekaisums vai apsārtums (konjunktivīts);
acu slimība, kurai raksturīgs hronisks acu plakstiņu malu iekaisums (blefarīts);
apakšējā plakstiņa izvirzīšanās uz āru rētaudu dēļ;
nosprostoti asaru kanāli;
sirds ritma traucējumi;
sirdslēkme;
traucēta sirds muskuļa apgāde ar skābekli (miokarda išēmija);
sirds muskuļa iekaisuma slimība (miokardīts);
sirds slimības veids, kad sirds muskulis ir patoloģiski palielināts, sabiezējis un/vai ar samazinātu elastību (dilatīva kardiomiopātija);
kardiogēns šoks;
zems asinsspiediens (hipotensija);
dehidratācija;
čūlas, asiņošana vai gļotādas bojājumi kuņģī vai zarnu traktā;
aknu šūnu bojājums;
žultspūšļa iekaisums bez žultsakmeņiem;
izsitumi;
ādas pārmaiņas, piemēram, sausa āda, plaisu erozija, ādas piesārtums, niezoši makulopapulāri izsitumi (izsitumi, kas sākotnēji bijuši uz apakšējām ekstremitātēm un progresējuši uz rokām un pēc tam uz krūškurvi);
ādas iekaisums;
niezoši izsitumi uz ādas (nātrene);
pret saules gaismu jutīga āda;
ādas hiperpigmentācija;
hiperpigmentācijas vai depigmentācijas joslas vēnu tuvumā;
nagu pārsmaiņas (piemēram, izkliedēta virspusēja zilas krāsas pigmentācija, hiperpigmentācija), naga deģenerācija, naga pamatnes sāpes un sabiezējums, iekaisums audos ap rokas pirkstu (paronīhija), naga masas iekaisums ar strutu veidošanos un naga atslāņošanos (oniholīze).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):
vēnas pietūkums (iekaisums), ko izraisījis trombs (tromboflebīts);
perifēra neiropātija (lietojot kopā ar staru terapiju);
smaga vispārēja alerģiska reakcija (anafilakse).
Ļoti reti: var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem:
pilnīgs īpaša leikocītu veida trūkums (agranulocitoze);
eritrocītu, leikocītu un trombocītu skaita patoloģiska samazināšanās asinīs (pancitopēnija);
garšas sajūtas traucējumi (disgeizija);
krampji vai koma pēc lielas devas infūzijas, īpaši ja Jums ir noteikta veida traucējums, ko sauc par dihidropirimidīna dehidrogenāzes deficītu;
sirdsdarbības apstāšanās;
pēkšņa kardiāla nāve (negaidīta nāve sirdsdarbības traucējumu dēļ);
aknu šūnu bojājums (dažkārt ar letālu iznākumu).
Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem):
paaugstināts kopējā tiroksīna (T4) un kopējā trijodtironīna (T3) līmenis serumā bez paaugstināta brīvā T4 un TSH līmeņa un bez palielinātas vairogdziedzera aktivitātes klīniskajām pazīmēm;
traucēta asiņu plūsma uz galvas smadzenēm, zarnām un ekstremitātēm;
pirkstu krāsas maiņa uz baltu vai zilu traucētas asinsrites dēļ (Reino sindroms);
asins recekļa veidošanās (trombembolija)
hiperamonēmiskā encefalopātija (smadzeņu darbības traucējumi, kas radušies paaugstināta amonjaka līmeņa rezultātā).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Fluorouracil Ebewe
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēs derīguma termiņa beigām, kas norādītas uz kastītes un ampulas vai flakona etiķetes pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Fluorouracil Ebewe satur
Aktīvā viela ir fluorouracils.
Viens Fluorouracil Ebewe 250 mg/ 5 ml flakons vai ampula satur 250 mg fluoruracila.
Viens Fluorouracil Ebewe 500 mg/ 10 ml flakons vai ampula satur 500 mg fluoruracila.
Viens Fluorouracil Ebewe 1000 mg/ 20 ml flakons vai ampula satur 1000 mg fluoruracila.
Citas sastāvdaļas ir nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.
Visi iepakojuma veidi tirgū var nebūt pieejami.
Fluorouracil Ebewe ārējais izskats un iepakojums:
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
Fluorouracil Ebewe 250 mg/5 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam vai 5 ampulām.
Fluorouracil Ebewe 500 mg/10 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam vai 5 ampulām.
Fluorouracil Ebewe 1000 mg/20 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotājs
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-4866 Unterach
Austrija
Šīs lietošanas instrukcijas pēdējo reizi ir pārskatīta 05/2019
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem:
Norādījumi par lietošanu/sagatavošanu lietošanai
Tā kā iespējama mutagēna un kancerogēna ietekme, slimnīcas darbiniekiem un ārstiem jāveic pastiprināti drošuma pasākumi. Rīkojoties ar fluoruracilu, jāizvairās no saskares ar ādu un gļotādām. Ja šāda saskare tomēr notikusi, āda un gļotādas nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.
Ja ir notikusi saskare ar acīm, skartais apvidus jānomazgā ar lielu daudzumu ūdens un jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jādara viss iespējamais, lai nodrošinātu pilnīgi aseptiskus darba apstākļus. Ieteicams strādāt vilkmes skapī ar lamināru gaisa plūsmu. Rīkojoties ar fluoruracilu, jāvalkā aizsargtērps.
Grūtnieces nedrīkst strādāt ar fluoruracilu.
Inaktivācija:
700 °C;
nātrija hipohlorīts (liquor natrii hypochlorosi), kas atšķaidīts ar 10 daļām ūdens;
koncentrēts NaOH vairāku stundu laikā.
Sagatavotais šķīdums jāizlieto tūlīt pēc sagatavošanas.
Ja pēc pakļaušanas zemu temperatūru iedarbībai ir izveidojušās nogulsnes, tās var atkal izšķīdināt, uzmanīgi saslidot līdz 60°C un kratot. Pirms lietošanas atdzesējiet.
Ekstravazālas ievadīšanas gadījumā:
Nekavējoties pārtrauciet injekciju/infūziju.
Pievienojiet adatai 5 ml šļirci un mēģiniet atsūkt cik daudz iespējams.
Uzmanību! Nespiediet uz laukumu, kurā veikta ekstravazāla zāļu ievadīšana.Atsūkšanas laikā izņemiet adatu.
Veiciet regulāru kontroli.
Nesaderība
Fluoruracilu drīkst atšķaidīt vienīgi ar fizioloģisko sāls šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu.
Fluoruracilu nedrīkst atšķaidīt ar stipri buferētiem šķīdumiem, kuru pH < 8, jo šādā vidē notiek fluoruracila izgulsnēšanās. Nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem ķīmijterapijas šķīdumiem.
Fluoruracilu drīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda fizioloģisko šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
Ziņots par nesaderību ar šādām zālēm: cisplatīns, citarabīns, diazepāms, doksorubicīns, droperidols, filgrastīms, galija nitrāts, leukovorīns, metotreksāts, metoklopramīds, morfīns, ondansetrons, parenterālas barošanas šķīdumi, vinorelbīns.
Kalcija folināts
Fluoruracilu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vienā infūzijā kopā ar kalcija folinātu, jo var veidoties nogulsnes. Pierādīts, ka fluoruracils 50 mg/ml kopā ar kalcija folinātu 20 mg/ml un 5% glikozes šķīdumu ūdenī vai bez tā nav saderīgs, ja to samaisa dažādos daudzumos un uzglabā 4° C, 23° C vai 32° C temperatūrā polivinilhlorīda tvertnēs.
Glabāšana un uzglabāšanas laiks
Saskaņā ar stabilitātes pētījumiem ‑fluoruracils 0.9 % nātrija hlorīda šķīdumā koncentrācijās 0,6 mg/ml un 4 mg/ml ir stabils 24 stundas. Ir konstatēts, ka 5 % glikozes šķīdumā koncentrācijās 0,6 mg/ml un 4 mg/ml tas ir stabils līdz 24 stundām.
No mikrobioloģijas viedokļa preparāts ir jāizlieto nekavējoties. Ja produkts netiek nekavējoties izlietots, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Parasti, ja vien atšķaidīšana nav veikta apstiprinātos un kontrolētos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laiks 2 – 8°C temperatūrā nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neatdzesēt un nesasaldēt. Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Ja zemas temperatūras iedarbībā ir izveidojušas nogulsnes, to izšķīdināt, sildot līdz 60°C un enerģiski sakratot. Pirms lietošanas ļaut atdzist līdz ķermeņa temperatūrai.
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Fluorouracil Ebewe 250 mg/5ml šķīdums injekcijām un infūzijām
Fluorouracil Ebewe 500 mg/10ml šķīdums injekcijām un infūzijām
Fluorouracil Ebewe 1000 mg/20ml šķīdums injekcijām un infūzijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 ml koncentrāta satur 50 mg fluoruracila (fluorouracilum).
Viens Fluorouracil Ebewe 250 mg/ 5 ml flakons vai ampula satur 250 mg fluoruracila.
Viens Fluorouracil Ebewe 500 mg/ 10 ml flakons vai ampula satur 500 mg fluoruracila.
Viens Fluorouracil Ebewe 1000 mg/ 20 ml flakons satur 1000 mg fluoruracila.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām un infūzijām.
Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Turpmāk minēto slimību adjuvanta vai paliatīva ārstēšana:
progresējošs kolorektāls vēzis;
progresējošs kuņģa vēzis;
progresējošs aizkuņģa dziedzera vēzis;
progresējoši galvas un kakla apvidus audzēji;
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar fluoruracilu jāveic tikai ārstam ar pieredzi ķīmijterapijā. Uzsākot terapiju, jāapsver pacienta hospitalizācija. Ārstēšana ir jāuzsāk slimnīcā.
Flurouracilu lieto gan monoterapijā, gan kā poliķīmijterapijas sastāvdaļu. Tā kā lietošanas veids un ieteikumi par fluorouracila devām var būt ļoti atšķirīgi, var dot tikai vispārīgas vadlīnijas.
Precīza deva jānosaka saskaņā ar terapijas protokoliem, kas apstiprināti kā efektīvi konkrētās slimības ārstēšanā.
Devas
Sākotnējā terapija, lietojot vienu reizi dienā:
- i.v. infūzijas veidā
15 mg/kg jeb 600 mg/m² 4 stundu laikā katru dienu līdz blakusparādību rašanās brīdim;
- i.v. injekcijas veidā
Lēni (2 - 3 minūšu laikā) i.v. ievada 12 mg/kg jeb 480 mg/m² 1., 2. un 3. dienā.
Ja nenovēro toksicitātes pazīmes, 5., 7. un 9. dienā ievada 6 mg/kg jeb 240 mg/m².
Sākotnējā terapija, lietojot vienu reizi nedēļā
Vienu reizi nedēļā lēni i.v. ievada 15 mg/kg jeb 600 mg/m².
Uzturošā terapija
Kad sasniegta remisija vai drīzāk pēc blakusparādību izzušanas, kad leikocītu skaits ir palielinājies līdz 3000 - 4000/μl un trombocītu skaits ir palielinājies līdz 80 000 - 100 000/μl:
5 - 10 mg/kg jeb 200 - 400 mg/m² i.v. reizi nedēļā.
Nedrīkst pārsniegt maksimālo dienas devu 1 g.
Visas devas ir noteiktas cilvēkam ar normālu ķermeņa masu, t.i., aptaukošanās, ascīta vai tūskas gadījumā jāveic atbilstoša standartizācija.
Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no slimības rakstura un progresēšanas, un to nosaka pieredzējis speciālists vai atbilstoši terapijas protokolam.
Ja fluoruracilu kombinē ar citiem citostatiskiem līdzekļiem, kam ir līdzīgas blakusparādības, vai ar staru terapiju, deva atbilstoši jāsamazina. Zāles var ievadīt arī 24 stundas ilgas nepārtrauktas intravenozas pilienu infūzijas veidā.
Lietošanas veids
Fluoruracilu drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. To var injicēt vai ievadīt infūzijas veidā pēc atšķaidīšanas ar 0,9% nātrija hlorīdu vai 5% glikozi.
Jāizvairās no ekstravazālas ievadīšanas.
Īpaši norādījumi par devu
Vāja barojuma pacientiem, pēc plašas ķirurģiskas iejaukšanās, mielosupresijas gadījumā (leikocīti < 4000/μl, trombocīti < 100 000/μl) un smagu aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā ieteicamās devas jāsamazina par trešdaļu vai uz pusi.
Nieru vai aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība un, ja nepieciešams, jāsamazina deva.
Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci vai vecāki)
Sākotnējā deva nav jāpielāgo. Tomēr ieteicama gados vecāku pacientu visaptveroša medicīniska uzraudzība.
4.3. Kontrindikācijas
Fluoruracils ir kontrindicēts, ja pacientam ir:
paaugstināta jutība pret fluoruracilu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;
mielosupresija;
nopietnas izmaiņas asinsainā;
smagi aknu darbības traucējumi;
nopietnas infekcijas;
pacienti sliktā fiziskā stāvoklī;
grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu);
Pacientiem ar zināmu pilnīgu dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitātes trūkumu (skatīt 4.4. apakšpunktu);
Nesen saņemta vai vienlaicīga ārstēšana ar brivudīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu par zāļu mijiedarbību).
Fluoruracilu (5-FU) nedrīkst lietot kopā ar brivudīnu, sorivudīnu un tā analogiem. Brivudīns, sorivudīns un tā analogi ir spēcīgi 5-FU šķeļošā enzīma dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) inhibitori (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem ir dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) deficīts, parastas fluoruracila devas izraisa smagākas blakusparādības. Ja rodas smagas nevēlamas blakusparādības, var būt jāuzrauga DPD aktivitāte. Pacientus, kuriem ir DPD deficīts, nedrīkst ārstēt ar fluoruracilu.
Vienlaicīgi ar fluoruracila terapiju nedrīkst veikt vakcināciju ar dzīvām vakcīnām. Jāizvairās no jebkādas saskares ar poliomielīta vīrusa vakcīnām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Iespējamas mutagēnas un kancerogēnas iedarbības dēļ aprūpes personālam un ārstiem jāievēro īpaša piesardzība. Rīkojoties ar fluoruracilu, nedrīkst pieļaut nekādu tā saskari ar ādu un gļotādām. Zāles ievadīšanai jāsagatavo absolūti aseptiskos apstākļos. Ieteicams izmantot darba vietu, kas aprīkota ar lamināru gaisa plūsmu (LGP). Rīkojoties ar fluoruracilu, jāvalkā aizsargtērps.
Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar fluoruracilu.
Kardiotoksicitāte
Konstatēta saistība starp fluorpirimidīna terapiju un kardiotoksicitāti, ieskaitot miokarda infarktu, stenokardiju, aritmijas, miokardītu, kardiogēno šoku, pēkšņu nāvi un izmaiņas elektrokardiogrammā (ieskaitot ļoti retus QT intervāla pagarināšanās gadījumus). Šīs nevēlamās blakusparādības ir biežāk sastopamas pacientiem, kuri saņem nepārtrauktu 5-fluoruracila infūziju, nevis bolus injekciju. Koronārā sirds slimība anamnēzē varētu būt sirds blakusparādību riska faktors. Tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem novērotas sāpes krūšu kurvī ārstēšanas kursu laikā, vai pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Nepieciešama regulāra sirds funkcijas monitorēšana, saņemot ārstēšanu ar fluoruracilu. Smagas kardiotoksicitātes gadījumā ārstēšana jāpārtrauc.
Encefalopātija
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par encefalopātijas gadījumiem (ieskaitot hiperamonēmisko encefalopātiju, leikoencefalopātiju) saistībā ar 5-fluoruracila terapiju. Encefalopātijas pazīmes vai simptomi ir psihiskā stāvokļa pārmaiņas, apjukums, dezorientācija, koma vai ataksija. Ja pacientam attīstās kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pārtrauciet ārstēšanu un pārbaudiet amonjaka līmeni serumā. Ja amonjaka līmenis serumā ir paaugstināts, nepieciešams uzsākt amonjaka līmeni pazeminošu ārstēšanu.
Nepieciešams ievērot piesardzību, nozīmējot ārstēšanu ar fluoruracilu pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem var būt paaugstināts hiperamonēmijas un hiperamonēmiskās encefalopātijas risks.
Dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) deficīts
Retas, pēkšņas un smagas toksicitātes (piemēram, stomatīts, caureja, gļotādas iekaisums, neitropēnija un neirotoksicitāte) gadījumi saistībā ar 5-fluoruracila terapiju tika skaidroti ar DPD aktivitātes deficītu.
Pacientiem ar zemu DPD, fluoruracila šķelšanā iesaistīta enzīma, aktivitāti vai tās trūkumu ir paaugstināts smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu blakusparādību risks pēc fluoruracila lietošanas. Lai gan DPD deficītu nevar precīzi definēt, ir zināms, ka pacientiem ar noteiktām homozigotām vai noteikta tipa heterozigotām mutācijām DPYD gēna lokusā (piemēram, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 varianti), kas var izraisīt pilnīgu vai gandrīz pilnīgu DPD enzimātiskās aktivitātes trūkumu (nosakot ar laboratoriskiem izmeklējumiem), ir lielākais dzīvībai bīstamas vai letālas toksicitātes risks, un šādus pacientus nedrīkst ārstēt ar 5-fluoruracilu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar pilnīgu DPD aktivitātes trūkumu neviena deva nav atzīta par drošu.
Pacientiem ar noteiktiem heterozigotiem DPYD variantiem (ieskaitot DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T un c.1236G>A/HapB3 variantus) pierādīts paaugstināts smagas toksicitātes risks pēc ārstēšanas ar fluorpirimidīnu.
DPYD gēna heterozigota DPYD*2A genotipa biežums baltās rases pacientiem ir aptuveni 1%, c.2846A>T variantam – 1,1%, c.1236G>A/HapB3 variantam – 2,6-6,3%, bet c.1679T>G variantam no 0,07 līdz 0,1%. Lai identificētu pacientus ar paaugstinātu smagas toksicitātes risku, ieteicams veikt šo alēļu genotipēšanu. Dati par šo DPYD variantu sastopamības biežumu citās populācijās, neskaitot baltās rases pacientus, ir ierobežoti. Nevar izslēgt, ka arī citi reti gēna varianti varētu būt saistīti ar paaugstinātu smagas toksicitātes risku.
Ja pacientiem ir daļējs DPD deficīts (piemēram, heterozigotas mutācijas DPYD gēnā) un ja ieguvums no 5-fluoruracila terapijas pārsniedz risku (ņemot vērā alternatīvas ne-fluorpirimidīna ķīmijterapijas shēmas piemērotību), nepieciešams ievērot lielu piesardzību ārstēšanas laikā un veikt regulāru monitorēšanu, pielāgojot devu atbilstoši toksicitātei. Lai izvairītos no smagas toksicitātes, šai pacientu grupai varētu apsvērt sākotnējās devas samazināšanu. Nepietiekamā datu daudzuma dēļ ir grūtības ieteikt noteiktu devu pacientiem ar daļēju DPD aktivitāti, kas noteikta ar specifisku testu. Ziņots, ka DPYD*2A, c.1679T>G varianti izraisīja lielāku enzimātiskās aktivitātes samazināšanos salīdzinājumā ar citiem variantiem ar augstāku blakusparādību risku. Samazinātas devas lietošanas ietekme uz zāļu efektivitāti pašreiz nav skaidri zināma. Tādēļ, ja nevēro smagu toksicitāti, devu var palielināt, rūpīgi novērojot pacienta stāvokli.
Pacientiem, kuriem pārbaudēs nav konstatēta neviena no minētajām alēlēm, tomēr varētu būt smagu blakusparādību risks.
Pacientiem ar neatklātu DPD deficītu, kuri ārstēti ar 5-fluoruracilu, kā arī pacientiem, kuriem pārbaudēs ir negatīvs rezultāts attiecībā uz noteiktām DPYD gēna variācijām, iespējamas dzīvībai bīstamas toksicitātes, kas izpaužas kā akūta pārdozēšana (skatīt 4.9. apakšpunktu). Ja radusies akūta 2.-4. pakāpes toksicitāte, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc. Pamatojoties uz novērotās toksicitātes sākuma, ilguma un smaguma klīnisko novērtējumu, jāapsver pilnīga šo zāļu lietošanas pārtraukšana.
Liela nozīme 5-FU noārdīšanās procesos ir enzīmam dihidropirimidīndehidrogenāzei (DPD).
Nukleozīdu analogi, piemēram, brivudīns un sorivudīns, var izteikti paaugstināt fluoruracila vai citu fluorpirimidīnu koncentrāciju plazmā, tādējādi pastiprinot ar tiem saistīto toksicitāti.
Brivudīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar 5-FU. Pēc šādas zāļu mijiedarbības ir ziņots par gadījumiem ar letālu iznākumu. Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un 5-FU terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās 5-FU devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Ja nepieciešams, pirms ārstēšanas ar 5-fluorpirimidīna atvasinājumiem jānosaka DPD enzīma aktivitāte. Netīšas brivudīna lietošanas gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar 5-FU, jāveic piemērotas darbības, lai samazinātu 5-FU toksicitāti. Ieteicams pacientu nekavējoties hospitalizēt. Jāuzsāk visi pasākumi, lai novērstu sistēmisku infekciju un dehidratāciju.
Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem fenitoīnu un fluoruracilu, regulāri jāizmeklē, vai nav paaugstināts fenitoīna līmenis plazmā.
Zarnu sienas bojājumi atkarībā no smaguma pakāpes jāārstē simptomātiski, piemēram, aizstājot cirkulējošo šķidrumu. Vieglu caureju var ārstēt ar pretcaurejas līdzekļiem. Tomēr vidēji smagas un smagas caurejas gadījumā ar to nepietiek.
Pirms ārstēšanas ar fluoruracilu un tās laikā ieteicami šādi izmeklējumi:
mutes dobuma un rīkles apskate katru dienu, lai konstatētu gļotādas pārmaiņas;
pirms katras fluoruracila ievadīšanas jānosaka asinsaina, tajā skaitā leikocitārā formula un trombocītu skaits;
jākontrolē šķidruma retences rādītāji;
aknu darbības rādītāji;
Lietojot vienlaicīgi fluoruracilu un perorālos antikoagulantus, rūpīgi jākontrolē Kvika (Quick) rādītājs.
Pacienti papildus jāinformē arī par iespējamu stomatītu/mukozītu, caureju un asiņošanu (īpaši no kuņģa-zarnu trakta). Pacientiem jānorāda, ka, rodoties pirmajām pazīmēm, jākonsultējas ar ārstējošo ārstu.
Pediatriskā populācija
Pietiekamas pieredzes par fluoruracila efektivitāti un drošumu bērniem nav.
Šīs zāles satur nātriju.
Fluorouracil Ebewe 50 mg/ml satur 8,4 – 9,3 mg nātrija (galvenā pārtikā lietojamās/vārāmās sāls sastāvdaļa) katrā ml un 169 mg nātrija maksimālajā dienas devā (20 ml). Tas ir līdzvērtīgi 0,42% un 8,4% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Brivudīns
Ir ziņots par klīniski nozīmīgu brivudīna un 5-FU fluorpirimidīnu (piemēram, kapecitabīns, 5-fluorouracils, tegafūrs) mijiedarbību, kas radās brivudīnam inhibējot dihidropirimidīna dehidrogenāzi. Šī mijiedarbība, kas izraisa palielinātu fluorpirimidīna toksicitāti, ir iespējami letāla. Tādēļ brivudīnu nedrīkst ordinēt vienlaikus ar kapecitabīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt vismaz 4 nedēļas ilgam starplaikam starp ārstēšanas ar brivudīnu beigām un kapecitabīna terapijas sākšanu. Ārstēšanu ar brivudīnu var uzsākt 24 stundas pēc pēdējās kapecitabīna devas lietošanas.
Fluoruracila toksicitāti var pastiprināt visi terapeitiskie pasākumi (piemēram, citu citostatisko līdzekļu lietošana), kas pasliktina pacienta fizisko stāvokli vai izraisa kaulu smadzeņu darbības traucējumus.
Fluoruracils var pastiprināt staru terapijas toksisko iedarbību uz ādu.
Kalcija folināts pastiprina fluoruracila iedarbību. Šīs mijiedarbības klīniskās sekas var būt smaga caureja, kas dažkārt beidzas letāli. Par šādiem nāves gadījumiem biežāk ziņots, i.v. ievadot fluoruracila bolusa devu 600 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma reizi nedēļā kombinācijā ar kalcija folinātu.
Vienlaicīgi lietojot fenitoīnu un fluoruracilu, ziņots par fenitoīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanos, kā rezultātā rodas fenitoīna toksicitātes simptomi.
Cimetidīns, metronidazols un interferoni var paaugstināt fluoruracila līmeni plazmā, tādēļ var pastiprināties fluoruracila toksiskā iedarbība.
Pacientēm, kuras papildus ciklofosfamīdam, metotreksātam un fluoruracilam saņem tiazīdu grupas diurētisku līdzekli, granulocītu skaits bija samazināts vairāk nekā pēc līdzvērtīgiem citostatisko līdzekļu cikliem bez tiazīda.
Atsevišķos gadījumos ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, kuri papildus saņem tikai fluoruracilu vai fluoruracilu kombinācijā ar levamizolu, novēroja Kvika rādītāja samazināšanos.
Ārstēšanas laikā ar fluoruracilu un levamizolu bieži novēro toksisku ietekmi uz aknām (sārmainās fosfatāzes, transamināžu vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos).
Pacientēm ar krūts vēzi, kuras saņem kombinētu terapiju ar ciklofosfamīdu, metotreksātu, fluoruracilu un tamoksifēnu, bija paaugstināts trombembolisku traucējumu risks.
Lietojot vienlaicīgi vinorelbīnu un fluoruracilu/folīnskābi, var rasties smags, potenciāli letāls mukozīts.
Nosakot bilirubīna un 5-hidroksi-indoletiķskābes līmeni urīnā, var būt paaugstināti vai viltus pozitīvi rezultāti.
Pirms ārstēšanas un tās laikā nedrīkst lietot aminofenazonu, fenilbutazonu un sulfanilamīdu preparātus.
Lietojot vienlaicīgi ar allopurinolu, var samazināties gan fluoruracila toksicitāte, gan efektivitāte.
Hlordiazepoksīds, disulfirāms, grizeofulvīns un izoniazīds var paaugstināt fluoruracila efektivitāti.
Ziņots, ka ilgstoši lietojot fluoruracilu kombinācijā ar mitomicīnu, var attīstīties hemolītiski-urēmiskais sindroms.
Vispārīgas piezīmes
Citostatiskie līdzekļi var samazināt antivielu veidošanos pēc vakcinēšanas pret gripu.
Citostatiskie līdzekļi var paaugstināt infekciju risku pēc vakcinēšanas ar dzīvām vakcīnām.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Fluoruracils var būt mutagēns un to nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar fluoruracilu un līdz 6 mēnešiem pēc tās jālieto efektīva kontracepcija. Ja ārstēšanas laikā iestājas grūtniecība, jāapsver ģenētikas speciālista konsultācijas iespēja.
Barošana ar krūti
Fluorouracilu nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte
Fluoruracils var nodarīt ģenētisku kaitējumu. Tādēļ ar fluoruracilu ārstētiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā, kā arī līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas.
Pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas konservēšanas iespējām, jo ārstēšana ar fluoruracilu var izraisīt nopietnus spermatoģenēzes traucējumus.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Fluoruracils var izraisīt sliktu dūšu un vemšanu, tā netieši ietekmējot spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tādēļ ārstēšanas laikā ar fluoruracilu ir jāizvairās vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Biežākās un nopietnākās fluoruracila blakusparādības ir toksiska ietekme uz kaulu smadzenēm un ar kuņģa-zarnu traktu saistīti simptomi.
Nevēlamo blakusparādību novērtēšana pamatojas uz šādu informāciju par biežumu:
ļoti bieži (≥ 1/10),
bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10),
retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100),
reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000),
ļoti reti (< 1/10000),
nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Infekcijas un infestācijas
Ļoti bieži: infekcijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: mielosupresija (leikopēnija, neitropēnija un trombocitopēnija).
Bieži: febrila neitropēnija.
Ļoti reti: agranulocitoze, pancitopēnija.
Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: imūnsupresija ar paaugstinātu infekcijas rādītāju.
Reti: ģeneralizētas alerģiskas reakcijas līdz pat anafilaktiskam šokam.
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Nav zināmi: paaugstināts kopējais tiroksīna (T4) un kopējais trijodtironīna (T3) līmenis serumā, nepaaugstinoties brīvā T4 un TSH līmenim un bez hipertireozes klīniskajām pazīmēm.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Ļoti bieži: hiperurikēmija.
Nervu sistēmas traucējumi
Retāk: nistagms, galvassāpes, reibonis, Parkinsona slimības simptomi, piramidālas pazīmes, eiforija.
Reti: perifērā neiropātija (kombinācijā ar staru terapiju).
Ļoti reti: disgeizija, leikoencefalopātija ar tādiem simptomiem kā ataksija, runas traucējumi, apjukums, dezorientācija, miastēnija, afāzija, krampji.
Nav zināmi: hiperamonēmiskā encefalopātija
Acu bojājumi
Retāk: pārmērīga asarošana, neskaidra redze, acu kustību traucējumi, redzes nerva neirīts, redzes dubultošanās, redzes asuma samazināšanās, fotofobija, konjunktivīts, blefarīts, rētu izraisīts plakstiņu izvērsums, asaru dziedzeru fibroze.
Sirds funkcijas traucējumi
Ļoti bieži: išēmijai raksturīgas EKG novirzes.
Bieži: stenokardijai līdzīgas sāpes krūtīs.
Retāk: aritmija, miokarda infarkts, miokarda išēmija, miokardīts, sirds mazspēja, dilatācijas kardiomiopātija, kardiogēns šoks.
Ļoti reti: sirdsdarbības apstāšanās, pēkšņa kardiāla nāve.
Nav zināmi: perikardīts
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Retāk: hipotensija.
Reti: tromboflebīts.
Nav zināmi: cerebrāla, zarnu un perifēra išēmija, Reino sindroms, trombembolija.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti bieži: bronhu spazmas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži: kuņģa-zarnu trakta blakusparādības (kas var būt bīstamas dzīvībai), piemēram, mukozīts (stomatīts, faringīts, ezofagīts, proktīts), anoreksija, (ūdeņaina) caureja, slikta dūša un vemšana (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).
Retāk: dehidratācija, sepse, kā arī kuņģa-zarnu trakta čūla un asiņošana, nekrotisko audu atdalīšanās.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Retāk: aknu šūnu bojājums, holecistīts bez žultsakmeņiem.
Ļoti reti: aknu nekroze (dažkārt ar letālu iznākumu).
Ādas un zemādas audu bojājumi
Ļoti bieži: alopēcija, aizkavēta brūču dzīšana, plaukstu-pēdu sindroms (skatīt zemāk), kas saistīts ar delnu un pēdu apakšpušu dizestēziju, rodoties apsārtumam, sāpēm, ādas lobīšanās pazīmēm un jutīgumam.
Retāk: eksantēma, ādas izmaiņas (sausa āda, erozijas/plaisas, apsārtums, niezoši makulopapulozi izsitumi), dermatīts, nātrene, fotosensibilizācija, ādas hiperpigmentācija, svītrveida hiperpigmentācija vai depigmentācija vēnu tuvumā, nagu izmaiņas (piemēram, difūza virspusēja zila pigmentācija, hiperpigmentācija, nagu distrofija, sāpes un naga gultnes sabiezēšana, paronīhija), oniholīze.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži: izsīkums, vispārēja astēnija, nogurums, apātija, drudzis
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Mielosupresija ir viena no devu ierobežojošām blakusparādībām (skatīt arī 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Mielosupresijas smaguma pakāpe (I - IV pēc NCI klasifikācijas) ir atkarīga no ievadīšanas veida (i.v. bolus injekcija vai ilgstoša i.v. infūzija) un devas. Neitropēnija rodas pēc katra ārstēšanas cikla, kad i.v. bolus injekcijas veidā ievadīta atbilstoša deva. Zemākais līmenis parasti tiek sasniegts 9. – 14. terapijas dienā, dažreiz arī līdz 20. terapijas dienai; parasti normalizējas pēc 30. dienas.
Sirds funkcijas traucējumi
Kardiotoksiskas nevēlamas blakusparādības rodas galvenokārt pirmā terapijas cikla laikā vai dažu stundu laikā pēc tā.
Kardiotoksicitātes risks ir paaugstināts pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi koronārā sirds slimība vai kardiomiopātija.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta blakusparādību smaguma pakāpe (I - IV pakāpe pēc NCI klasifikācijas) ir atkarīga no devas un ievadīšanas veida. Ievadot ilgstošas i. v. infūzijas veidā, devu ierobežojošs faktors drīzāk ir stomatīts, nevis mielosupresija.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Tā sauktais "plaukstu-pēdu sindroms" ir saistīts dizestēziju, kā arī ar delnu un pēdu apakšpušu apsārtumu, pietūkumu, sāpēm un ādas lobīšanos, tas ļoti bieži sastopams pēc ilgstošas i.v. ievadīšanas un bieži - pēc i.v. bolus injekcijas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Intoksikācijas simptomi
Pārdozēšanas gadījumā galvenokārt pastiprinās šādas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, caureja, smags mukozīts, kuņģa-zarnu trakta čūlas un asiņošana, mielosupresija (trombocitopēnija, leikopēnija, agranulocitoze).
Intoksikācijas terapija
Ja rodas intoksikācijas simptomi, fluoruracila lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Jāsāk simptomātiska ārstēšana.
Izteikta mielosupresija jāārstē slimnīcas apstākļos. Ja nepieciešams, terapijai jāietver asiņu trūkstošo komponentu aizstāšana un antibiotisko līdzekļu lietošana. Var būt nepieciešama pacienta pārvietošana uz aseptisku telpu.
Hematoloģiskie rādītāji jākontrolē līdz pat četras nedēļas pēc pārdozēšanas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi. Pirimidīna analogs.
ATĶ kods: L01BC02
Antimetabolīts fluoruracils veido fluorinētu pirimidīnu. Fluoruracils tiek enzimātiski aktivizēts par dezoksifluoruracila monofosfātu. Tas nomāc timidilātsintāzes darbību un līdz ar to caur kompleksa veidošanu arī dezoksitimidīna monofosfāta sintēzi. Tā rezultātā notiek fāzei specifiskas DNS sintēzes inhibīcija. Turklāt dezoksifluornukleozīdi inhibē pirimidīna nukleotīdu de novo sintēzi.
Kalcija folināts ar fluoruracilu un timidilāta sintāzi veido salīdzinoši stabilu trijdaļu kompleksu un tādējādi paildzina fluoruracila inhibējošo iedarbību uz timidilāta sintāzi. Tā rezultātā pastiprinās fluoruracila citotoksiskā iedarbība.
Fluoruracilam piemīt fāzei specifiska iedarbība uz šūnas ciklu, īpaši uz S fāzi. Vielas ietekme strauji proliferējošos audos (kaulu smadzenēs, ādā un gļotādā) ir īpaši izteikta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Fluoruracils pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas tikai daļēji (0 - 80%).
Izkliede
Vielas izkliede ir 0,12 l/kg ķermeņa masas (pēc 15 mg/kg ķermeņa masas i.v. ievadīšanas) un to var atrast īpaši strauji proliferējošos audos, piemēram, kaulu smadzenēs, zarnu gļotādā un jaunveidojumos; fluoruracils šķērso hematoencefālisko barjeru.
Enzīma dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) ietekmē 5-fluoruracils katabolizējas par ievērojami mazāk toksisko dihidro-5-fluoruracilu (FUH2). Dihidropirimidināze sašķeļ pirimidīna gredzenu, izveidojot 5-fluor-ureidopropionskābi (FUPA). Visbeidzot β-ureido-propionāze sašķeļ FUPA par α-fluor-β- alanīnu (FBAL), kas izdalās ar urīnu. Dihidropirimidīndehidrogenāzes (DPD) aktivitāte ir ātrumu ierobežojošs solis. DPD deficīts var pastiprināt 5-fluoruracila toksisko iedarbību (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Biotransformācija
Metabolisms notiek aknās un ir līdzīgs uracila metabolismam. Enzimātiskā ceļā fluoruracils tiek strauji pārveidots par aktīvu metabolītu dihidrouracilu, kam ir būtiski ilgāks eliminācijas pusperiods nekā fluoruracilam. Citi netoksiski metabolīti ir oglekļa dioksīds un urīnviela.
Eliminācija
Eliminācijas pusperiods (alfa fāze) no plazmas ir 8 - 22 minūtes. Pateicoties aktīvajiem metabolītiem, audos eliminācijas pusperiods (bēta fāze) sasniedz aptuveni 20 stundas un ir atkarīgs no devas.
Fluoruracils galvenokārt (60 - 80%) tiek izelpots caur plaušām oglekļa dioksīda veidā. Fluoruracils tiek izvadīts arī neizmainītā veidā caur nierēm (aptuveni 7 - 20%), aptuveni 90% no šī daudzuma izdalās pirmās stundas laikā. Nieru klīrenss ir aptuveni 170 - 180 ml/min. Nieru darbības traucējumu gadījumā viela izdalās lēnām.
Maksimālā koncentrācija likvorā tiek sasniegta pēc aptuveni 1,5 – 2 stundām, un tā atbilst aptuveni 50% no koncentrācijas plazmā.
Kinētika īpašās klīniskās situācijās
Neraugoties uz nelielo caur nierēm izvadīto daļu (aptuveni 15%), ir indicēta atbilstoša devas pielāgošana atkarībā no nieru mazspējas pakāpes un konkrētā pacienta reakcijas, jo azotēmijas gadījumā (nieru mazspējas dēļ) ir traucēta kaulu smadzeņu darbība un ir iespējama mijiedarbība ar trombocītiem. Arī aknu darbības traucējumu gadījumā jāapsver devas pielāgošana.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitāte
Fluoruracila šūnu dalīšanos inhibējošā iedarbība skar galvenokārt strauji proliferējošus audus - gan audzēju, gan veselus.
Līdz ar to toksiskā ietekme izpaužas īpaši kaulu smadzenēs kā leikopēnija, trombocitopēnija, un kā kuņģa-zarnu trakta asiņošana un sekundāras infekcijas.
Reproduktīvā toksicitāte/mutagenitāte/kancerogenitāte
Dažādās in vitro kultūrās fluoruracilam atklātas mutagēnas īpašības (attiecībā uz dažādiem Salmonella typhimurium celmiem, kodoliņu testā pelēm, augstās koncentrācijās hromosomas pavediena bojājums kāmju fibrobalstos). In vivo žurku tēviņiem novēroja hromosomu aberācijas, spermatoģenēzes izmaiņas un pat neauglību. Žurku mātītēm fluoruracils samazināja fertilitāti un izraisīja hromosomu aberācijas embrijiem. Ietekme uz trušiem nebija tik būtiska.
Antimetabolītiem pētījumos ar dzīvniekiem atklāja kancerogēnas īpašības. Tomēr sekundāru audzēju risks cilvēkiem šķiet zemāks nekā alkilējošu vielu lietošanas gadījumā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ūdens injekcijām, nātrija hidroksīds.
6.2. Nesaderība
Fluoruracilu drīkst atšķaidīt vienīgi ar fizioloģisko sāls šķīdumu vai 5% glikozes šķīdumu.
Fluoruracilu nedrīkst atšķaidīt ar stipri buferētiem šķīdumiem, kuru pH < 8, jo šādā vidē notiek fluoruracila izgulsnēšanās. Nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem ķīmijterapijas šķīdumiem.
Ziņots par nesaderību ar šādām zālēm: cisplatīns, citarabīns, diazepāms, doksorubicīns, droperidols, filgrastīms, galija nitrāts, leukovorīns, metotreksāts, metoklopramīds, morfīns, ondansetrons, parenterālas barošanas šķīdumi, vinorelbīns.
Kalcija folināts
Fluoruracilu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vienā infūzijā kopā ar kalcija folinātu, jo var veidoties nogulsnes. Pierādīts, ka fluoruracils 50 mg/ml kopā ar kalcija folinātu 20 mg/ml un 5% glikozes šķīdumu ūdenī vai bez tā nav saderīgs, ja to samaisa dažādos daudzumos un uzglabā 4° C, 23° C vai 32° C temperatūrā polivinilhlorīda tvertnēs.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
Saskaņā ar stabilitātes pētījumiem fluoruracils 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumā koncentrācijās 0,6 mg/ml un 4 mg/ml ir stabils 24 stundas. Ir konstatēts, ka 5 % glikozes šķīdumā koncentrācijās 0,6 mg/ml un 4 mg/ml tas ir stabils līdz 24 stundām.
No mikrobioloģijas viedokļa preparāts ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Parasti, ja vien atšķaidīšana nav veikta apstiprinātos un kontrolētos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laiks 2 – 8°C temperatūrā nedrīkst pārsniegt 24 stundas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Neatdzesēt un nesasaldēt.
Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Ja zemas temperatūras iedarbībā ir izveidojušas nogulsnes, to izšķīdināt, sildot līdz 60°C un enerģiski sakratot. Pirms lietošanas ļaut atdzist līdz ķermeņa temperatūrai.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Flakons ir izgatavots no hidrolītiska stikla (I klase) un iepakots kartona kārbiņā.
Ampula ir izgatavota no bezkrāsaina stikla (I klase). Ampulas ir iepakotas kartona kārbiņā.
Fluorouracil Ebewe 250 mg/5 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam vai 5 ampulām.
Fluorouracil Ebewe 500 mg/10 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam vai 5 ampulām.
Fluorouracil Ebewe 1000 mg/20 ml ir pieejams iepakojumā pa 1 flakonam.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos.
Tā kā iespējama mutagēna un kancerogēna ietekme, slimnīcas personālam un ārstiem jāievēro īpaša piesardzība. Rīkojoties ar fluoruracilu, jāizvairās no saskares ar ādu un gļotādām. Ja šāda saskare tomēr notikusi, āda un gļotādas nekavējoties jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.
Ja ir notikusi saskare ar acīm, skartais apvidus jānomazgā ar lielu daudzumu ūdens un jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jādara viss iespējamais, lai nodrošinātu pilnīgi aseptiskus darba apstākļus. Ieteicams strādāt vilkmes skapī ar lamināru gaisa plūsmu. Rīkojoties ar fluoruracilu, jāvalkā aizsargtērps.
Grūtnieces nedrīkst strādāt ar fluoruracilu.
Inaktivācija:
700 °C;
nātrija hipohlorīts (liquor natrii hypochlorosi), kas atšķaidīts ar 10 daļām ūdens;
koncentrēts NaOH vairāku stundu laikā.
Sagatavotais šķīdums jāizlieto tūlīt pēc sagatavošanas.
Ja pēc pakļaušanas zemu temperatūru iedarbībai ir izveidojušās nogulsnes, tās var atkal izšķīdināt, uzmanīgi saslidot līdz 60°C un kratot. Pirms lietošanas atdzesējiet.
Literatūrā aprakstīts efektivitātes zudums fluoruracila adsorbcijas dēļ stikla infūziju tvertnē.
Jāievēro noteikumi par rīkošanos ar citostatiskiem līdzekļiem un to iznīcināšanu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Fluorouracil Ebewe 250 mg/ 5 ml - 99-0207
Fluorouracil Ebewe 500 mg/ 10 ml - 99-0208
Fluorouracil Ebewe 1000 mg/ 20 ml - 99-0209
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 1999. gada 17. marts
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 7. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
05/2019
SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019
PAGE
PAGE 1
