Farydak

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Farydak 10 mg cietās kapsulas Farydak 15 mg cietās kapsulas Farydak 20 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Farydak 10 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 10 mg panobinostata (panobinostatum). Farydak 15 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 15 mg panobinostata (panobinostatum). Farydak 20 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 20 mg panobinostata (panobinostatum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Farydak 10 mg cietās kapsulas Balts vai gandrīz balts pulveris gaišzaļās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (15,6-16,2 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 10 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa. Farydak 15 mg cietās kapsulas Balts vai gandrīz balts pulveris oranžās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (19,1-19,7 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 15 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa. Farydak 20 mg cietās kapsulas Balts vai gandrīz balts pulveris sarkanās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (19,1-19,7) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 20 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Farydak kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu ir indicēts recidivējošas un/vai refraktāras multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri jau ir saņēmuši vismaz divus terapijas kursus, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Farydak jāuzsāk ārstam ar pieredzi pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Panobinostata ieteicamā sākumdeva ir 20 mg, kas jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā 21 dienu cikla 1., 3., 5., 8., 10. un 12. dienā. Sākumā pacienti jāārstē astoņus ciklus. Pacientiem, kuriem ir klīnisks ieguvums, ieteicams turpināt terapiju vēl astoņus ciklus. Kopējais terapijas ilgums ir līdz 16 cikliem (48 nedēļām).

Panobinostatu kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu lieto, kā tas norādīts 1. un 2. tabulā. Pirms kombinētas terapijas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar informāciju par bortezomiba un deksametazona lietošanu, lai novērtētu nepieciešamību samazināt devu.
Bortezomiba ieteicamā deva ir 1,3 mg/m2 injekcijas veidā. Deksametazona ieteicamā deva ir 20 mg iekšķīgi pēc ēšanas.

1. tabula. Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas ieteicamā lietošanas shēma (1.–8. cikls)

1.–8. cikls (3 nedēļu cikli) Farydak
Bortezomibs
Deksametazons

1. nedēļa

Dienas

1

3

5

1

4

12

45

2. nedēļa

Dienas

8 10

12

8

11

89

11 12

3. nedēļa
Atpūtas periods Atpūtas periods Atpūtas periods

2. tabula. Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas ieteicamā lietošanas shēma (9.–16. cikls)

9.–16. cikls (3 nedēļu cikli) Farydak
Bortezomibs
Deksametazons

1. nedēļa

Dienas

1

3

5

1

12

2. nedēļa

Dienas

8 10

12

8

89

3. nedēļa
Atpūtas periods Atpūtas periods Atpūtas periods

3

Ieteikumi par kontroli
Formelementu skaits asinīs Pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jānosaka pilna asinsaina. Sākotnējam trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l, un sākotnējam absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥1,0 x 109/l. Ārstēšanas laikā bieži jākontrolē pilna asinsaina (īpaši pirms katras bortezomiba injekcijas, t.i., 1., 4., 8. un 11. dienā no 1. līdz 8. ciklam un 1. un 8. dienā no 9. līdz 16. ciklam), īpaši vai nerodas trombocitopēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms katra panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas terapeitiskā kursa sākuma trombocītu skaitam jābūt vismaz ≥100 x 109/l (skatīt 4.4. apakšpunktu). Atpūtas periodā” ir jāapsver papildu asins analīzes, piemēram, 14 un/vai 18 dienā, īpaši ≥65 gadus veciem pacientiem un pacientiem, kuriem trombocītu sākotnējais skaits ir mazāks par 150 x 109/l.
EKG Panobinostats var pagarināt QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu), tādēļ pirms terapijas sākuma jāpieraksta EKG, un pierakstīšana periodiski jāatkārto pirms katra terapijas cikla. Pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas QTcF intervālam jābūt <480 msek (skatīt tālāk apakšpunktu par devu pielāgošanu un 4.4. apakšpunktu).
Elektrolītu līmenis asinīs Jānosaka sākotnējais elektrolītu līmenis asinīs, īpaši kālija, magnija un fosfora līmenis, un tas periodiski jākontrolē saskaņā ar klīniskajām indikācijām, īpaši pacientiem ar caureju. Vērtību novirzes jānovērš saskaņā ar klīniskajām indikācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības pārbaudes Aknu darbība jākontrolē pirms ārstēšanas sākuma un regulāri ārstēšanas laikā saskaņā ar klīniskajām indikācijām, īpaši pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vairogdziedzera funkcijas testi Pētījumā D2308 ir ziņots par vieglu hipotireozi pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju; dažiem pacientiem bija nepieciešama ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairogdziedzera un hipofīzes funkcija jākontrolē nosakot hormonu līmeni (piemēram, brīvo T4 un TSH) atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Devas pielāgošana Atkarībā no individuālās panesības var būt jāmaina zāļu deva un/vai lietošanas shēma. Ja pacientam ir zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības, jāpieņem klīnisks lēmums par turpmāko terapiju.
Ja nepieciešama devas samazināšana, panobinostata deva jāsamazina ar 5 mg soli (t.i., no 20 mg līdz 15 mg vai no 15 mg līdz 10 mg). Deva nedrīkst būt mazāka par 10 mg, turklāt terapijas shēma ir jāsaglabā nemainīta (3 nedēļu ārstēšanas cikls).
Trombocitopēnija Pirms katras bortezomiba devas ievadīšanas jākontrolē trombocītu skaits (t.i., 1., 4., 8. un 11. dienā 1.-8. ciklam (skatīt 1. tabulu) un 1. un 8. dienā 9.-16. ciklam (skatīt 2. tabulu). Ja pacientam ir trombocitopēnija, panobinostata lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc un jāsamazina nākamā deva (skatīt 3. tabulu). Pacientiem ar trombocītu skaitu <50 x 109/l (kopā ar asiņošanu) vai <25 x 109/l, ārstēšana ar Farydak uz laiku jāpārtrauc un pēc tam, kad trombocītu skaits ir atjaunojies līdz ≥50 x 109/l, jāatsāk ar samazinātu devu. Trombocītu skaits ir jākontrolē vismaz divas reizes nedēļā, līdz tas ir ≥50 x 109/l. Atkarībā no klīniskajām indikācijām var būt nepieciešamas trombocītu transfūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja, neskatoties uz zemāk aprakstīto terapijas shēmas pielāgošanu, trombocitopēnija nemazinās un/vai pacientam ir nepieciešamas atkārtotas trombocītu transfūzijas, var apsvērt terapijas pārtraukšanu. Turklāt var apsvērt arī bortezomiba devas pielāgošanu (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un 3. tabulu).
4

3. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana trombocitopēnijas gadījumā

Trombocitopēnijas smaguma pakāpe ārstēšanās dienā
3. pakāpe Trombocīti<50 x 109/l ar asiņošanu 4. pakāpe Trombocīti <25 x 109/l

Panobinosta ta sākumdevas pielāgošana
Deva jāizlaiž
Deva jāizlaiž

Panobinostata deva atveseļojoties līdz 2. pakāpes trombocitopēnijai (≥50 x 109/l)
Terapija jāatsāk ar samazinātu devu
Terapija jāatsāk ar samazinātu devu

Bortezomiba sākuma devas izmaiņas
Deva jāizlaiž
Deva jāizlaiž

Bortezomiba deva

atveseļojoties līdz

2. pakāpes

trombocitopēnijai (≥50 x 109/l)

Izlaista Izlaista

1 deva vairāk kā

1 deva

Terapija Terapija

jāatsāk ar jāatsāk ar

to pašu samazināt

devu

u devu

Terapija Terapija

jāatsāk ar jāatsāk ar

to pašu samazināt

devu

u devu

Toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu Ar panobinostatu ārstētajiem pacientiem ļoti bieži novēro toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu. Pacientiem, kuriem ir caureja un slikta dūša vai vemšana, var būt uz laiku jāpārtrauc terapija vai jāsamazina deva, kā norādīts 4. tabulā.

4. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana toksiskas ietekmes uz kuņģa-zarnu traktu gadījumā

Nevēlamā Smaguma

Panobinostata

blakus- pakāpe terapijas sākumdevas

parādība dienā

pielāgošana

Caureja

2. pakāpe, lai gan ir lietots pretcaurejas līdzeklis

Deva jāizlaiž

3. pakāpe, lai gan ir lietots pretcaurejas līdzeklis

Deva jāizlaiž

4. pakāpe, lai gan ir lietots pretcaurejas līdzeklis

Pilnībā jāatceļ

Panobinostat a deva atveseļojoties līdz ≤ 1. pakāpei Terapija jāatsāk ar to pašu devu
Terapija jāatsāk ar samazinātu devu

Bortezomiba sākumdevas pielāgošana Deva jāizlaiž
Deva jāizlaiž
Pilnībā jāatceļ

Bortezomiba deva atveseļojotie s līdz ≤ 1. pakāpei Terapija jāatsāk ar samazinātu devu vai jāpāriet uz ievadīšanu vienu reizi nedēļā Terapija jāatsāk ar samazinātu devu vai tādu pašu devu, bet to ievadot vienu reizi nedēļā

Parādoties pirmajām asu vēdera sāpju, šķidras vēdera izejas vai caurejas pazīmēm, pacientam ir ieteicama ārstēšana ar pretcaurejas līdzekļiem (piemēram, loperamīdu).

3. pakāpes caurejas vai 3.–4. pakāpes vemšanas gadījumā, neskatoties uz pretvemšanas līdzekļu lietošanu, panobinostata lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāatsāk ar samazinātu devu atveseļojoties līdz

5

1. pakāpei.

Pretvemšanas līdzekļi profilaktiski jāordinē pēc ārsta ieskatiem un saskaņā ar vietējo klīnisko praksi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neitropēnija Neitropēnijas dēļ var būt uz laiku vai pastāvīgi jāsamazina deva. Norādījumi par panobinostata lietošanas pārtraukšanu un devas samazināšanu ir sniegti 5. tabulā.

5. tabula. Ieteicamā devas pielāgošana neitropēnijas gadījumā

Neitropēnijas smaguma pakāpe terapijas dienā
3. pakāpes neitropēnija (<1,0– 0,5 x 109/l) 4. pakāpes neitropēnija (<0,5 x 109/l) vai febrila neitropēnija (<1,0 x 109/l un drudzis ≥38,5°C)

Panobinostata sākumdevas pielāgošana
Deva jāizlaiž
Deva jāizlaiž

Panobinostata deva atveseļojoties līdz 2. pakāpes neitropēnijai (<1,5– 1,0 x 109/l)
Terapija jāatsāk, lietojot tādu pašu devu Terapija jāatsāk ar samazinātu devu

Bortezomiba sākumdevas pielāgošana
Deva jāizlaiž
Deva jāizlaiž

Bortezomiba deva atveseļojoties līdz 2. pakāpes neitropēnijai (<1,5– 1,0 x 109/l)
Terapija jāatsāk, lietojot tādu pašu devu
Terapija jāatsāk, lietojot tādu pašu devu

3. vai 4. pakāpes neitropēnijas gadījumā ārstiem jāapsver augšanas faktoru, piemēram, G-KSF, lietošana saskaņā ar vietējām vadlīnijām. Terapijas pārtraukšanu var apsvērt, ja neitropēnija nemazinās neskatoties uz devas pielāgošanu un/vai neskatoties uz granulocītu koloniju augšanas faktora terapijas pievienošanu saskaņā ar vietējo klīnisko praksi un terapijas vadlīnijām, un/vai tad, ja pacientiem ir smagas sekundāras infekcijas.

QTc intervāla pagarināšanās Ja pirms panobinostata lietošanas uzsākšanas pacientam ir garš QT intervāls (sākotnējais QTcF ≥480 msek), terapijas uzsākšana ir jāatliek, līdz vidējais QTcF pirms devas lietošanas ir atjaunojies līdz <480 msek. Turklāt pirms Farydak terapijas uzsākšanas jānovērš kālija, magnija vai fosfora līmeņa serumā novirzes no normas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gadījumā, kad QT intervāls pagarinās terapijas laikā:  ja QTcF ir ≥480 msek vai vairāk nekā 60 msek, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, deva ir jāizlaiž;
 ja QT intervāla pagarināšanās ir izzudusi septiņu dienu laikā, terapija jāatsāk ar devu, kas lietota pirms pirmās pagarināšanās, vai ar samazinātu devu, ja QT pagarināšanās ir atkārtota;
 ja QT intervāla pagarināšanās nav izzudusi septiņu dienu laikā, terapija ir jāpārtrauc;
 ja jebkāda QTcF vērtība ir >500 msek, Farydak terapija ir pilnībā jāpārtrauc.

Citas zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības Ja pacientiem ir smagas zāļu izraisītas nevēlamas blakusparādības, izņemot trombocitopēniju, toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu, neitropēniju vai QTc intervāla pagarināšanos, jāņem vērā šādi ieteikumi:
 atkārtota 2. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC vai 3.–4. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC – deva ir jāizlaiž, līdz toksicitāte samazinās līdz ≤1. pakāpei saskaņā ar CTC, un terapija jāatsāk ar samazinātu devu;
 atkārtota 3.–4. pakāpes toksicitāte saskaņā ar CTC – kad nevēlamā blakusparādība ir samazinājusies līdz ≤1. pakāpei saskaņā ar CTC, var apsvērt turpmāku devas samazināšanu.

6

Īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Vēža pacientiem ar viegliem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem panobinostata iedarbība plazmā nemainās, tādēļ sākumdeva nav jāpielāgo. Panobinostata lietošana pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) vai dializējamiem pacientiem nav pētīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Klīniskā pētījumā vēža pacientiem ar aknu darbības traucējumiem novēroja, ka vieglu un vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumos panobinostata iedarbība plazmā palielinās attiecīgi par 43% (1,4 reizes) un 105% (2 reizes). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem pirmā cikla laikā ārstēšana ar panobinostatu jāuzsāk ar samazinātu 15 mg devu. Devas palielināšanu no 15 mg uz 20 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar panobinostatu jāsāk, pirmajā terapijas ciklā lietojot mazāku (10 mg lielu) devu. Devas palielināšanu no 10 mg uz 15 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību. Panobinostata lietošanas laikā, īpaši devas palielināšanas fāzē šādi pacienti jākontrolē biežāk. Panobinostatu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieredzes un drošuma datu par lietošanu šajā populācijā. Jāapsver arī bortezomiba devas pielāgošana (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un 6. tabulu).

6. tabula. Ieteicamā sākumdevas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu pakāpe* Viegli

Bilirubīna līmenis
≤1,0 x NAR >1,0 x NAR un ≤1,5 x NAR

SGOT (AsAT) līmenis
>NAR Jebkāds

Vidēji smagi >1,5 x NAR un Jebkāds ≤3,0 x NAR

SGOT – seruma glutamātoksalacetāta transamināze. AsAT – aspartātaminotransferāze. NAR –normas augšējā robeža. * Pamatojoties uz NCI-CTEP klasifikāciju.

Panobinostata sākumdevas pielāgošana

Bortezomiba sākumdevas pielāgošana

Pirmajā terapijas ciklā panobinostata deva jāsamazina līdz 15 mg. Pamatojoties uz zāļu panesību, jāapsver devas palielināšana līdz 20 mg nākamajos ciklos Pirmajā terapijas ciklā panobinostata deva jāsamazina līdz 10 mg. Pamatojoties uz zāļu panesību, jāapsver devas palielināšana līdz 15 mg nākamajos ciklos

Nē
Pirmajā terapijas ciklā bortezomiba deva jāsamazina līdz 0,7 mg/m2. Pamatojoties uz zāļu panesību, jāapsver devas palielināšana līdz 1,0 mg/m2 vai tālāka devas samazināšana līdz 0,5 mg/m2 nākamajos ciklos

Gados vecāki pacienti Pacientiem pēc 65 gadu vecuma biežāk bija noteiktas nevēlamas blakusparādības, un to dēļ biežāk tika pārtraukta terapija. Pacientus pēc 65 gadu vecuma ieteicams biežāk kontrolēt, īpaši vai nerodas trombocitopēnija un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

7

Pacientiem pēc 75 gadu vecuma atkarībā no viņu vispārējā stāvokļa un blakusslimībām var būt jāapsver kombinētās shēmas sastāvdaļu sākumdevas vai to lietošanas shēmu pielāgošana. Panobinostata lietošanu var sākt ar 15 mg devu, un, ja tā pirmajā ciklā ir bijusi panesama, otrajā ciklā to var palielināt līdz 20 mg. Bortezomiba lietošanu var sākt, ievadot 1,3 mg/m2 vienu reizi nedēļā 1. un 8. dienā, un deksametazona lietošanu var sākt, lietojot 20 mg 1. un 8. dienā.
Pediatriskā populācija Panobinostats nav piemērots lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 18 gadiem multiplās mielomas indikācijas gadījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori Pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas ir spēcīgi CYP3A un/vai Pgp inhibitori, ieskaitot, bet ne tikai ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu posakonazolu un nefazodonu, panobinostata deva jāsamazina līdz 10 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja ir nepieciešama ilgstoša ārstēšana ar CYP3A4 inhibitoru, panobinostata devas palielināšanu no 10 mg uz 15 mg var apsvērt pamatojoties uz zāļu panesību.
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuri saņem zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāizvairās no ārstēšanas ar panobinostatu, jo trūkst drošuma datu un pieredzes šajā pacientu populācijā.
Ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem nedrīkst uzsākt pacientiem, kuri blakusparādību dēļ jau ir saņēmuši samazinātu panobinostata devu. Ja no tā nav iespējams izvairīties, pacienti ir rūpīgi jānovēro un atbilstoši klīniskajām indikācijām ir jāapsver turpmāka devas samazināšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Farydak jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā tikai plānotajās dienās vienā un tajā pašā laikā. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu) un tās nedrīkst atvērt, sasmalcināt vai sakošļāt. Ja deva ir izlaista, to var lietot līdz 12 stundām pēc noteiktā laika. Ja ir vemšana, pacients nedrīkst lietot papildu devu, bet jālieto nākamā parastā nozīmētā deva.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Panobinostatu lieto kombinētas terapijas veidā, tādēļ pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jāiepazīstas ar informāciju par bortezomiba un deksametazona lietošanu.
Formelementu skaita samazināšanās asinīs
Ar panobinostatu ārstētajiem pacientiem ir novērotas hematoloģiskas blakusparādības, tajā skaitā smaga trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija (3.–4. pakāpe pēc CTC klasifikācijas). Tādēļ pirms ārstēšanas ar panobinostatu uzsākšanas ir jānosaka pilna asinsaina, kas terapijas laikā bieži jākontrolē (īpaši pirms katras bortezomiba injekcijas, kā noteikts tā zāļu aprakstā).
Pirms terapijas uzsākšanas trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l, un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥1,0 x 109/l. Pirms jebkura terapijas cikla sākuma trombocītu skaitam jābūt ≥100 x 109/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).
III fāzes pētījumā trombocītu skaits līdz sākotnējam parasti atjaunojās līdz nākamā 21 dienu cikla sākumam (skatīt 1. attēlu). Mediānais laiks līdz 3. un 4. pakāpes trombocitopēnijas sākumam bija viens mēnesis, un mediānais laiks līdz atlabšanai bija 12 dienas.
8

1. attēls. Trombocītu skaita mediāna laika gaitā (pētījums D2308, drošuma datu kopa, 1.-8. cikls)

500 400 300

Trombocīti 10 x 109/l

200 100

0 (BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Cikls:Diena

PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN= panobinostats BTZ= bortezomibs Dex = deksametazons
Pacientiem ar 3. pakāpes trombocitopēniju pēc CTC klasifikācijas (trombocītu skaits <50 x 109/l kopā ar asiņošanu) panobinostata lietošana var būt uz laiku jāpārtrauc un/vai jāsamazina nākamā deva. Atkarībā no klīniskajām indikācijām var būt nepieciešamas trombocītu transfūzijas (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Asiņošana
Pacientiem panobinostata terapijas laikā ir ziņots par asiņošanu. 4,2% pacientu ir ziņots par 3. vai 4. pakāpes asiņošanu pēc CTC klasifikācijas, tajā skaitā par letālas kuņģa-zarnu trakta un plaušu asiņošanas gadījumiem. Tādēļ ārstiem un pacientiem jāzina par paaugstinātu trombocitopēnijas risku un asiņošanas iespējamību, īpaši pacientiem ar asinsreces traucējumiem vai tiem, kuri ilgstoši lieto antikoagulantus.
Infekcijas
Panobinostatu lietojušajiem pacientiem ir ziņots par lokālām un sistēmiskām infekcijām, tajā skaitā pneimoniju, citām bakteriālām infekcijām, invazīvām sēnīšu infekcijām, piemēram, aspergilozi vai kandidozi, un vīrusu infekcijām, tajā skaitā B hepatīta un Herpes simplex vīrusa infekcijām. Dažas no šīm infekcijām (piemēram, pneimonija) ir bijušas smagas (piemēram, izraisījušas sepsi, kā arī elpošanas vai vairāku orgānu mazspēju) un ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāatzīmē, ka, lai gan 3. un 4. pakāpes neitropēnija ir novērota attiecīgi 28% un 7% pacientu, febrila neitropēnija ir novērota 1% pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem un pacientiem jāzina, ka panobinostats paaugstina infekcijas risku.
Ar Farydak nedrīkst sākt ārstēt pacientus, kuriem ir aktīvas infekcijas. Pirms terapijas uzsākšanas ir jāizārstē pacientam esošās infekcijas. Panobinostata terapijas laikā pacienti jākontrolē, vai nerodas infekciju pazīmes un simptomi. Ja tiek noteikta infekcijas diagnoze, nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija infekcijas ārstēšanai un jāapsver nepieciešamība uz laiku vai pilnībā pārtraukt Farydak lietošanu.
Ja tiek noteikta invazīvas sistēmiskas sēnīšu infekcijas diagnoze, panobinostata lietošana ir jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša pretsēnīšu terapija.

9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ar Farydak ārstētiem pacientiem ir ziņots par izteiktu slikta dūšu, caureju, aizcietējumu un vemšanu, kuras dēļ dažkārt ir jālieto pretvemšanas un pretcaurejas līdzekļi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā periodiski jākontrolē šķidruma un elektrolītu līmenis, īpaši kālija, magnija un fosfātu līmenis, un tas ir jākoriģē saskaņā ar klīniskajām indikācijām, lai nepieļautu iespējamu organisma dehidratāciju un elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pēc ārsta ieskatiem un saskaņā ar vietējo klīnisko praksi var apsvērt profilaktisku pretvemšanas līdzekļu, piemēram, prohlorperazīnu, lietošanu. Pretvemšanas līdzekļi ar zināmu QT intervāla pagarināšanās risku, piemēram, dolasetrons, granisetrons, ondansetrons un tropisetrons, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Parādoties pirmajām asu vēdera sāpju, šķidras vēdera izejas vai caurejas pazīmēm, pacientam ir ieteicama terapija ar pretcaurejas līdzekļiem (piemēram, loperamīdu) vai jebkura papildu ārstēšana saskaņā ar vietējām ārstēšanas vadlīnijām. Pēc vajadzības var izmantot atbilstošu aizstājterapiju ar intravenozi ievadāmiem šķidrumiem un elektrolītiem. Zāles ar caureju veicinošām īpašībām jālieto piesardzīgi, jo var pastiprināties caureja. Pacientiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, lai apspriestu jebkura caureju veicinoša līdzekļa lietošanu.
Elektrokardiogrammas izmaiņas
Panobinostats var pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu).
III fāzes klīniskajā pētījumā pēc 20 mg lielu Farydak devu lietošanas kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu nebija ziņots par QTcF intervāla pagarināšanās līdz >500 msek gadījumiem. Apvienotie klīniskie dati par vairāk nekā 500 pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata monoterapiju dažādās devās un dažādu indikāciju gadījumā, liecina, ka 3. pakāpes QTc intervāla pagarināšanās (pēc CTC klasifikācijas; QTcF >500 msek) kopējā sastopamība bija aptuveni 1%, bet pēc 60 mg lielu vai lielāku devu lietošanas tā bija 5% vai lielāka. Torsades de pointes gadījumi nav novēroti.
Papildanalīzes rezultāti liecina, ka QTc intervāla pagarināšanās risks ar laiku nepaaugstinās (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pirms ārstēšanas ar Farydak uzsākšanas QTcF jābūt <480 msek.
Pirms terapijas uzsākšanas, kā arī periodiski tās laikā atbilstoši jākontrolē elektrolītu (piemēram, kālija, magnija un fosfora) līmenis un EKG, īpaši pacientiem ar smagām blakusparādībām kuņģazarnu traktā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Farydak piesardzīgi jālieto pacientiem ar pagarinātu QTc intervālu vai nozīmīgu tā pagarināšanās risku. Tas attiecas uz pacientiem ar:  pagarināta QT intervāla sindromu;  nekontrolētu vai nozīmīgu sirds slimību, tajā skaitā pēc nesen bijuša miokarda infarkta,
pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, nestabilu stenokardiju vai klīniski nozīmīgu bradikardiju.
Vienlaicīgi lietojot zāles, par kurām ir zināms, ka tās pagarina QTc intervālu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Devas pielāgošana nepieciešama gadījumos, ja vienlaicīgi lieto līdzekļus, kas var paaugstināt panobinostata koncentrāciju plazmā, piemēram, spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.5. un 4.2. apakšpunktu).
10

Hepatotoksicitāte
Panobinostata lietošanas laikā pacientiem ir ziņots par aknu darbības traucējumiem, galvenokārt vieglu pārejošu aminotransferāžu un kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos.
Pirms terapijas uzsākšanas, kā arī tās laikā regulāri jākontrolē aknu darbība. Ja aknu funkcionālo testu rezultāti norāda uz patoloģijām atbilstoši NCI-CTEP klasifikācijai, pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama devas pielāgošana, un pacients jānovēro, līdz aknu darbības rādītāju vērtības atjaunojas līdz normai vai līmenim pirms terapijas. Panobinostatu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieredzes un drošuma datu par lietošanu šajā populācijā. Jāapsver arī nepieciešamība pielāgot bortezomiba devu (skatīt bortezomiba zāļu aprakstu un 6. tabulu).
Gados vecāku pacientu populācija
Pacientus pēc 65 gadu vecuma ieteicams biežāk kontrolēt, īpaši vai nerodas trombocitopēnija un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem pēc 75 gadu vecuma atkarībā no viņu vispārējā stāvokļa un blakusslimībām var būt jāapsver kombinētās shēmas sastāvdaļu sākumdevas vai to lietošanas shēmu pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Spēcīgi CYP3A4 induktori
Spēcīgi induktori var samazināt panobinostata efektivitāti, tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 induktoru, ieskaitot, bet ne tikai karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātu, lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras lieto panobinostatu kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu, ir jālieto ļoti efektīvi kontracepcijas līdzekļi trīs mēnešus pēc ārstēšanās beigām (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu un bortezomiba un deksametazona zāļu aprakstu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekli, papildus ir jāizmanto kontracepcijas barjermetodi.
Hipotireoze
Pētījumā D2308 tika ziņots par hipotireozi 8 no 381 pacienta, kurš ārstēts ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju, no kuriem 2 bija nepieciešama ārstēšana. Vairogdziedzera un hipofīzes funkcija jākontrolē, nosakot hormonu līmeni (piemēram, brīvo T4 un TSH) atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farydak metabolisms notiek gan ar CYP nepastarpinātu, gan ar CYP pastarpinātu procesu palīdzību. Aptuveni 40% panobinostata metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību. Metabolisms ar CYP2D6 un 2C19 starpniecību ir maznozīmīgs. Tādēļ zāles, kas var ietekmēt CYP3A4 enzīmu aktivitāti, var izmainīt panobinostata farmakokinētiku. Panobinostats ir P-gp substrāts,
11

Zāles, kas var paaugstināt panobinostata koncentrāciju plazmā
Vienas 20 mg panobinostata devas lietošana vienlaicīgi ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu palielināja panobinostata Cmax un AUC attiecīgi 1,6 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar monoterapijas veidā lietotu panobinostatu.
Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 un/vai P-gp inhibitori, ieskaitot, bet ne tikai ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicīnu, posakonazolu un nefazodonu, panobinostata deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem jādod norādījumi izvairīties uzturā lietot karambolas, greipfrūtus un to sulu, kā arī granātābolus un to sulu, jo ir zināms, ka šie produkti inhibē citohroma P450 3A enzīmus un var palielināt panobinostata biopieejamību.
Zāles, kas var pazemināt panobinostata koncentrāciju
Ar CYP3A4 starpniecību metabolizējas aptuveni 40% panobinostata. Multiplās mielomas klīniskajos pētījumos vienlaicīga deksametazona, kas atkarībā no devas lieluma ir vājš vai vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, lietošana par aptuveni 20% samazināja panobinostata iedarbību. Paredzams, ka spēcīgiem induktoriem būs izteiktāka ietekme, un ka tie var mazināt panobinostata efektivitāti, tādēļ ir jāizvairās vienlaikus lietot spēcīgus CYP3A4 induktorus, ieskaitot, bet ne tikai, karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparātus.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var paaugstināt panobinostats
Panobinostats attiecīgi 1,8 un 1,6 reizes palielināja CYP2D6 substrāta dekstrometorfāna Cmax un AUC. Nevar izslēgt, ka uz jutīgāku CYP2D6 substrātu ietekme var būt lielāka. No panobinostata lietošanas ir jāizvairās pacientiem, kuri jau saņem CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu (ieskaitot, bet ne tikai pimozīdu). Lietojot Farydak vienlaicīgi ar jutīgiem CYP2D6 substrātiem, piemēram, atomoksetīnu, dekstrometorfānu, metoprololu, nebivololu, prefenazīnu un pimozīdu, deva jātitrē individuāliem CYP2D6 substrātiem, pamatojoties uz zāļu panesību un bieži kontrolējot pacientus, vai nerodas nevēlamas reakcijas.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā var pazemināt panobinostats
Hormonālie kontracepcijas līdzekļi Šobrīd nav zināms, vai panobinostats var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti. Turklāt jāņem vērā samazinātas kontracepcijas efektivitātes risks, nozīmējot vienlaicīgi ar panobinostatu deksametazonu, kas ir zināms vājš vai vidēji spēcīgs CYP3A4 induktors, tāpat kā citi enzīmi un transportsistēmas. Sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus ir jālieto kontracepcijas barjermetode.
Dati, kas ļautu izslēgt risku, ka panobinostats var būt enzīma CYP3A4 vājš induktors kuņģa zarnu traktā, nav pieejami. Tas potenciāli varētu izraisīt nedaudz samazinātu jutīgu CYP3A4 substrātu iedarbību.
Paredzamā farmakodinamiskā mijiedarbība
QT intervāla pagarināšanās Pamatojoties uz preklīniskajiem un klīniskajiem datiem, panobinostats var pagarināt QT intervālu. Vienlaicīga antiaritmisko līdzekļu (tajā skaitā, bet ne tikai amiodarona, dizopiramīda, prokaīnamīda, hinidīna un sotalola) un citu vielu, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu (tajā skaitā, bet ne tikai hlorohīna, halofantrīna, klaritromicīna, metadona, moksifloksacīna, bepridila un pimozīda) lietošana nav ieteicama. Pretvemšanas līdzekļi ar zināmu QT intervāla pagarināšanās risku, piemēram, dolasetrons, granisetrons, ondansetrons un tropisetrons, jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
12

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm un vīriešiem
Ņemot vērā ar dzīvniekiem veikto pētījumu rezultātus, pastāv liela varbūtība, ka panobinostata lietošana grūtniecēm radīs augļa bojāejas un skeleta attīstības anomāliju risku. Sievietēm reproduktīvā vecumā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Farydak ir jāveic grūtniecības tests, un ārstēšanas laikā un trīs mēnešus pēc Farydak pēdējās devas lietošanas jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus ir jālieto kontracepcijas barjermetode.
Citostatiskās un citotoksiskas iedarbības dēļ panobinostats var ietekmēt ārstēšanās laikā radušos spermatozoīdu kvalitāti. Seksuāli aktīviem vīriešiem, kuri lieto Farydak, un viņu partnerēm vīrieša ārstēšanas laikā un sešus mēnešus pēc Farydak pēdējās devas lietošanas jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode.
Ja panobinostatu lieto vienlaicīgi ar deksametazonu, kas ir zināms vājš līdz vidēji spēcīgs CYP3A4, kā arī citu enzīmu un transportsistēmu induktors, jāņem vērā, ka var samazināties hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. Turklāt pašlaik nav zināms, vai panobinostats var samazināt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tādēļ sievietēm, kuras izmanto hormonālos kontracepcijas līdzekļus, papildus jāizmanto kontracepcijas barjermetode.
Grūtniecība
Klīniski pētījumi par Farydak lietošanu grūtniecības laikā nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, embriotoksicitāti un fetotoksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Panobinostata citostatiskās un citotoksiskās iedarbības dēļ auglis var tikt pakļauts lielam riskam. Grūtniecības laikā Farydak drīkst lietot tikai tad, ja paredzamais ieguvums atsver potenciālo risku auglim. Ja to lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei lietošanas laikā iestājas grūtniecība, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai panobinostats izdalās cilvēka pienā. Ņemot vērā zāļu citostatisko/citotoksisko iedarbību, ārstēšanās laikā ar Farydak bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pamatojoties uz neklīniskajos pētījumos iegūtajiem datiem, ārstēšana ar Farydak var vājināt vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Farydak maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc Farydak lietošanas var rasties reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).
13

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Dati par panobinostata drošumu ir iegūti kopumā par 451 multiplās mielomas pacientu, kas ārstēts ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju un 278 pacientiem, kas ārstēti ar panobinostatu monoterapijas veidā.
Tālāk aprakstītos drošuma datus pamato III fāzes klīniskajā pētījumā (“Panorama 1”) iegūtie rezultāti 381 multiplās mielomas pacientam, kas ārstēts ar 20 mg panobinostata vienu reizi dienā, trīs reizes nedēļā, 2 nedēļas un 1 vienu nedēļu atpūtas periodu, kombinējot to ar bortezomibu un deksametazonu. Pētījuma laikā iedarbības ilguma mediāna bija 5,0 mēneši. 15,7% pacientu bija pakļauti pētāmo zāļu iedarbībai ≥48 nedēļas.
Visbiežākās nehematoloģiskās blakusparādības bija caureja, nespēks, slikta dūša un vemšana.
Terapijas izraisītā hematoloģiskā toksicitāte izpaudās kā trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija un limfopēnija.
1,3% pacientu tika reģistrēts QTcF intervāls >480 un <500 msek, un 0,8% pacientu tika novērotas sākotnējā QTcF intervāla izmaiņas par >60 msek. Nevienam pacientam absolūtais QTcF intervāls nebija >500 msek.
Par sirds funkcijas traucējumiem (visbiežāk priekškambaru mirdzaritmiju, tahikardiju, sirdsklauvēm un sinusa tahikardiju) bija ziņots 17,6% pacientu, kuri tika ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju, salīdzinot ar 9,8% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombināciju. Sinkopes gadījumi attiecīgi tika ziņoti 6,0% un 2,4% gadījumu.
Zāļu lietošana nevēlamo blakusparādību dēļ neatkarīgi no cēloņsakarības tika pārtraukta 36,2% pacientu. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (NBP), kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija, bija caureja (4,5% gadījumu), astēnija un nespēks (katrs 2,9% gadījumu), kā arī pneimonija (1,3% gadījumu).
Ar pētījuma indikāciju (multiplo mielomu) nesaistītas nāves gadījumi ziņoti 6,8% ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju ārstētajiem pacientiem salīdzinājumā ar 3,2% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombināciju.
Klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
III fāzes pētījumā (“Panorama 1”) novērotās zāļu nevēlamās blakusparādības ir norādītas 7. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmas grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc biežuma, vispirms norādot visbiežākās. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Turklāt katras nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju (CIOMS III): ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
7. tabulā ietvertas nevēlamās blakusparādības, kas radās panobinostatu pievienojot bortezomiba un deksametazona kombinācijai. Biežuma kategorijas atspoguļo nevēlamās blakusparādības visu zāļu kombinācijai, t.i. panobinostats+bortezomibs+deksametazons. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar bortezomiba vai deksametazona terapiju, lūdzu skatīt attiecīgajos zaļu aprakstos.
14

7. tabula. III fāzes pētījumā multiplās mielomas pacientiem novērotās zāļu nevēlamās blakusparādības panobinostatam

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas

Biežums
Ļoti bieži Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumia
Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Ļoti bieži
Bieži Ļoti bieži
Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži Ļoti bieži Bieži Bieži Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk Ļoti bieži Bieži Retāk Ļoti bieži Bieži
Retāk Ļoti bieži
Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Bieži Retāk Bieži
Bieži

Nevēlamās blakusparādības
Augšējo elpceļu infekcijas, pneimonija Septisks šoks, urīnceļu infekcija, vīrusu infekcija, mutes herpes, Clostridium difficile izraisīts kolīts, vidusauss iekaisums, celulīts, sepse, gastroenterīts, dziļo elpceļu infekcijas, kandidoze Sēnīšu pneimonija, B hepatīts, aspergiloze Pancitopēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfopēnija Hipotireoze
Samazināta ēstgriba, hipofosfatēmijaa, hiponatrēmijaa, hipokaliēmijaa Hiperglikēmija, dehidratācija, hipoalbuminēmija, šķidruma aizture, hiperurikēmija, hipokalciēmija, hipomagnēmija Bezmiegs Reibonis, galvassāpes Intrakraniāla asiņošana, sinkope, trīce, disgeizija Konjunktīvas asiņošana Bradikardija, priekškambaru fibrilācija, sinusa tahikardija, tahikardija, sirdsklauves Miokarda infarkts Hipotensija Hipertensija, hematoma, ortostatiska hipotensija Hemorāģisks šoks Klepus, aizdusa Elpošanas mazspēja, trokšņi plaušās, sēkšana, deguna asiņošana Plaušu asiņošana, asiņu spļaušana Caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, dispepsija Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, asiņaini izkārnījumi, gastrīts, heilīts, vēdera pūšanās, sausa mute, meteorisms Kolīts, asiņu vemšana, sāpes kuņģa-zarnu traktā Aknu darbības traucējumi, hiperbilirubinēmijaa
Ādas bojājumi, izsitumi, eritēma Petēhijas Locītavu tūska
Nieru mazspēja, hematūrija, urīna nesaturēšana

15

Vispārēji traucējumi un Ļoti bieži reakcijas ievadīšanas vietā Bieži

Nogurums, perifēra tūska, pireksija, astēnija Drebuļi, savārgums

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, samazināts

glomerulārās filtrācijas ātrums, paaugstināts

sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, pagarināts

QT intervāls kardiogrammā, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsa, paaugstināts

alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenisa,

paaugstināts aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmenisa

a Biežumu pamato laboratorisko parametru vērtības.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kuņģa-zarnu trakts Viena no visbiežāk novērotajām nevēlamajām reakcijām ir toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas galvenokārt izpaužas kā caureja, slikta dūša un vemšana. Tomēr ir ziņots, ka šo reakciju dēļ terapiju pārtrauca relatīvi neliela pacientu daļa – caurejas dēļ 4,5% pacientu, un sliktas dūšas un vemšanas dēļ pa 0,5% pacientu. Pacientiem jāiesaka sazināties ar savu ārstu, ja rodas izteikta toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, turklāt var būt jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija Multiplās mielomas īpašību dēļ un saistībā ar panobinostata un tā kombinācijas ar bortezomibu hematotoksicitāti bieži tiek novērota trombocitopēnija, bieži arī smaga. 256 pacientiem radās 3. un 4. pakāpes trombocitopēnija (saskaņā ar CTC), un mediānais laiks līdz tās sākumam bija viens mēnesis. Tomēr trombocitopēnija ir pārejoša (mediānais laiks līdz atlabšanai ir 12 dienas), un to ir iespējams kontrolēt, pielāgojot devu un pārtraucot terapiju kopā ar trombocītu transfūziju vai bez tās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšanās laikā 33,3% pacientu panobinostata, bortezomiba un deksametazona grupā un 10,3% pacientu placebo, bortezomiba un deksametazona grupā saņēma trombocītu masas pārliešanu.

Trombocitopēnijas dēļ terapija ir jāpārtrauc reti (1,6% pacientu). Vairumam pacientu, kuriem bija trombocitopēnija, nebija asiņošanas. 20,7% pacientu bija asiņošana, visbiežāk deguna asiņošana (4,7%), hematoma (2,6%) un konjunktīvas asiņošana (2,1%). 3. vai 4. pakāpes asiņošana (saskaņā ar CTC) bija 4,2% pacientu, un tā visbiežāk izpaudās kā kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pieci pacienti (1,3%) ir miruši ar asiņošanu saistītu gadījumu dēļ. No pacientiem, kuri miruši asiņošanas dēļ, vienam pacientam bija 4. pakāpes trombocitopēnija, trim pacientiem bija 3. pakāpes trombocitopēnija un vienam pacientam bija 1. pakāpes trombocitopēnija.

Neitropēnija Ņemot vērā pētījuma laikā noteiktos laboratoriskos rādītājus, neitropēnija ir bieži novērota parādība (visu pakāpju – 75% gadījumu). Pirmreizēja neitropēnija visbiežāk bija 3. pakāpes (28% gadījumu), un ievērojami retākos gadījumos (6,6%) tā bija 4. pakāpes. Lai gan neitropēnija attīstījās daudziem pacientiem, febrila neitropēnija radās tikai daļai ārstēto pacientu (1,0% pacientu gan visu pakāpju, gan 3. un 4. pakāpes saskaņā ar CTC). Pacientiem ar neitropēniju ir nosliece uz infekcijām, galvenokārt augšējo elpceļu infekcijām un pneimoniju. Neitropēnijas dēļ terapiju pārtrauca tikai 0,3% pacientu.

Nogurums un astēnija Par nogurumu un astēniju ir ziņots attiecīgi 41,2% un 22,0% pacientu. Par 3. un 4. pakāpes nespēku (saskaņā ar CTC) ir ziņots attiecīgi 15,7% un 1,3% pacientu. 3. pakāpes astēnija ir novērota 9,4% pacientu, bet 4. pakāpes astēnija (saskaņā ar CTC) nav novērota nevienam pacientam. Noguruma un astēnijas dēļ terapiju pārtrauca 2,9% pacientu.

16

Infekcijas Pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu ir infekciju risks. Iespējamie veicinošie faktori var būt ķīmijterapija vai cilmes šūnu transplantācija anamnēzē, slimības raksturs vai ar Farydak lietošanu saistītā neitropēnija vai limfopēnija. Visbiežāk ziņotās infekcijas bija augšējo elpceļu infekcijas, pneimonija un nazofaringīts. Ir ziņots par pneimonijas vai sepses izraisītas nāves gadījumiem. Ziņots, ka infekciju dēļ terapiju pārtrauca 5% pacientu.
QT intervāla pagarināšanās un novirzes EKG Parasti novēroja vieglu QTc intervāla pagarināšanos – 10,8% pacientu ziņoja par QTcF intervālu >450–≤480 msek, un 14,5% pacientu novērotā maksimālā sākotnējā QTcF intervāla pagarināšanās bija >30–≤60 msek. Nevienam pacientam nav novērots QTcF intervāls >500 msek.
Pacientiem, kuri ārstēti ar panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombināciju ir ziņots par novirzēm EKG (elektrokardiogrammā), un tās galvenokārt ir saistītas ar ST-T depresiju (21,7%) un T viļņa izmaiņām (39,6%). Neatkarīgi no notikumu secības, par sinkopi ziņots 9% pacientu ar STT depresiju, 7,2% pacientu ar T viļņa izmaiņām un 4,9% pacientu, kuriem nebija neviena no šīm novirzēm EKG. Tāpat ir ziņots par koronāro sirds slimību (ieskaitot miokarda infarktu un išēmiju) 4,5% pacientu ar ST-T depresiju, 4,8% pacientu ar T viļņa izmaiņām un 2,7% pacientu, kuriem nav neviena no šīm novirzēm.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāku pacientu populācija Ar pētījuma indikāciju nesaistītu nāve gadījumu sastopamība ≥65 gadus veciem pacientiem bija 8,8% salīdzinājumā ar 5,4% <65 gadus vecajiem pacientiem.
Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ pārtrauca terapiju, radās 30%, 44% un 47% pacientu attiecīgi <65 gadus, 65–75 gadus un ≥75 gadus veciem pacientiem. Biežāk novērotās 3.–4. pakāpes blakusparādības (procenti norādīti attiecīgi <65 gadus, 65–75 gadus un ≥75 gadus veciem pacientiem) bija šādas: trombocitopēnija (60%, 74% un 91%), anēmija (16%, 17% un 29%), caureja (21%, 27% un 47%) un nespēks (18%, 28% un 47%).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos iegūtā pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Novērotās nevēlamās reakcijas atbilda drošuma īpašībām un galvenokārt bija saistītas ar hematoloģiskiem un kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem, piemēram, trombocitopēnija, pancitopēnija, caureja, slikta dūša, vemšana un anoreksija. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē sirdsdarbība un jāvērtē elektrolītu līdzsvars un trombocītu skaits, kā arī pēc nepieciešamības jānodrošina uzturoša terapija. Nav zināms, vai panobinostats ir dializējams.
17

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX42
Darbības mehānisms
Farydak ir histona deacetilāzes (HDAC) inhibitors, kas nanomolārās koncentrācijās inhibē HDAC enzīma aktivitāti. HDAC katalizē acetilgrupas atdalīšanu no histona lizīna atliekām un dažiem nehistonu proteīniem. HDAC aktivitātes inhibēšana izraisa pastiprinātu histona proteīnu acetilēšanu – epiģenētiskas izcelsmes izmaiņas, kas izraisa hromatīna atbrīvošanos, un tas savukārt izraisa transkripcijas aktivāciju. In-vitro panobinostats izraisīja acetilēto histonu un citu proteīnu uzkrāšanos, inducējot šūnas cikla apstāšanos un/vai dažu izmainītu šūnu apoptozi. Acetilēto histonu paaugstināts līmenis ir novērots ksenotransplantātu modeļos no pelēm, kuras ārstētas ar panobinostatu. Panobinostatam piemīt lielāka citotoksicitāte pret audzēja šūnām nekā pret normālām šūnām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Audzēja šūnu apstrāde ar panobinostatu izraisīja no devas atkarīgu H3 un H4 histona acetilēšanās pastiprināšanos gan in vitro, gan preklīniskajos dzīvnieku modeļu ksenotransplantātos, un tas norāda uz mērķtiecīgu inhibīciju. Turklāt panobinostata iedarbība izraisīja pastiprinātu galvenā G1 blokādes un diferenciācijas mediatora audzēja p21CDKNIA supresorgēna (no ciklīna atkarīgā kināzes inhibitorgēna 1/p21) ekspresiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu un refraktāru recidivējošu multiplo mielomu (pētījums D2308 – “Panorama 1”) Panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas efektivitāte un drošums ir vērtēts nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru III fāzes pētījumā pacientiem ar recidivējošu vai recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēmuši 1-3 terapijas shēmas.
Pacienti saņēma panobinostatu (20 mg iekšķīgi vienu reizi dienā, trīs reizes nedēļā, 2 nedēļas, kam sekoja 1 nedēļu atpūtas periods) kombinācijā ar bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenozas injekcijas veidā) un deksametazonu (20 mg). Zāles lietoja ne vairāk kā 16 ciklus (skatīt 1. un 2. tabulu).
Kopā 768 pacienti attiecībā 1:1 tika nejaušināti iedalīti vai nu panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (n=387), vai placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (n=381), stratificējot pēc iepriekšējas bortezomiba lietošanas [jā (n=336 (43,8%)) vai nē (n=432 (56,3%))] un iepriekš saņemto pretmielomas zāļu shēmu skaita [1 iepriekš saņemta shēma (n=352; (45,8%)) un 2 –3 iepriekš saņemtas zāļu shēmas (n=416( 54,2%))]. Demogrāfiskie un slimības sākotnējie raksturlielumi abās pētījuma grupās bija labi līdzsvaroti un salīdzināmi.
Pacientu vecuma mediāna bija 63 gadi (28–84 gadi), un 42,1% pacientu bija vecāki par 65 gadiem. 53,0% visu pacientu bija vīrieši. Pētījuma populācijā bija 65,0% eiropeīdu, 30,2% aziātu un 2,9% melnādainu pacientu. 93% pacientu ECOG funkcionālais stāvoklis bija 0–1. Iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna bija 1,0. Vairāk nekā pusei pacientu (57,2%) bija transplantētas cilmes šūnas, un 62,8% pacientu bija recidīvi pēc iepriekšējas pretvēža zāļu terapijas (piemēram, melfalāna (79,6%), deksametazona (81,1%), talidomīda (51,2%), ciklofosfamīda (45,3%), bortezomiba (43,0%), bortezomiba un deksametazona kombinācijas (37,8%) vai lenalidomīda (20,4%)). Vairāk nekā trešdaļai (35,8%) pacientu pirms terapijas bija recidivējoša un refraktāra slimība.
Mediānais novērošanas laiks panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā bija 28,75 mēneši, bet placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā – 29,04 mēneši.
18

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) saskaņā ar modificētajiem Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (mEBMT – modified European Bone Marrow Transplant Group) kritērijiem un pētnieka vērtējumu. Pamatojoties uz pilnas analīzes kopas (FAS – full analysis set) rezultātiem, PFS vispārējā pacientu populācijā dažādās terapijas grupās statistiski nozīmīgi atšķīrās (stratificētā log-rank testa p vērtība <0,0001, 37% riska samazināšanās panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā salīdzinājumā ar placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupu) (Riska attiecība = 0,63 (95% TI: 0,52– 0,76)). PFS mediāna (95% TI) bija attiecīgi 12,0 (10,3–12,9) mēneši un 8,1 (7,6–9,2) mēneši.

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS – overall survival). OS statistiski būtiski neatšķīrās divās ārstēšanas grupās. OS mediāna bija 40,3 mēneši panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 35,8 mēneši placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā (Riska attiecība: 0,94 (95 %TI: 0,78, 1,14)).

No iepriekš noteiktas apakšgrupas ar pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli (N=193), 76% pacientu iepriekš bija saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas. Šajā pacientu apakšgrupā (N=147), mediānais ārstēšanās ilgums panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā bija 4,5 mēneši un 4,8 mēneši placebo, bortezomiba un deksametazona grupā. PFS mediāna (95% TI) bija 12,5 mēneši (7,26, 14,03) panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 4,7 mēneši (3,71, 6,05) placebo, bortezomiba un deksametazona grupā [RA: 0,47 (0,31, 0,72)]. Iepriekš saņemto terapiju skaita mediāna šiem pacientiem bija 3. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 8. tabulā, un Kaplana-Meijera PFS līknes ir redzamas 2. attēlā.

8. tabula. Dzīvildze bez slimības progresēšanas pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

Farydak

Placebo

Bortezomibs un deksametazons Bortezomibs un deksametazons

N=73

N=74

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas

Mediāna, mēneši [95% TI]

12,5 [7,26, 14,03]

4,7 [3,71, 6,05]

Riska attiecība [95% TI]1

0,47 (0,31, 0,72)

1 Riska attiecība ir iegūta no stratificēta Koksa (Cox) modeļa.

19

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas % varbūtība

2. attēls.

Kaplana-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

100

Aprēķinātais risks= 0,47

95% TI [0,31; 0,72]

Log-rank p-vērtība=0,0003

80

Kaplana- Meijera mediānas

PAN+BTZ+Dex: 12,48 mēneši

PBO+BTZ+Dex: 4,70 mēneši 60

40

20

Cenzēšanas laiks

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

0

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

0246 Riska pacientu skaits

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Laiks (mēneši)

Laiks (mēneši)
PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0

PAN= panobinostats PBO= placebo BTZ= bortezomibs Dex = deksametazons

Pacientu apakšgrupā, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli (n=147), kopējās atbildes reakcijas rādītājs, izmantojot mEBMT kritērijus, bija 59% panobinostata, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā un 39% placebo, bortezomiba un deksametazona kombinācijas grupā. Atbildes reakcijas rādītāji ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula. Atbildes reakcijas rādītāji multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas, tajā skaitā ar bortezomibu un imūnmodulējošu līdzekli

Kopējā atbildes reakcija [95% TI] Pilnīga atbildes reakcija Gandrīz pilnīga atbildes reakcija Daļēja atbildes reakcija

Farydak Bortezomibs un deksametazons
N=73 43 (59%) (46,8, 70,3) 6 (8%) 10 (14%)

Placebo Bortezomibs un deksametazons
N=74 29 (39%) (28, 51,2)
0 6 (8%)

27 (37%)

23 (31%)

Klīniskā efektivitāte pret bortezomibu refraktāras multiplās mielomas pacientiem (pētījums DUS71 – “Panorama 2”)
Pētījums DUS71 bija divu posmu, vienas grupas, atklāts, daudzcentru, II fāzes perorāla panobinostata (20 mg) kombinācijā ar bortezomibu (1,3 mg/m2) un deksametazonu (20 mg) pētījums 55 pacientiem ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri bija refraktāri pret bortezomibu un iepriekš bija saņēmuši vismaz divas terapijas shēmas. Pacientiem bija jābūt saņēmušiem IMiD (lenalidomīdu vai talidomīdu). Refraktaritāte pret bortezomibu bija definēta kā slimības progresēšana 60. dienā vai 60 dienu laikā pēc pēdējās bortezomibu saturošās zāļu shēmas saņemšanas.

20

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējās atbildes reakcijas rādītāja (ORR) novērtējums saskaņā ar mEBMT kritērijiem pēc 8 terapijas cikliem.
Pacienti iepriekš bija saņēmuši intensīvu terapiju un vairākas zāļu shēmas (mediāna 4, diapazons 2– 11). Visi 55 pacienti iepriekš bija ārstēti ar bortezomibu un vismaz vienu IMiD (ar lenalidomīdu – 98,2%, ar talidomīdu – 69,1%). Vairumam (63,6%) pacientu iepriekš bija veikta transplantācija.
Pētāmo zāļu iedarbības ilguma mediāna bija 4,6 mēneši (diapazons: 0,1–24,1 mēnesis). Pacienti sasniedza ORR (≥PR – daļēju atbildes reakciju) 34,5% un 52,7% (≥MR – minimālu atbildes reakciju)). Laika līdz atbildes reakcijai mediāna bija 1,4 mēneši, un tās ilguma mediāna bija 6,0 mēneši. OS mediāna bija 17,5 mēneši.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pacientiem ar progresējošu vēzi panobinostats pēc iekšķīgas lietošanas strauji un gandrīz pilnībā uzsūcas, un Tmax ir līdz divām stundām. Iekšķīgi lietota panobinostata absolūtā biopieejamība bija aptuveni 21%. Pēc iekšķīgas lietošanas panobinostata farmakokinētika 10–30 mg devu diapazonā ir lineāra, bet pēc lielāku devu lietošanas AUC palielinās mazāk nekā proporcionāli devai.
Panobinostata kopējā iedarbība un tās atšķirības dažādiem pacientiem nemainījās atkarībā no tā, vai zāles lietoja pirms vai pēc ēšanas, tomēr pēc to lietošanas pēc ēšanas (t.i., gan pēc normālām brokastīm, gan pēc brokastīm ar lielu taukvielu saturu) Cmax samazinājās par <45% un Tmax pagarinājās par 1–2,5 stundām. Tā kā ēšana neietekmēja panobinostata kopējo biopieejamību (AUC), vēža pacienti to var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Panobinostats vidēji spēcīgi (aptuveni 90%) saistās ar cilvēka plazmas proteīniem. In vitro tā daļa eritrocītos neatkarīgi no koncentrācijas ir 0,60. Pamatojoties uz galīgajiem parametru aprēķina rezultātiem populācijas farmakokinētikas analīzē, koncentrācijas līdzsvara stāvoklī panobinostata izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 1 000 litru.
Biotransformācija
Panobinostats plaši metabolizējas, un liela daļa devas tiek metabolizēta pirms nonākšanas sistēmiskajā cirkulācijā. Ar panobinostata biotransformāciju saistītie metabolisma mehānismi ir reducēšanās, hidrolīze, oksidēšanās un glikuronizēšanās. Panobinostata oksidatīvajam metabolismam ir vismazākā nozīme, un ar šī procesa palīdzību eliminējas aptuveni 40% devas. Galvenais ar oksidēšanos saistītais enzīms ir citohroms P450 3A4 (CYP3A4), un nedaudz var būt iesaistīts arī CYP2D6 un 2C19.
Panobinostats veido no 6 līdz 9% no zāļu izraisītas iedarbības plazmā. Tiek uzskatīts, ka visu panobinostata farmakoloģisko aktivitāti nodrošina pamatviela.
21

Eliminācija
Pēc vienas ar [14C] iezīmētas panobinostata devas iekšķīgas lietošanas 29–51% ievadītās radioaktivitātes tika izvadīti ar urīnu, un 44–77% ar izkārnījumiem. Neizmainīts panobinostats urīnā veidoja <2,5% devas, bet izkārnījumos– <3,5% devas. Pārējais daudzums bija metabolītu veidā. Panobinostata šķietamais klīrenss (CLR/F) caur nierēm bija diapazonā no 2,4 līdz 5,5 l/h. Pamatojoties uz galīgajiem parametru aprēķina rezultātiem populācijas FK analīzē, panobinostata terminālais izvadīšanas pusperiods ir aptuveni 37 stundas.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Panobinostata lietošana multiplās mielomas pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav vērtēta.
Gados vecāku pacientu populācija III fāzes klīniskajā pētījumā 162 no 387 pacientiem bija 65 gadus veci vai vecāki. Saskaņā ar apvienotajiem rezultātiem, kas iegūti 10 mg–80 mg lielu panobinostata devu lietošanas monoterapijas veidā pētījumos, panobinostata iedarbība 65 gadus vecu vai jaunāku pacientu plazmā bija līdzīga tai, kas tika novērota pacientiem pēc 65 gadu vecuma.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Aknu darbības traucējumu ietekme uz panobinostata farmakokinētiku ir vērtēta I fāzes pētījumā 24 pacientiem ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (saskaņā ar NCICTEP klasifikāciju) panobinostata iedarbība plazmā palielinājās par attiecīgi 43% un 105%. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Nieru darbības traucējumu ietekme uz panobinostata farmakokinētiku ir vērtēta I fāzes pētījumā 37 pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem un atšķirīgu nieru darbību. Ņemot vērā sākotnējo urīna kreatinīna klīrensu, viegli, vidēji smagi un smagi nieru darbības traucējumi nepalielināja panobinostata iedarbību plazmā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi
Žurkām un suņiem pēc panobinostata lietošanas toksicitātes primārie mērķa orgāni bija eritropoētiskā, mielopoētiskā un limfātiskā sistēma. Vairogdziedzera izmaiņas, ieskaitot hormonu izmaiņas suņiem (pazemināts trijodtironīna (T3) līmenis) un žurkām (pazemināts trijodtironīna (T3) līmenis, tetrajodtironīna (T4) (vīriešu dzimumam) līmenis un vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmenis) tika novērots koncentrācijā, kas atbilst 7-220% iedarbībai no klīniski novērotā AUC cilvēkiem.
Kancerogenitāte un mutagenitāte
Panobinostata kancerogenitāte nav pētīta. In vitro panobinostats bija mutagēns Eimsa testā un saistībā ar endoreduplikāciju cilvēka perifēro asiņu limfocītos, kā arī izraisījis peļu limfomas L5178 šūnu DNS bojājumus in vivo pētījumā “COMET”. Minētais tiek saistīts ar panobinostata farmakoloģisko iedarbību.
22

Reproduktīvā toksicitāte
Žurku mātītēm, lietojot ≥30 mg/kg devas, novēroja paaugstinātu augļa agrīnu rezorbciju. Suņiem novēroja prostatas atrofiju, kas kombinējas ar samazinātu sekretoro granulu skaitu, sēklinieku deģenerāciju, oligospermiju un palielinātu sēklinieku piedēkļa noārdīšanās produktu daudzumu, koncentrācija, kas atbilst 41-69% iedarbībai no klīniski novērotā AUC cilvēkiem. Pēc 4 nedēļu ilga atveseļošanās perioda šīs izmaiņas nebija pilnībā atgriezeniskas.
Pamatojoties uz datiem par dzīvniekiem, ir paredzams, ka panobinostata izraisītās augļa bojāejas un tā skeleta attīstības anomāliju riska varbūtība ir augsta. Embriju un augļa bojāeju, kā arī skeleta anomālijas (lieki krūšu kaula fragmenti, liekas ribas, sīku skeleta pārmaiņu sastopamības palielināšanās, novēlota pārkaulošanās un krūšu kaula pārmaiņas) novēroja, iedarbībai pārsniedzot 25% no klīniski novērotā AUC cilvēkiem.
Panobinostata ietekme uz dzemdībām un postnatālo augšanu un nobriešanu pētījumos ar dzīvniekiem netika vērtēta.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs
Magnija stearāts Mannīts Mikrokristāliskā celuloze Ciete, kukurūzas, preželatinēta
Kapsulas apvalks
Farydak 10 mg cietās kapsulas Želatīns Titāna dioksīds (E171) Briljantzilais FCF (E133) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)
Farydak 15 mg cietās kapsulas Želatīns Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Farydak 20 mg cietās kapsulas Želatīns Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Apdrukas tinte
Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols (E1520) Šellakas glazūra
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
23

6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PHTFE/Alu blisteri pa 6 kapsulām. Iepakojumi pa 6, 12 vai 24 kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Farydak 10 mg cietās kapsulas EU/1/15/1023/001-003 Farydak 15 mg cietās kapsulas EU/1/15/1023/004-006 Farydak 20 mg cietās kapsulas EU/1/15/1023/007-009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 2015. gada 28. augusts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
24

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
25

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms Farydak nonākšanas tirgū reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) katrā dalībvalstī jāsaskaņo ar nacionālo kompetento iestādi izglītojošās programmas formāts un saturs, ieskaitot komunikācijas veidu, izplatīšanas modalitātes un jebkurus citus programmā iekļautos aspektus.
Izglītojošās programmas mērķis ir norādīt uz risku, kas saistīts ar kļūdainu zāļu lietošanu. RAĪ jānodrošina, ka katrā dalībvalstī, kurā tirgū ir Farydak, visiem pacientiem/aprūpētājiem, kuri paredz lietot Farydak būtu pieejami/tiktu nodrošināti šādi izglītojošie materiāli.
 Informācijas pakete pacientam
26

Informācijas paketei pacientam jāietver: o lietošanas instrukcija; o pacienta līdzestības karte.
 Pacienta līdzestības karte ietver šādus galvenos norādījumus: o Kā izprast līdzestības karti: šī sadaļa sniedz vispārēju pārskatu par līdzestības karti un tās mērķi. o Kā lietot līdzestības karti: šī sadaļa sniedz vispārēju pārskatu par to, kā lietot līdzestības karti. o Kā lietot zāles saskaņā ar nozīmējumu: šī sadaļa sniedz norādījumus par to, kā aizpildīt līdzestības karti. o Ieteikums ņemt līdzestības karti uz katru vizīti: šī sadaļa atgādina pacientam ņemt līdzestības karti uz katru vizīti pie veselības aprūpes speciālista. o Tabula, kas apraksta ārstēšanas shēmu katrai cikla dienai, ar brīvu vietu pacienta atzīmei par lietotajām zālēm.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Farydak 10 mg cietās kapsulas panobinostatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 10 mg panobinostata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1023/001 EU/1/15/1023/002 EU/1/15/1023/003

6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Farydak 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES
BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Farydak 10 mg kapsulas panobinostatum
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS
Novartis Europharm Limited
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
4. SĒRIJAS NUMURS
Lot
5. CITA
1. nedēļa 2. nedēļa 3. nedēļa 1. diena 2. diena 3. diena 4. diena 5. diena 6. diena 7. diena 8. diena 9. diena 10. diena 11. diena 12. diena 13. diena 14. diena 15. diena 16. diena 17. diena 18. diena 19. diena 20. diena 21. diena
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Farydak 15 mg cietās kapsulas panobinostatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 15 mg panobinostata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1023/004 EU/1/15/1023/005 EU/1/15/1023/006

6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Farydak 15 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES
BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Farydak 15 mg kapsulas panobinostatum
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS
Novartis Europharm Limited
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
4. SĒRIJAS NUMURS
Lot
5. CITA
1. nedēļa 2. nedēļa 3. nedēļa 1. diena 2. diena 3. diena 4. diena 5. diena 6. diena 7. diena 8. diena 9. diena 10. diena 11. diena 12. diena 13. diena 14. diena 15. diena 16. diena 17. diena 18. diena 19. diena 20. diena 21. diena
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Farydak 20 mg cietās kapsulas panobinostatum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur panobinostata laktātu (bezūdens), kura daudzums atbilst 20 mg panobinostata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1023/007 EU/1/15/1023/008 EU/1/15/1023/009

6 kapsulas 12 kapsulas 24 kapsulas

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Farydak 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES
BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Farydak 20 mg kapsulas panobinostatum
2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS
Novartis Europharm Limited
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
4. SĒRIJAS NUMURS
Lot
5. CITA
1. nedēļa 2. nedēļa 3. nedēļa 1. diena 2. diena 3. diena 4. diena 5. diena 6. diena 7. diena 8. diena 9. diena 10. diena 11. diena 12. diena 13. diena 14. diena 15. diena 16. diena 17. diena 18. diena 19. diena 20. diena 21. diena
38

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Farydak 10 mg cietās kapsulas Farydak 15 mg cietās kapsulas Farydak 20 mg cietās kapsulas Panobinostats (panobinostatum)
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Farydak un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Farydak lietošanas 3. Kā lietot Farydak 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Farydak 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Farydak un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Farydak Farydak ir pretaudzēju zāles, kas satur aktīvo vielu panobinostatu. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par pan-deacetilāzes inhibitoriem.
Kādam nolūkam Farydak lieto Farydak lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar retu asins vēža veidu, ko sauc par multiplo mielomu. Multiplā mieloma ir plazmas šūnu (noteiktu asins formelementu) patoloģija, kuras gadījumā tās nekontrolēti aug kaulu smadzenēs.
Farydak bloķē vēža skarto plazmas šūnu augšanu un samazina vēža šūnu skaitu.
Farydak vienmēr lieto kopā ar divām citām zālēm: bortezomibu un deksametazonu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Farydak iedarbību vai to, kādēļ Jums ir nozīmētas šīs zāles, vaicājiet savam ārstam vai farmaceitam.
40

2. Kas Jums jāzina pirms Farydak lietošanas
Nelietojiet Farydak šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret panobinostatu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Precīzi ievērojiet visus sava ārsta norādījumus.
Pirms Farydak lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jums ir aknu darbības traucējumi vai kādreiz ir bijusi aknu slimība; - ja Jums ir sirds patoloģija vai sirdsdarbības traucējumi, piemēram, neregulāra sirdsdarbība vai
stāvoklis, ko sauc par pagarināta QT intervāla sindromu; - ja Jums ir baktēriju, vīrusu vai sēnīšu infekcija; - ja Jums ir kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, caureja, slikta dūša vai vemšana; - ja Jums ir asinsreces (koagulācijas) traucējumi.
Nekavējoties informējiet savu ārstu vai farmaceitu, ja Farydak lietošanas laikā: - Jūs ievērojat jebkādas kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes; - Jūs ievērojat jebkādas aknu darbības traucējumu pazīmes; - Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes; - Jūs ievērojat jebkādas sirdsdarbības traucējumu pazīmes. Ar minētajām parādībām saistīto simptomu saraksts ir 4. punktā “Iespējamās blakusparādības”.
Jūsu ārstam var būt jāmaina šo zāļu deva vai uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc Jūsu ārstēšana ar Farydak gadījumā, ja Jums ir nevēlamas blakusparādības.
Jūsu uzraudzība Farydak lietošanas laikā Farydak lietošanas laikā Jums regulāri tiks izdarītas asins analīzes, lai: - pārbaudītu Jūsu aknu darbību (nosakot aknu veidoto vielu bilirubīna un transamināžu līmeni
asinīs); - noteiktu dažu asins formelementu (leikocītu, eritrocītu un trombocītu) skaitu Jūsu asinīs; - noteiktu elektrolītu (piemēram, kālija, magnija un fosfātu) daudzumu Jūsu organismā; - pārbaudītu Jūsu vairogdziedzera un hipofīzes darbību (nosakot vairogdziedzera hormonu līmeni
Jūsu asinīs).
Ar sirds elektriskās aktivitātes noteikšanai paredzētu iekārtu tiks pārbaudīta arī Jūsu sirdsdarbība (šādu pārbaudi sauc par EKG).
Bērni un pusaudži Farydak nedrīkst lietot bērniem vai pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Farydak Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas saņemtas bez receptes, piemēram, vitamīniem vai augu izcelsmes uztura bagātinātājiem, jo tie var mijiedarboties ar Farydak.
Ir īpaši svarīgi pastāstīt savam ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: - zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu vai
pozakonazolu) un dažu bakteriālu infekciju ārstēšanai (piemēram, tādus antibiotiskos līdzekļus kā klaritromicīnu vai telitromicīnu). Zāles tuberkulozes ārstēšanai, piemēram, rifabutīnu vai rifampicīnu; - zāles krampju vai to lēkmju novēršanai (pretepilepsijas līdzekļus, piemēram, karbamazepīnu, ferfenazīnu, fenobarbitālu vai fenitoīnu); - zāles HIV ārstēšanai, piemēram, ritonaviru vai sakvinaviru; - zāles depresijas ārstēšanai, piemēram, nefazodonu; - divšķautņu asinszāles preparātus– augu valsts līdzekļus depresijas ārstēšanai;
41

- zāles asinsreces nomākšanai, ko sauc par antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu vai heparīnu; - zāles, ko lieto klepus ārstēšanai, piemēram, dekstrometorfānu; - zāles pret neregulāru sirdsdarbību, piemēram, amiodaronu, dizopiramīdu, prokaīnamīdu,
hinidīnu, propafenonu vai sotalolu; - zāles, kas var nevēlami ietekmēt sirdi (ko sauc par QT intervāla pagarināšanos), piemēram,
hlorohīnu, halofantrīnu, metadonu, moksifloksacīnu, bepridilu vai pimozīdu; - zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, metoprololu vai nebivololu; - zāles smagu psihisko traucējumu ārstēšanai, piemēram, risperidonu; - zāles krūts vēža ārstēšanai, piemēram, tamoksifēnu; - zāles pret sliktu dūšu un vemšanu, piemēram, dolasetronu, granisetronu, ondansetronu vai
tropisetronu, jo arī tās var nevēlami ietekmēt sirdi (izraisīt QT intervāla pagarināšanos); - atomoksetīnu– zāles, ko lieto uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumu ārstēšanai.
Farydak lietošanas laikā šīs zāles jālieto piesardzīgi vai arī no to lietošanas jāizvairās. Ja lietojat jebkuras no šīm zālēm, ārsts Farydak lietošanas laikā Jums var nozīmēt to vietā citas zāles.
Ja neesat pārliecināts, vai lietojat kādas no iepriekšminētajām zālēm, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
Farydak lietošanas laikā Jums jāpastāsta savam ārstam vai farmaceitam arī par to, ka Jums ir nozīmētas citas zāles, ko vēl neesat lietojis.
Farydak kopā ar uzturu un dzērienu Ārstēšanās laikā ar Farydak, Jūs nedrīkstat ēst karambolas, granātābolus un greipfrūtus vai dzert granātābolu un greipfrūtu sulu, jo tie var palielināt asinīs nonākušo zāļu daudzumu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ņemot vērā potenciālo augļa nāves un patoloģiju risku, Farydak nevajadzētu lietot:
- grūtniecība laikā Grūtniecības laikā Farydak drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei ir lielāks par iespējamo risku bērnam. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu. Ārsts ar Jums apspriedīs iespējamo risku, kas saistīts ar Farydak lietošanu grūtniecības laikā;
- barošanas ar krūti laikā Jūs nedrīkstat lietot Farydak, ja barojat bērnu ar krūti.
Kontracepcija sievietēm un vīriešiem Ņemot vērā potenciālo augļa nāves un patoloģiju risku, Farydak lietošanas laikā Jums jāizmanto šādas kontracepcijas metodes:
- sievietēm, kuras lieto Farydak Ja esat seksuāli aktīva sieviete, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Farydak Jums jāveic grūtniecības tests, kā arī Farydak lietošanas laikā Jums jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Jums tā jāizmanto vēl trīs mēnešus pēc Farydak lietošanas pārtraukšanas. Ārsts ar Jums apspriedīs Jums vispiemērotāko metodi. Ja Jūs lietojat hormonālo kontracepcijas līdzekli, Jums papildus jālieto arī kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvs vai diafragma);
- vīriešiem, kuri lieto Farydak Ja esat seksuāli aktīvs vīrietis, Farydak lietošanas laikā Jums jāizmanto prezervatīvi. Tie Jums jāizmanto vēl sešus mēnešus pēc Farydak lietošanas pārtraukšanas. Ja Jūsu partnerei ir iespējama grūtniecība, arī viņai Jūsu ārstēšanās laikā un sešus mēnešus pēc tās beigām jāizmanto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Ja Farydak lietošanas laikā vai sešu mēnešu laikā pēc Farydak lietošanas beigām Jūsu partnerei iestājas grūtniecība, par to nekavējoties jāinformē ārsts.
42

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Farydak maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja šo zāļu lietošanas laikā Jūs jūtat reiboni, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet nekādus instrumentus vai mehānismus.

3. Kā lietot Farydak

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz lietot • Farydak lieto 21 dienu (zāļu lietošana divas nedēļas un vienu nedēļu zāles nelieto) – to sauc par
ārstēšanas ciklu. • Šīs zāles nav jālieto katru dienu. • Ņemot vērā Jūsu ārsta ieteikumus, Farydak deva ir 20 mg vai 15 mg vai 10 mg, ko lieto vienu
reizi dienā 21 dienas cikla 1., 3., 5., 8., 10. un 12. dienā. • 3. nedēļā Farydak nav jālieto. • Pēc 3. nedēļas Jūs atkal uzsāksiet jaunu ciklu kā parādīts 1. un 2. tabulā zemāk. Par 1. – 8. ciklu
lūdzu skatīt 1. tabulu un par 9. – 16. ciklu skatīt 2. tabulu.

1. tabula. Ieteicamā devu shēma, lietojot Farydak kombinācijā ar bortezomibu un deksometazonu (1.–8. cikls)

1. līdz 8. cikls (3 nedēļu cikli) Farydak
Bortezomibs
Deksametazons

1. nedēļa

Dienas

1

3

5

1

4

12

45

2. nedēļa

Dienas

8 10

12

8

11

89

11 12

3. nedēļa
Atpūtas periods Atpūtas periods Atpūtas periods

2. tabula. Ieteicamā devu shēma, lietojot Farydak kombinācijā ar bortezomibu un deksometazonu (9.–16. cikls)

9. līdz 16. cikls

1. nedēļa

2. nedēļa

3. nedēļa

(3 nedēļu cikli)

Dienas

Dienas

Farydak

1

3

5

8 10

12

Atpūtas

periods

Bortezomibs

1

8

Atpūtas

periods

Deksametazons

12

89

Atpūtas

periods

Ārsts Jums pateiks, tieši cik daudz Farydak kapsulu lietot. Nemainiet devu, nekonsultējoties ar ārstu.

Farydak jālieto vienu reizi dienā vienā un tajā pašā laikā tikai plānotajās dienās.

Šo zāļu lietošana - Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. - Zāles var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. - Nesakošļājiet un nesasmalciniet kapsulas.

Ja pēc Farydak kapsulu norīšanas Jums ir bijusi vemšana, līdz nākamajai plānotajai devai nelietojiet nevienu papildu kapsulu.

43

Kā lietot Farydak blisteri

Viens Farydak blisteris = 3 nedēļas = 1 cikls

Cikla dienas uz blistera ir numurētas. Lietojiet Farydak 1., 3. un 5. dienā un 8., 10. un 12. dienā.
Izspiediet Farydak kapsulu no blistera pirmās nedēļas 1., 3. un 5. dienā un otrās nedēļas 8., 10. un 12. dienā.
Dienās, kad Jums Farydak nav jālieto, ieskaitot atpūtas periodu 3. nedēļā, ar nagu noskrāpējiet attiecīgos tukšos blistera dobumus, lai palīdzētu Jums izsekot Jūsu zāļu lietošanas grafikam.
Cik ilgi lietot Farydak Turpiniet lietot Farydak tik ilgi, cik to noteicis Jūsu ārsts. Ārstēšana ir ilgstoša, ar 16 cikliem (48 nedēļas). Ārsts kontrolēs Jūsu stāvokli, lai pārliecinātos, vai zāles iedarbojas. Ja Jums ir jautājumi par to, cik ilgi jālieto Farydak, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Ja esat lietojis Farydak vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk kapsulas kā nepieciešams vai ja kāds cits nejauši ir lietojis Jūsu zāles, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi šo iepakojumu un lietošanas instrukciju. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība. Ja esat aizmirsis lietot Farydak - Ja kopš plānotā zāļu lietošanas laika ir pagājušas mazāk kā 12 stundas, lietojiet izlaisto devu,
tiklīdz par to atceraties, un pēc tam turpiniet lietot zāles kā parasti. - Ja kopš plānotā zāļu lietošanas laika ir pagājušas vairāk kā 12 stundas, aizmirsto devu izlaidiet,
un pēc tam turpiniet lietot zāles kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Nekādā gadījumā nelietojiet izlaisto Farydak devu dienās, kad tās lietošana nav plānota. Pastāstiet savam ārstam par visām savām 21 dienas cikla laikā izlaistajām devām. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
44

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt nopietnas. Nekavējoties PĀRTRAUCIET Farydak lietošanu un lūdziet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas jebkurš no tālāk minētajiem simptomiem: • apgrūtināta elpošana vai rīšana, sejas, lūpu, mēles vai rīkles tūska, stipra ādas nieze kopā ar
sarkaniem vai reljefiem izsitumiem (iespējamas alerģiskas reakcijas pazīmes); • stipras galvassāpes, sejas muskuļu un ekstremitāšu vājuma sajūta vai paralīze, runas traucējumi
un pēkšņs samaņas zudums (tās var būt nervu sistēmas darbības traucējumu, piemēram, iekšējas galvaskausa vai smadzeņu asiņošanas vai tūskas pazīmes); • strauja elpošana, reiboņa sajūta; • pēkšņas spiedošas sāpes krūškurvī, noguruma sajūta vai neregulāra sirdsdarbība (tās var būt miokarda infarkta pazīmes); • asiņu atklepošana, asiņaini izdalījumi no deguna (plaušu asiņošanas pazīmes); • asiņu vemšana, melni vai asiņaini izkārnījumi, svaigi asiņaini izdalījumi no anālās atveres, parasti kopā ar izkārnījumiem (kuņģa-zarnu trakta asiņošanas pazīmes); • apgrūtināta elpošana kopā ar zilganu ādas krāsu ap muti, kas var izraisīt bezsamaņu (nopietnu plaušu darbības traucējumu pazīme); • drudzis, sāpes krūškurvī, paātrināta sirdsdarbība, pazemināts asinsspiediens, elpas trūkums vai strauja elpošana (asins saindēšanās jeb sepses pazīmes); • sāpes vai diskomforta sajūta krūškurvī, sirdsdarbības izmaiņas (paātrināšanās vai palēnināšanās), sirdsklauves, viegls reibonis, ģībšana, reibonis, lūpu zilganums, elpas trūkums, kāju vai ādas tūska (sirdsdarbības traucējumu pazīmes).
Nekavējoties informējiet savu ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir jebkura no tālāk minētajām blakusparādībām: • sāpes kuņģī vai vēderā, slikta dūša, caureja, vemšana, melni vai asiņaini izkārnījumi,
aizcietējums, dedzināšana aiz krūškaula un vēdera tūska vai pūšanās (kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes); • jauni vai pastiprināti simptomi, piemēram, klepus kopā ar gļotām vai bez tām, drudzis, apgrūtināta vai sāpīga elpošana, sēkšana, sāpes krūškurvī elpojot, elpas trūkums vai apgrūtināta elpošana, sāpes vai dedzināšanas sajūta urinējot, pastiprināta urinēšanas tieksme un asinis urīnā (plaušu vai urīnceļu infekcijas pazīmes); • infekcijas izraisīts drudzis, kakla iekaisums vai čūlas mutē (samazināta leikocītu skaita simptomi); • pēkšņa zemādas asiņošana vai zilumu rašanās (pazīmes, kas norāda uz mazu trombocītu skaitu asinīs); • caureja, sāpes vēderā un drudzis (resnās zarnas iekaisuma pazīmes); • viegls reibonis, īpaši pieceļoties (zema asinsspiediena pazīme); • slāpju sajūta, mazs izvadītā urīna daudzums, ķermeņa masas samazināšanās, sausa apsarkusi āda, uzbudināmība (organisma atūdeņošanās pazīmes); • potīšu tūska (pazīme, kas liecina par zemu albumīnu līmeni asinīs jeb hipoalbuminēmiju); • noguruma sajūta, nieze, ādas vai acu baltumu dzelte, slikta dūša vai vemšana, ēstgribas zudums, sāpes vēdera labajā pusē, tumšs vai brūns urīns, asiņošana vai pastiprināta zilumu rašanās (aknu darbības traucējumu pazīmes); • izteikti samazināts izvadītā urīna daudzums un kāju tūska (nieru darbības traucējumu pazīmes); • muskuļu vājums, muskuļu spazmas, neparasta sirdsdarbība (pazīmes, kas liecina par kālija līmeņa pārmaiņām asinīs).
Citas iespējamās blakusparādības Ja kāda no tālāk minētajām blakusparādībām kļūst smaga, informējiet par to savu ārstu vai farmaceitu.
45

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • noguruma sajūta (nespēks) un ādas bālums. Šīs pazīmes var liecināt par mazu eritrocītu skaitu
asinīs; • samazināta ēstgriba vai ķermeņa masas samazināšanās; • apgrūtināta iemigšana vai miega traucējumi (bezmiegs); • galvassāpes; • reiboņa, noguruma vai vājuma sajūta; • vemšana, slikta dūša un kuņģa darbības vai gremošanas traucējumi; • kāju vai roku tūska; • pazemināts fosfātu vai kālija līmenis asinīs.
Bieži (var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • izsitumi vai sīki ar šķidrumu pildīti pūslīši uz apsarkušas ādas, mutē vai uz smaganām
(iespējamas smagas vīrusu infekcijas pazīmes); • ausu iekaisums, deguna vai acu baltumu asiņošana, zilumu rašanās, infekcijas izraisīts ādas
iekaisums (izsitumi un ādas apsarkums jeb eritēma); • sāpes vēderā, caureja, vēdera tūska vai pūšanās (kuņģa gļotādas iekaisuma pazīmes); • piena sēnīte mutē (rauga sēnītes izraisīta mutes infekcija): • slāpju sajūta, liels izvadītā urīna daudzums, pastiprināta ēstgriba kopā ar ķermeņa masas
samazināšanos (augsta cukura līmeņa asinīs pazīmes); • strauja ķermeņa masas palielināšanās, plaukstu, potīšu, pēdu vai sejas tūska (ūdens aiztures
organismā pazīmes); • pazemināts kalcija līmenis asinīs, kas dažkārt izraisa krampjus; • nekontrolējama ķermeņa trīce; • sirdsklauves; • klikšķi, gārdzieni vai sprakšķi plaušās elpošanas laikā; • saplaisājušas un iekasušas lūpas; • sausa mute vai garšas sajūtas pārmaiņas; • meteorisms; • locītavu sāpes vai iekaisums; • asinis urīnā (nieru darbības traucējumu pazīme); • nespēja kontrolēt urīna plūsmu zaudētas vai vājas urīnpūšļa kontroles dēļ; • drebuļi; • ķermeņa masas palielināšanās, noguruma sajūta, matu izkrišana, muskuļu vājums, aukstuma
sajūta (samazinātas vairogdziedzera aktivitātes jeb hipotireozes pazīmes); • slikta vispārējā pašsajūta; • paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs; • pazemināts magnija līmenis asinīs. • paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs; • paaugstināts aknu enzīmu alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT)
un sārmainās fosfatāzes (SF) līmenis asinīs.
Retāk (var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem): • plakani sarkani vai purpurkrāsas kniepadatas galviņas lieluma punkti zem ādas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
46

5. Kā uzglabāt Farydak
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera plēves. - Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ºC. - Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. - Nelietot šīs zāles, ja ir redzami jebkādi to iepakojuma bojājumi vai tā atvēršanas pazīmes. - Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles,
kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Farydak satur - Farydak aktīvā viela ir panobinostats. - Katra Farydak 10 mg cietā kapsula satur 10 mg panobinostata. Citas sastāvdaļas ir magnija
stearāts, mannīts, mikrokristāliska celuloze, preželatinēta ciete, želatīns, titāna dioksīds (E171), briljantzilais FCF (E133), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520) un šellakas glazūra. - Katra Farydak 15 mg cietā kapsula satur 15 mg panobinostata. Citas sastāvdaļas ir magnija stearāts, mannīts, mikrokristāliska celuloze, preželatinēta ciete, želatīns, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520) un šellakas glazūra. - Katra Farydak 20 mg cietā kapsula satur 20 mg panobinostata. Citas sastāvdaļas ir magnija stearāts, mannīts, mikrokristāliska celuloze, želatinēta ciete, želatīns, titāna dioksīds (E171), sarkanais dzelzs oksīds (E172), melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols (E1520) un šellakas šķīdums glazūra.
Farydak ārējais izskats un iepakojums Farydak 10 mg cietās kapsulas: balts vai gandrīz balts pulveris gaišzaļās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (15,6-16,2 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 10 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa. Kapsulas iepakotas blisteros. Farydak 15 mg cietās kapsulas: balts vai gandrīz balts pulveris oranžās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulā (19,1-19,7 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 15 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa. Kapsulas iepakotas blisteros. Farydak 20 mg cietās kapsulas: balts vai gandrīz balts pulveris sarkanās, necaurspīdīgās cietās želatīna kapsulās (19,1-19,7 mm) ar radiālu melnu tintes marķējumu “LBH 20 mg” uz vāciņa un divām radiālām melnām tintes joslām uz korpusa. Kapsulas iepakotas blisteros.
Ir pieejami šāda lieluma iepakojumi: blisteros pa 6, 12 vai 24 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
Ražotājs Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Vācija
47

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

48

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

49