Exemestane SanoSwiss

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Exemestane SanoSwiss 25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg eksemestāna (Exemestanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Satur 0,4 mg glikozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Dzeltenas, abpusēji izliektas, apaļas (aptuveni 6 mm) apvalkotās tabletes ar iespiedumu "E9MT" vienā pusē un "25" otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Eksemestāns ir indicēts adjuvantai terapijai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu invazīvu agrīnu krūts vēzi (early breast cancer, EBC) pēc 2-3 gadu sākotnējas adjuvantas tamoksifēna terapijas.

Eksemestāns ir indicēts progresējoša krūts vēža ārstēšanai sievietēm ar dabīgu vai ierosinātu menopauzi, kuru slimība ir progresējusi pēc antiestrogēnu terapijas. Pacientēm ar estrogēnu receptoru negatīvu statusu efektivitāte nav pierādīta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušām un gados vecākām pacientēm

Ieteicamā eksemestāna deva ir viena apvalkotā tablete (25 mg) vienu reizi dienā, ieteicams pēc ēšanas.

Pacientēm ar agrīnu krūts vēzi ārstēšana ar eksemestānu jāturpina, līdz pabeigta piecus gadus ilga kombinēta secīga adjuvanta hormonu terapiju (tamoksifēns, kam seko eksemestāns), vai agrāk, ja ir audzēja recidīvs.

Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi ārstēšana ar eksemestānu jāturpina līdz brīdim, kad audzēja progresēšana ir acīmredzama.

Pacientēm ar aknu vai nieru mazspēju devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lietošana bērniem nav ieteicama.

4.3. Kontrindikācijas

Eksemestāns ir kontrindicēts pacientēm ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, sievietēm premenopauzē, grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Eksemestānu nedrīkst lietot sievietēm ar pirmsmenopauzes endokrīno stāvokli.

Tāpēc, ja klīniski nepieciešams, par pēcmenopauzes stāvokli jāpārliecinās, novērtējot LH, FSH un estradiola līmeni.

Eksemestāns jālieto piesardzīgi pacientēm ar aknu vai nieru darbības traucējumiem.

Pacientes ar retu glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Eksemestāns ir spēcīgs estrogēnu līmeni pazeminošs līdzeklis, un pēc lietošanas novērota kaulu minerālvielu blīvuma (bone mineral density, BMD) samazināšanās un lūzumu skaita palielināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Uzsākot eksemestāna adjuvantu terapiju, sievietēm ar osteoporozi vai osteoporozes risku ārstēšanas sākumā jānosaka kaulu mineralizācijas stāvoklis, pamatojoties uz esošajām klīniskajām vadlīnijām un praksi. Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi kaulu mineralizācijas pakāpe jānosaka pēc nepieciešamības. Lai gan nav pieejami atbilstoši dati, kas liecinātu par ietekmi uz terapiju, ārstējot eksemestāna izraisītu kaulu minerālu blīvuma zudumu, pacientes, kuras tiek ārstētas ar eksemestānu, rūpīgi jānovēro, un tām pacientēm, kuras atrodas osteoporozes riska grupā, jāuzsāk osteoporozes terapija vai profilaktiska ārstēšana.

Pamatojoties uz izteiktu 25‑hidroksi‑D vitamīna deficīta sastopamības biežumu pacientēm ar agrīnu krūts vēzi, pirms terapijas ar aromatāzes inhibitoru uzsākšanas jānosaka tā līmenis. Sievietēm ar D vitamīna deficītu nepieciešams papildus saņemt D vitamīnu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro pierādījumi liecina, ka zāles metabolizējas ar citohroma P450 CYP3A4 un aldoketoreduktāzes palīdzību (skatīt 5.2. apakšpunktu) un neinhibē nevienu no galvenajiem CYP izoenzīmiem. Klīniskā farmakokinētikas pētījumā specifiska CYP3A4 inhibīcija ar ketokonazolu nozīmīgi neietekmēja eksemestāna farmakokinētiku.

Mijiedarbības pētījumā ar rifampicīnu, spēcīgu CYP450 induktoru, lietojot devā 600 mg dienā un vienreizēju eksemestāna 25 mg devu, eksemestāna AUC samazinājās par 54% un C_max par 41%. Tā kā šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav izvērtēta, vienlaicīga lietošana ar tādām zālēm kā rifampicīns, pretkrampju līdzekļi (piemēram, fenitoīns un karbamazepīns) un augu izcelsmes zālēm, kas satur Hypericum perforatum (asinszāle), kas inducē CYP3A4, var samazināt eksemestāna efektivitāti.

Eksemestāns jālieto piesardzīgi ar zālēm, kas metabolizējas ar CYP3A4 palīdzību un kurām ir šaurs terapeitiskais logs. Klīniskas pieredzes par eksemestāna vienlaicīgu lietošanu ar citām pretvēža zālēm nav.

Eksemestānu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar estrogēnus saturošām zālēm, jo tās var neitralizēt eksemestāna farmakoloģisko iedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par eksemestāna ietekmi uz grūtniecību nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem tika pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ eksemestāns ir kontrindicēts grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eksemestāns izdalās cilvēka pienā. Eksemestānu nedrīkst lietot sievietes, kuras baro bērnu ar krūti.

Sievietes perimenopauzē un dzemdētspējīgā vecumā

Ārstam jāapspriež nepieciešamība lietot efektīvas kontracepcijas metodes ar sievietēm, kurām iespējama grūtniecība, tai skaitā ar sievietēm perimenopauzē vai kurām nesen iestājusies menopauze, līdz pilnībā tiek pierādīts viņu pēcmenopauzes stāvoklis (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zāļu lietošanas laikā ziņots par miegainību, astēniju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka, ja parādās šie simptomi, viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas transportlīdzekļu vadīšanai un mehānismu apkalpošanai var būt traucētas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visos klīniskajos pētījumos ar eksemestānu standartdevā 25 mg dienā, tā panesamība visumā bija laba, un nevēlamas blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas.

Pacientiem ar agrīnu krūts vēzi, kas saņēma eksemestāna adjuvanto terapiju pēc sākotnējās tamoksifēna adjuvantās terapijas, nevēlamo blakusparādību dēļ pārtrauktās terapijas rādītājs bija 7,4%. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (22%), artralģija (18%) un nogurums (16%).

Vispārējā pacienšu populācijā ar progresējošu krūts vēzi terapijas pārtraukšanas rādītājs nevēlamu blakusparādību dēļ bija 2,8%. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (14%) un slikta dūša (12%).

Lielāko daļu nevēlamo blakusparādību var attiecināt uz estrogēnu trūkuma parasto farmakoloģisko ietekmi (piemēram, karstuma viļņi).

Uz klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi balstītās ziņotās nevēlamās blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam.

Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

leikopēnija (**)

Bieži:

trombocitopēnija (**)

Nav zināmi:

samazināts limfocītu skaits (**)

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes, reibonis

Bieži:

karpālā kanāla sindroms, parestēzija

Reti:

miegainība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

sāpes vēderā, slikta dūša

Bieži:

vemšana, caureja, aizcietējums, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

aknu enzīmu paaugstināšanās, bilirubīna, sārmainās fosfotāzes paaugstināšanas asinīs

Reti:

hepatīts (†), holestātisks hepatīts (†)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

pastiprināta svīšana

Bieži:

alopēcija, izsitumi, nātrene, nieze

Reti:

akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (†)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

locītavu un skeleta-muskuļu sāpes (*)

Bieži:

lūzumi, osteoporoze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

sāpes, nogurums

Bieži:

perifēra tūska, astēnija

(*) Ietver artralģiju un retāk sāpes ekstremitātēs, osteoartrītu, muguras sāpes, artrītu, mialģiju un locītavu stīvumu.

(**) Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi reti ziņots par trombocitopēniju un leikopēniju. Aptuveni 20% pacienšu, kuras saņēma eksemestānu, īpaši pacientēm ar jau esošu limfopēniju, dažreiz novēroja limfocītu skaita samazināšanos, tomēr laika gaitā vidējās limfocītu vērtības šīm pacientēm būtiski nemainījās un attiecīgi nenovēroja vīrusu infekciju skaita palielināšanos. Šādu iedarbību nenovēroja pacientēm, kuras tika ārstētas agrīna krūts vēža pētījumos.

(†) Biežums rēķināts izmantojot 3/X likumu.

Turpmākajā tabulā norādīts iepriekš definētu blakusparādību un slimību biežums agrīna krūts vēža pētījumā (IES – Intergroup Exemestane Study), neatkarīgi no cēloņsakarības, par kurām ziņots pacientēm pētījuma terapijas laikā un līdz pat 30 dienas pēc pētījuma terapijas pārtraukšanas.

Nevēlamās blakusparādības un slimības

Eksemestāns

(N = 2249)

Tamoksifēns

(N = 2279)

Karstuma viļņi

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Nogurums

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Galvassāpes

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Bezmiegs

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Pastiprināta svīšana

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Ginekoloģiskas slimības

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Reibonis

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Slikta dūša

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporoze

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Asiņošana no maksts

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Citi primāri ļaundabīgi audzēji

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Vemšana

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Redzes traucējumi

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Trombembolija

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporotiski lūzumi

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Miokarda infarkts

13 (0,6%)

4 (0,2%)

IES pētījumā sirds išēmijas gadījumu biežums eksemestāna un tamoksifēna terapijas grupās bija attiecīgi 4,5% un 4,2%. Būtiskas atšķirības attiecībā uz kādu atsevišķu kardiovaskulāru traucējumu, ieskaitot hipertensiju (9,9%, salīdzinot ar 8,4%), miokarda infarktu (0,6%, salīdzinot ar 0,2%) un sirds mazspēju (1,1%, salīdzinot ar 0,7%) netika novērotas.

IES pētījumā eksemestāns bija saistīts ar lielāku hiperholesterinēmijas biežumu, salīdzinot ar tamoksifēnu (3,7%, salīdzinot ar 2,1%).

Atsevišķā dubultaklā randomizētā pētījumā sievietes pēcmenopauzes periodā ar zemu agrīna krūts vēža risku 24 mēnešus tika ārstētas ar eksemestānu (N = 73) vai placebo (N = 73); eksemestāns bija saistīts ar vidējā plazmas ABL-holesterīna līmeņa pazemināšanos vidēji par 7-9%, salīdzinot ar 1% paaugstināšanos placebo grupā. Eksemestāna grupā bija arī A1 apolipoproteīna līmeņa pazemināšanās par 5-6% salīdzinājumā ar 0-2% placebo grupā. Ietekme uz citiem analizētajiem lipīdu rādītājiem (kopējais holesterīns, ZBL holesterīns, triglicerīdi, apolipoproteīns-B un lipoproteīns-a) abās ārstēšanas grupās bija ļoti līdzīga. Šo rezultātu klīniskā nozīme nav skaidra.

IES pētījumā kuņģa čūla biežāk tika novērota eksemestāna grupā, salīdzinot ar tamoksifēnu (0,7%, salīdzinot ar < 0,1%). Lielākā daļa pacienšu ar kuņģa čūlu, kuras lietoja eksemestānu, vienlaicīgi saņēma nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, un/vai viņām kuņģa čūla bija anamnēzē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskie pētījumi veselām brīvprātīgām sievietēm tika veikti, lietojot eksemestāna vienreizēju devu līdz 800 mg, un sievietēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, lietojot līdz 600 mg dienā; šo devu panesamība bija laba. Eksemestāna vienreizēja deva, kas varētu izraisīt dzīvībai bīstamus simptomus, nav zināma. Žurkām un suņiem novēroja letalitāti pēc vienreizējām iekšķīgi lietotām devām, kas attiecīgi 2000 un 4000 reizes pārsniedza ieteicamo devu cilvēkam, pamatojoties uz mg/m². Pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nepieciešama vispārēja uzturoša aprūpe, tai skaitā bieža dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un rūpīga novērošana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormonu antagonisti un tiem līdzīgas vielas, aromatāzes inhibitori

ATĶ kods: L02BG06

Darbības mehānisms

Eksemestāns ir neatgriezenisks steroīdu aromatāzes inhibitors, strukturāli radniecīgs dabīgam androstenediona substrātam. Sievietēm pēcmenopauzes periodā estrogēni galvenokārt tiek ražoti perifērajos audos, pārveidojot androgēnus estrogēnos ar aromatāzes enzīma palīdzību. Estrogēnu daudzuma samazināšana ar aromatāzes inhibitora palīdzību ir efektīva un selektīva ārstēšana hormonu atkarīga krūts vēža gadījumā sievietēm pēcmenopauzes periodā. Sievietēm pēcmenopauzes periodā iekšķīgi lietots eksemestāns būtiski pazemina estrogēnu koncentrāciju serumā, sākot ar 5 mg devu un sasniedzot maksimālo nomākumu (> 90%) ar devu 10-25 mg. Pacientēm ar krūts vēzi pēcmenopauzes periodā, lietojot devu 25 mg dienā, aromatāzes daudzums organismā pazeminājās par 98%.

Eksemestānam nav progestagēna vai estrogēna aktivitātes. Neliela androgēnu aktivitāte, iespējams, sakarā ar 17-hidro atvasinājumu, ir novērota, galvenokārt lietojot lielas devas. Vairākkārtēju dienas devu pētījumos eksemestānam nebija nosakāmas iedarbības uz virsnieru dziedzera kortizola vai aldosterona biosintēzi, mērot pirms vai pēc AKTH kontroles, tādējādi demonstrējot to selektivitāti attiecībā pret citiem enzīmiem, kas iesaistīti steroīdu veidošanās ceļā.

Tāpēc nav nepieciešama glikokortikoīdu vai minerālkortikoīdu aizvietošana. Pat mazās devās tika novērota no devas neatkarīga neliela seruma LH un FSH līmeņa paaugstināšanās: tomēr šī ietekme zāļu farmakoloģiskajai grupai ir paredzama un, iespējams, ir atgriezeniskās reakcijas rezultāts hipofīzes līmenī saistībā ar estrogēnu līmeņa pazemināšanos, kas stimulē gonadotropīnu sekrēciju hipofīzē arī sievietēm pēcmenopauzes periodā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Agrīnā krūts vēža adjuvantā terapija

Daudzcentru, randomizētā, dubultaklā pētījumā (IES), kurā iesaistītas 4724 pacientes pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu vai nezināmu primāru krūts vēzi, pacientes, kurām nebija slimības pazīmes pēc 2-3 gadu adjuvantas tamoksifēna terapijas, tika randomizētas, lai saņemtu 3-2 gadus eksemestānu (25 mg/dienā) vai tamoksifēnu (20 vai 30 mg dienā) un pabeigtu kopējo 5 gadu hormonālo terapiju.

IES 52 mēnešu vidējā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 52 mēnešu ilga novērošanas perioda liecināja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2-3 gadu adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības pazīmēm (disease-free survival – DFS) uzlabošanos salīdzinājumā ar tamoksifēna terapijas turpināšanu. Analīze liecināja, ka novērotajā pētījuma laikā eksemestāns samazināja krūts vēža atkārtošanās risku par 24% salīdzinājumā ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,76; p = 0,00015). Eksemestāna labvēlīgā ietekme attiecībā uz DFS salīdzinājumā ar tamoksifēnu bija neapšaubāma, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa vai iepriekšējas ķīmijterapijas.

Eksemestāns arī būtiski samazināja pretējās krūts vēža risku (riska attiecība 0,57, p = 0,04158).

Visā pētījuma populācijā kopējās dzīvildzes uzlabošanās tendenci novēroja ar eksemestānu ārstētiem pacientiem (222 nāves gadījumi), salīdzinot ar tamoksifēnu (262 nāves gadījumi), riska attiecība 0,85 (log-rank tests: p=0,07362), kas norāda uz nāves riska samazināšanos par 15% eksemestāna grupā. Koriģējot pēc iepriekšējiem prognostiskajiem faktoriem (t.i., ER stāvoklis, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bisfosfonātu lietošana), novēroja statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 23% (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0,77; Wald hī kvadrāta tests: p=0,0069) eksemestāna grupā, salīdzinot ar tamoksifēna grupu.

52 mēnešu galvenie efektivitātes rezultāti visām pacientēm (pacientu, kuriem paredzēta ārstēšana, populācijā) un estrogēnu receptoru pozitīvām pacientēm ir apkopoti turpmākā tabulā.

Mērķa kritērijs

Populācija

Eksemestāns blakusparādība/N (%)

Tamoksifēns blakusparādība/N (%)

Riska attiecība

(95% TI)

p-vērtība*

Dzīvildze bez slimības pazīmēm^a

Visas pacientes

354 /2352 (15,1%)

453 /2372(19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientes

289 /2023 (14,3%)

370 /2021(18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Pretējās krūts vēzis

Visas pacientes

20 /2352 (0,9%)

35 /2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientes

18 /2023 (0,9%)

33 /2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Dzīvildze bez krūts vēža^b

Visas pacientes

289 /2352(12,3%)

373 /2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientes

232 /2023 (11,5%)

305 /2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Dzīvildze bez attāla recidīva^c

Visas pacientes

248 /2352(10,5%)

297 /2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientes

194 /2023 (9,6%)

242 /2021(12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Kopējā dzīvildze ^d

Visas pacientes

222 /2352 (9,4%)

262 /2372(11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientes

178 /2023 (8,8%)

211 /2021(10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank tests; ER + pacientes = estrogēnu receptoru pozitīvas pacientes.

^a Dzīvildze bez slimības pazīmēm ir definēta kā lokālā vai attālā recidīva, pretējās krūts vēža pirmā parādīšanās vai nāve jebkura iemesla dēļ.

^b Dzīvildze bez krūts vēža ir definēta kā lokālā vai attālā recidīva, pretējās krūts vēža pirmā parādīšanās vai nāve no krūts vēža.

^c Dzīvildze bez attāla recidīva ir definēta kā attālā recidīva pirmā parādīšanās vai nāve no krūts vēža.

^d Kopējā dzīvildze ir definēta kā nāve jebkura iemesla dēļ.

Pacientu apakšgrupas ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu stāvokli papildu analīzē nekoriģētās kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,83 (log-rank tests: p=0,04250), norādot uz klīniski un statiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 17%.

IES kaulu apakšpētījuma rezultāti liecināja, ka sievietēm, kuras ārstētas ar eksemestānu pēc 2-3 gadu ilgas terapijas ar tamoksifēnu, bija vidēji izteikta kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās. Pētījumā kopumā terapijas izraisīto lūzumu sastopamība, kas vērtēta 30 mēnešu ilgas ārstēšanas periodā, bija lielāka ar eksemestānu ārstēto pacientu grupā salīdzinājumā ar tamoksifēna grupu (attiecīgi 4,5% un 3,3%, p = 0,038).

IES endometrija apakšpētījuma rezultāti liecina, ka pēc 2 gadu ārstēšanas endometrija biezums ar eksemestānu ārstētām pacientēm samazinājās vidēji par 33% salīdzinājumā ar nebūtiskām izmaiņām ar tamoksifēnu ārstētām pacientēm. Pētījuma sākumā ziņotais endometrija sabiezējums atgriezās normas robežās (< 5 mm) 54% pacienšu, kuras ārstēja ar eksemestānu.

IES 87 mēnešu vidējā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešus ilgas terapijas un vidēji 87 mēnešu ilga novērošanas perioda liecināja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2‑3 gadu ilgas adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos salīdzinot ar terapijas grupu, kuri turpināja saņemt tamoksifēna terapiju. Rezultāti liecināja, ka novērotā pētījuma periodā eksemestāns ievērojami samazināja krūts vēža recidīva risku par 16%, salīdzinot ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,84; p = 0,002).

Kopumā eksemestāna ieguvums, salīdzinot ar tamoksifēnu, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, bija neapšaubāms, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa, iepriekšējas ķīmijterapijas vai hormonālas terapijas. Statistiski nozīmīga rādītāju atšķirība nesaglabājās dažās nelielās pētījuma apakšgrupās. Tās norādīja uz eksemestāna pārākumu pacientiem ar vairāk kā 9 pozitīviem limfmezgliem vai iepriekšēju ķīmijterapiju ar CMF. Pacientiem ar nezināmu limfmezglu stāvokli, citu iepriekšēju ķīmijterapiju, kā arī nezināmu/trūkstošu informāciju par iepriekšēju hormonālo terapiju, tika novērots statistiski nenozīmīgs tamoksifēna terapijas pārākums.

Turklāt eksemestāns arī ievērojami pagarināja dzīvildzi bez krūts vēža progresēšanas (riska attiecība 0,82; p = 0,00263) un dzīvildzi bez attāla recidīva (riska attiecība 0,85; p = 0,02425).

Eksemestāns samazināja arī kontralaterāla krūts vēža risku, lai gan iedarbība šajā pētījuma periodā vairs nebija statistiski nozīmīga (riska attiecība 0,74; p = 0,12983). Visā pētījuma populācijā kopējās dzīvildzes uzlabošanās tendenci novēroja ar eksemestānu ārstētiem pacientiem (373 nāves gadījumu), salīdzinot ar tamoksifēnu (420 nāves gadījumu), riska attiecība 0,89 (log rank tests: p = 0,08972), kas norāda uz nāves riska samazināšanos par 11% eksemestāna grupā. Koriģējot pēc iepriekš definētiem prognostiskajiem faktoriem (t.i., ER stāvoklis, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bisfosfonātu lietošana) eksemestāna grupā novēroja statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 18% (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0,82; Wald hi kvadrāta tests: p=0,0082), salīdzinot ar tamoksifēna grupu visā pētījuma populācijā.

Pacientu apakšgrupas ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu stāvokli papildu analīzē nekoriģētā kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,86 (log-rank tests: p = 0,04262), norādot uz klīniski un statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 14 %.

Kaulu apakšpētījuma rezultāti liecināja, ka 2‑3 gadu ilga eksemestāna terapija pēc 3 līdz 2 gadu ilgas tamoksifēna terapijas, palielināja kaulu masas zudumu terapijas laikā (kaulu minerālvielu blīvuma vidējās % izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli 36. ārstēšanās mēnesī: 3,37 [mugurkauls], - 2,96 [visa gūža] eksemestāna grupā un 1,29 [mugurkauls], - 2,02 [visa gūža] tamoksifēna grupā). Tomēr 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas abās grupās kaulu minerālā blīvuma atšķirības, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija minimālas, novērojot nedaudz lielāku kaulu minerālvielu blīvuma zudumu visās lokalizācijās tamoksifēna grupā (kaulu minerālā blīvuma vidējās % izmaiņas 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas - 2,17 [mugurkauls], - 3,06 [ visa gūža] eksemestāna grupā un - 3,44 [mugurkaulājs], - 4,15 [visa gūža] tamoksifēna grupā).

Visa veida lūzumu, par kuriem tika ziņots ārstēšanas laikā un novērošanas periodā, skaits bija būtiski lielāks eksemestāna grupā, salīdzinot ar tamoksifēna grupu (169 [7,3%], salīdzinot ar 122 [5,2%]; p = 0,004), taču ziņoto osteoporotisko lūzumu skaits neatšķīrās.

Progresējoša krūts vēža ārstēšana

Randomizētā, speciālistu izvērtētā, kontrolētā klīniskā pētījumā eksemestāns devā 25 mg/dienā statistiski nozīmīgi pagarināja dzīvildzi, laiku līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression), laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (TTF – time to treatment failure) salīdzinājumā ar standarta hormonālo terapiju ar megestrola acetātu pacientēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, kas progresēja pēc tamoksifēna terapijas vai tās laikā, lietojot to kā adjuvanto terapiju vai kā pirmās izvēles terapiju progresējošai slimībai.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas eksemestāna tablešu lietošanas eksemestāns ātri uzsūcas. Devas daļa, kas uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta ir liela. Absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav zināma, lai gan ir paredzams, ka to ierobežo plašs pirmā loka metabolisma efekts. Līdzīgas ietekmes rezultātā absolūtā biopieejamība žurkām un suņiem ir 5%. Pēc vienreizējas 25 mg devas maksimālā koncentrācija plazmā 18 ng/ml tiek sasniegta pēc 2 stundām. Vienlaicīga lietošana kopā ar pārtiku palielina biopieejamību par 40%.

Izkliede

Eksemestāna izkliedes tilpums, kas nav koriģēts attiecībā uz perorālo biopieejamību, ir aptuveni 20000 l. Kinētika ir lineāra, un terminālais eliminācijas pusperiods ir 24 h. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 90% un nav atkarīga no koncentrācijas. Eksemestāns un tā metabolīti nesaistās ar eritrocītiem.

Pēc atkārtotām devām eksemestāns neuzkrājas neparedzētā veidā.

Eliminācija

Eksemestāns tiek metabolizēts, CYP3A4 izoenzīmam oksidējot metilēnsastāvdaļu 6 pozīcijā un/vai aldoketoreduktāzei reducējot 17-ketogrupu ar sekojošu konjugāciju. Eksemestāna klīrenss ir aptuveni 500 l/h, nekoriģējot attiecībā uz perorālo biopieejamību.

Metabolīti ir neaktīvi vai aromatāzes inhibīcija ir mazāka nekā pamatvielai.

Neizmainītā savienojuma daudzums, kas izdalās urīnā ir 1% no devas. ¹⁴C iezīmētais eksemestāns urīnā un izkārnījumos eliminējās vienādās daļās (40%) nedēļas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums

Nozīmīgu savstarpējo saistību starp eksemestāna sistēmisku iedarbību un pacienta vecumu nenovēroja.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) eksemestāna sistēmiskā iedarbība bija 2 reizes lielāka salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem.

Ņemot vērā eksemestāna drošuma profilu, uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem eksemestāna iedarbība ir 2‑3 reizes lielāka salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem. Ņemot vērā eksemestāna drošuma profilu, uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģiskie pētījumi: atkārtotu devu toksikoloģisko pētījumu ar žurkām un suņiem rezultāti parasti bija attiecināmi uz eksemestāna farmakoloģisko aktivitāti, piemēram, ietekmi uz reproduktīvajiem un palīgorgāniem. Cita toksikoloģiskā ietekme (uz aknām, nierēm vai centrālo nervu sistēmu) tika novērota tikai pie iedarbības, kas pietiekami pārsniedza maksimālo iedarbību uz cilvēku, norādot uz mazu sakarību ar klīnisko pielietojumu.

Mutagenitāte: eksemestāns nav genotoksisks baktēriju (Eimsa tests), V79 Ķīnas kāmju šūnu, žurku hepatocītu vai peļu mikrokodoliņu testā. Lai gan eksemestāns bija klastogēns in vitro limfocītos, tas nebija klastogēns divos in vivo pētījumos.

Reproduktīvā toksikoloģija: eksemestāns bija embriotoksisks žurkām un trušiem sistēmiskās iedarbības līmenī, kas līdzīgs cilvēkam, lietojot devu 25 mg/dienā. Pierādījumu par teratogenitāti nav.

Kancerogenitāte: divu gadu kancerogenitātes pētījumā žurku mātītēm netika novēroti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku tēviņiem pētījums tika pārtraukts 92. nedēļā sakarā ar agrīnu nāvi hroniskas nefropātijas dēļ. Divu gadu kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, lietojot vidējas un lielas devas (150 un 450 mg/kg/dienā), abiem dzimumiem novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību. Uzskata, ka tas ir saistīts ar aknu mikrosomālo enzīmu indukciju, ko novēroja pelēm, bet nenovēroja klīniskajos pētījumos. Nieru kanāliņu adenomas sastopamības palielināšanos, lietojot lielas devas (450 mg/kg/dienā), novēroja arī peļu tēviņiem Šīs izmaiņas uzskata par raksturīgām šai sugai un dzimumam, un tās radās, lietojot devu, kas ir 63 reizes augstāka nekā cilvēkiem paredzētā terapeitiskā deva. Nevienu no šīm novērotajām ietekmēm neuzskata par klīniski nozīmīgu, ārstējot pacientes ar eksemestānu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mannīts (E421)

Hipromeloze

Krospovidons (B tips)

Polisorbāts 80

Mikrokristāliskā celuloze

Cietes nātrija glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Karmelozes nātrija sāls (E466)

Maltodekstrīns

Glikozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Stearīnskābe (E570)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH:Al blisteri kartona kastītēs.

30, 90 un 100 tabletes; atsevišķas devas 30 (30x1) tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UAB „SanoSwiss”

Aukštaičių g. 26 A

Kaunas, LT-44157

Lietuva

HYPERLINK "mailto:info@sanoswiss.com" info@sanoswiss.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

11-0045

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 10. marts

Pārreģistrācijas datums: 2015. gada 12. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2015

SASKAŅOTS ZVA 21-01-2016

EQ PAGE 2

SASKAŅOTS ZVA 21-01-2016

EQ PAGE 1