Exemestane Alvogen

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Exemestane Alvogen 25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg eksemestāna (Exemestanum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 40,40 mg mannīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta vai pelēkbalta, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, kurai vienā pusē ir uzraksts „25”, bet otra puse ir gluda.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Exemestane Alvogen ir indicēts estrogēnreceptoru pozitīva, invazīva, agrīna krūts dziedzera vēža (Early Breast Cancer, EBC) adjuvantai ārstēšanai sievietēm pēc menopauzes pēc tam, kad tās kā sākotnējās adjuvantās terapijas līdzekli 2 - 3 gadus ir lietojušas tamoksifēnu.

Exemestane Alvogen ir indicēts progresējoša krūts dziedzera vēža ārstēšanai sievietēm pēc dabīgas vai inducētas menopauzes, kad slimība progresē pēc antiestrogēnu terapijas. Efektivitāte nav pierādīta sievietēm, kurām ir estrogēnreceptoru negatīva slimība.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušas un gados vecākas pacientes

Ieteicamā Exemestane Alvogen deva ir viena apvalkotā tablete (25 mg) iekšķīgi vienu reizi dienā, lietojot pēc ēdienreizes.

Pacientēm ar agrīnu krūts dziedzera vēzi ārstēšana ar eksemestānu ir jāturpina līdz tiek pabeigta piecu gadu kombinētā secīgā adjuvantā hormonāla terapija (eksemestāna lietošana pēc tamoksifēna) vai īsāku laikposmu, ja rodas audzēja recidīvs.

Pacientēm ar progresējošu krūts dziedzera vēzi ārstēšana ar eksemestānu ir jāturpina līdz ir pierādījumi par audzēja progresēšanu.

Pacientēm ar aknu vai nieru mazspēju devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav ieteicams lietot bērniem.

4.3. Kontrindikācijas

Exemestane Alvogen ir kontrindicēts pacientēm ar paaugstinātu jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, sievietēm premenopauzes vecumā un grūtniecēm vai mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Exemestane Alvogen nevajadzētu lietot sievietēm, kurām ir pirms menopauzes endokrīnais stāvoklis. Tādēļ, ja vien klīniski ir lietderīgi, pēcmenopauzes statuss būtu jākonstatē, nosakot LH, FSH un estradiola līmeni.

Pacientēm ar aknu vai nieru darbības traucējumiem eksemestāns jālieto piesardzīgi.

Eksemestāns ir spēcīgs estrogēnu līmeni pazeminošs līdzeklis, un pēc tā lietošanas ir novērota kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanās un kaulu lūzumu rādītāja palielināšanās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientēm ar osteoporozi vai osteoporozes risku, uzsākot adjuvanto terapiju ar Exemestane Alvogen, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē sākotnējais kaulu veselības stāvoklis. Pacientēm ar progresējošu slimību, kaulu minerālvielu blīvumu jāizvērtē individuāli. Lai gan nav atbilstošu datu, kas pierādītu terapijas efektivitāti, ārstējot eksemestāna izraisītu kaulu minerālvielu blīvuma zudumu, pacientes, kuras lieto eksemestānu, rūpīgi jānovēro, un riska grupas pacientēm jāuzsāk osteoporozes ārstēšana vai profilakse.

Pamatojoties uz izteiktu deficīta sastopamības biežumu pacientēm ar agrīnu krūts dziedzera vēzi, pirms terapijas ar aromatāzes inhibitoru uzsākšanas jāapsver nepieciešamība regulāri noteikt 25-hidroksi-D vitamīna līmeni. Sievietēm ar D vitamīna deficītu nepieciešams papildus saņemt D vitamīnu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pierādījumi in vitro liecina, ka zāles metabolizējas ar citohroma P450 CYP3A4 un aldoketoreduktāzes (skatīt 5.2. apakšpunktu) starpniecību un neinhibē nevienu no galvenajiem CYP izoenzīmiem. Klīniskajā farmakokinētikas pētījumā ketokonazola izraisīta specifiska CYP3A4 inhibīcija būtiski neietekmēja eksemestāna farmakokinētiku.

Mijiedarbības pētījumā ar spēcīgo CYP450 inducētāju rifampicīnu, lietojot 600 mg dienā, un vienu eksemestāna devu (25 mg), eksemestāna AUC samazinājās par 54 % un C_max. par 41 %. Tā kā šīs mijiedarbības klīniskā nozīme netika izvērtēta, vienlaicīga lietošana ar tādām zālēm kā rifampicīns, pretkrampju līdzekļi (piemēram, fenitoīns un karbamazepīns) un ārstniecības augu līdzekļi, kuri satur Hypericum perforatum (divšķautņu asinszāle), kas ir zināmi kā CYP3A4 inducētāji, var samazināt eksemestāna efektivitāti.

Eksemestāns jālieto piesardzīgi ar tādām zālēm, kuras tiek metabolizētas ar CYP3A4 starpniecību un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss. Klīniskas pieredzes par vienlaicīgu eksemestāna lietošanu ar citām pretvēža zālēm nav.

Eksemestānu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar estrogēnu saturošām zālēm, jo tās var nomākt eksemestāna farmakoloģisko iedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīnisku datu par eksemestāna ietekmi uz grūtniecību nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Exemestane Alvogen ir kontrindicēts grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eksemestāns izdalās mātes pienā. Exemestane Alvogen nedrīkst lietot mātes, kuras baro bērnu ar krūti.

Sievietes perimenopauzes periodā vai reproduktīvā vecumā

Ārstam ir jāpārrunā atbilstošas kontracepcijas nepieciešamība ar sievietēm reproduktīvā vecumā, tajā skaitā perimenopauzes periodā, kā arī ar sievietēm, kurām tikai nesen ir iestājusies menopauze, līdz viņu pēcmenopauzes statuss nav pilnībā apstiprināts (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lietojot šīs zāles, ir ziņots par miegainību, astēniju un reiboni. Pacientēm jāpaskaidro, ka, ja rodas kāda no šīm blakusparādībām, viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas apkalpot mehānismus un vadīt transportlīdzekli var pasliktināties.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopumā eksemestāna panesība visos klīniskajos pētījumos, kuros lietoja eksemestāna standarta devu 25 mg/dienā, bija laba, bet nevēlamas blakusparādības parasti bija vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 7,4 % pacienšu ar agrīnu krūts dziedzera vēzi, kuras lietoja eksemestāna adjuvanto terapiju pēc sākotnējās tamoksifēna adjuvantās terapijas. Biežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (22 %), artralģija (18 %) un nogurums (16 %).

Nevēlamu blakusparādību dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 2,8 % pacienšu ar progresējošu krūts dziedzera vēzi. Biežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (14 %) un slikta dūša (12 %).

Lielāko daļu blakusparādību (piemēram, karstuma viļņus) var saistīt ar estrogēna līmeņa samazināšanās parastajām farmakoloģiskajām sekām.

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ziņotās blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Leikopēnija^(**)

Bieži

Trombocitopēnija^(**)

Nav zināmi

Samazināts limfocītu skaits^(**)

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Karpālā kanāla sindroms, parestēzija

Reti

Miegainība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņi

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā, slikta dūša

Bieži

Vemšana, caureja, aizcietējums, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs

Reti

Hepatīts^(†), holestātisks hepatīts^(†)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Pastiprināta svīšana

Bieži

Alopēcija, izsitumi, nātrene, nieze

Reti

Akūta ģeneralizēta ekzantematoza pustuloze^(†)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Locītavu un kaulu-muskuļu sāpes^(*)

Bieži

Lūzumi, osteoporoze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Sāpes, nogurums

Bieži

Perifēra tūska, astēnija

(*) Tajā skaitā locītavu sāpes, retāk sāpes ekstremitātēs, osteoartrīts, muguras sāpes, artrīts, muskuļu sāpes un locītavu stīvums).

(**) pacientēm ar progresējošu krūts dziedzera vēzi ļoti reti ir ziņots par trombocitopēniju un leikopēniju. Aptuveni 20 % pacienšu, kuras lietoja eksemestānu, it īpaši pacientēm ar limfopēniju anamnēzē, reizēm novēroja samazinātu limfocītu skaitu; tomēr vidējais limfocītu skaits šīm pacientēm laika gaitā būtiski nemainījās un nenovēroja atbilstošu vīrusu infekciju biežuma palielināšanos. Šādas parādības nenovēroja pacientēm, kuras ārstēja agrīna krūts dziedzera vēža pētījumos.

(†) Sastopamības biežums aprēķināts izmantojot 3/X likumu.

Tabulā zemāk ir norādīts iepriekš noteiktu blakusparādību un slimību biežums agrīna krūts dziedzera vēža pētījumā (Intergroup Exemestane Study, IES) neatkarīgi no cēloņa, par kurām ziņots pacientēm pētāmās terapijas laikā un 30 dienas pēc pētāmās terapijas beigām.

Nevēlamās blakusparādības un slimības

Eksemestāns

(N = 2249)

Tamoksifēns

(N = 2279)

Karstuma viļņi

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Nogurums

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Galvassāpes

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Bezmiegs

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Pastiprināta svīšana

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Ginekoloģiskas saslimšanas

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Reibonis

224 (10,0%)

200 (8,8%)

Slikta dūša

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Osteoporoze

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Asiņošana no maksts

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Cits primārs audzējs

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Vemšana

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Redzes traucējumi

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Trombembolija

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporozes izraisīts lūzums

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Miokarda infarkts

13 (0,6%)

4 (0,2%)

IES pētījumā sirds išēmisku traucējumu biežums eksemestāna un tamoksifēna grupās bija attiecīgi 4,5 %, salīdzinot ar 4,2 %. Būtisku atšķirību atsevišķu kardiovaskulāru traucējumu biežumā, ieskaitot hipertensiju (attiecīgi 9,9 %, salīdzinot ar 8,4 %), miokarda infarktu (0,6 %, salīdzinot ar 0,2 %) un sirds mazspēju (1,1 %, salīdzinot ar 0,7 %), nenovēroja.

IES pētījumā eksemestāns salīdzinājumā ar tamoksifēnu bija saistīts ar lielāku hiperholesterinēmijas sastopamību (3,7 %, salīdzinot ar 2,1 %).

Atsevišķā dubultmaskētā, randomizētā pētījumā zema riska grupas sievietēm pēc menopauzes ar agrīnu krūts dziedzera vēzi, kuras 24 mēnešus tika ārstētas ar eksemestānu (N=73) vai placebo (N=73), eksemestāns vidēji par 7 – 9 % samazināja augsta blīvuma holesterīna (ABL) koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar placebo grupā novēroto 1 % palielināšanos. Eksemestāna grupā novēroja arī apoliproteīna A1 samazināšanos par 5 – 6 % salīdzinājumā ar 0 -2 % samazināšanos placebo grupā. Abās grupās novēroja ļoti līdzīgu ietekmi uz citiem lipīdu rādītājiem (kopējo holesterīnu, zema blīvuma holesterīnu - ZBL, triglicerīdiem, apoliproteīnu B un lipoproteīnu-a). Šo rezultātu klīniskā nozīme nav skaidra.

IES pētījumā lielāks kuņģa čūlu biežums tika novērots eksemestāna grupā salīdzinājumā ar tamoksifēna grupu (0,7 %, salīdzinot ar < 0,1 %). Lielākā daļa eksemestānu lietojušo pacienšu ar kuņģa čūlu vienlaicīgi saņēma nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un/vai bija tos lietojušas iepriekš.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos veselas brīvprātīgās sievietes saņēma eksemestānu vienā devā līdz 800 mg un sievietes pēc menopauzes ar agrīnu krūts vēzi - devā līdz 600 mg dienā; šīm devām bija laba panesamība.. Vienreizēja eksemestāna deva, kas varētu izraisīt dzīvībai bīstamus simptomus, nav zināma. Žurkām un suņiem letāls iznākums tika novērots pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas devas, kas atbilst attiecīgi 2000 un 4000 reižu lielākai devai uz mg/m² nekā cilvēkiem ieteiktā deva. Specifiska antidota pārdozēšanas gadījumā nav, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nepieciešama vispārēja atbalstoša terapija, ieskaitot biežu organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli un rūpīgu pacientes novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormonu antagonisti un radniecīgas zāles, enzīmu inhibitori.

ATĶ kods: L02BG06

Darbības mehānisms

Eksemestāns ir neatgriezenisks steroīdu aromatāzes inhibitors, kas strukturāli līdzīgs dabiskam substrātam androstēndionam. Sievietēm pēc menopauzes estrogēni galvenokārt tiek producēti perifērajos audos, aromatāzes enzīma klātbūtnē pārvēršot androgēnus par estrogēniem. Estrogēnu daudzuma samazināšana, inhibējot aromatāzi, ir efektīva un selektīva hormonatkarīga krūts dziedzera vēža ārstēšana sievietēm pēc menopauzes. Sievietēm pēc menopauzes iekšķīga eksemestāna lietošana būtiski samazina estrogēna koncentrāciju serumā, sākot ar 5 mg devu, bet maksimālo samazināšanos (> 90 %) tiek sasniegts pie 10 - 25 mg devas. Krūts dziedzera vēža pacientēm pēc menopauzes, kas ārstētas ar dienas devu 25 mg, kopējais aromatāzes daudzums organismā samazinājās par 98 %.

Eksemestānam nepiemīt progestogēna vai estrogēna aktivitāte. Viegla androgēnu aktivitāte, iespējams saistīta ar 17-hidro atvasinājumu, bija novērota pārsvarā lietojot augstas devas. Atkārtotu dienas devu pētījumos eksemestānam nebija nosakāma iedarbība uz virsnieru dziedzera kortizola vai aldosterona biosintēzi, mērot pirms vai pēc AKTH kontroles; līdz ar to tika pierādīta tā selektivitāte attiecībā pret citiem enzīmiem, kuri ir iesaistīti steroīdu veidošanās reakciju virknē.

Tādēļ nav nepieciešama glikokortikoīdu vai minerālkortikoīdu aizstājterapija. No devas neatkarīgu nelielu seruma LH un FSH koncentrācijas palielināšanos novēroja, lietojot pat mazas devas. Tomēr šāda iedarbība ir sagaidāma šīs farmakoloģiskās klases savienojumiem, un tā iespējams ir kā atgriezeniska reakcija uz estrogēnu samazināšanos hipofīzē, stimulējot gonadotropīnu sekrēciju hipofīzē arī sievietēm pēc menopauzes.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Agrīna krūts dziedzera vēža adjuvantā terapija

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā, kurā iesaistīja 4724 sievietes pēc menopauzes ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu primāru krūts dziedzera vēzi, pacientes, kurām pēc 2 – 3 gadu ilgas tamoksifēna adjuvantās terapijas slimība neatkārtojās, randomizēja, lai 2 – 3 gadus saņemtu eksemestānu (25 mg/dienā) vai tamoksifēnu (20 vai 30 mg/dienā), tā pabeidzot pilnu 5 gadu hormonterapijas ciklu.

SEP 52 mēnešu vidējā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešu ilgas terapijas un vidēji 52 mēnešu ilga novērošanas perioda liecina, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2–3 gadu ilgas adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības progresēšanas (DFS – Disease Free Survival) uzlabošanos salīdzinājumā ar tamoksifēna terapijas turpināšanu. Analīze liecina, ka novērotajā pētījuma periodā eksemestāns samazināja krūts dziedzera vēža recidīva risku par 24 % salīdzinājumā ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,76; p=0,00015). Eksemestāna pārākums pār tamoksifēnu attiecībā uz DFS bija acīmredzams, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa vai iepriekšējas ķīmijterapijas.

Eksemestāns arī būtiski samazināja pretējās puses krūts dziedzera vēža risku (riska attiecība 0,57, p=0,04158).

Visā pētījuma populācijā kopējās dzīvildzes uzlabošanās tendenci novēroja ar eksemestānu ārstētiem pacientiem (222 nāves gadījumi), salīdzinot ar tamoksifēnu (262 nāves gadījumi), riska attiecība 0,85 (log-rank tests: p=0,07362), kas norāda uz nāves riska samazināšanos par 15% eksemestāna grupā. Koriģējot pēc iepriekš noteiktiem prognostiskiem faktoriem (t.i, ER (estrogēnreceptoru) statuss, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bisfosfonātu lietošana), novēroja statistiski ticamu mirstības riska samazināšanos par 23% (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0,77; Wald hī kvadrāta tests: p=0,0069) eksemestāna grupā, salīdzinot ar tamoksifēna grupu.

52 mēnešu galvenie efektivitātes rādītāji visām pacientēm (ārstēšanai paredzētajā grupā) un estrogēnreceptoru pozitīvām pacientēm.

Mērķa kritērijs

Pacientes

Eksemestāns

Gadījumi/N (%)

Tamoksifēns

Gadījumi/N (%)

Riska attiecība

(95 % TI)

p vērtība*

Dzīvildze bez slimības progresēšanas^a

Visas pacientes

354/2352 (15,1%)

453/2372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacientes

289/2023 (14,3%)

370/2021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Pretējās puses krūts dziedzera vēzis

Visas pacientes

20/2352 (0,9%)

35/2372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacientes

18/2023 (0,9%)

33/2021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Dzīvildze bez krūts dziedzera vēža^b

Visas pacientes

289/2352 (12,3%)

373/2372 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacientes

232/2023 (11,5%)

305/2021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Dzīvildze bez attāla recidīva^c

Visas pacientes

248/2352 (10,5%)

297/2372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacientes

194/2023 (9,6%)

242/2021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Kopējā dzīvildze^d

Visas pacientes

222 /2352 (9,4%)

262 /2372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacientes

178 /2023 (8,8%)

211 /2021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank tests; ER+ pacientes = pacientes ar estrogēnpozitīviem receptoriem;

^a Dzīvildze bez slimības progresēšanas ir definēta kā dzīvildze līdz pirmajam lokālajam vai attālajam recidīvam, pretējās puses krūts dziedzera vēzim vai jebkāda cēloņa izraisītai nāvei;

^b Dzīvildze bez krūts dziedzera vēža ir definēta kā dzīvildze līdz pirmajam lokālajam vai attālajam recidīvam, pretējās puses krūts dziedzera vēzim vai nāvei krūts dziedzera vēža dēļ;

^c Dzīvildze bez attāla recidīva ir definēta kā dzīvildze līdz pirmajam attālam recidīvam vai nāvei krūts dziedzera vēža dēļ;

^d Kopējā dzīvildze ir definēta kā dzīvildze līdz jebkāda cēloņa izraisītai nāvei.

Papildus analizējot pacientu grupu ar estrogēnpozitīviem vai nezināma statusa receptoriem, nekoriģētās kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,83 (log-rank tests: p=0,04250), kas norāda uz klīniski un statiski ticamu nāves riska samazināšanos par 17 %.

IES kaulu apakšpētījuma rezultāti liecina, ka sievietēm, kuras ārstētas ar eksemestānu pēc 2 – 3 gadus ilgas terapijas ar tamoksifēnu, bija vidēji izteikta kaulu minerālvielu blīvuma samazināšanās. Kopējā pētījuma terapijas izraisīto kaulu lūzumu sastopamība, kas vērtēta 30 mēnešus ilgas terapijas laikā, bija augstāka ar eksemestānu ārstēto pacienšu grupā salīdzinājumā ar tamoksifēnu (attiecīgi 4,5 % un 3,3 %, p=0,038).

IES endometrija apakšpētījuma sākotnējie rezultāti liecināja, ka pēc 2 gadu ilgas terapijas endometrija slāņa biezums ar eksemestānu ārstētām pacientēm vidēji samazinājās par 33 % salīdzinājumā ar nenozīmīgām izmaiņām ar tamoksifēnu ārstētām pacientēm. Pētījuma sākumā ziņotā endometrija slāņa sabiezēšanās normalizējās (<5 mm) 54 % pacienšu, kuras tika ārstētas ar eksemestānu.

SEP 87 mēnešu vidējā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešus ilgas terapijas un vidēji 87 mēnešu ilga novērošanas perioda liecināja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2–3 gadu ilgas adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos, salīdzinot ar terapijas grupu, kura turpināja saņemt tamoksifēnu. Rezultāti liecināja, ka novērotā pētījuma periodā eksemestāns ievērojami samazināja krūts dziedzera vēža recidīva risku par 16 %, salīdzinot ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,84; p = 0,002).

Kopumā eksemestāna ieguvums, salīdzinot ar tamoksifēnu, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, bija neapšaubāms, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa, iepriekšējas ķīmijterapijas vai hormonālas terapijas. Statistiski nozīmīga rādītāju atšķirība nesaglabājās dažās nelielās pētījuma apakšgrupās. Tās liecināja par eksemestāna pārākumu pacientēm ar vairāk kā 9 pozitīviem limfmezgliem vai iepriekšēju ķīmijterapiju ar CMF. Pacientēm ar nezināmu limfmezglu stāvokli, citu iepriekšēju ķīmijterapiju, kā arī nezināmu/trūkstošu informāciju par iepriekšēju hormonālo terapiju, tika novērots statistiski nenozīmīgs tamoksifēna terapijas pārākums.

Turklāt eksemestāns arī ievērojami pagarināja dzīvildzi bez krūts dziedzera vēža progresēšanas (riska attiecība 0,82; p = 0,00263) un dzīvildzi bez attāla recidīva (riska attiecība 0,85; p = 0,02425). Eksemestāns samazināja arī pretējas puses krūts dziedzera vēža risku, lai gan iedarbība šajā pētījuma periodā vairs nebija statistiski nozīmīga (riska attiecība 0,74; p = 0,12983). Visā pētījuma populācijā kopējās dzīvildzes uzlabošanās tendenci novēroja ar eksemestānu ārstētām pacientēm (373 nāves gadījumu), salīdzinot ar tamoksifēnu (420 nāves gadījumu), riska attiecība 0,89 (log rank tests: p = 0,08972), kas norāda uz nāves riska samazināšanos par 11 % eksemestāna grupā. Koriģējot pēc iepriekš definētiem prognostiskajiem faktoriem (t.i., ER stāvoklis, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bisfosfonātu lietošana) eksemestāna grupā novēroja statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 18 % (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0,82; Wald hī kvadrāta tests: p=0,0082), salīdzinot ar tamoksifēna grupu visā pētījuma populācijā.

Pacientu apakšgrupas ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu stāvokli papildu analīzē nekoriģētā kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,86 (log-rank tests: p = 0,04262), kas liecina par klīniski un statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 14 %.

Kaulu apakšpētījuma rezultāti liecināja, ka 2 – 3 gadu ilga eksemestāna terapija pēc 3 – 2 gadu ilgas tamoksifēna terapijas, palielināja kaulu masas zudumu terapijas laikā (kaulu minerālvielu blīvuma vidējās % izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli 36. ārstēšanās mēnesī: -3,37 [mugurkauls], -2,96 [visa gūža] eksemestāna grupā un -1,29 [mugurkauls], -2,02 [visa gūža] tamoksifēna grupā). Tomēr 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas abās grupās kaulu minerālā blīvuma atšķirības, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija minimālas, novērojot nedaudz lielāku kaulu minerālvielu blīvuma zudumu visās lokalizācijās tamoksifēna grupā (kaulu minerālā blīvuma vidējās % izmaiņas 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas; -2,17 [mugurkauls], -3,06 [visa gūža] eksemestāna grupā un -3,44 [mugurkauls], -4,15 [visa gūža] tamoksifēna grupā).

Visa veida lūzumu, par kuriem tika ziņots ārstēšanas laikā un novērošanas periodā, skaits bija būtiski lielāks eksemestāna grupā, salīdzinot tamoksifēna grupu (169 [7,3 %], salīdzinot ar 122 [5,2 %]; p = 0,004), taču ziņoto osteoporotisko lūzumu skaits neatšķīrās.

Progresējoša krūts dziedzera vēža ārstēšana

Randomizētā, vadošo speciālistu kontrolētā klīniskajā pētījumā (peer reviewed) eksemestāns, lietojot devā 25 mg dienā, statistiski nozīmīgi pagarināja dzīvildzi, laiku līdz slimības progresēšanai (TTP – Time to Progression) un laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (TTF – Time to Treatment Failure), salīdzinot ar standarta hormonterapiju ar megestrola acetātu pēcmenopauzes pacientēm ar progresējošu krūts dziedzera vēzi, kas progresējis pēc ārstēšanas vai ārstēšanas laikā ar tamoksifēnu, lietojot to adjuvantas terapijas veidā vai kā pirmās izvēles terapiju progresējošas slimības ārstēšanai.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas eksemestāna tablešu lietošanas, tas ātri uzsūcas. No kuņģa un zarnu trakta tiek absorbēta liela devas daļa. Absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav zināma, tomēr var paredzēt, ka to ierobežo plašs pirmā loka metabolisms. Līdzīga iedarbība žurkām un suņiem nodrošināja 5 % absolūto biopieejamību. Pēc vienreizējas 25 mg devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā (18 ng/ml) tika sasniegta pēc 2 stundām. Vienlaicīga lietošana ar pārtiku palielina biopieejamību par 40 %.

Izkliede

Eksemestāna izkliedes tilpums, kurš nav koriģēts perorālai biopieejamībai, ir aptuveni 20000 l. Kinētika ir lineāra un terminālais eliminācijas pusperiods ir 24 stundas. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 90 %, un tā nav atkarīga no koncentrācijas. Eksemestāns un tā metabolīti nesaistās ar eritrocītiem. Pēc atkārtotu devu lietošanas eksemestāns neuzkrājas neparedzamā veidā.

Eliminācija

Eksemestāns tiek metabolizēts, CYP 3A4 izoenzīmam oksidējot metilēngrupu 6. pozīcijā un/vai aldoketoreduktāzei reducējot 17–ketogrupu, kam seko konjugācija. Eksemestāna klīrenss ir aptuveni 500 l/stundā, nekoriģējot perorālai biopieejamībai.

Metabolīti nav aktīvi vai to aromatāzes inhibēšanas spēja ir vājāka nekā pamatsavienojumam.

Neizmainītā veidā ar urīnu izdalās 1 % no devas. Ar urīnu un fēcēm nedēļas laikā izdalījās vienāds daudzums (40 %) ¹⁴C-iezīmēta eksemestāna.

Īpašas pacientu grupas

Vecums

Nozīmīgu saistību starp eksemestāna sistēmisko iedarbību un pacienšu vecumu nenovēroja.

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CL_CR< 30 ml/min) eksemestāna sistēmiskā iedarbība bija 2 reizes lielāka nekā veselām brīvprātīgajām.

Ņemot vērā eksemestāna drošības profilu, uzskatāms, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem eksemestāna iedarbība ir 2 – 3 reizes lielāka salīdzinājumā ar veselām brīvprātīgajām. Ņemot vērā eksemestāna drošības profilu, uzskatāms, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģiskie pētījumi

Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un suņiem konstatētos rādītājus pamatā var saistīt ar eksemestāna farmakoloģisko iedarbību, piemēram, ar ietekmi uz reproduktīvajiem orgāniem un palīgorgāniem. Citu toksikoloģisko ietekmi (uz aknām, nierēm vai centrālo nervu sistēmu) konstatēja tikai gadījumos, kad devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas, tādēļ šie rezultāti nav būtiski klīniskajai praksei.

Mutagenitāte

Eksemestāns nebija genotoksisks baktēriju (Ames tests), V79 Ķīnas kāmja šūnās, žurku hepatocītos vai peļu mikorkodoliņu testā. Lai gan eksemestāns in vitro bija klastogēns limfocītos, divos in vivo pētījumos tas nebija klastogēns.

Reproduktīvā toksicitāte

Eksemestāns bija embriotoksisks žurkām un trušiem gadījumos, kad sistēmisko iedarbību izraisīja deva, kas bija līdzīga cilvēkiem paredzētajai devai – 25 mg/dienā. Pierādījumi par teratogentiāti netika iegūti.

Kancerogenitāte

Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurku mātītēm netika novēroti ar terapiju saistīti audzēji. Pētījums ar žurku tēviņiem tika pārtraukts 92. nedēļā hroniskas nefropātijas izraisītas agrīnas nāves dēļ. Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar pelēm, lietojot vidējas un lielas devas (150 un 450 mg/kg/dienā), abiem dzimumiem novēroja palielinātu aknu audzēju sastopamību. Uzskata, ka šis novērojums ir saistīts ar aknu mikrosomālo enzīmu inducēšanu, kas ir novērota pelēm, bet netika konstatēta klīniskajos pētījumos. Peļu tēviņiem, lietojot lielu devu (450 mg/kg/dienā), novēroja arī palielinātu nieru tubulāro adenomu sastopamību. Šīs izmaiņas uzskata par raksturīgām šai sugai un dzimumam, un tās radās, lietojot devu, kas ir 63 reizes lielāka nekā cilvēkiem paredzētā terapeitiskā deva. Nevienu no novērotajiem iedarbībām neuzskata par klīniski nozīmīgu, ārstējot pacientes ar eksemestānu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mannīts (E421)

Kopovidons

Krospovidons

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH-PVDH/alumīnija blisteriepakojumi pa 30 (blisteros pa 10) apvalkotajām tabletēm.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen IPCo S.ár.l, 5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

10-0319

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010.gada 16.jūlijs.

Pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2017.gada janvāris.

SASKAŅOTS ZVA 30-03-2017