Exemestane Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Exemestane Accord 25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg eksemestāna (Exemestanum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 90,40 mg mannīta

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1.apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Baltas līdz pelēkbaltas apaļas abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar marķējumu „E25” vienā tabletes pusē un gludas otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Exemestane Accord ir indicēts papildterapijā sievietēm pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu invazīvu agrīnu krūts vēzi (early breast cancer, EBC) pēc 2-3 gadu sākotnējas terapijas ar tamoksifēnu.

Exemestane Accord ir indicēts progresējoša krūts vēža ārstēšanai sievietēm dabīgas vai inducētas pēcmenopauzes periodā, kad slimība progresē pēc antiestrogēnu terapijas. Pacientēm ar negatīviem estrogēnu receptoriem efektivitāte nav konstatēta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie un gados vecāki pacienti

Ieteicamā Exemestane Accord deva ir viena 25 mg tablete dienā, ieteicams pēc ēšanas.

Pacientēm ar agrīnu krūts vēzi terapija ar Exemestane Accord jāturpina, līdz piecu gadu perioda beigām kombinācijā ar sekojošu papildterapiju ar hormoniem (tamoksifēns, pēc tam Exemestane Accord), vai agrāk, ja rodas audzēja recidīvs.

Pacientēm ar progresējošu krūts vēzi ārstēšanu ar Exemestane Accord jāturpina, līdz audzēja progresēšana ir acīmredzama.

Pacientēm ar aknu vai nieru mazspēju devas korekcija nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu ).

Pediatriskā populācija

Nav ieteicams lietošanai pediatriskā populācijā.

4.3. Kontrindikācijas

Eksemestāna tabletes ir kontrindicētas pacientēm ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, sievietēm pirms menopauzes, grūtniecēm un mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Eksemestānu nedrīkst lietot sievietēm ar pirmsmenopauzes endokrīno stāvokli. Tāpēc, kad vien tas klīniski nepieciešams, par pēcmenopauzes stāvokli jāpārliecinās, nosakot LH, FSH un estradiola līmeni.

Eksemestāns piesardzīgi jālieto pacientēm ar aknu vai nieru darbības traucējumiem.

Tā kā eksemestāns ir spēcīgs estrogēnu līmeni pazeminošs līdzeklis, pēc tā lietošanas novērota kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanās un lūzumu skaita pieaugums (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildterapijas ar Exemestane Accord laikā, sievietēm ar osteoporozi vai osteoporozes risku, uzsākot ārstēšanu jāveic kaulu minerālās veselības novērtējums, balstoties uz pašreizējām klīniskajām vadlīnijām un praksi. Pacientēm ar progresējošu slimību, jāveic viņu kaulu minerālā blīvuma novērtējums, pamatojoties uz individuālo situāciju. Lai gan nav pieejami atbilstoši dati par terapijas ietekmi uz Exemestane Accord izraisītā kaulu minerālā blīvuma zuduma ārstēšanu, pacientes, kuras ārstētas ar Exemestane Accord tabletēm ir rūpīgi jānovēro un riska grupas pacientēm jāuzsāk atbilstoša ārstēšana vai profilakse.

Pirms aromatāzes inhibitoru lietošanas uzsākšanas jāapsver D 25-hidroksivitamīna līmeņa noteikšana, ņemot vērā tā izteiktu nepietiekamību sievietēm ar krūts vēzi agrīnā stadijā. Sievietēm ar D vitamīna nepietiekamību jāsaņem D vitamīna papildterpija.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro parādīja, ka zāles tiek metabolizētas ar citohroma P450 CYP3A4 un aldoketoreduktāzes starpniecību (skatīt 5.2. apakšpunktu) un neinhibē nevienu no galvenajiem CYP izoenzīmiem. Klīniskā farmakokinētikas pētījumā specifiska CYP3A4 inhibīcija ar ketokonazolu nozīmīgi neietekmēja eksemestāna farmakokinētiku.

Mijiedarbības pētījumā ar rifampicīnu, spēcīgu CYP450 inducētāju, deva 600 mg dienā un vienreizēja 25 mg exemestāna deva samazināja exemestāna AUC par 54 % un Cmax par 41 %. Tā kā nav izvērtēta šīs mijiedarbības klīniskais nozīmīgums, vienlaicīga CYP3A4 inducētāju zāļu, piemēram, rifampicīna, pretkrampju līdzekļu (piem., fenitoīna un karbamazepīna) un asinszāli saturošu (Hypericum perforatum) augu valsts līdzekļu lietošana var samazināt Exemestane Accord efektivitāti.

Exemestane Accord piesardzīgi jālieto ar citām zālēm, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4 starpniecību un kurām ir šaurs terapeitiskais spektrs. Nav klīniskas pieredzes Exemestane Accord vienlaicīgā lietošanā ar citām pretvēža zālēm.

Exemestane Accord nedrīkst lietot vienlaicīgi ar estrogēnus saturošām zālēm, jo tās var negatīvi ietekmēt eksemestāna farmakoloģisko darbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami klīniskie dati par Exemestane Accord lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc grūtniecēm Exemestane Accord ir kontrindicēts.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eksemestāns izdalās cilvēku pienā. Exemestane Accord nedrīkst lietot mātes, kas baro bērnu ar krūti..

Sievietes pirmsmenopauzes periodā un reproduktīvā vecumā

Ar sievietēm reproduktīvā vecumā, tostarp pirmsmenopauzes periodā vai kurām tikko ir iestājies pēcmenopauzes periods, līdz brīdim, kad pēcmenopauzes stāvoklis pilnībā nostabilizējas, ārstam ir jāpārrunā atbilstošas kontracepcijas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zāļu lietošanas laikā ziņots par miegainību, nespēku un reiboni. Pacientēm jāzina, ka šo parādību gadījumā viņu fiziskās un/vai psihiskās spējas, kas nepieciešamas mehānismu apkalpošanai vai transportlīdzekļa vadīšanai, var būt traucētas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Eksemestānam kopumā bija laba panesamība visos klīniskajos pētījumos ar Exemestane Accord, lietojot standarta devu 25 mg/dienā, un nevēlamās blakusparādības parasti bija vieglas līdz mēreni izteiktām.

Blakusparādību dēļ atcelšanas gadījumu skaits bija 7,4 % pacientēm ar agrīnu krūts vēzi, kuras saņēma Exemestane Accord papildterapiju pēc sākotnējās tamoksifēna papildterapijas. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (22 %), locītavu sāpes (18 %) un nogurums (16 %).

Blakusparādību dēļ atcelšanas gadījumu skaits bija 2,8 % vispārējā pacienšu populācijā ar progresējošu krūts vēzi. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija karstuma viļņi (14 %) un slikta dūša (12 %).

Lielāko daļu blakusparādību var attiecināt uz estrogēnu trūkuma parastajām farmakoloģiskajām sekām (piemēram, karstuma viļņus).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos ziņotās nevēlamās blakusparādības norādītas tālāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam.

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (>1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1,000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Leikopēnija ^(**)

Bieži

Trombocitopēnija ^(**)

Nav zināmi

Samazināts limfocītu skaits ^(**)

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Depresija, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Karpālā kanāla sindroms, parestēzija

Reti

Miegainība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sāpes vēderā, slikta dūša

Bieži

Vemšana, caureja, aizcietējums, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis^(†), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs^(†), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs^(†)

Hepatīts^(†), holestātisks hepatīts^(†)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Pastiprināta svīšana

Bieži

Alopēcija, izsitumi, nātrene, nieze

Reti

Akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze ^(†)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Locītavu un skeleta-muskuļu sāpes (*)

Bieži

Osteoporoze, lūzums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Sāpes, nogurums

Bieži

Perifēriska tūska, astēnija

^(*) Ietver: artralģiju un retāk sāpes locekļos, osteoartrītu, muguras sāpes, artrītu, muskuļu sāpes un locītavu stīvumu.

^(**)Retos gadījumos pacientēm ar agrīnu krūts vēzi tika ziņots par trombocitopēniju un leikopēniju. Apmēram 20 % pacienšu, kuras saņēma Exemestane Accord, tika novērota gadījuma rakstura limfocītu skaita samazināšanās, īpaši pacientēm ar iepriekšēju limfopēniju; tomēr vidējais limfocītu skaits šīm pacientēm laika gaitā būtiski neizmainījās, un netika novērots attiecīgs vīrusu infekciju skaita pieaugums. Šāda iedarbība netika novērota pētījumos ar pacientēm, kurām ārstēts agrīns krūts vēzis.

^(†)Biežums aprēķināts kā 3/X

Turpmākā tabulā minēts iepriekš paredzamu blakusparādību un slimību biežums agrīna krūts vēža pētījumā Intergroup Exemestane Study (IES), neatkarīgi no to rašanās cēloņa, kas tika ziņots par pacientēm, kuras saņēma izmēģinājuma terapiju un līdz 30 dienām pēc izmēģinājuma terapijas pārtraukšanas.

Blakusparādības un slimības

Eksemestāns

(N = 2249)

Tamoksifēns

(N = 2279)

Karstuma viļņi

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Nogurums

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Galvassāpes

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Bezmiegs

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Pastiprināta svīšana

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Ginekoloģiska slimība

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Reibonis

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Slikta dūša

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Osteoporoze

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Vagināla asiņošana

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Citi primārie audzēji

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vemšana

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Redzes traucējumi

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Trombembolija

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Osteoporotisks lūzums

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Miokarda infarkts

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

IES pētījumā sirds išēmijas gadījumu biežums ārstēšanas grupās ar eksemestānu un tamoksifēnu bija attiecīgi 4,5 % pret 4,2 %. Netika konstatēta nozīmīga atšķirība starp atsevišķiem kardiovaskulāriem gadījumiem, tostarp hipertensiju (9,9 % pret 8,4 %), miokarda infarktu (0,6 % pret 0,2 %) un sirds mazspēju (1,1 % pret 0,7 %).

IES pētījumā eksemestāns bija saistīts ar lielāku hiperholesterolēmijas gadījumu skaitu salīdzinājumā ar tamoksifēnu (3,7 % pret 2,1 %).

Atsevišķā dubultaklā randomizētā pētījumā ar sievietēm pēcmenopauzes periodā ar zema riska agrīnu krūts vēzi, kuras 24 mēnešus tika ārstētas ar eksemestānu (N=73) vai placebo (N=73), eksemestāns tika saistīts ar vidēji par 7-9 % samazinātu ABL-holesterīna līmeni plazmā salīdzinājumā ar 1 % pieaugumu placebo grupā. Eksemestāna grupā novēroja arī apolipoproteīna A1 5-6 % samazināšanos salīdzinājumā ar 0-2 % placebo grupā. Ietekme uz citiem analizētajiem lipīdu raksturlielumiem (kopējo holesterīnu, ZBL holesterīnu, triglicerīdiem, apolipoproteīnu-B un lipoproteīnu-a) abās ārstēšanas grupās bija ļoti līdzīga. Šo rezultātu klīniskā nozīme ir neskaidra.

IES pētījumā kuņģa čūla eksemestāna grupā tika novērota biežāk nekā tamoksifēna grupā (0,7 % pret <0,1 %). Lielākā daļa pacientu ar kuņģa čūlu, kuri lietoja eksemestānu, vienlaicīgi tika ārstēti ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, un/vai kuņģa čūla viņiem bija anamnēzē.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Tika veikti Exemestane Accord klīniskie pētījumi ar veselām brīvprātīgām sievietēm, kurām lietoja līdz 800 mg vienreizēju devu, un ar sievietēm pēcmenopauzes periodā ar agrīnu krūts vēzi, kurām lietoja līdz 600 mg dienā; šīm devām bija laba panesamība. Nav zināms, ka Exemestane Accord vienreizēja deva varētu radīt dzīvībai bīstamus simptomus. Žurkām un suņiem letāli gadījumi tika novēroti pēc vienreizējām iekšķīgām devām, kas attiecīgi 2000 un 4000 reizes pārsniedza cilvēkam ieteikto devu mg/m2. Pārdozēšanai nav specifiska antidota, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai. Nepieciešama vispārēja balstterapija, tostarp bieža dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienšu rūpīga novērošana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: steroīds aromatāzes inhibitors; antineoplastisks līdzeklis.

ATĶ kods: L02BG06

Darbības mehānisms

Eksemestāns ir neatgriezenisks steroīds aromatāzes inhibitors, strukturāli līdzīgs dabiskajam substrātam androstendionam. Sievietēm pēcmenopauzes periodā estrogēni tiek producēti perifēriskajos audos galvenokārt no androgēniem, tos pārveidojot estrogēnos ar aromatāzes enzīma starpniecību. Estrogēnu zaudēšana ar aromatāzes inhibīciju ir efektīva un selektīva hormonu atkarīga krūts vēža ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā. Sievietēm pēcmenopauzes periodā iekšķīgi lietots eksemestāns nozīmīgi samazina estrogēnu koncentrāciju serumā, sākot ar 5 mg devu, sasniedzot maksimālo supresiju (>90 %) ar 10-25 mg devu. Ar 25 mg devu dienā ārstētām pacientēm ar krūts vēzi pēcmenopauzes periodā visa organisma aromatizācija bija samazināta par 98 %.

Eksemestānam nepiemīt progesterona vai estrogēnu aktivitāte. Neliela androgēnu aktivitāte, iespējams, 17-hidro-atvasinājuma dēļ tika novērota galvenokārt pie lielām devām. Atkārtotu dienas devu pētījumos eksemestānam nebija nosakāma iedarbība uz kortizola vai aldosterona biosintēzi virsnieru dziedzerī, mērot pirms vai pēc AKTH kontroles, tādējādi pierādot to selektivitāti attiecībā uz citiem steroīdveidošanas ceļā iesaistītajiem enzīmiem.

Tāpēc nav nepieciešama glikokortikoīdu un minerālkortikoīdu aizvietošana. No devas neatkarīga LH un FSH līmeņu serumā neliela paaugstināšanās novērota pat pie mazām devām: tomēr šis efekts farmakoloģiskajai klasei ir sagaidāms un, iespējams, ir samazināta estrogēnu līmeņa atgriezeniskās reakcijas hipofīzes līmenī rezultāts, kas stimulē hipofīzes gonadotropīnu sekrēciju arī sievietēm pēc menopauzes.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Agrīna krūts vēža papildterapija

Daudzcentru randomizētā dubultaklā pētījumā (IES), kas veikts 4724 pacientēm pēcmenopauzes periodā ar estrogēnu receptoru pozitīvu vai nezināmu primāru krūts vēzi, pacientes, kuras bija izveseļojušās pēc 2-3 gadu papildterapijas ar tamoksifēnu, tika randomizētas eksemestāna (25 mg/dienā) vai tamoksifēna (20 vai 30 mg/dienā) saņemšanai, lai pabeigtu kopumā 5 gadu ilgu hormonālu terapiju.

IES 52 mēnešu vidējā novērošana

Pēc vidējā aptuveni 30 mēnešu terapijas ilguma un kontroles vidēji 52 mēnešus, rezultāti parādīja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2-3 gadu papildterapijas ar tamoksifēnu bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu uzlabošanos, izdzīvojot bez slimības (DFS – desease free survival), salīdzinot ar tamoksifēnu terapijas.turpināšanu. Analīzes rādīja, ka novērotajā pētījuma laikā eksemestāns samazināja krūts vēža atkārtošanās risku salīdzinājumā ar tamoksifēnu par 24 % (riska attiecība 0,76; p=0,00015). Eksemestāna labvēlīgā ietekme salīdzinājumā ar tamoksifēnu attiecībā uz DFS bija acīmredzama, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa vai iepriekšējas ķīmijterapijas.

Eksemestāns arī nozīmīgi samazināja kontralaterāla krūts vēža risku (riska attiecība 0,57, p=0,04158).

Visā pētījuma populācijā eksemestānam novērota uzlabotas kopējās dzīvildzes tendence (222 nāves gadījumi) salīdzinājumā ar tamoksifēnu (262 nāves gadījumi) ar riska attiecību 0,85 (log-rank tests: p=0,07362), kas veido 15 % nāves riska samazinājumu par labu eksemestānam. Statistiski nozīmīgs nāves riska 23 % samazinājums eksemestānam salīdzinājumā ar tamoksifēnu (riska attiecība uz kopējo dzīvildzi 0,77; Wald chi kvadrāta tests: p = 0,0069) tika novērots, pielāgojot iepriekš noteiktiem prognostiskiem faktoriem (t. i., ER statusam, limfmezglu stāvoklim, iepriekšējai ķīmijterapijai, HAT lietošanai un bifosfonātu lietošanai).

52 mēnešu galvenie efektivitātes rezultāti visiem pacientiem (nodoms ārstēt populāciju) un estrogēnu receptoru pozitīviem pacientiem

Populācijas

rezultāts

Eksemestāns

Blakusparādības / N (%)

Tamoksifēns

Blakusparādības / N (%)

Riska attiecība (95 % TI)

p vērtība*

Dzīvildze bez slimības ^a

Visi pacienti

354 /2352 (15,1 %)

453 /2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ pacienti

289 /2023 (14,3 %)

370 /2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralaterāls krūts vēzis

Visi pacienti

20 /2352 (0,9 %)

35 /2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ pacienti

18 /2023 (0,9 %)

33 /2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Dzīvildze bez krūts vēža ^b

Visi pacienti

289 /2352 (12,3 %)

373 /2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ pacienti

232 /2023 (11,5 %)

305 /2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Dzīvildze ar attālinātu atkārtošanos^C

Visi pacienti

248 /2352 (10,5 %)

297 /2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ pacienti

194 /2023 (9,6 %)

242 /2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Kopējā dzīvildze^d

Visi pacienti

222 /2352 (9,4 %)

262 /2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ pacienti

178 /2023 (8,8 %)

211 /2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Log-rank tests; ER + pacienti = estrogēnu receptoru pozitīvi pacienti;

^aDzīvildze bez slimības, definēta līdz pirmajam lokālajam vai attālajam atkārtojumam, kontralaterālam krūts vēzim vai nāvei jebkura cēloņa rezultātā;

^aDzīvildze bez slimības, definēta līdz pirmajam lokālajam vai attālajam atkārtojumam, kontralaterālam krūts vēzim vai nāvei jebkura cēloņa rezultātā;

^cDzīvildze līdz attālinātai atkārtošanai, definēta kā attālinātas atkārtošanās pirmais gadījums vai nāvei krūts vēža rezultātā;

^dKopējā dzīvildze definēta kā nāves jebkura cēloņa rezultātā.

Estrogēnu receptoru pozitīvu pacientu vai nezināma statusa apakšgrupu papildus analīzē nepielāgotās kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,83 (log-rank tests: p = 0,04250), kas klīniski un statistiski nozīmē 17 % nāves riska samazinājumu.

Kaulu apakšpētījuma IES rezultāti rādīja, ka sievietēm, ārstētām ar eksemestānu pēc 2-3 gadu ilgas terapijas ar tamoksifēnu, bija vidēji izteikta kaulu minerālu blīvuma samazināšanās. Kopējā pētījumā, ārstēšanas laikā radušos lūzumu biežums, novērtēts 30 mēnešu ārstēšanas periodā, bija lielāks pacientēm, kas ārstētas ar eksemestānu, salīdzinot ar tamoksifēnu (attiecīgi 4,5 % un 3,3 %, p = 0,038).

Endometrija apakšpētījuma IES rezultāti rāda, ka pēc 2 gadu ārstēšanas ar eksemestānu ārstētām pacientēm bija vidēji 33 % endometrija biezuma samazinājums salīdzinājumā nebūtiskām izmaiņām ar tamoksifēnu ārstētām pacientēm. Endometrija sabiezējums, par kuru ziņots ārstēšanas pētījuma sākumā, normalizējās (<5 mm) 54 % pacienšu, kurus ārstēja ar eksemestānu.

IES 87 mēnešu vidējā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešus ilgas terapijas un vidēji 87 mēnešu ilga novērošanas perioda liecināja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2 līdz 3 gadu ilgas adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos salīdzinot ar terapijas grupu, kuri turpināja saņemt tamoksifēna terapiju. Rezultāti liecināja, ka novērotā pētījuma periodā eksemestāns ievērojami samazināja krūts vēža recidīva risku par 16%, salīdzinot ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,84; p = 0,002).

Kopumā eksemestāna labvēlīgā ietekme, salīdzinot ar tamoksifēnu, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, bija neapšaubāma, neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa, iepriekšējas ķīmijterapijas vai hormonālas terapijas. Statistiski nozīmīga rādītāju atšķirība nesaglabājās dažās nelielās pētījuma apakšgrupās. Tās norādīja uz eksemestāna pārākumu pacientiem ar vairāk kā 9 pozitīviem limfmezgliem vai iepriekšēju ķīmijterapiju ar CMF. Pacientiem ar nezināmu limfmezglu stāvokli, citu iepriekšēju ķīmijterapiju, kā arī nezināmu/trūkstošu informāciju par iepriekšēju hormonālo terapiju, tika novērots statistiski nenozīmīgs tamoksifēna terapijas pārākums.

Turklāt eksemestāns arī ievērojami pagarināja dzīvildzi bez krūts vēža progresēšanas (riska attiecība 0,82; p = 0,00263) un dzīvildzi bez attāla recidīva (riska attiecība 0,85; p = 0,02425).

Eksemestāns samazināja arī kontralaterāla krūts vēža risku, lai gan iedarbība šajā pētījuma periodā vairs nebija statistiski nozīmīga (riska attiecība 0,74; p = 0,12983). Visā pētījuma populācijā kopējās dzīvildzes uzlabošanās tendenci novēroja ar eksemestānu ārstētiem pacientiem (373 nāves gadījumu), salīdzinot ar tamoksifēnu (420 nāves gadījumu), riska attiecība 0,89 (logrank tests: p = 0,08972), kas norāda uz nāves riska samazināšanos par 11% eksemestāna grupā. Koriģējot pēc iepriekš definētiem prognostiskajiem faktoriem (t.i., ER stāvoklis, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bisfosfonātu lietošana) eksemestāna grupā novēroja statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 18% (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0,82; Wald hi kvadrāta tests: p=0,0082), salīdzinot ar tamoksifēna grupu visā pētījuma populācijā.

Pacientu apakšgrupas ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu stāvokli papildu analīzē nekoriģētā kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,86 (log-rank tests: p = 0,04262), norādot uz klīniski un statistiski nozīmīgu mirstības riska samazināšanos par 14 %.

Kaulu apakšpētījuma rezultāti liecināja, ka 2 līdz 3 gadu ilga eksemestāna terapija pēc 3 līdz 2 gadu ilgas tamoksifēna terapijas, palielināja kaulu masas zudumu terapijas laikā (KMB vidējās % izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli 36. ārstēšanās mēnesī: 3,37 [mugurkauls], - 2,96 [visa gūža] eksemestāna grupā un 1,29 [mugurkauls], - 2,02 [visa gūža] tamoksifēna grupā). Tomēr 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas abās grupās KMB atšķirības, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija minimālas, novērojot nedaudz lielāku KMB zudumu visās lokalizācijās tamoksifēna grupā (KMB vidējās % izmaiņas 24 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas - 2,17 [mugurkauls], - 3,06 [ visa gūža] eksemestāna grupā un - 3,44 [mugurkaulājs], - 4,15 [visa gūža] tamoksifēna grupā).

Visa veida lūzumu, par kuriem tika ziņots ārstēšanas laikā un novērošanas periodā, skaits bija būtiski lielāks eksemestāna grupā, salīdzinot ar tamoksifēna grupu (169 [7,3%], salīdzinot ar 122 [5,2%]; p = 0,004), taču ziņoto osteoporotisko lūzumu skaits neatšķīrās.

IES 119 mēnešu galīgā novērošana

Rezultāti pēc vidēji 30 mēnešus ilgas terapijas un vidēji 119 mēnešu ilga novērošanas perioda liecināja, ka secīga ārstēšana ar eksemestānu pēc 2 līdz 3 gadu ilgas adjuvantas tamoksifēna terapijas bija saistīta ar klīniski un statistiski nozīmīgu dzīvildzes bez slimības progresēšanas uzlabošanos, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja saņemt tamoksifēna terapiju. Rezultāti liecināja, ka novērotā pētījuma periodā eksemestāns samazināja krūts vēža recidīva risku par 14%, salīdzinot ar tamoksifēnu (riska attiecība 0,86; p = 0,00393). Eksemestāna labvēlīgā ietekme, salīdzinot ar tamoksifēnu, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija neapšaubāma neatkarīgi no limfmezglu stāvokļa vai iepriekšējas ķīmijterapijas.

Turklāt eksemestāns arī ievērojami pagarināja dzīvildzi bez krūts vēža progresēšanas (riska attiecība 0,83; p<0,00152) un dzīvildzi bez attāla recidīva (riska attiecība 0,86; p = 0,02213). Eksemestāns samazināja arī kontralaterāla krūts vēža risku, lai gan iedarbība šajā pētījuma periodā vairs nebija statistiski nozīmīga (riska attiecība 0,75; p = 0,10707).

Visā pētījuma populācijā novērotā kopējā dzīvildze statistiski neatšķīrās starp divām grupām ar 467 nāves gadījumiem (19,9%) eksemestāna grupā un 510 nāves gadījumiem (21,5%) tamoksifēna grupā (riska attiecība 0,91; p = 0,15737, nekoriģēta multiplai salīdzināšanai). Salīdzinot ar tamoksifēna grupu, eksemestāna grupā pacientu apakšgrupai ar estrogēnreceptoru pozitīvu vai nezināmu stāvokli nekoriģētā kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 0,89 (log-rank tests: p = 0,07881).

Visā pētījuma populācijā eksemestāna grupā novēroja statistiski nozīmīgu nāves riska samazināšanos par 14% (kopējās dzīvildzes riska attiecība 0.86; Wald chi kvadrāta tests: p = 0,0257) salīdzinājumā ar tamoksifēnu, koriģējot pēc iepriekš definētiem prognostiskajiem faktoriem (t.i., ER statuss, limfmezglu stāvoklis, iepriekšēja ķīmijterapija, HAT lietošana un bifosfonātu lietošana).

Ar eksemestānu ārstētiem pacientiem novēroja mazāku citu primāro audzēju (ne krūts vēža) gadījumu skaitu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar tamoksifēnu (9,9% pret 12,4%).

Galvenajā pētījumā ar vidēji 119 mēnešu novērošanas periodu visiem dalībniekiem (0 – 163,94) un vidēji 30 mēnešu ilgu eksemestāna terapiju (0 – 40,41) par kaulu lūzumiem eksemestāna grupā ziņoja 169 (7,3%) pacientiem, salīdzinot ar 122 (5,2%) pacientiem tamoksifēna grupā (p = 0,004).

IES efektivitātes rezultāti sievietēm pēcmenopauzes periodā ar agrīnu krūts vēzi (ITT)

Gadījumu skaits

Riska attiecība

Eksemestāns

Tamoksifēns

Riska attiecība

p vērtība

Vidēji 30 mēnešu ārstēšanas periods un vidēji 34,5 mēnešu novērošanas periods

Dzīvildze bez slimībasa

213

306

0,69 (95% TI: 0,58-0,82)

0,00003

Dzīvildze bez krūts vēžab

171

262

0,65 (95% TI: 0,54-0,79)

<0,00001

Kontralaterāls krūts vēzis

8

25

0,32 (95% TI: 0,15-0,72)

0,00340

Dzīvildze bez attālinātas atkārtošanāsc

142

204

0,70 (95% TI: 0,56-0,86)

0,00083

Kopējā dzīvildzed

116

137

0,86 (95% TI: 0,67-1,10)

0,22962

Vidēji 30 mēnešu ārstēšanas periods un vidēji 52 mēnešu novērošanas periods

Dzīvildze bez slimībasa

354

453

0,77 (95% TI: 0,67-0,88)

0,00015

Dzīvildze bez krūts vēžab

289

373

0,76 (95% TI: 0,65-0,89)

0,00041

Kontralaterāls krūts vēzis

20

35

0,57 (95% TI: 0,33-0,99)

0,04158

Dzīvildze bez attālinātas atkārtošanāsc

248

297

0,83 (95% TI: 0,70-0,98)

0,02621

Kopējā dzīvildzed

222

262

0,85 (95% TI: 0,71-1,02)

0,07362

Vidēji 30 mēnešu ārstēšanas periods un vidēji 87 mēnešu novērošanas periods

Dzīvildze bez slimībasa

552

641

0,84 (95% TI: 0,75-0,94)

0,002

Dzīvildze bez krūts vēžab

434

513

0,82 (95% TI: 0,72-0,94)

0,00263

Kontralaterāls krūts vēzis

43

58

0,74 (95% TI: 0,50-1,10)

0,12983

Dzīvildze bez attālinātas atkārtošanāsc

353

409

0,85 (95% TI: 0,74-0,98)

0,02425

Kopējā dzīvildzed

373

420

0,89 (95% TI: 0,77-1,02)

0,08972

Vidēji 30 mēnešu ārstēšanas periods un vidēji 119 mēnešu novērošanas periods

Dzīvildze bez slimībasa

672

761

0,86 (95% TI: 0,77-0,95)

0,00393

Dzīvildze bez krūts vēžab

517

608

0,83 (95% TI: 0,74-0,93)

0,00152

Kontralaterāls krūts vēzis

57

75

0,75 (95% TI: 0,53-1,06)

0,10707

Dzīvildze bez attālinātas atkārtošanāsc

411

472

0,86 (95% TI: 0,75-0,98)

0,02213

Kopējā dzīvildzed

467

510

0,91 (95% TI: 0,81-1,04)

0,15737

TI = ticamības intervāls; IES = Exemestane Study; ITT (intention-to-treat) = populācija ar nodomu ārstēt.

a.Dzīvildze bez slimības, definēta līdz pirmajam lokālajam vai attālinātajam atkārtojumam, kontralaterālam krūts vēzim vai nāvei jebkura cēloņa rezultātā.

b.Dzīvildze bez krūts vēža, definēta līdz pirmajam lokālajam vai attālajam atkārtojumam, kontralaterālam krūts vēzim vai nāvei krūts vēža rezultātā.

c.Dzīvildze bez attālinātajam atkārtojuma, definēta līdz attālināta atkārtošanās pirmajam gadījumam vai nāvei krūts vēža rezultātā.

d.Kopējā dzīvildze, definēta līdz nāvei jebkura cēloņa rezultātā.

Progresējoša krūts vēža ārstēšana

Randomizētā speciālistu izvērtētā kontrolētā klīniskā pētījumā eksemestāns devā 25 mg/dienā, uzrādīja statistiski nozīmīgu dzīvildzes pagarināšanos, laiku līdz progresēšanai (TTP – time to progression), laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (TTF – time to treatment failure) salīdzinājumā ar standarta hormonālo ārstēšanu ar megestrola acetātu pacientēm pēcmenopauzes periodā ar progresējošu krūts vēzi, kas progresējis pēc vai ārstēšanas laikā ar tamoksifēnu vai nu kā papildterapiju vai kā pirmās izvēles progresējošas slimības terapiju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Pēc perorālas lietošanas eksemestāna tabletes ātri absorbējas. Kuņģa-zarnu traktā absorbētā devas daļa ir liela. Absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav zināma, lai gan ir paredzams, ka to ierobežo plašs pirmās pasāžas efekts. Līdzīga efekta rezultātā absolūtā biopieejamība žurkām un suņiem ir 5 %. Pēc vienreizējas 25 mg devas maksimālā koncentrācija plazmā 18 ng/ml tiek sasniegta pēc 2 stundām. Vienlaicīga lietošana kopā ar pārtiku biopieejamību palielina par 40 %.

Izkliede

Eksemestāna izkliedes tilpums, kas nav koriģēts attiecībā uz perorālo biopieejamību, ir apmēram 20000 l. Kinētika ir lineāra, un terminālais eliminācijas pusperiods ir 24 h. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 90 % un nav atkarīga no koncentrācijas. Eksemestāns un tā metabolīti nepiesaistās eritrocītiem.

Pēc atkārtotām devām eksemestāns neuzkrājas neparedzētā veidā.

Eliminācija

Exemestane tiek metabolizēts, CYP3A4 izoenzīmam oksidējot metilēnsastāvdaļu 6-pozīcijā un/vai aldoketoreduktāzei reducējot 17-keto grupu ar sekojošu konjugāciju. Eksemestāna klīrenss ir apmēram 500 l/h, nekoriģējot attiecībā uz perorālo biopieejamību.

Metabolīti ir neaktīvi vai aromatāzes inhibīcija ir mazāka nekā sākotnējā savienojuma.

Neizmainītā savienojuma daudzums, kas izdalās urīnā ir 1% no devas. ¹⁴C iezīmētais eksemestāns urīnā un izkārnījumos nedēļas laikā izdalījās vienādās daļās (40 %).

Īpašas populācijas

Vecums

Starp sistēmisko eksemestāna iedarbību un pacienšu vecumu nenovēroja nozīmīgu korelāciju.

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CL_cr<30 ml/min) eksemestāna sistēmiskā iedarbība bija 2 reizes lielāka salīdzinājumā ar veselām brīvprātīgajām.

Ņemot vērā eksemestāna drošuma profilu, uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem eksemestāna iedarbība ir 2-3 reizes lielāka salīdzinājumā ar veselām brīvprātīgajām. Ņemot vērā eksemestāna drošuma profilu, uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģiskie pētījumi: atkārtotu devu toksikoloģisko pētījumu ar žurkām un suņiem rezultāti parasti bija attiecināmi uz eksemestāna farmakoloģisko aktivitāti, piemēram, ietekme uz reproduktīvajiem un papildus orgāniem. Cita toksikoloģiskā ietekme (uz aknām, nierēm vai centrālo nervu sistēmu) tika novērota tikai pie iedarbības, kas pietiekami pārsniedza maksimālo iedarbību uz cilvēku, norādot uz mazu sakarību ar klīnisko pielietojumu.

Mutagenitāte: eksemestāns nav genotoksisks baktērijām (Eimsa tests), V79 Ķīnas kāmju šūnām, žurku hepatocītiem vai peļu mikronukleārajā testā. Lai gan eksemestāns bija klastogēns in vitro limfocītiem, tas nebija klastogēns divos in vivo pētījumos.

Reproduktīvā toksikoloģija: eksemestāns bija embriotoksisks žurkām un trušiem sistēmiskās iedarbības līmenī, kas līdzīgs cilvēkam pēc devas 25 mg/dienā. Nav pierādījumu par teratogenitāti.

Kancerogenitāte: divu gadu karcinogenitātes pētījumā žurku mātītēm netika novēroti ar ārstēšanu saistīti audzēji. Žurku tēviņiem pētījums tika pārtraukts 92. nedēļā sakarā ar agrīnu nāvi hroniskas nefropātijas dēļ. Divu gadu karcinogenitātes pētījumā pelēm abu dzimumu pārstāvjiem pēc vidējām un lielām devām (150 un450 mg/kg/dienā) novēroja palielinātu aknu neoplazmu sastopamību. Uzskata, ka tas ir saistīts ar aknu mikrosomālo enzīmu indukciju, efektu, ko novēroja pelēm, bet ne klīniskos pētījumos. Sastopamības palielināšanos nieru kanāliņu adenomai pēc lielām devām (450 mg/kg / dienā) novēroja arī peļu tēviņiem. Šo izmaiņu uzskata par sugai un dzimumam raksturīgu, kas rodas pie 63 reizes lielākas iedarbības nekā pēc cilvēka terapeitiskās devas. Nevienu no šīm novērotajām ietekmēm neuzskata par klīniski nozīmīgu, ārstējot pacientes ar eksemestānu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mannīts

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Cietes nātrija glikolāts (A tips)

Hipromeloze E5

Polisorbāts 80

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 6cp (E464)

Makrogols (400)

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Exemestane Accord 25 mg tabletes ir iepakotas baltā necaurspīdīgā PVH/PVdH-Al blisterī.

Iepakojuma lielums:

15, 20, 28 30, 90, 98, 100 un 120 tabletes blisteru iepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS

Reģ.Nr. 10-0305

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2010. gada 18. jūnijs

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1