Envarsus

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 0,75 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 41,7 mg laktozes monohidrāta. Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 1 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 41,7 mg laktozes monohidrāta. Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 4 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 104 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Ilgstošās darbības tablete. Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „0.75” vienā pusē un „TCS” otrā pusē. Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „1” vienā pusē un „TCS” otrā pusē. Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „4” vienā pusē un „TCS” otrā pusē.
2

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.
Allotransplantāta tremes, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapija pieaugušiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Envarsus ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Terapijai ar takrolimu nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Nozīmēt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un transplantācijas pacientu ārstēšanā.
Nejauša, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamo blakusparādību, arī nepietiekamas vai pārmērīga imūnās sistēmas nomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic zāļu lietošanas terapeitiska kontrole un jāpielāgo deva.
Devas
Ieteicamās sākuma devas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai kā vadlīnijas. Takrolimu parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas.
Envarsus deva jāizvēlas galvenokārt, pamatojoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot līmeni asinīs (skatīt „Zāļu lietošanas terapeitiskā kontrole” tālāk). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.
Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamās terapijas ilgumu.
Periodā pēc transplantācijas Envarsus devas parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa izmaiņas periodā pēc transplantācijas var izmainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
Aizmirsta deva Aizmirstā deva jālieto, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nākamajā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.
Nieru transplantāta tremes profilakse Terapija ar Envarsus jāsāk ar 0,17 mg/kg vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.
Aknu transplantāta tremes profilakse Terapija ar Envarsus jāsāk ar 0,11-0,13 mg/kg vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.
3

Pāreja no Prograf vai Advagraf uz Envarsus allotransplantāta pacientiem Envarsus nav aizvietojams ar citām takrolimu saturošām zālēm (ātras darbības vai ilgstošas darbības) vienādās devās. Allotransplantāta pacientiem, kuri saņem uzturošo Prograf (ātras darbības) devu divas reizes dienā vai Advagraf devu (vienu reizi dienā), un kuriem nepieciešams pāriet uz Envarsus vienu reizi dienā, pāreja jāveic ar 1:0,7 (mg:mg) kopējo dienas devu, un tādējādi Envarsus uzturošā deva būs par 30% mazāka salīdzinājumā ar Prograf vai Advagraf devu.
Pacientiem ar stabilu stāvokli, mainot terapiju no ātras darbības takrolimu saturošām zālēm (divas reizes dienā) uz Envarsus (vienu reizi dienā), pamatojoties uz 1:0,7 (mg:mg) kopējo dienas devu, takrolima vidējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) bija līdzīga kā lietojot ātras darbības takrolimu. Takrolima minimālās koncentrācijas līmeņa (C24) un sistēmiskās iedarbība (AUC0-24) attiecība Envarsus ir līdzīga attiecība ātras darbības takrolimam. Pētījumi par pacientu pāriešanu no Advagraf uz Envarsus nav veikti; tomēr dati no veselo brīvprātīgo pētījuma liecina, ka ir attiecināms tāds pats pāriešanas koeficients kā pāriešanai no Prograf uz Envarsus.
Pārejot no ātras darbības takrolimu saturošām zālēm (piemēram, Prograf kapsulām) vai no Advagraf ilgstošas darbības kapsulām uz Envarsus, ir nepieciešama minimālās koncentrācijas kontrole pirms terapijas maiņas un divu nedēļu laikā pēc terapijas maiņas. Deva ir pielāgo, lai pēc pārejas nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību. Jāņem vērā, ka melnās rases pacientiem var būt nepieciešamas lielākas devas, lai sasniegtu mērķa minimālo koncentrāciju.
Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu Mainot pacientiem terapiju, kuras pamatā ir ciklosporīns, pret terapiju, kuras pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar takrolimu, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolimu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna līmenis asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.
Allotransplantāta tremes terapija Lai ārstētu tremes epizodes, ir lietotas palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapija un īsi monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursi. Ja novēro toksicitātes pazīmes, piemēram, smagas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu), var būt nepieciešams samazināt Envarsus devu.
Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas Lai citu imūnsupresīvu līdzekli nomainītu uz takrolimu vienu reizi dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama transplantāta tremes profilaksei attiecīgi nieru un aknu transplantācijas gadījumā.
Zāļu lietošanas terapeitiskā kontrole
Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.
Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Rūpīgi jāsalīdzina literatūrā publicētās koncentrācijas ar individuāliem radītājiem klīniskajā praksē, izmantojot zināšanas par lietotajām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskajā praksē kopējo līmeni asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Takrolima minimālās koncentrācijas līmenis un sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) labi korelē un ir līdzīga ātras darbības takrolima zāļu formai un Envarsus.
Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Envarsus lietošanas, tieši pirms nākamās devas.
4

Takrolima minimālā koncentrācija asinīs stingri jākontrolē pēc terapijas maiņas no takrolimu saturošām zālēm, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaicīgas lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums ir atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Envarsus devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz mērķa līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskajā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs nieru transplantācijas pacientiem parasti ir 5-20 ng/ml robežās un 5-15 ng/ml robežās pacientiem turpmākās uzturošās terapijas laikā.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti (>65 gadi) Pašreiz nav pierādījumu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolima minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolima nefrotoksisko iedarbību, ieteicama rūpīga nieru darbības kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).
Rase Salīdzinot ar balto rasi, melnās rases pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu līdzīgu minimālo koncentrāciju. Klīniskajos pētījumos pacienti mainīja terapiju no Prograf divas reizes dienā uz Envarsus 1:0,85 (mg:mg) attiecībā.
Dzimums Pierādījumu par to, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju, nav.
Pediatriskā populācija Envarsus drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Envarsus ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Envarsus dienas devu lietot vienu reizi dienā no rīta. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni), nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Envarsus parasti vēlams lietot tukšā dūšā, lai nodrošinātu maksimālu uzsūkšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikantu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.
5

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lietojot takrolimu, novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas nevēlamas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pašlaik nav pieejami klīniskie pētījumi par Envarsus ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem.
Klīniskie dati par Envarsus lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds, plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu allotransplantāta recipientiem nav pieejami.
Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (it īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas izmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.
Ja vienlaicīgi ar takrolimu lieto vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), it īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu vai rifabutīnu), jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolima devu nemainīgas takrolima iedarbības nodrošināšanai.
Takrolima lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu līdzekļu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas samazina gan takrolima koncentrāciju asinīs, gan terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, un takrolims piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Noteiktas takrolima kombinācijas ar vielām, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šīs ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski svarīgs notikums, kas var izraisīt dzīvībai bīstamu vai nopietnu stāvokli, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm. nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana. Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, tās laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.
Acu bojājumi
Pacientiem, kuri ārstēti ar takrolimu, ziņots par acu bojājumiem, dažreiz progresējošiem līdz redzes zudumam. Dažos gadījumos ziņots par stāvokļa uzlabošanos, pārejot uz alternatīvu imūnsupresiju.
6

Pacienti jābrīdina par nepieciešamību ziņot par redzes asuma izmaiņām, krāsu redzes izmaiņām, neskaidru redzi vai redzes lauka defektiem, un šādos gadījumos ir ieteicams nekavējošs novērtējums un nosūtīšana pie acu ārsta, ja nepieciešams.
Sirds funkcijas traucējumi
Pacientiem, kuri ārstēti ar takrolimu retos gadījumos novēroja kambaru hipertrofiju vai starpsienas hipertrofiju, par kuru ziņots kā par kardiomiopātiju. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi novērotie faktori, kas paaugstināja šo klīnisko stāvokļu risku, bija esoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, izmantojot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9-12 mēnešiem). Ja rodas novirzes no normas, jāapsver takrolima devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu, bet šobrīd nepastāv būtiski pierādījumi, ka tas spēj izraisīt torsades de pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem ar diagnosticētu iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu vai aizdomām par to.
Limfoproliferatīvie traucējumi un ļaundabīgas slimības
Pacientiem, kuri ārstēti ar takrolimu, novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar imūnsupresīviem līdzekļiem, piemēram, antilimfocītu antivielām (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina ar EBV saistītu limfoproliferatīvu traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēna (viral capsid antigen, VCA) testu ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu rašanās risku. Tādēļ šai pacientu grupai obligāti jānosaka EBV-VCA serumā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Envarsus. Terapijas laikā ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR (polimerāzes ķēdes reakcija). Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.
Tāpat kā lietojot citas spēcīgas imūnsupresīvas vielas, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
Infekcijas, tajā skaitā oportūnistiskas infekcijas
Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresīviem līdzekļiem, tajā skaitā Envarsus, ir pakļauti paaugstinātam infekciju, tajā skaitā oportūnistisko infekciju (bakteriālu infekciju, sēnīšu, vīrusu un protozoju izraisītu infekciju), piemēram, nefropātiju, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (John Cunningham, JC) vīrusu, rašanās riskam. Pacientiem ir arī paaugstināts vīrusu hepatīta infekcijas risks (piemēram, hepatīta B un C reaktivācija un jauna infekcija, kā arī hepatīta E vīrusa infekcija, kas var kļūt hroniska). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuriem novērojama aknu vai nieru darbības pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi. Profilaksei un ārstēšanai ir jānotiek saskaņā ar attiecīgiem klīniskiem norādījumiem.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES)
Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un
7

redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MRI). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un nekavējoties pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.
Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija
Pacientiem, kuri ir ārstēti ar takrolimu, ir ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia, PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu lietošana, kas saistīta ar PRCA.
Īpašas pacientu grupas
Pieredze ar pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies, PRA)) ir ierobežota. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Envarsus satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma starpniecību. Pierādīts arī kuņģa-zarnu trakta metabolisms, ko zarnu sieniņā veic CYP3A4. Lietojot vienlaicīgi vielas, kas nomāc vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to pazemināties vai paaugstināties takrolima līmenis asinīs. Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima līmeni asinīs, kā arī nieru darbību un citas nevēlamas blakusparādības, ja vienlaicīgi tiek lietotas vielas, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz takrolima metabolismu
CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima līmeni asinīs paaugstina šādas vielas. Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols un izavukonazols; makrolīdu grupas antibiotisko līdzekli eritromicīnu; HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru) vai hepatīta C vīrusa (CHV) proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra un paritaprevīra kombināciju ar ritonavīru, ja to lieto ar dasabuvīru vai bez tā), farmakokinētikas pastiprinātāju kobicistatu un tirazīnkināzes inhibitoriem – nilotinibu un imatinibu. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolima devas samazināšana.
Farmakokinētikas pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolima iekšķīgas lietošanas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts sakarā ar metabolisma nomākumu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.
Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu un nefazodonu.
In vitro novērots, ka iespējamie takrolima metabolisma inhibitori ir bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil)oleandomicīns.
8

Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima līmeni asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi nomākt takrolima CYP3A4 mediēto metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs.
Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir izteikta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem). Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima iedarbību, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.
CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima līmeni asinīs pazemina šādas vielas. Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu uzturošā deva pazemina takrolima līmeni asinīs.
Lielas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs.
Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var pazemināt takrolima koncentrāciju.
Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu
Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaicīga lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu. Lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska iedarbība. Šā iemesla dēļ nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana, un pacientiem, kuriem ordinē takrolimu un kuri iepriekš saņēmuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka takrolims paaugstina fenitoīna līmeni asinīs. Tā kā takrolims var samazināt steroīdo kontracepcijas līdzekļu klīrensu, kas var izraisīt pastiprinātu hormonu iedarbību, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Zināšanas par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežotas. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var samazināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.
Mikofenolskābe Pārejot no kombinētās terapijas ar ciklosporīnu, kurš ietekmē mikofenolskābes enterohepātisko recirkulāciju, uz takrolimu, kuram nepiemīt šāda iedarbība, jāievēro piesardzība jo šādā gadījumā var mainīties mikofenolskābes iedarbība. Zāles, kas ietekmē mikofenolskābes enterohepātisko ciklu, var pazemināt mikofenolskābes līmeni plazmā un tās efektivitāti. Mainot terapiju no ciklosporīna uz takrolimu vai otrādi, ir lietderīgi kontrolēt mikofenolskābes zāļu terapeitisko koncentrāciju.
Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi
Takrolima lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kam ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska iedarbība (piemēram, aminoglikozīdi, girāzes inhibitori, vankomicīns, kotrimoksazols, NPL, ganciklovīrs vai aciklovīrs), var šo iedarbību pastiprināt. Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc vienlaicīgas amfotericīna B un ibuprofēna lietošanas ar takrolimu. Tā kā takrolima terapija var būt saistīta ar hiperkaliēmiju vai pasliktināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
9

Imūnsupresīvie līdzekļi var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Dati, kas pieejami par orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamu blakusparādību risku saistībā ar grūtniecību vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr ir ziņots par spontāna aborta gadījumiem. Citi attiecīgu epidemioloģisko pētījumu dati šobrīd nav pieejami. Takrolima lietošanu grūtniecēm var apsvērt tikai gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis ir bijis pakļauts takrolima iedarbībai dzemdē (in utero), ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamās takrolima nevēlamās blakusparādības (it īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (<37. nedēļu) risks (sastopamība 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (sastopamība 8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas. Žurkām un trušiem takrolims izraisīja toksisku iedarbību uz embriju un augli, lietojot devās, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kuras lieto Envarsus, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte
Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Envarsus maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja Envarsus lieto vienlaicīgi ar alkoholu.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām takrolima blakusparādībām (rodas >10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000, līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
10

Infekcijas un infestācijas Pacientiem, kuri saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un protozoju) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan lokālas infekcijas.
Pacientiem, kuri lietojuši imūnsupresīvus līdzekļus, tajā skaitā takrolimu, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tajā skaitā EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Imūnās sistēmas traucējumi Pacientiem, kuri saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un

anēmija,

koagulopātijas, trombotiska

limfātiskās sistēmas

trombocitopēnija, pancitopēnija, trombocitopē-

traucējumi

leikopēnija, novirzes neitropēnija, niska purpura,

sarkano asins šūnu novirzes

hipoprotrombi-

analīzēs,

asinsreces un nēmija,

leikocitoze

asinsteces

trombotiska

analīzēs

mikroangio-

pātija

Endokrīnās

hirsūtisms

sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un cukura diabēts, anoreksija,

dehidratācija,

uztures traucējumi hiperglikēmija, metaboliskā acidoze, hipoglikēmija,

hiperkaliēmija citas elektrolītu hipoproteinē-

novirzes,

mija,

hiponātriēmija, hiperfosfātēmija

pārmērīgs šķidruma

daudzums

organismā,

hiperurikēmija,

hipomagnēmija,

hipokaliēmija,

hipokalciēmija,

samazināta ēstgriba,

hiperholesterinēmija,

hiperlipidēmija,

hipertrigliceridēmija,

hipofosfatēmija

Psihiskie

bezmiegs apjukums un

psihotiski

traucējumi

dezorientācija,

traucējumi

depresija, trauksmes

simptomi,

halucinācijas,

psihiski traucējumi,

nomākts

garastāvoklis,

garastāvokļa

svārstības un

traucējumi, nakts

murgi

izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze,
hemolītiskā anēmija

11

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes, trīce

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas hipertensija traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

nervu sistēmas

encefalopātija, hipertonija

traucējumi, krampji, asiņošana

apziņas traucējumi, centrālajā nervu

perifēras

sistēmā un

neiropātijas,

cerebrovasku-

reibonis, parestēzijas lāri traucējumi,

un dizestēzijas, koma, runas un

rakstīšanas

valodas

traucējumi

traucējumi,

paralīze un

parēze,

amnēzija

acu bojājumi,

katarakta

aklums

neskaidra redze,

fotofobija

troksnis ausīs

pavājināta

neirosensors

dzirde

kurlums

išēmiski koronārās sirds mazspēja, izsvīdums

artērijas traucējumi, kambaru

perikardā

tahikardija

aritmijas un

sirdsdarbības

apstāšanās,

supraventriku-

lāras aritmijas,

kardiomiopā-

tijas, kambaru

hipertrofija,

sirdsklauves

trombemboliski un ekstremitāšu

išēmiski traucējumi, dziļo vēnu

hipotensīvi

tromboze, šoks,

asinsvadu

infarkts

traucējumi,

asiņošana, perifēro

asinsvadu traucējumi

plaušu parenhīmas elpošanas

akūts

slimības, aizdusa, mazspēja,

respiratorā

izsvīdums pleirā, elpceļu

distresa

klepus, faringīts, slimības, astma sindroms

aizlikts deguns un

iekaisumi

miastēnija
dzirdes traucējumi

redzes nerva neiropātija

12

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta caureja, slikta kuņģa-zarnu trakta akūts un

aizkuņģa

traucējumi

dūša

darbības traucējumu hronisks

dziedzera

pazīmes un

pankreatīts, pseidocista,

simptomi, vemšana, peritonīts,

subileuss

sāpes kuņģa-zarnu paralītisks

traktā un vēderā, ileuss,

kuņģa-zarnu trakta gastroezofagālā

iekaisuma slimības, atviļņa slimība,

kuņģa-zarnu trakta kuņģa

asiņošana, kuņģa- iztukšošanās

zarnu trakta čūlas un traucējumi

perforācija, ascīts,

stomatīts un čūlas,

aizcietējums,

dispepsijas pazīmes

un simptomi,

meteorisms, vēdera

uzpūšanās un

distensija, šķidri

izkārnījumi

Aknu un/vai žults

žultsvadu slimības,

venookluzīva aknu mazspēja

izvades sistēmas

hepatocelulārs

aknu slimība,

traucējumi

bojājums un hepatīts,

aknu artērijas

holestāze un dzelte

tromboze

Ādas un zemādas

izsitumi, nieze, dermatīts,

toksiska

Stīvensa-

audu bojājumi

alopēcija, pinnes, fotosensitivitāte epidermas Džonsona

pastiprināta svīšana

nekrolīze

sindroms

(Laiela

sindroms)

Skeleta-muskuļu un

artralģija, muguras locītavu

samazinātas

saistaudu sistēmas

sāpes, muskuļu bojājumi

kustību spējas

bojājumi

krampji, sāpes

ekstremitātēs

Nieru un

nieru darbības nieru mazspēja, hemolītiski

nefropātija,

urīnizvades

traucējumi akūta nieru

urēmiskais

hemorāģisks

sistēmas traucējumi

mazspēja, toksiska sindroms,

cistīts

nefropātija, nieru anūrija

kanāliņu nekroze,

novirzes urīna

analīzēs, oligūrija,

urīnpūšļa un

urīnizvadkanāla

simptomi

Reproduktīvās

dismenoreja un

sistēmas traucējumi

dzemdes

un krūts slimības

asiņošana

Vispārēji

drudzis, sāpes un gripai līdzīga kritieni, čūla, palielināts

traucējumi un

diskomforts,

slimība,

spiedoša sajūta taukaudu

reakcijas

astēniski stāvokļi, uzbudinājuma krūškurvī, daudzums

ievadīšanas vietā

tūska, ķermeņa

sajūta, slikta slāpes

temperatūras

pašsajūta,

uztveres traucējumi vairāku orgānu

mazspēja,

spiediena sajūta

krūškurvī,

temperatūras

nepanesamība

13

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Izmeklējumi

novirzes aknu paaugstināts

paaugstināts

funkcionālajos sārmainās fosfatāzes amilāzes

testos

līmenis asinīs,

līmenis asinīs,

ķermeņa masas novirzes EKG,

palielināšanās

sirdsdarbības

ātruma un pulsa

novirzes no

normas,

ķermeņa masas

samazināšanās,

paaugstināts

laktāta

dehidrogenāzes

līmenis asinīs

novirzes ehokardiogrāfijā

Traumas,
saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

primāra transplantāta disfunkcija

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta tremes gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos nieru transplantācijas pacientiem, kuri saņēma Envarsus, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 2% pacientu) bija trīce, cukura diabēts, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, urīnceļu infekcija, hipertensija, BK vīrusa infekcija, nieru darbības traucējumi, caureja, toksicitāte pret dažādiem līdzekļiem un toksiska nefropātija, turklāt visas šīs blakusparādības attiecīgajā pacientu populācijā tika novērotas uz imūnsupresīvas terapijas fona. Visumā nav novērotas nozīmīgas nevēlamo blakusparādību atšķirības, kuru rašanos saista ar Envarsus lietošanu vienu reizi dienā un takrolima ātras darbības kapsulu (Prograf) lietošanu. Klīniskajos pētījumos aknu transplantācijas pacientiem, kuri saņēma Envarsus, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 2% pacientu) bija trīce, galvassāpes, nogurums, hiperkaliēmija, hipertensija, nieru mazspēja, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, reibonis, C hepatīts, muskuļu spazmas, sēnīšu infekcija, leikopēnija, sinusīts un augšējo elpceļu infekcijas (AEI), turklāt visas šīs blakusparādības attiecīgajā pacientu populācijā tika novērotas uz imūnsupresīvas terapijas fona. Tāpat kā nieru transplantācijas recipientiem, arī šajā gadījumā nav novērotas nozīmīgas nevēlamo blakusparādību atšķirības, kuru rašanos saista ar Envarsus lietošanu vienu reizi dienā un takrolima ātras darbības kapsulu (Prograf) lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

14

4.9. Pārdozēšana
Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Bijuši vairāki ziņojumi par nejaušiem takrolima pārdozēšanas gadījumiem. Ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, urīnvielas slāpekļa satura asinīs, seruma kreatinīna un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās. Specifisks antidots terapijai ar takrolimu nav pieejams. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija. Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, slikto šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu līmeni plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas. Jāatzīmē gan, ka nav bijusi tieša pieredze ar Envarsus pārdozēšanu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02
Darbības mehānisms
Molekulārajā līmenī takrolima iedarbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par vielas iekššūnu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, nomācot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.
Farmakodinamiskā iedarbība
Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte in vitro un in vivo eksperimentos. Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolimu vienu reizi dienā
Nieru transplantācija Envarsus un Prograf efektivitāte un drošums, lietojot abus kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, un IL-2 receptoru antagonistu atbilstoši aprūpes standartam. tika salīdzināti randomizētā, dubultaklā, divkāršmaskētā pētījumā 543 pirmreizējiem nieres transplantāta recipientiem.
Pacientu procentuālais īpatsvars ar vienu vai vairāk nekā vienu epizodi par aizdomām par tremi un ārstētu tremi 360 dienu pētījuma laikā Envarsus grupā bija 13,8% (N=268) pacientu un Prograf grupā 15,6% pacientu (N=275). Pētījuma 360 dienu laikā centrāli noteikts un ar biopsiju apstiprināts akūtu tremju rādītājs (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) Envarsus grupā bija 13,1% (N=268) un Prograf grupā 13,5% (N=275). Efektivitātes trūkuma rādītājs, vērtējot pēc kombinētā mērķa kritērija, kas definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, centrāli noteikta BPAR un tālākas novērošanas neiespējamība, bija 18,3% Envarsus grupā un 19,6% Prograf grupā. Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Envarsus - Prograf) bija -1,35% (95% ticamības intervāls [-7,94%, 5,27%]). Ārstēšanas izraisītas
15

nevēlamās blakusparādības ar letālām sekām novēroja 1,8% Envarsus pacientu un 2,5% Prograf pacientu.
Envarsus un Prograf efektivitāte un drošums, lietojot abus kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) vai mikofenolāta nātriju (MS) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 324 stabiliem nieres transplantāta recipientiem. Pētījuma 360 dienu laikā lokāli noteikts BPAR rādītājs Envarsus grupā (N=162) pēc terapijas maiņas no Prograf ar devu attiecību 1:0,7 (mg:mg) bija 1,2% un Prograf terapijas grupā (N=162) tas bija 1,2%. Efektivitātes trūkuma rādītājs, vērtējot pēc kombinētā mērķa kritērija, kas definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, lokāli noteikta BPAR un tālākas novērošanas neiespējamība, bija 2,5% gan Envarsus, gan Prograf grupā. Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Envarsus - Prograf) bija 0% (95% ticamības intervāls [-4,21%, 4,21%]). Neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs, izmantojot to pašu kombinēto mērķa kritēriju ar centrāli noteiktu BPAR, bija 1,9% Envarsus grupā un 3,7% Prograf grupā (95% ticamības intervāls [-6,51%, 2,31%]). Ārstēšanas izraisītas blakusparādības ar letālām sekām novēroja 1,2% Envarsus pacientu un 0,6% Prograf pacientu.
Aknu transplantācija Envarsus un takrolima ātras darbības kapsulu farmakokinētiku, efektivitāti un drošumu, lietojot tos kombinācijā ar kortikosteroīdiem, salīdzināja 117 aknu transplantāta recipientiem, no kuriem 88 saņēma Envarsus. Pirmreizējas aknu transplantācijas pētījumā 29 pacienti saņēma Envarsus. Pētījuma 360 dienu laikā, ar biopsiju apstiprinātu akūtu tremju rādītājs Envarsus grupā un takrolima ātras darbības zāļu grupā nozīmīgi neatšķīrās. Kopējais ārstēšanas izsauktu letālu nevēlamo blakusparādību rādītājs apvienotajā pirmreizēju un stabilu aknu transplantāta recipientu populācijā Envarsus grupā un takrolima ātras darbības zāļu grupā nozīmīgi neatšķīrās.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lietojot zāles pēc maltītes, Envarsus perorālā biopieejamība samazinājās; lietojot uzreiz pēc augsta tauku satura maltītes, uzsūkšanās pakāpe samazinājās par 55% un maksimālā koncentrācija plazmā samazinājās par 22%. Tāpēc Envarsus parasti jālieto tukšā dūšā, lai nodrošinātu maksimālo uzsūkšanos. Pierādīts, ka cilvēkiem takrolims uzsūcas visā kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Envarsus, ir takrolima ilgstošās darbības zāļu forma ar garāku uzsūkšanās profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālajai koncentrācijai asinīs (Cmax), kas ir apmēram 6 stundas (tmax).
Uzsūkšanās ir mainīga, un vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6%-43%). Iekšķīgi lietojama Envarsus biopieejamība ir apmēram par 40% augstāka nekā ātras darbības takrolima zāļu formas (Prograf) tādas pašas devas biopieejamība nieru transplantācijas pacientiem.
Lietojot Envarsus, tika novērota augstāka Cavg (~50%), mazākas maksimālās/minimālās koncentrācijas svārstības (Cmax/Cmin) un garāks Tmax, salīdzinot gan ar takrolima ātras darbības zāļu formu (Prograf), gan takrolima zāļu formu lietošanai vienu reizi dienā (Advagraf). Lietojot Envarsus tabletes, vidējās Cmax vērtības, procentuālās svārstību pakāpes un procentuālās novirzes pakāpes vērtības bija būtiski mazākas.
Pastāv spēcīga korelācija starp Envarsus AUC un minimālo līmeni asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.
In vitro testu rezultāti neliecināja par iespējamu devu dempinga risku in vivo saistībā ar alkohola lietošanu.
Izkliede
Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.
16

Sistēmiskajā asinsritē takrolims cieši saistās ar eritrocītiem, radot kopējo asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims plaši (>98,8%) saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1-skābo glikoproteīnu. Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veseliem indivīdiem). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.
Biotransformācija
Takrolims plaši metabolizējas aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims arī nozīmīgi metabolizējas zarnu sieniņā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva iedarbība, vai tā nepiemīt vispār. Sistēmiskajā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti neveicina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.
Eliminācija
Takrolims ir viela ar zemu klīrensu. Veseliem indivīdiem vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina pēc koncentrācijas asinīs, bija 2,25 l/st. Pieaugušiem aknu, nieru un sirds transplantācijas pacientiem novēroja attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītājus. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīta un olbaltumvielu līmenis, kā rezultātā rodas palielināta nesaistīta takrolima frakcija, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms izraisa lielāku klīrensu pēc transplantācijas. Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un mainīgs. Veseliem indivīdiem vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 30 stundas. Pēc intravenozas un iekšķīgas ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima konstatēja urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims gandrīz pilnīgi metabolizējas pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos ar žurkām un paviāniem noteica, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku takrolima ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi. Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī būtisku toksicitāti mātītēm. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tajā skaitā dzemdības, un pēcnācējiem novēroja samazinātu dzimšanas ķermeņa masu, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Hipromeloze Laktozes monohidrāts Makrogols 6 000 Poloksamērs 188 Magnija stearāts Vīnskābe (E334) Butilēts hidroksitoluols (E321) Dimetikons 350
17

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 30 mēneši. Pēc alumīnija folijas apvalka noņemšanas: 45 dienas. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH blisteri, kas satur 10 ilgstošās darbības tabletes: 3 blisteri ir iepakoti kopā alumīnija folijas apvalkā un satur desikantu. Iepakojuma lielumi: 30, 60 un 90 ilgstošās darbības tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itālija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003
Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006
Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009
18

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itālija
Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51-61 D-59320 Ennigerloh Vācija
Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Austrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
21

• Papildu riska mazināšanas pasākumi Pirms zāļu laišanas tirgū katrā dalībvalstī reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāvienojas ar kompetentajām valsts iestādēm par izglītojošas programmas saturu un veidu. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka, zālēm nonākot tirgū, visi veselības aprūpes speciālisti, kuri varētu izrakstīt vai izsniegt Envarsus, ir nodrošināti ar izglītojošo materiālu. Izglītojošos materiālos jāiekļauj šādas daļas: • zāļu apraksts un lietošanas instrukcija; • izglītojoši materiāli veselības aprūpes speciālistiem; • pacienta kartītes, kas jāizsniedz pacientiem kopā ar zālēm. Izglītojošos materiālos, kas paredzēti veselības aprūpes speciālistiem, jāiekļauj šādas galvenās daļas: - apstiprinātās indikācijas; - zāļu izrakstīšanas un izsniegšanas nepieciešamība, pievēršot uzmanību zāļu formai (ilgstošās
darbības) un devām (vienu reizi dienā); - nepieciešamība izvairīties no nejaušas takrolimu saturošu zāļu savstarpējas nomaiņas un
nepietiekamas devas vai pārdozēšanas riska nozīmīgums, ja kontrole ir nepietiekama; - klīniskie riski, kas saistīti ar pārdozēšanu un nepietiekamu devu; - speciālista uzraudzības un kontroles nepieciešamība, ja ir klīnisks lēmums pāriet uz citām
takrolimu saturošām zālēm; - pacientu kartīšu loma, lai nodrošinātu, ka pacienti tiek informēti par zālēm, ko tie lieto, un
ieteikumiem drošai un efektīvai lietošanai, proti, devu vienu reizi dienā, un to, cik svarīgi ir nepieļaut pāriešanu starp citām takrolimu saturošām zālēm, izņemot gadījumus, kas ir saskaņā ar ārsta ieteikumu un ārsta uzraudzībā. Pacienta kartītei jāiekļauj šādas galvenās daļas: - zāļu nosaukums; - norāde, ka deva ir jālieto vienu reizi dienā; - norāde par nepieciešamību izvairīties no takrolimu saturošu zāļu savstarpējas nomaiņas, izņemot gadījumus, kas ir saskaņā ar ārsta ieteikumiem un ārsta uzraudzībā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 0,75 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes 60 ilgstošās darbības tabletes 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Vienu reizi dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nenorīt desikantu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas.
25

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Envarsus 0,75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
26

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Chiesi 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Vienu reizi dienā.
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA FOLIJAS APVALKS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 tabletes 6. CITA Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas. Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas. Vienu reizi dienā. Chiesi
28

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes 60 ilgstošās darbības tabletes 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Vienu reizi dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nenorīt desikantu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas.
29

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Envarsus 1 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Chiesi 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Vienu reizi dienā.
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA FOLIJAS APVALKS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 tabletes 6. CITA Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas. Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas. Vienu reizi dienā. Chiesi
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA BLISTERU KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra ilgstošās darbības tablete satur 4 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 ilgstošās darbības tabletes 60 ilgstošās darbības tabletes 90 ilgstošās darbības tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Vienu reizi dienā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nenorīt desikantu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas.
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itālija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Envarsus 4 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Chiesi 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Vienu reizi dienā.
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ALUMĪNIJA FOLIJAS APVALKS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes tacrolimus Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 30 tabletes 6. CITA Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas. Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas. Vienu reizi dienā. Chiesi
36

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes
Tacrolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Envarsus un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Envarsus lietošanas 3. Kā lietot Envarsus 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Envarsus 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Envarsus un kādam nolūkam to lieto
Envarsus satur aktīvo vielu takrolimu. Tas ir imūno sistēmu nomācošs līdzeklis. Pēc nieres vai aknas transplantācijas, Jūsu organisma imūnā sistēma mēģinās jauno orgānu atgrūst (nepieņemt).
Envarsus lieto, lai kontrolētu Jūsu organisma imūnās sistēmas atbildes reakciju, ļaujot Jūsu organismam pieņemt transplantēto orgānu.
Envarsus Jums arī var nozīmēt, lai pārtrauktu transplantētās aknas, nieres, sirds vai cita orgāna atgrūšanu, ja agrāk saņemtā ārstēšana pēc transplantācijas nav spējusi kontrolēt šādu imūnās sistēmas reakciju.
Envarsus paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Envarsus lietošanas
Nelietojiet Envarsus šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir alerģija pret sirolimu vai jebkuru makrolīdu grupas antibiotisko līdzekli (piemēram,
eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Envarsus satur aktīvo vielu takrolimu, ilgstošās darbības zāļu formā. Envarsus lieto vienu reizi dienā un tas nav aizstājams ar citām pieejamām takrolimu saturošām zālēm (ātras darbības vai ilgstošas darbības) vienādās devās.
Pirms Envarsus lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir caureja ilgāk par vienu dienu; - ja Jūs lietojat zāles, kas ir minētas sadaļā „Citas zāles un Envarsus”;
38

- ja Jums ir sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja terapijas laikā Jums rodas šādas blakusparādības: - redzes traucējumi, piemēram, neskaidra redze, krāsu redzes izmaiņas , grūtības saskatīt detaļas,
vai arī, ja Jūsu redzes lauks sašaurinās; - ja Jums ir stipras sāpes vēderā kopā ar citiem simptomiem, piemēram, drebuļiem, drudzi, sliktu
dūšu vai vemšanu, vai bez tiem; - infekcija, kas izraisa nieru darbības traucējumus vai neiroloģiskus simptomus; - galvassāpes, psihiskā stāvokļa izmaiņas, krampji un redzes traucējumi; - vājums, ādas vai acu krāsas izmaiņas, viegla zilumu veidošanās, infekcija, klepus, anēmija.
Ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Envarsus devu, vai arī ārsts izlems pārtraukt ārstēšanu ar takrolimu.
Jums regulāri jāsazinās ar ārstu. Ik pa laikam ārsts var nozīmēt Jums asins un urīna analīzes, sirds vai acu pārbaudes, lai noteiktu piemērotāko Envarsus devu.
Envarsus lietošanas laikā Jums ir jāierobežo saules un UV (ultravioletā) starojuma iedarbības laiks. Tas ir tāpēc, ka imūno sistēmu nomācoši līdzekļi var paaugstināt ādas vēža risku. Valkājiet piemērotu aizsargājošu apģērbu un lietojiet aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru pret saules starojumu.
Bērni un pusaudži Envarsus lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem.
Citas zāles un Envarsus Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes un augu izcelsmes līdzekļus.
Envarsus nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar ciklosporīnu (citas zāles, ko lieto, lai novērstu transplantētā orgāna atgrūšanu).
Envarsus līmeni asinīs var ietekmēt citas zāles, ko lietojat, savukārt citu zāļu līmeni asinīs var ietekmēt Envarsus lietošana. Tādēļ var būt nepieciešams pārtraukt Envarsus lietošanu, palielināt vai samazināt tā devu. Īpaši svarīgi ir pastāstīt ārstam, ka Jūs lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis šādas zāles: - pretsēnīšu līdzekļus un antibiotiskos līdzekļus, it īpaši tos, ko sauc par makrolīdu grupas
antibiotiskajiem līdzekļiem un lieto infekciju ārstēšanai (piemēram, ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols, klotrimazols un izavukonazols, eritromicīns, klaritromicīns, josamicīns, izoniazīds un rifampicīns); - HIV proteāzes inhibitorus (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru), pastiprinātāju kobicistatu un kombinētās tabletes, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - CHV proteāzes inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju ar dasabuvīru vai bez tā), ko lieto C hepatīta ārstēšanai; - nilotinibu un imatinibu (lieto noteiktu vēža veidu ārstēšanai); - mikofenolskābi, ko lieto, lai nomāktu imūno sistēmu transplantāta atgrūšanas novēršanai; - zāles kuņģa čūlas vai skābes atviļņa ārstēšanai (piemēram, omeprazolu, lansoprazolu vai cimetidīnu); - pretvemšanas līdzekļus, ko lieto sliktas dūšas vai vemšanas ārstēšanai (piemēram, metoklopramīdu); - cisaprīdu vai antacīdus, kas satur magnija/alumīnija hidroksīdu, ko lieto grēmu ārstēšanai; - kontracepcijas tabletes vai citus hormonālos līdzekļus, kas satur etinilestradiolu vai danazolu; - zāles, ko lieto augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piemēram, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu un verapamilu); - antiaritmiskas zāles (piemēram, amiodaronu), ko lieto, lai kontrolētu aritmiju (neregulāru sirdsdarbību); - zāles, kuras pazīstamas kā „statīni”, ko lieto, lai samazinātu paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni;
39

- fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - prednizolonu un metilprednizolonu, kas pieder kortikosteroīdu grupai, ko lieto iekaisumu
ārstēšanai vai, lai nomāktu imūno sistēmu (piemēram, transplantāta atgrūšanu); - karbamazepīnu, ko lieto, lai novērstu un kontrolētu krampjus; - metamizolu, ko lieto, lai ārstētu sāpes un stipru drudzi; - nefazodonu, ko lieto depresijas ārstēšanai; - ārstniecības augu līdzekļus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum).
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat vai Jums jālieto ibuprofēns (lieto drudža, iekaisuma un sāpju ārstēšanai), amfotericīns B (lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai), antibiotiskos līdzekļus (lieto baktēriju izraisītu infekciju ārstēšanai, piemēram, aminoglikozīdi, vankomicīns vai klotrimazols) vai pretvīrusu līdzekļi (lieto vīrusu infekciju ārstēšanai, piemēram, aciklovīrs). Lietojot vienlaicīgi ar Envarsus, tie var pasliktināt nieru vai nervu sistēmas traucējumus.
Envarsus lietošanas laikā ārstam ir jāzina, vai Jūs lietojat kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai noteiktus diurētiskos līdzekļus, ko lieto sirds mazspējas, hipertensijas un nieru slimības gadījumā (piemēram, amilorīdu, triamterēnu vai spironolaktonu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL, piemēram, ibuprofēnu), ko lieto drudža, iekaisuma un sāpju ārstēšanai, antikoagulantus (asins šķidrinātājus) vai iekšķīgi lietojamas pretdiabēta zāles.
Ja Jums ir nepieciešama jebkāda veida vakcinācija, lūdzu, vispirms par to pastāstiet ārstam.
Envarsus kopā ar uzturu un dzērienu Envarsus lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu ēšanas (arī sulas), jo tas var ietekmēt zāļu līmeni asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība,vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Takrolims izdalās mātes pienā. Tāpēc Envarsus lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums pēc Envarsus lietošanas reibst galva vai nāk miegs, vai arī Jums ir neskaidra redze. Šādas reakcijas rodas biežāk, ja Jūs lietojat arī alkoholu.
Envarsus satur laktozi Envarsus satur laktozi (piena cukuru). • Envarsus 0,75 mg tabletes: 41,7 mg • Envarsus 1 mg tabletes: 41,7 mg • Envarsus 4 mg tabletes: 104 mg Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Envarsus
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles Jums drīkst nozīmēt tikai ārsts ar pieredzi tādu pacientu ārstēšanā, kam veikta orgānu transplantācija.
Svarīga informācija Iegādājoties zāles aptiekā, pārliecinieties, ka Jūs vienmēr saņemat vienas un tās pašas takrolimu saturošas zāles, ja vien Jūsu transplantācijas speciālists nav piekritis, ka tās tiek nomainītas ar citām takrolimu saturošām zālēm.
40

Šīs zāles jālieto vienu reizi dienā. Ja zāles neizskatās tāpat kā parasti vai ir mainījušies lietošanas norādījumi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai pārliecinātos, ka esat saņēmis pareizās zāles.
Cik daudz Envarsus jālieto Transplantētā orgāna atgrūšanas profilaksei nepieciešamo sākuma devu Jums noteiks ārsts, aprēķinam izmantojot Jūsu ķermeņa masu.
Ieteicamās sākuma devas tūlīt pēc transplantācijas parasti būs šādās robežās: 0,14 - 0,17 mg/kg ķermeņa masas dienā, atkarībā no transplantētā orgāna. Tādas pašas devas var lietot, ārstējot transplantētā orgāna atgrūšanu.
Jums nepieciešamās zāļu devas lielums ir atkarīgs no Jūsu vispārējā veselības stāvokļa un tā, kādas imūnās sistēmas darbību nomācošas zāles vēl lietojat. Pēc šo zāļu lietošanas uzsākšanas ārsts bieži veiks asins analīzes, lai noteiktu pareizo devu. Vēlāk, lai noteiktu pareizo zāļu devu un periodiski to koriģētu, ārstam būs regulāri jāveic Jums asins analīzes. Pēc Jūsu stāvokļa stabilizēšanās, ārsts parasti samazinās Envarsus devu.
Kā jālieto Envarsus tabletes Envarsus lieto iekšķīgi vienu reizi dienā, parasti tukšā dūšā.
Lietojiet tabletes uzreiz pēc izņemšanas no blistera. Tabletes ir jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Nenorijiet folijas iepakojumā esošo desikantu (mitruma uzsūcējs).
Cik ilgi jālieto Envarsus tabletes Jums būs jālieto Envarsus katru dienu tikmēr, kamēr Jums būs nepieciešama imūnās sistēmas nomākšana, lai novērstu Jums transplantētā orgāna atgrūšanu. Jums regulāri jāsazinās ar ārstu.
Ja esat lietojis Envarsus vairāk nekā noteikts Ja Jūs nejauši esat lietojis pārāk daudz Envarsus, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Envarsus Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti. Lietojiet pēc iespējas ātrāk tableti tajā pašā dienā.
Ja pārtraucat lietot Envarsus Envarsus lietošanas pārtraukšana var paaugstināt transplantētā orgāna atgrūšanas risku. Nepārtrauciet savu ārstēšanos, ja ārsts Jums to nav licis darīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Takrolims pavājina Jūsu organisma aizsargmehānismu (imūno sistēmu), kas tik spēcīgi necīnīsies ar infekciju. Tāpēc, lietojot Envarsus, Jums var būt lielāka iespēja saslimt ar infekciju. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas nopietnas blakusparādības. Var rasties nopietnas blakusparādības, tajā skaitā alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas. Ziņots par labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem pēc Envarsus lietošanas.
Loti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - paaugstināts cukura līmenis asinīs, cukura diabēts, paaugstināts kālija līmenis asinīs; - miega traucējumi; - trīce, galvassāpes;
41

- paaugstināts asinsspiediens; - novirzes aknu funkcionālajos testos; - caureja, slikta dūša; - nieru darbības traucējumi.
Biežas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - samazināts asins šūnu (trombocītu, sarkano vai balto šūnu) skaits, palielināts balto asins šūnu
skaits, sarkano asins šūnu skaita izmaiņas (nosaka asins analīzēs); - pazemināts magnija, fosfāta, kālija, kalcija vai nātrija līmenis asinīs, šķidruma aizture,
paaugstināts urīnskābes vai lipīdu līmenis asinīs, samazināta ēstgriba, ēstgribas zudums, paaugstināts asins skābums, citas izmaiņas asins sāļu sastāvā (nosaka asins analīzēs); - trauksme, apjukums un dezorientācija, depresija, garastāvokļa izmaiņas, nakts murgi, halucinācijas, psihiski traucējumi; - krampju lēkmes, apziņas traucējumi, plaukstu un pēdu tirpšana un nejutīgums (dažreiz sāpīgs), reibonis, rakstīšanas traucējumi, nervu sistēmas traucējumi; - neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, acu bojājumi; - zvanīšanas troksnis ausīs; - samazināta asinsrite sirds asinsvados, paātrināta sirdsdarbība; - asiņošana, daļējs vai pilnīgs asinsvadu nosprostojums, pazemināts asinsspiediens; - elpas trūkums, plaušu audu bojājumi, šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, rīkles iekaisums, klepus, gripai līdzīgi simptomi; - kuņģa darbības traucējumi, piemēram, iekaisums vai čūla, kas izraisa sāpes vēderā vai caureju, kuņģa asiņošana, mutes dobuma iekaisums vai čūla, šķidruma uzkrāšanās vēderā, vemšana, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, aizcietējums, gāzes, vēdera uzpūšanās, šķidra vēdera izeja; - žultsvadu slimības, dzeltena āda (aknu bojājuma dēļ), aknu audu bojājums un aknu iekaisums; - nieze, izsitumi, matu izkrišana, pinnes, pastiprināta svīšana; - sāpes locītavās, ekstremitātēs vai mugurā, muskuļu krampji; - nieru darbības traucējumi, samazināts urīna daudzums, urinācijas traucējumi vai sāpīga urinācija; - vispārējs vājums, drudzis, šķidruma uzkrāšanās organismā, sāpes un diskomforts, paaugstināts enzīma (sārmainās fosfatāzes) līmenis asinīs, ķermeņa masas palielināšanās, temperatūras uztveres traucējumi; - transplantētā orgāna darbības traucējumi.
Retākas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - asinsreces traucējumi, visa veida asins šūnu skaita samazināšanās (nosaka asins analīzēs); - dehidratācija, nespēja urinēt; - psihotiska uzvedība, piemēram, mānijas, halucinācijas, un apjukums; - novirzes asins analīzēs: pazemināts olbaltumvielu vai cukura līmenis, paaugstināts fosfātu
līmenis, paaugstināts enzīma (laktātdehidrogenāzes) līmenis; - koma, asinsizplūdums smadzenēs, insults, paralīze, smadzeņu darbības traucējumi, runas un
valodas traucējumi, atmiņas traucējumi; - acs lēcas apduļķošanās, daļējs vai pilnīgs dzirdes zudums; - neregulāra sirdsdarbība, sirds apstāšanās, sirdsdarbības traucējumi, sirds muskuļa bojājumi,
sirds muskuļa palielināšanās, pastiprināta sirdsdarbība, EKG, sirdsdarbības ātruma un pulsa novirzes; - asins recekļi ekstremitāšu vēnās, šoks; - apgrūtināta elpošana, elpceļu traucējumi, astma; - akūts vai hronisks aizkuņģa dziedzera iekaisums, vēdera dobuma iekšējās sienas plēves iekaisums, zarnu nosprostojums, paaugstināts enzīma (amilāzes) līmenis asinīs, kuņģa satura atvilnis rīklē, aizkavēta kuņģa iztukšošanās; - ādas iekaisums, dedzināšanas sajūta saules gaismā; - locītavu bojājumi; - sāpīgas menstruācijas un patoloģiska menstruālā asiņošana;
42

- vairāku orgānu mazspēja, gripai līdzīga saslimšana, paaugstināta jutība pret karstumu un aukstumu, spiediena sajūta krūškurvī, nervozitāte vai neparastas sajūtas, ķermeņa masas samazināšanās.
Retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 1 000 cilvēkiem): - asins recekļu izraisīta neliela asiņošana ādā; - pastiprināts muskulatūras stīvums; - aklums, kurlums; - šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā; - akūts elpas trūkums; - cistu veidošanās aizkuņģa dziedzerī, zarnu nosprostojuma sākuma stadija; - asinsrites traucējumi aknās; - nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, ap acīm un uz dzimumorgāniem;
pastiprināts apmatojums; - slāpes, kritieni, spiediena sajūta krūškurvī, ierobežots kustīgums, čūlas.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēkiem): - muskuļu vājums; - dzirdes traucējumi; - novirzes sirds skenēšanas izmeklējumā; - aknu mazspēja; - sāpīga urinācija ar asins piejaukumu urīnā; - taukaudu uzkrāšanās.
Nezināma biežuma blakusparādības (biežums nav zināms) - ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas gadījumiem (ļoti būtiska sarkano asins šūnu
skaita samazināšanās); - agranulocitoze (ļoti būtiski samazināts balto asins šūnu skaits); - hemolītiska anēmija (sarkano asins šūnu skaita samazināšanās to patoloģiskas sabrukšanas dēļ); - redzes nerva izmaiņas (redzes nerva neiropātija).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Envarsus
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera un apvalka pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet visas ilgstošās darbības tabletes 45 dienu laikā pēc alumīnija apvalka atvēršanas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
43

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Envarsus satur - Aktīvā viela ir takrolims.
Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 0,75 mg takrolima (monohidrāta veidā).
Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 1,0 mg takrolima (monohidrāta veidā).
Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes Katra ilgstošās darbības tablete satur 4,0 mg takrolima (monohidrāta veidā).
- Citas palīgvielas ir: hipromeloze, laktozes monohidrāts, makrogols 6000, poloksamērs 188, magnija stearāts, vīnskābe (E334), butilēts hidroksitoluols (E321), dimetikons 350.
Envarsus ārējais izskats un iepakojums Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas, neapvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu „0.75” vienā pusē un „TCS” otrā pusē. Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas, neapvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu „1” vienā pusē un „TCS” otrā pusē. Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes ir baltas vai gandrīz baltas, ovālas, neapvalkotas tabletes ar iegravētu uzrakstu „4” vienā pusē un „TCS” otrā pusē.
Envarsus ir pieejams PVH blisteros, kas satur 10 tabletes. 3 blisteri ir iepakoti kopā aizsargājošā alumīnija folijas apvalkā, kurā ir desikants. Pieejami iepakojumi pa 30, 60 un 90 ilgstošās darbības tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Itālija
Ražotājs Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Straβe 51 - 61 59320 Ennigerloh Vācija vai Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itālija vai Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Austrija
44

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919

България Chiesi Bulgaria EOOD
Teл.: + 359 29201205

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Česká republika Chiesi CZ s.r.o.
Tel: +420 261221745

Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: +36-1-429 1060

Danmark Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20

Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0

Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 0 88 5016400

Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919

Norge Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20

Ελλάδα Chiesi Hellas AEBE
Τηλ: + 30 210 6179763

Österreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

España Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

Polska Chiesi Poland Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 620 1421

France Chiesi S.A.S Tél: + 33 1 47688899

Portugal Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

România Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642

Ireland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901

Ísland Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060

Italia Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20

45

Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791
Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Sverige Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20
United Kingdom Chiesi Ltd Tel: + 44 0161 4885555

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

46