Dysport

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dysport 500 V pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

Toxinum A Clostridii botulini haemagglutininum multiplex

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 500 Ipsen vienības* Clostridium botulinum A tipa toksīna – hemagluatinīna kompleksa

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts liofilizēts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dysport ir indicēts šādu traucējumu ārstēšanai:

• Rokas fokālas spasticitātes simptomi pieaugušajiem, kombinējot ar fizioterapiju.

• Simptomātiska potītes locītavas fokālas spasticitātes ārstēšana pieaugušajiem pēc insulta vai traumatiska smadzeņu bojājuma.

• Dinamiska pes equinus deformācija spasticitātes dēļ 2 gadus veciem vai vecākiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem.

• Spastisks greizais kakls pieaugušajiem.

• Bleferospazmas pieaugušajiem.

• Hemifaciālas spazmas pieaugušajiem.

• Paduses hiperhidroze.

• Īslaicīgai vidēji izteiktu vai izteiktu

  • grumbu virsdegunē (vertikālu grumbu starp uzacīm), kas redzamas, saraucot pieri, un/vai

  • acu ārējo kaktiņu grumbu (“vārnu kājiņu” grumbu), kas redzamas, maksimāli plati uzsmaidot,

izlīdzināšanai pieaugušiem pacientiem līdz 65 gadu vecumam, ja grumbām ir nozīmīga psiholoģiska ietekme uz pacientu.

Piezīme:

Pirms ārstēšanas ar Dysport uzsākšanas pacientam jābūt informētam, ka pastāv arī citas ārstēšanas iespējas (medicīniskas, ķirurģiskas) un ka ne visi pacienti reaģē uz ārstēšanu ar Dysport. Dažiem pacientiem var būt daļēja simptomu samazināšanās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Dysport vienības ir specifiskas šīm zālēm un neatbilst citu botulīna toksīnu saturošo zāļu vienībām.

Apmācība: Dysport injekcijas drīkst veikt tikai atbilstoši apmācīti ārsti.

Gumijas aizbāžņa centrālā daļa jānotīra ar spirtu tieši pirms membrānas pārduršanas. Jālieto sterila 23 vai 25 izmēra adata vai 29-30 izmēra adata virsdegunes un/vai acu ārējo kaktiņu grumbu gadījumā.

Sagatavošanas instrukcija flakonam, kas satur 300 V, atšķiras no sagatavošanas instrukcijas flakonam, kas satur 500 V. Ar zemāk norādītajiem tilpumiem iegūst koncentrācijas lietošanai pie dažādām indikācijām:

Deva Vienības/ml	Šķīdinātājs* 500 V flakonam
500 V	1 ml 2,5 ml 5 ml
200 V
100 V
*0,9% Nātrija hlorīda šķīdums

Bērnu cerebrālās triekas pacientiem, kuriem deva tiek aprēķināta, izmantojot vienību skaitu uz kg ķermeņa masas, var būt nepieciešama papildus atšķaidīšana, lai iegūtu galīgo tilpumu injekcijai.

Fokālas spasticitātes simptomu ārstēšana pieaugušajiem

Roka

Devas

Sākuma deva un devas nākošajos injekciju ciklos ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā iesaistīto muskuļu lielumu, skaitu un atrašanās vietu, spasticitātes smaguma pakāpi, lokāla muskuļu vājuma esamību, pacienta atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju un/vai Dysport izraisītas blakusparādības anamnēzē. Galvenajā pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) 500 V un 1000 V lielas devas tika sadalītas starp izvēlētajiem muskuļiem kā parādīts zemāk.

Vienā injekcijas vietā parasti ievada ne vairāk kā 1 ml.

Injicējamie muskuļi	Ieteicamā Dysport deva (V)
Flexor carpi radialis (FCR)	100-200 V
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100-200 V
Flexor digitorum profundus (FDP)	100-200 V
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100-200 V
Flexor Pollicis Longus	100-200 V
Adductor Pollicis	25-50 V
Brachialis	200-400 V
Brachioradialis	100-200 V
Biceps Brachii (BB)	200-400 V
Pronator Teres	100-200 V
Triceps Brachii (long head)	150-300 V
Pectoralis Major Subscapularis	150-300 V 150-300 V
Latissimus Dorsi	150-300 V

Tālāk veiktā atklātā pētījuma pagarinājumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) 500 V, 1000 V un 1500 V lielas devas tika sadalītas starp izvēlētajiem muskuļiem. Deva 1500 V tika izmantota rokas fokālas spasticitātes simptomu ārstēšanai pieaugušajiem tikai gadījumā, ja nepieciešama ārstēšana arī plecu muskuļos. Šajā gadījumā 500 V tika injicētas plecu muskuļos. Dysport devas lielākas par 1500 V netika pētītas rokas spasticitātes ārstēšanā pieaugušajiem.

Lai gan precīzu injekcijas vietu var noteikt palpatori, ieteicams izmantot palīgmetodes, piemēram, elektromiogrāfiju, elektrisku stimulāciju vai ultraskaņu, lai noteiktu injekciju vietas.

Atkārtotu Dysport injekciju var veikt aptuveni pēc 16 nedēļām vai kad iepriekšējās injekcijas efekts ir mazinājies, bet ne ātrāk kā 12 nedēļas pēc iepriekšējās injekcijas. Veicot atkārtotu injekciju, muskuļu spasticitātes smaguma pakāpes un veida dēļ var būt nepieciešamība mainīt Dysport devu un injicējamos muskuļus. Klīniskā uzlabošanās parādās 1 nedēļu pēc Dysport injekcijas un dažiem pacientiem saglabājās līdz pat 20 nedēļām.

Kāja

Devas

Vienā injekcijas ciklā var intramuskulāri ievadīt devu līdz 1500 V. Sākuma deva un devas nākošajos injekciju ciklos ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā iesaistīto muskuļu lielumu, skaitu un atrašanās vietu, spasticitātes smaguma pakāpi, kā arī ņemot vērā lokāla muskuļu vājuma esamību un pacienta atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju. Tomēr kopējā deva nedrīkst pārsniegt 1500 V. Vienā injekcijas vietā parasti ievada ne vairāk kā 1 ml.

Muskulis	Ieteicamā Dysport deva (V)	Injekcijas vietu skaits/muskulis
Distāli
Soleus muskulis	300 – 550 V	2 - 4
Gastrocnemius
Medial Head	100 – 450 V	1 - 3
Lateral Head	100 – 450 V	1 - 3
Tibialis posterior	100 – 250 V	1 - 3
Flexor digitorum longus	50 – 200 V	1 - 2
Flexor digitorum brevis	50 – 200 V	1 - 2
Flexor hallucis longus	50 – 200 V	1 - 2
Flexor hallucis brevis	50 – 100 V	1 - 2

Atkārtotas injekcijas laikā muskuļu spasticitātes smaguma pakāpes un veida dēļ var būt nepieciešams pielāgot Dysport devu un muskuļus, kuros jāveic injekcijas.

Lai gan precīzu injekcijas vietu var noteikt palpatori, ieteicams izmantot palīgmetodes, piemēram, elektromiogrāfiju, elektrisku stimulāciju vai ultraskaņu, lai noteiktu precīzas injekciju vietas.

Atkārtotu Dysport injekciju var veikt ik pēc 12 līdz 16 nedēļām, vai pēc vajadzības ilgāk, pamatojoties uz klīnisko simptomu parādīšanos, bet ne ātrāk kā 12 nedēļas pēc iepriekšējās injekcijas.

Rokas un kājas

Ja vienā un tajā pašā terapijas ciklā nepieciešamas injekcijas gan rokā, gan kājā, Dysport devu, ko injicē katrā ekstremitātē, vajadzētu pielāgot individuāli, nepārsniedzot kopējo 1500 V devu.

Bērniem: Dysport drošums un efektivitāte rokas spasticitātes ārstēšanai bērniem nav pierādīta.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi): klīniskajā pieredzē nav konstatētas atšķirības atbildes reakcijā uz terapiju starp gados vecākiem un jaunākiem pacientiem. Kopumā, gados vecāki pacienti būtu jānovēro, lai novērtētu Dysport panesamību biežāk esošo blakus slimību un citu zāļu lietošanas dēļ.

Lietošanas veids

Ārstējot rokas un kājas fokālu spasticitāti pieaugušajiem, Dysport jāšķīdina nātrija hlorīda injekciju šķīdumā B.P. (0,9%), lai iegūtu šķīdumu, kas satur vai nu 100 vienības/ml, vai 200 vienības/ml, vai 500 vienības Dysport/ml. Rokas spasticitātes ārstēšanai Dysport jāievada intramuskulāri.

Dinamiska pes equinus deformācija spasticitātes dēļ 2 gadus veciem vai vecākiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem

Devas

Sākuma deva un devas nākošajos injekciju ciklos ir jāpielāgo individuāli, ņemot vērā iesaistīto muskuļu lielumu, skaitu un atrašanās vietu, spasticitātes smaguma pakāpi, lokāla muskuļu vājuma esamību, pacienta atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju un/vai botulīna toksīnu izraisītas blakusparādības anamnēzē.

Dysport maksimālā kopējā deva viena ārstniecības seansa laikā nedrīkst pārsniegt 15 vienības / kg vienpusējām injekcijām apakšējā ekstremitātē vai 30 vienības / kg divpusējām injekcijām. Turklāt Dysport kopējā deva viena ārstniecības seansa laikā nedrīkst pārsniegt 1000 vienības vai 30 vienības / kg, mazākā no abām. Kopējā injicējamā deva jāsadala starp iesaistītajiem spastiskajiem apakšējās (-o) ekstremitātes (-šu) muskuļiem. Ja iespējams, deva ir jāsadala starp vairākām viena muskuļa injekciju vietām. Vienā injekcijas vietā jāievada ne vairāk kā 0,5 ml Dysport. Ieteicamās devas skatīt zemāk tabulā.

Muskuļi	Ieteicamais devas intervāls/muskulis/kāja (V/kg ķermeņa masas)	Injekcijas vietu skaits/muskulis
Distālie
Gastrocnemius	5 līdz 15 V/kg	līdz 4
Soleus	4 līdz 6 V/kg	līdz 2
Tibialis posterior	3 līdz 5 V/kg	līdz 2
Kopējā deva	Līdz 15 V/kg/kāja

Lai gan precīzu injekcijas vietu var noteikt palpatori, ieteicams izmantot palīgmetodes, piemēram, elektromiogrāfiju, elektrisku stimulāciju vai ultraskaņu, lai noteiktu injekciju vietas.

Atkārtotu Dysport injekciju var veikt, kad iepriekšējās injekcijas efekts ir mazinājies, bet ne ātrāk kā 12 nedēļas pēc iepriekšējās injekcijas. Vairumam pacientu klīniskos pētījumos atkārtota injekcija tika veikta pēc 16 – 22 nedēļām; tomēr dažiem pacientiem atbildes reakcijas ilgums bija garāks, t.i. 28 nedēļas. Veicot atkārtotu injekciju, muskuļu spasticitātes smaguma pakāpes un veida dēļ var būt nepieciešamība mainīt Dysport devu un injicējamos muskuļus.

Lietošanas veids

Ārstējot pacientus ar bērnu cerebrālo trieku, Dysport jāatšķaida ar nātrija hlorīda injekciju šķīdumu B.P. (0,9%) un jāievada intramuskulāras injekcijas veidā, kā aprakstīts iepriekš.

Spastisks greizais kakls

Devas

Greizā kakla ārstēšanai ieteiktās devas lietojamas jebkura vecuma pieaugušajiem ar normālu ķermeņa masu, ja viņiem nav maza kakla muskuļu masa. Mazāka deva var būt nepieciešama, ja pacientam ir ļoti maza ķermeņa masa vai gados vecākiem cilvēkiem, kuriem var būt samazināta muskuļu masa. Spastiska greizā kakla ārstēšanai ieteicamā sākumdeva ir 500 vienības pacientam, ievadot dalītu devu veidā divos vai trijos aktīvākos kakla muskuļos.

Turpmākās lietošanas reizēs devu var pielāgot, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un novērotās blakusparādības. Ieteicams lietot 250 – 1000 vienības, kaut gan lielāku devu lietošana var būt saistīta ar blakusparādību, īpaši disfāgijas, sastopamības palielināšanos. Maksimālā lietotā deva nedrīkst pārsniegt 1000 vienības. Injekcijas var izdarīt atkārtoti aptuveni ik pēc 16 nedēļām vai tik bieži, cik nepieciešams atbildes reakcijas uzturēšanai, bet ne biežāk kā ik pēc 12 nedēļām.

Rotācijas greizā kakla gadījumā kopumā jāievada 500 vienības – 350 vienības m. splenius capitis zoda/galvas rotācijas virziena pusē un 150 vienības m. sternocleidomastoideus rotācijai pretējā pusē.

Uz sāniem vērsta greizā kakla gadījumā kopumā jāievada 500 vienības – 350 vienības tās pašas puses m. splenius capitis un 150 vienības tās pašas puses m.sternocleidomastoideus.

Gadījumos, kad pacelti pleci, var būt jāārstē arī tās pašas puses m. trapecoideus vai m. levator scapulae, ņemot vērā redzamo muskuļa hipertrofiju vai elektromiogrāfijas (EMG) datus. Ja nepieciešama injekcija 3 muskuļos, kopumā jāievada 500 vienības – 300 vienības m. splenius capitis, 100 vienības m. sternocleidomastoideus un 100 vienības trešajā muskulī.

Atmuguriski vērsta greizā kakla gadījumā kopumā jāievada 500 vienības – 250 vienības katrā m. splenius capitis. Abpusējas injekcijas m. splenius var palielināt kakla muskuļu vājuma risku.

Visu citu greizā kakla formu ārstēšanā liela nozīme ir speciālista zināšanām un EMG datiem, lai konstatētu un ārstētu aktīvākos muskuļus. EMG jālieto diagnostiskā nolūkā visām greizā kakla kompleksām formām, atkārtotai izmeklēšanai pēc neveiksmīgām injekcijām nesarežģītos gadījumos un lai vērstu injekcijas dziļos muskuļos, kā arī tukliem pacientiem ar slikti palpējamiem kakla muskuļiem.

Bērniem: Dysport drošums un efektivitāte spastiska greizā kakla ārstēšanai bērniem nav pierādīta.

Lietošanas veids

Spastiska greizā kakla ārstēšanai Dysport jāšķīdina ar 1 ml nātrija hlorīda injekciju šķīduma B.P. (0,9%), lai iegūtu šķīdumu, kas satur 500 vienības Dysport/ml. Dysport ievada intramuskulāras injekcijas veidā kā iepriekš norādīts spastiska greizā kakla ārstēšanai.

Blefarospazmas un hemifaciālas spazmas

Devas

Devas noteikšanas klīniskajā pētījumā par Dysport lietošanu labdabīgu esenciālu blefarospazmu ārstēšanai 40 vienību deva katrai acij izrādījās ievērojami efektīva. 80 vienību deva katrai acij dod ilgāku iedarbību. Tomēr, lokālu blakusparādību, īpaši ptozes, biežums bija atkarīgs no devas. Ārstējot blefarospazmu un hemifaciālo spazmu, maksimālā vienai acij lietotā deva nedrīkst pārsniegt 120 vienības.

10 vienības (0,05 ml) jāinjicē mediāli un 10 vienības (0,05 ml) jāievada laterāli savienojuma vietā starp augšējā (3. un 4.) un apakšējā ( 5. un 6.) m. orbicularis oculi preseptālo un orbitālo daļu katrai acij. Lai samazinātu ptozes risku, vajadzētu izvairīties no injekcijām m. palpebrae superioris tuvumā.

Izdarot injekciju augšējā plakstiņā, adata jāvērš virzienā prom no centra, lai izvairītos no zāļu injicēšanas m. levator. Lai atvieglotu injicēšanu, attēlā norādītas injekciju veikšanas vietas.

Injekcijas jāveic atkārtoti aptuveni ik pēc 12 nedēļām vai tik bieži, cik nepieciešams, lai novērstu simptomu atkārtošanos, bet ne biežāk kā reizi 12 nedēļās. Turpmākās lietošanas reizēs, ja atbildreakcija uz iepriekšējo ārstēšanu ir nepietiekama, devu var būt jāpalielina līdz 60 vienībām katrai acij: 10 vienības (0,05 ml) jāievada mediāli un 20 vienības (0,1 ml) laterāli, 80 vienībām: 20 vienības (0,1 ml) mediāli un 20 vienības (0,1 ml) laterāli, vai līdz 120 vienībām: 20 vienības (0,1 ml) mediāli un 40 vienības (0,2 ml) laterāli virs un zems acs ābola iepriekš aprakstītā veidā abām acīm. Var tikt injicēts arī papildus vietās frontālajā muskulī virs uzacs (1 un 2), ja spazmas šeit traucē redzi.

Vienpusēju blefarospazmu gadījumā injekcijas jāveic tikai slimajai acij. Pacienti ar hemifaciālām spazmām jāārstē tāpat kā pacienti ar vienpusējām blefarospazmām. Ieteiktās devas lietojamas jebkura vecuma pieaugušajiem, to vidū arī gados vecākiem cilvēkiem.

Blefarospazu un hemifaciālo spazmu ārstēšanai maksimālā deva nedrīkst pārsniegt kopējo devu, kas ir 120 vienības katrai acij.

Bērniem: Dysport drošums un efektivitāte blefarospazmu un hemifaciālu spazmu ārstēšanā bērniem nav pierādīta.

Lietošanas veids

Ārstējot blefarospazmas un hemifaciālas spazmas, Dysport jāšķīdina 2,5 ml nātrija hlorīda injekciju šķīduma B.P. (0,9%), lai iegūtu šķīdumu, kas satur 200 vienības Dysport/ml. Dysport ievada zemādas injekcijas veidā mediāli un laterāli no savienojuma vietas starp augšējā un apakšējā m. orbicularis oculi preseptālo un orbitālo daļu.

Paduses hiperhidroze

Devas

Ieteicamā sākumdeva ir 100 vienības katrā padusē. Ja vēlamais rezultāts netiek sasniegts, nākamajās injekcijās var tikt ievadīts līdz 200 vienībām katrā padusē. Injekcijas vietu jānosaka, pirms tam izmantojot joda-cietes testu. Abas paduses ir jānotīra un jādezinficē. Tad tiek ievadītas intradermālas injekcijas 10 vietās, pa 10 vienībām katrā vietā, kopā 100 vienības katrai padusei. Nākamo injekciju laiks jānosaka individuāli, kad pacienta sviedru sekrēcija ir normalizējusies, bet ne biežāk kā reizi 12 nedēļās. Ir daži pierādījumi par atkārtoto devu kumulatīvu efektu, tā, ka katra pacienta ārstēšanas biežums jānosaka individuāli. Maksimālā lietotā deva nedrīkst pārsniegt 200 vienības katrā padusē.

Bērniem: Dysport drošums un efektivitāte paduses hiperhidrozes ārstēšanai bērniem nav pierādīta.

Lietošanas veids

Ārstējot paduses hiperhidrozi, Dysport jāšķīdina ar 2,5 ml nātrija hlorīda injekciju šķīduma B.P. (0,9%), lai iegūtu šķīdumu, kas satur 200 vienības Dysport/ml. Paduses hiperhidrozes ārstēšanai Dysport jāievada intradermālas injekcijas veidā desmit vietās.

Vidēji izteiktas vai izteiktas virsdegunes un/vai acu ārējo kaktiņu grumbas

Devas

Ārstēšanas starplaiku ilgums ir atkarīgs no pacienta individuālās atbildes reakcijas novērtēšanas rezultātiem. Ārstēšanas starplaiks nedrīkst būt mazāks par trim mēnešiem. Jānoņem visa dekoratīvā kosmētika un āda jādezinficē ar lokāli lietojamu antiseptisku līdzekli. Intramuskulārās injekcijas ir jāveic ar sterilu 29.–30. izmēra adatu.

Ieteicamie injekciju punkti virsdegunes un acu ārējo kaktiņu grumbu ārstēšanai ir aprakstīti tālāk:

Virsdegunes grumbas

Ieteicamā deva ir pa 50 vienībām (0,25 ml), sadalot piecās injekcijas vietās pa 10 vienībām (0,05 ml) un ievadot intramuskulāri katrā no piecām vietām: 2 injekcijas katrā no corrugator muskuļiem un vienu procerus muskulī pie nazofrontālā leņķa, kā parādīts attēlā iepriekš.

Anatomiskos orientierus vieglāk noteikt, ja apskata un palpē, kad piere maksimāli saraukta. Pirms injekcijas stingri novietojiet īkšķi vai rādītājpirkstu zem acs dobuma loka, lai nepieļautu ekstravazāciju zem acs dobuma loka. Injekcijas laikā adata jāvirza uz augšu un mediāli. Lai mazinātu ptozes risku, izvairieties no injicēšanas blakus levator palpebrae superioris muskulim, īpaši pacientiem ar lielākiem uzacu depressor kompleksiem (depressor supercilii). Injekcijas corrugator muskulī veicamas muskuļa centrālajā daļā, vismaz 1 cm virs acs dobuma loka. Dysport var tikt lietots tikai vienam pacientam viena ārstēšanas seansa laikā.

Terapijas starplaiki atkarīgi no konkrētā pacienta atbildes reakcijas, kas novērtēta izmeklējumā. Klīniskajos pētījumos optimāla iedarbība uz virsdegunes grumbām pierādīta līdz 4 mēnešiem pēc injekcijas. Dažiem pacientiem iedarbība bija vērojama vēl pēc 5 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Acu ārējo kaktiņu grumbas

Katrai pusei ieteicamā deva ir 30 vienību Dysport (60 vienību jeb 0,30 ml pagatavotā šķīduma abām pusēm), kas jāsadala starp 3 injekciju vietām; katrā injekciju punktā intramuskulāri jāievada pa 10 vienībām (0,05 ml pagatavotā šķīduma).

Injekcijai attiecībā pret ādu jābūt laterālai (20–30° leņķī) un ļoti virspusējai. Visiem injekciju punktiem jābūt orbicularis oculi muskuļa ārējā daļā un pietiekami tālu (aptuveni 1–2 cm) no orbītas, kā parādīts iepriekš.

Anatomiskās atzīmes ir vieglāk identificējamas, ja tiek vērotas un palpētas, pacientei maksimāli plati uzsmaidot. Jāuzmanās, lai neinjicētu zygomaticus major/minor muskuļos, lai izvairītos no mutes kaktiņa noslīdēšanas un asimetriska smaida.

Bērniem: šīs zāles nav ieteicams lietot īslaicīgai vidēji izteiktu vai izteiktu virsdegunes un acu ārējo kaktiņu grumbu izlīdzināšanai par 18 gadiem jaunākiem pacientiem.

Lietošanas veids

Ārstējot vidēji izteiktas vai izteiktas virsdegunes un acu ārējo kaktiņu grumbas, Dysport 500 V flakona saturu izšķīdina 2,5 ml nātrija hlorīda šķīduma B.P. (0,9%), iegūstot šķīdumu ar 200 vienībām Dysport mililitrā.

Dysport ievada intramuskulārā injekcijā, kā aprakstīts iepriekš.

4.3. Kontrindikācijas

Dysport ir kontrindicēts, ja ir paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vispārēji muskuļu aktivitātes traucējumi (piemēram, myasthenia gravis) un infekcija injekcijas vietā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ir ticis ziņots par blakusparādībām, ko izraisa toksīna iedarbības izplatīšanās uz vietām, kas atrodas tālāk no ievadīšanas vietas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuri ārstēti ar terapeitiskajām devām, var rasties muskuļu vājums. Šo nevēlamo blakusparādību rašanās risku var mazināt, lietojot mazāko efektīvo devu un nepārsniedzot rekomendēto.

Ir ziņots par ļoti retiem nāves gadījumiem pēc ārstēšanas ar botulīna toksīnu A vai B pacientiem ar disfāgiju, pneimopātiju (ieskaitot aizdusu, elpošanas mazspēju, elpošanas apstāšanos, bet ne tikai) un/vai pacientiem ar izteiktu astēniju. Pacientiem, kuriem traucētas neiromuskulārās pārvades dēļ ir apgrūtināta rīšana vai elpošana, augstākminētās blakusparādības ir vairāk iespējamas. Šiem pacientiem ārstēšana jāveic speciālistu uzraudzībā un tikai tad, ja ārstēšanas ieguvums pārsniedz risku.

Dysport ir jāievada, ievērojot piesardzību, pacientiem ar rīšanas un elpošanas problēmām, tā kā šie traucējumi var pasliktināties pēc toksīna iedarbības izplatīšanās saistītajos muskuļos. Aspirācija novērota retos gadījumos un ir risks, ārstējot pacientus, kuriem ir hroniski elpošanas traucējumi.

Dysport rekomendētās devas un lietošanas biežums nedrīkst tikt pārsniegts.

Pacientiem un to aprūpētājiem ir jābūt brīdinātiem par neatliekamās medicīniskās palīdzības nepieciešamību rīšanas problēmu, runas vai elpošanas traucējumu gadījumā.

Jāievēro piesardzība, ārstējot pieaugušos, jo īpaši gados vecākus cilvēkus ar kājas fokālu spasticitāti, kuriem var būt paaugstināts risks nokrist.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros pacientiem tika ārstēta kājas spasticitāte, 9,4% (Dysport 1000V), 6,3% (Dysport 1500 V) un 3,7% (placebo) pacientu piedzīvoja kritienu.

Kā jebkura intramuskulāra injekcija, Dysport var tikt izmantots tikai galējas nepieciešamības gadījumā tiem pacientiem, kuriem ir pagarināts asiņošanas laiks, infekcija vai iekaisums nepieciešamajā injekcijas vietā.

Pirms Dysport ievadīšanas virsdegunes rievu korekcijai ir ļoti svarīgi noskaidrot pacienta sejas anatomiju. Jāņem vērā sejas asimetrija, ptoze, pārmērīga dermatohalāzija, rētaudi un visas anatomiskās novirzes iepriekš veiktu ķirurģisku manipulāciju dēļ.

Dysport var tikt lietots tikai vienam pacientam viena ārstēšanas seansa laikā. Jebkāds daudzums neizlietoto zāļu ir jālikvidē saskaņā ar 6.6. apakšpunktu “Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos). Īpaša piesardzība jāievēro, sagatavojot un ievadot zāles; kā arī inaktivējot un likvidējot neizlietoto pagatavoto šķīdumu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Šīs zāles nelielā daudzumā satur cilvēka albumīnu. Lietojot cilvēka asinis vai asins preparātus, nevar pilnīgi droši noliegt vīrusinfekcijas pārnešanas risku.

Antivielu veidošanās pret botulīna toksīnu novērota nelielam skaitam pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar Dysport. Klīniski neitralizējošas antivielas konstatētas kā ievērojama atbildes reakcijas pasliktināšanās pret terapiju vai nepieciešamību pastāvīgi lietot palielinātu devu.

Lietošana pediatriskajā populācijā

Spasticitātes ārstēšanai Dysport var tikt izmantots tikai divus gadus veciem vai vecākiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem. Ir saņemti ļoti reti pēcreģistrācijas ziņojumi par iespējamu toksīna distālu izplatīšanos pediatriskiem pacientiem ar blakusslimībām, galvenokārt cerebrālo trieku. Parasti šajos gadījumos izmantotā deva pārsniedza ieteikto (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saņemti reti spontāni ziņojumi par bērnu ar smagu cerebrālo trieku nāves gadījumiem, dažreiz saistītiem ar aspirācijas pneimoniju, pēc botulīna toksīna ievades, starp tiem bijis arī indikācijās neparedzēts lietojums (piemēram, kakla zonā). Īpaši piesardzīgi jārīkojas, ārstējot pediatrijas pacientus ar būtisku neiroloģisku vājumu, disfāgiju vai nesenu aspirācijas pneimoniju vai plaušu slimību anamnēzē. Zāles pacientiem ar sliktu veselības stāvokli jāievada tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums konkrētajam pacientam pārsniedz riskus.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Botulīna toksīna iedarbību var pastiprināt zāles, kas tieši vai netieši ietekmē neiromuskulāro pārvadi un, lietojot šīs zāles pacientiem, kuri tiek ārstēti ar botulīna toksīnu, jāievēro piesardzība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Ir ierobežots skaits datu par Clostridium botulinum toksīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda, izņemot toksicitāti mātei, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Dysport drīkst lietot grūtniecības laikā tikai, kad ieguvums ir lielāks par potenciālo risku auglim.

Jāievēro piesardzība, nozīmējot zāles grūtniecēm.

Nav zināms vai A tipa Clostridium botulinum toksīns – hemaglutinīna komplekss izdalās mātes pienā. Clostridium botulinum toksīna – hemaglutinīna kompleksa izdalīšanās mātes pienā nav pētīta dzīvniekiem. Clostridium botulinum toksīna – hemaglutinīna kompleksa lietošana barošanas ar krūti laikā netiek rekomendēta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Iespējamais muskuļu vājuma vai redzes traucējumu risks var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums ir norādīts sekojoši:

ļoti bieži (>1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000)

Galvenais

Aptuveni 25% pacientu, kuri tika ārstēti ar Dysport klīnisko pētījumu programmas ietvaros, tika konstatētas blakusparādības.

Sekojošās blakusparādības izpaudās pacientiem ar dažādām indikācijām, ieskaitot blefarospazmu, hemifaciālu spazmu, spastisku greizo kaklu, spasticitāti, ko izraisījusi cerebrālā trieka vai insults, un paduses hiperhidrozi, virsdegunes grumbas un acu ārējo kaktiņu grumbas:

Ir bijuši sporādiski ziņojumi par paaugstinātu jutību.

Ļoti reti ziņots par blakusparādībām, kas radušās toksīna izplatīšanas rezultātā uz vietām, kas atrodas tālu no injekcijas vietas (pastiprināts muskuļu vājums, disfāgija, aspirācijas pneimonija, kas var būt letāla).

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: neiralģiska amiotropija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: nieze

Reti: izsitumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: astēnija, nogurums, gripai līdzīga slimība, sāpes/zilums injekcijas vietā.

Turklāt, ir ticis ziņots par sekojošām nevēlamām blakusparādībām, kas raksturīgas tikai šīm indikācijām:

Fokāla spasticitāte pieaugušajiem

Roka

Tika novērotas sekojošas blakusparādības pieaugušajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport rokas fokālas spasticitātes gadījumā:

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, eritēma, tūska u.c.).

Bieži: nespēks

Bieži: nogurums

Bieži: gripai līdzīga slimība

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: muskuļu vājums

Bieži: skeleta-muskuļu sāpes

Bieži: sāpes ekstremitātē

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: disfāgija*

*Disfāgijas biežums tika iegūts, apkopojot datus no atklātiem pētījumiem. Disfāgija netika novērota dubultmaskētos pētījumos pie indikācijas – rokas spasticitāte pieaugušajiem.

Kāja

Tika novērotas sekojošas blakusparādības pieaugušajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport kājas fokālas spasticitātes gadījumā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: astēnija, nogurums, gripai līdzīga slimība, reakcijas injekcijas vietā (sāpes, zilumi, izsitumi, nieze)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži: kritiens

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: muskuļu vājums, mialģija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: disfāgija

Ārstējot vienlaikus gan roku, gan kāju ar kopējo Dysport devu līdz 1500 V, nav novērotas blakusparādības papildus tām, kas sagaidāmas, ārstējot roku vai kāju, katru atsevišķi.

Dinamiska pes equinus deformācija spasticitātes dēļ 2 gadus veciem vai vecākiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem

Tika novērotas sekojošas blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport bērnu cerebrālās triekas izraisītas kājas muskuļu spasticitātes gadījumā.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija, muskuļu vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: gripai līdzīga slimība, reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, eritēma, zilumi u.c.), gaitas traucējumi, nogurums

Retāk: astēnija

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži: kritiens

Spastisks greizais kakls

Tika ziņots par sekojošām blakusparādībām pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport spastiska greizā kakla gadījumā:

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, reibonis, sejas parēze

Acu bojājumi

Bieži: neskaidra redze, samazināts redzes asums

Retāk: diplopija, ptoze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: disfonija, dispnoja

Reti: aspirācija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: slikta dūša

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži: kakla muskuļu vājums

Bieži: kakla sāpes, skeleta-muskuļu sāpes, mialģija, sāpes ekstremitātē, skeleta-muskuļu stīvums

Retāk: muskuļa atrofija, rīšanas traucējumi

Disfāgija ir atkarīga no devas un biežāk attīstās pēc injekcijas m. sternocleidomastoideus. Uzturā nepieciešams lietot mīkstus produktus, līdz simptomi izzūd.

Blefarospazmas un hemifaciālas spazmas

Tika ziņots par sekojošām blakusparādībām pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport blefarospazmu un hemifaciālo spazmu gadījumā:

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: sejas parēze

Retāk: VII nerva paralīze

Acu bojājumi

Ļoti bieži: ptoze

Bieži: diplopija, sausa acs, pastiprināta asarošana

Reti: oftalmoplēģija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: plakstiņu tūska

Reti: entropijs

Blakusparādības var izraisīt dziļa vai nepareizā vietā veikta Dysport injekcija, kas īslaicīgi paralizē citas tuvumā esošās muskuļu grupas.

Paduses hiperhidroze

Tika ziņots par sekojošām blakusparādībām pacientiem, kuri tika ārstēti ar Dysport hiperhidrozes gadījumā:

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk: reibonis, galvassāpes, parestēzija, nekontrolēta plakstiņu raustīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: dispnoja

Retāk: deguna asiņošana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: kompensatorā svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: sāpes plecā, augšdelmā un kaklā, pleca un augšdelma mialģija

Vidēji izteiktas vai izteiktas rievas virsdegunē

Tālāk minētās blakusparādības novērotas pacientiem, kuriem Dysport ievadīts īslaicīgai vidēji izteiktu vai izteiktu rievu izlīdzināšanai virsdegunē.

Acu bojājumi

Bieži: astenopija, plakstiņa ptoze, plakstiņa tūska, pastiprināta asarošana, sausas acis, muskuļa raustīšanās.

Retāk: redzes miglošanās, diplopija, redzes traucējumi.

Reti: acs kustības traucējumi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (arī sāpes, zilumu veidošanās, nieze, parestēzija, eritēma, izsitumi).

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: paaugstināta jutība.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: injekcijas vietai blakus esošā(-o) muskuļa(-u) vājums.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: sejas parēze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: ādas izsitumi, nieze

Vidēji izteiktas vai izteiktas acu ārējo kaktiņu grumbas

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, pārejoša sejas parēze (pārejoša sejas muskuļu parēze proksimāli attiecībā pret injekciju vietām).

Acu bojājumi

Bieži: plakstiņu tūska, plakstiņu ptoze.

Retāk: acu sausums.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, hematomas, nieze un tūska).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredze

No pēcreģistrācijas uzraudzības kompānijai ziņoto blakusparādību profils atspoguļo zāļu farmakoloģiju un tās blakusparādības, kas konstatētas klīnisko pētījumu laikā.

Ir bijuši sporādiski ziņojumi par paaugstinātu jutību.

Ļoti reti ziņots par blakusparādībām (pārmērīgs muskuļu vājums, disfāgija, aspirācijas pneimonija, kas var būt ar letālu iznākumu), kas attīstās sakarā ar toksīna izplatīšanos no injekcijas vietas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: .

4.9. Pārdozēšana

Ļoti lielas devas var izraisīt distālu un dziļu neiromuskulāru paralīzi. Pārdozēšana var radīt paaugstinātu risku neirotoksīna iekļūšanai asinsplūsmā un var izraisīt blakusparādības, saistītas ar orālo botulīna saindēšanos (piemēram, disfāgija un disfoniju). Ja, lietojot pārāk lielas devas, attīstījusies elpošanas muskuļu paralīze, var būt nepieciešama elpināšana. Specifiska antidota nav; antitoksīns nav noderīgs, ieteicams veikt vispārēju uzturošu ārstēšanu. Pārdozēšanas gadījumā medicīnas speciālistiem jānovēro, vai pacientam neparādās muskuļu vājuma vai muskuļu paralīzes pazīmes un/vai simptomi. Ja nepieciešams, var tikt veikta simptomātiska ārstēšana.

Pārdozēšanas simptomi var neparādīties uzreiz pēc injekcijas. Nejaušas injekcijas vai norīšanas gadījumā pacients līdz vairākām nedēļām ir medicīniski jānovēro, vai neparādās sistēmiska vājuma vai muskuļu paralīzes pazīmes un/vai simptomi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: perifēriskas darbības miorelaksanti, citi perifēriskas darbības miorelaksanti ATĶ kods: M03AX01

Clostridium botulinum A tipa toksīna-hemagluatinīna komplekss bloķē perifērisko holīnerģisko pārvadi neiromuskulārā sinapsē, darbojoties presinaptiski proksimāli no acetilholīna atbrīvošanās vietas. Toksīns darbojas nervgalī pretēji Ca²+ izraisītām reakcijām, kas nodrošina mediatora atbrīvošanos. Tas neietekmē postganglionāro holīnerģisko pārvadi vai postganglionāro simpātisko pārvadi.

Sākotnēji toksīns ātri un izteikti saistās ar presinaptisko nerva membrānu. Pēc tam ir iekļūšanas posms, kad toksīns šķērso presinaptisko membrānu, neizraisot paralīzi. Tad toksīns inhibē acetilholīna atbrīvošanos, izjaucot Ca²+ mediēto acetilholīna atbrīvošanās mehānismu un tādējādi mazinot beigu potenciālu un izraisot paralīzi.

Impulsa vadīšana atjaunojas pakāpeniski, attīstoties jauniem nervgaļiem un tiem kontaktējot ar postsinaptiskām motoriskām membrānām. Eksperimentāliem dzīvniekiem tas notiek 6 - 8 nedēļu laikā.

Klīniskie dati

Vidēji izteiktu vai izteiktu virsdegunes un acu ārējo kaktiņu grumbu indikācijas klīniskās izstrādes laikā dažādos klīniskos pētījumos bija iekļauts vairāk nekā 4500 pacientu un apmēram 3800 saņēma Dysport.

Vidēji izteiktas vai izteiktas grumbas virsdegunē

Klīniskajos pētījumos 2032 pacienti ar vidēji izteiktām vai izteiktām rievām virsdegunē ārstēti ar ieteikto devu – 50 vienībām. No tiem 305 tika ārstēti ar 50 V divos galvenajos III fāzes, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos un 1200 tika ārstēti ar 50 V ilgstošā, atklātā, atkārtotu devu III fāzes pētījumā. Pārējie pacienti tika ārstēti papildu un devas noskaidrošanas pētījumos.

Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 2 – 3 dienas pēc terapijas, maksimālo iedarbību novērojot trīsdesmitajā dienā. Abos galvenajos, placebo kontrolētajos, III fāzes pētījumos Dysport injekcijas nozīmīgi mazināja virsdegunes rievu izteiktību līdz pat 4 mēnešiem. Vienā no diviem galvenajiem pētījumiem iedarbība vēl aizvien bija nozīmīga pēc 5 mēnešiem.

Trīsdesmit dienu pēc injekcijas pētnieku vērtējumā 90% (273/305) pacientu ārstēšana bija iedarbīga (maksimāli saraucot pieri, rievu virsdegunē nebija vai tās bija viegli izteiktas), salīdzinot ar 3% (4/153) ar placebo ārstēto pacientu. Piecus mēnešus pēc injekcijas 17% (32/190) pacientu, kas tika ārstēti ar Dysport, šajā pētījumā vēl bija vērojama terapijas iedarbība, salīdzinot ar 1% (1/92) ar placebo ārstēto pacientu. Saskaņā ar pašu pacientu vērtējumu, maksimāli saraucot pieri, pēc trīsdesmit dienām iedarbība bija vērojama 82% (251/305) to, kuri bija ārstēti ar Dysport, un 6% (9/153) to, kuri bija ārstēti ar placebo. Vienā galvenajā, III fāzes pētījumā, kurā tas tika vērtēts, pacientu daļa, kuriem bija uzlabošanās par divām pakāpēm pēc pētnieku vērtējuma, maksimāli saraucot pieri, bija 77% (79/103).

177 pacientu apakšgrupai pirms ārstēšanas bija vidēji izteiktas vai izteiktas rievas virsdegunē miera stāvoklī. Pētniekiem novērtējot šo grupu trīsdesmit dienas pēc ārstēšanas, 71% (125/177) ar Dysport ārstēto pacientu tika konstatēta iedarbība, salīdzinot ar 10% (8/78) ar placebo ārstēto pacientu.

Ilgstošā, atkārtotu devu, atklātā pētījumā konstatēts, ka vidējais laiks līdz atbildes reakcijai – 3 dienas – atkārtotu devu ciklā saglabājās. Pacientu, kuriem bija iedarbība, daļa, maksimāli saraucot pieri, atbilstoši pētnieku vērtējumam pēc 30 dienām, saglabājās atkārtotajos ciklos (variējot no 80% līdz 91% 5 ciklu laikā). Pacientu, kuriem bija iedarbība, daļa, miera stāvoklī atkārtotu devu ciklu laikā arī atbilda rezultātiem vienas devas pētījumos – no 56% līdz 74% ar Dysport ārstēto pacientu pētnieki uzskatīja par tādiem, kuriem trīsdesmitajā dienā pēc ārstēšanas bija atbildes reakcija.

Acu ārējo kaktiņu grumbas

Dubultmaskētos klīniskos pētījumos ar ieteicamajām devām – pa 30 vienībām katrā pusē, ir ārstēti 308 pacienti ar vidēji izteiktām vai izteiktām acu ārējo kaktiņu grumbām, kuras redzamas, maksimāli plati uzsmaidot. No šiem pacientiem 252 pacienti tika ārstēti 3. fāzes dubultmaskētā ar placebo kontrolētā pētījumā, un 56 pacienti tika ārstēti dubultmaskētā 2. fāzes pētījumā par devu diapazona noteikšanu.

3. fāzes pētījuma laikā Dysport injekcijas salīdzinājumā ar placebo 4., 8. un 12. nedēļā bija būtiski samazinājušas acu ārējo kaktiņu grumbas (p ≤ 0,001; pētnieki grumbas vērtēja, pacientiem maksimāli plati uzsmaidot). 4., 8., 12. un 16. nedēļā, vērtējot pētījuma dalībnieku apmierinātību ar acu ārējo kaktiņu grumbu izskatu, bija statistiski nozīmīga atšķirība starp Dysport un placebo, par labu Dysport (p ≤ 0,010).

Primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs tika noteikts 4 nedēļas pēc injekcijas: pētnieku novērtējums parādīja, ka 47,2% pacientu (119/252) ir bijusi atbildes reakcija uz ārstēšanu (reakcija izpaudās kā acu ārējo kaktiņu grumbu izzušana vai vāji izteiktu grumbiņu saglabāšanās, maksimāli plati uzsmaidot), salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem - tikai 7,2% (6/83).

Post hoc analīzē tajā pašā laika punktā, 4 nedēļas pēc injekcijas, 75% (189/252) ar Dysport ārstētiem pacientiem, maksimāli plati uzsmaidot, izskats bija uzlabojies par vismaz vienu pakāpi, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem - tikai 19% (16/83).

Pavisam 315 dalībnieki tika iekļauti nemaskētā 3. fāzes pētījuma pagarinājuma fāzē, kurā vienlaikus tika ārstētas acu ārējā kaktiņa un virsdegunes grumbas.

Pacienti, kuri 3. fāzes pētījuma dubultmaskētajā un nemaskētajā fāzē tika ārstēti ar Dysport, acu ārējo kaktiņu grumbu ārstēšanai vidēji saņēma 3 ārstēšanas kursus. Acu ārējo kaktiņu grumbu ārstēšanai vidējais laika intervāls starp injekcijām bija 85–108 dienas, ko būtiski ietekmēja protokola dizains. Rezultāti liecināja, ka atkārtotas ārstēšanas efektivitāte saglabājas vairāk kā gadu.

Pacientu apmierinātības līmenis 4., 16. un 52. nedēļā rāda, ka pēc pirmā Dysport ārstēšanas kursa 165/252 dalībnieki (65,5 %) bija ļoti apmierināti vai apmierināti ar acu ārējo kaktiņu grumbu izskatu.

16. nedēļā, četras nedēļas pēc otrās Dysport ievadīšanas dalībniekiem, kuri A daļā bija randomizēti Dysport saņemšanai, vai pirmās Dysport ievadīšanas pacientiem, kuri bija randomizēti placebo saņemšanai, ļoti apmierināti vai apmierināti bija 233/262 (89,0 %). 52. nedēļā, kad dalībnieki varēja būt saņēmuši pat piecus Dysport ārstēšanas kursus, no kuriem pēdējais notika 48. nedēļā, ļoti apmierināti vai apmierināti bija 255/288 (84,7 %) pacienti.

Pēc atkārtotas ārstēšanas ar Dysport viena gada garumā neviens pacients neuzrādīja pozitīvu reakciju uz toksīnu neitralizējošām antivielām.

Fokālas spasticitātes ārstēšana pieaugušajiem

Roka

Dysport efektivitāte un drošums rokas spasticitātes ārstēšanā tika novērtēta randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika iekļauti 238 pacienti ar rokas spasticitāti (159 Dysport grupā un 79 placebo grupā) vismaz 6 mēnešus pēc insulta vai pēc galvas smadzeņu traumas.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija primārās mērķa muskuļu grupas (PMMG) tonuss pēc 4 nedēļām, nosakot to ar Modificēto Ašvorta Skalu (MAS), un pirmais no sekundārajiem mērķa kritērijiem bija Ārsta Vispārējais novērtējums (ĀVN) par atbildi uz terapiju. Galvenie rezultāti, kas tika iegūti pēc 4 un 12 nedēļām, ir parādīti zemāk:

	4. nedēļa	12. nedēļa
	Placebo (N=79)	Dysport (500 vienības) (N=80)	Dysport (1000 vienības) (N=79)	Placebo (N=79)	Dysport (500 vienības) (N=80)	Dysport (1000 vienības) (N=79)
LS vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa PMMG muskuļu tonusā pēc MAS	-0.3	-1.2**	-1.4**	-0.1 n=75	-0.7** n=76	-0.8** n=76
LS vidējais ĀVN par atbildi uz terapiju	0.7	1.4*	1.8**	0.4 n=75	0.5 n=76	1.0* n=76
LS vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa plaukstas saliecējmuskuļu tonusā pēc MAS	-0.3 n=54	-1.4** n=57	-1.6** n=58	-0.3 n=52	-0.7* n=54	-0.9* n=56
LS vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa pirkstu saliecējmuskuļu tonusā pēc MAS	-0.3 n=70	-0.9* n=66	-1.2** n=73	-0.1 n=67	-0.4* n=62	-0.6* n=70
LS vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa elkoņa saliecējmuskuļu tonusā pēc MAS	-0.3 n=56	-1.0* n=61	-1.2** n=48	-0.3 n=53	-0.7* n=58	-0.8* n=46
Vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa pleca atliecējmuskuļu tonusā pēc MAS (1)	-0.4 n=12	-0.6 n=7	-0.7 n=6	0.0 n=12	-0.9 n=7	0.0 n=6
*p<0.05; ** p<0.0001; LS = Least Square (1) Nav veiktas statistiskas pārbaudes sakarā ar retu sastopamību terapijas un placebo grupās.

Lai izpētītu terapijas ietekmi uz funkcionāliem traucējumiem, tie tika novērtēti pēc Invaliditātes Novērtējuma skalas (DAS). DAS skalas novērtējums (ITT populācija) ir parādīts zemāk:

Terapijas grupa	4. nedēļa % pacienti ar atbildes reakciju	12. nedēļa % pacienti ar atbildes reakciju
Dysport 500V	50.0 n=80 p = 0.13	41.3 n=76 p = 0.11
Dysport 1000V	62.0 n=78 p = 0.0018	55.7 n=76 p = 0.0004
Placebo	39.2 n=79	32.9 n=75
*Jomas, kas iekļautas DAS ir higiēna, rokas pozīcija, apģērbšanās un sāpes.

Gan 500 V, gan 1000 V uzrādīja statistiski nozīmīgu spasticitātes leņķa un spasticitātes pakāpes uzlabošanos, ko novērtēja, izmantojot Tardieu skalu, pēc 4 nedēļām visās muskuļu grupās (pirkstu, plaukstas vai elkoņa saliecējmuskuļos), salīdzinot ar placebo. Pēc 12 nedēļām spasticitātes pakāpes nozīmīga uzlabošanās bija visās muskuļu grupās arī 1000 V devai, salīdzinot ar placebo.

Dysport 1000 V statistiski uzlaboja aktīvo kustību amplitūdu (AROM) ar klīniski nozīmīgu rezultātu elkonim (+18,3 grādi), plaukstai (+35,2 grādi) un pirkstu muskuļiem (+11,8 grādi) pēc 4 nedēļām, salīdzinot ar placebo grupu, kur nebija uzlabošanās. Dysport 500 V uzrādīja līdzīgu rezultātu pirkstu muskuļiem (AROM).

Pacientiem šinas vieglas lietošanas uzlabošanās bija statistiski nozīmīgi lielāka Dysport 1000 V un 500 V grupās nekā placebo grupā pēc 4 un 12 nedēļām.

Tālāk veiktajā atklātā pētījuma pagarinājumā, ņemot vērā klīnisko vajadzību, tika noteikts, ka atkārtotas injekcijas drīkst izdarīt ne biežāk kā ik pēc 12 nedēļām. Ja tika veiktas injekcijas arī plecu muskuļos, tika atļauta kopējā deva līdz 1500 V, no kurām 500 V no kopējās devas tika ievadītas plecu muskuļos. Pacienti, kuriem vienlaikus bija kājas spasticitāte, papildus 1000 V rokas muskuļos, saņēma Dysport 500 V injekcijas kājas muskuļos, sasniedzot maksimālo kopējo devu 1500 V. Pēc atkārtotas injekcijas rokas muskuļos Dysport efektivitāte saglabājās līdz 1 gadam, kā to novērtēja ar MAS (par ko liecināja respondentu rādītāji, kas atklātā pētījumā svārstījās no 75% līdz 82%, salīdzinot ar 75% placebo kontrolētā pētījumā) un PGA. Dysport saglabāja vai pat uzlaboja pasīvo funkciju (invaliditātes novērtējuma skala (Disability Assessment Scale), spasticitāti (Tardieu skala), AROM un vieglu šinas lietošanu.

Kāja

Dysport efektivitāte un drošums kājas spasticitātes ārstēšanā tika novērtēti pivotālā, randomizētā, daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika iekļauti 385 pacienti ar kājas spasticitāti (255 Dysport grupā un 130 placebo grupā) pēc insulta un pēc galvas smadzeņu traumas. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija Modificētās Ašvorta Skalas (MAS) novērtējums potītes locītavai.

Kopējais 7,5 ml tilpums ar vai nu Dysport 1000V (N=127), Dysport 1500V (N=128) vai Placebo (N=128) tika sadalīts starp gastrocnemius un soleus muskuļiem un vismaz vienu citu kājas muskuli atbilstoši klīniskajai atrašanās vietai.

Novērtējot MAS potītes apvidū piestiprinātajiem ceļa locītavas atliecējmuskuļiem (ieskaitot visus plantāros fleksorus), statistiski nozīmīga uzlabošanās tika novērota ar 1500V. Novērtējot MAS potītes apvidū piestiprinātajiem ceļa locītavas saliecējmuskuļiem (ieskaitot visus plantāros fleksorus, izņemot gastrocnemius), statistiski nozīmīga uzlabošanās tika novērota gan ar 1000V, gan 1500V.

Spasticitātes uzlabošanās potītes locītavā tika arī pierādīta, izmantojot Tardieu skalu (TS) ar statistiski nozīmīgu spasticitātes smaguma pakāpes uzlabošanos, kas novērota gan ar 1000V, gan 1500V devām. Dysport terapija bija saistīta arī ar statistiski nozīmīgu klīnisku uzlabošanos ar abām devām, ko noteica pēc Ārsta vispārējā vērtējuma (Physicians Global Assessment; PGA) skalas.

Pabeidzot šo pētījumu, 345 pacienti iesaistījās atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā tika veiktas atkārtotas Dysport injekcijas ar 1000V vai 1500V, ņemot vērā klīnisko vajadzību. Pacienti, kuriem vienlaikus bija kājas spasticitāte, papildus 500V rokas muskuļos, saņēma Dysport 1000V injekcijas kājas muskuļos, sasniedzot maksimālo kopējo devu 1500V. Efektivitātes parametru (MAS, PGA un TS) uzlabošanās, kas tika novērota pēc 4 nedēļu ilgas kājas spasticitātes dubultmaskētas terapijas ar Dysport, pēc atkārtotas ārstēšanas turpināja uzlaboties. Iešanas ātruma uzlabošanās netika novērota pēc vienreizējas terapijas dubultmaskētā pētījumā, bet to novēroja pēc atkārtotas terapijas.

Dinamiska pes equinus deformācija spasticitātes dēļ 2 gadus veciem vai vecākiem bērnu cerebrālās triekas pacientiem

Bērniem ar cerebrālo trieku un spasticitātes izraisītu dinamisku zirga pēdas (equinus) deformāciju tika veikts dubultmaskēts, placebo kontrolēts, daudzcentru pētījums (pētījums Y-55-52120-141). Tika iekļauti kopumā 235 botulīna toksīnu iepriekš nesaņēmuši vai saņēmuši pacienti ar 2. vai augstākas pakāpes traucējumiem atbilstoši modificētajai Ašvorta (Ashworth) skalai (MAS), lai saņemtu DYSPORT 10 vienību/kg/kājā, DYSPORT 15 vienību/kg/kājā vai placebo. Četrdesmit viens procents pacientu tikai ārstēti bilaterāli, kopējai DYSPORT devai sasniedzot vai nu 20 vienību/kg, vai 30 vienību/kg. Primārais efektivitātes raksturlielums bija vidējā MAS pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, potītes apvidū piestiprinātajiem pēdas saliecējmuskuļiem 4. nedēļā. Sekundārie efektivitātes raksturlielumi bija vidējais Ārsta vispārējā vērtējuma (Physicians Global Assessment; PGA) punktu skaits un Vidējais Mērķa sasniegšanas skalas (Goal Attainment Scaling; GAS) punktu skaits 4. nedēļā. Pacientus novēroja vismaz 12 nedēļas pēc ārstēšanas, bet ne ilgāk par 28 nedēļām. Pabeidzot šo pētījumu, pacientiem piedāvāja piedalīties nemaskētā pētījuma pagarinājumā (pētījums Y-55-52120-147).

MAS pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, 4. nedēļā un 12. nedēļā, PGA un GAS 4. nedēļā un 12. nedēļā (ITT populācija)

Parametrs	Placebo (N=77)	DYSPORT
		10 V/kg/kāja (N=79)	15 V/kg/kāja (N=79)
Potītes apvidus MAS punktu skaita vidējā LS pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli
4. nedēļa	-0,5	-0,9 **	-1,0 ***
12. nedēļa	-0,5	-0,8 *	-1,0 ***
PGA atbildes reakcijas pret ārstēšanu LS vidējais punktu skaits [b]
4. nedēļa	0,7	1,5 ***	1,5 ***
12. nedēļa	0,4	0,8 *	1,0 **
LS vidējais GAS punktu skaits [a]
4. nedēļa	46,2	51,5 ***	50,9 **
12. nedēļa	45,9	52,5 ***	50,5 *
* p≤ 0,05; **p≤ 0,003; *** p≤ 0,0006, salīdzinot ar placebo; LS=mazākais kvadrants [a] GAS punktu skaits nosaka progresēšanu mērķa virzienā, kas izvēlēts sākotnēji no 12 kategoriju saraksta. Pieci biežāk izvēlētie mērķi bija iešanas uzlabošanās (70,2%), līdzsvara uzlabošanās (32,3%), retāki kritieni (31,1%), retāka paklupšana (19,6%) un lielāka izturība (17,0%)

Novēroja potītes apvidū piestiprināto pēdas saliecējmuskuļu spasticitātes mazināšanos, vērtējot pēc Tardieu skalas. Spasticitātes pakāpe (Y) 4. nedēļā un 12. nedēļā mazinājās statistiski ticami, salīdzinot ar placebo, gan 10 V/kg/kājā, gan 15 V/kg/kājā DYSPORT terapijas grupā, un atdures leņķis (angle of catch; Xv3) 10 V/kg/kājā DYSPORT grupā 12. nedēļā un 15 V/kg/kājā DYSPORT grupā gan 4. nedēļā, gan 12. nedēļā bija nozīmīgs.

Abās DYSPORT terapijas grupās – 10 V/kg/kājā un 15 V/kg/kājā – 4. nedēļā salīdzinājumā ar placebo novēroja nozīmīgu Novērojumu gaitas skalas (Observational Gait Scale; OGS) kopējā punktu skaita uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli. Statistiski ticami lielākai pacientu daļai 4. un 12. nedēļā terapija bija iedarbīga, OGS vērtējot sākotnējo pēdas kontaktu.

Vecāki aizpildīja slimībai specifisku cerebrālās triekas moduli Pediatriskās Dzīves kvalitātes aptaujā. Konstatēja statistiski ticamu nespēka mazināšanos, salīdzinot ar sākumstāvokli, 12. nedēļā DYSPORT 10 V/kg/kājā un 15 V/kg/kājā terapijas grupās, salīdzinot ar placebo. Citās apakšskalās nenovēroja nekādu citu statistiski ticamu uzlabošanos.

Pabeidzot šo pētījumu, 216 pacienti iesaistījās nemaskētā pagarinājuma pētījumā (Y 55 52120-147), kurā viņi varēja saņemt atkārtotu ārstēšanu atkarībā no klīniskās nepieciešamības. Injekcijas varēja veikt distālajos (gastrocnemius, soleus un tibialis posterior) un proksimālajos (paceles un gūžas pievilcēju) muskuļos, varēja veikt arī vairāku līmeņu injekcijas. Efektivitāti novēroja atkārtotajos ārstēšanas ciklos līdz 1 gadam, vērtējot pēc MAS, PGA un GAS.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas pētījumi ar botulīna toksīnu dzīvniekiem rada problēmas tā stiprās darbības, mazās izmantojamās devas, savienojuma lielās molekulārās masas dēļ un tādēļ, ka grūti iezīmēt toksīnu, kas izraisa pietiekami specifisku darbību. Pētījumos ar I¹²⁵ iezīmētu toksīnu pieradīts, ka saistīšanās ar receptoriem ir specifiska un piesātināma, un liels toksīna receptoru blīvums veicina spēcīgu iedarbību. Deva un atbildreakcijas laiks pērtiķiem liecina, ka, lietojot mazas devas, iedarbības laiks kavējas par 2 - 3 dienām un maksimālā iedarbība ir 5 - 6 dienas pēc injekcijas. Darbības ilgums, novērtējot acu simptomu un muskuļu paralīzes pārmaiņas, bija 2 nedēļas – 8 mēneši. Līdzīgs rezultāts novērots arī cilvēkam un skaidrojams ar toksīna saistīšanos, iekļūšanu sinapsē un neiromuskulārās sinapses pārmaiņām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hroniskas toksicitātes pētījumā, kas tika veikts ar žurkām, lietojot 12 vienības uz dzīvnieku, nebija nekādu sistēmiskas toksicitātes pazīmju. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar žurkām un trušiem grūtniecības stāvoklī, kuriem ikdienā veiktas A tipa Clostridium botulinum toksīna – hemaglutinīna kompleksa intramuskulāras injekcijas, lietojot devas 79 vienības/kg žurkām un 42 vienības/kg trušiem, neuzrādīja embrionālo/augļa toksicitāti. Smaga mātes toksicitāte, kas saistīta ar implantācijas zaudēšanu, tika novērota, lietojot lielas devas abām sugām. A tipa Clostridium botulinum toksīns – hemaglutinīna komplekss neuzrādīja teratogēnisku aktivitāti ne žurkām ne trušiem, un nekādā iedarbība netika novērota pirms un pēcdzemdību pētījumā ar F1 paaudzi žurkām. Tēviņu un mātīšu auglība samazinājās, sakarā ar samazinātu pārošanos, kas sekoja muskuļu paralīzei, lietojot lielas devas.

Juvenīlās toksitātes pētījumā ar žurkām, kuras tika ārstētas katru nedēļu, no to atšķiršanas no mātes brīža 21. pēcdzemdību dienā līdz 13 nedēļu vecumam, salīdzinot ar 2 gadus veciem bērniem līdz jauniešu vecumam (11 injekcijas vairāk kā 10 nedēļu laikā, līdz kopējai devai aptuveni 33V/kg), neuzrādīja nelabvēlīgu ietekmi uz postnatālo attīstību (tostarp skeleta novērtēšanu), reproduktīvo, neiroloģisko un neirobiheivoriālo attīstību.

Iedarbība vairošanās, juvenīlās un hroniskas toksicitātes neklīniskajos pētījumos ir ierobežota injicēto muskuļu maiņā, kas saistīta ar A tipa Clostridium botulinum toksīna – hemaglutinīna kompleksa darbības mehānismu.

Nav tikuši novēroti acu kairinājuma gadījumi pēc A tipa Clostridium botulinum toksīna – hemaglutinīna kompleksa injicēšanas acī trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Cilvēka albumīns

Laktoze

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst atšķaidīt ar citām zālēm, izņemot tās, kas minētas 4.2. apakšpunktā. Nav veikti nesaderības pētījumi ar citām zālēm, izņemot tām, kas minētas 4.2. apakšpunktā.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc zāļu atšķaidīšanas kontrolētos un aseptiskos apstākļos tās var uzglabāt 24 stundas 2 - 8 °C

temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni jāuzglabā 2 - 8 °C temperatūrā. Dysport jāuzglabā ledusskapī slimnīcā, kurā tiks veiktas injekcijas, zāles nedrīkst dot pacientam uzglabāšanai.

Pirms lietošanas atšķaidītu Dysport var uzglabāt ledusskapī (2 - 8°C temperatūrā) 24 stundas, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un aseptiskos apstākļos. Dysport nedrīkst sasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

3 ml 1. klases stikla flakoni. 13 mm hlorbutila liofilizēti aizbāžņi, kas pārklāti ar 13 mm gofrētu alumīnija vāciņu, kam centrā ir atvere. 1 vai 2 flakonu iepakojumi. Visi iepakojuma lielumi var nebūt pieejami tirgū.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tūlīt pēc ievadīšanas pacientam Dysport daļa, kas palikusi flakonā vai šļircē, jāinaktivē ar atšķaidītu hipohlorīta šķīdumu (1% hlora). Pēc tam visi priekšmeti jāiznīcina saskaņā ar slimnīcās ierasto kārtību.

Izšļakstījies Dysport jāuzslauka ar atšķaidītā hipohlorīta šķīdumā samitrinātu absorbējošu audumu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

IPSEN PHARMA

65, quai Georges Gorse

92100 Boulogne Billancourt, Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

00-0352

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 12. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 1. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019