Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Atorvastatinum Amlodipinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
11-0288-02
11-0288
Gedeon Richter Romania S.A., Romania
17-MAY-16
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
20 mg/10 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Gedeon Richter Plc., Hungary
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatinum/Amlodipinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Duplecor un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Duplecor lietošanas
3. Kā lietot Duplecor
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Duplecor
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Duplecor un kādam nolūkam tās lieto
Duplecor ir kombinētas zāles, kas satur divas aktīvās vielas, ko sauc par atorvastatīnu un amlodipīnu.
Atorvastatīns pieder zāļu grupai, ko sauc par statīniem, tās ir lipīdu (tauku) līmeni regulējošas zāles.
Amlodipīns pieder zāļu grupai, ko sauc par kalcija antagonistiem, tās darbojas, atslābinot asinsvadus.
Duplecor indicēts kā aizvietotājterapija tiem pacientiem, kuri ir adekvāti kontrolēti, vienlaikus lietojot amlodipīna un atorvastatīna monoterapiju, tādā pašā devu līmenī kā tas ir fiksētai kombinācijai hipertensijas ārstēšanai (ar vai bez hroniski stabilu koronāro artēriju slimību un/vai Princmetāla stenokardiju) pieaugušiem pacientiem ar vienu no sekojošiem vienlaicīgiem stāvokļiem:
paaugstināts holesterīna līmenis (ko sauc par primāru hiperholesterinēmiju), vai vienlaicīgi paaugstināti holesterīna un triglicerīdu līmeņi (ko sauc par kombinētu vai jauktu hiperlipidēmiju);
pārmantots paaugstināts holesterīna līmenis (ko sauc par homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju);
kardiovaskulāru notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku, papildus pārējo riska faktoru korekcijai.
Duplecor nav paredzēts sākumterapijai. Kad Jūs uzsāciet lietot Duplecor, Jums ir jāpārtrauc lietot tās zāles, kas satur amlodipīnu un atorvastatīnu.
Ārstēšanās laikā Jums jāturpina standarta holesterīnu samazinošu diētu.
Ja Jūsu ārsts uzskata, ka abas aktīvās vielas monoterapijā ir piemērotas Jums vai Jūs jau lietojiet šo abu aktīvo vielu zāles, ārsts Jums var nozīmēt Duplecor.
2. Kas Jums jāzina pirms Duplecor lietošanas
Nelietojiet Duplecor šādos gadījumos
Ja Jums ir alerģija pret amlodipīnu vai atorvastatīnu, vai, ja Jums ir alerģija pret vielu grupu, ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem, vai jebkādām atorvastatīnam līdzīgām zālēm, ko lieto, lai samazinātu lipīdu līmeni asinīs, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja Jums ir ļoti zems asinsspiediens (hipotensija).
Ja Jums ir aortas vārstuļa sašaurinājums (aortas stenoze) vai kardiogēns šoks (stāvoklis, kad Jūsu sirds nespēj piegādāt ķermenim pietiekami daudz asiņu). Ja Jums pēc sirdslēkmes ir sirds mazspēja.
Ja Jums ir vai jebkad ir bijusi kāda slimība, kas ietekmē aknu darbību.
Ja Jums ir bijušas neizskaidrotas patoloģiskas novirzes asins analīzē, kas norāda aknu funkciju.
Ja Jūs esat sieviete reproduktīvā vecumā un nelietojiet drošu kontracepcijas metodi.
Ja Jūs esat grūtniece vai vēlaties palikt stāvoklī.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Ja C hepatīta ārstēšanai Jūs lietojat glekaprevīra/pibrentasvīra kombināciju.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Duplecor lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
Ja Jums ir sirds mazspēja.
Ja Jums nesen ir bijusi sirdslēkme.
Ja Jums ir stipri paaugstināts Jūsu asinsspiediens (hipertensīvā krīze).
Ja Jums kādreiz ir bijis insults ar asiņošanu smadzenēs, vai, ja Jums no iepriekšējā insulta smadzenēs ir mazas kabatiņas ar šķidrumu.
Ja Jums ir kādas nieru slimības.
Ja Jums ir nepietiekami aktīvs vairogdziedzeris (hipotireoze).
Ja Jums ir bijušas atkārtotas vai neizskaidrojamas muskuļu sāpes, personīgā vai ģimenes slimības vēsturē ir bijušas kādas muskuļu slimības.
Ja Jums iepriekš ir bijušas kādas problēmas ar muskuļiem, lietojot kādu citu lipīdu līmeni samazinošas zāles (piemēram, citi statīni vai fibrāti).
Ja Jūs regulāri lietojiet alkoholu lielās devās.
Ja Jums ir bijusi kāda aknu slimība.
Ja Jūs esat vecāks par 70 gadiem.
Ja Jūs lietojat vai pēdējo 7 dienu laikā esat lietojis zāles, ko sauc par fuzidīnskābi (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai) iekšķīgi vai injekciju veidā. Fuzidīnskābes un Duplecor vienlaicīga lietošana var radīt nopietnas muskuļu problēmas (rabdomiolīzi).
Pirms Duplecor lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu
Ja Jums ir smaga elpošanas mazspēja.
Ja kāds no šiem stāvokļiem attiecas uz Jums, ārsts pirms Duplecor lietošanas uzsākšanas un iespējams arī tā gaitā, var veikt Jums asins analīzes, lai paredzētu Jūsu ar muskuļiem saistīto blakusparādību risku. Ar muskuļiem saistītais blakusparādību risks, piemēram, ir zināms, ka rabdomiolīzes risks paaugstinās, ja vienlaicīgi tiek lietotas noteiktas zāles (skatīt 2. punktā “Citas zāles un Duplecor”).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir pastāvīgs muskuļu vājums. Šī stāvokļa diagnostikai un ārstēšanai var būt vajadzīgi papildu izmeklējumi un zāles.
Kamēr lietojat šīs zāles, Jūsu ārsts Jūs rūpīgi novēros, ja Jums ir cukura diabēts, vai Jums ir risks cukura diabēta attīstībai. Jūs varētu būt riska grupā, ja Jums ir augsts cukura un taukvielu līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa un augsts asinsspiediens.
Bērni un pusaudži
Duplecor nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav datu par drošumu un efektivitāti.
Citas zāles un Duplecor
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kas var izmainīt Duplecor iedarbību vai arī Duplecor var izmainīt citu zāļu iedarbību. Šāda veida mijiedarbība var samazināt vienas vai abu zāļu efektivitāti. Pretējā gadījumā, tas var palielināt blakusparādību smagumu vai risku, tai skaitā nopietnu muskuļu atrofijas stāvokli, ko sauc par rabdomiolīzi, kas aprakstīta 4. punktā.
Noteiktas antibiotikas vai pretsēnīšu zāles, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols, posakonazols, rifampicīns.
Citas zāles, kas regulē lipīdu līmeni, piemēram, gemfibrozils, citi fibrāti, holestipols, simvastatīns.
Daži kalcija kanālu blokatori, ko lieto pie stenokardijas vai augsta asinsspiediena, piemēram, diltiazems; zāles, kas regulē Jūsu sirds ritmu, piemēram, digoksīns, verapamils, amiodarons.
Zāles, kas izmaina veidu kā darbojas Jūsu imūnā sistēma, piemēram, ciklosporīns.
Zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai, piemēram, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, nelfinavīrs, tipranavīra/ritonavīra kombinācija u.c.
Dažas zāles, ko lieto C hepatīta ārstēšanā, piemēram, telaprevīrs, boceprevīrs un elbasvīra/grazoprevīra kombinācija.
Citas zāles, kas mijiedarbojas ar Duplecor, tostarp ezetimibs (pazemina holesterīna līmeni), varfarīns (kavē asins sarecēšanu), perorālie kontraceptīvie līdzekļi, stiripentols (pretkrampju zāles epilepsijas ārstēšanai), cimetidīns (grēmu un kuņģa čūlu ārstēšanai), fenazons (pretsāpju zāles), kolhicīns (lieto, lai ārstētu podagru) un antacīdi (alumīniju un magniju saturošas zāles gremošanas traucējumu novēršanai).
Dantrolene (infūzijas patoloģiski augstas ķermeņa temperatūras gadījumā).
Takrolims, sirolims, temsirolims un everolims (zāles, ko lieto, lai izmainītu organisma imūnās sistēmas darbību).
Zāles, ko var iegādāties bez receptes, piemēram, asinszāles līdzekļi (Hypericum perforatum).
Ja Jums ir nepieciešams lietot fuzidīnskābi iekšķīgi, lai ārstētu bakteriālu infekciju, Jums vajadzēs uz laiku pārtraukt lietot šīs zāles. Jūsu ārsts Jums pateiks, kad ir droši atsākt lietot Duplecor. Vienlaicīga Duplecor un fuzidīnskābes lietošana retos gadījumos var izraisīt muskuļu vājumu, jutīgumu vai sāpes (rabdomiolīzi). Plašāku informāciju par rabdomiolīzi skatiet 4. punktā.
Duplecor var vēl vairāk samazināt Jūsu asinsspiedienu, ja Jūs lietojiet vēl citas zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai.
Duplecor kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Skatīt 3. punktā „Kā lietot Duplecor”. Lūdzu, ievērojiet to.
Greipfrūtu sula
Greipfrūtu sulu un greipfrūtus nedrīkst lietot cilvēki, kas lieto Duplecor. Tas ir tādēļ, ka greipfrūti un greipfrūtu sula var izraisīt aktīvās vielas, amlodipīna, paaugstināšanos asinīs, kas var izraisīt neparedzami pastiprinātu Duplecor asinsspiediena samazinošo darbību.
Alkohols
Lietojot šīs zāles, izvairieties no pārmērīgas alkohola lietošanas. Sīkāku informāciju skatīt 2. punktā „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nelietojiet Duplecor, ja esat grūtniece, vai, ja vēlaties palikt stāvoklī. Nelietojiet Duplecor, ja varat palikt stāvoklī, ja vien nelietojiet drošas kontracepcijas metodes.
Nelietojiet Duplecor, ja barojat bērnu ar krūti.
Nav pierādīts Duplecor drošums grūtniecības un barošanas ar krūti periodā.
Konstatēts, ka amlodipīns izdalās mātes pienā nelielā daudzumā. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Parasti šīs zāles neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja šo tablešu ietekmē Jums ir nelaba dūša, reibonis vai nogurums, vai Jums ir galvassāpes vai neskaidra redze, vai tās ietekmē Jūsu spējas vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus jebkādā citā veidā.
Duplecor satur nātrija cietes glikolātu
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Duplecor
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pirms terapijas uzsākšanas, ārsts Jums ieteiks lietot zema holesterīna diētu, kas Jums jāturpina ievērot visu Duplecor terapijas laiku.
Pieaugušie
Duplecor devu noteiks ārsts, tā var būt viena Duplecor 10 mg/5 mg tablete, viena Duplecor 10 mg/10 mg tablete, viena Duplecor 20 mg/5 mg tablete vai viena Duplecor 20 mg/10 mg tablete vienu reizi dienā.
Maksimālā dienas deva ir viena Duplecor 20 mg/10 mg tablete vienu reizi dienā.
Tablete jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens vai cita dzēriena. To var lietot jebkurā dienas laikā un neatkarīgi no ēdienreizēm. Mēģiniet lietot tableti vienā un tai pašā laikā katru dienu.
Sekojiet ārsta diētas norādījumiem, īpaši par zema tauku satura diētu; regulāri veiciet fiziskās aktivitātes un nesmēķējiet.
Terapijas ilgumu ar Duplecor nosaka ārsts
Lūdzu, vaicājiet ārstam, ja domājiet, ka Duplecor iedarbība ir pārāk stipra vai pārāk vāja.
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošana bērniem un pusaudžiem
Duplecor nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem.
Nieru darbības traucējumi
Šiem pacientiem devu mainīt nav nepieciešams.
Aknu darbības traucējumi
Šiem pacientiem Duplecor jānozīmē piesardzīgi un regulārās medicīniskās pārbaudēs lietošanas laikā jāiekļauj bieža aknu funkciju kontrole.
Ja esat lietojis Duplecor vairāk nekā noteikts
Pārāk daudz tablešu lietošana var Jums izraisīt asinsspiediena samazināšanos vai pat bīstamu samazināšanos. Jums var būt reibonis, apreibuma sajūta, ģībonis vai vājums. Ja asinsspiediena kritums ir diezgan izteikts, var iestāties šoks. Āda var kļūt vēsa un mikla, un Jūs varat zaudēt samaņu. Ja esat lietojis Duplecor vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu un vaicājiet pēc padoma vai griezieties tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļā. Paņemiet līdzi pāri palikušās tabletes, iepakojumu un lietošanas instrukciju, lai slimnīcā zinātu, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Duplecor
Ja aizmirsāt lietot devu, lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Duplecor
Nepārtrauciet zāļu lietošanu, ja vien ārsts tā nav ieteicis darīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums ir kāda no šādām nopietnām blakusparādībām vai sekojoši simptomi, pārtrauciet šo zāļu lietošanu un nekavējoties par to pastāstiet savam ārstam vai sazinieties ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Retāk (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 100):
Sirds aritmijas, patoloģiska sirdsdarbība.
Reti (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 1 000):
Smagas alerģiskas reakcijas, kas izraisa sejas, mēles un rīkles tūsku, kas var izraisīt lielas elpošanas grūtības.
Smagas ādas reakcijas, tostarp izteikti ādas izsitumi, nātrene, ādas apsārtums pa visu ķermeni, smaga nieze, čulgas, ādas lobīšanās un pietūkums, gļotādu iekaisums (Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze) vai citas alerģiskas reakcijas.
Muskuļu vājums, jutīgums, sāpes, plīsums vai sarkani brūna urīna krāsa un īpaši, ja tai pašā laikā jūtieties slikti vai Jums ir augsta temperatūra; to var izraisīt patoloģisks muskuļu sabrukums. Patoloģisks muskuļu sabrukums ne vienmēr izzūd, pat tad, ja Jūs pārtraucat atorvastatīna lietošanu, un tas var būt dzīvībai bīstams un izraisīt nieru darbības traucējumus.
Ļoti reti (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 10 000):
Sirdslēkme.
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms (ieskaitot izsitumus, locītavu bojājumus un ietekmi uz asins šūnām).
Ja Jums rodas problēmas ar neparedzētu vai neparastu asiņošanu vai zilumiem, tas var liecināt par aknu darbības traucējumiem. Pēc iespējas ātrāk Jums jāsazinās ar ārstu.
Citas ar Duplecor iespējamās blakusparādības
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 cilvēku no 10):
Pietūkums (tūska).
Bieži (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 10):
Miegainība, galvassāpes, reibonis (īpaši terapijas sākumā), nogurums, vājums.
Redzes traucējumi (tai skaitā redzes dubultošanās).
Deguna eju iekaisums, sāpes kaklā, deguna asiņošana.
Pietvīkums.
Sirdsklauves (savas sirdsdarbības sajušana).
Elpas trūkums.
Sāpes vēderā, nelabums (slikta dūša), aizcietējums, gāzes, gremošanas traucējumi, caureja.
Sāpes muskuļos, muskuļu krampji, potīšu tūska/pietūkums, locītavu sāpes, muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs.
Alerģiskas reakcijas.
Glikozes līmeņa asinīs paaugstināšanās (ja Jums ir cukura diabēts, turpiniet rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni asinīs).
Kreatinīna kināzes paaugstināšanās asinīs.
Asins analīžu rezultāti norāda, ka Jūsu aknu funkcija ir patoloģiska.
Retāk (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 100):
Deguna gļotādas iekaisums (rinīts/šķavas, iesnas).
Klepus.
Anoreksija (ēstgribas zudums), ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās, glikozes līmeņa asinīs samazināšanās (ja Jums ir cukura diabēts, turpiniet rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni asinīs).
Garastāvokļa maiņas, nemiers, depresija, trīce.
Nejutīgums vai tirpšana roku un kāju pirkstos, samazināta sajūta uz pieskārienu vai sāpēm, garšas sajūtas izmaiņas, atmiņas zudums.
Neskaidra redze.
Džinkstēšana ausīs un/vai galvā.
Sāpes krūtīs.
Sirds aritmijas, patoloģiska sirdsdarbība.
Ģībonis, zems asinsspiediens (hipotensija).
Sausa mute, vemšana, atraugas, sāpes vēdera augšdaļā un apakšdaļā, pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums var izraisīt sāpes vēderā).
Hepatīts (aknu iekaisums).
Matu izkrišana, sarkani plankumi uz ādas, ādas krāsas izmaiņas, izsitumi uz ādas un nieze, nātrene, eksantēma, pastiprināta svīšana.
Sāpes kaklā, muskuļu nogurums.
Urinācijas traucējumi, pastiprināta nepieciešamība urinēt naktī, palielināts urinācijas biežuma skaits.
Nespēja sasniegt erekciju (impotence), ginekomastija (diskomforts vai krūšu palielināšanās vīriešiem).
Paaugstināta temperatūra, slikta pašsajūta, pietūkums, īpaši potīšu (tūska).
Naktsmurgi, bezmiegs.
Urīna analīzē uzrāda baltās asins šūnas.
Reti (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 1 000):
Samazināts trombocītu skaits asinīs, kā rezultātā rodas negaidīta asiņošana vai zilumi.
Holestāze (ādas dzelte un acs baltumu dzelte).
Apjukums.
Perifēra neiropātija (nervu darbības traucējumi, kas var izraisīt vājumu, tirpšanu un nejutīgumu).
Cīpslu bojājumi.
Angioedēma.
Ļoti reti (var ietekmēt ne vairāk kā 1 cilvēku no 10 000):
Samazināts balto asins šūnu skaits asinīs.
Muskuļu stīvums vai muskuļu sasprindzinājums, traucējumi, ko veido rigiditāte un/vai kustību traucējumi.
Sirdslēkmes, sīko asinsvadu iekaisums.
Pastiprināta smaganu augšana.
Alerģiska reakcija – var būt tādi simptomi kā pēkšņa sēkšana un sāpes krūtīs vai sasprindzinājums, acs plakstiņu, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, apgrūtināta elpošana, kolapss.
Fotosensitivitāte.
Dzirdes zudums.
Vēdera uzpūšanās, gastrīts.
Aknu mazspēja.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
Pastāvīgs muskuļu vājums.
Trīce, nekustīga poza, maskai līdzīga seja, lēnas kustības un šļūkāšana, nelīdzsvarota gaita.
Iespējamās blakusparādības ar dažiem statīniem (tā paša tipa zāles):
Seksuāli traucējumi.
Depresija.
Elpošanas traucējumi, tai skaitā pastāvīgs klepus un/vai elpas trūkums vai drudzis.
Diabēts. Tas vairāk iespējams, ja Jums ir augsts cukura un taukvielu līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa un augsts asinsspiediens. Jūsu ārsts Jūs novēros, kamēr Jūs lietosiet šīs zāles.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Duplecor
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Duplecor satur
Duplecor aktīvās vielas ir atorvastatīns un amlodipīns.
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 10 mg amlodipīna (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 10 mg amlodipīna (amlodipīna besilāta veidā).
Citas palīgvielas ir:
Tabletes kodols
Kalcija karbonāts
Mikrokristāliskā celuloze
Preželatinēta (kukurūzas) ciete
Nātrija kroskarmeloze
Kalcija oksīds
Nātrija cietes glikolāts, A tips
Hidroksipropilceluloze
Polisorbāts 80
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Daļēji hidrolizēts polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 4000
Talks
Duplecor ārējais izskats un iepakojums
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 9,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE3”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 9,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE5”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 15,5 x 8,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE4”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 15,5 x 8,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE6”, otra puse bez gravējuma.
30 un 90 apvalkotās tabletes baltā, necaurspīdīgā PA/Al/PVH//Al blisterī un kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest,
Ungārija
Ražotājs
Gedeon Richter România S.A.
Str. Cuza Vodă Nr.99-105
540306 Târgu-Mureş
Rumānija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem
Bulgārija: Amlator
Čehija: Amlator
Igaunija: DUPLECOR
Ungārija: Amlator
Polija: Amlator
Rumānija: Duplecor
Slovākija: Amlator
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
07/2019
SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019
EQ PAGE 1
SASKAŅOTS ZVA 24-01-2019
EQ PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 10 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes:
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (atorvastatinum) (atorvastatīna L-lizīna sāls veidā) un 10 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Duplecor 10 mg/5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 9,0 mm diametrā . Vienā pusē gravējums „CE3”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 10 mg/10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 9,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE5”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 15,5 x 8,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE4”, otra puse bez gravējuma.
Duplecor 20 mg/10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 15,5 x 8,0 mm diametrā. Vienā pusē gravējums „CE6”, otra puse bez gravējuma.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Duplecor ir indicēts kā aizvietotājterapija tiem pacientiem, kuri ir adekvāti kontrolēti, vienlaikus lietojot amlodipīna un atorvastatīna monoterapiju, tādā pašā devu līmenī kā tas ir fiksētai kombinācijai hipertensijas ārstēšanai (ar vai bez hroniski stabilu koronāro artēriju slimību un/vai Princmetāla stenokardiju) pieaugušiem pacientiem ar vienu no sekojošiem vienlaicīgiem nosacījumiem:
Primāra hiperholesterinēmija (tai skaitā ģimenes hiperholesterinēmija (heterozigotā forma) vai kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija (atbilst IIa un IIb tipam pēc Fredriksona klasifikācijas).
Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija.
Kardiovaskulāru notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu), papildus pārējo riska faktoru korekcijai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Duplecor nav ieteicams sākotnējai terapijai. Duplecor devu jānosaka titrējot atsevišķās sastāvdaļas, pamatojoties uz amlodipīna un atorvastatīna devu un lietošanas veidu.
Gadījumā, ja ir pamatota vienas vai otras kombinācijas aktīvās vielas devas pielāgošana jebkādu iemeslu dēļ (piem., pirmoreiz diagnosticēta blakus saslimšana, mijiedarbība, utt.), pacientiem devas pārtitrēšanai jāpāriet uz atsevišķām sastāvdaļām, un, kad pielāgotās devas līmenis stabilizējas, ja nepieciešams, jāatgriežas pie fiksētas kombinācijas.
Devas
Saskaņā ar rezultātiem par devu titrēšanu, ieteicamā deva ir viena Duplecor 10 mg/5 mg tablete, viena Duplecor 10 mg/10 mg tablete, viena Duplecor 20 mg/5 mg tablete vai viena Duplecor 20 mg/10 mg tablete vienu reizi dienā. Maksimālā dienas deva ir viena Duplecor 20 mg/10 mg tablete vienu reizi dienā.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Pacientiem, kuri lieto C hepatīta pretvīrusu zāles elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Maksimālā dienas deva ir viena Duplecor 20 mg/10 mg tablete.
Gados vecāki cilvēki
Lietojot ieteicamās devas, efektivitāte un drošums pacientiem, kuri vecāki par 70 gadiem ir līdzīga kā tas novērots vispārējā populācijā. Amlodipīna deva jāpalielina uzmanīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Duplecor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, atorvastatīnu jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atorvastatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvām aknu slimībām (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidējiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna rekomendējamās devas nav noteiktas; tādejādi devu izvēle jāveic uzmanīgi un jāsāk ar zemāko devu no pieejamajām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Lai piemeklētu optimālo sākuma devu un uzturošo devu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, pacientiem jāveic devas titrēšana individuāli, lietojot atorvastatīna un amlodipīna kombināciju atsevišķi.
Smagu aknu bojājumu gadījumos amlodipīna farmakokinētika nav pētīta. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna lietošana jāuzsāk ar mazāko devu un lēni jātitrē.
Nieru darbības traucējumi
Izmaiņas amlodipīna plazmas koncentrācijā nav saistītas ar nieru darbības traucējumu pakāpi, savukārt nieru slimība neietekmē atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne arī ietekmē atorvastatīna iedarbību uz lipīdiem. Tādēļ devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Amlodipīns nav dializējams.
Lietošanas veids
Duplecor var lietot jebkurā dienas laikā (bet ieteicams katru dienu vienā un tajā pašā laikā), un neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu(ām) vai jebkuru no dihidropiridīna derivātiem vai statīniem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smaga hipotensija.
Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).
Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija ( t.i., augstas pakāpes aortas stenoze).
Pēc akūta miokarda infarkta hemodinamiski nestabila sirds mazspēja.
Aktīvas aknu slimības vai neizskaidrojams, pastāvīgi paaugstināts transamināžu līmenis serumā, kas 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Grūtniecības laikā, barošanas ar krūti laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotus kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar C hepatīta pretvīrusu zālēm glecaprevīru/pibrentasvīru.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hipertensīvā krīze
Amlodipīna drošums un efektivitāte hipertensīvās krīzes gadījumā nav noteikta.
Sirds mazspēja
Pacienti ar sirds mazspēju jāārstē piesardzīgi. Ilgtermiņa placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar smagu sirds mazspēju (III un IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas) ziņotais plaušu tūskas biežums bija augstāks ar amlodipīnu ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar placebo grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, tai skaitā amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo viņiem nākotnē var būt paaugstināts kardiovaskulāro notikumu un mirstības risks.
Ietekme uz aknām
Uzsākot terapiju ar atorvastatīnu un periodiski pēc tam, ir nepieciešams veikt aknu funkcijas pārbaudes. Pacienti, kuriem Duplecor terapijas laikā attīstās jebkādas pazīmes vai simptomi, kas liecina par aknu bojājumu, jāveic aknu funkcijas pārbaudes. Pacienti, kuriem ir paaugstināts transamināžu līmenis, jānovēro tik ilgi, kamēr patoloģiskie rādītāji normalizējas. Ja saglabājas paaugstināts transamināžu (ALAT vai ASAT) līmenis 3 reizes virs augšējas normas robežas, ir ieteicams samazināt Duplecor devu vai pārtraukt lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Amlodipīna pusperiods ir pagarināts, un AUC vērtība ir palielināta pacientiem ar traucētu aknu funkciju; ieteicamās devas nav noteiktas. Tādēļ amlodipīnu vajadzētu uzsākt lietot ar zemākām devām ieteicamo devu robežās, un jāievēro piesardzība gan uzsākot ārstēšanu, gan palielinot devu. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama rūpīga novērošana un lēna devas titrēšana.
Piesardzība amlodipīna lietošanā jāievēro pacientiem, kuri pastiprinātā daudzumā lieto alkoholu un/vai, kuriem anamnēzē ir aknu slimība.
Insulta novēršana, agresīvi samazinot holesterīna līmeni (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Post-hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronārās sirds slimības (KSS), kuriem nesen ir bijis insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL), lielāks hemorāģiska insulta biežums salīdzinājumā ar placebo bija pacientiem, kuriem uzsākta atorvastatīna 80 mg lietošanu. Paaugstinātais risks bija īpaši raksturīgs pacientiem ar hemorāģisku insultu vai lakunāru infarktu anamnēzē pirms iekļaušanas pētījuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu vai lakunāru infarktu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot viņus ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un, iekams uzsākt šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jānovērtē hemorāģiskā insulta potenciālais risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Devas paaugstināšana gados vecākiem jāveic uzmanīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Duplecor nav ieteicams lietošanai bērniem.
3 gadu pētījumā ar atorvastatīnu netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un seksuālu briedumu, pamatojoties uz vispārējo brieduma un attīstības novērtējumu, Tannera skalas novērtējumu un auguma un svara mērīšanu (skatīt 4.8.apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Šādiem pacientiem amlodipīnu var lietot normālās devās. Izmaiņas amlodipīna plazmas koncentrācijā nav saistītas ar nieru darbības traucējumu pakāpi. Amlodipīns nav dializējams.
Ietekme uz skeleta muskulatūru
Atorvastatīns, tāpat kā citi HMG CoA reduktāzes inhibitori, retos gadījumos var skart skeleta muskuļus un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu kreatinīna kināzes (KFK) līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var novest pie nieru mazspējas.
Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.
Pirms terapijas
Duplecor piesardzīgi jānozīmē pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Pirms statīnu terapijas uzsākšanas, KFK līmenis jānosaka sekojošos gadījumos:
nieru bojājums;
hipotireoze;
iedzimtas muskuļu slimības personīgi vai ģimenē;
anamnēzē muskuļu toksicitāte, lietojot statīnus vai fibrātus;
anamnēzē aknu slimība un/vai pārmērīga alkohola lietošana;
gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 70 gadiem), šāda mērījuma nepieciešamība tiek apsvērta atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai;
situācijās, kad var rasties paaugstināts plazmas līmenis, piemēram, mijiedarbības gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu) un īpašās populācijās, tai skaitā ģenētiskās subpopulācijās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu rūpīgi jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā novērošana. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), terapiju nevajadzētu uzsākt.
Kreatīna fosfokināzes mērījumi
Kreatīna fosfokināzes (KFK) vērtības nevajadzētu noteikt pēc fiziskas slodzes vai jebkura ticama alternatīva KFK palielinājuma iemesla gadījumā, kas padara šo mērījumu interpretāciju sarežģītu. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 – 7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.
Terapijas laikā
Pacientam jālūdz nekavējoties ziņot par muskuļu sāpēm, krampjiem vai vājumu, īpaši, ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis.
Ja šādi simptomi pacientam rodas Duplecor lietošanas laikā, būtu jānosaka KFK līmenis. Ja tā līmenis ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), ārstēšana būtu jāpārtrauc.
Ja muskuļu simptomi ir smagi un rada ikdienā diskomfortu, jāapsver terapijas pārtraukšana arī tad, ja KFK līmenis pārsniedz normas augšējo robežu mazāk kā piecas reizes.
Ja simptomi izzūd un KFK atgriežas normas robežās, var apsvērt atkārtotu Duplecor lietošanu minimālā devā un uzmanīgi novērojot pacienta stāvokli.
Atorvastatīna lietošana jāpārtrauc, ja būtiski paaugstinās KFK līmenis (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu) vai ir aizdomas par rabdomiolīzi vai arī tā tiek diagnosticēta.
Vienlaikus terapija ar citām zālēm
Rabdomiolīzes risks pieaug, ja atorvastatīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, kas var paaugstināt atorvastatīna līmeni plazmā, piemēram, spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, tostarp ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, tipranavīrs/ritonavīrs u.c.). Miopātijas risku var paaugstināt arī gemfibrozila un citu fibrīnskābes atvasinājumu, pretvīrusu zāļu C hepatīta (CHV) ārstēšanai (boceprevīrs, telprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs), eritromicīna, nikotīnskābes vai ezetimiba vienlaicīga lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā ir jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.
Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar atorvastatīnu, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas terapijas un tās potenciālais risks. Pacientiem, kuri lieto zāles, kas paaugstina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicams nozīmēt mazāku maksimālo atorvastatīna devu. Turklāt, spēcīgu CYP3A4 inhibitoru gadījumā, jāapsver zemāka atorvastatīna sākuma deva un šiem pacientiem ir ieteicams veikt pienācīgu klīnisku novērošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Duplecor nedrīkst lietot vienlaikus ar sistēmisku fuzidīnskābi vai 7 dienu laikā pēc ārstēšanās pārtraukšanas ar fuzidīnskābi. Pacientiem, kuriem sistēmiska fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par būtisku, statīnu terapija jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes lietošanas laiku. Ir bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kas saņem fuzidīnskābes un statīnu kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņiem rodas tādi simptomi kā muskuļu vājums, sāpes vai jutīgums.
Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas.
Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, lai ārstētu smagu infekciju, vienlaicīga Duplecor un fuzidīnskābes lietošanas nepieciešamība jāapsver katrā gadījumā atsevišķi un stingrā ārsta uzraudzībā.
Intersticiāla plaušu slimība
Lietojot dažus statīnus, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ir ziņots par atsevišķiem intersticiālās plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam ir attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija jāpārtrauc.
Cukura diabēts (diabetes mellitus)
Pacientiem ar cukura diabētu atorvastatīna un amlodipīna kombinācija nav pētīta, tādēļ, ārstējot šo pacientu populāciju, jāievēro piesardzība.
Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar augstu diabēta attīstības risku tie var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls, lai pārtrauktu ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautajiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6-6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic klīniskā un bioķīmiskā uzraudzība saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Palīgvielas
Šīs zāles satur nātrija cietes glikolātu.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, -būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem cilvēkiem, 80 mg atorvastatīna un 10 mg amlodipīna vienlaikus lietošanas rezultātā, par 18% pieauga atorvastatīna AUC. Multiplas 80 mg atorvastatīna un 10 mg amlodipīna vienlaikus lietošanas rezultātā, atorvastatīna līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskie rādītāji būtiski nemainījās. Nav veikti atorvastatīna un amlodipīna kombinācijas mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm, lai gan pētījumi ir veikti ar atsevišķām amlodipīna un atorvastatīna sastāvdaļām, kā aprakstīts turpmāk.
Mijiedarbība ar amlodipīnu
Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu
CYP3A4 inhibitori: Amlodipīna vienlaikus lietošana ar spēcīgiem vai mēreniem CYP3A4 inhibitoriem (proteāzes inhibitoriem, azola pretsēnīšu līdzekļiem, makrolīdiem, piemēram, eritromīcīnu vai klaritromicīnu, verapamilu vai diltiazemu) var izraisīt būtisku amlodipīna darbības pastiprināšanos -palielinās hipotensijas risks. Klīniski šīs farmakokinētiskās izmaiņas var būt vairāk izteiktas gados vecākiem cilvēkiem. Tādēļ var būt nepieciešama klīniska novērošana un devas pielāgošana.
Klaritromicīns ir CYP3A4 inhibitors. Pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu kopā ar amlodipīnu,
ir palielināts hipotensijas risks. Vienlaicīgas amlodipīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā ieteicama rūpīga pacientu novērošana.
CYP3A4 induktori
Lietojot vienlaicīgi ar zināmiem CYP3A4 induktoriem, amlodipīna koncentrācija plazmā var būt atšķirīga. Tādēļ ir jākontrolē asinsspiediens un jāapsver devas pielāgošana gan vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā, gan pēc tās, it īpaši spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošanas gadījumā (piemēram, rifampicīns, asinszāle (Hypericum perforatum)).
Amlodipīna lietošana ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var būt palielināta biopieejamība, kā rezultātā pastiprinās asinsspiedienu pazeminošā iedarbība.
Dantrolene (infūzija)
Dzīvniekiem pēc verapamila un intravenozas dantrolene lietošanas, saistībā ar hiperkaliēmiju, ir novērotas letālas ventrikulāras fibrilācijas un kardiovaskulārs kolapss. Hiperkaliēmijas dēļ ir ieteicams izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, piemēram, amlodipīna lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un ļaundabīgās hipertermijas ārstēšanā.
Amlodipīna ietekme uz citām zālēm
Amlodipīna asinsspiedienu samazinošā darbība pastiprina citu zāļu ar antihipertensīvām īpašībām asinsspiediena samazinošo iedarbību.
Takrolims
Lietojot takrolimu vienlaikus ar amlodipīnu, var palielināties takrolima līmenis asinīs, bet šīs mijiedarbības farmakokinētikas mehānisms nav pilnībā izprasts. Lai novērstu takrolima toksicitāti, nozīmējot amlodipīnu pacientam, kas lieto takrolimu, nepieciešama takrolima līmeņa asinīs monitorēšana un devas pielāgošana.
Zīdītāju ripamicīna mērķa (mTOR) inhibitori
mTOR inhibitori kā sirolims, temsirolims un everolims ir CYP3A substrāti. Amlodipīns ir vājš CYP3A inhibitors. Ja vienlaicīgi lieto mTOR inhibitorus, amlodipīns var palielināt mTOR inhibitoru iedarbību.
Ciklosporīns
Ar ciklosporīnu un amlodipīnu veseliem brīvprātīgajiem vai citām iedzīvotāju grupām, izņemot pacientiem pēc nieres transplantācijas, kam ciklosporīna mainīgā minimālā koncentrācija pieaug (vidēji 0% - 40%), zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti. Jāapsver ciklosporīna līmeņa uzraudzībai pacientiem pēc nieres transplantācijas, kas lieto amlodipīnu, un, ja nepieciešams, ciklosporīna deva jāsamazina.
Simvastatīns
Vienlaicīgas daudzkārtēju 10 mg amlodipīna un 80 mg simvastatīna devu lietošanas rezultātā simvastatīna iedarbība palielinājās par 77%, salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju.
Pacientiem, kuri saņem amlodipīnu, simvastatīna deva jāierobežo līdz 20 mg dienā.
Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna vai varfarīna farmakokinētiku.
Mijiedarbība ar atorvastatīnu
Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P540 3A4 (CYP3A4), un tas ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāļu, kas ir CYP3A4 vai transporta proteīnu inhibitori, vienlaicīga lietošana var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna līmeni plazmā un paaugstinātu miopātijas risku. Paaugstināts risks var būt arī ar citu zāļu vienlaicīgu lietošanu, kas var izraisīt miopātiju, piemēram, fibrīnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP 3A4 inhibitori
Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami paaugstinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delaviridīns, stripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols, dažas CHV ārstēšanā lietotās pretvīrusu zāles (piemēram, elbasvīrs/grazoprevīrs) un HIV proteāzes inhibitori, tostarp, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, u.c.) vienlaicīgas lietošanas. Gadījumos, kad nošo zāļu vienlaicīgas lietošanas ar atorvastatīnu nav iespējams izvairīties, jāapsver zemākas atorvastatīna sākuma devas un zemākas maksimālās devas izvēle, un tiek ieteikta atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1.tabulu).
Vidēji CYP3A4 inhibitori (t.i., eritromicīns, diltiazems, verapamils un flukonazols) var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1.tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, ir novērots palielināts miopātijas risks. Nav veikti mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila iedarbību uz atorvastatīnu. Ir zināms, ka gan amiodorons, gan verapamils kavē CYP3A4 aktivitāti, un vienlaikus ar atorvastatīnu lietošanas rezultātā, var palielināties atorvastatīna iedarbība. Tādēļ, vienlaikus lietojot kopā ar vidējiem CYP3A4 inhibitoriem, jāapsver maksimāli zemākā atorvastatīna devas lietošana un ir ieteicama pacientu attiecīga klīniskā novērošana. Attiecīga klīniskā novērošana ir ieteicama pēc inhibitoru lietošanas uzsākšanas vai pēc to devu pielāgošanas.
CYP3A4 induktori
Vienlaikus atorvastatīna un citohroma P450 3A induktoru lietošana (piemēram, efavirenzs, rifampicīns, asinszāle) var novest pie mainīga atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazinājuma. Sakarā ar rifampicīna duālo mijiedarbības mehānismu (citohroma P450 3A indukcija un hepatiskā loka transportiera OATP1BA inhibīcija), vienlaikus atorvastatīna un rifampicīna lietošana ir ieteicama, jo, atorvastatīna lietošana vēlāk, pēc rifampicīna lietošanas, tiek saistīta ar būtisku atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazināšanos. Tomēr, rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, un, ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, pacientiem rūpīgi jānovēro iedarbība.
Transporta inhibitori
Transporta proteīnu inhibitori (piemēram, ciklosporīns) var paaugstināt atorvastatīna sistēmisko iedarbību (skatīt 1.tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, tiek rekomendēta devas samazināšana un efektivitātes klīniskā novērošana (skatīt 1.tabulu).
Gemfibrozils/ fibrīnskābes atvasinājumi
Fibrātu lietošana monoterapijā dažreiz tiek saistīta ar notikumiem, kas skar muskulatūru, tai skaitā rabdomiolīzi. Vienlaikus lietojot fibrīnskābes atvasinājumus un atorvastatīnu, var palielināties šo notikumu risks. Ja nevar izvairīties no vienlaikus lietošanas, tad, lai sasniegtu terapeitisko efektu, jālieto viszemākā atorvastatīna deva un pacienti attiecīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ezetimibs
Ezetimiba lietošana monoterapijā ir saistīta ar notikumiem, kas skar muskulatūru, tai skaitā rabdomiolīzi. Vienlaikus lietojot ezetimibu ar atorvastatīnu, var palielināties šo notikumu risks. Ir ieteicama šo pacientu attiecīga klīniska novērošana.
Holestipols
Atorvastatīna un tā metabolītu koncentrācija plazmā bija zemāka (atorvastatīna koncentrācijas attiecība: 0,74), ja holestipolu lietoja vienlaikus ar atorvastatīnu. Taču lipīdu līmeni pazeminošais efekts bija lielāks, lietojot atorvastatīnu un holestipolu vienlaikus, nekā katru no šīm zālēm monoterapijā.
Fuzidīnskābe
Vienlaicīgi lietojot sistēmisku fuzidīnskābi ar statīniem var palielināties miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi kopā), pagaidām nav zināms. Ir bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kas saņem šo kombināciju.
Ja ārstēšana ar sistēmisku fuzidīnskābi ir nepieciešama, ārstēšana ar atorvastatīnu ir jāpārtrauc uz visu fuzidīnskābes lietošanas laiku. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.
Kolhicīns
Lai gan mijiedarbības pētījumi ar atorvastatīnu un kolhicīnu nav veikti, tiek ziņots par miopātijas gadījumiem, ja atorvastatīnu lieto vienlaikus ar kolhicīnu, un, ja atorvastatīnu nozīmē kopā ar kolhicīnu, jāievēro piesardzība.
Atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm
Digoksīns
Vienlaikus lietojot vairākas digoksīna un 10 mg atorvastatīna devas, nedaudz paaugstinājās digoksīna līdzsvara koncentrācijas. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, ir attiecīgi jānovēro.
Perorālie kontracepcijas līdzekļi
Vienlaikus atorvastatīna un perorālo kontraceptīvo līdzekļu lietošana, rada palielinātu noretisterona un etinilestradiola koncentrāciju plazmā.
Varfarīns
Klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri saņēma pastāvīgu varfarīna terapiju, vienlaikus 80 mg atorvastatīna dienā lietošana ar varfarīnu, pirmajās četrās atorvastatīna terapijas dozēšanas dienās izraisīja protrombīna laika nelielu samazinājumu, apmēram par 1,7 sekundēm, kas atgriezās normālā stāvoklī apmēram 15 dienu laikā. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos tiek ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus, pirms atorvastatīna terapijas uzsākšanas un pietiekoši bieži agrīnās terapijas laikā jānosaka protrombīna laiks, lai nodrošinātu, ka nav būtiskas protrombīna laika izmaiņas. Līdzko tiek dokumentēts stabils protrombīna laiks, protrombīna laiku jānosaka intervālos, kāds parasti ir ieteicams pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Ja atorvastatīna deva tiek mainīta vai lietošana pārtraukta, ir nepieciešams atkārtot šo pašu procedūru. Atrovastatīna terapija netiek saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā pacientiem, kuri nesaņem antikoagulantus.
Tabula: Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna mijiedarbību.
Vienlaicīgi lietotās zāles un dozēšana
Atorvastatīns
Deva (mg)
AUC & attiecība
Klīniskie ieteikumi#
Glekaprevīrs 400 mg reizi dienā/pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā, 7 dienas
10 mg reizi dienā, 7 dienas
8,3
Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur glekaprevīru vai pibrentasvīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.3.apakšpunktu)
Tipranavīrs 500 mg divas reizes dienā/ Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā, 8 dienas (no 14 līdz 21 dienai)
40 mg pirmajā dienā, 10 mg 20. dienā
9,4
Gadījumos, kur nepieciešama vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā. Ieteicama šo pacientu klīniska novērošana.
Telaprevīrs 750 mg katras 8 st., 10 dienas
20 mg, vienreizēja deva
7,9
Ciklosporīns 5,2 mg/kg/dienā, stabila deva
10 mg vienu reizi dienā, 28 dienas
8,7
Lopinavīrs 400 mg divas reizes dienā/ Ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas
20 mg vienu reizi dienā, 4 dienas
5,9
Gadījumos, kur nepieciešama vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu, ir ieteicama zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna devas pārsniedz 20 mg, ieteicama šo pacientu klīniska novērošana.
Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā, 9 dienas
80 mg vienu reizi dienā, 8 dienas
4,5
Sakvinavīrs 400 mg divas reizes dienā/ Ritonavīrs 300 mg divas reizes dienā no 5 līdz 7 dienai, devu palielina līdz 400 mg divas reizes dienā sākot ar 8 dienu) no 4 līdz 18 dienai, lieto 30 min. pēc atorvastatīna lietošanas.
40 mg vienu reizi dienā, 4 dienas
3,9
Gadījumos, kur nepieciešama vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu, ir ieteicama zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna devas pārsniedz 40 mg, ieteicama šo pacientu klīniska novērošana.
Darunavīrs 300 mg divas reizes dienā/
Ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 9 dienas
10 mg vienu reizi dienā 4 dienas
3,4
Itrakonazols 200 mg vienu reizi dienā, 4 dienas
40 mg vienreizēja deva
3,3
Fosamprenavīrs 700 mg divas reizes dienā/ Ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas
10 mg vienu reizi dienā 4 dienas
2,5
Fosamprenavīrs 1400 mg divas reizes dienā, 14 dienas
10 mg vienu reizi dienā 4 dienas
2,3
Elbasvīrs 50 mg reizi dienā/grazoprevīrs 200 mg reizi dienā, 13 dienas
10 mg reizes deva
1,95
Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.
Nelfinavīrs 1250 mg divas reizes dienā, 14 dienas
10 mg vienu reizi dienā 28 dienas
1,74
Nav īpašu ieteikumu.
Greipfrūtu sula, 240 ml vienu reizi dienā *
40 mg, vienreizēja deva
1,37
Vienlaicīga lietošana kopā ar lielu daudzumu greipfrūtu sulas nav ieteicama.
Diltiazems 240 mg vienu reizi dienā, 28 dienas
40 mg, vienreizēja deva
1,51
Pēc diltiazema uzsākšanas un pēc tā devas titrēšanas, ieteicama šo pacientu attiecīga klīniska novērošana.
Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā, 7 dienas
10 mg, vienreizēja deva
1,33
Ieteicamas zemākas maksimālās devas un šo pacientu klīniska novērošana.
Amlodipīns 10 mg, vienreizēja deva
80 mg, vienreizēja deva
1,18
Nav īpašu ieteikumu.
Cimetidīns 300 mg četras reizes dienā, 2 nedēļas
10 mg vienu reizi dienā, 2 nedēļas
1,00
Holestipols 10 g divas reizes dienā, 24 nedēļas
40 mg vienu reizi dienā, 8 nedēļas
0,74**
Nav īpašu ieteikumu.
Magnija un alumīnija hidroksīda antacīda suspensija 30 ml četras reizes dienā, 17 dienas
10 mg vienu reizi dienā, 15 dienas
0,66
Nav īpašu ieteikumu.
Efavirenzs 600 mg vienu reizi dienā, 14 dienas
10 mg, 3 dienas
0,59
Nav īpašu ieteikumu.
Rifampicīns 600 mg vienu reizi dienā, 7 dienas (vienlaicīgi)
40 mg vienreizēja deva
1,12
Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, ieteicama atorvastatīna un rifampicīna lietošana vienā laikā, veicot klīnisku novērošanu.
Rifampicīns 600 mg vienu reizi dienā, 5 dienas (atsevišķas devas)
40 mg vienreizēja deva
0,20
Gemfibrozils 600 mg divas reizes dienā, 7 dienas
40mg vienreizēja deva
1,35
Ieteicama zemāka sākumdeva un šo pacientu klīniska novērošana.
Fenofibrāts 160 mg vienu reizi dienā, 7 dienas
40mg vienreizēja deva
1,03
Ieteicama zemāka sākumdeva un šo pacientu klīniska novērošana.
Boceprevīrs 800 mg trīs reizes dienā, 7 dienas
400 mg vienreizēja deva
2,3
Šiem pacientiem ir ieteicama mazāka sākumdeva un klīniska novērošana. Vienlaikus lietošanas laikā ar boceprevīru, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt dienas devu 20 mg.
& Parāda ārstēšanas attiecību (vienlaikus lietotas zāles plus atorvastatīns pret atorvastatīns monoterapijā)
# Par klīnisko būtiskumu skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu.
*Satur vienu vai vairākas sastāvdaļas, kas kavē CYP3A4 un var palielināt zāļu, ko metabolizē CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Vienas 240 ml greipfrūtu sulas glāzes iedzeršanas rezultātā, samazinās aktīvā ortohidroksimetabolīta AUC par 20,4%. Liels daudzums greipfrūtu sulas (vairāk nekā 1,2 l dienā, 5 dienas), palielina atorvastatīna AUC 2,5 reizes un aktīvo (atorvastatīnu un metabolītu) AUC, HMG-CoA reduktāzes inhibitori 1,3 reizes.
**Attiecība ,pamatojoties uz vienu paraugu, kas ņemts pēc 8-16 stundām pēc devas.
tabula: Atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku.
Atorvastatīns un tā devas
Vienlaikus lietotās zāles
Zāles/Devas (mg)
AUC attiecība &
Klīniskās rekomendācijas
80 mg vienu reizi dienā, 10 dienas
Digoksīns 0.25 mg vienu reizi dienā, 20 dienas
1,15
Pacienti, kuri lieto digoksīnu, attiecīgi jānovēro
40 mg vienu reizi dienā, 22 dienas
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi vienu reizi dienā, 2 mēnešus
- noretisterons1 mg
-etinilestradiols 35 μg
1,28
1,19
Nav īpašu ieteikumu
80 mg vienu reizi dienā, 15 dienas
* Fenazons, 600 mg vienreizēja deva
1,03
Nav īpašu ieteikumu
10 mg, vienreizēja deva
Tipranavīrs 500 mg divas reizes dienā/ ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā, 7 dienas
1,08
Nav īpašu ieteikumu
10 mg vienu reizi dienā, 4 dienas
Fosamprenavīrs 1400 mg divas reizes dienā, 14 dienas
0,73
Nav īpašu ieteikumu
10 mg vienu reizi dienā, 4 dienas
Fosamprenavīrs 700 mg divas reizes dienā/ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas
0,99
Nav īpašu ieteikumu
& Atspoguļo terapiju attiecību (vienlaikus lietojot zāles kopā ar atorvastatīnu pret atorvastatīna monoterapiju).
*Vienlaikus lietojot vairākas atorvastatīna un fenazona devas parādīja, ka ir nelielas vai nav nosakāmas ietekmes uz fenazona klīrensu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Duplecor ir kontrindicēts grūtniecības un barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā ir jālieto piemērota kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Atorvastatīna un amlodipīna drošums grūtniecības laikā cilvēkiem nav noteikts.
Pētījumos ar dzīvniekiem amlodipīna reproduktīvā toksicitāte tika novērota lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Atorvastatīns ir kontrindicēts sievietēm grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Drošums grūtniecēm nav noteikta. Grūtniecēm nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi ar atorvastatīnu. Reti ziņojumi ir saņemti par iedzimtām anomālijām pēc intrauterīnas HMG-CoA reduktāzes ietekmes. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Mātes terapija ar atorvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna biosintēzes priekštecis. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo zāļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā vajadzētu būt nelielai ietekmei uz ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāru hiperholesterinēmiju.
Šo iemeslu dēļ atorvastatīnu nevajadzētu lietot sievietēm, kuras ir grūtnieces, vēlas palikt stāvoklī vai domā, ka ir stāvoklī. Atorvastatīna terapiju pārtrauc uz grūtniecības laiku vai līdz tam brīdim, kad noskaidrojas, ka sieviete nav stāvoklī (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Amlodipīns izdalās mātes pienā. Aprēķināts, ka deva, ko zīdainis saņem no mātes, ir starpkvartiļu diapazonā 3-7% un nepārsniedz 15%. Amlodipīna ietekme uz zīdaiņiem nav zināma.
Nav zināms vai atorvastatīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Žurkām atorvastatīna un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir tāda pati kā pienā (skatīt 5.3 apakšpunktu). Tā kā ir nopietnu blakusparādību risks, sievietes, kuras lieto Duplecor, nedrīkst barot savu bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīns ir kontrindicēts lietošanai krūts barošanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem atorvastatīns neuzrāda ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ir ziņots, ka dažiem pacientiem, kuri ārstēti ar kalcija kanālu blokatoriem, ir atgriezeniskas bioķīmiskas izmaiņas spermatozoīdu galvās. Klīniskie dati par amlodipīna iespējamo ietekmi uz auglību ir nepietiekoši. Vienā pētījumā ar žurkām tika atklāta nelabvēlīga ietekme uz tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktā).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Amlodipīnam var būt neliela vai vidēja ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja pacientiem, kuri lieto amlodipīnu ir reibonis, galvassāpes, nogurums vai slikta dūša, spēja reaģēt var būt traucēta. Ieteicama piesardzība, it īpaši uzsākot ārstēšanu.
Atorvastatīnam ir nenozīmīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Blakusparādības, kas tika novērotas vai nu ar atorvastatīnu vai amplodipīnu monoterapijā, var būt potenciālas blakusparādības arī ar Duplecor.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības amlodipīna lietošanas laikā ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sirdsklauves, pietvīkums, sāpes vēderā, slikta dūša, potīšu pietūkums, tūska un nogurums.
Ar atorvastatīnu placebo kontrolētā klīniskā pētījuma datubāzē ar 16066 pacientiem (8755 atorvastatīna vs 7311 placebo), vidējais terapijas ilgums 53 nedēļas; 5,2% atorvastatīna pacientu pārtrauca pētījumu blakusparādību dēļ salīdzinājumā ar 4,0% placebo pacientu .
Ņemot vērā datus no klīniskiem pētījumiem un daudzpusīgās pēcreģistrācijas pieredzes, sekojošā tabula atspoguļos atorvastatīna un amlodipīna blakusparādību profilu.
Blakusparādību biežums sakārtots ņemot vērā sekojošu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100, < 1/10), retāk (≥ 1/1 000, < 1/100), reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000) un ļoti reti (≤ 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Orgānu sistēmu klasifikācija
Biežums
Atorvastatīna blakusparādības
Amlodipīna blakusparādības
Infekcijas un infestācijas
Bieži
Nazofaringīts
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Reti
Trombocitopēnija
Ļoti reti
Trombocitopēnija
Leikopēnija
Imūnās sistēmas traucējumi
Bieži
Alerģiskas reakcijas
Ļoti reti
Anafilaktiska reakcija
Alerģiskas reakcijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži
Retāk
Hiperglikēmija
Hipoglikēmija, samazināta ēstgriba
Ļoti reti
Hiperglikēmija
Psihiskie traucējumi
Retāk
Bezmiegs, nakts murgi
Depresija, garastāvokļa maiņas (ieskaitot nemieru), bezmiegs
Reti
Apjukums
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži
Galvassāpes
Miegainība, reibonis, galvassāpes (īpaši terapijas sākumā)
Retāk
Reibonis, paraestēzija, hipoestēzija, disgeizija, amnēzija
Sinkope, tremors, disgeizija, hipoestēzija, parestēzija
Reti
Perifēra neiropātija
Ļoti reti
Nav zināms
Hipertonija (muskulatūras), perifēra neiropātija
Ekstarpiramidāli traucējumi
Acu bojājumi
Bieži
Retāk
Neskaidra redze
Redzes traucējumi (ieskaitot diplopiju)
Reti
Redzes traucējumi
Ausu un labirinta bojājumi
Retāk
Džinkstēšana ausīs
Džinkstēšana ausīs
Ļoti reti
Dzirdes zudums
Sirds funkcijas traucējumi
Bieži
Retāk
Ļoti reti
Sirdsklauves
Aritmijas (tai skaitā bradikardija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru fibrilācija)
Miokarda infarkts,
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži
Retāk
Sarkšana
Hipotensija
Ļoti reti
Vaskulīts
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži
Faringolaringeālas sāpes Deguna asiņošana
Aizdusa
Retāk
Klepus, rinīts
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži
Retāk
Caureja, aizcietējumi, flatulence, slikta dūša, dispepsija
Vemšana, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, atraugas, pankreatīts
Sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija, zarnu iztukšošanās izmaiņas (tai skaitā caureja un aizcietējumi)
Vemšana, sausa mute
Ļoti reti
Pankreatīts, gastrīts, smaganu hiperplāzija
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Retāk
Hepatīts
Reti
Ļoti reti
Holestāze
Aknu mazspēja
Hepatīts, dzelte
Ādas un zemādas audu bojājumi
Retāk
Nātrene, alopēcija, izsitumi uz ādas, nieze
Alopēcija, purpura, ādas krāsas izmaiņas, hiperhidroze, nieze, izsitumi, eksantēma, nātrene
Reti
Angioedēma, bullozs dermatīts, tai skaitā daudzformu eritēma, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiski epidermālā nekrolīze
Ļoti reti
Angioedēma, daudzformu eritēma, eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms. Kvinkes tūska, fotosensitivitātes reakcijas
Nav zināmi
Toksiska epidermas nekrolīze
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži
Mialģija, artralģija, sāpes kājās, muskuļu spazmas, locītavu pietūkums, sāpes mugurā
Potīšu tūska, muskuļu krampji
Retāk
Kakla sāpes, muskulatūras nogurums
Artralģija, mialģija, muguras sāpes
Reti
Ļoti reti
Nav zināmi
Miopātija, miozīts, rabdomiolīze, muskuļu plīsums, tendinopātija, dažreiz komplikācijas – cīpslu plīsums
Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms
Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija*
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Retāk
Urinēšanas traucējumi, niktūrija, pollakiūrija
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Retāk
Ļoti reti
Ginekomastija
Impotence, ginekomastija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži
Bieži
Retāk
Savārgums, astēnija, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, drudzis
Tūska
Nogurums, astēnija
Sāpes krūtīs, sāpes, savārgums
Izmeklējumi
Bieži
Patoloģiski aknu funkcionālie testi** , paaugstināta kreatinīna kināze asinīs***
Retāk
Pozitīvs balto asins šūnu tests urīnā, svara pieaugums
Svara pieaugums, svara zudums
Ļoti reti
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis****
* Skatīt 4.4.apakšpunktu.
** Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas laikā pacientiem, kuri saņēma atorvastatīnu, tika ziņots par transamināžu līmeņa paaugstināšanos serumā. Šīs novirzes parasti bija nelielas, pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc terapija. Klīniski būtisks (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu) transamināžu līmeņa pieaugums serumā konstatēts 0,8% atorvastatīna pacientu. Paaugstināšanās pakāpe bija atkarīga no devas, un transamināžu līmeņa paaugstināšanās bija atgriezeniska visiem pacientiem.
*** Pacientiem, kuri saņēma atorvastatīnu, tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, klīniskajos pētījumos novērots 2,5% kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmeņa pieaugums serumā, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu. KFK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, novērots 0,4% ar atorvastatīnu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.4 apakšpunktu).
**** lielākoties saistībā ar holestāzi.
Pediatriskā populācija
Pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem, kuri tika ārstēti ar atorvastatīnu, blakusparādību profils parasti bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas abās grupās neatkarīgi no cēloņu novērtēšanas, bija infekcijas. 3 gadu pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un seksuālo briedumu, pamatojoties uz vispārējo brieduma un attīstības novērtējumu, Tannera skalas novērtējumu un auguma un svara mērīšanu. Drošības un panesamības profils pediatriskiem pacientiem bija līdzīgs atorvastatīna zināmam drošības profilam pieaugušiem pacientiem.
Klīniskās drošības datubāzē ir ietverti dati par drošību 520 pediatriskiem pacientiem, kas saņēma atorvastatīnu, no kuriem 7 pacienti bija <6 gadus veci, 121 pacients bija vecumā no 6 līdz 9, un 392 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem. Balstoties uz pieejamiem datiem, blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir līdzīgs pieaugušajiem.
Par sekojošām blakusparādībām ir ziņots saistībā ar dažu statīnu lietošanu:
seksuāla disfunkcija,
depresija,
atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši statīnu ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu),
cukura diabēts: biežums atkarīgs no riska faktoru klātbūtnes vai neesamības (glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā ≥5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Nav ziņots par pārdozēšanas gadījumiem.
Amlodipīns
Pieredze ar tīšu pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota.
Simptomi
Pieejamie dati liecina, ka masīvas pārdozēšanas rezultātā varētu veidoties pārmērīga perifēro asinsvadu paplašināšanās un iespējams reflektorā tahikardija. Ir ziņots par izteiktu un iespējams ilgstošu sistēmisku hipotensiju, līdz pat šokam un to ieskaitot, ar letālu gala rezultātu.
Terapija
Klīniski nozīmīgas hipotensijas, kas iestājas sakarā ar amlodipīna pārdozēšanu, ir nepieciešama aktīva kardiovaskulāra uzturoša terapija, tostarp arī bieža sirds un plaušu darbības kontrole, roku un kāju pacelšana, kā arī cirkulējošā šķidruma tilpuma un urīna izdales kontrole.
Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanai var palīdzēt vazokonstriktori, ja vien to lietošana nav kontrindicēta. Kalcija kanālu blokādes izraisīto darbību likvidēšanai var palīdzēt intravenoza kalcija glukonāta ievade.
Dažos gadījumos varētu palīdzēt kuņģa skalošana. Veseliem brīvprātīgajiem ir pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana 2 stundu laikā pēc 10 mg amlodipīna lietošanas, samazina amlodipīna uzsūkšanās ātrumu.
Tā kā amlodipīns spēcīgi saistās ar plazmas olbaltumvielām, dialīzei nebūs lielas nozīmes.
Atorvastatīns
Atorvastatīna pārdozēšanas gadījumā specifiskas terapijas nav. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski un pēc vajadzības jānodrošina uzturoši pasākumi. Jāveic aknu funkcionālie testi un jāseko KFK līmenim serumā. Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: lipīdus modificējošas vielas HMG-CoA reduktāzes inhibitors, cita kombinācija (atorvastatīns un amlodipīns). ATĶ kods: C10BX03
Atorvastatīns
Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors, ātrumu ierobežojošs enzīms, kas ir atbildīgs par 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanos mevalonātā, kas ir sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecis. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) sastāvā un atbrīvoti plazmā, lai tiktu transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), un tie tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).
Atorvastatīns pazemina holesterīna līmeni plazmā un lipoproteīnu koncentrāciju serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un pēc tam kavējot holesterīna biosintēzi aknās, un palielinot ZBL aknu receptoru skaitu uz hepatocītu virsmas, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.
Atorvastatīns samazina ZBL veidošanos un ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns ir efektīvs, samazinot ZBL holesterīnu pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju, proti, tas ir efektīvs populācijā, kas līdz šim nav reaģējusi uz lipīdu līmeni samazinošiem medikamentiem.
Dažādu devu iedarbības pētījumā tika pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30-46%), ZBL holesterīna (41-61%), apolipoproteīna B (34-50%) un triglicerīdu (14-33%) koncentrāciju, vienlaikus vairāk vai mazāk paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni.
Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, hiperholesterinēmijas nepārmantotām formām un jaukto hiperlipidēmiju, tai skaitā pacientiem ar neinsulīna atkarīgu cukura diabētu.
Ir pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B samazināšanās samazina kardiovaskulāro notikumu un kardiovaskulārās mirstības risku.
Homozigota pārmantota hiperholesterīnēmija
Multicentru, 8 nedēļu atklātā, līdzcietīgas lietošanas pētījumā ar dažāda garuma izvēles pagarinājuma fāzi tika iekļauti 335 pacienti, 89 no tiem tika identificēti kā pacienti ar homozigotu pārmantotu hiperholesterīnēmiju. No šiem 89 pacientiem, vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika nozīmēts devās līdz 80 mg/dienā.
Ateroskleroze
Pacientiem ar koronāro sirds slimību, Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study – REVERSAL pētījumā novērtēja intensīvas lipīdu līmeņa pazeminošas terapijas efektu ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdu līmeņa pazeminošas terapijas efektu ar 40 mg pravastatīna uz koronāro aterosklerozi, angiogrāfijas laikā izvērtējot ar intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS). Šajā randomizētā, dubultaklā, multicentru, kontrolētā klīniskā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta, pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.
Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs), salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija – 0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un + 2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdu līmeņa pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem galamērķiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).
Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna samazinājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl±30) no sākotnējā līmeņa 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) un pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl± 26) no sākotnējā līmeņa 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl± 26) (p<0,0001). Atorvastatīns būtiski samazināja arī kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: - 18,4%, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20% (pravastatīns: - 6,8%, p<0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: - 22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns palielināja vidējo ABL holesterīnu par 2,9% (pravastatīns: + 5,6%, p=nav vērā ņemams). Atorvastatīna grupā CRO vidējais samazinājums bija 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).
Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu. Tādēļ tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.
Drošuma un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.
Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdu līmeņa pazeminošās terapijas ietekme uz lieliem kardiovaskulāriem galarezultātiem. Tādēļ šo iegūto rezultātu klīniskā nozīme attiecībā uz primāro un sekundāro kardiovaskulāro notikumu profilaksi nav zināma.
Akūts koronārais sindroms
MIRACL pētījumā tika novērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro sindromu (miokarda infarkts bez Q zoba vai nestabila stenokardija). Terapija tika uzsākta akūtajā periodā uzreiz pēc stacionēšanas un turpinājās 16 nedēļas. Terapija ar atorvastatīnu 80 mg/dienā pagarināja laiku līdz kombinētam primāram galarezultātam, kurš tika definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, nefatāls miokarda infarkts, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kādēļ nepieciešama hospitalizācija, liecinot par riska samazinājumu par 16% (p=0,048). Tas galvenokārt bija sakarā ar atkārtotas hospitalizācijas gadījumu skaita samazināšanos par 26% stenokardijas ar miokarda išēmijas pazīmēm dēļ (p=0,018). Citi sekundārie galarezultāti paši par sevi nebija statistiski nozīmīgi (kopumā: placebo − 22,2%, atorvastatīns − 22,4%).
Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā bija saskaņā ar aprakstīto 4.8 apakšpunktā.
Kardiovaskulāro slimību profilakse
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu koronāro sirds slimību (KSS) bija vērtēta randomizētā, dubultaklā placebo kontrolētā ASCOT-LLA − Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm pētījumā. Pacienti bija hipertensīvi, 40−79 gadus veci, anamnēzē bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas, ar triglicerīdu līmeni TG ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 3 no iepriekš definētiem riska faktoriem: vīriešu dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, KSS pirmās pakāpes radiniekam, TG: ABL holesterīns >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā kambara hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs notikums, specifiskas izmaiņas EKG, proteinūrija/ albuminūrija. Ne visi iekļautie pacienti tika novērtēti kā augsta pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma riska pacienti.
Pacienti saņēma antihipertensīvu terapiju (kā pamatterapiju vai nu amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija sekojošs:
Notikums
Relatīvā riska samazinājums (%)
Notikumu skaits (Atorvastatīns vs Placebo)
Absolūtā riska samazinājums1 (%)
p
Letāla KSS + neletāls MI
36%
100 vs 154
1,1%
0,0005
Kopējais kardiovaskulāro notikumu un revaskularizācijas procedūru skaits
20%
389 vs 483
1,9%
0,0008
Kopējais koronāro notikumu skaits
29%
178 vs 247
1,4%
0,0006
1 ņemot vērā pamata notikumu skaita atšķirības, kas notika vairāk nekā 3,3 gadu ilgā follow-up.
KSS – koronārā sirds slimība; MI – miokarda infarkts
Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185, salīdzinot ar 212 notikumiem, p=0,17 un 74, salīdzinot ar 82 notikumiem, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība skaitliski lielāka bija sievietēm(38, salīdzinot ar 30 un 17, salīdzinot ar 12), bet šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Novērota būtiska terapijas mijiedarbība ar antihipertensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā galarezultāta (fatālas KSS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0,47 [0,32−0,69] p=0,00008), bet ne ar atenololu ārstēto pacientu grupā (HR 0,83 [0,59−1,17 ], p= 0,287).
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā, dubultaklā, multicentru, placebo kontrolētā CARDS − Collaborative Atorvastatin Diabetes Study pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar 2.tipa cukura diabētu vecumā no 40−75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kuriem ZBL holesterīns ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) un TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, pašreizēja smēķēšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.
Pacientu vidējais follow-up 3,9 gadi, lietojot vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija sekojošs:
Notikums
Relatīvā riska samazinājums (%)
Notikumu skaits (Atorvastatīns vs placebo)
Absolūtā riska samazinājums1 (%)
p
Lielie kardiovaskulārie notikumi (letāls un neletāls AMI, „mēmais” MI, akūta KSS, nāve, nestabila stenokardija, CABG, PTCA, revaskularizācija, insults)
37%
83 vs 127
3,2%
0,0010
MI (letāls un neletāls AMI, „mēmais” MI)
42%
38 vs 64
1,9%
0,0070
Insulti (letāli un neletāli)
48%
21 vs 39
1,3%
0,0163
1 ņemot vērā pamata notikumu skaita atšķirības, kas notika vairāk nekā 3,9 gadu ilgā follow-up.
AMI= akūts miokarda infarkts; CABG (coronary artery bypass graft)= koronāro artēriju šuntēšana; KSS=koronārā sirds slimība; MI=miokarda infarkts; PTCA=perkutāni translumenālā koronārā angioplastija.
Nav nekādu pierādījumu par terapijas efektivitātes atšķirībām atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL holesterīna līmeņa. Novērota pozitīva tendence attiecībā uz mirstību (82 nāves gadījumi placebo grupā salīdzinājumā ar 61 nāves gadījumu atorvastatīna grupā; p=0,0592).
Atkārtots insults
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL pētījumā tika novērtēta 80 mg atorvastatīna dienā vai placebo ietekme uz insultu 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības anamnēzē (KSS), kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai tranzitoru išēmisku lēkmi (TIL). 60% bija vīrieši, pacienti bija vecumā no 21−92 gadiem (vidējais vecums – 63 gadi), un ZBL holesterīna līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133mg/dl (3,4mmol/l). Vidējais ZBL holesterīns, saņemot atorvastatīnu, bija 73mg/dl (1,9mmol/l), bet lietojot placebo – 129mg/dl (3,3mmol/l). Vidējais follow-up bija 4,9 gadi.
80 mg atorvastatīna, salīdzinājumā ar placebo, samazināja primārā galarezultāta – fatāla vai nefatāla insulta risku par 15% (riska attiecība 0,85; 95% ticamības intervāls, 0,72−1,00; p=0,05 vai 0,84;95% TI, 0,71−0,99; p=0,03 pēc pielāgošanas sākumstāvokļa faktoriem). Visa veida mirstība atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā – 8,9% (211/2366).
Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinājumā ar placebo, samazina išēmiskā insulta biežumu (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%; p=0,01), bet palielina hemorāģiskā insulta biežumu (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%; p=0,02).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinājumā ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; 95% TI, 0,84−19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija līdzīgs (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinājumā ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; 95% TI, 0,27−9,82).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinājumā ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; 95% TI, 1,71−14,61), bet šiem pacientiem bija arī mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinājumā ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; 95% TI, 0,57−1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kuri saņēma 80 mg atorvastatīna dienā, insulta neto risks ir paaugstināts.
Pacientu apakšgrupā, kuri iepriekš pārcietuši hemorāģisku insultu, visu iemeslu mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45) salīdzinājumā ar placebo grupu 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā, kuri iepriekš pārcietuši lakunāru infarktu, visu iemeslu mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708) salīdzinājumā ar placebo grupu 9,1% (64/701).
Pediatriskā populācija
Heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem
Bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski apstiprinātu heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju un sākotnējo ZBL holesterīnu ≥ 4 mmol/l tika veikts 8 nedēļu atklāts pētījums, lai izvērtētu atorvastatīna farmakodinamiku, farmakokinētiku un drošumu un panesamību. Kopumā tika iekļauti 38 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem. A grupā tika iekļauti 15 bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem un ar 1.pakāpi pēc Tannera skalas. B grupā tika iekļauti 24 bērni vecumā no 10 līdz 17 gadiem un ar ≥ 2. pakāpi pēc Tannera skalas.
A grupā sākotnējā atorvastatīna deva bija 5 mg košļājamās tabletes dienā un B grupā 10 mg tabletes dienā. Ja pacients 4. nedēļā nesasniedza mērķa ZBL holesterīna līmeni < 3,35 mmol/l un, ja atorvastatīna panesamība bija laba, tika atļauts dubultot atorvastatīna devu.
Visiem pacientiem līdz 2. nedēļai samazinājās ZBL holesterīna, kopējā holesterīna (KH), ĻZBL holesterīna un apo B vidējās vērtības. Pacientiem, kuriem tika dubultota deva, 2 nedēļu laikā pirmajā novērtēšanā, pēc devas palielināšanas, tika novērota papildu samazināšanās. Lipīdu rādītāju vidējais procentuālais samazinājums abās grupās bija līdzīgs, neskatoties uz to, vai pacienti turpināja saņemt sākotnējo devu vai dubultoja savu sākumdevu. 8. nedēļā, vidēji, sākotnējā ZBL holesterīna un KH procentuālās izmaiņas bija attiecīgi apmēram 40% un 30% iedarbības diapazonā.
Otrā atklātā pētījumā, kurā piedalījās 271 bērns (zēni un meitenes) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (HeĢH) vecumā no 6 līdz 15 gadiem un tika ārstēti ar atorvastatīnu līdz trim gadiem ilgi. Kritēriji iekļaušanai pētījumā bija apstiprināts HeĢH un sākotnējā ZBL-C līmenis ≥ 4 mmol/l (apmēram 152 mg/dl). Pētījumā ietvēra 139 bērnus ar 1.pakāpi pēc Tannera skalas (vidēji no 6 līdz 10 gadu vecumam). Sākotnējā atorvastatīna deva (vienu reizi dienā) bērniem, kas jaunāki par 10 gadiem bija 5 mg (košļājamā tablete). Bērniem vecumā virs 10 gadiem sākotnējā atorvastatīna deva bija 10 mg (vienu reizi dienā). Visiem bērniem devas titrējot varēja palielināt, lai sasniegtu mērķi <3,35 mmol/l ZBL holesterīna. Vidējā deva bērniem vecumā no 6 līdz 9 gadiem bija 19,6 mg, un vidējā deva bērniem vecumā no 10 gadiem bija 23,9 mg.
Vidējā (+/- vienreizēja deva) sākotnējā ZBL holesterīna vērtība bija 6,12 (1,26) mmol/l, kas bija aptuveni 233 (48) mg/dl. Galīgo rezultātu skatīt tabulā.
Dati norādīja, ka zālēm nav ietekmes uz augšanas un attīstības parametriem (t.i., augumu, svaru, ķermeņa masas indeksu, Tannera skalu un vispārējiem brieduma un attīstības rādītājiem) bērniem un pusaudžiem ar HeĢH, kuri lietoja atorvastatīnu 3 gadu pētījuma laikā. Pētījumā novērtētai zāļu iedarbībai nebija ietekmes uz augumu, svaru, ĶMI pēc vecuma vai pēc dzimuma.
Lipīdu līmeni pazeminošā atorvastatīna iedarbība pusaudžiem (zēniem un meitenēm) ar heterozogotu ģimenes hiperholesterinēmiju (mmol/l)
Laiks
N
TC (vienreizēja deva)
ZBL-h (vienreizēja deva)
ABL-h (vienreizēja deva)
TG (vienreizēja deva)
Apo B (vienreizēja deva)#
Pētījuma sākums
271
7,86 (1,30)
6,12 (1,26)
1,314 (0,2663)
0,93 (0,47)
1,42 (0,28)**
30 mēneši
206
4,95 (0,77)*
3,25 (0,67)
1,327 (0,2796)
0,79 (0,38)*
0,90 (0,17)*
36/ET mēneši
240
5,12 (0,86)
3,45 (0,81)
1,308 (0,2739)
0,78 (0,41)
0,93 (0,20)***
KH= kopējais holesterīns; ZBL-h = ZBL holesterīns; ABL-h = ABL holesterīns; TG = triglicerīdi; Apo B = apolipoproteīns B; “ 36/ET mēneši” ietver pēdējā apmeklējuma datus par personām, kas pārtrauca dalību pētījumā pirms 36 mēnešu laika posma, kā arī par tiem, kas piedalījās visus 36 mēnešus; “*”=30 mēnešu skaits šim parametram bija 207; “**”= pētījuma sākuma skaits šim parametram bija 270; “***” = 36/ET mēnešu skaits šim parametram bija 243; “#”=Apo B g/l.
Heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem
Dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja atklāta pētījuma fāze 187 zēni un meitenes, kurām ir mēnešreizes, vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,1 gadi) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (ĢH) vai smagu hiperholesterinēmiju tika randomizēti, lai 26 nedēļas saņemtu atorvastatīnu (n=140) vai placebo (n=47) un pēc tam visi saņemtu atorvastatīnu 26 nedēļas. Pirmās četras nedēļas atorvastatīna deva bija 10 mg (vienreiz dienā) un, ja ZBL holesterīna līmenis bija >3,36 mmol/l tika titrēta līdz 20 mg. Atorvastatīns 26 nedēļu ilgās dubultaklās fāzes laikā būtiski samazināja kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un apolipoproteīna B līmeni plazmā. 26 nedēļu dubultaklās fāzes laikā vidējais sasniegtais ZBL holesterīna līmenis atorvastatīna grupā bija 3,38 mmol/l (robežas: 1,81 – 6,26 mmol/l) salīdzinājumā ar placebo grupu 5,91 mmol/l (robežas: 3,93 – 9,96 mmol/l).
Papildu pediatriskā pētījumā par atorvastatīnu salīdzinājumā ar holestipolu pacientiem ar hiperholesterinēmiju vecumā no 10 līdz 18 gadiem tika pierādīts, ka atorvastatīns (N=25) izraisīja būtisku ZBL holesterīna līmeņa samazināšanos 26 nedēļā (p<0,05) salīdzinājumā ar holestipolu (n=31).
Līdzcietīgas lietošanas pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā homozigotu hiperholesterinēmiju) tika iekļauti 46 pediatriski pacienti, kas tika ārstēti ar atorvastatīnu titrējot ņemot vērā atbildes reakciju (daži pacienti saņema 80 mg atorvastatīna dienā). Pētījums ilga 3 gadus: ZBL holesterīna līmenis tika samazināts par 36%.
Nav pierādīts, ka atorvastatīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte bērnībā samazina saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā.
Eiropas zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt atorvastatīna pētījumu rezultātus bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem heterozigotas hiperholesterinēmijas ārstēšanai un bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas, kombinētas (jauktas) hiperholesterinēmijas, primāras hiperholesterinēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru notikumu profilaksei (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Amlodipīns
Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators vai kalcija jonu antagonists), kas kavē kalcija jonu transmembrānas ieplūdi sirds un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās.
Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša atslābinoša iedarbība uz asinsvadu gludo muskulatūru. Precīzs mehānisms, ar kura palīdzību amlodipīns atvieglo stenokardiju, pilnībā nav izskaidrots, bet amlodipīns samazina kopējo išēmijas smagumu ar sekojošām divām darbībām:
Amlodipīns paplašina perifērās arteriolas un tādējādi samazina kopējo perifēro pretestību (pēcslodzi), kas jāpārvar sirdij. Tā kā sirdsdarbība paliek stabila, šīs sirds slodzes samazinājuma rezultātā, samazinās miokarda enerģijas patēriņš un nepieciešamība pēc skābekļa.
Iespējams, ka amlodipīna darbības mehānisms ietver arī galveno koronāro artēriju un koronāro arteriolu paplašināšanos gan normālajos, gan išēmiskajos rajonos. Pacientiem ar koronāro artēriju spazmām (Princmetāla vai citas stenokardijas) šī asinsvadu paplašināšanās uzlabo miokarda apgādi ar skābekli.
Hipertensijas pacientiem zāļu lietošana vienu reizi dienā nodrošina 24 stundu ilgu klīniski nozīmīgu asinsspiediena mazināšanos gan guļus, gan stāvus pozīcijā. Sakarā ar lēno darbības sākumu, akūta hipotensija nav amlodipīna lietošanai raksturīga iezīme. Stenokardijas pacientiem amlodipīna lietošana vienu reizi dienā palielina kopējo fiziskās slodzes laiku, laiku līdz stenokardijas lēkmei un laiku līdz ST segmenta pazemināšanās par 1 mm, kā arī samazina gan stenokardijas lēkmju, gan trinitroglicerīna tablešu lietošanas biežumu.
Amlodipīns netiek saistīts ar jebkādu metabolu nevēlamu ietekmi vai izmaiņām plazmas lipīdu līmeņos, un tas ir piemērots lietošanai pacientiem ar astmu, cukura diabētu un podagru.
Koronārā sirds slimība (KSS)
Lai novērstu klīniskos notikumus pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS), amlodipīna efektivitāte ir pētīta neatkarīgā, daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā ar 1997 pacientiem; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) Amlodipīns salīdzinājumā ar Enalaprilu, lai ierobežotu trombozes gadījumus. No šiem pacientiem, 663 tika ārstēti ar 5-10 mg amlodipīna, 673 pacienti tika ārstēti ar 10-20 mg enalaprila un 655 pacienti tika ārstēti ar placebo, 2 gadus papildus standarta terapijai ar statīniem, bēta blokatoriem, diurētikām un aspirīnu. Galvenie efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti sekojošā tabulā. Rezultāti norāda, ka pacientiem ar KSS, amlodipīna terapija tiek saistīta ar mazāku hospitalizācijas biežumu sakarā ar stenokardiju un revaskularizācijas procedūrām.
CAMELOT būtisko klīnisko galarezultātu incidence
Kardiovaskulāro notikumu biežums,
No. (%)
Amlodipīns vs. Placebo
Galarezultāti
Amlodipīns
Placebo
Enalaprils
Riska koeficients (95% TI)
p lielums
Primārie galarezultāti
Nevēlami kardiovaskulāri notikumi
110 (16,6)
151 (23,1)
136 (20,2)
0,69 (0,54-0,88)
0,003
Atsevišķas sastāvdaļas
Koronārā revaskularizācija
78 (11,8)
103 (15,7)
95 (14,1)
0,73 (0,54-0,98)
0,03
Hospitalizācija stenokardijas dēļ
51 (7,7)
84 (12,8)
86 (12,8)
0,58 (0,41-0,82)
0,002
Nefatāls MI
14 (2,1)
19 (2,9)
11 (1,6)
0,73 (0,37-1,46)
0,37
Insults vai TIL
6 (0,9)
12 (1,8)
8 (1,2)
0,50 (0,19-1,32)
0,15
Kardiovaskulāra nāve
5 (0,8)
2 (0,3)
5 (0,7)
2,46 (0,48-12,7)
0,27
Hospitalizācija SSM dēļ
3 (0,5)
5 (0,8)
4 (0,6)
0,59 (0,14-2,47)
0,46
Veiksmīga reanimācija pēc sirds apstāšanās
0
4 (0,6)
1 (0,1)
NA
0,04
Jaunas perifēras vaskulāras slimības sākums
5 (0,8)
2 (0,3)
8 (1,2)
2,6 (0,50-13,4)
0,24
Saīsinājumi: SSM – sastrēguma sirds mazspēja, TI – ticamības intervāls, MI – miokarda infarkts, TIL – transitora išēmiska lēkme.
Sirds mazspēja
Hemodinamikas pētījumos un klīniskajos pētījumos, kuru pamatā bija slodzes panesamība pacientiem ar II līdz IV pakāpes pēc NYHA klasifikācijas sirds mazspējas, ir pierādīts, ka amlodipīns neizraisa klīniskā stāvokļa pasliktināšanos, ko noteica mērot slodzes panesamību, sirds kreisā kambara izsviedes frakciju un klīniskos simptomus.
Ar placebo kontrolētā PRAISE pētījumā, kas tika veidots, lai izvērtētu pacientus III līdz IV pakāpes pēc NYHA klasifikācijas, sirds mazspējas slimniekus, kas saņēma digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, ir pierādīts, ka amlodipīns sirds mazspējas slimniekiem nepaaugstina mirstības risku vai kombinēto mirstības un saslimstības risku.
Follow-up ilgtermiņa, placebo kontrolētā ar amlodipīnu PRAISE-2 pētījumā pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradnēm, kas liecina vai kur pamatā ir išēmiska slimība, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā populācijā amlodipīna lietošana bija saistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku.
Pētījums (ALLHAT) - ārstēšana, lai novērstu sirdslēkmes
Randomizēts, dubultakls, saslimstības – mirstības pētījums, ko sauc par Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT tika veikts, lai salīdzinātu jaunākās zāļu terapijas vieglas līdz vidējas hipertensijas gadījumā: amlodipīns 2,5 – 10 mg/dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10 – 40 mg/dienā (AKE inhibitors) kā pirmās izvēles terapijas salīdzinājumā ar tiazīdu diurētikām, hlortalidonu 12,5 – 25 mg/dienā.
Kopumā tika randomizēti 33357 hipertensīvi pacienti, kas ir 55 gadus veci vai vecāki, un tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz 1 papildus KSS riska faktors, tai skaitā, iepriekš pārciests miokarda infarkts vai insults (> 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā) vai dokumentēta kāda cita aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), ABL holesterīns < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammā vai ehokardiogrammā diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja cigarešu smēķēšana (21,9%).
Primārais galarezultāts bija salikts no fatāla KSS vai nefatāla miokarda infarkta. Nebija klīniski būtiskas primāro galamērķu atšķirības starp amlodipīna terapijas grupu un hlortalidona terapijas grupu (RR: 0,98; 95% TI: 0,90 – 1,07; p=0,65). Starp sekundāriem galarezultātiem, sirds mazspējas biežums (salikti kopā kardiovaskulārie galarezultāti) bija būtiski augstāka amlodipīna grupā nekā hlortalidona grupā (10,2% vs 7,7%; RR: 1,38; 95% TI: 1,25-1,52; p<0,001). Taču nebija būtisku atšķirību visu iemeslu mirstībā starp amlodipīna terapiju un hlortalidona terapiju (RR: 0,96; 95% TI: 0,89-1,02; p=0,20).
Pediatriskā populācija
Lietošana bērniem (no 6 gadu vecuma un vecākiem)
Pētījumā, kurā tika iekļauti 268 bērni vecumā no 6-17 gadiem, galvenokārt ar sekundāru hipertensiju, 2,5 mg un 5,0 mg amlodipīna devu salīdzinājums ar placebo, pierādīja, ka abas devas būtiski vairāk samazina sistolisko asinsspiedienu nekā placebo. Atšķirības starp abām devām nebija statistiski būtiskas.
Amlodipīna ilgtermiņa ietekme uz augšanu, pubertāti un vispārējo attīstību nav pētīta. Amlodipīna ilgtermiņa efektivitāte par terapiju bērnībā, lai samazinātu kardiovaskulāro saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā, arī nav vēl noteikta.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Atorvastatīns
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas atorvastatīns uzsūcas strauji; maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc 1-2 stundām. Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Salīdzinājumā ar perorālo šķīdumu, pēc perorālas atorvastatīna apvalkoto tablešu lietošanas biopieejamība ir 95-99%. Atorvastatīna absolūtā biopieejamība ir ap 12% un HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes sistēmiskā pieejamība – ap 30%. Zemās sistēmiskās pieejamības iemesls ir presistēmiskais klīrenss kuņģa-zarnu trakta gļotādā un/vai primārā metabolizācija aknās.
Izkliede
Vidējais atorvastatīna izkliedes tilpums ir ap 381 L. Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Biotransformācija
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem derivātiem, kā arī dažādiem bēta oksidācijas produktiem. Atsevišķi no citiem ceļiem šie produkti tālāk metabolizējas caur glikuronidāciju. In vitro ortohidroksilēto un parahidroksilēto metabolītu HMG - CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir ekvivalenta atorvastatīna aktivitātei. Apmēram 70% no cirkulējošās, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes saista ar aktīvajiem metabolītiem.
Eliminācija
Atorvastatīns pēc hepatiskas un/vai ekstrahepatiskas metabolizēšanās izdalās galvenokārt ar žulti. Tomēr nozīmīga amlodipīna enterohepātiska recirkulācija, acīmredzot, nenotiek. Cilvēka organismā atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 14 stundas. Pateicoties aktīvo metabolītu klātbūtnei, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir aptuveni 20-30 stundas.
Atorvastatīns ir aknu transportvielu, organiskos anjonus tranportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsīkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki
Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušiem, bet to ietekme uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijās.
Pediatriskā populācija
Atklātā, 8 nedēļu pētījumā pediatriskiem pacientiem (vecumā no 6 līdz 17 gadiem) ar 1. pakāpes pēc Tannera skalas (n=15) un ≥2. pakāpes pēc Tannera skalas (n=24) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju un sākotnējo ZBL holesterīna līmeni ≥4 mmol/l, kas tika ārstēti attiecīgi ar 5 vai 10 mg košļājamās vai 10 vai 20 mg apvalkotās tabletes atorvastatīnu vienu reizi dienā. Ķermeņa masa bija vienīgais būtiskais mainīgais atorvastatīna populācijas PK modelī. Izrādījās, ka pediatriskiem pacientiem šķietamais perorālais atorvastatīna klīrenss bija līdzīgs pieaugušo klīrensei, ja ķermeņa masu mēra alometriski. Konsekventa ZBL holesterīna un KH līmeņa samazināšanās tika novērota visā atorvastatīna un o-hidroksiatorvastatīna iedarbības diapozonā.
Dzimums
Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no koncentrācijas vīriešiem (sievietēm ir aptuveni par 20% augstāks Cmax un par 10% mazāks AUC). Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.
Nieru darbības traucējumi
Nieru slimības neietekmē ne atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu iedarbību uz lipīdiem.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar hronisku alkoholisma izraisītu aknu slimību (Child - Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir izteikti paaugstināta (Cmax aptuveni 16 reizes un AUC aptuveni 11 reizes).
SLCO1B1 polimorfisms
Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, tai skaitā, atorvastatīna hepatiskā uzsūkšanā iesaista OATP1B1 transportieri. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu ir paaugstināts atorvastatīna iedarbības risks, kā rezultātā pieaug rabdomiolīzes risks (skatīt 4.4 apakšpunktu). Polimorfisms gēna kodā OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ir saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna iedarbību (AUC) nekā indivīdiem bez šī genotipa varianta (c.521TT). Šiem pacientiem ir iespējama arī ģenētiski traucēta atorvastatīna hepatiskā uzsūkšanās. Efektivitātes iespējamās sekas nav zināmas.
Amlodipīns
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas terapeitiskās devās, amlodipīns uzsūcas labi, ar maksimālo koncentrāciju asinīs robežās no 6 līdz 12 stundām pēc devas. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir robežās 64 un 80%. Uzturs neietekmē amlodipīna biopieejamību.
Izkliede
Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumi pierāda, ka apmēram 97,5% no cirkulējošā amlodipīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Biotransformācija/eliminācija
Plazmas gala eliminācijas pusperiods ir 35-50 stundas, un tas atbilst lietošanai vienreiz dienā. Amlodipīns plaši metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem un 10% no pamatvielas un 60% no metabolītiem izdalās ar urīnu.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi
Ir pieejami ļoti ierobežoti dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā pagarinās pusperiods un ir AUC pieaugums par aptuveni 40-60%.
Gados vecāki cilvēki
Laiks līdz amlodipīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā gados vecākiem un jaunākiem pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence samazināties, kā rezultātā palielinās AUC un eliminācijas pusperiods. AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanās pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju bija kā sagaidāms pacientiem šai pētāmā vecuma grupā.
Pediatriskā populācija
74 hipertensīviem bērniem vecumā no 1-17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6-12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13-17 gadiem), kuri saņēma amlodipīnu vai nu vienu, vai divas reizes dienā devās robežās no 1,25 un 20 mg tika veikts populācijas farmakokinētikas pētījums. Bērniem vecumā no 6-12gadiem un pusaudžiem vecumā no 13-17 gadiem tipiskais perorālais klīrenss (KL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/st. vīriešiem un attiecīgi 16,4 un 21,3 l/st. sievietēm. Starp indivīdiem tika novērots liels iedarbības mainīgums. Ir ierobežoti dati par bērniem jaunākiem par 6 gadiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atorvastatīns
4 in vitro testos un 1 in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls. Atorvastatīns žurkām nebija kancerogēns, bet lielās devās pelēm (rezultātā 6-11 reizes. pēc AUC 0-24 st sasniedzot cilvēkiem ar visaugstāk ieteicamām devām) uzrādīja hepatocelulāras adenomas tēviņiem un hepatocelulāras karcinomas mātītēm. Eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embriju vai augļu attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja auglību un nebija teratogēns, taču mātītei toksiskās devas, tika novērota fetāla toksicitāte žurkām un trušiem. Augstu atorvastatīna devu iedarbības laikā mātītei, bija aizkavēta žurku mazuļu attīstība un samazināta pēcdzemdību izdzīvošana.
2 gadus ilgā pētījumā pelēm novērots, ka maksimālā deva izraisa hepatocelulārās adenomas biežuma pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm; maksimālā testētā deva, rēķinot mg/kg ķermeņa svara, 250 reizes pārsniedza maksimālo devu cilvēkam. Sistēmiskā ekspozīcija, salīdzinot pēc AUC (0-24), bija no 6 līdz 11 reizēm lielāka.
Pētījumos ar dzīvniekiem atorvastatīns, ievadīts līdz 175 mg/kg dienā tēviņiem un līdz 225 mg/kg dienā mātītēm, dzīvnieku auglību neietekmēja un nebija teratogēns. Ir pierādījumi par placentārās barjeras šķērsošanu žurkām. Žurkām, atorvastatīna koncentrācija plazmā ir līdzīga koncentrācijai pienā. Nav zināms vai atorvastatīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam.
Amlodipīns
Reproduktīvā toksikoloģija
Reproduktīvie pētījumi ar žurkām un pelēm pierādīja, ka devās, kas aptuveni 50 reizes lielākas nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkiem, pamatojoties uz mg/kg, aizkavējas dzemdību datums, pagarinās dzemdību ilgums un samazinās mazuļu dzīvildze.
Fertilitātes traucējumi
Žurkām, kas tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devās līdz pat 10 mg/kg/dienā (8 reizes* pārsniedz maksimāli ieteicamo devu cilvēkiem -10 mg, pamatojoties uz mg/m2) nebija nekādas ietekmes uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti ar amlodipīnu besilāta veidā, 30 dienas, devās, kas salīdzināmas ar devām cilvēkiem, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēts samazināts folikulus stimulējošā hormona un testosterona līmenis plazmā, kā arī samazināts spermas blīvums un nobriedušo spermatozoīdu un Sertroli šūnu skaits.
Kancerogenitāte, mutaģenēze
Žurkas un peles, kas 2 gadus tika ārstētas ar amlodipīna diētu koncentrācijās, ko aprēķināja, lai nodrošinātu ikdienas devas līmeni 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, konstatēja, ka nav pierādījumu par kancerogenitāti. Augstākā deva (pelēm, līdzīgi kā, un žurkām divas reizes* pārsniedz maksimāli ieteicamo klīnisko devu – 10 mg, pamatojoties uz mg/m2) bija tuvu maksimāli panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.
Mutaģenēzes pētījumi neatklāja, ar zālēm saistītas ietekmes ne gēnu, ne hromosomālā līmenī.
*Pamatojoties uz pacientu svaru 50kg.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Kalcija karbonāts
Mikrokristāliskā celuloze
Preželatinēta (kukurūzas) ciete
Nātrija kroskarmeloze
Kalcija oksīds
Nātrija cietes glikolāts, A tips
Hidroksipropilceluloze
Polisorbāts 80
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Magnija stearāts
Tabletes apvalks
Daļēji hidrolizēts polivinilspirts
Titāna dioksīds (E171)
Makrogols 4000
Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
30 un 90 apvalkotās tabletes ir baltā, necaurspīdīgā PA/Al/PVH//Al blisterī un kastītē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest,
Gyömrői út 19-21
Ungārija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
Duplecor 10 mg/10 mg- 11- 0286
Duplecor 10 mg/5 mg- 11- 0287
Duplecor 20 mg/10 mg- 11- 0288
Duplecor 20 mg/5 mg- 11- 0289
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2011.gada 28.jūlijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016.gada 16.maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
07/2019
SASKAŅOTS ZVA 25-07-2019
PAGE \* MERGEFORMAT 1