Doxorubicin-Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

DOXORUBICIN-TEVA 10 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

DOXORUBICIN-TEVA 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 10 mg doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum).

Katrs flakons satur 50 mg doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: laktozes monohidrāts.

Katrs 10 mg flakons satur 50 mg laktozes monohidrāta.

Katrs 50 mg flakons satur 250 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Regresijas izraisīšanai diseminētu neoplastisku slimību gadījumā, piem., akūta limfoblastiska leikoze, akūta mieloblastiska leikoze, Vilmsa audzējs, neiroblastoma, mīksto audu un kaulu sarkoma, krūts vēzis, olnīcu vēzis, urīnpūšļa epitēlija pārejas šūnu vēzis, vairogdziedzera vēzis, gan Hodžkina, gan ne-Hodžkina limfoma, bronhogēns vēzis, kura gadījumā sīkšūnu vēža histoloģiskais tips ir visjūtīgākais salīdzinājumā ar citiem šūnu veidiem, un kuņģa vēzis.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pašreiz ieteicamā doksorubicīna hidrohlorīda kopējā maksimālā deva ir 550 mg/m². Šī deva ir zemāka (400 mg/m²) pacientiem, kuri ir saņēmuši staru terapiju videnes apvidum vai vienlaicīgu terapiju ar citiem potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, ciklofosfamīdu).

Ieteicamā devu shēma

Parastā ieteicamā devu shēma ir 60-75 mg/m² vienreizējā i/v injekcijā, ko ievada ar 21 dienas intervālu. Mazāka deva ir paredzēta pacientiem ar nepietiekamām kaulu smadzeņu rezervēm sakarā ar vecumu, iepriekš veiktu ķīmijterapiju vai apstarošanu, vai ar neoplastisku kaulu smadzeņu infiltrāciju.

Alternatīvas devu shēmas

20 mg/m², ievadot kā nedēļas devas.

30 mg/m² ik 3 dienas pēc kārtas, atkārtojot ik pēc 4 nedēļām.

Devas aknu mazspējas gadījumā

Pacientiem ar paaugstinātu bilirubīna līmeni doksorubicīna hidrohlorīda deva jāsamazina šādi:

Bilirubīns serumā ir 1,2 – 3 mg/dl: 50% no ieteiktās devas.

Bilirubīns serumā > 3 mg/dl: 25% no ieteiktās devas.

Pediatriskā populācija

Bērniem devas var pazemināt, jo pastāv paaugstināts vēlīnas kardiotoksicitātes risks. Sīkāku informāciju skatīt ārstēšanas protokolos un speciālajā literatūrā. Jāņem vērā sagaidāmā mielotoksicitāte, kura maksimāli izpaužas 10-14 dienā pēc terapijas sākuma, bet parasti tai seko strauja atveseļošanās, jo bērniem, salīdzinot ar pieaugušajiem, ir lielas kaulu smadzeņu rezerves.

Bērniem nevajadzētu pārsniegt kumulatīvo devu 450 mg/m². Sīkāku informāciju skatīt ārstēšanas protokolos un speciālajā literatūrā.

Zāles drīkst ievadīt tikai kvalificēta ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze citotoksiskās terapijas lietošanā.

Doksorubicīna hidrohlorīda pulveris injekcijām nesatur pretmikrobu konservantus un ir paredzēts tikai vienreizējas devas ievadīšanai.

Parenterāli lietojami zāļu preparāti pirms ievadīšanas jāpārbauda vizuāli, vai tajos nav vielas daļiņu vai krāsas pārmaiņu, ja to atļauj šķīduma un trauka veids.

Lietošanas veids

Doksorubicīna hidrohlorīds ir paredzēts intravenozai un intravezikālai ievadīšanai.

Intravenoza ievadīšana

Zāles ieteicams lēni ievadīt infūzijas sistēmas caurulītē, kurā brīvi plūst 0,9% nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5% glikozes šķīdums injekcijām, priekšroku dodot tauriņveida adatai, kas ievadīta lielā vēnā.

Ja iespējams, jāizvairās izmantot vēnas, kas atrodas virs locītavām vai ekstremitātēs ar traucētu venozo vai limfas atteci. Ievadīšanas ātrums atkarīgs no vēnas lokalizācijas un no injicētās devas, tomēr tas nedrīkst būt mazāks par 3-5 minūtēm (skat. arī 4.4. apakšpunktu). Tā kā zāles ļoti stipri kairina audus, jāievēro sevišķa piesardzība, lai izvairītos no ekstravazācijas. Ekstravazācija var norisēt ar vai bez durstīšanas vai dedzināšanas sajūtas, un tā var rasties pat tad, ja ir labi vērojama asins atplūšana, veicot aspirāciju ar infūzijas adatu. Ja rodas ekstravazācijas pazīmes vai simptomi, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāatsāk citā vietā. Ja rodas subkutāna ekstravazācija vai aizdomas par to, doksorubicīna ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Intravezikāla ievadīšana

Doksorubicīnu ievada intravezikāli virspusēju urīnpūšļa audzēju ārstēšanai vai recidīva profilaksei pēc audzēja transuretrālas rezekcijas. Intravezikāla ievadīšana nav piemērota pacientiem ar invazīviem audzējiem, kas penetrējuši urīnpūšļa sienu. Instilācijām ieteicams izmantot 30–50 mg lielas devas, kas šķīdinātas 25–50 mililitros fizioloģiskā šķīduma. Ja rodas lokāla toksiska reakcija (ķīmisks cistīts), instilācijas deva jāatšķaida 50–100 mililitros fizioloģiskā šķīduma. Intervāli starp devām var būt no 1 nedēļas līdz 1 mēnesim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Doksorubicīns jāievada, izmantojot katetru, un urīnpūslī tam jāatrodas 1−2 stundas. Instilācijas laikā pacientam periodiski jāgrozās, tādējādi nodrošinot urīnpūšļa gļotādas maksimālu kontaktu ar ievadīto šķīdumu. Lai izvairītos no šķīduma atšķaidīšanās ar urīnu, pacientam jānorāda 12 stundas pirms instilācijas nelietot nekādu šķidrumu. Pēc instilācijas pacientam jāiesaka iztukšot urīnpūsli.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret doksorubicīnu vai citiem antraciklīniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Izteikta mielosupresija, ko izraisījusi iepriekš veikta terapija ar citiem pretvēža līdzekļiem vai staru terapija.

Jau esoša sirds slimība, smagas pakāpes sirds mazspēja, nesen pārciests miokarda infarkts, smaga aritmija.

Iepriekš veikta terapija ar pilnām kumulatīvām doksorubicīna, daunorubicīna un/vai citu antraciklīnu un antracēndionu devām.

Smagas pakāpes aknu mazspēja.

Kontrindikācijas intravezikālai ievadīšanai:

- urīnceļu infekcijas,

- urīnpūšļa iekaisums,

- hematūrija,

- urīnizvadkanāla stenoze ar kateterizācijas problēmām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Agrīna (t.i., akūta) toksiskā iedarbība uz sirdi

Galvenā doksorubicīna agrīnā toksiskā iedarbība ir sinusa tahikardija un/vai tādas nespecifiskas pārmaiņas elektrokardiogrammā (EKG) kā ST−T novirzes. Novērotas arī tahiaritmijas, tostarp ventrikulāras ekstrasistoles un ventrikulāra tahikardija, bradikardija, kā arī atrioventrikulāra un Hisa kūlīša kājiņu blokāde. Parasti šīs parādības nenorāda uz to, ka sagaidāmas vēlīnās kardiotoksicitātes izpausmes, tās reti ir klīniski nozīmīgas un parasti to dēļ nav jāatsakās no turpmākās terapijas ar doksirubicīnu.

Vēlīna toksiskā iedarbība uz sirdi

Vēlīnā kardiotoksiskā iedarbība parasti attīstās doksorubicīna terapijas gaitā vai 2−3 mēnešu laikā pēc terapijas, taču novērota arī vēlāka kardiotoksicitāte − vairākus mēnešus vai pat dažus gadus pēc terapijas. Vēlīnā kardiomiopātija manifestējas kā kreisā sirds kambara izsviedes frakcijas samazināšanās un/vai sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pazīmes un simptomi, proti, elpas trūkums, plaušu tūska, perifērā tūska, kardiomegālija un hepatomegālija, oligūrija, ascīts, hidrotorakss un galopa ritms. Ziņots arī par subakūtām izpausmēm, proti, perikardītu/miokardītu. Dzīvību apdraudoša SSM ir vissmagākā antraciklīnu inducētā kardiomiopātijas forma, un tā liecina par šo zāļu kumulatīvu devas ierobežojošu toksicitāti.

Pirms doksorubicīna terapijas sākšanas jānosaka sirds funkcija un terapijas laikā tā jākontrolē, lai maksimāli samazinātu smaga sirds bojājuma rašanās risku. Risks ir mazāks, ja terapijas gaitā regulāri pārbauda kreisā sirds kambara izsviedes frakciju un, tikko parādās funkcijas kritums, tūliņ pārtrauc doksorubicīna terapiju. Piemērotākā kvantitatīvā metode sirds funkcijas kontrolei (kreisā sirds kambara izsviedes frakcijas novērtēšanai) ir radionuklīdā angiogrāfija (angl.: MUGA) vai ehokardiogrāfija (EHOKG). Novērtējot sirds stāvokli pirms terapijas, ieteicams izdarīt EKG un MUGA vai EHOKG, sevišķi pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku. Pēc tam kontrolē kreisā sirds kambara izsviedes frakciju, veicot atkārtotas MUGA vai EHOKG, it īpaši tad, ja tiek izmantotas lielas, kumulatīvas antraciklīnu devas. Visā novērošanas periodā jāizmanto viena un tā pati izmeklēšanas metode.

Tiek lēsts, ka SSM varbūtība pie kumulatīvās devas 300 mg/m² ir aptuveni no 1% līdz 2%, un tā lēnām palielinās, kopējai kumulatīvajai devai pieaugot līdz 450–550 mg/m². Kopējai devai turpinot palielināties, SSM attīstības risks strauji pieaug, tāpēc nav ieteicams pārsniegt maksimālo kumulatīvo devu 550 mg/m².

Kardiotoksicitātes riska faktori ir aktīva vai subklīniska kardiovaskulāra slimība, agrāk saņemta vai līdztekus lietota staru terapija videnes/sirds apvidū, iepriekš lietoti antraciklīni vai antracēndioni, ciklofosfamīds, mitomicīns C, dakarbazīns un tādu zāļu līdztekus lietošana, kuras nelabvēlīgi ietekmē sirds kontraktilitāti vai kardiotoksiskas zāles (piem., trastuzumabs). Antraciklīnus, ieskaitot doksorubicīnu, nenozīmēt vienlaicīgi ar kardiotoksiskiem līdzekļiem, ja vien pacienta sirds funkcijas netiek rūpīgi uzraudzītas. Paaugstināts kardiotoksicitātes rašanās risks var būt pacientiem, kuri saņem terapiju ar antraciklīniem pēc citu kardiotoksisku līdzekļu ar garu eliminācijas pusperiodu, kā piemēram trastuzumabs, pārtraukšanas. Trastuzumaba eliminācijas pusperiods ir apmēram 28,5 dienas un asinsritē tas var saglabāties līdz pat 24 nedēļām. Tādēļ, ja vien iespējams, ārstiem vajadzētu izvairīties nozīmēt antraciklīnus saturošu terapiju 24 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas ar trastuzumabu. Tomēr, ja antraciklīni jānozīmē ātrāk, tad rekomendēts rūpīgi uzraudzīt pacienta sirds funkciju.

Sevišķi rūpīgi jāseko to pacientu sirds funkcijai, kuri saņem lielas, kumulējošas devas un kuriem ir kardiotoksicitātes riska faktori. Tomēr doksorubicīna kardiotoksiskā darbība var parādīties arī tad, ja lieto mazākas kumulatīvas devas un neatkarīgi no tā, vai pacientam ir vai nav kardiotoksicitātes riska faktori.

Bērniem un pusaudžiem pēc doksorubicīna ievadīšanas ir palielināts vēlīnas kardiotoksicitātes attīstības risks.

Sievietēm mēdz būt lielāks risks nekā vīriešiem. Šī riska dēļ ieteicama periodiska sirds funkciju pārbaude.

Iespējams, ka doksorubicīna un citu antraciklīnu vai antracēndionu toksiskā iedarbība summējas.

Slikta dūša, vemšana un mukozīts bieži vien ir ļoti smagi izteikti un tie atbilstoši jāārstē.

Doksorubicīnu nedrīkst lietot intramuskulāri, zemādā un perorāli.

Ekstravazācijas rezultātā rodas smaga un progresējoša audu nekroze. Ja rodas ekstravazācija, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāturpina citā vēnā. Ir ziņots, ka skalošana ar fizioloģisko šķīdumu, lokāla infiltrācija ar kortikosteroīdiem vai nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu (8,4%) un dimetilsulfoksīda aplikācijas lietotas ar dažādiem panākumiem. Ieteicams konsultēties ar plastisko ķirurgu un jāapsver plaša skartā rajona ekscīzija.

Kardiomiopātijas rašanās risks pakāpeniski pieaug līdz ar devas palielināšanos. Nedrīkst pārsniegt kumulatīvo devu 450 – 550 mg/m² (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums virs 70 gadiem vai zem 15 gadiem, kā arī vienlaikus esoša sirds slimība jāuzskata kā riska faktors. Bez tam var rasties EKG izmaiņas, tajā skaitā QRS kompleksa voltāžas samazināšanās un sistoliskā laika intervāla pagarināšanās, kā arī var samazināties kreisā kambara izsviedes frakcija.

Ziņots par akūtām smagām aritmijām, kas radušās doksorubicīna ievadīšanas laikā vai dažu stundu laikā pēc ievadīšanas.

Sakarā ar biežo kaulu smadzeņu nomākuma sastopamību nepieciešams rūpīgi sekot hematoloģiskajiem rādītājiem. Maksimāli tas izpaužas no 10. līdz 14. dienai pēc ievadīšanas. Asins rādītāji parasti atgriežas normā 21 dienas laikā pēc ievadīšanas. Doksorubīcīna terapiju nedrīkst uzsākt vai turpināt, ja polinukleāro granulocītu skaits ir mazāks par 2000/mm³. Akūtas leikozes ārstēšanas gadījumā šī robeža var būt zemāka, atkarībā no apstākļiem. Rūpīga hematoloģisko rādītāju kontrole ir nepieciešama arī sakarā ar sekundāras leikozes risku, kas var rasties pēc pretvēža preparātu lietošanas. Akūtas leikozes remisiju var iegūt, ja to konstatē agrīnā stadijā un ārstēšanā izmanto atbilstošas ķīmijterapijas shēmas.

Pirms terapijas un tās laikā jānovērtē aknu funkcija (nosakot ASAT, ALAT, sārmaino fosfatāzi un bilirubīnu). Pacientiem ar smagas pakāpes aknu mazspēju pirms doksorubicīna lietošanas jāizvērtē terapijas risks un ieguvums. Iespējams, ka nepieciešama devas pielāgošana (skatīt arī 4.2. apakšpunktu). Ziņots par smagu hepatotoksicitāti pacientiem ar iepriekš veiktu staru terapiju videnes rajonā, kas dažkārt beidzās letāli. Pirms doksorubicīna terapijas un tās laikā jākontrolē kopējā bilirubīna daudzums serumā.

Doksorubicīns var inducēt hiperurikēmiju. Jākontrolē urīnskābes koncentrācija asinīs; jānodrošina pietiekama šķidruma daudzuma uzņemšana (dienā vismaz 3 l/m²). Ja nepieciešams, var lietot ksantīna oksidāzes inhibitoru (allopurinolu).

Doksorubicīnam var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc vīriešiem, kuri ārstēti ar doksorubicīnu, iesaka neplānot pēcnācēju radīšanu terapijas laikā un 6 mēnešu pēc terapijas, kā arī pirms terapijas konsultēties par spermas iesaldēšanas iespēju sakarā ar iespējamu atgriezenisku neauglību doksorubicīna terapijas rezultātā.

Doksorubicīns var iekrāsot urīnu sarkanā krāsā.

Jāseko, vai sievietēm, kuras agrāk terapijā saņēmušas doksorubicīnu un kurām iestājusies grūtniecība, nerodas nelabvēlīgas ar sirdsdarbību saistītas blakusparādības.

Doksorubicīnu drīkst lietot tikai tāda ārsta uzraudzībā, kas specializējies ķīmijterapijā, ieteicams īpaši šāda veida terapijai paredzētās nodaļās.

Doksorubicīnu nedrīkst lietot intravezikāli urīnpūšļa vēža ārstēšanai pacientiem ar urīnizvadkanāla stenozi, ja to nevar kateterizēt, pacientiem ar urīnceļu infekciju vai urīnpūšļa iekaisumu, hematūriju.

Tā kā ir iespējama pārdozēšana, viss darbā iesaistītais personāls ir labi jāiepazīstina, kā pareizi rīkoties ar zālēm. Doksorubicīnu drīkst ievadīt tikai intravenozi. Jāievēro piesardzība, lai izvairītos no zāļu ekstravazācijas; ja doksorubicīns netīšām ir ievadīts nepareizi, ekstravazācija zemādas audos var izraisīt audu kairinājumu un nekrozi. Ievadot intravenozi, ekstravazācija var norisēt ar vai bez durstīšanas vai dedzināšanas sajūtas, un tā var rasties pat tad, ja ir labi vērojama asins atplūšana, veicot aspirāciju ar infūzijas adatu. Ja rodas ekstravazācijas pazīmes vai simptomi, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāatsāk citā vietā. Ja rodas subkutāna ekstravazācija vai aizdomas par to, doksorubicīna ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Ieteicami šādi pasākumi:

jāmēģina veikt infiltrāta aspirāciju.

lokāla infiltrācija ar parenterāli ievadāmiem kortikosteroīdiem un bojājuma vietas irigācija ar lielu daudzumu nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

intermitējošas lokālas ledus aplikācijas līdz 3 dienām ilgi.

bieži jāpārbauda bojājuma apvidus, un ekstravazācijas progresējošo īpašību dēļ ieteicams konsultēties ar plastiskās ķirurģijas speciālistu.

ja sākas čūlu veidošanās, jāapsver iespēja veikt bojātā apvidus agrīnu ekscīziju.

Laktoze

Doxorubicin-Teva satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Doksorubicīna kardiotoksicitāti pastiprina iepriekšēja vai vienlaicīga citu antraciklīnu (piemēram, mitomicīna C, dakarbazīna, daktinomicīna), paklitaksela un, iespējams, ciklofosfamīda lietošana.

Kardiotoksicitātes risks palielinās arī gadījumos, ja kopā ar doksorubicīnu vai pēc tā lieto trastuzumabu. Doksorubicīns var izraisīt hemorāģiska cistīta paasinājumu, kas radies iepriekšējas ciklofosfamīda terapijas rezultātā.

Ja vien iespējams, ārstam jāizvairās lietot antraciklīnu terapiju pat līdz 24 nedēļām pēc trastuzumaba pārtraukšanas. Ja tiek lietoti antraciklīni, rūpīgi jāseko pacienta sirds funkcijai. Šobrīd antraciklīnu un trastuzumaba kombināciju nedrīkst lietot, izņemot labi kontrolētu klīnisko pētījumu ietvaros ar sirds funkcijas monitorēšanu. Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši antraciklīnus, pastāv kardiotoksicitātes risks arī ar trastuzumaba terapiju, lai gan risks ir zemāks nekā vienlaicīgas trastuzumaba un antraciklīnu terapijas gadījumā.

(Iepriekšēja) terapija ar zālēm, kas ietekmē kaulu smadzeņu funkciju (piem., citostatiskiem līdzekļiem, sulfonamīdiem, hloramfenikolu, fenitoīnu, amidopirīna atvasinājumus, zālēm pret retrovīrusu infekcijām), var radīt smagus asinsrades traucējumus.

Doksorubicīns potencē staru terapijas iedarbību un var izraisīt smagus simptomus apstarotajā zonā, pat ja lietots ievērojamu laiku pēc staru terapijas beigām. Iepriekšēja, vienlaicīga vai sekojoša staru terapija var palielināt doksorubicīna kardiotoksicitāti vai hepatotoksicitāti.

Enzīmu citohroma P-450 inducētāji (piemēram, rifampicīns un barbiturāti) var veicināt doksorubicīna metabolismu, un, iespējams, samazināt efektivitāti. Citohroma P-450 inhibitori (piem., cimetidīns) var pavājināt doksorubicīna metabolismu un, iespējams, palielināt toksisko ietekmi.

Vienlaicīga ciklosporīna un doksorubicīna lietošana var pavājināt abu zāļu metabolismu un samazināt klīrensu, palielinot to koncentrāciju serumā, kā rezultātā ar doksorubicīnu saistītā hematoloģiskā toksicitāte ir smagāk izteikta un ilgstošāka.

Vienlaicīgi lietojot doksorubicīnu un fenitoīnu, samazinās fenitoīna koncentrācija.

Doksorubicīns var samazināt digoksīna perorālo biopieejamību.

Doksorubicīns / nonāvētu vīrusu vakcīnas

Tā kā doksorubicīna terapija var nomākt normālos aizsargmehānismus, var pavājināties pacienta antivielu atbildes reakcija pret vakcīnu. Laika intervāls no imūnsupresīvās terapijas pārtraukšanas līdz brīdim, kad atjaunojas pacienta spēja reaģēt pret vakcīnu, ir atkarīgs no izmantotās imūnsupresīvās terapijas intensitātes un veida, no pamatslimības un no citiem faktoriem; aprēķināts, ka tas ir no 3 mēnešiem līdz 1 gadam.

Doksorubicīns / dzīvu vīrusu vakcīnas

Tā kā doksorubicīna terapija var nomākt normālos aizsargmehānismus, vienlaicīga dzīvo vīrusu vakcīnas ievadīšana var veicināt vakcīnas vīrusu vairošanos, var pastiprināt vakcīnas vīrusu izraisītās blakusparādības un/vai var pavājināt pacienta antivielu atbildes reakciju pret vakcīnu; šādu pacientu imunizācija jāveic ārkārtīgi piesardzīgi, pēc pacienta hematoloģiskā stāvokļa rūpīgas novērtēšanas un tikai ar tā ārsta ziņu un piekrišanu, kurš veic doksorubicīna terapiju. Laika intervāls no imūnsupresīvās terapijas pārtraukšanas līdz brīdim, kad atjaunojas pacienta spēja reaģēt uz vakcīnu, ir atkarīgs no izmantotās imūnsupresīvās terapijas intensitātes un veida, no pamatslimības un no citiem faktoriem; aprēķināts, ka tas ir no 3 mēnešiem līdz 1 gadam. Pacientiem ar leikozi remisijas fāzē nedrīkst ievadīt dzīvo vīrusu vakcīnas vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās ķīmijterapijas. Turklāt imunizācija ar perorālo poliomielīta vakcīnu jāatliek personām, kas ir ciešā kontaktā ar pacientu, it īpaši viņa ģimenes locekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Sievietēm, kuras agrāk (pirms dažiem līdz pat 20 gadiem) ārstētas ar doksorubicīnu, grūtniecības laikā var izpausties sirds simptomi, pat ja iepriekš viņām nav novērotas ar sirdsdarbību saistītas blakusparādības. Ir ziņojumi par sastrēguma sirds mazspējas un plaušu tūskas gadījumiem.

Klīniskā pieredze liek domāt par iespējamu nelabvēlīgu ietekmi uz augli. Dzīvniekiem doksorubicīns uzrāda embriotoksisku un teratogēnu ietekmi. Doksorubicīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien ārsts neuzskata, ka tas ir būtiski nepieciešams.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode, kamēr viņas vai viņu partneris saņem doksorubicīnu (un līdz pat 6 mēnešiem pēc terapijas pārtraukšanas).

Barošana ar krūti

Doksorubicīns izdalās mātes pienā. Tāpēc zāles nedrīkst lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Var nelabvēlīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādību biežums klasificēts saskaņā ar šādiem nosacījumiem: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Nav zināms: Superinfekcija, sepse

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Līdzīgi kā ar citām pretvēža zālēm, pēc kombinētās terapijas ar doksorubicīnu ir novērots mielodisplastiskais sindroms un akūta mieloleikoze. Lietojot topoizomerāzes II inhibitorus, ziņojumi par sekundāru leikozi akūtas mieloleikozes 2., 3. un 4. klases veidā ir daudz biežāki, nekā paredzams. Šiem leikozes veidiem var būt īss latentais periods (1-3 gadi). Tos var ārstēt, atklājot agrīnā stadijā, un izmantojot atbilstošu ārstēšanu. Ir novēroti arī citi sekundāri jaunveidojumi.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Mielosupresija ietver pārejošu leikopēniju (ļoti bieži), anēmiju un trombocitopēniju, un maksimāli izpaužas 10-14 dienas pēc terapijas. Pacientiem ar mielosupresiju doksorubicīna lietošanas ietekmē var rasties hemorāģija.

Leikopēnija ir hematoloģiskās toksicitātes dominējošā izpausme. Lietojot ieteikto devu shēmu, leikopēnija parasti ir pārejoša, sasniedzot vismazāko leikocītu skaitu 10-14 dienas pēc doksorubicīna ievadīšanas, un tas parasti normalizējas 21.dienā. Var rasties arī trombocitopēnija un anēmija. Hematoloģiskās toksicitātes dēļ var būt nepieciešams samazināt devu vai atlikt terapiju, kamēr asins šūnu skaits normalizējas, vai arī tā var būt tik izteikta, ka terapija ir jāpārtrauc. Ja asins šūnu skaits izteikti samazinās, pacients rūpīgi jānovēro un jāsāk antibiotiku terapija, ja ir vērojami infekcijas simptomi; šī perioda laikā var būt nepieciešams atlikt doksorubicīna terapiju. Persistējoša izteikta mielosupresija var izraisīt superinfekciju vai asiņošanu. Rūpīgi jākontrolē pacienta hematoloģiskais stāvoklis.

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, drudzis, nātrene, nieze, angioedēma un anafilakse)

Ļoti reti: Smagas alerģiskas reakcijas pēc intravezikālas ievadīšanas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti: Hiperurikēmija

Acu bojājumi

Reti: Konjunktivīts, keratīts, pastiprināta asarošana

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži: Kardiomiopātija

Retāk: Kardiotoksicitāte*

Ļoti reti: Akūta kreisā kambara mazspēja, atrioventrikulāra blokāde, kūlīša zara blokāde, sastrēguma sirds mazspēja, perikardīts, perikardīta-miokardīta sindroms

* Kardiotoksicitāte var izpausties kā aritmija (sīnusa tahikardija, priekškambaru ekstrasistoles, kambaru ekstrasistoles) tieši pēc zāļu ievadīšanas; EKG izmaiņas, tajā skaitā T zoba saplacināšanos un S-T segmenta depresiju, var novērot pat līdz 2 nedēļām pēc zāļu lietošanas. Ir ziņots par dzīvībai bīstamām aritmijām.

Īpaša uzmanība jāpievērš doksorubicīna kardiotoksicitātei. Kaut gan reti, tomēr ir konstatēta kreisā kambara mazspēja, it īpaši pacientiem, kuri bija saņēmuši kopējo zāļu devu, kas pārsniedza pašlaik ieteicamo robežu 550 mg/m². Šī robeža ir zemāka (400 mg/m²) pacientiem, kuri ir saņēmuši staru terapiju videnes apvidum vai vienlaicīgu terapiju ar citiem potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem, piemēram, ciklofosfamīdu. Doksorubicīna kopējā devā, kas tiek ievadīta individuālam pacientam, jāņem vērā arī iepriekš vai vienlaicīgi saņemtā terapija ar radniecīgiem savienojumiem, piemēram, daunorubicīnu. Sastrēguma sirds mazspēja un/vai kardiomiopātija var rasties vairākas nedēļas pēc doksorubicīna terapijas pārtraukšanas.

Doksorubicīna aizkavētas kardiotoksicitātes attīstības risks īpaši paaugstināts ir bērniem, jo doksorubicīns pavājina miokarda augšanu un nobriešanu, kas pēc tam var izraisīt sastrēguma sirds mazspējas attīstību jaunībā. Bieži vien sirds mazspēju labvēlīgi neietekmē pašreiz zināmie medikamentozās un fizikālās terapijas pasākumi sirds uzturošā terapijā. Zāļu izraisītas sirds mazspējas agrīna diagnosticēšana ir būtiski svarīga veiksmīgai terapijai ar sirds glikozīdiem, diurētiskiem līdzekļiem, ierobežotu nātrija uzņemšanu un atpūtu. EKG jāveic pirms doksorubicīna terapijas sākšanas un pirms katras devas vai terapijas kursa pēc tam, kad ievadītā kopējā deva ir 300 mg/m², jo smaga kardiotoksicitāte, kas var būt pat letāla, var rasties pēkšņi, bez iepriekšējām EKG pārmaiņām. Kaut gan T zoba pazemināšanās, ST segmenta depresija un aritmijas var rasties un saglabāties līdz 2 nedēļām pēc doksorubicīna devas vai kursa, šīs pārmaiņas pašlaik netiek uzskatītas par indikācijām doksorubicīna terapijas atlikšanai. Ir ziņots par doksorubicīna izraisītu kardiomiopātiju, kas saistīta ar persistējošu QRS kompleksa voltāžas samazināšanos, pagarinātu sistoles laika periodu un izsviedes frakcijas samazināšanos (kas noteikta ar ehokardiogrāfiju vai radionuklīdu angiogrāfiju), bet neviena no šīm pārbaudēm neļauj nepārprotami identificēt pacientus, kuri tuvojas savai maksimāli panesamai kumulatīvai doksorubicīna devai. Ja šīs vai citas pārbaudes liecina par sirds darbības pārmaiņām, kas saistītas ar doksorubicīna lietošanu, rūpīgi jāizvērtē terapijas turpināšanas lietderība attiecībā pret neatgriezeniska sirds bojājuma risku. Doksorubicīna un ciklofosfamīda vai sirds apvidus apstarošanas ietekmes summēšanās dažiem pacientiem ir izraisījusi letālu kardiotoksicitāti, ja kopējā doksorubicīna hidrohlorīda deva bija mazāka nekā 550 mg/m².

Ir ziņots par akūtām, dzīvībai bīstamām aritmijām, kas radās mazāk nekā dažu stundu laikā pēc doksorubicīna ievadīšanas.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: Karstuma viļņi, tromboflebīts

Ļoti reti: Trombembolija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: Gremošanas traucējumi, slikta dūša, vemšana, caureja

Bieži: Mukozīts (stomatīts vai ezofagīts)

Reti: Resnās zarnas nekroze ar masīvu hemorāģiju un smagām infekcijām (kombinācijā ar citarabīnu)

Retāk: Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kolīts

Ļoti reti: Sāpes vēderā

Pacientiem, kuri saņem doksorubicīnu, it īpaši katru dienu vairākas dienas pēc kārtas, var rasties stomatīts un ezofagīts (gļotādas iekaisums). Stomatīts dažu dienu laikā var progresēt līdz čūlām. Pacientiem ar akūtu mielogēnu leikēmiju, kuri saņēma kombinētu doksorubicīna un citarabīna terapiju, ir radušās resnās zarnas, it īpaši caecum, čūlas un nekroze, kas izraisīja asiņošanu vai smagu un, iespējams, letālu infekciju.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināms: Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (pārejoši), hepatotoksicitāte (dažreiz progresējoša līdz cirozei)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: Alopēcija (atgriezeniska)

Reti: Oniholīze (un citas nagu izmaiņas, piemēram, hiperpigmentācija vai pigmentētas joslas uz nagiem), nātrene, nieze

Nav zināms: Sejas piesarkums

Doksorubicīns izmaina un pastiprina normālu audu reakciju uz starojumu. Tāpat doksorubicīnu lietojot kādu laiku pēc apstarošanas, var rasties vēlīnas reakcijas.

Doksorubicīna terapijai gandrīz vienmēr pievienojas pārejoša pilnīga alopēcija, un pacienti jāinformē par šo ietekmi. Matu ataugšana parasti sākas 2-3 mēnešus pēc doksorubicīna terapijas pārtraukšanas. Doksorubicīna izraisīta alopēcija samazinājās, lietojot hipotermiju galvas matainajai daļai pirms un 10 minūtes pēc zāļu ievadīšanas. Retos gadījumos ziņots par nagu gultnes hiperpigmentāciju, pigmentētām nagu joslām, ādas krokām un oniholīzi. Dažiem pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši apstarošanu, doksorubicīns reaktivēja latentas norises un izraisīja eritēmu ar vezikulām, tūsku, stipras sāpes un mitrošanu un ādas lobīšanos vietās, kas iepriekš tika apstarotas un pēc tam normalizējās.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: Urīna iekrāsošanās sarkanā krāsā

Nav zināms: Dizūrija, akūta nieru mazspēja

Intravezikālas lietošanas gadījumā var rasties šādas blakusparādības: hematūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla kairinājums, strangūrija un polaksiūrija. Intravezikāla doksorubicīna ievadīšana dažreiz var izraisīt hemorāģisku cistītu; tā rezultātā var samazināties urīnpūšļa tilpums.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināms: Amenoreja, azoospermija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ziņots par eritematozām svītrām pa vēnu gaitu proksimāli no injekcijas vietas. Var rasties arī fleboskleroze, it īpaši ja doksorubicīns tiek ievadīts mazā vēnā vai atkārtoti vienā vēnā. Doksorubicīna ekstravazācijas rezultātā var rasties smagas lokālas toksiskas reakcijas, piemēram, smaga lokāla audu nekroze, celulīts, pūslīšu veidošanās, tromboflebīts, limfangīts vai sāpīga indurācija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Akūtu pārdozēšanu pavada parastās blakusparādības, tikai ļoti smagi izteiktas, it īpaši mukozīts, leikopēnija un trombocitopēnija. Pārdozējot instilāciju gadījumā, var pastiprināties cistīts. Akūtas pārdozēšanas gadījumā jānodrošina smaga kaulu smadzeņu nomākuma ārstēšana slimnīcā, kas ietver antibiotisko līdzekļu ievadīšanu un transfūzijas onkologa vadībā.

Pārsniedzot maksimālo kumulatīvo devu 450-550 mg/m², rodas smagas kardiomiopātijas risks ar dekompensāciju. Pēc iespējas ātrāk jānodrošina atbilstoša ārstēšana, piemēram sirds glikozīdu un diurētisko līdzekļu ievadīšana.

Pēc vienreizējas ļoti lielas devas lietošanas, 24 stundu laikā var rasties miokarda deģenerācija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antraciklīni un līdzīgas darbības zāļu grupa.

ATĶ kods: L01DB01

Doksorubicīns ir citotoksiska antraciklīnu glikozīdu antibiotika, ko producē Streptomyces peucetius var. caesius. Kaut gan doksorubicīnam piemīt antiinfekciozas īpašības, savas citotoksicitātes dēļ tas netiek lietots kā antiinfekciozs līdzeklis. Doksorubicīna antineoplastiskās darbības precīzs mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Tomēr eksperimentāli pierādījumi liecina, ka tam piemīt spēja saistīties ar DNS un kavēt nukleīnskābju sintēzi.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Doksorubicīna hidrohlorīds neuzsūcas no gastrointestinālā trakta, un tas tiek izmantots vienīgi parenterālai ievadīšanai. Ārkārtīgi stiprā audu kairinājuma dēļ tas jāievada intravenozi.

Izkliede

Doksorubicīns plaši izkliedējas plazmā un audos. Tūlīt pēc intravenozas ievadīšanas doksorubicīns uzsūcas šūnās un saistās ar šūnu sastāvdaļām, it īpaši ar nukleīnskābēm.

Doksorubicīns nešķērso hematoencefālisko barjeru un cerebrospinālajā šķidrumā nesasniedz terapeitisku koncentrāciju.

Biotransformācija

Doksorubicīns metabolizējas aknās, veidojot doksorubicinolu, galveno metabolītu, kam piemīt antineoplastiska darbība.

Eliminācija

Doksorubicīns tiek izvadīts galvenokārt ar žulti; 40-50% devas 7 dienu laikā tiek izvadīti ar žulti vai fēcēm. Apmēram 4-5% ievadītās devas pēc 5 dienām tiek izvadīti ar urīnu, galvenokārt kā nemetabolizēts doksorubicīns.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hematoloģiska toksicitāte un kardiotoksicitāte

Mielosupresija un kardiotoksicitāte ir doksorubicīna terapijas devu limitējošās toksiskās izpausmes (skat. 4.8. apakšpunktu).

Gastrointestinālā toksicitāte

Resnās zarnas gļotādas iekaisums, čūlas un nekroze. Bieži rodas akūta slikta dūša un vemšana, kas var būt izteiktas, un tās var atvieglot pretvemšanas līdzekļi. Reizēm rodas anoreksija un caureja (skat. 4.8. apakšpunktu).

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Pārbaudēs ar eksperimentāliem modeļiem ir konstatēts, ka doksorubicīns ir mutagēns un kancerogēns.

Attīstības toksicitāte

Ir konstatēts, ka doksorubicīns ir teratogēns žurkām un embriotoksisks un abortu izraisošs trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts.

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains, 1. klases stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni un alumīnija aizvākojumu, kas pārklāts ar krāsainu polipropilēna pārklājumu.

Iepakojumā 1 vai 10 flakoni ar 10 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai katrā flakonā.

Iepakojumā 1, 10 vai 36 flakoni ar 50 mg pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai katrā flakonā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāļu Doxorubicin-Teva pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai šķīdināšana

Doxorubicin-Teva pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai var šķīdināt 0,9% nātrija hlorīda injekciju šķīdumā vai sterilā ūdenī injekcijām līdz koncentrācijai 2 mg/ml doksorubicīna hidrohlorīda. Iegūtais šķīdums ir stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā (15-25°C), tumšā vietā vai 48 stundas – uzglabājot ledusskapī (2-8° C).

Intravezikālai ievadīšanai

Instilācijām ieteicams izmantot 30–50 mg lielas devas, kas šķīdinātas 25–50 mililitros fizioloģiskā šķīduma. Ja rodas lokāla toksiska reakcija (ķīmisks cistīts), instilācijas deva jāatšķaida 50–100 mililitros fizioloģiskā šķīduma.

Rīkošanās ar zālēm un likvidēšana

Tāpat kā rīkojoties ar visiem citotoksiskiem preparātiem, jāievēro īpaša piesardzība, lai apiešanās ar tiem un likvidēšana būtu droša.

1. Zāles sagatavot drīkst tikai apmācīts personāls.

2. Grūtnieces šo darbu nedrīkst veikt.

3. Ar zālēm jārīkojas īpaši iekārtotās vietās, ideālā variantā – vertikālu plākšņu velkmes kabīnē (II klases bioloģiskās drošības kabīnē), un darba virsma jāpārklāj ar vienreizējas lietošanas absorbējošu papīru ar plastikāta pamatni.

4. Jāvalkā atbilstošs aizsargtērps – PVH cimdi, aizsargbrilles, vienreizējas lietošanas uzsvārči un maskas. Ja zāles netīšām nokļūst uz ādas, tā rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un siltu ūdeni; ja zāles nokļūst acīs, nekavējoties jāveic standarta skalošana.

5. Visām šļircēm un infūziju sistēmām jāizmanto Luera-Loka aprīkojums. Iespējamo aerosola veidošanos var samazināt, izmantojot liela diametra adatas un adatas ar atveri.

6. Visi neizlietotie materiāli, adatas, šļirces, flakoni un citi priekšmeti, kas ir bijuši saskarē ar zālēm, jāatdala atsevišķi, jāievieto dubultos, cieši slēgtos polietilēna maisos un jāsadedzina 1000°C vai augstākā temperatūrā. Līdzīgi jāapietas ar ekskrētiem.

Šķidros atkritumus var aizskalot ar lielu daudzumu ūdens.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Doxorubicin-Teva 10 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - 99-0773

Doxorubicin-Teva 50 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai - 99-0774

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 3.novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 18. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017

SASKAŅOTS ZVA 04-01-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1