Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Uzglabāt ledusskapī (2 - 8°C). Nesasaldēt.
Doxorubicini hydrochloridum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
10-0023-01
10-0023
Pharmachemie B.V., Netherlands
Recepšu zāles
2 mg/ml
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
Teva Pharma B.V., Netherlands
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Doxorubicini hydrochloridum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Doxorubicin Teva un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Doxorubicin Teva lietošanas
3. Kā lietot Doxorubicin Teva
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Doxorubicin Teva
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Doxorubicin Teva un kādam nolūkam to lieto
Jūsu zāļu aktīvā viela ir doksorubicīna hidrohlorīds. Doksorubicīns pieder pretvēža līdzekļu grupai, ko sauc par antraciklīniem. Doksorubicīns bojā audzēja (vēža) šūnas un aptur to augšanu.
Doksorubicīnu lieto, lai ārstētu:
− krūts vēzi;
− kaulu vēzi (osteosarkomu), lietojot pirms ķirurģiskas operācijas un pēc ķirurģiskas
operācijas;
− mīksto audu vēzi (progresējošu mīksto audu sarkomu pieaugušajiem);
− plaušu vēzi (sīkšūnu plaušu vēzi);
− limfātisko audu vēzi (Hodžkina un ne-Hodžkina limfomu);
− noteiktus asins vēža veidus (akūtu limfoleikozi vai mieloleikozi);
− kaulu smadzeņu vēzi (multiplo mielomu);
− dzemdes iekšējā slāņa vēzi (progresējošu vai recidivējošu endometrija vēzi);
− vairogdziedzera vēžus (progresējošu papillāri/folikulāru vairogdziedzera vēzi, anaplastisku
vairogdziedzera vēzi);
− noteiktus urīnpūšļa vēžus (lokāli progresējošā vai metastātiskā stadijā). To lieto arī
intravezikāli (urīnpūslī) agrīna (virspusēja) urīnpūšļa vēža gadījumā, lai novērstu urīnpūšļa
vēža recidīvu pēc ķirurģiskas operācijas;
− recidivējošu olnīcu vēzi;
− noteiktu nieru vēža veidu, kas rodas bērnībā (Vilmsa audzēju);
− nervu audu vēzi bērniem (progresējošu neiroblastomu).
Doksorubicīnu lieto arī kombinācijā ar citām pretvēža zālēm.
Tā kā Doxorubicin Teva ir pretvēža zāles, tās Jums ievadīs īpašā nodaļā un ārsta, kas specializējies pretvēža zāļu lietošanā, uzraudzībā. Nodaļas personāls paskaidros, kam Jums jāpievērš īpaša uzmanība terapijas laikā un pēc tās. Šī lietošanas instrukcija var Jums palīdzēt to atcerēties.
2. Kas Jums jāzina pirms Doxorubicin Teva lietošanas
Nelietojiet Doxorubicin Teva šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret doksorubicīna hidrohlorīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret kādām citām šīs grupas zālēm (tā sauktajiem antraciklīniem vai antracēndioniem);
- ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Atkarībā no ievadīšanas veida Doxorubicin Teva Jums NETIKS LIETOTS šādos gadījumos:
Intravenozi (vēnā):
- ja Jums ir samazināta asins šūnu veidošanās, pavājināta kaulu smadzeņu funkcija (mielosupresija) vai mutes iekaisums (stomatīts) iepriekšējas pretvēža zāļu lietošanas un/vai staru terapijas rezultātā;
- ja Jums ir kāda infekcijas slimība;
- ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi;
- ja Jums ir sirds funkcijas traucējumi (smagi sirds ritma traucējumi, pavājināta sirds funkcija, (agrāk notikusi) sirdslēkme, sirds iekaisums). Šie var būt traucējumi, kas ātri parādās, tiem ir īsa, bet smagi izteikta ietekme;
- ja Jūs iepriekš esat ārstēts ar līdzīgiem pretvēža līdzekļiem (citiem antraciklīniem) un esat
saņēmuši to maksimālo devu.
Intravezikāli (urīnpūslī):
- ja vēzis ir izplatījies urīnpūšļa sienā;
- ja Jums ir urīnceļu infekcija;
- ja Jums ir urīnpūšļa iekaisums;
- ja ir apgrūtināta katetra lietošana (caurulīte, ko ievada urīnpūslī urīna novadīšanai);
- ja Jums ir asinis urīnā (hematūrija).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Doxorubicin Teva lietošanas konsultējieties ar ārstu:
- ja Jūs esat gados vecāks pacients;
- ja Jums agrāk ir konstatēta sirds slimība;
- ja Jums agrāk ir bijis kaulu smadzeņu bojājums;
- ja Jūs esat saņēmis staru terapiju krūšu dobuma (videnes) rajonā;
- ja Jūs esat lietojis līdzīgas pretvēža zāles (citus antraciklīnus).
Svarīga informācija par Doxorubicin Teva
− Doksorubicīns var izraisīt neauglību, gan vīriešiem, gan sievietēm, un tā var būt pastāvīga (skatīt arī “Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”).
− Ja Jums rodas durstoša vai dedzinoša sajūta vietā, kur Jums ievadīts doksorubicīns, tas var liecināt par doksorubicīna nokļūšanu ārpus vēnas. Ja to novērojat, informējiet ārstu, kas turpinās ārstēšanu citā vēnā un uzmanīgi sekos skartā rajona stāvoklim.
− Ja Jūs iepriekš esat ārstēta ar doksorubicīnu (pat ja tas noticis pirms 20 gadiem) un Jums iestājusies grūtniecība, ārsts sekos Jūsu sirds stāvoklim, pat ja Jums agrāk nav bijuši sirds darbības traucējumi.
− Doxorubicin Teva lietošanas laikā urīns var iekrāsoties sarkanā krāsā.
− Doxorubicin Teva lietošanas laikā Jums var būt smagi izteikta slikta dūša, vemšana un mutes vai deguna gļotādas iekaisums. Ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem, nekavējoties pastāstiet ārstam, kurš Jums nodrošinās nepieciešamo ārstēšanu.
− Doxorubicin Teva lietošanas laikā vakcinācija nav ieteicama. Jums arī jāizvairās kontaktēties ar personām, kuras nesen vakcinētas pret poliomielītu.
Pirms Doxorubicin Teva terapijas un tās laikā ārsts:
− veiks asins analīzi pirms katra terapijas cikla, jo doksorubicīna terapija var bojāt Jūsu kaulu smadzenes, kā rezultātā samazināsies balto asins šūnu skaits un Jūs varat kļūt uzņēmīgāks pret infekcijām, un Jums vieglāk var rasties asiņošanas. Ja kaulu smadzeņu bojājums ir izteikts, Jūsu ārsts var samazināt, pārtraukt vai atlikt ārstēšanu;
− pārbaudīs plaušas un krūškurvi, lai pārliecinātos, ka plaušas ārstēšanas laikā normāli funkcionē;
− pirms terapijas sākuma un visā terapijas laikā veiks elektrokardiogrammu (EKG), kura atspoguļos sirds darbību, jo doksorubicīns var radīt sirds muskuļa iekaisumu (kardiomiopātiju). It īpaši tā var rasties, ja Jums ir agrāk konstatēta sirds slimība, ja Jūs esat vecāks par 70 gadiem vai jaunāks par 15 gadiem, ja esat agrāk ārstēts ar doksorubicīnu (vai citām līdzīgām antraciklīnu grupas zālēm) vai esat saņēmis staru terapiju krūšu dobuma rajonā. Nedrīkst pārsniegt kumulatīvo devu 450-550 mg/m2, jo ar lielākām devām sirds mazspējas rašanās risks ievērojami paaugstinās, īpaši bērniem un pacientiem ar agrāku sirds slimību. Parasti uzskata, ka bērniem maksimālā kumulatīvā deva ir 300 mg/m2 (jaunākiem par 12 gadiem) līdz 450 mg/m2 (vecākiem par 12 gadiem). Zīdaiņiem maksimālās kumulatīvās devas var būt pat zemākas. Jūsu ārsts var veikt arī citas pārbaudes, lai novērtētu Jūsu sirds funkciju.
− kontrolēs urīnskābes līmeni asinīs un sekos, lai Jūs uzņemtu šķidrumu pietiekamā daudzumā, jo doksorubicīns var palielināt urīnskābes līmeni asinīs (hiperurikēmija);
− regulāri terapijas laikā veiks mutes un rīkles apskati, jo doksorubicīns var radīt izmaiņas mutes un rīkles gļotādā;
− kontrolēs Jūsu nieru funkciju. Var būt nepieciešama devas samazināšana;
− kontrolēs Jūsu aknu funkciju (ar asins testu palīdzību). Ja Jūsu aknu funkcija ir pavājināta, var būt nepieciešama devas samazināšana;
− pārbaudīs Jūsu vispārējo veselības stāvokli, jo doksorubicīnu nedrīkst lietot, ja Jums ir kāds iekaisums, čūlas vai caureja. Jebkuru infekciju Jūsu ārsts ārstēs pirms Doxorubicin Teva lietošanas.
Citas zāles un Doxorubicin Teva
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs:
- esat lietojis kādu citu antraciklīnu grupas līdzekli vai citas zāles, kas var kaitēt Jūsu sirdij, piemēram 5-fluoruracilu, ciklofosfamīdu vai paklitakselu (pretvēža zāles) vai zāles, kas ietekmē sirds funkciju (kā piemēram, kalcija antagonistus);
- esat lietojis vai gatavojaties lietot trastuzumabu (pretvēža zāles), jo šādā gadījumā Jūsu ārstam būs jāseko Jūsu sirds funkcijai;
- esat lietojis 6-merkaptopurīnu (pretvēža zāles), jo paaugstinās aknu blakusparādību risks;
- esat lietojis zāles, kas ietekmē kaulu smadzeņu funkcijas, piemēram, citostatiskos līdzekļus (piemēram, citarabīnu, cisplatīnu vai ciklofosfamīdu), sulfonamīdus (infekciju ārstēšanai), hloramfenikolu (infekciju ārstēšanai), fenitoīnu (epilepsijas ārstēšanai), amidopirīna atvasinājumus (sāpju un iekaisuma gadījumā), zāles pret retrovīrusu infekcijām (AIDS gadījumā). To lietošana var izraisīt kaulu smadzeņu bojājumu, kā rezultātā samazinās asins šūnu skaits;
- lietojat ciklosporīnu (lai nomāktu dabīgo imunitāti) vai cimetidīnu (kuņģa čūlas ārstēšanai), jo doksorubicīna daudzums asinīs var palielināties. Jūsu ārsts var apsvērt devas samazināšanu;
- lietojat fenobarbitālu (epilepsijas ārstēšanai) vai rifampicīnu (antibakteriālu līdzekli), jo doksorubicīna daudzums asinīs var samazināties, kā rezultātā Doxorubicin Teva iedarbība var pavājināties;
- saņemat vai esat saņēmis staru terapiju, jo blakusparādības var kļūt biežākas;
- esat lietojis ciklofosfamīdu (pretvēža zāles), jo biežāk rodas urīnpūšļa blakusparādības (hemorāģisks cistīts, urīnpūšļa infekcija, kas dažreiz izraisa asins parādīšanos urīnā);
- lietojat vai esat lietojis paklitakselu (pretvēža zāles), jo doksorubicīna iedarbība var pastiprināties vai blakusparādību biežums var palielināties;
- lietojat urīnskābi pazeminošas zāles. Var būt nepieciešama šo zāļu devas pielāgošana, jo doksorubicīns var paaugstināt urīnskābes līmeni asinīs;
- lietojat digoksīnu (sirds slimības ārstēšanai), jo digoksīna iedarbība var pazemināties;
- lietojat zāles epilepsijas kontrolei, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, valproātu, jo šo zāļu iedarbība var pavājināties;
- lietojat arī heparīnu (lieto, lai novērstu asins sarecēšanu) vai 5-fluoruracilu (pretvēža zāles). Ja tās ievada vienā infūzijā, doksorubicīns var saistīties ar šīm zālēm un iespējams zāļu iedarbības zudums.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat sieviete, Jums nevajadzētu pieļaut grūtniecības iestāšanos doksorubicīna lietošanas laikā un 6 mēnešus pēc terapijas.
Doksorubicīnu neiesaka lietot, ja esat grūtniece.
Ja Jūs esat vīrietis, Jums jāievēro atbilstoša piesardzība, lai Jūsu partnerei neiestātos grūtniecība, kamēr Jūs lietojat doksorubicīnu, un 6 mēnešus pēc terapijas. Ja Jūs plānojat pēcnācējus pēc terapijas, lūdzu, konsultējieties ar ārstu. Tā kā doksorubicīns var izraisīt pastāvīgu neauglību, ieteicams apspriest ar ārstu spermas iesaldēšanas (kriokonservācijas) iespēju pirms terapijas sākšanas.
Doxorubicin Teva terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Nevadiet transportlīdzekļus un nelietojiet ierīces un mehānismus, ja Jūs nejūtaties labi un Jums ir slikta dūša, vemšana vai reibonis.
3. Kā lietot Doxorubicin Teva
Doxorubicin Teva Jums dos ārsta uzraudzībā. Jūsu ārsts var veikt dažus izmeklējumus, piemēram, asins analīzi, EKG u.c. pirms terapijas sākšanas vai terapijas laikā, lai noteiktu Jums piemērotu Doxorubicin Teva devu.
Doksorubicīnu Jums ievadīs vai nu vēnā intravenozas infūzijas veidā, vai urīnpūslī.
Zāles pagatavot un lietot drīkst tikai apmācīts medicīnas speciālists slimnīcas apstākļos.
Deva būs atkarīga no Jūsu vecuma (deva var būt samazināta bērniem un gados vecākiem pacientiem), auguma lieluma un vispārējā veselības stāvokļa. Tā būs atkarīga arī no citas terapijas, ko Jūs esat lietojis vēža ārstēšanai. Ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2). Zāles Jums ievadīs ik pēc 3 nedēļām 6 līdz 12 mēnešus. Lietojot urīnpūslī, devu var atkārtot ar 1 nedēļas līdz 1 mēneša intervālu. Precīzs ārstēšanas ilgums būs atkarīgs no Jūsu veselības stāvokļa.
Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem
Ja Jums ir smagi nieru vai aknu darbības traucējumi, var būt nepieciešams samazināt devu.
Ja Jums ir ievadīts vairāk Doxorubicin Teva nekā noteikts
Tā kā šīs zāles Jums dos ārsts, pārdozēšana ir maz ticama. Tomēr, ja Jums rodas aizdomas par to, Jums nekavējoties jāinformē ārsts vai medmāsa.
Pārāk lielas Doxorubicin Teva devas lietošanas pazīmes ir kuņģa un zarnu iekaisums (īpaši gļotādas), sirds darbības traucējumi un izteikts kaulu smadzeņu bojājums. To var pavadīt paaugstināts asiņošanas un asinsizplūdumu veidošanās risks un paaugstināts infekciju risks (leikopēnijas dēļ).
Terapija tiek veikta slimnīcā un sastāv no antibakteriālo līdzekļu lietošanas, asins pārliešanas (īpaši balto asins šūnu un trombocītu) un jebkuru blakusparādību ārstēšanas. Iespējams, ka Jūs ievietos sterilā telpā. Ja Jums radīsies jebkādi sirds darbības traucējumi, Jūs izmeklēs sirds slimību speciālists (kardiologs).
Nejauša zāļu ievadīšana ārpus vēnas (ekstravazācija) var izraisīt smagas blakusparādības, tostarp audu bojāeju (nekrozi) un vēnu iekaisumu ar asins recekļa veidošanos. Dedzinoša sajūta infūzijas vietā var liecināt par ekstravazāciju; nekavējoties brīdiniet ārstu, ja Jums rodas aizdomas par to.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties ziņojiet ārstam, ja Jums rodas tālāk uzskaitītais. Jums var būt nepieciešama neatliekama medicīniska palīdzība.
• Alerģiska reakcija, kas izraisa lūpu, sejas vai kakla pietūkumu, kas progresējot var stipri apgrūtināt elpošanu; izsitumi uz ādas vai nātrene, anafilaktiskais šoks (izteikta asinsspiediena pazemināšanās, bālums, uzbudinājums, vājš pulss, apziņas traucējumi) (reta blakusparādība: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem);
• ļoti izteikta slikta dūša, vemšana un mutes vai deguna gļotādas iekaisums (reta blakusparādība: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem);
• drudzis, infekcijas, asins saindēšanās, šoks (izteikta asinsspiediena pazemināšanās, bālums, uzbudinājums, vājš, ātrs pulss, vēsa un mitra āda, apziņas traucējumi) asins saindēšanās dēļ (septiskais šoks), asiņošana, skābekļa trūkums audos (audu hipoksija) un audu bojāeja. Šie ir kaulu smadzeņu bojājuma simptomi (reta blakusparādība: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem);
• nejauša zāļu ievadīšana ārpus vēnas (ekstravazācija) var radīt smagu ādas iekaisumu (celulītu), čūlas, vēnu iekaisumu ar asins recekļa veidošanos (tromboflebīts), limfmezglu iekaisumu, ko raksturo sāpīgas, sarkanas svītras zem ādas virsmas (limfangīts) un apkārt esošo šūnu bojāeja, kad nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (ieskaitot ādas transplantāciju) (reta blakusparādība: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem).
Citas blakusparādības
Ļoti bieži: var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
• Slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, caureja.
• Matu izkrišana (atgriezeniska).
• Urīna iekrāsošanās sarkanā krāsā.
• Kaulu smadzeņu bojājums (mielosupresija), tostarp balto asins šūnu (leikocītu) un asins plātnīšu (trombocītu) skaita samazināšanās, kas palielina infekciju iespēju un paaugstina asiņošanas vai asinsizplūdumu veidošanās risku.
• Anēmija (sarkano asins šūnu (eritrocītu) skaita samazināšanās, kas rada ādas bālumu un izraisa vājumu vai elpas trūkumu).
• Sirds muskuļa bojājums (kardiotoksicitāte). Risks paaugstinās, ja pacients ir ārstēts ar staru terapiju vai citām sirdij toksiskām zālēm, ja pacients ir gados vecs (vairāk nekā 60 gadi) vai ja pacientam ir paaugstināts asinsspiediens. Ietekme var rasties īsi pēc terapijas vai vairākus gadus pēc terapijas.
• Deguna, mutes vai maksts gļotādas iekaisums (mukozīts).
• Mutes (stomatīts), deguna vai rīkles (ezofagīts) gļotādas iekaisums vai čūlas, piemēram, mutes čūlas un herpetiski izsitumi.
• Ādas jutība pret mākslīgo vai dabīgo gaismu (fotosensitivitāte), ādas apsārtums.
• Drudzis.
Bieži: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem
• Sirds ritma traucējumi (neregulāra sirdsdarbība, paātrināta sirdsdarbība, palēnināta sirdsdarbība), sirds kambaru saraušanās, samazināts asiņu daudzums, ko sirds piegādā organismam, sirds muskuļa darbības pavājināšanās (kardiomiopātija), kas var būt dzīvībai bīstama.
• Asiņošana (hemorāģija).
• Ēstgribas zudums (anoreksija).
• Alerģiskas reakcijas vietās, kurās veikta apstarošana (tā sauktā staru terapijas atcelšanas reakcija (radiation recall reaction)).
• Nieze.
Pēc lietošanas urīnpūslī, bieži var novērot šādas blakusparādības.
• Apgrūtināta urinēšana, sāpes vai dedzinoša sajūta urinējot.
• Samazināts urīna daudzums.
• Bieža urinēšana.
• Urīnpūšļa spazmas.
• Iekaisums urīnpūslī, kā rezultātā dažreiz urīnā parādās asinis.
• Lokālas blakusparādības, kas rodas zāles lietojot urīnpūslī, piemēram, urīnpūšļa iekaisums (ķīmiskais cistīts).
Retāk: var rasties ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem
• Doksorubicīns kombinācijā ar citām pretvēža zālēm var izraisīt noteiktas asins vēža formas (leikozes). Šīs vēža formas var izpausties 1-7 gadu laikā.
• Asins saindēšanās (sepse/septicēmija).
• Kuņģa vai zarnu asiņošana, sāpes vēderā, čūlas zarnās un zarnu audu šūnu bojāeja (nekroze) ar asiņošanu un infekcijām, it īpaši resnajā zarnā. Tas var rasties, doksorubicīnu lietojot kopā ar citarabīnu (pretvēža zāles).
• Ūdens zudums organismā (dehidratācija).
Reti: var rasties ne vairāk kā 1 no 1000 cilvēkiem
• Ādas izsitumi (eksantēma), nātrene.
• Ādas un nagu iekrāsošanās (pigmentācija), nagu atdalīšanās (oniholīze).
• Drebuļi, reibonis.
• Reakcijas injekcijas vietā, tostarp nieze, izsitumi un sāpes, vēnu iekaisums (flebīts), vēnu sieniņu sabiezēšana un skleroze.
• Smaga alerģiska reakcija, kas izraisa apgrūtinātu elpošanu vai reiboni (anafilaktiska reakcija).
Ļoti reti: var rasties ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēku
• Sirds ritma traucējumi (nespecifiskas EKG izmaiņas).
• Atsevišķi dzīvībai bīstamas neregulāras sirdsdarbības (aritmiju) gadījumi, kreisās puses sirds mazspēja, sirds apvalka iekaisums, kas izraisa sāpes krūškurvī un šķidruma uzkrāšanos ap sirdi (perikardītu), sirds muskuļa un sirds apkārtējā apvalka iekaisums (perikardīta-miokardīta sindroms), nervu impulsu iztrūkums sirdī (atrioventrikulārā blokāde, Hisa kūlīša zaru blokāde).
• Asinsvada nosprostojums ar asins recekli.
• Mutes, rīkles, barības vada, kuņģa vai zarnu gļotādas čūlas, mutes gļotādas iekrāsošanās (pigmentācija).
• Plaukstu un pēdu pietūkums un nejutīgums (akrālā eritēma), čūlas.
• Audu bojājums, īpaši roku un pēdu, izraisot apsārtumu, pietūkumu, čūlas, tirpšanas un dedzināšanas sajūtu, ko rada zāļu nokļūšana apkārtējos audos (palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms).
• Stāvokļi, kad nieres pārtrauc normāli darboties (akūta nieru mazspēja).
• Neparasti augsts urīnskābes līmenis asinīs (hiperurikēmija), kas var izraisīt podagru, nierakmeņus vai nieru bojājumu, sakarā ar strauju audzēja sabrukšanu.
• Menstruāciju iztrūkšana (amenoreja).
• Auglības problēmas vīriešiem (aktīvo spermatozoīdu daudzuma samazināšanās vai trūkums).
• Sejas piesarkums.
Nav zināms: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem
• Elpas trūkums sakarā ar elpceļu muskuļu spazmām (bronhospazmas).
• Īslaicīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
• Smags aknu bojājums, kas dažreiz var progresēt līdz pastāvīgam normālu aknu audu bojājumam (ciroze).
• Acu plakstiņu virsmas, acs vai radzenes ārējās kārtas iekaisums (konjunktivīts/keratīts), pastiprināta asarošana.
• Stipri izteiktas sāpes locītavās un pietūkums.
• Starojuma izraisīts bojājums (ādā, plaušās, rīklē, barības vadā, kuņģa un zarnu gļotādā, sirdī), kas ir jau sadzijis, var atkal parādīties doksorubicīna terapijas ietekmē.
• Sabiezēti, zvīņaini vai kreveļaini ādas laukumi (aktīniskā keratoze).
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Doxorubicin Teva
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāšanas nosacījumi
Pirms atvēršanas
Uzglabāt ledusskapī (2-8°C). Nesasaldēt.
Pēc atvēršanas
Zāles jāizlieto nekavējoties pēc flakona atvēršanas.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumā infūzijām) līdz koncentrācijai 0,5 mg/ml pierādīta 7 dienas, uzglabājot tumšā vietā istabas temperatūrā vai 2 – 8 °C temperatūrā.
Pēc atšķaidīšanas līdz koncentrācijai 0,05 mg/ml iegūtais šķīdums jāizlieto nekavējoties.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavotu zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs. Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdums pagatavots kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Doxorubicin Teva satur:
• Aktīvā viela ir doksorubicīna hidrohlorīds. Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 2 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs flakons ar 5 ml satur 10 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs flakons ar 25 ml satur 50 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
• Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, sālsskābe (E507), nātrija hidroksīds (E524) un ūdens injekcijām.
Doxorubicin Teva ārējais izskats un iepakojums
Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, sarkanas krāsas šķīdums. Šķīdums pieejams bezkrāsaina stikla flakonos, kas noslēgti ar hlorobutilgumijas aizbāzni ar alumīnija gredzenu, kas pārklāts ar krāsainu disku. Doxorubicin Teva 2 mg/ml ir pieejams flakonos pa 5 ml un 25 ml. Katrs iepakojums satur 1 flakonu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva Pharma B.V.,
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem,
Nīderlande
Ražotājs
Pharmachemie B.V.,
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem,
Nīderlande
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 02/2018
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes speciālistiem:
Nesaderība
Doksorubicīns nav saderīgs ar heparīnu, aminofilīnu, cefalotīnu, deksametazonu, fluoruracilu un hidrokortizonu.
Doksorubicīnu drīkst atšķaidīt tikai ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām.
Rīkošanās un norādījumi atkritumu likvidēšanai
Rīkojoties ar Doxorubicin Teva šķīdumu, jāievēro piesardzība. Jāizvairās no jebkādas saskares ar šķīdumu. Šķīduma sagatavošanas laikā stingri jāievēro aseptiska rīcības tehnika; aizsargpasākumi ietver cimdu, maskas, aizsargbriļļu un aizsargtērpa lietošanu. Ieteicama vertikālās laminārās gaisa plūsmas skapja izmantošana.
Personālam jābūt labi apmācītam rīkoties ar citotoksiskām zālēm. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm.
Ja Doxorubicin Teva nokļūst uz ādas vai gļotādas, skartais rajons rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja zāles iekļuvušas acīs, tās jāizskalo ar ūdeni vai sterilu fizioloģisko šķīdumu, pēc tam jākonsultējas ar acu ārstu.
Pēc lietošanas pudeles un injekcijai izmantotie materiāli, tostarp cimdi, jāiznīcina atbilstoši citostatisko līdzekļu iznīcināšanas noteikumiem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Izšļakstījušās vai izlijušās zāles var inaktivēt ar 1% nātrija hipohlorīta šķīdumu vai vienkārši ar fosfāta buferšķīdumu (pH >8) līdz šķīdums kļuvis bezkrāsains. Visi tīrīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina, kā tas norādīts iepriekš.
Devas un lietošana
Pirms adatas izduršanas, flakonam jāatrodas istabas temperatūrā.
Ārstēšanu ar doksorubicīnu jāsāk ārstam vai pēc iepriekšējas konsultācijas ar ārstu, kurš specializējies citostatisko līdzekļu lietošanā. Terapijas laikā bieži un rūpīgi jākontrolē pacienta veselības stāvoklis.
Doksorubicīnu NEDRĪKST lietot intramuskulāri, subkutāni, iekšķīgi vai intratekāli.
Doksorubicīnu intravenozi (i.v.) jāievada ļoti uzmanīgi, un ieteicams zāles ievadīt 3-5 minūšu laikā caur sistēmu, kurā brīvi plūst intravenoza fizioloģiska šķīduma vai 5% glikozes šķīduma infūzija. Šī metode samazina trombozes un perivenozas ekstravazācijas risku, kā rezultātā var rasties smags celulīts, čūlas un audu nekroze. Doksorubicīnu var lietot intravenozi dažu minūšu ilgas bolus injekcijas veidā, īsas infūzijas veidā, kas ilgst līdz stundai, vai ilgstošas infūzijas veidā līdz pat 96 stundām. Tieša intravenoza injekcija nav ieteicama, jo pastāv ekstravazācijas risks, kas var rasties pat atsūcot caur adatu asinis.
Doksorubicīnu var atšķaidīt līdz koncentrācijai robežās no 0,05 mg/ml līdz 0,5 mg/ml ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām, lietojot ne-PVH infūzijas maisus.
Intravenoza lietošana
Devu parasti aprēķina pēc ķermeņa virsmas laukuma (mg/m2). Doksorubicīna dozēšanas shēmas var atšķirties atkarībā no indikācijas (lokalizēts audzējs vai akūta leikoze) un lietošanas konkrētā terapijas shēmā (monoterapija vai kombinācija ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, vai kā daļa no multidisciplināras ārstēšanas, kurā ietilpst ķīmijterapija, ķirurģiska operācija, staru terapija un hormonterapija).
Monoterapija
Ieteicamā deva ir 60-75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma i.v. vienas devas veidā vai devu dalot un ievadot i.v. 2-3 secīgās dienās ar 21 dienu intervālu. Dozēšanas shēmas un devas var pielāgot, vadoties pēc protokola. Precīzu informāciju par devām skatīt šobrīd apstiprinātos protokolos.
Kombinētā terapija
Ievadot Doxorubicin Teva kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem, devu jāsamazina līdz 30-60 mg/m2, ievadot ik pēc 3-4 nedēļām.
Maksimālā kumulatīvā deva
Lai izvairītos no kardiomiopātijas, ieteicams nepārsniegt kopējo kumulatīvo dzīves laikā saņemto doksorubicīna devu 450-550 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ieskaitot līdzīgu zāļu, piemēram, daunorubicīna lietošanu); īpaša piesardzība jāievēro, pārsniedzot kumulatīvo devu 400 mg/m2 pacientiem, kuriem iepriekš veikta staru terapija videnes rajonā, kuri iepriekš lietojuši vai vienlaicīgi lieto potenciāli kardiotoksiskus līdzekļus, un augsta riska pacientiem (piemēram, pacientiem ar arteriālo hipertensiju ilgāk nekā 5 gadus; pacientiem ar iepriekšēju koronāru, sirds vārstuļu vai miokarda bojājumu vai pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem). Šiem pacientiem jākontrolē sirds funkcija.
Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar imūnsupresiju
Imūnsupresijas gadījumā deva jāsamazina. Alternatīva deva ir 15-20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma nedēļā.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Aknu darbības traucējumu gadījumā, deva jāsamazina saskaņā ar šādu tabulu:
Bilirubīns serumā
Ieteicamā deva
20-50 μmol/l
½ no parastās devas
> 50-85 μmol/l
¼ no parastās devas
> 85 μmol/l
Ārstēšana jāpārtrauc
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru mazspēju (glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ) mazāk nekā 10 ml/min) jāievada tikai 75% no plānotās devas.
Pacienti ar sirds bojājuma risku
Pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku jāapsver vienas devas ievadīšana 24 stundu nepārtrauktas infūzijas veidā nevis injekcijas veidā. Šādā veidā kardiotoksicitāti var novērot retāk, nesamazinoties terapeitiskam efektam. Šiem pacientiem pirms katra kursa jānosaka izsviedes frakcija.
Pacienti ar ierobežotu kaulu smadzeņu rezervi, kas nav saistīta ar kaulu smadzeņu iesaistīšanos slimībā
Devu var samazināt pacientiem, kuriem agrāk ir veikta ārstēšana ar mielosupresīviem līdzekļiem. Viņiem kaulu smadzeņu rezerve var būt nepietiekama.
Gados vecāki pacienti
Devu var samazināt gados vecākiem pacientiem.
Pediatriskā populācija
Ņemot vērā nozīmīgu doksorubicīna inducētas kardiotoksicitātes risku bērniem, jāievēro noteiktas maksimālās kumulatīvās devas, kas atkarīgas no pacienta vecuma. Parasti uzskata, ka bērniem (kas jaunāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir 300 mg/m2, bet pusaudžiem (kas vecāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir noteikta 450 mg/m2. Zīdaiņiem maksimālā kumulatīvā deva līdz šim nav noteikta, un pieņem, ka arī panesamība ir zemāka.
Bērniem devas ir jāsamazina, jo viņiem ir paaugstināts kardiotoksicitātes, it īpaši vēlīnas kardiotoksicitātes, risks. Jāparedz arī mielotoksicitāte, kas maksimāli izpaužas no 10. līdz 14. dienai pēc ārstēšanas uzsākšanas. Lūdzu skatīt šobrīd apstiprinātos ārstēšanas protokolus un speciālo literatūru.
Piezīme: Doxorubicin Teva nedrīkst aizvietot ar liposomālo doksorubicīna hidrohlorīdu.
Intravezikāla lietošana
Doxorubicin Teva var lietot intravezikālu instilāciju veidā virspusēja urīnpūšļa vēža ārstēšanai un profilaktiski, lai novērstu recidīvu pēc transuretrālas rezekcijas (TUR). Ieteicamā deva virspusēja urīnpūšļa vēža intravezikālai ārstēšanai ir 30-50 mg 25-50 ml fizioloģiskā šķīdumā vienai instilācijai. Optimālā koncentrācija ir apmēram 1 mg/ml. Šķīdumam jāatrodas urīnpūslī 1-2 stundas. Šajā laikā pacientam ik pēc 15 minūtēm jāpagriežas par 90°. Lai izvairītos no nevēlamas atšķaidīšanās ar urīnu, pacientu jābrīdina, ka 12 stundas pirms instilācijas nevajadzētu lietot nekādu šķidrumu (tā samazinot urīna veidošanos līdz 50 ml/h). Instilāciju var atkārtot ar 1 nedēļas līdz 1 mēneša intervālu atkarībā no tā, vai lietošana ir terapeitiska vai profilaktiska.
Terapijas kontrole
Pirms doksorubicīna terapijas vai terapijas laikā ieteicami šādi kontroles izmeklējumi (tas, cik bieži šie izmeklējumi tiks veikti, būs atkarīgs no pacienta vispārējā stāvokļa, devas un vienlaicīgi lietotām zālēm):
- plaušu un krūšu kurvja rentgenogramma un EKG,
- regulāra sirds funkcijas novērtēšana (KKIF, ko nosaka, piemēram, ar EKG, UCG un MUGA skenēšanu),
- mutes dobuma un rīkles apskate, lai noteiktu gļotādas izmaiņas,
- asins analīzes: hematokrīts, trombocītu skaits, leikocītu formula, ASAT, ALAT, LDH, bilirubīns, urīnskābe, SF.
Kreisā kambara funkcijas kontrole
Jānosaka kreisā kambara izsviedes frakciju ar ultraskaņu vai sirds scintigrāfiju, lai novērtētu pacienta sirds stāvokli. Šī pārbaude jāveic pirms terapijas sākšanas un pēc katras kumulatīvās devas apmēram 100 mg/m2.
Uzglabāšanas nosacījumi pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumā infūzijām līdz koncentrācijai 0,5 mg/ml pierādīta 7 dienas, uzglabājot tumšā vietā istabas temperatūrā (15 - 25 °C) vai 2 – 8 °C temperatūrā.
Pēc atšķaidīšanas līdz koncentrācijai 0,05 mg/ml iegūtais šķīdums jāizlieto nekavējoties.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ieteicams izlietot nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavotu zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs. Uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdums pagatavots kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Atkritumu likvidēšana
Likvidējot atkritumus, jāņem vērā šīs vielas citotoksiskās īpašības.
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 2 mg doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum).
5 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 10 mg doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum) (10 mg/5 ml).
25 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 50 mg doksorubicīna hidrohlorīda (doxorubicini hydrochloridum) (50 mg/25 ml).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
1 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 3,54 mg nātrija.
5 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 17,7 mg nātrija.
25 ml Doxorubicin Teva 2 mg/ml satur 88,5 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, sarkanas krāsas šķīdums. pH = 2,7-3,3.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis.
Osteosarkomas neoadjuvanta un adjuvanta terapija.
Progresējoša mīksto audu sarkoma pieaugušajiem.
Sīkšūnu plaušu vēzis (SŠPV).
Hodžkina limfoma.
Augstas malignitātes ne-Hodžkina limfoma.
Indukcijas un konsolidācijas (nostiprinošā) terapija akūtas limfocitāras leikozes gadījumā.
Akūta mieloblastiska leikoze.
Progresējoša multiplā mieloma.
Progresējošs vai atkārtots endometrija vēzis.
Progresējošs vai recidivējošs papillāri/folikulārs vairogdziedzera vēzis.
Anaplastisks vairogdziedzera vēzis.
Lokāli progresējoša vai metastātiska urīnpūšļa vēža sistēmiska ārstēšana.
Virspusēja urīnpūšļa vēža recidīvu intravezikālai profilaksei pēc transuretrālas rezekcijas.
Olnīcu vēža recidīvs.
Vilmsa audzējs (II stadijā augstas malignitātes gadījumos, visās izplatītās stadijās [III – IV]).
Progresējoša neiroblastoma.
Doksorubicīnu bieži lieto kombinētās ķīmijterapijas shēmās kopā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Doksorubicīna hidrohlorīdu drīkst lietot tikai kvalificēta ārsta, kas ir specializējies citotoksisku līdzekļu lietošanā, uzraudzībā. Terapijas laikā ir arī rūpīgi un bieži jāpārbauda pacienta veselības stāvoklis.
Ņemot vērā kardiomiopātijas risku, bieži ar letālu iznākumu, pirms katras lietošanas jānovērtē individuālā pacienta risks un ieguvums.
Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams novērtēt aknu funkciju, nosakot standarta rādītājus, piemēram, ASAT, ALAT, sārmaino fosfatāzi (SF) un bilirubīnu, kā arī novērtēt nieru funkciju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai novērtētu pacienta sirds stāvokli, jānosaka kreisā kambara izsviedes frakciju ar ultraskaņu vai sirds scintigrāfiju. Šī pārbaude jāveic pirms terapijas uzsākšanas un pēc katras kumulatīvās devas apmēram 100 mg/m2 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Intravenozi (i.v.) doksorubicīns jāievada ļoti uzmanīgi, un ieteicams zāles ievadīt 3-5 minūšu laikā caur sistēmu, kurā brīvi plūst intravenoza fizioloģiska šķīduma vai 5% glikozes šķīduma infūzija. Šī metode samazina trombozes un perivenozas ekstravazācijas risku, kā rezultātā var rasties smags celulīts, čūlas un audu nekroze. Doksorubicīnu var lietot intravenozi dažu minūšu ilgas bolus injekcijas veidā, īsas infūzijas veidā, kas ilgst līdz stundai, vai ilgstošas infūzijas veidā līdz pat 96 stundām. Tieša intravenoza injekcija nav ieteicama, jo pastāv ekstravazācijas risks, kas var rasties pat atsūcot caur adatu asinis.
Doksorubicīnu nedrīkst lietot intramuskulāri, subkutāni, iekšķīgi vai intratekāli.
Intravenoza lietošana
Devu parasti aprēķina pēc ķermeņa virsmas laukuma (mg/m2). Doksorubicīna dozēšanas shēmas var atšķirties atkarībā no indikācijas (lokalizēts audzējs vai akūta leikoze) un lietošanas konkrētā terapijas shēmā (monoterapija vai kombinācija ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, vai kā daļa no multidisciplināras ārstēšanas, kurā ietilpst ķīmijterapija, ķirurģiska operācija, staru terapija un hormonterapija).
Monoterapija
Ieteicamā deva ir 60-75 mg/ m2 ķermeņa virsmas laukuma i.v. vienas devas veidā vai devu dalot un ievadot i.v. 2-3 secīgās dienās ar 21 dienu intervālu. Dozēšanas shēmas un devas var pielāgot, vadoties pēc protokola. Precīzu informāciju par devām skatīt šobrīd apstiprinātos protokolos.
Kombinētā terapija
Ievadot doksorubicīna hidrohlorīdu kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem, devu jāsamazina līdz 30-60 mg/m2, ievadot ik pēc 3-4 nedēļām.
Maksimālā kumulatīvā deva
Nedrīkst pārsniegt maksimālo kopējo devu 450-550 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ieskaitot līdzīgu zāļu, piemēram, daunorubicīna lietošanu). Pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir sirds slimība un kuri saņem videnes un/vai sirds rajona apstarošanu, pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar alkilējošiem līdzekļiem un augsta riska pacientiem (piem., pacientiem ar arteriālo hipertensiju ilgāk nekā 5 gadus; pacientiem ar iepriekšēju koronāru, sirds vārstuļu vai miokarda bojājumu vai pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem) maksimālā kopējā deva nedrīkst pārsniegt 400 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, un šiem pacientiem jākontrolē sirds funkcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar imūnsupresiju
Imūnsupresijas gadījumā deva jāsamazina. Alternatīva deva ir 15-20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma nedēļā.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Aknu darbības traucējumu gadījumā, deva jāsamazina saskaņā ar šādu tabulu:
Bilirubīns serumā
Ieteicamā deva
20-50 µmol/l
½ no parastās devas
> 50-85 µmol/l
¼ no parastās devas
> 85 µmol/l
Ārstēšana jāpārtrauc
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Pacientiem ar nieru mazspēju (glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ) mazāk nekā 10 ml/min) jāievada tikai 75% no plānotās devas.
Pacienti ar sirds bojājuma risku
Pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku jāapsver vienas devas ievadīšana 24 stundu nepārtrauktas infūzijas veidā nevis injekcijas veidā. Šādā veidā kardiotoksicitāti var novērot retāk, nesamazinoties terapeitiskam efektam. Šiem pacientiem pirms katra kursa jānosaka izsviedes frakcija.
Pacienti ar ierobežotu kaulu smadzeņu rezervi, kas nav saistīta ar kaulu smadzeņu iesaistīšanos slimībā
Devu var samazināt pacientiem, kuriem anamnēzē ir ārstēšana ar mielosupresīviem līdzekļiem. Viņiem kaulu smadzeņu rezerve var būt nepietiekama.
Gados vecāki pacienti
Gados vecākiem pacientiem devu var samazināt.
Pediatriskā populācija
Ņemot vērā nozīmīgu doksorubicīna inducētas kardiotoksicitātes risku bērniem, jāievēro noteiktas maksimālās kumulatīvās devas, kas atkarīgas no pacienta vecuma. Parasti uzskata, ka bērniem (kas jaunāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir 300 mg/m2, bet pusaudžiem (kas vecāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir noteikta 450 mg/m2. Zīdaiņiem maksimālā kumulatīvā deva līdz šim nav noteikta, un pieņem, ka arī panesamība ir zemāka.
Bērniem devas ir jāsamazina, jo pastāv paaugstināts kardiotoksicitātes risks, īpaši vēlīnās. Sagaidāma ir arī mielotoksicitāte, kas maksimāli izpaužas 10-14 dienā pēc terapijas sākuma. Skatīt šobrīd apstiprinātos ārstēšanas protokolus un speciālo literatūru.
Piezīme: S-liposomālā doksorubicīna un (parastā) doksorubicīna devas atšķiras. Šīs divas zāļu formas nevar savstarpēji aizvietot.
Intravezikāla lietošana
Doksorubicīna hidrohlorīdu var lietot intravezikālu instilāciju veidā virspusēja urīnpūšļa vēža ārstēšanai un profilaktiski, lai novērstu recidīvu pēc transuretrālas rezekcijas (TUR). Ieteicamā deva virspusēja urīnpūšļa vēža intravezikālai ārstēšanai ir 30-50 mg 25-50 ml fizioloģiskā šķīdumā vienai instilācijai. Optimālā koncentrācija ir apmēram 1 mg/ml. Šķīdumam jāatrodas urīnpūslī 1-2 stundas. Šajā laikā pacientam ik pēc 15 minūtēm jāpagriežas par 90°. Lai izvairītos no nevēlamas atšķaidīšanās ar urīnu, pacientu jābrīdina, ka 12 stundas pirms instilācijas nevajadzētu lietot nekādu šķidrumu (tā samazinot urīna veidošanos līdz 50 ml/h). Instilāciju var atkārtot ar 1 nedēļas līdz 1 mēneša intervālu atkarībā no tā, vai lietošana ir terapeitiska vai profilaktiska.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem antraciklīniem vai antracēndioniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Kontrindikācijas intravenozai lietošanai:
izteikta persistējoša mielosupresija un/vai smags stomatīts, ko izraisījusi iepriekšējā citotoksiskā terapija un/vai apstarošana (tostarp pacienti ar augstu asiņošanas risku);
akūta sistēmiska infekcija;
izteikti aknu darbības traucējumi;
smaga aritmija, pavājināta sirds funkcija, akūts miokarda infarkts, agrāk pārciests miokarda infarkts, akūta sirds iekaisuma slimība;
iepriekšēja terapija ar antraciklīniem maksimālās kumulatīvās devās;
bērna barošana ar krūti.
Kontrindikācijas intravezikālai lietošanai:
invazīvs audzējs, kas penetrējis urīnpūsli (pēc T1);
urīnceļu infekcijas;
urīnpūšļa iekaisums;
kateterizācijas problēmas;
hematūrija;
bērna barošana ar krūti.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārēji brīdinājumi
Doksorubicīnu drīkst lietot tikai kvalificēta ārsta, kas ir specializējies citotoksisku līdzekļu lietošanā, uzraudzībā. Terapijas laikā ir arī rūpīgi un bieži jāpārbauda pacienta veselības stāvoklis. Uzmanīgi jāseko, vai nerodas iespējamās klīniskās komplikācijas, it īpaši gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar sirds slimību vai kaulu smadzeņu supresiju anamnēzē, vai pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar antraciklīniem, vai saņēmuši staru terapiju videnes rajonā.
Pirms doksorubicīna terapijas vai terapijas laikā ieteicami šādi kontroles izmeklējumi (tas, cik bieži šie izmeklējumi tiks veikti, būs atkarīgs no pacienta vispārējā stāvokļa, devas un vienlaicīgi lietotām zālēm):
- plaušu un krūšu kurvja rentgenogramma un EKG;
- regulāra sirds funkcijas novērtēšana (KVIF, ko nosaka, piemēram, ar EKG, UCG un MUGA skenēšanu);
- mutes dobuma un rīkles apskate, lai noteiktu gļotādas izmaiņas;
- asins analīzes: hematokrīts, trombocītu skaits, leikocītu formula, ASAT, ALAT, LDH, bilirubīns, urīnskābe.
Doksorubicīnu nedrīkst lietot intramuskulāri, subkutāni, iekšķīgi vai intratekāli.
Pacients jābrīdina, ka pēc šo zāļu lietošanas urīns var iekrāsoties sarkanā krāsā. Slikta dūša, vemšana un mukozīts bieži ir stipri izteikti un tie atbilstoši jāārstē.
Kardiotoksicitāte
Pārsniedzot maksimālo kopējo kumulatīvo devu (pieaugušajiem 550 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, iepriekšējas krūšu kurvja apstarošanas gadījumā vai vienlaikus saņemot alkilējošu terapiju - 400 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma), antraciklīnu izraisītas kardiomiopātijas biežums strauji pieaug pat bez iepriekšējiem riska faktoriem. Atsevišķos gadījumos kardiotoksicitāti novēroja, lietojot daudz zemākas kopējās devas. Pēc kopējās kumulatīvās devas 550 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pacientiem smagas sirds mazspējas rašanās risks ir apmēram 5%. Kumulatīvā deva jāņem vērā, lietojot zāles bērniem, kuri panes zemākas dzīves laikā saņemtās kopējās devas un kuriem ir papildus staru terapija, jaunāks vecums, uzsākot terapiju, un agresīva vienlaicīga terapija, kā rezultātā vēlīnas, dzīvībai bīstamas kardiotoksicitātes ar ventrikulāru disfunkciju, sirds mazspēju un/ vai aritmiju rašanās risks ir īpaši augsts. Bez tam meitenēm, salīdzinot ar zēniem, ir īpaša predispozīcija veidoties novēlotai kardiotoksicitātei pēc doksorubicīna terapijas. Īpaša piesardzība nepieciešama bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem un pacientiem ar iepriekšēju kardioloģisku terapiju (koronārā sirds slimība, sirds mazspēja), kā arī hronoloģiski saistīti ar hipertermisku terapiju. Pirms, pēc ķīmijterapijas ar doksorubicīnu un tās laikā, jāseko sirds funkcijai ar EKG, Eho un MUGA skenēšanas palīdzību.
Mielosupresija
Ja pastāv izteikta mielosupresija, doksorubicīnu lietot nedrīkst; šādos gadījumos nepieciešama devas samazināšana vai lietošanas atlikšana. Jāievēro piesardzība, lai nepieciešamības gadījumā ātri un efektīvi varētu novērst smagu infekciju un/vai asiņošanu. Pastāvošu infekciju jāārstē pirms doksorubicīna terapijas uzsākšanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ieteicama pretvemšanas profilakse.
Piezīme: doksorubicīnu nedrīkst lietot, ja ir iekaisumi, čūlas vai caureja.
Asins rādītāju kontrole
Pirms katra terapijas cikla jānosaka leikocītu kopējais skaits un leikocītu formula, eritrocītu un trombocītu skaits. Doksorubicīna hidrohlorīda izraisītas kaulu smadzeņu supresijas gadījumā, kas, galvenokārt, skar leikocītus, nepieciešama rūpīga hematoloģisko rādītāju kontrole, jo izteiktas mielosupresijas rezultātā var rasties superinfekcija un asiņošana. Lietojot norobežotu audzēju ārstēšanai ieteiktās devas, var rasties smaga leikopēnija (terapijas laikā ar pilnu doksorubicīna hidrohlorīda devu var prognozēt leikocītu skaitu 1000/mm3 vai mazāk). Leikopēnija visizteiktāk izpaužas 10-14 dienas pēc zāļu lietošanas, un vairumā gadījumu 21. dienā leikocītu skaits normalizējas. Ārstēšanu nedrīkst sākt vai turpināt, ja polinukleāro granulocītu skaits ir mazāks nekā 2000/mm3. Akūtas leikozes terapijā var būt piemērojams zemāks šis skaits atkarībā no apstākļiem. Nepieciešama arī regulāra hematoloģiska izmeklēšana, jo pastāv sekundāras leikozes risks pēc onkolītisko līdzekļu lietošanas. Akūtas leikozes remisiju var panākt, ja tā diagnosticēta agrīnā fāzē un ārstēšanā izmantotas atbilstošas ķīmijterapijas shēmas.
Sirds funkcijas kontrole
Zināms, ka pastāv antraciklīnu izraisīts kumulatīvās devas atkarīgs kardiomiopātijas risks. Tāpēc nedrīkst pārsniegt kumulatīvo devu 450-550 mg/m2. Lietojot lielākas devas, sirds mazspējas risks ievērojami paaugstinās. Doksorubicīna izraisīta kardiotoksicitāte parasti rodas terapijas laikā vai 2 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ir ziņojumi par vēlīnām komplikācijām, kas rodas dažus mēnešus līdz 1 gadam pēc terapijas. Tādēļ sirds funkcija jānovērtē pirms terapijas sākšanas un tai rūpīgi jāseko visu terapijas laiku. Pirms un pēc katra terapijas cikla ieteicams veikt EKG. EKG pārmaiņas, piemēram, nolīdzināts vai negatīvs T zobs, S-T segmenta depresija vai aritmijas parasti ir akūtas, bet īslaicīgas (atgriezeniska) toksiskas ietekmes pazīmes un tās netiek uzskatītas par iemeslu doksorubicīna terapijas pārtraukšanai. Bet QRS kompleksa amplitūdas samazināšanos un sistoliskā laika intervāla pagarināšanos uzskata par raksturīgāku antraciklīnu izraisītas kardiotoksicitātes pazīmi.
Visprecīzāk par kardiomiopātiju liecina kreisā kambara izsviedes frakcijas (KKIF) samazināšanās, ko nosaka ar ultraskaņu vai sirds scintigrāfiju. KKIF jānosaka pirms terapijas un jāatkārto pēc katras kumulatīvās devas apmēram 100 mg/m2, kā arī rodoties sirds mazspējas klīniskām pazīmēm. Parasti absolūtā samazināšanās ≥10% vai samazināšanās par vairāk nekā 50% pacientiem ar normāliem sākotnējiem KKIF rādītājiem ir sirds funkcijas pavājināšanās pazīme. Šajos gadījumos rūpīgi jāizvērtē doksorubicīna terapijas turpināšana. Kardiotoksicitātes risks var paaugstināties pacientiem, kuriem iepriekš veikta staru terapija videnes, perikarda rajonā, pacientiem, kuri iepriekš terapijā lietojuši citus antraciklīnus un/vai antracēndionus, pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem vai jaunāki par 15 gadiem un pacientiem ar sirds slimību anamnēzē. Nosakot doksorubicīna kopējo devu katram individuālam pacientam, jāņem vērā arī iepriekšēja vai vienlaicīga terapija ar citiem potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem, piemēram, lielas ciklofosfamīda devas i.v., videnes apstarošana vai līdzīgu antraciklīnu savienojumu, piemēram, daunorubicīna, lietošana.
Ir ziņots par akūtām smagām aritmijām, kas radušās doksorubicīna lietošanas laikā vai dažas stundas pēc tam. Sirds simptomi var parādīties arī grūtniecības laikā sievietēm, kuras agrāk (pat pirms 20 gadiem) lietojušas doksorubicīnu, pat ja viņām iepriekš nav novērotas ar sirdi saistītas blakusparādības. Ir ziņots par sastrēguma sirds mazspēju un plaušu tūsku. Jāseko, vai grūtniecēm, kuras iepriekš ir ārstētas ar doksorubicīnu, nerodas ar sirdi saistītas blakusparādības. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu.
Aknu funkcijas kontrole
Doksorubicīns, galvenokārt, tiek eliminēts caur hepatobiliāro sistēmu. Tādēļ gadījumos, kad ir traucēta aknu funkcija vai žults sekrēcija, zāļu eliminācija var pagarināties, izraisot vispārēju toksicitāti. Pirms terapijas uzsākšanas un tās laikā ieteicams kontrolēt aknu funkciju, izmantojot standarta rādītājus, piemēram, ASAT, ALAT, SF un bilirubīnu, jo var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms doksorubicīna lietošanas jāizvērtē iespējamais risks un ieguvums. Pacientiem, kuriem iepriekš veikta apstarošana videnes rajonā, ir ziņots par smagu hepatotoksicitāti, dažreiz ar letālu iznākumu. Pirms doksorubicīna terapijas un tās laikā jānosaka kopējais bilirubīna līmenis serumā.
Seruma urīnskābes kontrole
Terapijas laikā urīnskābes daudzums serumā var palielināties. Hiperurikēmijas gadījumā jāuzsāk hiperurikēmijas ārstēšana. Jākontrolē urīnskābes daudzums asinīs; jānodrošina pietiekama šķidruma uzņemšana (dienā vismaz 3 l/m2). Ja nepieciešams, var lietot ksantīna-oksidāzes inhibitoru (allopurinolu).
Pacientiem ar smagu nieru mazspēju var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācija ar citiem pretvēža ķīmijterapijas līdzekļiem
Doksorubicīna hidrohlorīds var pastiprināt citu pretvēža ķīmijterapijas līdzekļu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Doksorubicīns pastiprina staru terapijas toksisko iedarbību uz sirds muskuli, gļotādu, ādu un aknām.
Kanceroģenēze, mutaģenēze un fertilitātes traucējumi
Doksorubicīns bija genotoksisks un mutagēns in vitro un in vivo testos. Doksorubicīns var izraisīt neauglību zāļu lietošanas laikā. Skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu.
Ekstravazācija
Durstīšanas vai dedzināšanas sajūta ievadīšanas vietā var liecināt par nelielu ekstravazāciju. Ekstravazācijas rezultātā var rasties smaga un progresējoša audu nekroze. Ekstravazācijas gadījumā vai, rodoties aizdomām par to, injekcija jāpārtrauc un jāturpina citā asinsvadā. Skartā rajona 24 stundu atvēsināšana var mazināt diskomfortu. Pacients rūpīgi jānovēro vairākas nedēļas. Var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās.
Vakcīnas
Vakcīnu lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Doksorubicīna hidrohlorīda terapijas laikā pacientiem jāizvairās no kontakta ar personām, kuras nesen vakcinētas pret poliomielītu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Doksorubicīna kardiotoksicitāti pastiprina iepriekšēja vai vienlaicīga citu antraciklīnu vai citu potenciāli kardiotoksisku zāļu (piem., 5-fluoruracila, ciklofosfamīda vai paklitaksela) lietošana vai zāles, kas ietekmē sirds funkciju (piemēram, kalcija antagonisti). Lietojot doksorubicīnu kopā ar minētajām zālēm, rūpīgi jākontrolē sirds funkcija.
Trastuzumaba lietošana kopā ar antraciklīniem (piemēram, doksorubicīnu) ir saistīta ar augstu kardiotoksicitātes risku. Ja iespējams, ārstam jāizvairās lietot antraciklīnu terapiju līdz pat 24 nedēļām pēc trastuzumaba lietošanas pārtraukšanas. Ja tiek lietoti antraciklīni, rūpīgi jākontrolē pacienta sirds funkcijai. Antraciklīnu un trastuzumaba vienlaicīga lietošana jāveic tikai labi kontrolētu klīnisko pētījumu ietvaros, kur tiek kontrolēta sirds funkcija. Arī pacientiem, kuri iepriekš lietojuši antraciklīnus, ir kardiotoksicitātes risks, lietojot trastuzumabu, lai gan risks ir mazāks, nekā vienlaicīgi lietojot trastuzumabu un antraciklīnus.
(Iepriekšēja) ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē kaulu smadzeņu funkciju (piem., citostatiski līdzekļi, sulfonamīdi, hloramfenikols, fenitoīns, amidopirīna atvasinājumi, antiretrovīrusu zāles), var radīt smagus asinsrades traucējumus. Ja nepieciešams, doksorubicīna devu var mainīt. Doksorubicīna terapijas toksiskā ietekme var palielināties kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem (piem., citarabīnu, cisplatīnu, ciklofosfamīdu).
Doksorubicīna hepatotoksicitāti var pastiprināt citi hepatotoksiski terapijas veidi (piem., 6-merkaptopurīns).
Lietojot kombinācijā ar ciklosporīnu, var būt nepieciešama doksorubicīna hidrohlorīda devas pielāgošana. Vienlaicīgi lietojot ciklosporīnu, doksorubicīna klīrenss samazinās apmēram par 50%. Doksorubicīna AUC palielinās par 55% un doksorubicinola AUC - par 350%. Lietojot šādā kombinācijā, doksorubicīna devu iesaka samazināt par 40%. Ciklosporīns, līdzīgi kā verapamils, inhibē gan CYP3A4, gan P-glikoproteīnu, ar ko var izskaidrot mijiedarbību un blakusparādību skaita palielināšanos.
Zāles, kas inhibē citohroma P-450 enzīmus (piemēram, cimetidīns) samazina arī plazmas klīrensu un palielina doksorubicīna AUC, iespējams, ka ar līdzīgiem mehānismiem, kā ciklosporīnam, tādējādi palielinot blakusparādības. Turpretim, zāles, kas inducē citohroma P-450 enzīmus (piemēram, fenobarbitāls un rifampicīns) samazina doksorubicīna koncentrāciju plazmā un tādēļ var samazināt efektivitāti.
Doksorubicīns izteikti paaugstina jutību pret starojumu (radiosensibilizējošs līdzeklis), un tā izraisītā iedarbība var būt dzīvībai bīstama. Jebkura iepriekšēja, vienlaicīga vai sekojoša staru terapija var palielināt doksorubicīna kardiotoksicitāti vai hepatotoksicitāti. Tas attiecas arī uz vienlaicīgu kardiotoksisku vai hepatotoksisku zāļu lietošanu. Lietojot doksorubicīna terapiju pēc ciklofosfamīdu terapijas, var palielināties ne tikai kardiotoksicitāte, bet arī paasināties hemorāģisks cistīts.
Lietojot paklitakselu pirms doksorubicīna, doksorubicīna un/vai tā metabolītu koncentrācija plazmā var paaugstināties. Ir dati, kas liecina, ka šī iedarbība ir zemāka, ja antraciklīnus lieto pirms paklitaksela.
Doksorubicīna terapijas rezultātā var paaugstināties urīnskābe serumā, tāpēc var būt nepieciešama urīnskābi pazeminošo līdzekļu devas pielāgošana.
Doksorubicīns var samazināt digoksīna biopieejamību pēc perorālas lietošanas.
Pretepilepsijas zāļu (piem., karbamazepīna, fenitoīna, valproāta) uzsūkšanās samazinās pēc vienlaicīgas doksorubicīna hidrohlorīda lietošanas.
Doksorubicīna hidrohlorīda lietošanas laikā pacientus nevajadzētu aktīvi vakcinēt, kā arī pacientiem jāizvairās no kontakta ar personām, kuras nesen vakcinētas pret poliomielītu.
Doksorubicīns saistās ar heparīnu un 5-fluoruracilu. Līdz ar to iespējama precipitācija un iedarbības zudums abām vielām. Sīkāku informāciju skatīt 6.2. apakšpunktā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Fertilitāte
Sievietēm doksorubicīns var izraisīt neauglību zāļu lietošanas laikā.
Doksorubicīns var izraisīt amenoreju. Pēc terapijas pārtraukšanas ovulācijas un menstruācijas atjaunojas, lai gan var rasties priekšlaicīga menopauze.
Vīriešiem, kuri saņem doksorubicīna terapiju, ieteicams izvairīties no pēcnācēju radīšanas terapijas laikā un 6 mēnešu pēc tam, kā arī pirms terapijas konsultēties par spermas kriokonservāciju, jo pastāv iespēja, ka doksorubicīna terapijas rezultātā var rasties neatgriezeniska neauglība.
Doksorubicīns ir mutagēns un var izraisīt cilvēka spermatozoīdu hromosomu bojājumu. Oligospermija vai azoospermija var būt pastāvīga; tomēr dažos gadījumos ir ziņots par spermatozoīdu skaita normalizēšanos. Tas var notikt vairākus gadus pēc terapijas beigām. Vīriešiem jālieto droša kontracepcija terapijas laikā.
Grūtniecība
Doksorubicīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Vispār citostatiskos līdzekļus grūtniecības laikā drīkst lietot tikai stingri noteiktu indikāciju gadījumā, un izvērtējot ieguvumu mātei, salīdzinot ar iespējamo kaitējumu auglim. Pētījumos ar dzīvniekiem doksorubicīnam novēroja embrio-, feto- un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vīriešiem un sievietēm jālieto droša kontracepcija terapijas laikā un 6 mēnešus pēc terapijas.
Sievietēm nevajadzētu pieļaut grūtniecības iestāšanos terapijas laikā un 6 mēnešus pēc tam.
Barošana ar krūti
Ir ziņots, ka doksorubicīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Tā kā doksorubicīna lietošana barošanas ar krūti periodā ir kontrindicēta, doksorubicīna terapijas laikā barošanas ar krūti jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā bieži rodas slikta dūša un vemšana, pacientus tomēr jābrīdina atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Doksorubicīna terapija bieži izraisa nevēlamas blakusparādības, un dažas no šīm blakusparādībām ir pietiekami smagas, kad būtu nepieciešama rūpīga pacienta novērošana. Nevēlamo blakusparādību biežumu un veidu ietekmē ievadīšanas ātrums un deva. Kaulu smadzeņu nomākums ir akūta devas atkarīga blakusparādība, bet vairumā gadījumu tas ir īslaicīgs. Doksorubicīna kaulu smadzeņu/hematoloģiskās toksicitātes klīniskās izpausmes var būt drudzis, infekcijas, sepse/septicēmija, septisks šoks, asiņošanas, audu hipoksija vai nāve. Slikta dūša un vemšana, kā arī alopēcija rodas gandrīz visiem pacientiem. Intravezikāli lietojot, var rasties šādas blakusparādības: hematūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla kairinājums, strangūrija un polaksiūrija. Šīs reakcijas parasti ir vidēji smagas un īslaicīgas.
Ekstravazācijas rezultātā var rasties smags celulīts, čūlas, tromboflebīts, limfangīts un lokāla audu nekroze, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (tostarp ādas transplantācija).
Zemāk uzskaitītas blakusparādības pēc orgānu sistēmu klasēm un absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums klasificēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Sirds funkcijas traucējumi
Ļoti bieži: kardiotoksicitāte.
Bieži: dzīvībai bīstama sastrēguma (dilatācijas) kardiomiopātija (pēc kumulatīvās devas 550 mg/m2),
sīnusa tahikardija, ventrikulāra tahikardija, tahiaritmija, supraventrikulāras un ventrikulāras ekstrasistoles, bradikardija, aritmija,
asimptomātiska kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās.
Ļoti reti: nespecifiskas EKG izmaiņas (ST izmaiņas, zema voltāža, pagarināts QT intervāls).
atsevišķi dzīvībai bīstamu aritmiju gadījumi, akūta kreisā kambara mazspēja, perikardīts, letāls perikardīta-miokardīta sindroms,
atrioventrikulāra blokāde, Hisa kūlīša zaru blokāde.
Doksorubicīns ir kardiotoksisks. Kardiotoksicitātes blakusparādību manifestācijas risks paaugstinās staru terapijas laikā videnes rajonā un pēc tās, pēc iepriekšējas terapijas ar potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem (piem., antraciklīniem, ciklofosfamīdiem) un gados vecākiem pacientiem (kas vecāki par 60 gadiem), kā arī pacientiem ar arteriālu hipertensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Doksorubicīna kardiotoksiskā iedarbība var izpausties divējādi.
Akūtā tipa
Akūtā tipa blakusparādības galvenokārt rodas pirmo 24-48 stundu laikā pēc terapijas uzsākšanas, tās nav atkarīgas no devas un tās raksturo šādi simptomi: īslaicīga aritmija (bieži), īpaši sīnusa tahikardija (bieži), un supraventrikulāras un ventrikulāras ekstrasistoles. Tām raksturīgas (ļoti reti) nespecifiskas EKG izmaiņas (ST izmaiņas, zema voltāža un pagarināts QT intervāls). Šīs izmaiņas parasti ir atgriezeniskas un to rašanās nav kontrindikācija atkārtotai doksorubicīna lietošanai. Tomēr doksorubicīna terapijas laikā vai dažas stundas pēc lietošanas var rasties dzīvībai bīstamas aritmijas; atsevišķos gadījumos ziņots par kreisā kambara mazspēju, perikardītu vai letālu perikardīta-miokardīta sindromu.
Vēlīnā tipa
Vēlīnā tipa blakusparādības ir devas atkarīgas kumulatīvas orgānu toksicitātes izpausmes, kuras parasti nav atgriezeniskas un bieži ir dzīvībai bīstamas. Tās bieži izpaužas kā sastrēguma (dilatācijas) kardiomiopātija ar kreisā kambara mazspējas pazīmēm dažu mēnešu laikā pēc terapijas beigām. Tomēr kardiotoksicitāte var izpausties pirmo reizi pat vairākus gadus pēc terapijas beigām; tās biežums palielinās līdz ar kopējo kumulatīvo devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: mielosupresija, tostarp leikopēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija.
Mielosupresija ir viena no devu ierobežojošām blakusparādībām un var būt smaga. Tā galvenokārt izpaužas kā leikocītu skaita samazināšanās. Leikopēniju novēroja gandrīz 75% pacientu ar pietiekamu kaulu smadzeņu rezervi, kuri terapijā saņēma 60 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 21 dienas. Tika ziņots arī par trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju, lai gan ne tik bieži. Superinfekcijas (ļoti bieži) un asiņošana līdzīgi tika novērotas saistībā ar kaulu smadzeņu nomākuma rašanos. Mielosupresija parasti maksimāli izpaužas 10-14 dienas pēc doksorubicīna lietošanas un vairumā gadījumu izzūd laikā no 21. līdz 28. dienai. Ja rodas trombocitopēnija un anēmija, tās parādās tajā pašā laikā, bet parasti nav tik smagi izteiktas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acu bojājumi
Nav zināms: konjunktivīts/keratīts, pastiprināta asaru veidošanās.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Nav zināms: bronhospazma.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži: gremošanas traucējumi;
caureja;
slikta dūša un vemšana;
mukozīts, stomatīts, ezofagīts.
Bieži: anoreksija;
Retāk: kuņģa-zarnu trakta asiņošana;
sāpes vēderā;
resno zarnu nekroze ar masīvu asiņošanu un smagām infekcijām.
Ļoti reti: kuņģa erozijas/ čūlas;
gļotādu čūlas (mutes, rīkles, barības vada, kuņģa-zarnu trakta);
mutes gļotādas hiperpigmentācija.
Doksorubicīna vemšanu izraisošais potenciāls ir augsts; relatīvi smagi izteikta slikta dūša un vemšana rodas apmēram 80% pacientu pirmajā terapijas dienā, un arī vēlāk (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vēlāk var rasties ēstgribas zudums (bieži) un čūlas mutes, rīkles, barības vada un kuņģa-zarnu trakta gļotādā. Smagos gadījumos var rasties infekcijas. Caureja (ļoti bieži) var rasties sekundāri zarnu epitēlija proliferācijas inhibīcijai. Saistībā ar kombinētu terapiju ar citarabīnu tika ziņots par resno zarnu nekrozi ar masīvu asiņošanu un smagām infekcijām (retāk). Pēc staru terapijas doksorubicīna terapijas laikā var rasties ezofagīts (retāk), kas var progresēt līdz pat barības vada striktūrai.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Ļoti bieži: urīna iekrāsošanās sarkanā krāsā.
Bieži: dizūrija. Ķīmisks cistīts pēc intravezikālas ievadīšanas (ar dizūrijas sūdzībām, piemēram, urīnpūšļa kairinājums, urīnizvadkanāla kairinājums, dizūrija, strangūrija, polaksiūrija, hematūrija, urīnpūšļa spazmas, hemorāģisks cistīts).
Ļoti reti: akūta nieru mazspēja (atsevišķos gadījumos). Hiperurikēmija un sekojoša urīnskābes nefropātija kā sekas masīvai audzēja sabrukšanai.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Ļoti bieži: alopēcija (devas atkarīga un vairumā gadījumu atgriezeniska);
piesarkums;
fotosensibilizācija.
Bieži: lokālas paaugstinātas jutības reakcijas apstarotajā rajonā (staru terapijas atcelšanas reakcija (radiation recall reaction));
nieze;
Reti: nātrene;
eksantēma;
ādas un nagu hiperpigmentācija;
oniholīze;
ekstravazācija (kā rezultātā var veidoties smags celulīts, čūlas, tromboflebīts, limfangīts un lokāla audu nekroze).
Ļoti reti: akrāla eritēma;
čūlas;
palmāri-plantārā eritrodizestēzija.
Nav zināms: aktīniskā keratoze.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nav zināms: artralģija.
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Ļoti reti: amenoreja;
karstuma viļņi;
oligospermija;
azoospermija.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Ļoti reti: hiperurikēmija.
Infekcijas un infestācijas
Retāk: sepse/septicēmija.
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Retāk: akūta limfoleikoze;
akūta mieloleikoze.
Sekundāra leikoze (dažreiz) ar vai bez preleikēmiskās fāzes tika novērota pacientiem, kuri terapijā bija lietojuši antraciklīnus (tostarp, doksorubicīnu). Sekundāra leikoze biežāk rodas, ja zāles lieto kombinācijā ar DNS-ietekmējošiem citostatiskiem līdzekļiem (piem., alkilējošām vielām, platīna atvasinājumiem) vai staru terapiju, ja pacients iepriekš ir saņēmis spēcīgu terapiju ar citotoksiskām zālēm vai antraciklīnu deva bija paaugstināta. Šādas leikozes var rasties pēc 1-7 gadu latentā perioda.
Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas
Nav zināms: starojuma radīts bojājums (ādā, plaušās, barības vadā, kuņģa-zarnu trakta gļotādā, sirdī), kas jau ir sadzijis, pēc doksorubicīna terapijas var atkal parādīties.
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Bieži: asiņošana.
Ļoti reti: trombembolija.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Ļoti bieži: drudzis.
Retāk: dehidratācija.
Reti: drebuļi;
reibonis;
reakcijas injekcijas vietā (lokālas eritematozas reakcijas pa vēnu gaitu, sāpes, flebīts, fleboskleroze).
Imūnās sistēmas traucējumi
Reti: anafilaktiskas reakcijas.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nav zināmi: hepatotoksicitāte (dažreiz progresējot līdz cirozei);
īslaicīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003, tālr.: +371 67078400, fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Specifisks antidots doksorubicīnam nav zināms. Akūta intoksikācija var izpausties 24 stundu laikā kā, piemēram, sirds mazspēja ar sāpēm krūškurvī, stenokardija un miokarda infarkts. Šādos gadījumos jākonsultējas ar kardiologu. Citas pārdozēšanas pazīmes ir smaga mielosupresija, kas parasti rodas 10-14 dienas pēc terapijas sākuma, un smags gļotādu iekaisums. Izteikta mielosupresija jāārstē slimnīcā. Atkarībā no apstākļiem ārstēšana var ietvert trūkstošo komponentu aizvietošanu un antibakteriālo terapiju. Pacientu nepieciešams ievietot sterilā telpā. Ja rodas intoksikācijas pazīmes, doksorubicīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Hroniskas intoksikācijas pazīmes ir iepriekšminētās kardiotoksicitātes pazīmes. Ja rodas sirds mazspēja, jākonsultējas ar kardiologu. Iespējams, ka hemodialīzes terapija nav lietderīga doksorubicīna intoksikācijas gadījumā, jo doksorubicīnam ir ļoti liels izkliedes tilpums un tikai 5% no devas tiek izvadīts caur nierēm.
Ekstravazācija
Perivenozas injekcijas ievadīšanas rezultātā rodas lokāla nekroze un tromboflebīts. Dedzinoša sajūta infūzijas adatas rajonā liecina par perivenozu ievadīšanu. Ekstravazācijas gadījumā infūzija vai injekcija nekavējoties jāpārtrauc; adata uz īsu brīdi jāatstāj ievadītajā vietā un tad pēc īsas aspirācijas jāizņem. Ekstravazācijas gadījumā jāuzsāk intravenoza deksrazoksāna infūzija, ne vēlāk kā 6 stundas pēc ekstravazācijas (dozēšanu un sīkāku informāciju skatīt deksrazoksāna zāļu aprakstā). Ja deksrazoksāns ir kontrindicēts, iesaka lokāli lietot 99% dimetilsulfoksīdu (DMSO) divas reizes lielākā rajonā nekā skartais (4 pilieni uz 10 cm2 ādas virsmas laukuma) un atkārtot to trīs reizes dienā ne mazāk kā 14 dienas. Ja nepieciešams, jāapsver bojāto audu ekscīzija. Ņemot vērā antagonistisko mehānismu, pēc DMSO lietošanas rajons ir jāatvēsina (vazokonstrikcija, salīdzinot ar vazodilatāciju), piem., lai mazinātu sāpes. Nelietojiet DMSO pacientiem, kuriem lieto deksrazoksānu, antraciklīnu izraisītas ekstravazācijas ārstēšanai. Literatūrā aprakstīto citu izmantoto metožu panākumi ir pretrunīgi un to lietderīgums nav skaidrs.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antraciklīni un līdzīgās vielas, ATĶ kods: L01D B01
Doksorubicīns pieder antraciklīnu grupai un ir citostatisks antibakteriāls līdzeklis, kas izdalīts no Streptomyces peucetius var. caesius kultūras. Tagad to iegūst pussintētiskā ceļā no daunorubicīna. Doksorubicīns ir spēcīgs audu kairinātājs.
Doksorubicīna bioloģiskā aktivitāte pamatojas uz tā īpašību saistīt DNS, kā rezultātā tiek inhibēta enzimātiskā sistēma, kas vitāli nepieciešama DNS-replikācijai un DNS-transkripcijai. Acīmredzot celulārā cikla bloķēšana maksimāli izpaužas S fāzē un mitozē, bet inhibīcija ir novērota arī citās cikla fāzēs.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc intravenozas ievadīšanas doksorubicīnam raksturīga trīsfāziska eliminācija no plazmas ar terminālo eliminācijas pusperiodu apmēram 30 stundas. Izkliedes tilpums ir apmēram 25 l/kg. Proteīnu saistīšanas pakāpe plazmā ir apmēram 70%.
Lielākā zāļu koncentrācija tiek sasniegta plaušās, aknās, liesā, nierēs, sirdī, tievajās zarnās un kaulu smadzenēs. Doksorubicīns nešķērso hematoencefālisko barjeru.
Doksorubicīns tiek strauji metabolizēts, un tā galvenais metabolīts ir mazāk aktīvais 13-dihidroatvasinājums doksorubicinols. Piecu dienu laikā apmēram 5% izdalās ar urīnu, kamēr 40-50% tiek izdalīti ar žulti 7 dienu laikā. Aknu darbības traucējumu gadījumā vielas eliminācija palēninās.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Karcenoģenēze un mutaģenēze
Literatūrā aprakstītie pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka doksorubicīns ietekmē fertilitāti, tas ir embrio- un fetotoksisks un teratogēns. Citi dati liecina, ka doksorubicīns ir mutagēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds
Sālsskābe (E507)
Nātrija hidroksīds (E524)
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Doksorubicīnu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar heparīnu, jo rezultātā var rasties precipitācija. Kamēr nav pieejama sīkāka informācija par zāļu saderību, doksorubicīnu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
Ir ziņots par nesaderību ar šādām zālēm: aminofilīns, cefalotīns, deksametazons, fluoruracils, hidrokortizons.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Flakons pirms atvēršanas
24 mēneši.
Pēc pirmās atvēršanas
Izlietot nekavējoties pēc pirmās atvēršanas.
Pēc atšķaidīšanas
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pēc atšķaidīšanas 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumā infūzijām līdz koncentrācijai 0,5 mg/ml pierādīta 7 dienas, uzglabājot tumšā vietā istabas temperatūrā (15 – 25 °C) vai 2 – 8 °C temperatūrā. Pēc atšķaidīšanas līdz koncentrācijai 0,05 mg/ml iegūtais šķīdums jāizlieto nekavējoties.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavotu zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs. Uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C – 8°C, ja pagatavošana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2-8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūzijas šķīduma pagatavošanai pieejams 5 ml (10 mg) un 25 ml (50 mg) flakonos ar sarkanu, dzidru, sterilu šķīdumu.
Primārais iepakojums: flakoni ar nominālo tilpumu 5 vai 25 ml, bezkrāsains I klases (Ph.Eur.) stikls ar hlorobutilgumijas aizbāzni ar inertu fluorpolimēra (PTFE) pārklājumu iekšpusē un ar alumīnija gredzenu, kas pārklāts ar krāsainu polipropilēna disku.
Iepakojuma lielumi: kastītes ar vienu 5 vai 25 ml flakonu.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Doksorubicīnu var ievadīt intravenozas infūzijas veidā, atšķaidītu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumā infūzijām līdz koncentrācijai 0,05 mg/ml – 0,5 mg/ml, lietojot ne-PVH infūzijas maisus.
Personālam jābūt labi apmācītam rīkoties ar citotoksiskām zālēm. Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm. Personālam, kas rīkojas ar šīm un citām citotoksiskām zālēm, jālieto aizsargtērps: aizsargbrilles, uzsvārcis un vienreizējās lietošanas cimdi un maskas.
Ja doksorubicīns nokļūst uz ādas vai gļotādas, skartais rajons rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja zāles iekļuvušas acīs, izskalojiet ar ūdeni vai sterilu fizioloģisko šķīdumu, pēc kā jākonsultējas ar acu ārstu.
Pēc lietošanas pudeles un injekcijai izmantotie materiāli, tostarp cimdi, jāiznīcina atbilstoši citostatisko līdzekļu likvidēšanas noteikumiem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
Izšļakstījušās vai izlijušās zāles var inaktivēt ar 1% nātrija hipohlorīta šķīdumu vai vienkārši ar fosfāta buferšķīdumu (pH >8) līdz šķīdums kļuvis bezkrāsains. Visi tīrīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina, kā tas norādīts iepriekš.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva Pharma B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nīderlande
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
10-0023
PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 25/01/2010
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 27/05/2013
TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
04/2016
SASKAŅOTS ZVA 11-08-2016
PAGE \* MERGEFORMAT 1
