Doxorubicin Ebewe

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 2 mg doksorubicīna hidrohlorīda (Doxorubicini hydrochloridum).

Katrs 5 ml flakons satur 10 mg doksorubicīna hidrohlorīda.

Katrs 25 ml flakons satur 50 mg doksorubicīna hidrohlorīda.

Palīgvielas:

5 ml Doxorubicin Ebewe 2mg/ml satur aptuveni 17 mg nātrija. 25 ml Doxorubicin Ebewe 2mg/ml satur aptuveni 88 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs, sarkans šķīdums bez daļiņām.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Sīkšūnu plaušu vēzis (SŠPV).

Progresējošs vai atkārtots endometrija vēzis.

Jūinga (Ewing) sarkoma.

Lokāli progresējoša vai metastatiska urīnpūšļa vēža sistēmiska ārstēšana.

Hodžkina limfoma sākumstadijā (I-II stadija) ar sliktu prognozi.

Progresējoša Hodžkina limfoma (III-IV stadija).

Akūtas limfoleikozes remisijas ierosināšanai.

Akūtas mieloblastiskas leikozes remisijas ierosināšanai.

Metastātisks krūts vēzis.

Progresējoša neiroblastoma.

Augstas malignitātes nehodžkina limfoma.

- Osteosarkomas neoadjuvanta un adjuvanta terapija.

- Progresējošs olnīcu vēzis.

Progresējoša mīksto audu sarkoma pieaugušajiem.

Vilmsa audzējs (II stadijā augstas malignitātes gadījumos, visās izplatītās stadijās [III – IV]).

Papildus 50 mg doksorubicīna hidrohlorīdam

Intravezikāli - virspusēja urīnpūšļa vēža recidīvu profilaksei pēc transuretrālas rezekcijas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Doxorubicin Ebewe drīkst ievadīt tikai kvalificēta onkologa, kas ir specializējies citotoksisku līdzekļu lietošanā, uzraudzībā.

Doksorubicīnu var ievadīt:

intravenozas (bolus) injekcijas veidā 2-5 minūšu laikā vai

īsas (kas ilgst līdz stundai) vai ilgstošas (kas ilgst līdz 96 stundām) intravenozas infūzijas veidā ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu, 5% dekstrozes šķīdumu vai nātrija hlorīda un dekstrozes šķīdumu.

Bolus injekcija izraisa augstāku maksimālo koncentrāciju plazmā un tādēļ ir kardiotoksiskāka.

Letālas kardiomiopātijas riska dēļ pirms katras lietošanas reizes jāizvērtē risks un ieguvumi konkrētajam pacientam.

Pirms katras zāļu devas lietošanas ieteicams novērtēt aknu darbību, izmantojot tradicionālos klīniskos laboratoriskos izmeklējumus, piemēram, AsAT, AlAT, sārmaino fosfatāzi, bilirubīnu, kā arī nieru darbības rādītājus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākuma un pēc katras aptuveni 100 mg/m² kumulatīvās devas jānosaka KKIF, izmantojot ultrasonogrāgfijas vai miokarda scintigrāfijas metodi, lai novērtētu pacienta sirdsdarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ievadot doksorubicīnu intravenozi (i.v.), jāievēro īpaša piesardzība. Doksorubicīns jāinjicē lēnas, brīvi plūstošas intravenozas infūzijas veidā caur sistēmu kopā ar 0,9 % (w/v) nātrija hlorīda šķīdumu intravenozām injekcijām vai 5 % (w/v) glikozes šķīdumu intravenozām injekcijām caur brīvi plūstošas intravenozās infūzijas sistēmu. Tādējādi tiks samazināts trombozes un perivenozas ekstravazācijas risks, kas var izraisīt smagu celulītu, čulgu veidošanos un audu nekrozi.

Tieša intravenoza injekcija nav ieteicama ekstravazācijas riska dēļ, kas var rasties pat tad, ja ir atbilstoša asins atplūšana adatā aspirācijas laikā; doksorubicīnu var ievadīt infūzijas veidā, atšķaidot ar 0,9 % w/v nātrija hlorīda šķīdumu intravenozām injekcijām vai ar 5 % w/v glikozes šķīdumu intravenozām injekcijām.

Doksorubicīnu NEDRĪKST ievadīt intramuskulāri, subkutāni, perorāli vai intratekāli.

Intravenoza ievadīšana

Ieteicamo devu parasti aprēķina atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam (mg/m²). Doksorubicīna lietošanas devu shēma atšķiras atkarībā no indikācijas (norobežots audzējs vai akūta leikoze) un atkarībā no tā izmantošanas specifiskās ārstēšanas shēmās (lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, vai kā daļu no multidisciplināras pieejas, kas ietver ķīmijterapiju, ķirurģisku procedūru un staru terapiju un hormonālu ārstēšanu).

Monoterapija

Ieteicamā deva ir 60–75 mg/m² vienreizējā i.v. devā vai dalītās devās 2–3 dienas pēc kārtas, ievadot intravenozi ar 21 dienas intervālu. Devu shēmu un devu var pielāgot atbilstoši protokolam. Sīkāku informāciju lūdzam skatīt pašreiz spēkā esošajos protokolos.

Lietošana kombinētā terapijā

Lietojot citas citostatiskas zāles ar līdzīgu toksicitāti, ir jāsamazina doksorubicīna deva līdz 30-60 mg/m², ievadot ik pēc 3-4 nedēļām.

Maksimālā kumulatīvā deva

Maksimālā kumulatīvā deva nedrīkst būt lielāka par 450–550 mg/m² (ietverot radniecīgu aktīvo vielu, piemēram, daunorubicīna, lietošanu).

Ja pacientiem, kuriem vienlaikus ir sirds slimība, tiek veikta videnes un/vai sirds starošana, pirms ārstēšanas ar alkilējošiem līdzekļiem un augsta riska grupas pacientiem (piemēram, pacientiem ar arteriālo hipertensiju ilgāk kā 5 gadus, pacientiem ar iepriekšēju koronāru, sirds vārstuļu, miokarda bojājumu, pacientiem vecākiem par 70 gadiem) maksimālā kopējā deva nedrīkst būt lielāka par 400 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, turklāt šādiem pacientiem jākontrolē sirds funkcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Ja ir nomākta imūnā sistēma, deva jāsamazina; alternatīva deva ir 15–20 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma nedēļā.

Aknu darbības traucējumi

ja pacientam ir aknu darbības traucējumi, deva ir jāsamazina. Doksorubicīna deva ir jāsamazina, ja ir paaugstināts bilirubīna līmenis: ja bilirubīns serumā ir no 12 līdz 30 mg/l - nozīmē ½ no parastās devas; ja bilirubīns >30 mg/l - nozīmē ¼ no parastās devas

Doksorubicīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru mazspēju (GFĀ<10 ml/min) jāievada tikai 75% plānotās devas.

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumu risku

Pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku jāapsver ārstēšana, lietojot vienreizēju devu nepārtrauktas 24 stundu infūzijas veidā, nevis bolus injekcijas veidā. Tādējādi var samazināt kardiotoksicitātes biežumu, nemazinot terapeitisko efektivitāti. Šādiem pacientiem pirms katra ārstēšanas kursa jānosaka izsviedes frakcija.

Kombinējot ar citiem pretaudzēju līdzekļiem, lieto devu 30‑40 mg/m². Zāļu sinerģiskās iedarbības dēļ var būt izteiktāka mielosupresija.

Pacienti ar aptaukošanos

Pacientiem ar aptaukošanos var būt nepieciešams apsvērt samazinātu sākumdevu vai garāku intervālu starp zāļu lietošanas reizēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ņemot vērā to, ka bērniem doksorubicīns izraisa būtisku kardiotoksicitātes risku, jāizmanto specifiskas maksimālās kumulatīvās devas atkarībā no pacienta vecuma. Bērniem (<12 gadi) maksimālā kumulatīvā deva parasti ir 300 mg/m², savukārt pusaudžiem (>12 gadi) maksimālā kumulatīvā deva ir 450 mg/m². Zīdaiņiem maksimālā kumulatīvā deva pagaidām nav noteikta, bet ir paredzama daudz sliktāka panesamība.

Bērniem deva ir jāsamazina, jo viņiem ir augstāks kardiotoksicitātes, īpaši vēlīnās, risks.

sagaidāma mielotoksicitāte, maksimāli no 10. līdz 14. dienai pēc ārstēšanas sākuma. Lūdzam skatīt spēkā esošos ārstēšanas protokolus un specializēto literatūru.

Intravezikāla lietošana

Virspusēju urīnpūšļa vēža ārstēšanai un recidīva profilaksei pēc transuretrālas rezekcijas (TUR) doksorubicīnu var ievadīt intravezikāli. Ieteicamā deva virspusēja urīnpūšļa vēža intravezikālai ārstēšanai ir 30–50 mg 25–50 ml fizioloģiskā šķīduma vienā intravezikālas ievadīšanas reizē. Optimālā koncentrācija ir aptuveni 1 mg/ml. Šķīdumam jāpaliek urīnpūslī 1–2 stundas. Šajā laikā pacients ik pēc 15 minūtēm jāpagriež par 90°. Lai novērstu nevēlamu atšķaidīšanos ar urīnu, pacients jāinformē, ka 12 stundas pirms intravezikālas ievadīšanas procedūras neko nedrīkst dzert (tādējādi urīna veidošanās apjomam vajadzētu samazināties līdz aptuveni 50 ml/h). Intravezikālu ievadīšanu var atkārtot ar 1 nedēļas – 1 mēneša intervālu, atkarībā no tā, vai ārstēšana ir terapeitiska vai profilaktiska.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret doksorubicīnu, citiem antraciklīniem vai antracēndioniem vai jebkuru no palīgvielām.

- Ārstēšana ar doksorubicīnu ir kontrindicēta grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ievadot intravenozi:

- izteikta mielosupresija (piemēram, pēc iepriekšējas citotoksiskās terapijas un/vai apstarošanas, ieskaitot arī pacientus ar izteiktu noslieci uz asiņošanu);

- kardioloģiska patoloģija anamnēzē (nestabila stenokardija, progresējoša sirds mazspēja, smagas aritmijas un vadīšanas traucējumi, akūta iekaisīga kardiopātija, miokarda infarkts pēdējo 6 mēnešu laikā, kardiomiopātija);

- smagi aknu darbības traucējumi;

iepriekšēja terapija ar antraciklīniem (piemēram, epirubicīnu, idarubicīnu vai daunorubicīnu) maksimālā kumulatīvā devā;

akūtas infekcijas;

mutes gļotādas iekaisums.

Ievadot intravezikāli:

invazīvi audzēji, kas penetrējuši urīnpūsli (virs T1);

urīnceļu infekcijas un urocistīts;

hematūrija;

katetrizācijas problēmas.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Pirms ārstēšanas ar doksorubicīnu uzsākšanas, pacientiem jāatveseļojas no akūtas toksicitātes (piemēram, stomatīta, neitropēnijas, trombocitopēnijas un ģeneralizētām infekcijām), ko izraisījusi iepriekš veiktā citotoksiskā terapija.

Lietojot doksorubicīna terapiju, pacients rūpīgi jānovēro un jākontrolē viņa laboratoriskie rādītāji. Pirms ārstēšanas un tās laikā jāpārbauda aknu un nieru darbība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Jākontrolē urīnskābes līmenis asinīs un, ja rodas hiperurikēmija, jāsāk atbilstoša terapija.

Pirms terapijas uzsākšanas jāveic atbilstoši pasākumi, lai kontrolētu iespējamās sistēmiskās infekcijas. Doksorubicīnu jāievada tikai drošas intravazālas injekcijas veidā, jo paravenoza injekcija izraisa lokālu nekrozi un tromboflebītu.

Pacientiem ar aptaukošanos (>130 % no ideālās ķermeņa masas) doksorubicīna klīrenss ir samazināts (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kardiotoksicitāte

Kardiotoksicitātes risks var būt paaugstināts pēc vienlaicīgas vai iepriekš veiktas staru terapijas videnes/perikarda zonā vai pēc ārstēšanas ar citām iespējami kardiotoksiskām vielām, kā arī pacientiem ar noteiktiem slimības izraisītiem klīniskajiem stāvokļiem, piemēram, anēmiju, ar leikozi saistītu perikardītu un/vai miokardītu.

Tā kā saistībā ar antraciklīniem ziņots par kardiotoksicitāti, tās riska mazināšanai pirms ārstēšanas sākuma jāveic rūpīga sirdsdarbības izmeklēšana, bet ārstēšanas laikā tā rūpīgi jānovēro.

Kardiovaskulāra slimība anamnēzē un iepriekšēja terapija ar antraciklīnu grupas zālēm, izmantojot lielas kumulatīvās devas, vai ārstēšana ar citām iespējami kardiotoksiskām vielām ir paaugstināta doksorubicīna ierosinātas kardiotoksicitātes riska kofaktori

Bērniem un pusaudžiem ir paaugstināts kardiotoksicitātes, īpaši vēlīnas, risks.

Sieviešu dzimuma pacientēm risks ir augstāks nekā vīriešu dzimuma pacientiem. Šīs ietekmes kontrolei ieteicami kardioloģiskās novērošanas izmeklējumi.

Tāpēc šādiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ir jāizvērtē doksorubicīna terapijas ieguvuma un riska attiecība.

Kardiotoksicitāte var izpausties divos atšķirīgos veidos.

Agrīna (jeb akūta) kardiotoksicitāte nav atkarīga no devas, un tai raksturīgas nespecifiskas EKG izmaiņas (ST-T segmenta izmaiņas, sinusa tahikardija, supraventrikulāras un ventrikulāras ekstrasistoles).

Ir ziņots arī par tahiaritmiju, priekšlaicīgām kambaru kontrakcijām, ventrikulāru tahikardiju un bradikardiju, kā arī par atrioventrikulāro un Hisa kūlīša blokādi.

Šie simptomi parasti neliecina par vēlīnu kardiotoksicitāti un ir klīniski nenozīmīgi. Lielākajā daļā gadījumu terapiju var turpināt.

Vēlīna kardiotoksicitāte ir atkarīga no devas un atspoguļo kumulatīvu organotoksicitāti, kas izpaužas kā kardiomiopātija. Šī reakcija parasti rodas vēlīnā doksorubicīna terapijas fāzē vai 2–3 mēnešus pēc terapijas beigām. Tomēr šādi gadījumi novēroti arī vēl vēlāk (vairākus mēnešus vai vairākus gadus pēc terapijas beigām).

Tie bieži izpaužas kā kreisā kambara mazspēja un/vai sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pazīmes, piemēram, aizdusa, plaušu tūska, sekundāra tūska, kardiomegālija un hepatomegālija, oligūrija, ascīts, izsvīdums pleirā un galopa ritms. Novērota arī subakūta ietekme, piemēram, perikardīts vai miokardīts. Dzīvībai bīstama SSM ir antraciklīnu izraisītas kardiomiopātijas smagākā forma, un tā norāda uz kumulatīvo devu ierobežojošu zāļu toksicitāti.

Kamēr nav drošas metodes akūtas SSM prognozēšanai, antraciklīnu ierosināta kardiomiopātija būs saistīta ar pastāvīgi samazinātu QRS viļņa voltāžu, sistoles laika intervāla pagarinājumu (PEP/KKIF) virs normas robežas un samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) zem sākotnējās vērtības, kāda novērota pirms ārstēšanas sākuma.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas un tās laikā jāveic EKG, ehokardiogrāfija un MUGA skenēšana, kā arī jānosaka KKIF.

Antraciklīnu ierosināta miokarda bojājuma agrīna klīniskā diagnostika ir būtiska, lai nodrošinātu ieguvumu no medikamentozas ārstēšanas. Indicēta ārstēšana ar uzpirkstītes preparātiem un diurētiskajiem līdzekļiem, kā arī nātrija ierobežošana un gultas režīms.

SSM rašanās varbūtība, kas, lietojot kumulatīvo devu 300 mg/m², ir 1–2 %, lēni palielinās, ja kopējā kumulatīvā deva ir 450–550 mg/m². Lietojot vēl lielākas devas, SSM rašanās risks strauji paaugstinās, un maksimālajai kumulatīvajai devai nav ieteicams būt lielākai par 550 mg/m².

Cita starpā kardiotoksicitātes riska faktori ir aktīva vai latenta kardiovaskulāra slimība, iepriekšēja vai vienlaicīga videnes vai perikarda zonas apstarošana, iepriekšēja ārstēšana ar citām antraciklīnu vai antracēndionu grupas zālēm, vienlaicīga tādu zāļu lietošana, kuras var nomākt sirds kontraktilitāti, un vecums >70 gadiem. Tādos gadījumos maksimālā kumulatīvā deva nedrīkst būt lielāka par 400 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma. Pacienti, kuri saņem lielas kumulatīvās devas, kā arī pacienti ar sirdsdarbības riska faktoriem, rūpīgi jānovēro. Tomēr doksorubicīns var ierosināt kardiotoksicitāti arī tad, ja kumulatīvā deva ir neliela un ja riska faktori nebija paredzami.

Iespējams, ka doksorubicīna un citu antraciklīnu vai antracēndionu toksicitāte summējas.

Kaulu smadzeņu nomākums

Doksorubicīns, tāpat kā citas citotoksiskas vielas, var izraisīt kaulu smadzeņu nomākumu.

Pirms katra ārstēšanas cikla un to laikā jānosaka hematoloģiskie rādītāji, tai skaitā leikocitārā formula.

Doksorubicīna galvenā hematotoksicitātes izpausme ir no devas atkarīga atgriezeniska leikopēnija un/vai neitropēnija, un tā ir visbiežākā šīs aktīvās vielas devu ierobežojošā toksicitāte.

Vissmagāko leikopēniju un neitropēniju, kas parasti ir pārejoša, novēro shēmās ar lielām devām, un zemākais līmenis tiek sasniegts 10–14 dienas pēc ārstēšanas, savukārt līdz 21. dienai rādītāji ir normalizējušies.

Var rasties arī trombocitopēnija un anēmija. Smagas mielosupresijas klīniskās sekas ir drudzis, infekcijas, sepse/septicēmija, septiskais šoks, asiņošana, audu hipoksija vai nekroze.

Pacientiem, kas ārstēti ar antraciklīniem, tai skaitā doksorubicīnu, reti ir ziņots par sekundāras mieloleikozes ar pirmsleikēmijas fāzi vai bez tās rašanos. Biežāk sekundāra leikoze rodas tad, ja antraciklīnus lieto kombinācijā ar DNS bojājošiem pretaudzēju līdzekļiem vai staru terapiju pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar lielām citotoksisko līdzekļu devām, vai ja antraciklīnu devas ir ļoti lielas. Tādos gadījumos leikozes latentais periods var būt pat 1–3 gadus ilgs.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Doksorubicīns ir emetogēns. Mukozīts vai stomatīts parasti rodas neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas un smagos gadījumos var progresēt līdz gļotādas čūlām dažu dienu laikā. Lielākai daļai pacientu šīs blakusparādības pāriet trešajā terapijas nedēļā.

Sekundāri audzēji mutes dobumā

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kuri ilgstoši (ilgāk nekā vienu gadu) lietojuši doksorubicīnu vai kuru saņemtā kumulatīva doksorubicīna deva ir lielāka par 720 mg/m², ir radies sekundārs mutes dobuma vēzis. Sekundārs mutes dobuma vēzis diagnosticēts gan ārstēšanas laikā ar doksorubicīnu, gan līdz 6 gadu laikā pēc pēdējās devas lietošanas. Pacienti regulāri jāizmeklē, lai konstatētu, vai nav čūlas mutes dobumā vai jebkādi cits mutes dobuma bojājumi, kas var liecināt par sekundāru mutes dobuma vēzi.

Ādas reakcijas injekcijas vietā

Injicējot zāles nelielā vēnā vai atkārtoti tās injicējot vienā un tajā pašā vēnā, var rasties fleboskleroze. Flebīta/tromboflebīta risku injekcijas vietā var mazināt ieteikto ievadīšanas metožu stingra ievērošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Doksorubicīna ekstravazācija intravenozas injekcijas laikā var izraisīt lokālas sāpes, smagu audu bojājumu (čulgu veidošanos, smagu celulītu), nekrozi un tromboflebītu.

Par ekstravazāciju liecina dzeloša vai dedzinoša sajūta infūzijas adatas tuvumā. Ja notikusi ekstravazācija, injekcija vai infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Kanile uz brīdi jāatstāj, lai to izņemtu pēc neilgas aspirācijas.

Ieteicama deksrazoksāna intravenoza infūzija ne vēlāk kā 6 stundas pēc ekstravazācijas (informāciju par devām un citu informāciju skatīt deksrazoksāna zāļu aprakstā). Ja deksrazoksāns ir kontrindicēts, ieteicams lokāli lietot 99 % DMSO, noklājot divas reizes lielāku laukumu nekā bojājuma vieta (4 pilieni uz 10 cm² ādas virsmas) un atkārtojot šo procedūru 3 reizes dienā 14 dienas. Ja nepieciešams, jāapsver nekrotisko audu atdalīšana. Pretējā mehānisma dēļ attiecīgā zona pārmaiņus ar DMSO lietošanu jāatdzesē, piemēram, lai mazinātu sāpes (vazokonstrikcija un vazodilatācija). Literatūrā pieejamā informācija par citiem pasākumiem ir pretrunīga, un to vērtība nav noteikta.

Aknu darbība

Doksorubicīns tiek izvadīts galvenokārt ar žults starpniecību. Pirms ārstēšanas un tās laikā jākontrolē kopējā bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientiem ar paaugstinātu bilirubīna līmeni parasti ir samazināts klīrenss un palielināta toksicitāte. Tādā gadījumā ieteicama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ar doksorubicīnu nedrīkst ārstēt pacientus, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hiperurikēmija

Tāpat kā lietojot citas pretvēža ķīmijterapijas zāles, pēc audzēju līzes pastāv hiperurikēmijas risks, kas var izsaukt podagru vai urātu nefropātiju.

Regulāri jākontrolē urīnskābes līmenis plazmā; jānodrošina pietiekama šķidruma uzņemšana (vismaz 3 l/dienā). Ja nepieciešams, jānozīmē ksantīnoksidāzes inhibitori (allopurinols).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem var būt jāsamazina deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Urīna iekrāsošanās

Pacienti ir jābrīdina, ka doksorubicīns var iekrāsot urīnu sārtu, īpaši pirmo porciju pēc zāļu ievadīšanas, bet tas nav iemesls uztraukumam

Kancerogenitāte, mutagenitāte un fertilitātes traucējumi

Doksorubicīns bija genotoksisks un mutagēns in vitro un in vivo testos.

Sievietēm doksorubicīns lietošanas laikā var izraisīt neauglību. Doksorubicīns var izraisīt amenoreju. Parasti pēc terapijas pārtraukšanas ovulācija un menstruācijas atjaunojas, taču iespējama arī priekšlaicīga menopauze.

Doksorubicīns ir mutagēns un var izraisīt hromosomu bojājumus cilvēka spermatozoīdos. Oligospermija vai azoospermija var būt paliekoša, tomēr dažos gadījumos ziņots par normāla spermatozoīdu skaita atjaunošanos. Tas var notikt vairākus gadus pēc terapijas beigām. Vīriešiem, kuri saņem ārstēšanu ar doksorubicīnu, jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes. Vīriešiem, kuri saņem ārstēšanu ar doksorubicīnu, ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešus pēc ārstēšanas nav ieteicams radīt bērnu, un, ņemot vērā atgriezeniskas neauglības iespējamību doksorubicīna terapijas dēļ, pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas kriokonservācijas (vai krioprezervācijas) iespējām. Sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība ārstēšanas laikā un vēl 6 mēnešus pēc ārstēšanas.

Citas

Doksorubicīns var pastiprināt toksisku reakciju uz citiem pretaudzēju terapijas līdzekļiem. Var pastiprināties ciklofosfamīda ierosināts hemorāģisks cistīts un var tikt veicināta 6-merkaptopurīna hepatotoksicitāte.

Ziņots arī par toksicitātes reakcijām (miokarda, gļotādas, ādas un aknu) uz starojumu. Atsevišķos gadījumos ziņots par tromboflebītu un trombemboliju, tai skaitā plaušu emboliju (kas dažkārt bija letāla).

Doksorubicīns var ierosināt hiperurikēmiju kā sekas plašam purīnu katabolismam, kas pavada strauju audzēja šūnu sabrukšanu šo zāļu iedarbības rezultātā (audzēja sabrukšanas sindroms). Pēc ārstēšanas uzsākšanas jānosaka urīnskābes, kālija, kalcija fosfāta un kreatinīna koncentrācija asinīs. Audzēja sabrukšanas sindroma iespējamās komplikācijas var mazināt hidratācija, urīna sārmināšana un allopurinola profilaktiska lietošana, lai novērstu hiperurikēmiju.

Papildu brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecībā uz citiem ievadīšanas veidiem

Intravezikāla lietošana

Doksorubicīna intravezikāla ievadīšana var izraisīt ķīmiskā cistīta sindromus (t.i., dizūriju, poliūriju, apgrūtinātu urinēšanu, hematūriju, diskomforta sajūtu urīnpūslī, urīnpūšļa sienu nekrozi) un urīnpūšļa konstrikciju.

Īpaša uzmanība jāpievērš, ja ir apgrūtināta katetra ievadīšana (t.i., urīnizvadkanāla obstrukcija, ko izraisījusi audzēja intravezikāla invāzija).

Zāles satur nātriju. Jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu pretaudzēju līdzekļu, piemēram, antraciklīnu (daunorubicīna, epirubicīna, idarubicīna), cisplatīna, ciklofosfamīda, ciklosporīna, citarabīna, dakarbazīna, daktinomicīna, fluoruracila, mitomicīna C un taksānu, vienlaicīga lietošana var paaugstināt doksorubicīna izraisītas sastrēguma sirds mazspējas risku. Lietojot doksorubicīnu tūlīt pēc īsas intravenozas paklitaksela infūzijas, doksorubicīna izkliede būtiski izmainījās. Paklitaksela vienlaicīga lietošana samazināja doksorubicīna klīrensu, un novēroja vairāk neitropēnijas un stomatīta gadījumus.

Pēc vienlaicīgas kardioaktīvu zāļu, piemēram, kalcija kanālu blokatoru un verapamila, lietošanas novēroja arī palielinātu kardiotoksicitāti (ar maksimālās doksorubicīna koncentrācijas, eliminācijas pusperioda un izkliedes tilpuma palielināšanos). Jebkādu šādu vienlaicīgas terapijas shēmu gadījumā rūpīgi jākontrolē sirdsdarbība.

Trastuzumaba lietošana kombinācijā ar antraciklīniem (piemēram, doksorubicīnu) ir saistīta ar augstu kardiotoksicitātes risku.

Trastuzumaba un antraciklīnu kombinācijas izmantošana pašlaik nav atļauta; izņēmums ir labi kontrolēti klīniskie pētījumi, kuros ir nodrošināta sirdsdarbības novērošana. Pacientiem, kuri pēc citu kardiotoksisku līdzekļu lietošanas beigām saņem antraciklīnu terapiju, īpaši ar līdzekļiem, kam ir ilgs eliminācijas pusperiods, piemēram, trastuzumabu, ir paaugstināts kardiotoksicitātes risks. Ziņots, ka trastuzumaba eliminācijas pusperiods ir aptuveni 28–38 dienas, un šī viela var palikt asinsritē līdz 27 nedēļām. Tādēļ ārstiem, ja iespējams, jāizvairās lietot terapiju uz antraciklīnu bāzes līdz 27 nedēļas pēc trastuzumaba lietošanas pārtraukšanas. Ja antraciklīnus lieto pirms šī termiņa, ieteicams rūpīgi kontrolēt sirdsdarbību.

Doksorubicīns tiek metabolizēts ar citohroma P450 (CYP450) starpniecību, un tas ir Pgp transportmolekulas substrāts. Vienlaicīga CYP450 un/vai Pgp inhibitoru lietošana var paaugstināt doksorubicīna koncentrāciju plazmā un tādējādi palielināt tā toksicitāti. Turpretī vienlaicīga CYP450 inducētāju, piemēram, rifampicīna un barbiturātu, lietošana var pazemināt doksorubicīna koncentrāciju plazmā un mazināt tā efektivitāti.

CYP3A4 un Pgp inhibitors ciklosporīns palielināja doksorubicīna un doksorubicinola AUC attiecīgi par 55 % un 350 %. Šādas kombinācijas gadījumā varētu būt nepieciešama devas pielāgošana.

Arī cimetidīnam pierādīta spēja samazināt doksorubicīna plazmas klīrensu un palielināt tā AUC.

Ja pēc doksorubicīna terapijas lieto ciklofosfamīdu, ir ziņots par hemorāģiska cistīta rādītāja palielināšanos.

Pēc vienlaicīgas doksorubicīna lietošanas ir samazināta pretepilepsijas zāļu (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, valproāta) uzsūkšanās.

Tā kā doksorubicīns tiek strauji metabolizēts un galvenokārt tiek izvadīts caur žultsceļiem, zināmu hepatotoksisku ķīmijterapijas līdzekļu (piemēram, merkaptopurīna, metotreksāta, streptozocīna) vienlaicīga lietošana var palielināt doksorubicīna toksicitāti, kas rodas samazināta zāļu hepātiskā klīrensa rezultātā. Ja obligāti nepieciešama vienlaicīga terapija ar hepatotoksiskām zālēm, jāmaina doksorubicīna deva.

(Iepriekšēja) ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē kaulu smadzeņu funkciju (piem., citostatiski līdzekļi, sulfonamīdi, hloramfenikols, fenitoīns, amidopirīna atvasinājumi, antiretrovīrusu zāles), var izraisīt asinsrades traucējumus.

Pēc vienlaicīgas progesterona lietošanas ir ziņots par pastiprinātu neitropēniju un trombocitopēniju.

Jāizvairās no doksorubicīna un amfotericīna B kombinācijas, jo tas var izraisīt izteiktu nefrotoksicitāti.

Pēc doksorubicīna un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas ziņots par paaugstinātu doksorubicīna koncentrāciju serumā.

Doksorubicīna terapijas toksiskā iedarbība var palielināties, lietojot kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem (piem., citarabīnu, cisplatīnu, ciklofosfamīdu). Saistībā ar citarabīna kombinācijas lietošanu ir ziņots par tievo zarnu nekrozi ar masīvu asiņošanu n smagām infekcijām.

Klozapīns var palielināt doksorubicīna izraisītas hematoloģiskās toksicitātes risku un smagumu.

Doksorubicīns ir spēcīgs starojuma sensibilizējošs līdzeklis, un tā izraisītā starojuma atkārtotā iedarbība (“atmiņas” fenomens) var būt dzīvībai bīstama.

Jebkāda iepriekšēja, vienlaicīga vai sekojoša staru terapija var pastiprināt doksorubicīna kardiotoksicitāti vai hepatotoksicitāti.

Ja iepriekš lietotais ciklofosfamīds ir izraisījis hemorāģisku cistītu, lietojot doksorubicīnu, tas var paasināties.

Doksorubicīns var samazināt digoksīna perorālo biopieejamību.

Doksorubicīna terapija var izraisīt paaugstinātu urīnskābes līmeni serumā, tāpēc var būt nepieciešams pielāgot urīnskābes līmeni pazeminošo zāļu devu.

Ģeneralizētas slimības, kurai var būt letāls iznākums, riska dēļ doksorubicīna terapijas laikā nedrīkst lietot dzīvas vakcīnas. Šis risks ir paaugstināts pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu blakusslimības dēļ. Doksorubicīna terapijas laikā pacientiem arī jāizvairās no kontaktēšanās ar personām, kuras nesen saņēmušas vakcīnu pret poliomielītu.

Heparīna un doksorubicīna vienlaicīga lietošana var palielināt doksorubicīna klīrensa ātrumu. Turklāt var veidoties nogulsnes un samazināties abu zāļu efektivitāte (skatīt 6.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Doksorubicīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Kopumā citostatiskie līdzekļi grūtniecības laikā jālieto tikai stingri noteiktu indikāciju gadījumā, un ieguvums mātei jāsalīdzina ar iespējamo risku auglim. Pētījumos ar dzīvniekiem doksorubicīnam novērota embriotoksiska, fetotoksiska un teratogēna darbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Vīriešiem un sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā un 6 mēnešus pēc tās jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Ziņots, ka doksorubicīns izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim. Tā kā doksorubicīna lietošana bērna barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēta, doksorubicīna lietošanas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Sievietēm doksorubicīna lietošanas laikā var rasties amenoreja un neauglība. Pēc terapijas pārtraukšanas ovulācija un menstruācijas parasti atjaunojas, taču ziņots arī par priekšlaicīgu menopauzi.

Pētījumos ar dzīvniekiem doksorubicīnam novērota toksiska ietekme uz vīrišķajiem reproduktīvajiem orgāniem (sēklinieku atrofēšanās, sēklvadu difūza deģenerācija un hipospermija).

Doksorubicīns ir mutagēns un var izraisīt hromosomu bojājumus cilvēka spermatozoīdos. Oligospermija vai azoospermija var būt paliekoša, tomēr dažos gadījumos ziņots par normāla spermatozoīdu skaita atjaunošanos. Tas var notikt vairākus gadus pēc terapijas beigām.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā pacientiem bieži rodas slikta dūša, un vemšana, vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav ieteicams.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ziņots par šādām doksorubicīna blakusparādībām, kas uzskaitītas tālāk atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Blakusparādību novērtēšanai tiks izmantotas šādas biežuma kategorijas:

ļoti bieži ≥1/10;

bieži ≥1/100 līdz <1/10;

retāk ≥1/1000 līdz <1/100;

reti ≥1/10 000 līdz <1/1000;

ļoti reti <1/10 000;

nav zināmi nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži: infekcijas.

Bieži: sepse/septicēmija.

Retāk: septisks šoks.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk: akūta limfoleikoze, akūta mieloleikoze.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: mielosupresija, leikopēnija, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, audu hipoksija vai nekroze, febrila neitropēnija.

Retāk: sekundāra mieloleikoze.

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti: acu plakstiņu un mēles angioneirotiskā tūska ar elpošanas traucējumiem.

Ļoti reti: anafilakse.

Nav zināmi: anafilaktiska reakcija.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija.

Bieži: dehidratācija.

Ļoti reti: hiperurikēmija.

Nav zināmi: audzēja sabrukšanas sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Acu bojājumi

Bieži: konjunktivīts.

Nav zināmi: keratīts, asarošana.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži: kardiotoksicitāte, piemēram, kardiomiopātija, sinusa tahikardija, tahiaritmija, bradikardija, sastrēguma sirds mazspēja.

Ļoti reti: atrioventrikulārā blokāde, Hisa kūlīša blokāde.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: tromboflebīts.

Bieži: flebīts, asiņošana.

Retāk: trombembolija.

Ļoti reti: šoks.

Nav zināmi: karstuma viļņi.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti: elpošanas traucējumi, deguna gļotādas pietūkums, tahipnoja, aizdusa, starojuma pneimonīts.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša/vemšana, stomatīts/mukozīts, caureja.

Bieži: ezofagīts, sāpes vēderā vai dedzinoša sajūta.

Retāk: asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kolīts, erozīvs gastrīts, nekrotizējošs kolīts, dažkārt ar smagu infekciju doksorubicīna un citarabīna vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Ļoti reti: erozijas, mutes gļotādas krāsas izmaiņas.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi: hepatotoksicitāte, pārejoša aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: lokāla toksicitāte, oniholīze, eksantēma, eritēma, fotosensibilizācija, alopēcija.

Bieži: nieze, apstarotās zonas paaugstināta jutība (lokāla iekaisuma sindroms iepriekš apstarotajā vietā), ādas un nagu hiperpigmentācija, nātrene.

Ļoti reti: akrāla eritēma.

Nav zināmi: palmāri–plantāras eritrodizestēzijas sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti: ģeneralizēta miastēnija.

Nav zināmi: artralģija.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži: pēc intravezikālas ievadīšanas: cistīts ar dizūriju, pollakiūrija, hematūrija, poliūrija, niktūrija, apgrūtināta urinēšana, nekroze, urocistiskas spazmas.

Nav zināmi: sarkanas krāsas urīns 1–2 dienas pēc lietošanas, akūta nieru mazspēja.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti reti: amenoreja, oligospermija, azoospermija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: drudzis, astēnija, drebuļi.

Bieži: reakcija infūzijas vietā.

Ļoti reti: savārgums/vājums.

Nav zināmi: fleboskleroze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: asimptomātiska KKIF samazināšanās, novirzes EKG, transamināžu līmeņa novirzes, ķermeņa masas palielināšanās^a.

^a Sievietēm ar agrīnu krūts vēzi, kuras saņem adjuvantu doksorubicīna terapiju (pētījums NSABP B-15).

Doksorubicīna terapijas blakusparādības lielākoties ir atgriezeniskas.

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ļoti reti: sekundāri mutes dobuma audzēji (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ļoti lielas vienreizējas devas izraisa miokarda mazspēju, tai skaitā stenokardiju, miokarda deģenerāciju un miokarda infarktu 24 stundu laikā, izteiktu mielosupresiju (īpaši leikopēniju un trombocitopēniju) 10-14 dienu laikā un toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu (galvenokārt mukozītu).

Ja rodas miokarda mazspēja, doksorubicīna lietošana ir jāpārtrauc.

Izteiktas mielosupresijas gadījumā var būt nepieciešami vispārēji pasākumi, piemēram, asins pārliešana, antibiotisko līdzekļu nozīmēšana un pacienta pārvešana uz aseptisku telpu.

Doksorubicīns nav dializējams.

Doksorubicīnam nav zināma antidota.

Hroniska intoksikācija ar kumulatīvo devu >550 mg/m² palielina kardiomiopātijas risku un var izraisīt sirds mazspēju, kas ārstējama tradicionāli. Līdz sešu mēnešu laikā pēc pārdozēšanas var rasties vēlīna sirds mazspēja.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antraciklīni un līdzīgas vielas.

ATĶ kods: L01DB01

Doksorubicīns ir Streptomyces peucetius kultūras fermentācijas produkts un pieder antraciklīnu grupas antibiotikām ar pretvēža īpašībām. Tas iedarbojas tieši un nav nepieciešama cita metaboliska aktivizācija, lai radītu citostatisku efektu. Darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Uzskata, ka:

interkalācija inhibē nukleotīdu replikāciju un DNS un RNS polimerāžu darbību;

veidojas brīvie radikāļi;

notiek saistīšanos ar šūnas membrānas lipīdiem;

notiek topoizomerāzes II inhibīcija.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Izkliede

Doksorubicīna izkliedes tilpums acīmredzot ir lielāks nekā kopējais ķermeņa šķidrums. Šajā sakarā tika ziņots par ievērojumu individuālu mainīgumu vērtībās 500-2900 l/m² ķermeņa virsmas laukuma.

Pēc intravenozas injekcijas doksorubicīns ātri izplatās audos. Vislielākā koncentrācija ir aknās, liesā, nierēs, plaušās un sirdī.

Izkliedes pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir apmēram 12 minūtes, kam seko bifāziska eliminācija ar apmēram 3 un 30-50 stundu pusperiodu.

Doksorubicīns strauji izplatās ascītos, kur tas sasniedz augstāku koncentrāciju nekā plazmā.

Doksorubicīns izdalās mātes pienā.

Eliminācija

Doksorubicīns galvenokārt metabolizējas aknās. Galvenais metabolīts ir farmakoloģiski aktīvais doksorubicinols. Turklāt tika atrasti inaktīvi metabolīti.

Aptuveni 40 līdz 50 % devas tiek izvadīti ar žulti 7 dienu laikā, no kuriem apmēram puse tiek izvadīta neizmainītā veidā, un pārējais metabolītu veidā. Tikai 5-15 % ievadītās devas tiek izvadīti urīnā.

Žultsceļu vai aknu funkciju traucējumu gadījumā eliminācija aizkavējas un tas paaugstina toksicitāti, kā dēļ ir nepieciešama devas pielāgošana.

Saistīšanās ar proteīniem ir apmēram 75%.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

LD₅₀ pēc vienreizējas intravenozas doksorubicīna bolus injekcijas žurkām, pelēm un trušiem bija attiecīgi 12,6 mg/kg 9,4 mg/kg un 6 mg/kg. Vecām un jaunām žurkām, kurām ievadīja vienreizēju intravenozu devu attiecīgi 2,5 un 5 mg/kg, novēroja dzīvsvara un dzīvildzes samazināšanos. Dati par dzīvniekiem liecina par palielinātu toksicitāti vecākām žurkām.

Kā paredzams no doksorubicīna mijiedarbības ar DNS un citotoksiskajām īpašībām, tas ir mutagēns un in vitro testos ar cilvēka limfocītiem izraisa hromosomu bojājumus, kā arī ir kancerogēns dzīvniekiem. Savienojums ir arī teratogēns un embriocīds. Lai gan, ievadot i.v. un i.p. pelēm un žurkām devās līdz 1 mg/kg laikā no grūsnības 7. līdz 13. dienai, teratogēnu darbību nenovēroja, lielāka deva, proti, 2 mg/kg i.p., kas lietota ilgāku laiku, žurkām izraisīja barības vada un zarnu atrēziju un kardiovaskulāras patoloģijas. Trušiem, kuri saņēma līdz 0,6 mg/kg i.v. 16.–18. dienā, bija spontānie aborti, taču augļu anomālijas nenovēroja. Žurkām, kuras 6.–9. dienā vai 10.–12. dienā saņēma doksorubicīnu devā 1 mg/kg vai 1,5 mg/kg, radās postnatāli nieru bojājumi.

Pacientu sirds mikroskopiskajos izmeklējumos konstatēti pierādījumi par smagu kardiomiopātiju, un ir aprakstītas dažādas novirzes, no kurām lielākā daļa reproducēta dzīvnieku modeļos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem; bojājumu rašanās un iezīmes žurkām un trušiem ļoti līdzinās tām, kādas novērotas cilvēkiem, taču žurkām kardiomiopātija radās, lietojot mazākas kopējās devas nekā trušiem. Patoģenēzi novērtēt ir grūti, jo pierādīts, ka sirdī notiek daudz kompleksu bioķīmisko efektu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sālsskābe (pH koriģēšanai)

Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Jāizvairās no saskares ar šķīdumiem, kuriem ir sārmains pH, jo pretējā gadījumā var notikt zāļu hidrolīze. Doksorubicīnu nedrīkst sajaukt ar heparīnu un 5‑fluoruracilu, jo var veidoties nogulsnes. Zāles ar citiem preparātiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni:

Uzglabāt ledusskapī (2°C-8°C). Uzglabāt ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Šķīdumu no flakona jāizņem tieši pirms lietošanas. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi ir lietotāja atbildībā, un uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas pie 2°C-8°C temperatūras, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Atšķaidītas zāles pārbaudot, tās uzglabājot 24 stundas 2°C-8°C temperatūrā, pierādīja, ka nav būtiskas atšķirības, vai tās uzglabātas gaismā vai tumsā.

Glabājot injekciju šķīdumu ledusskapī, var izveidoties želejveida viela. Šī želejveida viela pārvērtīsies atpakaļ nedaudz viskozā vai mobilā šķīdumā pēc divu, maksimālais četru stundu ilgas atrašanās istabas temperatūrā (15ºC-25ºC).

Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

I tipa brūna stikla flakoni pa 5 ml vai 25 ml, ar pelēku teflonu pārklātu hlorbutilgumijas aizbāzni un alumīnija gofrētu vāciņu, iepakoti kartona kastītē.

Iepakojumi:

10 mg doksorubicīna hidrohlorīda 5 ml flakonā. 1x5 ml flakons (10 mg/5 ml);

50 mg doksorubicīna hidrohlorīda 25 ml flakonā. 1x25 ml flakons (50 mg/25 ml).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Jāievēro citotoksisko līdzekļu lietošanas noteikumi.

Zāļu toksicitātes dēļ jāievēro šādi aizsargpasākumi:

personāls jāapmāca pareizi strādāt;

ar šīm zālēm nedrīkst strādāt grūtnieces;

personālam, kas strādā ar doksorubicīnu jāvalkā aizsargapģērbs: aizsargbrilles, halāts un vienreizējās lietošanas cimdi un maskas;

katrs priekšmets, ko lieto ievadīšanai vai tīrīšanai, ieskaitot cimdus, jāizmet bīstamo atkritumu tvertnē, kas paredzēti sadedzināšanai augstā temperatūrā (700°C).

Nejaušas saskares ar ādu vai acīm gadījumā nekavējoties tās jāizskalo ar lielu ūdens daudzumu vai jānomazgā ar ziepēm un ūdeni, vai nātrija bikarbonāta šķīdumu: jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Ja zāles izšļakstās vai noplūst, skartās vietas jāapstrādā ar atšķaidītu nātrija hipohlorīta (1% brīva hlora) šķīdumu; skartās vietas ieteicams mērcēt visu nakti un pēc tam noskalot ar ūdeni.

Visi tīrīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina, kā norādīts iepriekš.

Infūzijas šķīduma pagatavošana

Pirms infūzijas Doxorubicin Ebewe jāatšķaida aseptiskos apstākļos ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu, vai 5% glikozes šķīdumu intravenozām infūzijām vai 0,9 % nātrija hlorīda un 5% glikozes šķīduma maisījumu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tā kā ir vairākas ārstēšanas shēmas, doksorubicīnu iesaka lietot tikai pieredzējuša ķīmijterapeita vadībā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

95-0067

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2000. gada 12.aprīlis.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018

SASKAŅOTS ZVA 04-10-2018

PAGE

PAGE 1