Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Uzglabāt ledusskapī (2-8°C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Doxorubicini hydrochloridum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
11-0491-05
11-0491
Actavis Italy S.p.A., Italy; S.C. Sindan - Pharma S.R.L., Romania
17-MAR-16
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
2 mg/ml
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Ir apstiprināta
Actavis Group PTC ehf., Iceland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Doxorubicini hydrochloridum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Doxorubicin Actavis un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Doxorubicin Actavis ievadīšanas
Kā lietot Doxorubicin Actavis
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Doxorubicin Actavis
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Doxorubicin Actavis un kādam nolūkam to lieto
Doxorubicin Actavis pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par antraciklīniem. Doxorubicin Actavis lieto, lai ārstētu šādus vēža veidus:
sīkšūnu plaušu vēzi:
urīnpūšļa vēzi;
kaulu vēzi;
krūts dziedzera vēzi;
asins vēzi;
limfmezglu vēzi (Hodžkina un ne-Hodžkina limfoma);
kaulu smadzeņu vēzi;
vairogdziedzera vēzi;
mīksto audu vēzi (pieaugušajiem);
recidivējošu olnīcu vai dzemdes gļotādas vēzi;
noteiktu nieru vēzi bērniem (Vilmsa audzējs);
noteiktu progresējošu nervu šūnu vēzi bērniem (neiroblastoma).
2. Kas Jums jāzina pirms Doxorubicin Actavis lietošanas
Nelietojiet Doxorubicin Actavis šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret doksorubicīnu vai kādu citu (6.punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir alerģija pret antraciklīnu vai antracēndionu grupas zālēm;
ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Doxorubicin Actavis Jums nedrīkst ievadīt intravenozi šādos gadījumos:
ja pēc iepriekšējās vēža terapijas Jums ir teikts, ka Jums ir bijusi ilgstoši samazināta asins šūnu veidošanās (Jūsu kaulu smadzenes nedarbojas pietiekami labi);
ja pēc iepriekšējās vēža terapijas Jums ir bijis smags mutes dobuma iekaisums vai čūlas mutes dobumā;
ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi;
ja Jums ir nosliece uz asiņošanu;
ja Jums ir jebkādas vispārīgas infekcijas;
ja Jums ir aknu darbības traucējumi;
ja Jūs iepriekš esat saņēmis maksimālas kumulatīvas doksorubicīna vai citu antraciklīnu devas.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Doxorubicin Actavis Jums nedrīkst ievadīt urīnpūslī:
ja Jums ir audzējs, kas atrodas urīnpūšļa sieniņā;
ja Jums ir urīnceļu infekcija;
ja Jums ir urīnpūšļa iekaisums;
ja Jums ir asins piejaukums urīnā;
ja Jums ir kateterizācijas problēmas, piemēram, urīnizvadkanāla nosprostojums.
Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Doxorubicin ievadīšanas konsultējieties ar ārstu:
ja Jūs esat grūtniece vai arī Jums ir aizdomas par grūtniecību (skatīt arī apakšpunktu par grūtniecību un barošanu ar krūti zemāk);
ja Jums iepriekš ir bijusi jebkāda veida staru terapija;
ja Jūs plānojat grūtniecību, vēlaties plānot grūtniecību nākotnē vai arī Jūs plānojat kļūt par bērna tēvu;
ja Jums ir nieru darbības traucējumi;
ja Jums ir vai jebkad agrāk ir bijuši jebkādi sirdsdarbības traucējumi.
Doksorubicīns izteikti samazina asins šūnu veidošanos kaulu smadzenēs. Tas var padarīt Jūs uzņēmīgu pret infekcijām vai veicināt asiņošanu. Ja Jums ir drudzis, citas infekcijas pazīmes vai arī rodas asiņošana, pastāstiet par to savam ārstam.
Nav ieteicams veikt vakcināciju. Jāizvairās no saskares ar cilvēkiem, kuriem nesen veikta vakcinācija pret poliomielītu.
Doxorubicin Actavis drīkst ievadīt tikai kvalificēta ārsta, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā, uzraudzībā. Turklāt pacienti rūpīgi un regulāri jānovēro, piemēram, jānovēro asins aina un jāveic sirds, aknu un nieru darbības pārbaudes.
Ja Jums novērojama durstoša vai dedzinoša sajūta infūzijas vietā, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam vai veselības aprūpes speciālistam. Šādas sāpes iespējamas, ja zāles ir nokļuvušas ārpus vēnas, un šajā gadījumā Jums būs nepieciešama atbilstoša ārstēšana.
Citas zāles un Doxorubicin Actavis
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, vai varētu lietot. It īpaši tas attiecas uz:
citām pretvēža zālēm, piemēram, antraciklīniem (daunorubicīnu, epirubicīnu, idarubicīnu, trastuzumabu), ciklofosfamīdu, citarabīnu, cisplatīnu, fluoruracilu, taksāniem (piemēram, paklitakselu), merkaptopurīnu, metotreksātu, streptozocīnu;
ciklosporīnu (lieto orgānu un audu pārstādīšanas gadījumos);
zālēm sirds slimību ārstēšanai (kardioaktīvām zālēm), piemēram, kalcija kanālu blokatoriem un digoksīnu;
zālēm, kas samazina urīnskābes koncentrāciju Jūsu asinīs;
rifampicīnu (antibiotisks līdzeklis)
cimetidīnu (lieto grēmu un kuņģa čūlas ārstēšanai);
dzīvām vakcīnām (piemēram, pret bērnu trieku (poliomielītu));
fenitoīnu, karbamazepīnu, valproātu, fenobarbitālu un citiem barbiturātiem (lieto epilepsijas ārstēšanai);
hloramfenikolu un sulfonamīdiem (zāles infekciju ārstēšanai);
amfotericīnu B (zāles sēnīšinfekciju ārstēšanai);
zālēm vīrusu infekciju ārstēšanai, piemēram, ritonavīru (lieto HIV ārstēšanai);
klozapīnu (antipsihotisks līdzeklis);
amidopirīna atvasinājumiem (lieto sāpju un iekaisuma ārstēšanai).
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Pētījumos ar dzīvniekiem ir noteikts, ka doksorubicīns šķērso placentu un kaitē auglim. Šā iemesla dēļ Jūs nedrīkstat saņemt doksorubicīnu, ja Jūs esat grūtniece. Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai arī Jums ir aizdomas par grūtniecības iestāšanos.
Sievietēm grūtniecība nedrīkst iestāties Doxorubicin Actavis terapijas laikā vai arī 6 mēnešu laikā pēc tās beigām. Vīriešiem jāievēro atbilstoši drošības pasākumi, lai nodrošinātu, ka partnerei grūtniecība neiestājas Doxorubicin Actavis terapijas laikā vai arī 6 mēnešu laikā pēc tās beigām. Šā iemesla dēļ seksuāli aktīviem vīriešiem un sievietēm jālieto efektīvas kontracepcijas metodes terapijas laikā un vēl 6 mēnešus pēc tās beigām.
Vīriešiem pirms terapijas uzsākšanas jākonsultējas par spermas kriokonservāciju, jo doksorubicīna terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Ja Jūs plānojat kļūt par vecākiem pēc terapijas beigām, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Šīs zāles izdalās ar cilvēka mātes pienu. Doxorubicin Actavis terapijas laikā nebarojiet bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Tā kā bieži rodas slikta dūša un vemšana, Jums vajadzētu atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.
Doxorubicin Actavis satur nātriju
Šīs zāles satur 3,54 mg (<1 mmol) nātrija katrā koncentrāta mililitrā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
3. Kā lietot Doxorubicin Actavis
Doxorubicin Actavis drīkst ievadīt tikai kvalificēta ārsta, kuram ir pieredze vēža ārstēšanā, uzraudzībā.
Ievadīšanas paņēmieni un veids
Jūsu zāles Jums ievadīs intravenozas infūzijas veidā asinsvadā, atbilstoši veselības aprūpes speciālista norādījumiem. Neievadiet zāles paši. Jūs regulāri novēros, gan terapijas laikā, gan pēc tās beigām. Ja Jums ir virspusējs urīnpūšļa vēzis, iespējams, Jūs saņemsiet šīs zāles tieši urīnpūslī. Pirms lietošanas šīs zāles jāatšķaida.
Intravenoza ievadīšana
Deva parasti tiek noteikta, ņemot vērā Jūsu ķermeņa virsmas laukumu. Doxorubicin Actavis var ievadīt vienu reizi nedēļā, ik pēc trīs nedēļām vai arī ar garākiem starplaikiem starp devu ievadīšanas reizēm. Devas lielums un ievadīšanas biežums ir atkarīgs no slimības veida un Jūsu vispārējā veselības stāvokļa, kā arī no citām vienlaicīgi lietotajām pretvēža zālēm. Jūsu ārsts izlems par Jums ievadāmās devas lielumu.
Ievadīšana urīnpūslī
Deva ir 30 – 50 mg, kas atšķaidīta ar 25 – 50 ml fizioloģiska šķīduma. Šķīdumam jāsaglabājas urīnpūslī 1 – 2 stundas. Šajā laikā Jums jāpagriežas par 900 katras 15 minūtes.
Lai izvairītos no nevēlamas zāļu sajaukšanās ar urīnu, Jūs nedrīkstat dzert nekādu šķidrumu 12 stundas pirms ievadīšanas urīnpūslī. Ievadīšanu urīnpūslī var atkārtot ar 1 nedēļas līdz 1 mēneša intervālu. Jūsu ārsts Jums pastāstīs, cik bieži Jums būs jālieto šīs zāles.
Lietošana bērniem
Bērniem deva ir jāsamazina. Ārsts Jums ieteiks, kāda deva ir nepieciešama.
Ja Jums ievadīts Doxorubicin Actavis vairāk nekā noteikts
Tā kā šīs zāles Jums ievadīs ārsts, maz ticams, ka Jums tiks ievadīta lielāka deva kā nepieciešams.
Tomēr, ja Jums ir bažas, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam vai medmāsai.
Akūta pārdozēšana paasina tādas blakusparādības, kā mutes čūlas, samazināts balto asins šūnu un trombocītu skaits asinīs, un var izraisīt sirdsdarbības traucējumus. Pārdozēšanas gadījumā Jums jāsaņem atbilstoša ārstēšana pēc ārsta ieskatiem. Sirds funkcijas traucējumi var parādīties pat sešus mēnešus pēc pārdozēšanas.
Ja Jūs pārtraucat lietot Doxorubicin Actavis
Jūsu ārsts izlems par Jums nepieciešamo Doxorubicin Actavis terapijas ilgumu. Ja terapija tiek pārtraukta pirms ārsta nozīmētā terapijas kursa beigām, var būt samazināta doksorubicīna terapijas efektivitāte. Lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu, ja Jūs vēlaties pārtraukt terapiju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visa zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lūdzu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai medmāsu, ja:
Jūs sajūtat reiboni, drudzi, elpas trūkumu ar spiediena sajūtu krūtīs vai rīklē, vai arī Jums rodas niezoši izsitumi. Tas var būt alerģiskas reakcijas veids, kas var būt ļoti nopietns;
Jūs jūtaties noguris un letarģisks. Tās var būt anēmijas (samazināts sarkano asins šūnu skaits) pazīmes;
Jums ir drudzis vai citi infekcijas simptomi. Tas var liecināt par samazinātu balto asins šūnu skaitu;
Jums vieglāk kā parasti attīstās zemādas asiņošana vai asiņošana. Tas var liecināt par samazinātu trombocītu skaitu asinīs.
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk kā 1 pacientu no 10):
vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, caureja;
gļotādu, piemēram, mutes dobuma vai barības vada, iekaisums;
matu izkrišana (parasti atgriezeniska), ādas apsārtums, ādas jutība pret mākslīgo vai dabīgo gaismu (fotosensitivitāte);
urīna iekrāsošanās sarkanā krāsā vienu vai divas dienas pēc zāļu ievadīšanas. Tā ir normāla parādība, un Jums par to nav jāuztraucas;
kaulu smadzeņu nomākums (asins šūnu deficīts), tajā skaitā, samazināts balto asins šūnu skaits (kā rezultātā attīstās infekcija), samazināts trombocītu skaits (kas izraisa asiņošanu vai zilumus) un samazināts sarkano asins šūnu skaits (anēmija; āda kļūst bāla un var rasties vājums vai elpas trūkums);
smagi sirdsdarbības traucējumi (kardiotoksicitāte), piemēram, sirds muskuļa bojājums vai ātrs, lēns vai neregulārs pulss. Šīs reakcijas var rasties tūlīt pēc ārstēšanas sākuma vai arī vairākus gadus pēc ārstēšanas beigām;
drudzis.
Bieži (var ietekmēt 1 pacientu no 10):
bakteriāla infekcija;
bakteriāla asins infekcija;
sirds aritmijas (neregulāra sirdsdarbība, ātra sirdsdarbība, lēna sirdsdarbība), samazināts sirdij piegādātais asins daudzums, sirds muskuļa bojājumi (kardiomiopātija), kas var būt bīstami dzīvībai;
asiņošana;
ēšanas traucējumi (anoreksija);
lokālas alerģiskas reakcijas apstarotajā vietā;
nieze;
apgrūtināta vai sāpīga urinācija, urīnpūšļa iekaisums, kas novērojams pēc zāļu ievadīšanas urīnpūslī, dažkārt arī ar urīnpūšļa kairinājumu, asinīm urīnā, sāpīgu urināciju vai samazinātu urīna daudzumu.
Retāk (var ietekmēt 1 pacientu no 100):
akūts asins vēzis (noteikti leikozes veidi);
vēnu iekaisums;
asiņošana no kuņģa vai zarnām;
mutes gļotādu čūla, rīkles gala, barības vada, kuņģa un zarnu čūla;
čūla ar iespējamu resnās zarnas šūnu/audu atmiršanu, ja Doxorubicin Actavis ievada vienlaicīgi ar citarabīnu;
šķidruma zudums.
Reti (var ietekmēt 1 pacientu no 1000):
acs ārējā apvalka iekaisums (konjunktivīts);
nātrene;
izsitumi uz ādas un ādas apsārtums;
tumšāki ādas un nagu laukumi;
naga atdalīšanās no naga gultnes (oniholīze);
smagas alerģiskas reakcijas ar vai bez šoka (anafilaktiskas reakcijas), tajā skaitā, izsitumi uz ādas, nieze, drudzis un drebuļi;
trīsas;
drudzis;
reibonis;
sekundāra leikoze (asins vēzis, kas attīstās pēc cita vēža veida ārstēšanas), ja Doxorubicin Actavis tiek lietots kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, kas bojā DNS;
audzēja sabrukšanas sindroms (komplikācijas, kas rodas pēc ķīmijterapijas, ko izraisa atmirušo vēža šūnu noārdīšanās produkti, kas, piemēram, var ietekmēt asinis un nieres);
reakcijas injekcijas vietā, tajā skaitā, apsārtums, izsitumi un sāpes, vēnas iekaisums (flebīts), vēnu sieniņu sabiezējums vai sacietējums (fleboskleroze);
durstīšanas vai dedzināšanas sajūta ievadīšanas vietā, ko izraisa zāļu nokļūšana ārpus vēnas. Tas var izraisīt lokālu audu šūnu atmiršanu, kā rezultātā nepieciešama atbilstoša ārstēšana, un dažos gadījumos var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās.
Ļoti reti (var ietekmēt 1 pacientu no 10000):
sejas pietvīkums;
sirdsdarbības izmaiņas (nespecifiskas EKG izmaiņas), atsevišķi dzīvībai bīstami neregulāras sirdsdarbības (aritmijas) gadījumi, sirds mazspēja, sirds somiņas/miokarda iekaisums, nervu impulsu zudums sirdī;
trombu veidošanās asinsvados;
mutes dobuma gļotādas krāsas izmaiņas (pigmentācija);
roku un pēdu pietūkums un nejutīgums (akrāla eritēma), pūšļu veidošanās, tirpu vai dedzināšanas sajūta, ja zāles ir noplūdušas audos (plaukstu - pēdu eritrodizestēzijas sindroms);
akūta nieru mazspēja;
neparasti augsta urīnskābes koncentrācija asinīs;
menstruāciju zudums;
auglības problēmas vīriešiem (samazināts aktīvās spermas daudzums vai tās zudums).
Nav zināmi (nav iespējams noteikt pēc pieejamiem datiem):
pastiprināta asaru veidošanās;
klepus vai apgrūtināta elpošana, ko izraisa pēkšņa elpceļu sašaurināšanās;
plaušu iekaisums;
aknu toksicitāte, kas dažkārt var progresēt līdz paliekošiem aknu audu bojājumiem (ciroze);
pārejoši paaugstināts aknu enzīmu līmenis;
taukaini, kreveļaini ādas apvidi bez apmatojuma (aktīniska keratoze);
stipras locītavu sāpes un pietūkums;
vājums;
pēc doksorubicīna lietošanas var atjaunoties staru tearpijas izraisīti bojājumi (ādas, plaušu, rīkles, barības vada, kuņģa un zarnu gļotādas, sirds), kas jau sākuši sadzīt.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Docxorubicin Actavis
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz flakona un kartona kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka šķīdums nav dzidrs, sarkans, vai arī tas satur redzamas daļiņas.
Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāievēro vadlīnijas par rīkošanos ar citotoksiskiem līdzekļiem.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Doxorubicin Actavis satur
Aktīvā viela ir doksorubicīna hidrohlorīds. Katrs flakons satur 2 mg/ml doksorubicīna hidrohlorīda.
Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, sālsskābe un ūdens injekcijām.
Doxorubicin Actavis ārējais izskats un iepakojums
Doxorubicin Actavis koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, sarkans šķīdums.
Doxorubicin Actavis ir iepakots bezkrāsainos stikla flakonos, kas noslēgti ar gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar polipropilēna disku.
Iepakojumi:
1 x 5 ml flakons
10 x 5 ml flakoni
1 x 10 ml flakons
10 x 10 ml flakoni
1 x 25 ml flakons
1 x 50 ml flakons
1 x 75 ml flakons
1 x 100 ml flakons
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks:
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande
Ražotājs:
S.C. Sindan-Pharma SRL, 11th Ion Mihalache Blvd., 011171, Bucharest 1, Rumānija
Actavis Italy S.p.A., Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (Milan), Itālija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Lietuva
Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Latvija
Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Rumānija
Doxorubicina Actavis 2 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabilă
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 10/2018
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem:
Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Doksorubicīns ir spēcīgs citotoksisks līdzeklis, ko drīkst nozīmēt, pagatavot un ievadīt tikai zāļu drošā lietošanā apmācīti veselības aprūpes speciālisti. Norādījumus par devām un ievadīšanas veidu skatīt šo zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā. Rīkojoties, sagatavojot un iznīcinot doksorubicīnu, jāievēro šādas vadlīnijas.
Tikai vienreizējai lietošanai.
Sagatavošana
Citotoksiskos līdzekļus ievadīšanai drīkst sagatavot tikai līdzekļu drošā lietošanā apmācīti veselības aprūpes speciālisti. Pirms rīkošanās skatīt vietējās vadlīnijas par citotoksiskajiem līdzekļiem.
Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm.
Personālam, kas rīkojas ar doksorubicīnu, jāvalkā aizsargapģērbs: brilles, halāts, vienreizējās lietošanas cimdi un maskas.
Visi līdzekļi, kas izmantoti ievadīšanai vai tīrīšanai, tajā skaitā arī cimdi, jāieliek bīstamo atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā (700°C).
Visi materiāli, kas izmantoti tīrīšanai, jāiznīcina kā minēts iepriekš.
Pēc cimdu novilkšanas, vienmēr nomazgājiet rokas.
Nelietojiet Doxorubicin Actavis, ja šķīdums nav dzidrs, sarkans, vai arī tas satur redzamas daļiņas.
Piesārņojums/izlīšana
Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu vai gļotādu, skartās vietas rūpīgi jāmazgā ar ziepēm un ūdeni vai nātrija bikarbonāta šķīdumu. Neberziet ādu ar cietu suku. Pārejošu ādas dzelšanas sajūtu var ārstēt ar maigu krēmu.
Gadījumā, ja notikusi saskare ar aci(-īm), pavelciet acu plakstiņu(-us) atpakaļ un vismaz 15 minūtes skalojiet skarto(-ās) aci(-is) ar lielu daudzumu ūdens vai parastu 0,9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Griezieties pēc medicīniskās palīdzības pie ārsta vai acu ārsta.
Izlīšanas vai noplūdes gadījumā, jālieto 1 % nātrija hipohlorīda šķīdums vai fosfāta buferis (pH>8) līdz šķīdums ir zaudējis savu krāsu. Jāizmanto attiecīgajā zonā uzglabājamā drāniņa vai sūklis. Divas reizes jāskalo ar ūdeni. Visas drēbes ievietojiet plastmasas maisiņā un apzīmogojiet to iznīcināšanai sadedzinot.
Stabilitāte lietošanas laikā
Atvērti flakoni: zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas ir pierādīta 28 dienas, uzglabājot 2° - 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas metode izslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs.
Pagatavots infūziju šķīdums: atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte, sargājot no gaismas, ir pierādīta līdz pat:
7 dienām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 2 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu polietilēna pudelē līdz 1,25 mg/ml koncentrācijai;
24 stundām, uzglabājot 2-8°C un 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 5 % glikozes šķīdumu polipropilēna maisā līdz 1,25 mg/ml koncentrācijai;
2 dienām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 7 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu polietilēna pudelē līdz 0,5 mg/ml koncentrācijai;
24 stundām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 7 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 5 % glikozes šķīdumu polipropilēna maisā līdz 0,5 mg/ml koncentrācijai.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām, uzglabājot 2° - 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Atvērta flakona un pagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nesummējas.
Iznīcināšana
Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāievēro vadlīnijas par rīkošanos ar citotoksiskiem līdzekļiem.
Piezīme
S-liposomālā doksorubicīna un parastā doksorubicīna, piemēram, Doxorubicin Actavis, devas ir atšķirīgas. Šīs abas zāles nedrīkst izmantot, lai aizvietotu vienu ar otru.
Nesaderība
Doksorubicīnu nedrīkst sajaukt ar heparīnu, jo var veidoties nogulsnes, un to nedrīkst sajaukt ar 5-fluoruracilu, jo iespējama sairšana. Jāizvairās no ilgstošas saskares ar citiem sārmainiem pH šķīdumiem, jo tas var izraisīt šo zāļu hidrolīzi.
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
SASKAŅOTS ZVA 22-11-2018
PAGE \* MERGEFORMAT 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 ml satur 2 mg doksorubicīna hidrohlorīda (Doxorubicini hydrochloridum).
Katrs 5 ml flakons satur 10 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs 10 ml flakons satur 20 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs 25 ml flakons satur 50 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs 50 ml flakons satur 100 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs 75 ml flakons satur 150 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Katrs 100 ml flakons satur 200 mg doksorubicīna hidrohlorīda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 3,54 mg nātrija katrā koncentrāta ml (0,154 mmol/l).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, sarkans šķīdums. pH ir 3 (2,8-3,2) un osmolaritāte ir 286 mOsm/kg.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Doxorubicin Actavis indicēts šādu slimību ārstēšanai:
sīkšūnu plaušu vēzis (SŠPV);
krūts vēzis;
olnīcu vēža recidīvs;
intravezikāla profilakse, lai izvairītos no virspusēja urīnpūšļa audzēja recidīva pēc urīnpūšļa audzēja transuretrālas rezekcijas (TUR);
lokāla progresējoša vai metastātiska urīnpūšļa audzēja sistēmiska ārstēšana;
neoadjuvanta un adjuvanta osteosarkomas terapija;
progresējoša mīksto audu sarkoma pieaugušiem pacientiem;
Jūinga sarkoma;
Hodžkina limfoma;
izteikti ļaundabīga ne-Hodžkina limfoma;
akūtas limfoleikozes indukcijas un konsolidācijas terapija;
akūta mieloleikoze;
progresējoša multipla mieloma;
progresējošs endometrija audzējs vai tā recidīvs;
Vilmsa audzējs (II stadijā augstas malignitātes gadījumos, visās izplatības stadijās (III-IV));
progresējošs papillārs/folikulārs vairogdziedzera audzējs;
anaplastisks vairogdziedzera audzējs;
progresējoša neiroblastoma.
Doksorubicīnu bieži izmanto kombinētās ķīmijterapijas shēmās kopā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Doxorubicin Actavis drīkst ievadīt tikai kvalificēta ārsta, kuram ir liela pieredze citostatisko līdzekļu terapijā, uzraudzībā. Turklāt pacienti terapijas laikā rūpīgi un regulāri jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Letālas kardiomiopātijas riska dēļ, pirms katra terapijas kursa jāizvērtē riska/ieguvuma attiecība katram pacientam individuāli.
Doksorubicīns ir paredzēts tikai intravenozai vai intravezikālai ievadīšanai.
Intravenoza ievadīšana
Doksorubicīnu var ievadīt intravenozi dažu minūšu ilgas bolus injekcijas veidā vai arī īsas infūzijas, kas nav ilgāka par stundu, vai arī līdz pat 24 stundu ilgas infūzijas veidā (skatīt arī 6.3. apakšpunktu). Monoterapijas gadījumā, devu var sadalīt un ievadīt 2 – 3 secīgu dienu laikā. Šķīdumu jāievada caur infūzijas sistēmu brīvas plūsmas intravenozā infūzijā (atšķaidot ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 50 mg/ml (5 %) dekstrozes šķīdumu injekcijām), kas ilgst 2 līdz 15 minūtes. Šāds ievadīšanas veids samazina tromboflebīta vai perivenozas ekstravazācijas risku, kas varētu izraisīt smagu lokālu celulītu, vezikulāciju un audu nekrozi. Tieša intravenoza injekcija nav ieteicama, jo pastāv ekstravazācijas risks, kas var rasties pat atbilstošas asins atgriešanas gadījumā, aspirējot ar adatu (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Doksorubicīna deva ir atkarīga no dozēšanas shēmas, pacienta vispārējā veselības stāvokļa un iepriekšējās terapijas. Doksorubicīna dozēšanas shēma ir atkarīga no indikācijas (norobežoti audzēji vai akūta leikoze) un saskaņā ar tā lietošanu specifiskā terapijas režīmā (monoterapijā vai kombinācijā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem, vai kā daļu no multidisciplināras ārstēšanas, kas ietver ķīmijterapijas, ķirurģiskas procedūras un staru terapijas kombināciju un hormonālo ārstēšanu).
Monoterapija: devu parasti aprēķina, pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (mg/m2). Tā rezultātā, lietojot doksorubicīnu monoterapijā, ieteicamā deva ir 60 - 75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc trim nedēļām.
Kombinēta shēma: ja doksorubicīna hidrohlorīdu lieto kombinācijā ar citiem pretaudzēju līdzekļiem ar pārklājošos toksicitāti, piemēram, lielām intravenozām ciklofosfamīda vai līdzīgu antraciklīnu savienojumu devām, piemēram, daunorubicīnu, idarubicīnu un/vai epirubicīnu, doksorubicīna deva jāsamazina līdz 30 - 60 mg/m2, ievadot ik pēc 3-4 nedēļām.
Pacientiem, kuriem nav iespējams ievadīt pilnu devu (piemēram, imūnsupresijas gadījumā, gados vecākiem pacientiem), alternatīva deva ir 15 – 20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko ievada katru nedēļu.
Lai izvairītos no kardiomiopātijas, visa terapijas kursa kopējā kumulatīvā doksorubicīna (tajā skaitā arī līdzīgu zāļu, piemēram, daunorubicīna) deva nedrīkst pārsniegt 450 – 550 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Ja pacients ar sirds slimību saņem arī videnes un/vai sirds rajona apstarošanu, iepriekš ir saņēmis arī terapiju ar alkalizējošiem līdzekļiem vai vienlaicīgi saņem terapiju ar iespējami kardiotoksiskām zālēm, kā arī palielināta riska pacientiem (arteriālā hipertensija vismaz 5 gadus, iepriekšējiem koronāriem, sirds vārstuļu vai miokarda bojājumiem, kā arī pacienti, kuri vecāki par 70 gadiem), maksimālā kopējā deva nedrīkst pārsniegt 400 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma un šiem pacientiem jānovēro sirdsdarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumu gadījumā deva jāsamazina atbilstoši šādai tabulai:
Bilirubīna līmenis serumā
Ieteicamā deva
20 – 50 mikromoli/l
½ no parastās devas
50 - 85 mikromoli/l
¼ no parastās devas
Doksorubicīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (> 85 mikromoli/l) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Nieru mazspējas gadījumā, kad GFĀ ir mazāks par 10 ml/min, jāievada 75 % no aprēķinātās devas.
Pediatriskā populācija
Ņemot vērā nozīmīgu doksorubicīna inducētas kardiotoksicitātes risku bērniem, jālieto noteiktās maksimālās kumulatīvās devas, kas atkarīgas no pacienta vecuma. Parasti uzskata, ka bērniem (kuri jaunāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir 300 mg/m2, bet pusaudžiem (kuri vecāki par 12 gadiem) maksimālā kumulatīvā deva ir noteikta 450 mg/m2. Zīdaiņiem maksimālā kumulatīvā deva līdz šim nav noteikta, un pieņem, ka arī panesamība ir sliktāka.
Bērniem devas ir jāsamazina, jo viņiem ir palielināts kardiotoksicitātes risks, it īpaši vēlīnas toksicitātes risks. Jāņem vērā, ka iespējama mielotoksicitāte, kas vissmagāk var izpausties 10 līdz 14. dienā pēc terapijas sākuma.
Pacienti ar lieko ķermeņa masu
Pacientiem ar lieko ķermeņa masu var būt nepieciešama mazāka sākuma deva vai arī ilgāks starplaiks starp devu lietošanas reizēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Intravezikāla ievadīšana
Virspusēja urīnpūšļa vēža ārstēšanai un recidīva profilaksei pēc transuretrālas rezekcijas (TUR) doksorubicīnu var ievadīt intravezikāli. Ieteicamā intravezikālās terapijas deva virspusēja urīnpūšļa vēža ārstēšanai ir 30 – 50 mg, atšķaidot ar 25 – 50 ml fizioloģiska šķīduma, vienā instilācijā. Optimālā koncentrācija ir aptuveni 1 mg/ml. Šķīdumam jāsaglabājas urīnpūslī 1 – 2 stundas. Šajā laikā pacientam jāpagriežas par 900 katras 15 minūtes. Lai izvairītos no nevēlamas sajaukšanās ar urīnu, pacients jābrīdina nelietot nekādu šķidrumu 12 stundas pirms instilācijas (tas samazinās saražotā urīna daudzumu līdz aptuveni 50 ml/stundā). Intravezikālu ievadīšanu var atkārtot ar 1 nedēļas līdz 1 mēneša intervālu, atkarībā no tā vai ārstēšana ir terapeitiska vai profilaktiska.
Piezīme
S-liposomālā doksorubicīna un parastā doksorubicīna, piemēram, Doxorubicin Actavis, lietošana ir atšķirīga. Šīs abas zāles nedrīkst izmantot savstarpējai aizvietošanai.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret citiem antraciklīnu grupas līdzekļiem vai antracēndioniem.
Kontrindikācijas intravenozai ievadīšanai:
pastāvīga mielosupresija vai smags stomatīts, kas radies pēc iepriekšējas citotoksiskas terapijas un/vai apstarošanas;
vispārēja infekcija;
smagi aknu darbības traucējumi;
smaga aritmija, sirdsdarbības traucējumi, miokarda infarkts anamnēzē, akūta iekaisīga sirds slimība;
iepriekšēja antraciklīnu terapija ar maksimālajām kumulatīvajām devām;
paaugstināta nosliece uz asiņošanu;
mātes, kuras baro bērnu ar krūti.
Kontrindikācijas intravezikālai ievadīšanai:
invazīvi audzēji, kas penetrējuši urīnpūslī (virs T1);
urīnceļu infekcijas;
urīnpūšļa iekaisums;
kateterizācijas problēmas, piemēram, urīnizvadkanāla stenoze;
hematūrija;
mātes, kuras baro bērnu ar krūti.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Doksorubicīnu drīkst ievadīt tikai ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze vēža ārstēšanai paredzēto ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā.
Pirms doksorubicīna ievadīšanas pacientiem jāatlabst no akūtas toksicitātes saistībā ar iepriekšējo citotoksisko terapiju (piemēram, stomatīta, neitropēnijas, trombocitopēnijas un ģeneralizētas infekcijas).
Pirms Doxorubicin Actavis terapijas vai tās laikā ieteicami šādi kontroles izmeklējumi (tas, cik bieži šie izmeklējumi tiks veikti, būs atkarīgs no pacienta vispārējā stāvokļa, devas un vienlaicīgi lietotām zālēm):
plaušu un krūšu kurvja rentgenogramma un EKG;
regulāra sirds funkcijas novērtēšana (LVEF, ko nosaka, piemēram, ar EKG, UCG un MUGA skenēšanu);
mutes dobuma un rīkles ikdienas apskate, lai noteiktu gļotādas izmaiņas;
asins analīzes: hematokrīts, trombocītu skaits, leikocitārā formula, ASAT, ALAT, LDH, bilirubīns, urīnskābe.
Terapijas kontrole
Pirms terapijas sākuma ieteicams noteikt aknu darbības rādītājus, izmantojot standarta metodes, piemēram, nosakot ASAT, ALAT, sārmaino fosfotāzi un bilirubīnu, kā arī jāpārbauda nieru darbība.
Kreisā sirds kambara darbības kontrole
Lai optimizētu pacienta sirds stāvokli, jānosaka kreisā kambara izsviedes frakcija (left ventricular ejection fraction - LVEF) ar ultraskaņu vai sirds scintigrāfiju. Šī pārbaude jāveic pirms terapijas sākuma un pēc katras kumulatīvās devas, kas ir apmēram 100 mg/m2.
Sirds funkcija
Terapija ar antraciklīniem ir saistīta ar kardiotoksicitātes risku. Tā var izpausties kā agrīna (jeb akūta) vai vēlīna toksiskā iedarbība.
Agrīna (jeb akūta) toksiskā iedarbība: doksorubicīna agrīnā kardiotoksicitāte galvenokārt izpaužas kā sinusa tahikardija un/vai tādas nespecifiskas pārmaiņas elektrokardiogrammā (EKG) kā ST−T zoba pārmaiņas. Novērotas arī tahiaritmijas, tajā skaitā priekšlaicīgas kambaru kontrakcijas un kambaru tahikardija, bradikardija, kā arī atrioventrikulāra un Hisa kūlīša kājiņu blokāde. Šie simptomi parasti liecina par akūtu pārejošu toksicitāti. QRS kompleksa samazināšanas un palielināšanās ārpus normas robežām var liecināt par doksorubicīna hidrohlorīda izraisītu kardiomiopātiju. Kā likums, pacientiem ar normālu sākotnējo LVEF (= 50 %), absolūtās vērtības samazinājums par 10 % vai arī samazināšanās zem 50 % sliekšņa, liecina par sirdsdarbības traucējumiem, un šajos gadījumos rūpīgi jāapsver terapija ar doksorubicīna hidrohlorīdu.
Vēlīna toksiskā iedarbība: vēlīnā kardiotoksicitāte parasti attīstās vēlīnā doksorubicīna terapijas laikā vai arī 2 − 3 mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, taču novērota arī vēlāka kardiotoksicitāte − vairākus mēnešus vai pat dažus gadus pēc terapijas beigām. Vēlīnā kardiomiopātija izpaužas kā kreisā kambara izsviedes frakcijas (LVEF) samazināšanās un/vai sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pazīmes un simptomi, piemēram, elpas trūkums, plaušu tūska, perifērā tūska, kardiomegālija un hepatomegālija, oligūrija, ascīts, pleiras izsvīdums un galopa ritms. Ziņots arī par subakūtām izpausmēm, piemēram, perikardītu/miokardītu. Dzīvību apdraudoša SSM ir vissmagākā antraciklīnu inducētā kardiomiopātijas forma, un tā liecina par šo zāļu kumulatīvu devas ierobežojošu toksicitāti.
Pirms doksorubicīna terapijas sākuma jāizvērtē sirds funkcija un terapijas laikā tā jākontrolē, lai maksimāli samazinātu smaga sirds bojājuma rašanās risku. Šo risku var samazināt, ja terapijas gaitā regulāri pārbauda LVEF un, tikko parādās sirds funkcijas traucējumi, nekavējoties pārtraucot doksorubicīna terapiju. Piemērotākā kvantitatīvā metode atkārtotai sirds funkcijas kontrolei (LVEF novērtēšanai) ir radionuklīdā angiogrāfija (MUGA) vai ehokardiogrāfija (EHOKG). Novērtējot sirds stāvokli pirms terapijas, ieteicams veikt EKG un MUGA skenēšanu vai EHOKG, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku. Pēc tam kontrolē LVEF, veicot atkārtotas MUGA vai EHOKG, it īpaši tad, ja tiek izmantotas lielas, kumulatīvas antraciklīnu devas. Visā novērošanas periodā jāizmanto viena un tā pati izmeklēšanas metode.
Tiek uzskatīts, ka SSM varbūtība, lietojot kumulatīvo devu 300 mg/m2 ir aptuveni no 1 % līdz 2 %, un tā lēnām paaugstinās, kopējai kumulatīvajai devai palielinoties līdz 450 – 550 mg/m2. Pēc tam SSM attīstības risks pakāpeniski paaugstinās, tāpēc nav ieteicams pārsniegt maksimālo kumulatīvo devu 550 mg/m2. Ja pacientam ir arī citi iespējamie kardiotoksicitātes riska faktori (kardiovaskulāra slimība anamnēzē, iepriekš lietoti antraciklīni vai antracēndioni, agrāk saņemta vai vienlaicīgi piemērota staru terapija videnes/perikarda apvidū un vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas var nomākt sirds kontraktilitāti, tajā skaitā ciklofosfamīds un 5-fluoruracils), doksorubicīna kardiotoksicitāte iespējama arī, lietojot mazākas kumulatīvās devas un tāpēc rūpīgi jānovēro sirdsdarbība.
Iespējams, ka doksorubicīna un citu antraciklīnu vai antracēndionu toksiskā iedarbība summējas.
Aknu darbība
Galvenais doksorubicīna eliminācijas ceļš ir aknu – žults izvades sistēma. Pirms doksorubicīna terapijas un tās laikā jāpārbauda kopējā bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientiem, kuriem ir paaugstināta bilirubīna koncentrācija, var būt lēnāks zāļu klīrenss un palielināta vispārējā toksicitāte. Šiem pacientiem ieteicams ievadīt mazākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem doksorubicīnu ievadīt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumi
Ieteicama profilaktiska pretvemšanas līdzekļu lietošana.
Iekaisuma, čūlu vai caurejas gadījumā nedrīkst lietot doksorubicīnu.
Hematoloģiskā toksicitāte
Doksorubicīns var izraisīt mielosupresiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagas mielosupresijas gadījumā nedrīkst lietot doksorubicīnu; šajā gadījumā nepieciešams samazināt devu vai arī atlikt ievadīšanu. Jāievēro piesardzība, lai nodrošinātu, ka nopietnas infekcijas un/vai asiņošanas gadījumi tiktu ārstēti ātri un efektīvi. Pastāvošās infekcijas jāārstē pirms terapijas ar doksorubicīnu uzsākšanas. Pirms katra doksorubicīna terapijas cikla, kā arī tā laikā, jāizvērtē asins aina, tajā skaitā leikocitāro formulu. Doksorubicīna hematoloģiskā toksicitāte galvenokārt izpaužas ar atgriezenisku, no devas atkarīgu, leikopēniju un/vai granulocitopēniju (neitropēniju), kas ir arī šo zāļu visbiežākā akūtā, devu ierobežojošā blakusparādība. Leikopēnija un neitropēnija augstāko rādītāju parasti sasniedz 10.−14. dienā pēc zāļu ievadīšanas; lielākajā daļā gadījumu līdz 21. dienai leikocītu/neitrofilo leikocītu skaits normalizējas. Gadījumā, ja asins rādītāji nenormalizējas, jāapsver devas samazināšana vai intervāla pagarināšana starp lietošanas reizēm. Iespējama arī trombocitopēnija un anēmija. Smagas pakāpes mielosupresijas klīniskās sekas ir drudzis, infekcijas, sepse/septicēmija, septisks šoks, asiņošana, audu hipoksija vai nāve.
Sekundāra leikoze
Pacientiem, kuri ārstēti ar antraciklīniem, novērota sekundāra leikoze ar vai bez preleikēmiskās fāzes. Sekundārā leikoze biežāk sastopama tad, ja šādas zāles ievadītas kombinācijā ar DNS bojājošiem pretaudzēju līdzekļiem, kad pacienti iepriekš saņēmuši intensīvu citotoksisku terapiju vai lietotas pieaugošas antraciklīnu devas. Šīm leikozēm var būt no 1 līdz 3 gadiem ilgs latentais periods.
Audzēja sabrukšanas sindroms
Plaša purīna katabolisma, ko pavada ātra, zāļu izraisīta vēža šūnu sabrukšana (audzēja šūnu sabrukšanas sindroms), rezultātā doksorubicīns var izraisīt hiperurikēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēc sākotnējās terapijas, jāizvērtē urīnskābes, kālija, kalcija fosfāta un kreatinīna koncentrācija asinīs. Hidratācija, urīna alkalizācija un profilakse ar allopurinolu, lai novērstu hiperurikēmiju var samazināt iespējamās audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas.
Kanceroģenēze, mutaģenēze un fertilitātes traucējumi
In vitro un in vivo testos doksorubicīns bija genotoksisks un mutagēns, tas var izraisīt neauglību (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).
Intravezikāla ievadīšana
Intravezikāla doksorubicīna ievadīšana var izraisīt ķīmiska cistīta simptomus (piemēram, dizūriju, biežāku urinēšanu, niktūriju, strangūriju, hematūriju, urīnpūšļa sieniņas nekrozi).
Īpaša piesardzība nepieciešama gadījumos, kad ir problēmas ar katetru ievadīšanu (piemēram, urīnizvadkanāla nosprostojums, ko izraisa intravezikāla audzēja invāzija).
Intravezikāla ievadīšana ir kontrindicēta ārstējot pacientus ar invazīviem audzējiem, kas penetrējuši urīnpūslī (virs T1).
Intravezikālu ievadīšanu nedrīkst mēģināt veikt pacientiem ar invazīviem audzējiem, kas penetrējuši urīnpūšļa sieniņā, pacientiem ar urīnceļu infekcijām, pacientiem ar iekaisīgiem urīnpūšļa stāvokļiem.
Staru terapija
Obligāti jāievēro īpaša piesardzība, ārstējot pacientus, kuri iepriekš saņēmuši staru terapiju, pašlaik saņem staru terapiju vai arī staru terapija ir plānota. Šiem pacientiem ir īpašs lokālu reakciju risks apstarotajā laukumā (staru terapijas rikošeta fenomens), ja tiek ievadīts Doxorubicin Actavis. Šajā saistībā ir ziņots par smagu, dažkārt letālu, hepatotoksicitāti (aknu bojājumu). Iepriekšēja videnes apstarošana palielina doksorubicīna kardiotoksicitātes risku. Šajā gadījumā jo īpaši, nedrīkst pārsniegt kumulatīvo devu 400 mg/m2.
Pretvēža terapijas
Doksorubicīns var pastiprināt citu pretvēža terapiju toksisko darbību. Ir ziņots par ciklofosfamīda izraisīta hemorāģiskā cistīta saasināšanos un 6-merkaptopurīna hepatotoksicitātes palielināšanos. Doksorubicīna, tāpat kā citu citotoksisko līdzekļu lietošanas gadījumā, reizēm novērots tromboflebīts un trombembolisks fenomens, tajā skaitā plaušu embolija (dažos gadījumos letāla) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Vakcīnas
Vakcinācija nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstējoties ar doksorubicīna hidrohlorīdu, pacientiem jāizvairās no kontakta ar personām, kuras nesen vakcinētas pret poliomielītu.
Cita
Doksorubicīna sistēmiskais klīrenss ir mazāks pacientiem ar lieko ķermeņa masu (t.i., > 130 % no ideālās ķermeņa masas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacienti jāinformē, ka urīns var iekrāsoties sarkanā krāsā, it īpaši pirmā porcija pēc zāļu ievadīšanas, bet par to nav jāuztraucas.
Durstīšanas vai dedzināšanas sajūta ievadīšanas vietā var liecināt par nelielu ekstravazāciju. Ekstravazācijas gadījumā vai, rodoties aizdomām par to, injekcija jāpārtrauc un jāturpina citā asinsvadā. Skartā rajona 24 stundu ilga atvēsināšana var samazināt diskomfortu. Pacients rūpīgi jānovēro vairāku nedēļu garumā. Var būt nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Doxorubicin Actavis satur 3,54 mg (< 1 mmol) nātrija katrā koncentrāta mililitrā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Doksorubicīna kardiotoksicitāti pastiprina iepriekšēja vai vienlaicīga citu antraciklīnu vai citu potenciāli kardiotoksisku zāļu (piemēram, 5-fluoruracila, ciklofosfamīda vai paklitaksela) lietošana, vai arī zāles, kas ietekmē sirds funkciju (piemēram, kalcija antagonisti). Lietojot doksorubicīnu kopā ar minētajām zālēm, rūpīgi jānovēro sirdsdarbība.
Trastuzumaba lietošana kopā ar antraciklīniem (piemēram, doksorubicīnu) ir saistīta ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku. Trastuzumaba lietošana kopā ar antraciklīniem pašlaik nav ieteicama, izņemot labi kontrolētu klīnisko pētījumu ietvaros, kuros tiek sekots sirdsdarbībai. Ja antraciklīni tiek lietoti pēc trastuzumaba terapijas beigām, iespējams paaugstināts kardiotoksicitātes risks. Ja iespējams, pirms antraciklīnu terapijas uzsākšanas jābūt pietiekami ilgam laika periodam (līdz pat 22 nedēļām) pēc trastuzumaba terapijas beigām. Obligāti rūpīgi jānovēro sirdsdarbība.
(Iepriekšēja) ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē kaulu smadzeņu funkciju (piemēram, citostatiski līdzekļi, sulfonamīdi, hloramfenikols, fenitoīns, amidopirīna atvasinājumi, antiretrovīrusu zāles) var izraisīt smagus asinsrades traucējumus. Nepieciešamības gadījumā jāmaina doksorubicīna deva. Doksorubicīna terapijas toksiskā ietekme var palielināties, lietojot kombinācijā ar citiem citostatiskiem līdzekļiem (piemēram, citarabīnu, cisplatīnu, ciklofosfamīdu).
Doksorubicīna hepatotoksicitāti var pastiprināt citi hepatotoksiski terapijas veidi (piemēram, 6-merkaptopurīns).
Doksorubicīns tiek metabolizēts ar citohroma P450 (CYP450) starpniecību, un tas ir Pgp transportsistēmas substrāts. Vienlaicīga CYP450 un/vai Pgp inhibitoru lietošana var izraisīt doksorubicīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanos, kā rezultātā iespējama palielināta toksicitāte. Turpretim, vienlaicīga CYP450 induktoru, piemēram, rifampicīna un barbiturātu, lietošana var samazināt doksorubicīna koncentrāciju plazmā un samazināt tā efektivitāti.
Ciklosporīns (CYP3A4 un Pgp inhibitors) palielināja doksorubicīna un doksorubicinola AUC attiecīgi par 55 % un 350 %. Šīs kombinācijas gadījumā doksorubicīna devu ieteicams samazināt par 40 %.
Pierādīts, ka cimetidīns arī samazina doksorubicīna plazmas klīrensu un palielina doksorubicīna AUC.
Lietojot paklitakselu īsi pirms doksorubicīna, var samazināties doksorubicīna klīrenss un palielināties tā koncentrāciju plazmā. Daži dati liecina, ka šis efekts ir mazāk izteikts, ja doksorubicīnu lieto pirms paklitaksela.
Lietojot vienlaicīgi ar doksorubicīnu, var samazināties pretkrampju līdzekļu (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, valproāta) uzsūkšanās.
Pēc vienlaicīgas doksorubicīna un ritonavīra lietošanas ziņots par paaugstinātu doksorubicīna koncentrāciju serumā.
Vienlaicīgas citu citostatisko līdzekļu (piemēram, citarabīna, cisplatīna, ciklofosfamīda) lietošanas gadījumā iespējama pastiprināta doksorubicīna terapijas izraisītā toksicitāte. Saistībā ar kombinētu terapiju ar citarabīnu tika ziņots par resnās zarnas nekrozi ar masīvu asiņošanu un smagām infekcijām.
Klozapīns var paaugstināt doksorubicīna hematoloģiskās toksicitātes risku un smaguma pakāpi.
Doksorubicīna terapijas laikā iespējama izteikta amfotericīna B nefrotoksicitāte.
Tā kā doksorubicīns tiek ātri metabolizēts un galvenokārt izvadīts caur žultsceļiem, vienlaicīga lietošana ar zināmiem hepatotoksiskiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem (piemēram, merkaptopurīnu, metotreksātu, streptozocīnu) iespējams var palielināt doksorubicīna toksicitāti, kam pamatā ir samazināts zāļu aknu klīrenss. Vienlaicīgas hepatotoksisku līdzekļu lietošanas gadījumā obligāti jāpielāgo doksorubicīna devas.
Doksorubicīns ir spēcīgs radiosensibilizējošs līdzeklis, un tā izraisītais rikošeta efekts var būt dzīvībai bīstams. Jebkura iepriekšēja, vienlaicīga vai sekojoša staru terapija var palielināt doksorubicīna kardiotoksicitāti vai hepatotoksicitāti. Tas attiecas arī uz vienlaicīgu kardiotoksisku vai hepatotoksisku zāļu lietošanu.
Doksorubicīns var izraisīt hemorāģiska cistīta saasināšanos, ko izraisījusi iepriekšēja terapija ar ciklofosfamīdu.
Doksorubicīna terapijas rezultātā var paaugstināties urīnskābes koncentrācija serumā; tāpēc var būt nepieciešama urīnskābi pazeminošo līdzekļu devas pielāgošana.
Doksorubicīns var samazināt arī digoksīna perorālo biopieejamību.
Doksorubicīna terapijas laikā pacientus nevajadzētu aktīvi vakcinēt, un pacientiem arī jāizvairās no kontakta ar personām, kuras nesen vakcinētas pret poliomielītu.
Doksorubicīns saistās ar heparīnu un 5-fluoruracilu. Līdz ar to iespējama nogulsnēšanās un iedarbības zudums abām vielām. Sīkāku informāciju skatīt 6.2.apakšpunktā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Doksorubicīns bija genotoksisks un mutagēns in vitro un in vivo testos (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Kontracepcija sievietēm un vīriešiem
Seksuāli aktīviem vīriešiem un sievietēm, ārstējoties ar doksorubicīnu, jāizmanto drošas kontracepcijas metodes. Vīriešiem un sievietēm arī 6 mēnešus pēc terapijas beigām jāizmanto drošas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Doksorubicīnu nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Vispār citostatiskos līdzekļus grūtniecības laikā drīkst lietot tikai stingri noteiktu indikāciju gadījumā, izvērtējot ieguvumu mātei un iespējamo kaitējumu auglim. Pētījumos ar dzīvniekiem doksorubicīnam novēroja embrio-, feto- un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Ir ziņots, ka doksorubicīns izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem. Doksorubicīna terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Sievietēm doksorubicīns var izraisīt neauglību zāļu lietošanas laikā. Doksorubicīns var izraisīt amenoreju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēc terapijas pārtraukšanas ovulācija un menstruācijas atjaunojas, lai gan var rasties priekšlaicīga menopauze.
Doksorubicīns ir mutagēns un var izraisīt cilvēka spermatozoīdu hromosomu bojājumu. Oligospermija vai azospermija var būt nepārejoša; tomēr dažos gadījumos ir ziņots par spermatozoīdu skaita normalizēšanos. Tas var notikt vairākus gadus pēc terapijas beigām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tā kā bieži rodas slikta dūša un vemšana, ieteicams atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Doksorubicīna terapija bieži izraisa nevēlamas blakusparādības un dažas no šīm blakusparādībām ir pietiekami smagas, kad būtu nepieciešama rūpīga pacienta novērošana. Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežumu un veidu ietekmē ievadīšanas ātrums un deva. Kaulu smadzeņu nomākums ir akūta, no devas atkarīga blakusparādība, bet vairumā gadījumu tas ir pārejoši. Doksorubicīna kaulu smadzeņu/hematoloģiskās toksicitātes klīniskās izpausmes var būt drudzis, infekcijas, sepse/septicēmija, septisks šoks, asiņošanas, audu hipoksija vai nāve. Slikta dūša un vemšana, kā arī alopēcija rodas gandrīz visiem pacientiem.
Intravezikālas ievadīšanas gadījumā iespējamas sekojošas blakusparādības: hematūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla kairinājums, strangūrija un polaksiūrija. Šīs reakcijas parasti ir vidēji smagas un īslaicīgas. Intravezikāla doksorubicīna ievadīšana dažkārt var izraisīt hemorāģisku cistītu; tas var izraisīt samazinātu urīnpūšļa kapacitāti.
Ekstravazācijas rezultātā iespējams smags celulīts, čūlas, tromboflebīts, limfangīts un lokāla audu nekroze, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska iejaukšanās (tajā skaitā ādas transplantācija).
Sastopamības biežuma klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Ļoti bieži
Bieži
Retāk
Reti
Ļoti reti
Nav zināmi
Infekcijas un infestācijas
Sepse, septicēmija
Labdabīgi un ļaundabīgi audzēji
Akūta limfoleikoze, akūta mieloleikoze
Sekundāra leikoze, ievadot kombinācijā ar pretvēža zālēm, kas var bojāt DNS ( skatīt 4.4. apakšpunktu), audzēja sabrukšanas sindroms
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Kaulu smadzeņu nomākums, tajā skaitā leikopēnija, neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija*)
Imūnās sistēmas traucējumi
Anafilaktiskas reakcijas
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Karstuma viļņi
Acu bojājumi
Konjunktivīts
Pastiprināta asaru izdalīšanās
Sirds funkcijas traucējumi
Kardiotoksicitāte**)
Dzīvībai bīstama sastrēguma (dilatācijas) kardiomiopātija (pēc kumulatīvās devas 550 mg/m2); sinusa tahikardija, ventrikulāra tahikardija, tahiaritmija, supraventrikulāras un ventrikulāras ekstrasistoles, bradikardija, aritmija; asimptomātiska kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās
Nespecifiskas EKG izmaiņas (ST izmaiņas, zema voltāža, pagarināts QT intervāls); atsevišķi dzīvībai bīstamu aritmiju gadījumi; akūta kreisā kambara mazspēja, perikardīts, letāls perikardīta-miokardīta sindroms; atrioventrikulāra blokāde, Hisa kūlīša zaru blokāde
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Asiņošana
Flebīts
Trombembolija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumi***), caureja, slikta dūša un vemšana; mukozīts, stomatīts, ezofagīts
Anoreksija
Iespējama kuņģa – zarnu trakta asiņošana, mutes, rīkles, barības vada un kuņģa – zarnu trakta gļotādas čūlas; ievadot vienlaicīgi ar citarabīnu, ziņots par resnās zarnas čūlu un nekrozi, it īpaši aklās zarnas (skatīt 4.5. apakšpunktu)
Mutes dobuma gļotādas hiperpigmentācija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bronhospazmas, staru terapijas izraisīts pneimonīts
Ādas un zemādas audu bojājumi
Alopēcija (no devas atkarīga un vairumā gadījumu atgriezeniska); apsārtums; fotosensibilizācija
Lokālas paaugstinātas jutības reakcijas apstarotajā ķermeņa daļā („staru terapijas rikošeta fenomens”), nieze
Nātrene, ekzantēma, ādas un nagu hiperpigmentācija, oniholīze; ekstravazācija (kas var izraisīt smagu celulītu, čūlas, tromboflebītu, limfangītu un lokālu audu nekrozi)
Akrāla eritēma; pūšļu veidošanās, plaukstu – pēdu eritrodizestēzija
Aktīniska keratoze
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Artralģija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Urīna iekrāsošanās sarkanā krāsā
Dizūrija; ķīmisks cistīts pēc intravezikālas ievadīšanas (ar dizūrijas sūdzībām, piemēram, urīnpūšļa kairinājums, urīnizvadkanāla kairinājums, dizūrija, strangūrija, polaksiūrija, hematūrija, urīnpūšļa spazmas, hemorāģisks cistīts)
Akūta nieru mazspēja (atsevišķos gadījumos); hiperurikēmija un sekojoša urīnskābes nefropātija kā sekas masīvai audzēja sabrukšanai
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Amenoreja; oligospermija, azospermija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Drudzis
Dehidratācija
Trīce, reibonis; reakcijas injekcijas vietā (lokālas eritematozas reakcijas pa vēnas gaitu, sāpes, flebīts, fleboskleroze)
Savārgums/vājums
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Hepatotoksicitāte (kas dažkārt progresē līdz cirozei), pārejoši paaugstināts aknu enzīmu līmenis
Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas
Starojuma radīts bojājums (ādā, plaušās, barības vadā, kuņģa - zarnu trakta gļotādā, sirdī), kas jau ir sadzijis, pēc doksorubicīna terapijas var atkal parādīties
*) Mielosupresija ir viena no devu ierobežojošām blakusparādībām, un tā var būt nopietna. Tā galvenokārt izpaužas kā leikocītu skaita samazināšanās. Leikopēniju novēroja gandrīz 75 % pacientu ar pietiekamu kaulu smadzeņu rezervi, kuri saņēma 60 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 21 dienas. Tika ziņots arī par trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju, lai gan ne tik bieži. Superinfekcijas (ļoti bieži) un asiņošana līdzīgi tika novērotas saistībā ar kaulu smadzeņu nomākuma rašanos. Mielosupresija parasti maksimāli izpaužas 10 - 14 dienas pēc doksorubicīna lietošanas, un vairumā gadījumu tā izzūd starp 21. un 28. dienu. Ja rodas trombocitopēnija vai anēmija, tā parādās tajā pašā laikā, bet parasti nav tik smagi izteikta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
**) Doksorubicīns ir kardiotoksisks. Kardiotoksisku blakusparādību risks paaugstinās staru terapijas laikā un pēc tās videnes rajonā pēc iepriekšējas terapijas ar potenciāli kardiotoksiskiem līdzekļiem (piemēram, antraciklīniem, ciklofosfamīdu) un gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 60 gadiem), kā arī pacientiem ar arteriālu hipertensiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Doksorubicīna kardiotoksiskā iedarbība var izpausties divējādi:
Akūtā tipa
Akūtā tipa blakusparādības, kas galvenokārt rodas pirmo 24 - 48 stundu laikā pēc terapijas sākšanas, nav atkarīgas no devas un tās izpaužas kā šādi simptomi: pārejoša aritmija (bieži), it īpaši sinusa tahikardija (bieži) un supraventrikulāras un ventrikulāras ekstrasistoles. Tām raksturīgas (ļoti reti) nespecifiskas EKG izmaiņas (ST izmaiņas, zema voltāža un pagarināts QT intervāls). Šīs izmaiņas parasti ir atgriezeniskas, un to rašanās nav kontrindikācija atkārtotai doksorubicīna lietošanai. Tomēr, doksorubicīna terapijas laikā vai dažas stundas pēc lietošanas var rasties dzīvībai bīstamas aritmijas; atsevišķos gadījumos ziņots par kreisā kambara mazspēju, perikardītu vai letālu perikardīta-miokardīta sindromu.
Vēlīnā tipa
Vēlīnā tipa blakusparādības ir no devas atkarīgas kumulatīvas orgānu toksicitātes izpausmes, kuras parasti ir neatgriezeniskas un bieži vien dzīvībai bīstamas. Tās bieži izpaužas kā sastrēguma (dilatācijas) kardiomiopātija ar kreisā kambara mazspējas pazīmēm dažu mēnešu laikā pēc terapijas beigām. Tomēr, kardiotoksicitāte var izpausties pirmo reizi pat vairākus gadus pēc terapijas beigām; tās sastopamības biežums palielinās līdz ar kopējo kumulatīvo devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
***) Doksorubicīna vemšanu izraisošais potenciāls ir augsts; relatīvi smagi izteikta slikta dūša un vemšana rodas apmēram 80 % pacientu pirmajā terapijas dienā, un arī vēlāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Akūta doksorubicīna pārdozēšana var izraisīt smagu mielosupresiju (galvenokārt leikopēniju un trombocitopēniju), kas parasti attīstās 10 – 14 dienu laikā pēc pārdozēšanas, toksisku iedarbību uz kuņģa – zarnu traktu (galvenokārt mukozītu) un akūtus sirdsdarbības traucējumus, kas var attīstīties 24 stundu laikā. Terapija ietver intravenozu antibiotisko līdzekļu ievadīšanu, granulocītu un trombocītu pārliešanu, kuņģa – zarnu trakta simptomu un sirdsdarbības traucējumu ārstēšanu. Jāapsver pacienta pārvietošana uz sterilu telpu un jālieto hemopoētiskais augšanas faktors.
Pierādīts, ka vienreizējas 250 mg un 500 mg lielas doksorubicīna devas ir letālas.
Ilgstoša pārdozēšana, kad kumulatīvā deva pārsniedz 550 mg/m2, paaugstina kardiomiopātijas risku un var izraisīt sirds mazspēju, kas jāārstē atbilstoši standarta vadlīnijām. Vēlīna sirds mazspēja var izpausties līdz pat 6 mēnešu laikā pēc pārdozēšanas.
Iespējams, ka hemodialīzes terapija nav lietderīga doksorubicīna intoksikācijas gadījumā, jo doksorubicīnam ir ļoti liels izkliedes tilpums un tikai 5 % no devas tiek izvadīts caur nierēm.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citotoksiski līdzekļi (antraciklīni un līdzīgas vielas).
ATĶ kods: L01DB01
Doksorubicīns pieder antraciklīnu antibiotisko līdzekļu grupai. Tā darbības mehānisms nav pilnībā izpētīts. Tiek uzskatīts, ka Doxorubicin Actavis pretvēža iedarbība izpaužas citotoksiskā darbības mehānisma rezultātā, it īpaši DNS interkalācijas rezultātā, topoizomerāzes II enzīma nomākšanā un veidojot reaktīvos skābekļa savienojumus (RSS). Tas viss nelabvēlīgi ietekmē DNS sintēzi: doksorubicīna molekulu interkalācija izraisa DNS un RNS polimerāžu darbības nomākumu, ietekmējot pamata atpazīšanu un secības specifiku. Topoizomerāzes II nomākums izraisa vienreizēju vai dubultu DNS spirāles ķēdes pārrāvumu. DNS ķēdes pārrāvums rodas arī ķīmiskās reakcijas rezultātā ar izteikti reaktīviem skābekļa savienojumiem, piemēram, hidroksīlo radikālu OHη. Tā rezultāta rodas mutaģenēze un hromosomu aberācijas.
Tiek uzskatīts, ka specifiskā doksorubicīna toksicitāte ir galvenokārt saistīta ar normālo audu proliferatīvo aktivitāti. Tādejādi, kaulu smadzenes, kuņģa – zarnu trakts un sēklinieki ir galvenie normālie audi, kas tiek bojāti.
Būtisks iemesls doksorubicīna un citu antraciklīnu terapijas neefektivitātei ir rezistences attīstība. Lai izvairītos no šūnu rezistences pret doksorubicīnu, ir apsvērta kalcija antagonistu, piemēram, verapamila, lietošana, jo primārais mērķis ir šūnu membrānas. Verapamils nomāc lēno kalcija transporta kanālu un var palielināt doksorubicīna uzsūkšanos šūnās. Doksorubicīna un verapamila kombinācija ir saistīta ar smagiem kardiotoksiskiem efektiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Izkliede
Intravenozas injekcijas gadījumā doksorubicīns ātri izdalās no asinīm un plaši izplatās audos, tajā skaitā plaušās, aknās, sirdī, liesā, limfmezglos, kaulu smadzenēs un nierēs. Izkliedes tilpums ir apmēram 25 l. 60 – 70 % saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Doksorubicīns nešķērso hematoencefālo barjeru, lai gan lielāku koncentrāciju likvorā var sasniegt pacientiem ar smadzeņu metastāzēm vai leikozes izplatību smadzenēs. Doksorubicīns ātri izplatās ascītā, kur tas sasniedz lielāku koncentrāciju kā plazmā. Doksorubicīns izdalās mātes pienā.
Eliminācija
Doksorubicīnam raksturīga trīsfāziska eliminācija no asinīm ar vidējiem eliminācijas pusperiodiem 12 minūtes (izkliede), 3,3 stundas un apmēram 30 stundas. Doksorubicīns tiek pakļauts ātram metabolismam aknās. Galvenais metabolīts ir farmakoloģiski aktīvais doksorubicinols. Citi metabolīti ir doksorubicīna aglikons, glikuronīda un sulfātu savienojumi. Aptuveni 40 līdz 50 % no ievadītās devas izdalās ar žulti 7 dienu laikā, no kuras pusi sastāda neizmainītas zāles, un pārējā daļa ir metabolīti. Tikai 5 – 15 % no ievadītas devas izdalās ar urīnu.
Īpašas pacientu grupas
Tā kā doksorubicīna izvadīšana notiek galvenokārt caur aknām, aknu darbības traucējumu gadījumā izvadīšana ir lēnāka, un tā rezultātā palielinās aizture un uzkrāšanās plazmā un audos.
Lai gan doksorubicīna izvadīšana caur nierēm ir tikai neliela, smagi nieru darbības traucējumi var ietekmēt kopējo izvadīšanu.
Pētījumā ar pacientiem ar lieko svaru (> 130 % no ideālās ķermeņa masas) tika novērts mazāks doksorubicīna klīrenss un ilgāks eliminācijas pusperiods salīdzinājumā ar normālas ķermeņa masas kontroles grupu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Literatūrā pieejamie dati par pētījumiem ar dzīvniekiem liecina, ka doksorubicīns ietekmē auglību, tas ir embrio- un fetotoksisks, kā arī teratogēns. Cita informācija liecina, ka doksorubicīns ir arī mutagēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds
Sālsskābe 0,1N (pH pielāgošanai)
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Doksorubicīnu nedrīkst sajaukt ar heparīnu, jo var veidoties nogulsnes, un to nedrīkst sajaukt ar 5-fluoruracilu, jo iespējama degradācija. Jāizvairās no ilgstošas saskares ar citiem sārmainiem pH šķīdumiem, jo tas var izraisīt šo zāļu hidrolīzi.
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 2 gadi.
Atvērti flakoni: zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas ir pierādīta 28 dienas, uzglabājot 2°- 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs.
Pagatavots infūziju šķīdums: atšķaidītu zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte, sargājot no gaismas, ir pierādīta līdz pat:
7 dienām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 2 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu polietilēna pudelē līdz 1,25 mg/ml koncentrācijai;
24 stundām, uzglabājot 2-8°C un 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 5 % glikozes šķīdumu polipropilēna maisā līdz 1,25 mg/ml koncentrācijai;
2 dienām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 7 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu polietilēna pudelē līdz 0,5 mg/ml koncentrācijai;
24 stundām, uzglabājot 2-8°C temperatūrā, un 7 dienām, uzglabājot 25°C temperatūrā, atšķaidot ar 5 % glikozes šķīdumu polipropilēna maisā līdz 0,5 mg/ml koncentrācijai.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām, uzglabājot 2° - 8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
Atvērta flakona un pagatavota šķīduma uzglabāšanas laiks nesummējas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).
Uzglabāt flakonu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar I klases brombutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar alumīnija vāciņu ar polipropilēna disku. Flakons var būt vai nebūt pārklāts ar plastmasas aizsargpārklājumu.
Iepakojumi:
1 x 5 ml flakons
10 x 5 ml flakoni
1 x 10 ml flakons
10 x 10 ml flakoni
1 x 25 ml flakons
1 x 50 ml flakons
1 x 75 ml flakons
1 x 100 ml flakons
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Doksorubicīns ir spēcīgs citotoksisks līdzeklis, ko drīkst nozīmēt, pagatavot un ievadīt tikai šo zāļu drošā lietošanā apmācīti veselības aprūpes speciālisti. Norādījumus par devām un ievadīšanas veidu skatīt 4.2. apakšpunktā. Rīkojoties, pagatavojot un iznīcinot doksorubicīnu, jāievēro šādas vadlīnijas.
Sagatavošana
Citotoksiskos līdzekļus ievadīšanai drīkst sagatavot tikai šo līdzekļu drošā lietošanā apmācīti veselības aprūpes speciālisti. Pirms rīkošanās skatīt vietējās vadlīnijas par citotoksiskajiem līdzekļiem.
Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm.
Personālam, kas rīkojas ar doksorubicīnu, jāvalkā aizsargapģērbs: brilles, halāts, vienreizējās lietošanas cimdi un maskas.
Visi līdzekļi, kas izmantoti ievadīšanai vai tīrīšanai, tajā skaitā arī cimdi, jāieliek bīstamo atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā (7000C).
Visi materiāli, kas izmantoti tīrīšanai, jāiznīcina kā minēts iepriekš.
Pēc cimdu novilkšanas, vienmēr nomazgājiet rokas.
Piesārņojums/izlīšana
Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu vai gļotādu, skartās vietas rūpīgi jāmazgā ar ziepēm un ūdeni vai nātrija bikarbonāta šķīdumu. Neberziet ādu ar cietu suku. Pārejošu ādas dzelšanas sajūtu var ārstēt ar maigu krēmu.
Gadījumā, ja notikusi saskare ar aci(-īm), pavelciet acu plakstiņu(-us) atpakaļ un vismaz 15 minūtes skalojiet skarto(-ās) aci(-is) ar lielu daudzumu ūdens vai parastu 0,9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Griezieties pēc medicīniskās palīdzības pie ārsta vai acu ārsta.
Izlīšanas vai noplūdes gadījumā, jālieto 1 % nātrija hipohlorīda šķīdums vai fosfāta buferis (pH>8) līdz šķīdums ir zaudējis savu krāsu. Jāizmanto attiecīgajā zonā uzglabājamā drāniņa vai sūklis. Divas reizes jāskalo ar ūdeni. Visas drēbes ievietojiet plastmasas maisiņā un apzīmogojiet to iznīcināšanai sadedzinot.
Iznīcināšana
Tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāievēro vadlīnijas par rīkošanos ar citotoksiskiem līdzekļiem.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
11-0491
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Pirmās reģistrācijas datums: 2011. gada 19. decembris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
02/2016
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras mājas lapā HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/"http://www.zva.gov.lv/
SASKAŅOTS ZVA 11-02-2016
