Domperidon Actavis

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Domperidon Actavis 10 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 12,72 mg domperidona maleāta, kas atbilst 10 mg domperidona (Domperidonum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 54,5 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar marķējumu „DM10” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Domperidon Actavis ir indicēts sliktas dūšas simptomu un vemšanas mazināšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Domperidon Actavis ir jālieto mazākajā efektīvajā devā iespējami īsāku laiku, kas nepieciešams, lai kontrolētu sliktu dūšu un vemšanu.

Domperidon Actavis ieteicams lietot iekšķīgi pirms ēšanas. Lietojot pēc ēšanas, zāļu uzsūkšanās ir nedaudz kavēta.

Pacientiem ir jācenšas lietot katru devu noteiktajā laikā. Ja noteiktā deva ir aizmirsta, tā ir jāizlaiž un jāturpina lietot zāļu devas parastajā, noteiktajā laikā. Devu nedrīkst dubultot, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Parasti maksimālais ārstēšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par vienu nedēļu.

Pieaugušie un pusaudži (no 12 gadu vecuma ar ķermeņa masu 35 kg vai vairāk)

Viena 10 mg tablete līdz trim reizēm dienā; maksimālā dienas deva – 30 mg.

Jaundzimušie, zīdaiņi, bērni (kuri ir jaunāki par 12 gadiem) un pusaudži, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 35 kg

Lai nodrošinātu precīzas devas, tabletes nav piemērotas lietošanai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 35 kg.

Aknu darbības traucējumi

Domperidon Actavis lietošana ir kontrindicēta vidēji smagu vai smagu aknu darbības traucējumu gadījumos (skatīt 4.3. apakšpunktu). Devas pielāgošana vieglu aknu darbības traucējumu gadījumos nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Smagu nieru darbības traucējumu gadījumos domperidona eliminācijas pusperiods ir ilgāks, lietojot atkārtoti, Domperidon Actavis devu lietošanas biežums ir jāsamazina līdz vienai vai divām reizēm dienā, atkarībā no tā, cik smagi ir darbības traucējumi, un iespējams, ka devu nepieciešams samazināt.

4.3. Kontrindikācijas

Domperidona lietošana ir kontrindicēta tālāk norādītajās situācijās:

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem ar prolaktīnu izdalošo hipofīzes audzēju (prolaktinoma);

pacientiem ar vidējiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu);

pacientiem, kuriem ir zināms, ka ir pagarināti sirds vadīšanas intervāli, it īpaši – QTc, pacientiem ar smagiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem vai esošām sirds slimībām, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu);

vienlaicīga lietošana ar QT intervālu pagarinošām zālēm, izņemot apomorfīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu);

vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (neatkarīgi no to QT pagarināšanas iedarbības) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Domperidon Actavis nedrīkst lietot gadījumos, kad kuņģa peristaltikas stimulācija var būt bīstama, piemēram, kuņģa-zarnu trakta asiņošanas, mehāniskas obstrukcijas vai barības vada perforācijas gadījumā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošana mātēm, kuras baro bērnu ar krūti

Kopējais domperidona daudzums, kas varētu izdalīties mātes pienā, lietojot maksimālās ieteicamās devas, ir mazāks par 7 µg dienā. Nav zināms, vai tas kaitē jaundzimušajam.

Tāpēc Domperidon Actavis lietošana nav ieteicama mātēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Lietošana jaundzimušajiem

Neiroloģiska rakstura blakusparādības novēro reti (skatīt „Nevēlamās blakusparādības” apakšpunktu). Tā kā metaboliskās funkcijas un hematoencefālā barjera pirmajos dzīves mēnešos nav pilnībā attīstījušās, neiroloģiska rakstura nevēlamu blakusparādību risks jaunākiem bērniem ir lielāks. Tādēļ jaundzimušajiem, zīdaiņiem, bērniem, kuri sāk staigāt, un maziem bērniem devu ieteicams noteikt ļoti uzmanīgi un sekot tai ļoti rūpīgi.

Pārdozēšana bērniem var izraisīt ekstrapiramidālus simptomus, tomēr jāņem vērā arī citi cēloņi.

Tabletes nav piemērotas lietošanai bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 35 kg.

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Tā kā domperidons tiek plaši metabolizēts aknās, Domperidon Actavis piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Nieru mazspēja

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna līmenis serumā > 6 mg/100 ml, t.i. > 0,6 mmol/l) domperidona eliminācijas pusperiods pagarinājās no 7,4 līdz 20,8 stundām, bet zāļu koncentrācija plazmā bija mazāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Ņemot vērā to, ka ļoti neliels zāļu daudzums neizmainītā veidā izdalās caur nierēm, maz ticams, ka pacientiem ar nieru mazspēju būtu nepieciešams pielāgot reizes devu. Tomēr, atkārtotas lietošanas gadījumā, jāsamazina devas lietošanas biežums līdz vienai vai divām reizēm dienā, atkarībā no nieru darbības traucējumu smaguma pakāpes, un var būt nepieciešams samazināt devu. Ilgstošas terapijas gadījumā šādi pacienti regulāri jāpārbauda.

Nieru darbības traucējumi

Smagu nieru darbības traucējumu gadījumos domperidona eliminācijas pusperiods ir garāks. Lietojot atkārtoti, domperidona devas lietošanas biežums ir jāsamazina līdz vienai vai divām reizēm dienā, atkarībā no tā, cik smagi ir darbības traucējumi. Iespējams, ka arī devu nepieciešams samazināt.

Lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

Jāizvairās no vienlaicīgas iekšķīgas ketokonazola, eritromicīna vai citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, kas var pagarināt QT intervālu, lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

Lietošana vienlaicīgi ar levodopu

Kaut arī tiek uzskatīts, ka devu pielāgošana nav nepieciešama, tika novērota paaugstināta levodopas koncentrācija plazmā (maksimāli 30‑40 %), kad levodopa tika lietota vienlaicīgi ar domperidonu. Skatīt 4.5. apakšpunktu.

Iedarbība uz sirdi un asinsvadiem

Domperidona lietošana ir saistīta ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri lieto domperidonu, ir novērotu ļoti reti QT pagarināšanās gadījumi un torsades de pointes. Šajos pārskata ziņojumos bija iekļauta informācija par pacientiem ar neskaidriem riska faktoriem, elektrolītu līdzsvara novirzēm un vienlaicīgu ārstēšanu, kas varētu būt veicinoši faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka domperidona lietošana ir saistīta ar paaugstinātu smagu sirds kambaru aritmijas risku vai pēkšņu kardiālo nāvi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielāks risks tika novērots pacientiem, kuri vecāki par 60 gadiem, pacientiem, kuri lietoja dienas devu, kas bija lielāka par 30 mg, un pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja zāles, kas pagarina QT intervālu, vai CYP3A4 inhibitorus.

Pieaugušajiem un bērniem ir jālieto mazākā efektīvā domperidona deva.

Domperidona lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuriem ir zināms, ka ir pagarināti sirds vadīšanas intervāli, it īpaši – QTc, pacientiem ar nopietniem elektrolītu līdzsvara traucējumiem (hipokalēmija, hiperkalēmija, hipomagnēmija) vai bradikardiju, vai esošām sirds slimībām, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, jo pastāv lielāks sirds kambaru aritmijas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ir zināms, ka elektrolītu līdzsvara traucējumi (hipokalēmija, hiperkalēmija, hipomagnēmija) vai bradikardija ir apstākļi, kas palielina proaritmisko risku.

Ārstēšana ar domperidonu ir jāpārtrauc, ja rodas pazīmes vai simptomi, kas varētu būt saistīti ar sirds aritmiju, un pacientiem ir jākonsultējas ar ārstu.

Pacienti ir jāinformē, ka nekavējoties ir jāziņo par jebkādiem simptomiem, kas saistīti ar sirds darbību.

Lietošana kopā ar apomorfīnu

Domperidona vienlaicīga lietošana kopā ar QT intervālu pagarinošām zālēm, tostarp apomorfīnu, ir kontrindicēta, ja vien vienlaicīgas apomorfīna lietošanas ieguvumi nepārsniedz iespējamos riskus un ja stingri tiek ievēroti vienlaicīgas lietošanas piesardzības pasākumi, kas minēti apomorfīna zāļu aprakstā. Lūdzu skatīt apomorfīna zāļu aprakstu.

Palīgvielas

Šīs tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Galvenais domperidona metabolisma ceļš ir CYP3A4. In vitro dati liecina, ka vienlaicīga zāļu, kas nozīmīgi inhibē šo enzīmu, lietošana var izraisīt domperidona līmeņa paaugstināšanos plazmā.

Atsevišķi in vivo farmakokinētiskie/farmakodinamiskie mijiedarbības pētījumi veseliem indivīdiem, kas veikti ar iekšķīgi lietojamu ketokonazolu vai iekšķīgi lietojamu eritromicīnu, apstiprināja šo zāļu izraisīto spēcīgo spēju inhibēt domperidona CYP3A4 mediēto pirmā loka metabolismu.

Lietojot iekšķīgi 10 mg Domperidon Actavis četras reizes dienā kombinācijā ar 200 mg ketokonazola divas reizes dienā, novērošanas periodā konstatēja QTc pagarināšanos par 9,8 msek (kas atšķirīgos laika posmos bija robežās no 1,2 līdz 17,5 msek). Lietojot iekšķīgi 10 mg Domperidon Actavis četras reizes dienā kombinācijā ar 500 mg eritromicīna trīs reizes dienā novērošanas periodā QTc pagarinājās par 9,9 msek (kas atšķirīgos laika posmos bija robežās no 1,6 līdz 14,3 msek). Līdzsvara koncentrācijas apstākļos katrā no šiem mijiedarbības pētījumiem bija apmēram trīskārtīgi palielināts domperidona C_max, gan arī AUC. Šajos pētījumos, lietojot tikai 10 mg domperidona iekšķīgi četras reizes dienā, QTc pagarinājās vidēji par 1,6 msek (ketokonazola pētījumā) un 2,5 msek (eritromicīna pētījumā), turpretim ketokonazola monoterapija (200 mg divas reizes dienā) un eritromicīna monoterapija (500 mg trīs reizes dienā) izraisīja QTC pagarināšanos par attiecīgi 3,8 un 4,9 msek visa novērošanas perioda laikā.

Paaugstināts QT intervāla pagarināšanās risks farmakodinamiskas un/vai farmakokinētiskas mijiedarbības dēļ.

Vienlaicīga lietošana ar tālāk norādītajām vielām ir kontrindicēta

QTc intervālu pagarinošās zāles:

IA klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, dizopiramīds, hidrokvinidīns, kvinidīns);

III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, dofetilīds, dronedarons, ibutilīds, sotalols);

daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, haloperidols, pimozīds, sertindols);

daži antidepresanti (piemēram, citaloprāms, escitaloprāms);

daži antibiotiskie līdzekļi (piemēram, eritromicīns, levofloksacīns, moksifloksacīns, spiramicīns);

daži pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, pentamidīns);

daži pretmalārijas līdzekļi (it īpaši halofantrīns, lumefantrīns);

dažas zāles kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumu ārstēšanai (piemēram, cisaprīds, dolasetrons, prukaloprīds);

daži antihistamīna līdzekļi (piemēram, mekvitazīns, mizolastīns);

dažas zāles, kas tiek lietotas vēža ārstēšanai (piemēram, toremifēns, vandetanibs, vinkamīns);

dažas citas zāles (piemēram, bepridils, difemanils, metadons);

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

apomorfīns, ja vien vienlaicīgas lietošanas ieguvumi nepārsniedz iespējamos riskus un ja stingri tiek ievēroti vienlaicīgas lietošanas piesardzības pasākumi. Lūdzu skatīt apomorfīna zāļu aprakstu.

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori (neatkarīgi no to QT pagarinošās iedarbības), piemēram:

proteāzes inhibitori;

sistēmiskie azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi;

daži makrolīdu grupas līdzekļi (eritromicīns, klaritromicīns un telitromicīns);

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar tālāk norādītajām vielām nav ieteicama

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, diltiazems, verapamils un daži makrolīdu grupas līdzekļi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi ar tālāk norādītajām vielām, jāievēro piesardzība

Piesardzība jāievēro lietojot vienlaicīgi ar bradikardiju un hipokalēmiju izraisošām zālēm, kā arī ar tālāk norādītajiem makrolīdu grupas līdzekļiem, kas iesaistās QT intervāla pagarināšanā: azitromicīns un roksitromicīns (lietošana vienlaicīgi ar klaritromicīnu ir kontrindicēta, jo tas ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors). Lietojot vienlaicīgi ar levodopu, var paaugstināties levodopas koncentrācija plazmā (maksimāli 30‑40 %). Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iepriekš minētais vielu saraksts ir vispārīgs un nav izsmeļošs.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieejama ierobežota pēcreģistrācijas pieredze par domperidona lietošanu grūtniecēm. Pētījums ar žurkām, lietojot lielu, mātītei toksisku devu, liecina par reproduktīvo toksicitāti.

Barošana ar krūti

Šīs zāles izdalās mātes pienā žurkām laktācijas laikā (galvenokārt metabolītu veidā: maksimālā koncentrācija 40 un 800 ng/ml attiecīgi pēc iekšķīgas un intravenozas 2,5 mg/kg devas lietošanas).

Domperidons tiek izdalīts cilvēka pienā un zīdaiņi, kuri tiek baroti ar krūti, saņem mazāk nekā 0,1 % no devas, kas pielāgota mātes ķermeņa masai. Pakļaujot krūts pienā esošo zāļu iedarbībai, nevar izslēgt nelabvēlīgu ietekmi, it īpaši ietekmi uz sirdi. Ir jāpieņem lēmums, pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no ārstēšanas ar domperidonu, ņemot vērā ieguvumu bērnam, barojot viņu ar krūti, un ieguvumu sievietei, veicot ārstēšanu. Piesardzība jāievēro QTc intervāla pagarināšanas riska faktoru gadījumā zīdaiņiem, kuri tiek baroti ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Domperidon Actavis neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības ir uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biešumam, izmantojot sekojošu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: alerģiskas reakcijas, tajā skaitā anafilakse, anafilaktisks šoks, anafilaktiskas reakcijas un angioneirotiskā tūska.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti: paaugstināts prolaktīna līmenis.

Psihiskie traucējumi

Ļoti reti: uzbudinājums, nervozitāte.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: ekstrapiramidālas blakusparādības, krampji, miegainība, galvassāpes, nemierīgo kāju sindroms*.

* nemierīgo kāju sindroma paasināšanās novērojama pacientiem ar Parkinsona slimību

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): pagarināts QTc intervāls, ventrikulāras aritmijas, torsades de pointes un pēkšņa sirds apstāšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, tajā skaitā ļoti reti sastopamas, pārejošas zarnu spazmas.

Ļoti reti: caureja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: nātrene, nieze, izsitumi.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: galaktoreja, ginekomastija, amenoreja.

Izmeklējumi

Ļoti reti: novirzes aknu funkcionālajos rādītājos.

Tā kā hipofīze atrodas ārpus hematoencefālās barjeras, domperidons var izraisīt prolaktīna līmeņa paaugstināšanos. Retos gadījumos šī hiperprolaktinēmija var izraisīt neiroendokrīnas blakusparādības, piemēram, galaktoreju, ginekomastiju un amenoreju.

Jaundzimušajiem un zīdaiņiem ekstrapiramidālas blakusparādības novēro ļoti reti, pieaugušajiem - izņēmuma gadījumos. Šīs blakusparādības izzūd spontāni un pilnībā uzreiz pēc terapijas pārtraukšanas.

Citas ar centrālo nervu sistēmu saistītās blakusparādības (krampji, uzbudinājums un miegainība) arī ir retas un tās galvenokārt novērotas zīdaiņiem un bērniem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Par pārdozēšanu galvenokārt ziņots zīdaiņiem un bērniem Pārdozēšanas simptomi var ietvert uzbudinājumu, apziņas traucējumus, krampjus, dezorientāciju, miegainību un ekstrapiramidālas reakcijas.

Ārstēšana

Domperidonam nav specifiska antidota, bet pārdozēšanas gadījumā lietderīga ir kuņģa skalošana, kā arī aktivētās ogles lietošana. Ieteicama rūpīga medicīniskā novērošana un atbalstoša ārstēšana. Antiholīnerģiskie vai pretparkinsonisma līdzekļi var palīdzēt kontrolēt ekstrapiramidālas reakcijas.

Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties jāveic standarta simptomātiska ārstēšana. Jāveic EKG uzraudzība, jo ir iespējama QT intervāla pagarināšanās.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Prokinētiskie līdzekļi; ATĶ kods: A03FA03

Darbības mehānisms

Domperidons ir dopamīna antagonists ar pretvemšanas īpašībām. Domperidons ar grūtībām šķērso hematoencefālo barjeru. Ekstrapiramidāla rakstura nevēlamas blakusparādības domperidona lietotājiem, it īpaši pieaugušajiem, novēro ļoti reti, taču domperidons veicina prolaktīna izdalīšanos no hipofīzes. Tā pretvemšanas iedarbība varētu būt saistīta ar perifēro (gastrokinētisko) iedarbību un dopamīna receptoru antagonismu hemoreceptoru palaidējzonā, kas atrodas area postrema ārpus hematoencefālās barjeras. Pētījumi ar dzīvniekiem un konstatētā zemā koncentrācija smadzenēs liecina par galveno domperidona perifēro iedarbību uz dopamīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka iekšķīgi lietots domperidons palielina spiedienu barības vada apakšējā daļā, uzlabo antroduodenālo peristaltiku un paātrina kuņģa iztukšošanos. Nav ietekmes uz kuņģa sekrēciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Saskaņā ar ICH—E14 vadlīnijām tika veikts detalizēts QT pētījums. Šajā pētījumā iekļāva placebo, aktīvu salīdzināmo zāļu un pozitīvas kontroles grupas. Tas tika veikts veseliem cilvēkiem ar dienas devu līdz 80 mg, lietojot 4 reizes dienā 10 mg vai 20 mg domperidona. Pētījuma 4. dienā tika konstatēta maksimālā vidējā (pēc mazāko kvadrātu metodes) QTc intervāla atšķirība starp domperidonu un placebo, proti, 3,4 msek. attiecībā uz izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli pētījuma grupā, kas lietoja 20 mg domperidona 4 reizes dienā. Divpusējais 90 % TI (1,0 līdz 5,9 msek) nepārsniedza 10 msek. Šajā pētījumā netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz QTc intervālu, lietojot līdz pat 80 mg domperidona dienā (t.i., vairāk nekā divkāršu maksimālo ieteicamo devu).

Tomēr divos iepriekšējos zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumos tika konstatēti daži pierādījumi par QTc intervāla pagarināšanos, lietojot domperidonu monoterapijā (10 mg 4 reizes dienā). Lielākā vidējā QTcF intervāla atšķirība starp domperidonu un placebo atbilstoši zāļu lietošanas laikam bija attiecīgi 5,4 msek (95 % TI: -1,7 līdz 12,4) un 7,5 msek (95 % TI: 0,6 līdz 14,4).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Domperidons pēc iekšķīgas lietošanas ātri uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 1 stundu pēc devas lietošanas. Domperidona C_max un AUC vērtības palielinājās proporcionāli devai tās diapazonā no 10 mg līdz 20 mg. Divkārša līdz trīskārša domperidona AUC akumulācija tika novērota, atkārtoti lietojot domperidona devu četras reizes dienā (ik pēc 5 stundām) 4 dienas ilgi.

Lai gan domperidona biopieejamība uzlabojās veseliem cilvēkiem to lietojot pēc ēšanas, pacientiem ar kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumiem domperidons ir jālieto 15‑30 minūtes pirms ēšanas. Samazināta skābuma pakāpe kuņģī pavājina domperidona uzsūkšanos. Biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas samazinās, ja pirms tam tiek lietots cimetidīns un nātrija hidrogēnkarbonāts. Ja iekšķīgi lietojamas zāles tiek lietotas pēc ēdienreizes, nedaudz pagarinās maksimālais uzsūkšanās laiks un nedaudz palielinās AUC.

Izkliede

Iekšķīgi lietots domperidons neuzkrājas un neizraisa savu metabolismu – maksimālā koncentrācija plazmā (21 ng/ml) tika novērota pēc 90 minūtēm, divas nedēļas ilgi iekšķīgi lietojot 30 mg dienā, un bija gandrīz tāda pati (18 ng/ml) kā pēc pirmās devas lietošanas. 91‑93 % domperidona saistās ar plazmas olbaltumvielām. Izkliedes pētījumi ar radioaktīvi iezīmētām zālēm dzīvnieku vidū uzrādīja plašu izkliedi audos, bet zemu koncentrāciju smadzenēs. Žurkām neliels zāļu daudzums šķērsoja placentu.

Biotransformācija

Domperidons tiek pakļauts ātram un plašam metabolismam aknās ar hidroksilācijas un N-dealkilācijas starpniecību. In vitro metabolisma pētījumos ar diagnostiskiem inhibitoriem novēroja, ka CYP3A4 ir galvenā P-450 citohroma forma, kas iesaistīta domperidona Ndealkilācijā, turpretim CYP3A4, CYP1A2 un CYP2E1 ir iesaistīti domperidona aromātiskajā hidroksilācijā.

Eliminācija

Izdalīšanās ar urīnu un izkārnījumiem sastāda attiecīgi 31 % un 66 % no iekšķīgi lietotās devas. Neizmainītā veidā izdalīto zāļu īpatsvars ir neliels (10 % no izkārnījumos izdalītā un 1 % no urīnā izdalītā apjoma). Plazmas eliminācijas pusperiods veseliem indivīdiem pēc vienas devas lietošanas ir 7‑9 stundas, bet pacientiem ar smagu nieru mazspēju tas ir pagarināts.

Aknu darbības traucējumi

Cilvēkiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Pugh klasifikācijas 7 līdz 9, pēc Child-Pugh klasifikācijas – B pakāpe), domperidona AUC un C_max vērtība attiecīgi ir 2,9 reizes un 1,5 reizes lielāka, nekā veseliem cilvēkiem.

Brīvā frakcija palielinās par 25 %, un terminālais eliminācijas pusperiods palielinās no 15 līdz 23 stundām. Pamatojoties uz C_max un AUC, cilvēki ar viegliem aknu darbības traucējumiem ir nedaudz mazāk pakļauti sistēmiskai iedarbībai, nekā veseli cilvēkiem; nav novērotas izmaiņas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām vai terminālo eliminācijas pusperiodu. Cilvēki ar smagiem aknu darbības traucējumiem netika pētīti. Domperidons ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m²) domperidona eliminācijas pusperiods palielinājās no 7,4 līdz 20,8 stundām, bet zāļu līmenis plazmā bija mazāks, nekā veseliem brīvprātīgajiem.

Tā kā caur nierēm tiek izvadīts ļoti neliels neizmainītu zāļu daudzums (aptuveni 1 %), maz ticams, ka pacientiem ar nieru mazspēju būtu jāpielāgo vienu reizi lietojamā deva.

Taču atkārtotas lietošanas gadījumā, devas lietošanas biežums ir jāsamazina līdz vienai vai divām reizēm dienā atkarībā no tā, cik smagi ir darbības traucējumi, un, iespējams, ka deva ir jāsamazina.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Elektrofizioloģiskie in vitro un in vivo pētījumi liecina par vispārēju, vidēju QTc intervāla pagarināšanās risku cilvēkiem, lietojot domperidonu. In vitro pētījumi ar izolētām šūnām, kas transficētas ar hERG, un izolētiem jūrascūciņu miocītiem, iedarbības koeficienta diapazons bija 26 līdz 47 reizes lielāks, pamatojoties uz IK50 vērtību, nomācot plūsmu caur IKr jona kanāliem, salīdzinājumā ar brīvo plazmas koncentrāciju cilvēkiem pēc maksimālās 10 mg dienas devas lietošanas 3 reizes dienā. Drošuma robežas iespējamā ilguma darbības pagarināšanai in vitro pētījumos ar izolētiem sirds audiem 45 reizes pārsniedza brīvo plazmas koncentrāciju cilvēkiem pēc maksimālās dienas devas lietošanas (10 mg 3 reizes dienā). Drošuma robežas in vitro proaritmiskiem modeļiem (izolēta Langendorfa perfuzēta sirds) 9 līdz 45 reizes pārsniedza brīvo plazmas koncentrāciju cilvēkiem pēc maksimālās dienas devas lietošanas (lietojot 10 mg 3 reizes dienā).

In vivo modeļos QTc intervāla pagarināšanai suņiem un aritmijas indukcijas modelī trušiem, kas padarīti jutīgi pret torsades de pointes, līmeņi, kādos netika novērota nekāda iedarbība, attiecīgi pārsniedza vairāk nekā 22 reizes un 435 reizes brīvo plazmas koncentrāciju cilvēkiem pēc maksimālās dienas devas ievadīšanas (lietojot 10 mg 3 reizes dienā). Anestēzijā esošu jūrascūciņu modeļiem pēc lēnas intravenozas infūzijas, netika novērota nekāda ietekme uz QTc intervālu kopējā plazmas koncentrācijā 45,4 ng/ml, kas ir 3 reizes augstāka nekā kopējais līmenis plazmā cilvēkiem pēc maksimālās dienas devas ievadīšanas (lietojot 10 mg 3 reizes dienā). Šī pēdējā pētījuma par iekšķīgi lietojama domperidona iedarbību nozīmīgums cilvēkiem ir neskaidrs.

Vielmaiņas nomākšanas gadījumā ar CYP3A4, domperidona brīvā plazmas koncentrācija var palielināties pat trīskārši.

Ja mātīte uzņem lielu toksisku devu (vairāk nekā 40 reizes lielāku deva par ieteicamo devu cilvēkiem), žurkām tika novērota teratogēna iedarbība. Pelēm un trušiem teratogenitāte netika novērota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Povidons K30 (E1201)

Nātrija laurilsulfāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470B)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/Al blisteri pa 10 tabletēm.

Iepakojumi pa 10, 20, 30, 50 un 100 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

06-0269

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 19. decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 13. janvāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2019

SASKAŅOTS ZVA 29-08-2019

EQ PAGE 1

Version: 2019-06-25_var022_2.1

EQ PAGE 1