Docetaxel Zentiva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.
Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela (docetaxelum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viens flakons koncentrāta satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:
• operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos; • operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.
Docetaxel Zentiva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
2

Nesīkšūnu plaušu vēzis
Docetaxel Zentiva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.
Priekšdziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.
Kuņģa adenokarcinoma
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas
Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī „Devas korekcija terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc
3

trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
4

Devas korekcija terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.
Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu • kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā; • pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz
nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu; • pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2; • jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.
Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:
5

Toksicitāte 3. pakāpes caureja
4. pakāpes caureja
3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas korekcija
Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija Docetaxel Zentiva lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Zentiva nav piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

6

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un
7

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju. Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.
8

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Nervu sistēma
Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas
9

nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas atbilst 10 ml alus vai 4 ml vīna vienā flakonā. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.
Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
10

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
11

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas: • 1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā; • 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; • 406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; • 92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju; • 255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; • 332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības); • 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu
kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
12

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska. Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un
pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%)

Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)
Trombocitopēnija (G4: 0,2%)

13

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3: 4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas: 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi: 2,6%) Mialģija (smaga: 1,4%)
Šķidruma aizture (smaga: 6,5%) Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Aritmija (G3/4: 0,7%)
Hipotensija; Hipertensija; Hemorāģija
Aizcietējums (smags: 0,2%); Sāpes vēderā (smagas: 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga: 0,3%)
Artralģija
Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%) G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Sirds mazspēja
Ezofagīts (smags: 0,4%)

14

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju. Nervu sistēmas traucējumi Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m2. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laiks līdz šķidruma
aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk.
Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2%)

15

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

Hipotensija
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

16

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture (smaga: 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums
Reakcija infūzijas vietā; Sāpes G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1,3%)

Sirds mazspēja
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 0,3%)

17

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

18

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%);

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

19

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%);

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

20

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%); Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%) Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%); neirotoksicitāte (G3/4: 0%);
miegainība (G3/4: 0%)

Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)

Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)

Slikta dūša (G3/4: 5,0%); stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%)
Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%)

Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)

Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

21

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%);
Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42

22

pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).
Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.
23

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajiem pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111)
n (%)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. – 4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

24

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija. Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%) Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēcija (G3/4: 4,0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%);
Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

25

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Infekcija (G3/4:6,3%); Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Neitropēnija (G3/4:

Febrila neitropēnija

76,3%)

Anēmija (G3/4: 9,2%)

Trombocitopēnija

(G3/4 :5,2%)

Paaugstināta jutība (ne

smaga)

Anoreksija (G3/4:

0,6%)

Garšas sajūtas

Reibonis

izmaiņas/ožas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 0,6%)

Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi

Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Miokarda išēmija (G3/4:1,7%)

Aritmija (G3/4:0,6%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 0,6%);
Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)

Aizcietējums; Ezofagīts/ rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija;
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu Alopēcija (G3/4:

bojājumi

10,9%).

Niezoši izsitumi;
Sausa āda ; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%)

26

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%);
Šķidruma aizture; Tūska

Mialģija (G3/4: 0,6%)
Palielināta ķermeņa masa

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Infekcija (G3/4: 3,6%) Neitropēniska infekcija
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

Neitropēnija (G3/4: 83,5%);
Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%)
Febrila neitropēnija

Paaugstināta jutība

Anoreksija (G3/4:

12,0%)

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

izmaiņas/ožas

Perifēra motora

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4: 0,4%)

0,4%);

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 1,2%)

Pastiprināta asarošana Konjunktivīts

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Aritmija (G3/4: 2,0%) Miokarda išēmija

Venozās asinsrites traucējumi

27

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

13,9%);

Sāpes kuņģa-zarnu

Stomatīts (G3/4:

traktā (G3/4: 1,2%)

20,7%);

Kuņģa-zarnu trakta

Vemšana (G3/4: 8,4%); asiņošana (G3/4: 0,4%)

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi /sāpes

rīšanas laikā (G3/4: 12,0%);

Aizcietējums (G3/4: 0,4%)

Alopēcija (G3/4: 4,0%); Sausa āda;

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%);
Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%);
Tūska (G3/4: 1,2%)
Samazināta ķermeņa masa

Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un

28

pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtotas reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija
29

un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko
30

500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli Pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski nozīmīgs, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

Pacienšu Riska

95% TI

p=

Riska

95% TI

p=

apakšgrupa

skaits attiecība*

attiecība*

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

745

0,80

0,68 –

0,0043

0,74

0,61 –

0,0020

1–3

467

0,72

0,93

0,0047

0,62

0,90

0,0008

4+

278

0,87

0,58 –

0,2290

0,87

0,46 –

0,2746

0,91

0,82

0,70 –

0,67 –

1,09

1,12

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

31

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)
Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Zentiva lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu Docetaxel Zentiva devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. Docetaxel Zentiva tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.
Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.
Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.
Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS - overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.
Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.
Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):
32

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos
(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Riska attiecība*

95 % TI

grupā

Kopā

539

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

260

0,67

0,43 - 1,05

≥ 50 gadi

279

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

42

0,31

0,11 - 0,89

≥ 35 gadiem

497

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

254

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

64

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

2. pakāpe

216

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

33

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

Apakšgrupas

TAC (n = 539)

FAC (n = 521)

Riska attiecība (TAC/FAC)
(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām
ķīmijterapijas indikācijām a

Nē

18/214

26/227 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors. a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

Docetaxel Zentiva monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar
krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām).
Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un
paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

34

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03). 3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.
• AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.
• Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).
Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu
Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
35

Raksturlielums

Docetaksels

Docetaksels1

kombinācijā ar trastuzumabu1

n = 94

n = 92

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; „ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana). 2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze.

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai
metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā,
kas saņēma tikai docetakselu. Kopējās objektīvās atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā,
salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru
terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

36

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi
(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu
(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā.

TCis

VCis

Statistiskā analīze

n = 408 n = 404

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs):

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5 Terapijas atšķirība: 7,1%

(ORR) (%):

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības

stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnofsky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošība un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās: • docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā; • docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir
6 nedēļas. • mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

37

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā.

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

95% TI

(17,0 – 21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619 – 0,936)

p - vērtībaŧ*

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

(%)

(39,5 – 51,3)

95% TI

0,0005

p - vērtība*

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs

34,6

(%)

(27,1 – 42,7)

95% TI

0,0107

p - vērtība*

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

(%)

(7,2 – 18,6)

95% TI

0,1112

p - vērtība*

Ŧ stratificēts log rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4
(15,7 – 19,0) 0,912
(0,747 – 1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9 – 53,9) < 0,0001
154 31,2 (24,0 – 39,1) 0,0798
134 8,2 (4,2 – 14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu
337 16,5 (14,4 – 18,6)
---300 31,7 (26,4 – 37,3) --
157 21,7 (15,5 – 28,9)
--
137 6,6 (3,0 – 12,1) --

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un
efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes
rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

38

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Vidējais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%) p-vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%)
*Nestratificēts log rank tests

TCF

CF

n = 221

n = 224

5,6

3,7

(4,86 – 5,91) (3,45 – 4,47)

1,473

(1,189 – 1,825)

0,0004

9,2

8,6

(8,38 – 10,58) (7,16 – 9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041 – 1,606)

0,0201

36,7

25,4

0,0106

16,7

25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

• Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)
Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā,
ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas,
pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja
lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu

39

6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 177

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

(95% TI)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n=128

n=106

ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (pielāgojot primārā audzēja lokalizācijai, T un N klīniskām stadijām un PSWHO).

**Log rank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki

40

nekā PF grupā. Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
41

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 255

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

71,8

64,2

ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% TI)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija un

76,5

71,5

staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Docetaxel Zentiva pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, priekšdziedzera vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs
daļas. Izvades pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 µg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.µg/ml. Vidējās kopējā
organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%.
Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

42

Eliminācija
Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Vecums un dzimums Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.
Kapecitabīns I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
43

Prednizons Netika novērota nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Citronskābe
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi
Pēc flakona atvēršanas Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiem docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo intravenozo infūziju).
Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.
Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
44

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
7 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar zaļu alumīnija aizbāzni un zaļu noraujamu plastmasas vāciņu satur 1 ml koncentrāta.
Vienā kastītē ir viens flakons.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Docetaxel Zentiva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un, rīkojoties ar tiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles 2 flakonos (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).
Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj temperatūrā līdz 25°C. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.
Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.
Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.
Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam, temperatūrā līdz 25°C.
45

Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Zentiva infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. 20. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 20. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http :// www.ema.europa.eu
.
46

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.
Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 80 mg docetaksela (docetaxelum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viens flakons koncentrāta satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:
• operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos; • operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.
Docetaxel Zentiva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
47

Nesīkšūnu plaušu vēzis
Docetaxel Zentiva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.
Priekšdziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.
Kuņģa adenokarcinoma
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas
Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “ Devas korekcija terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc
48

trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis
Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu
laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā
lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar
pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas
laikā”).

Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)
Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc
ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

•

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN)

indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas

veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa

1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem

jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

49

Devas korekcija terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnām/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.
Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām ne-hematoloģiskām toksicitātes izpausmēm, nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu: • kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā; • pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz
nākamajam docetaksela/ kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu; • pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2; • jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.
Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:
50

Toksicitāte 3. pakāpes caureja
4. pakāpes caureja
3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas korekcija
Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija Docetaxel Zentiva lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Zentiva nav piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

51

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un
52

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju. Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.
53

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Nervu sistēma
Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
54

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiemvecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā, kas atbilst 40 ml alus vai 17 ml vīna vienā flakonā. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu, sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju, var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā,
55

sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
56

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādībasvar ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas: • 1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetakselu
monoterapijā; • 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; • 406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; • 92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju; • 255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; • 332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības); • 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu
kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
57

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska. Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un
pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%);
Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija

Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)
Trombocitopēnija (G4: 0,2%)

58

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi 2,6%) Mialģija (smaga: 1,4%)
Šķidruma aizture (smaga: 6,5%) Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Aritmija (G3/4: 0,7%)
Hipotensija; Hipertensija; Hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)
Artralģija
Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%) G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Sirds mazspēja
Ezofagīts (smags: 0,4%)

59

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m2. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu
laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laiks līdz šķidruma
aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk.
Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

60

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%) Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

Hipotensija
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

61

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%)) Mialģija (smaga: 0,5%)
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums
Aritmija (G3/4: 0,7%) Reakcija infūzijas vietā; Sāpes G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1,3%)

Sirds mazspēja
Sirds mazspēja
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 0,3%)

62

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

63

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%);

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: <1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

64

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%);

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

65

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%); Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%) Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%); neirotoksicitāte (G3/4: 0%);
miegainība (G3/4: 0%)

Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)

Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)

Slikta dūša (G3/4: 5,0%); stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%);
Aizcietējums (G3/4: 0,5%)
Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%)

Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)

Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

66

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%);
Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42

67

pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).
Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.
68

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111)
n (%)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. – 4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

69

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%) Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%);
Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

70

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 6,3%);
Neitropēniska infekcija

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

Neitropēnija (G3/4:76,3%);
Anēmija (G3/4:9,2%); Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)

Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (ne smaga)

Anoreksija (G3/4:

0,6%)

Garšas sajūtas

Reibonis

izmaiņas/ožas

traucējumi;

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 0,6%)

Pastiprināta asarošana;

Konjunktivīts

Dzirdes traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Miokarda išēmija (G3/4:1,7%)
Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%)
Aizcietējums; Ezofagīts/ rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%);
Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%)
Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)

Aritmija (G3/4: 0,6%)

Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%);
Šķidruma aizture; Tūska

Palielināta ķermeņa masa

71

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

Neitropēnija (G3/4: 83,5 %);
Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%)
Febrila neitropēnija

Anoreksija (G3/4: 12,0%)

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)

Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%)
Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)

Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%);
Ezofagīts/rīšanas traucējumi /sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%)
Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi

Dispepsija (G3/4: 0,8%) Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%) Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%);
Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%);
Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

72

Pēcreģistrācijas pieredze
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgajiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
73

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms).
Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un
74

inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316) Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli Pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.
Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p=0,002). Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
75

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

Pacienšu Riska

95% TI

p=

Riska

95% TI

p=

apakšgrupa

skaits attiecība*

attiecība*

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

745

0,80 0,68 – 0,93 0,0043

0,74

0,61 – 0,90 0,0020

1–3

467

0,72 0,58 – 0,91 0,0047

0,62

0,46 – 0,83 0,0008

4+

278

0,87 0,70 – 1,09 0,2290

0,87

0,67 – 1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Zentiva lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama
krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu Docetaxel Zentiva devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. Docetaxel Zentiva tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes
ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01).

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

76

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS - overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos
(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Riska attiecība*

95 % TI

grupā

Kopā

539

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

260

0,67

0,43 - 1,05

≥ 50 gadi

279

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

42

0,31

0,11 - 0,89

≥ 35 gadiem

497

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

254

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

64

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

2. pakāpe

216

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

77

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

Apakšgrupas

TAC (n = 539)

FAC (n = 521)

Riska attiecība (TAC/FAC)
(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas indikācijām a

18/214

26/227

Nē

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors.

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

0,796 (0,434 - 1,459) 0,606 (0,42 - 0,877)

0,4593 0,0072

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

Docetaxel Zentiva monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar
krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā.
Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām. Neietekmējot primāro rezultātu, kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10),

78

docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03). 3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.
• AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 - 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 - 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.
• Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 - 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 - 53,2).
Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 – sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu
Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
79

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu1

Docetaksels1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana). 2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze.

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu
kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā,
kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu,, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika
periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā,
salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

80

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu
(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām, vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā.

TCis

VCis

Statistiskā analīze

n = 408 n = 404

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs):

Vidējā dzīvildze (mēneši) 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%) 46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

22,0

23,0

progresēšanai (nedēļas):

Riska attiecība: 1,032 [95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

(ORR) (%):

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija

un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnofsky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās: • docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. • docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir
6 nedēļas. • mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā.

81

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

95% TI

(17,0 – 21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619 – 0,936)

p - vērtībaŧ*

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

(%)

(39,5 – 51,3)

95% TI

0,0005

p - vērtība*

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs

34,6

(%)

(27,1 – 42,7)

95% TI

0,0107

p - vērtība*

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

(%)

(7,2 – 18,6)

95% TI

0,1112

p - vērtība*

Ŧ stratificēts log rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4
(15,7 – 19,0) 0,912
(0,747 – 1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9 – 53,9) < 0,0001
154 31,2 (24,0 – 39,1) 0,0798
134 8,2 (4,2 – 14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu
337 16,5 (14,4 – 18,6)
---300 31,7 (26,4 – 37,3) --
157 21,7 (15,5 – 28,9)
--
137 6,6 (3,0 – 12,1) --

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un
efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā.
Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes
rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā.

82

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Vidējais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%) p-vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log rank tests.

TCF

CF

n = 221

n = 224

5,6

3,7

(4,86 – 5,91) (3,45 – 4,47)

1,473

(1,189 – 1,825)

0,0004

9,2

8,6

(8,38 – 10,58) (7,16 – 9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041 – 1,606)

0,0201

36,7

25,4

0,0106

16,7

25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p = 0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

• Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra
samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par ≥ 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo

83

starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 177

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

(95% TI)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n = 128

n = 106

ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (pielāgojot primārā audzēja lokalizācijai, T un N klīniskām stadijām un PSWHO).

**Log rank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi
Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki
84

nekā PF grupā. Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (Riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
85

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 255

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

71,8

64,2

ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% TI)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

76,5

71,5

un staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Docetaxel Zentiva pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, priekšdziedzera vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 – 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs
daļas. Izvades pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

86

Izkliede
Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 µg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.µg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Eliminācija
Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Vecums un dzimums Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.
Kapecitabīns I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.
87

Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
Prednizons Netika novērota nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Citronskābe
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi
Pēc flakona atvēršanas Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiemdocetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo intravenozo infūziju).
88

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.
Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūŗā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
7 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar purpurkrāsas alumīnija aizbāzni un purpursarkanu noraujamu plastmasas vāciņu satur 4 ml koncentrāta.
Vienā kastītē ir viens flakons.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Docetaxel Zentiva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un, rīkojoties ar tiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles pa 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).
Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj temperatūrā līdz 25°C. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.
Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
89

Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml. Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu. Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam, temperatūrā līdz 25°C. Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Zentiva infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/004 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 20. aprīlis 2007. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20. aprīlis 2012. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http :// www.ema.europa.eu.
.
90

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā.
Viens flakons ar 8 ml koncentrāta satur 160 mg docetaksela (docetaxelum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viens flakons koncentrāta satur 4 ml bezūdens etilspirta (3,16 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:
• operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos • operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ārstēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.
Docetaxel Zentiva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
91

Nesīkšūnu plaušu vēzis
Docetaxel Zentiva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.
Priekšdziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.
Kuņģa adenokarcinoma
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas
Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī „Devas korekcija terapijas laikā”).
Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu
92

pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī „Devas korekcija terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
93

Devas korekcija terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofīlo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofīlo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnām/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.
Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu • kapecitabīna devas modifikācijas skatīt kapecitabīna zāļu aprakstā; • pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz
nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu; • pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2; • jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.
Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofīlo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas.
94

Toksicitāte 3. pakāpes caureja
4. pakāpes caureja
3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas korekcija
Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m2 devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfotāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija Docetaxel Zentiva lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, Docetaxel Zentiva nav piemērots lietošanai tādu indikāciju kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

95

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofīlo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofīlo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2.apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un
96

otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju. Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.
97

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Nav datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
Nervu sistēma
Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek
98

izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 3,16 g bezūdens etilspirta flakonā, kas atbilst 80 ml alus vai 33 ml vīna vienā flakonā. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāņem vērā grūtniecēm vai mātēm, kas baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Etilspirta daudzums šajās zālēs var ietekmēt citu zāļu darbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt
99

4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērota statistiski nenozīmīga prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēka mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode. Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8 apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
100

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas: • 1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā; • 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; • 406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; • 92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju; • 255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; • 332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības); • 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu
kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofīlo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža pacientēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.
101

Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska. Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%)
Anoreksija

Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)
Trombocitopēnija (G4: 0,2%)

Perifēra sensora neiropātija (G3: 4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas: 0,07%)

102

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības Retākas blakusparādības

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi: 2,6%) Mialģija (smaga: 1,4%)
Šķidruma aizture (smaga: 6,5%) Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Aritmija (G3/4: 0,7%)
Hipotensija; Hipertensija; Hemorāģija
Aizcietējums (smags: 0,2%); Sāpes vēderā (smagas: 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga: 0,3%)
Artralģija
Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Sirds mazspēja
Ezofagīts (smags: 0,4%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi
Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m2. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu
laikā.

103

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1 000 mg/m2 un vidējais laiks līdz šķidruma
aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk.
Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2%)

104

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

Hipotensija
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

105

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture (smaga: 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums
Reakcija infūzijas vietā; Sāpes G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1,3%)

Sirds mazspēja
G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 0,3%)

106

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

107

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%);

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

108

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%);

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

109

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi

Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%); Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%) Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%); neirotoksicitāte (G3/4: 0%);
miegainība (G3/4: 0%)

Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)

Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)

Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

Slikta dūša (G3/4: 5,0%); stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%);
Aizcietējums (G3/4: 0,5%)

Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)

110

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%);
Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm
limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

111

Ādas un zemādas audu bojājumi Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%). Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).
Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 43 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā
112

(mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G-KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111)
n (%)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3. – 4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija. Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%) Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%)

113

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi Alopēcija (G3/4: 4,0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%);
Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfāatiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaxel Zentiva 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4:6,3%);
Neitropēniska infekcija

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Neitropēnija (G3/4: 76,3%) Febrila neitropēnija Anēmija (G3/4: 9,2%) Trombocitopēnija (G3/4 :5,2%)
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Garšas sajūtas

Reibonis

izmaiņas/ožas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

114

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas
blakusparādības Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi

Retākas blakusparādības

Sirds funkcijas traucējumi

Miokarda išēmija (G3/4:1,7%)

Aritmija (G3/4:0,6%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%);
Vemšana (G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu Alopēcija (G3/4: 10,9%). bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%);
Šķidruma aizture; Tūska

Aizcietējums; Ezofagīts/ rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda ; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Palielināta ķermeņa masa

115

• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Infekcija (G3/4: 3,6%) Neitropēniska infekcija
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

Neitropēnija (G3/4: 83,5%);
Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%)
Febrila neitropēnija

Paaugstināta jutība

Anoreksija (G3/4:

12,0%)

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

izmaiņas/ožas

Perifēra motora

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4: 0,4%)

0,4%);

Perifēra sensora

neiropātija (G3/4: 1,2%)

Pastiprināta asarošana Konjunktivīts

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Aritmija (G3/4: 2,0%) Miokarda išēmija

Venozās asinsrites

traucējumi

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

13,9%);

Sāpes kuņģa-zarnu

Stomatīts (G3/4:

traktā (G3/4: 1,2%)

20,7%);

Kuņģa-zarnu trakta

Vemšana (G3/4: 8,4%); asiņošana (G3/4: 0,4%)

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi /sāpes

rīšanas laikā (G3/4:

12,0%);

Aizcietējums (G3/4:

0,4%)

Alopēcija (G3/4: 4,0%); Sausa āda;

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

Mialģija (G3/4: 0,4%)

116

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%);
Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%);
Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana.

Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

117

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu,
118

pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts dziedzera vēzis
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli Pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez
119

slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

Pacienšu Riska

95% TI

p=

Riska

95% TI

p=

apakšgrupa

skaits attiecība*

attiecība*

Pozitīvo

limfmezglu skaits

Kopā

745

0,80

0,68 –

0,0043

0,74

0,61 –

0,0020

1–3

467

0,72

0,93

0,0047

0,62

0,90

0,0008

4+

278

0,87

0,58 –

0,2290

0,87

0,46 –

0,2746

0,91

0,82

0,70 –

0,67 –

1,09

1,12

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un

ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta Docetaxel Zentiva lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu Docetaxel Zentiva devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. Docetaxel Zentiva tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes
ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

120

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs. Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai. Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS - overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem. Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga. Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk).
121

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos
(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Riska attiecība*

95 % TI

grupā

Kopā

539

0,68

0,49 - 0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadi

260

0,67

0,43 - 1,05

≥ 50 gadi

279

0,67

0,43 - 1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

42

0,31

0,11 - 0,89

≥ 35 gadiem

497

0,73

0,52 - 1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45 - 1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4 - 0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43 - 1,1

> 2 cm

254

0,68

0,45 - 1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī

64

0,79

0,24 - 2,6

nevērtētās pakāpes)

2. pakāpe

216

0,77

0,46 - 1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39 - 0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40 - 1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47 - 1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

122

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

Apakšgrupas

TAC (n = 539)

FAC (n = 521)

Riska attiecība (TAC/FAC)
(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām ķīmijterapijas indikācijām a

Nē

18/214

26/227 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors. a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

Docetaxel Zentiva monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes
ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā.
Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām. Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10),

123

docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03). 3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.
• AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas gadījumā.
• Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).
Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.
Docetaxel Zentiva kombinācijā ar trastuzumabu
Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastātiskas slimības ķīmijterapiju. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
124

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu1

Docetaksels1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50 – 71)

(25 – 45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 – 15,0)

(4,4 – 6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 – 12,9)

(5,0 – 6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6 – 28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana) 2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu
kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periods līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).
Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

Docetaxel Zentiva kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti

125

nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu
(AUC 6 mg/ml∙min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

TCis

VCis

Statistiskā analīze

n = 408 n = 404

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs): Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laiks līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1% [95% TI: 0,7; 13,5]

* : Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības

stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnofsky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošuma un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās: • docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. • docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir
6 nedēļas. • mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā.

126

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

95% TI

(17,0 – 21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619 – 0,936)

p - vērtībaŧ*

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas rādītājs

45,4

(%)

(39,5 – 51,3)

95% TI

0,0005

p - vērtība*

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs

34,6

(%)

(27,1 – 42,7)

95% TI

0,0107

p - vērtība*

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs

12,1

(%)

(7,2 – 18,6)

95% TI

0,1112

p - vērtība*

Ŧ stratificēts log rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4
(15,7 – 19,0) 0,912
(0,747 – 1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9 – 53,9) < 0,0001
154 31,2 (24,0 – 39,1) 0,0798
134 8,2 (4,2 – 14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu
337 16,5 (14,4 – 18,6)
---300 31,7 (26,4 – 37,3) --
157 21,7 (15,5 – 28,9)
--
137 6,6 (3,0 – 12,1) --

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un
efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada
savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastātiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

127

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Vidējais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%) p-vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log rank tests.

TCF

CF

n = 221

n = 224

5,6

3,7

(4,86 – 5,91) (3,45 – 4,47)

1,473

(1,189 – 1,825)

0,0004

9,2

8,6

(8,38 – 10,58) (7,16 – 9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041 – 1,606)

0,0201

36,7

25,4

0,0106

16,7

25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

• Indukcijas ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323).
Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā,
ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu

128

6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 177

n = 181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

(95% TI)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

72,3

58,6

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

n=128

n=106

ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (pielāgojot primārā audzēja lokalizācijai, T un N klīniskām stadijām un PSWHO).

**Logrank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu). \

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi
Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki
129

nekā PF grupā. Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
• Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošums vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
130

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 255

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

(95% TI)

(0,56-0,90)

**p- vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

71,8

64,2

ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% TI)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija

76,5

71,5

un staru terapija] (%)

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

*** Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Docetaxel Zentiva pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, priekšdziedzera vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs
daļas. Izvades pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 µg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.µg/ml. Vidējās kopējā
organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%.
Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

131

Eliminācija
Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Vecums un dzimums Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.
Kapecitabīns I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa līdzekļa farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
132

Prednizons Netika novērota nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Citronskābe
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi
Pēc flakona atvēršanas Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturs jāizlieto uzreiz pēc flakona atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc ievadīšanas infūziju maisā atbilstoši ieteikumiem docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu ilgo intravenozo infūziju).
Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.
Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
133

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
15 ml stikla (I hidrolītiskā klase) flakons ar zilu alumīnija aizbāzni un zilu noraujamu plastmasas vāciņu satur 8 ml koncentrāta.
Vienā kastītē ir viens flakons.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Docetaxel Zentiva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un, rīkojoties ar tiem, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles 2 flakonos (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).
Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai iepakojumu skaits pirms lietošanas uz 5 minūtēm jāatstāj temperatūrā līdz 25°C. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski, izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.
Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamo Docetaxel Zentiva koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpumu ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Ja nepieciešamās docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.
Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.
Infūziju maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju pacientam, temperatūrā līdz 25°C.
Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Zentiva infūziju šķīdums pirms
134

lietošanas vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/005 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2007. 20. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. 20. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http :// www.ema.europa.eu.
135

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
136

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

•

Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

•

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Nav piemērojams.

•

Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Nav piemērojams.

137

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
138

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
139

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE / Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā. Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā) un citronskābe.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Gatavs pievienošanai infūziju šķīdumam. BRĪDINĀJUMS: Nepieciešamo daudzumu šā docetaksela koncentrāta (20 mg/ml) paņem no flakona un ievada tieši infūziju šķīdumā. Skatīt pievienoto pagatavošanas pamācību. Vienreizējas lietošanas flakons. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
140

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS Ievadīt tikai ķīmijterapeita uzraudzībā.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Uzglabāšanas laiks infūzijas maisā: skatīt lietošanas instrukciju.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C . Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
141

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
142

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETES / Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml sterils koncentrāts docetaxelum Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
143

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE / Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā. Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 80 mg docetaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā) un citronskābe.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Gatavs pievienošanai infūziju šķīdumam. BRĪDINĀJUMS: Nepieciešamo daudzumu šā docetaksela koncentrāta (20 mg/ml) paņem no flakona un ievada tieši infūziju šķīdumā. Skatīt pievienoto pagatavošanas pamācību. Vienreizējas lietošanas flakons. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS Ievadīt tikai ķīmijterapeita uzraudzībā.
144

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Uzglabāšanas laiks infūzijas maisā: skatīt lietošanas instrukciju.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C . Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotas zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams.
145

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
146

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE / Docetaxel Zentiva 80 mg /4 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml sterils koncentrāts docetaxelum Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
147

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE / Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS (-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela trihidrāta veidā. Viens flakons ar 8 ml koncentrāta satur 160 mg docetaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā) un citronskābe.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Gatavs pievienošanai infūziju šķīdumam. BRĪDINĀJUMS: Nepieciešamo daudzumu šā docetaksela koncentrāta (20 mg/ml) paņem no flakona un ievada tieši infūziju šķīdumā. Skatīt pievienoto pagatavošanas pamācību. Vienreizējas lietošanas flakons. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
148

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS Ievadīt tikai ķīmijterapeita uzraudzībā.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Uzglabāšanas laiks infūzijas maisā: skatīt lietošanas instrukciju.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C . Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS EU/1/07/384/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
149

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts. 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
150

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETES / Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml sterils koncentrāts docetaxelum Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA
151

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
152

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Docetaxel Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir Docetaxel Zentiva. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām. Docetaksels pieder pretvēža zāļu grupai, ko dēvē par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis Docetaxel Zentiva, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan
kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas skar vai neskar limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā Docetaxel
Zentiva var lietot kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastatiska kuņģa vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kopā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kombinācijā ar cisplatīnu un 5-
fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas
Nelietojiet Docetaxel Zentiva šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) Docetaxel Zentiva sastāvdaļu;
• ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu; • ja Jums ir smaga aknu slimība.
153

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums izdarīs asins analīzi, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu funkcija ir pietiekama, lai saņemtu Docetaxel Zentiva. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai mazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc Docetaxel Zentiva infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa svara pieaugums) – vienu dienu pirms Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl vienu vai divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
Docetaxel Zentiva satur alkoholu. Pārrunājiet ar savu ārstu, ja Jums ir atkarība no alkohola, epilepisija vai aknu bojājums. Skatīt arī apakšpunktu „Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu)” turpmāk.
Citas zāles un Docetaxel Zentiva
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka Docetaxel Zentiva vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Docetaxel Zentiva NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien Jūsu ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo Docetaxel Zentiva var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
154

Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva.
Ja esat vīrietis un Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo izraisītas zāļu blakusparādības, kuras var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas atbilst 10 ml alus vai 4 ml vīna vienā flakonā. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāņem vērā grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot Docetaxel Zentiva
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums jāsaņem.
Ievadīšanas metode un ceļš
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs infūzijas veidā vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsities slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz Docetaxel Zentiva Jūsu ārsts var mainīt devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīzes. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
155

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Biežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša Docetaxel Zentiva lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
Docetaxel Zentiva nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • pietvīkums, ādas reakcijas, nieze, • spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana, • drudzis vai drebuļi, • sāpes mugurā, • zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp Docetaxel Zentiva infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži: (var rasties vairāk nekā 1 pacientam no 10): • infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto asins šūnu (būtiski cīņā ar infekcijām), kā arī
trombocītu skaits; • drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties izsauciet ārstu • alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš; • ēstgribas zudums (anoreksija); • bezmiegs; • nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos; • galvassāpes; • garšas sajūtas izmaiņas; • acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana; • tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ; • aizdusa; • deguna tecēšana, rīkles un deguna iekaisums, klepus; • deguna asiņošana; • čūlas mutes dobumā; • kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums; • sāpes vēderā; • gremošanas traucējumi; • matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērots neatgriezenisks matu zudums; • delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
156

rokām, sejas vai ķermeņa); • Jūsu nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist; • muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes; • menstruāciju cikla pārmaiņas vai menstruāciju trūkums; • plaukstu, pēdu, kāju tūska; • nogurums vai gripai līdzīgi simptomi; • ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 pacientiem): • mutes dobuma kandidoze; • atūdeņošanās; • reibonis; • dzirdes traucējumi; • asinsspiediena pazemināšanās, neregulāra vai ātra sirdsdarbība; • sirds mazspēja; • barības vada iekaisums; • sausa mute; • apgrūtināta vai sāpīga rīšana; • asiņošana; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (tādēļ nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 pacientiem): • ģībšana; • ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā; • asins recekļi; • akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 pacientiem): • resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju); • pneimonija (plaušu infekcija); • plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu); • neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistoīda makulāra tūska); • nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi); • kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam; • injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā; • pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu
157

5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona etiķetes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Flakonu jālieto uzreiz pēc tā atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos. Zāles jālieto uzreiz, tikko tās ievadītas infūziju maisā. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem, un parasti tas nedrīkst būt ilgāks par 6 stundām temperatūrā līdz 25°C, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju.
Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.
Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Docetaxel Zentiva satur − Aktīvā viela ir docetaksels (trihidrāta veidā). Viens mililitrs koncentrāta infūziju šķīduma
pagatavošanai satur 20 mg docetaksela. − Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un citronskābe.
Docetaxel Zentiva ārējais izskats un iepakojums Docetaxel Zentiva koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums.
Koncentrāts pieejams 7 ml caurspīdīga, bezkrāsaina stikla flakonā ar zaļu alumīnija aizbāzni un zaļu noraujamu plastmasas vāciņu.
Vienā kastītē ir viens flakons ar 1 ml koncentrāta (20 mg docetaksela).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
158

Ražotājs(-i) Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s.
Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com
Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com
España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com
France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com
Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com
Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com
Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com
Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com
Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

159

Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http :// www.ema.europa.eu.

.

.

160

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL ZENTIVA 20 mg/1 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA

Pirms Docetaxel Zentiva infūzijas šķīduma sagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu procedūras aprakstu

Ieteikumi drošai gatavošanai Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot darbības ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūziju šķīduma sagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles ar 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).

Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš

atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

•

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas. Ja

zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem. Lai

sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens koncentrāta infūziju

šķīduma pagatavošanai flakons. Piemēram, 140 mg docetaksela devai vajadzētu 7 ml docetaksela

koncentrāta šķīduma pagatavošanai.

•

Nepieciešamo koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski,

izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.

Docetaxel Zentiva 20 mg/1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

• Tad ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai

nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās

docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina,

lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

• Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

• No mikrobioloģijas viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos

apstākļos.

Pēc ievadīšanas, kā tas ieteikts, infūziju maisā docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas,

uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. To jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu infūzijas

intravenozai ievadīšanai).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā

ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

•

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja

rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot un tas jāiznīcina.

• Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, infūziju šķīdums pirms lietošanas

vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Iznīcināšana Visi materiāli, kas lietoti atšķaidīšanai un ievadīšanai jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

161

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu.
Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Docetaxel Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir Docetaxel Zentiva. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām. Docetaksels pieder pretvēža zāļu grupai, ko dēvē par taksoīdiem.
Docetaxel Zentiva Jūsu ārsts ir nozīmējis, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējuša krūts dziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan
kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas skar vai neskar limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā Docetaxel
Zentiva var lietot kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastatiska kuņģa vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kopā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kombinācijā ar cisplatīnu un 5-
fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas
Nelietojiet Docetaxel Zentiva šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) Docetaxel Zentiva sastāvdaļu;
• ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu; • ja Jums ir smaga aknu slimība.
162

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums izdarīs asins analīzi, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu funkcija ir pietiekama, lai saņemtu Docetaxel Zentiva. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai mazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc Docetaxel Zentiva infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa svara pieaugums) – vienu dienu pirms Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl vienu vai divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
Docetaxel Zentiva satur alkoholu. Pārrunājiet ar savu ārstu, ja Jums ir atkarība no alkohola, epilepsija vai aknu bojājums. Skatīt arī apakšpunktu „Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu)” turpmāk.
Citas zāles un Docetaxel Zentiva
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka Docetaxel Zentiva vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Docetaxel Zentiva NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien Jūsu ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo Docetaxel Zentiva var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva.
163

Ja esat vīrietis un Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kuras var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu)
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā, kas atbilst 40 ml alus vai 17 ml vīna vienā flakonā.
Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāņem vērā grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot Docetaxel Zentiva
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums jāsaņem.
Ievadīšanas metode un ceļš
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs infūzijas veidā vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsities slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un reakcijas uz Docetaxel Zentiva Jūsu ārsts var mainīt devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīzes. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
164

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Biežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša Docetaxel Zentiva lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita mazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
Docetaxel Zentiva nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • pietvīkums, ādas reakcijas, nieze, • spiediena sajūta krūšu kurvī, elpošanas grūtības, • drudzis vai drebuļi, • sāpes mugurā, • zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp Docetaxel Zentiva infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 pacientam no 10): • infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto asins šūnu (būtiski cīņā ar infekcijām), kā arī
trombocītu skaits; • drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties izsauciet ārstu • alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš; • ēstgribas zudums (anoreksija); • bezmiegs; • nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos; • galvassāpes; • garšas sajūtas izmaiņas; • acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana; • tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ; • aizdusa; • deguna tecēšana, rīkles un deguna iekaisums, klepus; • deguna asiņošana; • čūlas mutes dobumā; • kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums; • sāpes vēderā; • gremošanas traucējumi; • matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērots neatgriezenisks matu zudums; • delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
165

rokām, sejas vai ķermeņa); • Jūsu nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist; • muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes; • menstruāciju cikla pārmaiņas vai menstruāciju trūkums; • plaukstu, pēdu, kāju tūska; • nogurums; vai gripai līdzīgi simptomi; • ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 pacientiem): • mutes dobuma kandidoze; • atūdeņošanās; • reibonis; • dzirdes traucējumi; • asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība; • sirds mazspēja; • barības vada iekaisums; • sausa mute; • apgrūtināta vai sāpīga rīšana; • asiņošana; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (tādēļ nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 pacientiem): • ģībšana; • ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā; • asins recekļi; • akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 pacientiem): • resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju); • pneimonija (plaušu infekcija); • plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu); • neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistoīda makulāra tūska); • nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi); • kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam; • injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā; • pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
166

5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakonu etiķetes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C . Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Flakonu jālieto uzreiz pēc tā atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem. No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos un šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Zāles jālieto uzreiz, tikko tās ievadītas infūziju maisā. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem, un parasti uzglabāt nedrīkst ilgāk par 6 stundām temperatūrā līdz 25°C, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju. Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā. Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi
6. Iepakojuma saturs un cita informācija Ko Docetaxel Zentiva satur − Aktīvā viela ir docetaksels (trihidrāta veidā). Viens mililitrs koncentrāta infūziju šķīduma
pagatavošanai satur 20 mg docetaksela. − Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un citronskābe. Docetaxel Zentiva ārējais izskats un iepakojums Docetaxel Zentiva koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums. Koncentrāts pieejams 7 ml caurspīdīga, bezkrāsaina stikla flakonā ar purpurkrāsas alumīnija aizbāzni un purpursarkanu noraujamu vāciņu. Vienā kastītē ir viens flakons ar 4 ml koncentrāta (80 mg docetaksela).
167

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija

Ražotājs(-i) Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com България Zentiva, k.s. Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com
Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com
España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com
Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com
Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com
Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com
Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

168

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com
Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com
România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http :// www.ema.europa.eu.

.

.

169

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

DOCETAXEL ZENTIVA 80 mg/4 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA

Pirms Docetaxel Zentiva infūzijas šķīduma sagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu procedūras aprakstu

Ieteikumi drošai gatavošanai Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot darbības ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles ar 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).

Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš

atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

•

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas. Ja

zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem. Lai

sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens koncentrāta infūziju

šķīduma pagatavošanai flakons. Piemēram, 140 mg docetaksela devai vajadzētu 7 ml docetaksela

koncentrāta šķīduma pagatavošanai.

•

Nepieciešamo koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski,

izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.

Docetaxel Zentiva 80 mg/4 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

• Tad ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai

nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās

docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina,

lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

• Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

• No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos

apstākļos.

Pēc ievadīšanas, kā tas ieteikts, infūziju maisā docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas,

uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. To jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu infūzijas

intravenozai ievadīšanai).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā

ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

•

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja

rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.

• Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, infūziju šķīdums pirms lietošanas

vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Iznīcināšana: Visi materiāli, kas lietoti atšķaidīšanai un ievadīšanai jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

170

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas 3. Kā lietot Docetaxel Zentiva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Docetaxel Zentiva un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir Docetaxel Zentiva. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām. Docetaksels pieder pretvēža zāļu grupai, ko dēvē par taksoīdiem.
Docetaxel Zentiva Jūsu ārsts ir nozīmējis, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējuša krūts dziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan
kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas skar vai neskar limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā Docetaxel
Zentiva var lietot kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt gan atsevišķi, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai Docetaxel Zentiva var nozīmēt kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastatiska kuņģa vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kopā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai Docetaxel Zentiva lieto kombinācijā ar cisplatīnu un 5-
fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Zentiva lietošanas
Nelietojiet Docetaxel Zentiva šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) Docetaxel Zentiva sastāvdaļu;
• ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu; • ja Jums ir smaga aknu slimība.
171

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums izdarīs asins analīzi, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu funkcija ir pietiekama, lai saņemtu Docetaxel Zentiva. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai mazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc Docetaxel Zentiva infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa svara pieaugums) – vienu dienu pirms Docetaxel Zentiva ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl vienu vai divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
Docetaxel Zentiva satur alkoholu. Pārrunājiet ar savu ārstu, ja Jums ir atkarība no alkohola, epilepsija vai aknu bojājums. Skatīt arī apakšpunktu „Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu)” turpmāk.
Citas zāles un Docetaxel Zentiva
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka Docetaxel Zentiva vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Docetaxel Zentiva NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien Jūsu ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo Docetaxel Zentiva var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
172

Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva.
Ja esat vīrietis un Jūs ārstē ar Docetaxel Zentiva, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kuras var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
Docetaxel Zentiva satur etilspirtu (alkoholu)
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., līdz 3,16 g bezūdens etilspirta vienā flakonā, kas atbilst 80 ml alus vai 33 ml vīna vienā flakonā. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāņem vērā grūtniecēm vai sievietmēm, kuras baro ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
3. Kā lietot Docetaxel Zentiva
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums jāsaņem.
Ievadīšanas metode un ceļš
Docetaxel Zentiva Jums ievadīs infūzijas veidā vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsities slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un reakcijas uz Docetaxel Zentiva Jūsu ārsts var mainīt devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīzes. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
173

Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Biežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša Docetaxel Zentiva lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita mazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
Docetaxel Zentiva nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • pietvīkums, ādas reakcijas, nieze, • spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana, • drudzis vai drebuļi, • sāpes mugurā, • zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp Docetaxel Zentiva infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 pacientam no 10): • infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto asins šūnu (būtiski cīņā ar infekcijām), kā arī
trombocītu skaits; • drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties izsauciet ārstu; • alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš; • ēstgribas zudums (anoreksija); • bezmiegs; • nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos; • galvassāpes; • garšas sajūtas izmaiņas; • acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana; • tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ; • aizdusa; • deguna tecēšana, rīkles un deguna iekaisums, klepus; • deguna asiņošana; • čūlas mutes dobumā; • kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums; • sāpes vēderā; • gremošanas traucējumi; • matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērots neatgriezenisks matu zudums; • delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa); • Jūsu nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist; • muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes; • menstruāciju cikla pārmaiņas vai menstruāciju trūkums;
174

• plaukstu, pēdu, kāju tūska; • nogurums; vai gripai līdzīgi simptomi; • ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 pacientiem): • mutes dobuma kandidoze; • atūdeņošanās; • reibonis; • dzirdes traucējumi; • asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība; • sirds mazspēja; • barības vada iekaisums; • sausa mute; • apgrūtināta vai sāpīga rīšana; • asiņošana; • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (tādēļ nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 pacientiem): • ģībšana; • ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā; • asins recekļi; • akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 pacientiem): • resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju); • pneimonija (plaušu infekcija); • plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu); • neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistoīda makulāra tūska); • nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi); • kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam; • injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā; • pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
175

5. Kā uzglabāt Docetaxel Zentiva
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakonu etiķetes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C . Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Flakonu jālieto uzreiz pēc tā atvēršanas. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem.
No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos.
Zāles jālieto uzreiz, tikko tās ievadītas infūziju maisā. Ja zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem, un parasti uzglabāt nedrīkst ilgāk par 6 stundām temperatūrā līdz 25°C, ieskaitot vienu stundu ilgu infūziju.
Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.
Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Docetaxel Zentiva satur − Aktīvā viela ir docetaksels (trihidrāta veidā). Viens mililitrs koncentrāta infūziju šķīduma
pagatavošanai satur 20 mg docetaksela. − Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un citronskābe.
Docetaxel Zentiva ārējais izskats un iepakojums Docetaxel Zentiva koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir gaiši dzeltens vai brūngandzeltens šķīdums. Koncentrāts pieejams 15 ml caurspīdīga, bezkrāsaina stikla flakonā ar zilu alumīnija aizbāzni un zilu noraujamu vāciņu.
Vienā kastītē ir viens flakons ar 8 ml koncentrāta (160 mg docetaksela).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Čehija
Ražotājs(-i) Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main Vācija
176

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 280 86 420 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s.
Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva, k.s. Tel.: +36 165 55 722 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com
Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com
España Zentiva, k.s. Tel: +34 931 815 250 PV-Spain@zentiva.com
France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com
Hrvatska Zentiva, k.s. Tel: +385 155 17 772 PV-Croatia@zentiva.com
Ireland

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 277 82 052 PV-Malta@zentiva.com
Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com
Norge Zentiva, k.s. Tlf: +47 219 66 203 PV-Norway@zentiva.com
Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com
Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com
Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com
România S.C. ZENTIVA S.A. Tel: +40 021 317 31 36 PV-Romania@zentiva.com
Slovenija

177

Zentiva, k.s. Tel: +353 766 803 944 PV-Ireland@zentiva.com
Ísland Zentiva, k.s. Sími: +354 539 0650 PV-Iceland@zentiva.com
Italia Zentiva Italia S.r.l. +39-02-38598801 PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +357 240 30 144 PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland Zentiva, k.s. Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com
Sverige Zentiva, k.s. Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom Zentiva Pharma UK Limited Tel: +44 (0) 845 372 7101 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http :// www.ema.europa.eu.

.

.

178

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

DOCETAXEL ZENTIVA 160 mg/8 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA

Pirms Docetaxel Zentiva infūzijas šķīduma sagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu procedūras aprakstu

Ieteikumi drošai gatavošanai Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot darbības ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Zentiva koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja tas nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles ar 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs) kopā ar šīm zālēm (Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kam iepakojumā ir tikai 1 flakons).

Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NEVAJAG iepriekš

atšķaidīt ar šķīdinātāju un tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

•

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tā saturu jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas. Ja

zāles nelieto uzreiz, lietotājs ir atbildīgs par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem. Lai

sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens koncentrāta infūziju

šķīduma pagatavošanai flakons. Piemēram, 140 mg docetaksela devai vajadzētu 7 ml docetaksela

koncentrāta šķīduma pagatavošanai.

•

Nepieciešamo koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu paņem aseptiski,

izmantojot graduētu šļirci, kam pievienota 21. izmēra adata.

Docetaxel Zentiva 160 mg/8 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

• Tad ievada ar vienu injekciju (vienu paņēmienu) 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar vai

nu 5% glikozes šķīdumu, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās

docetaksela devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina,

lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

• Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

• No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos

apstākļos.

Pēc ievadīšanas, kā tas ieteikts, infūziju maisā docetaksela šķīdums infūzijām ir stabils 6 stundas,

uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. To jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu infūzijas

intravenozai ievadīšanai).

Pierādīts, ka pēc ieteikumiem pagatavots šķīdums infūzijām PVH nesaturošos maisos lietošanas laikā

ir fizikāli un ķīmiski stabils līdz 48 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā.

•

Docetaksela šķīdums infūzijām ir pārsātināts, tādēļ tas pēc kāda laika var kristalizēties. Ja

rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas jāiznīcina.

• Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, infūziju šķīdums pirms lietošanas

vizuāli jāpārbauda, un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Iznīcināšana Visi materiāli, kas lietoti atšķaidīšanai un ievadīšanai jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

179