Docetaxel Teva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāta flakons satur 20 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katrā koncentrāta flakonā ir 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (181 mg bezūdens etilspirta).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts dziedzera vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:
• operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos, • operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
No pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos adjuvanto terapiju drīkst saņemt tās pacientes, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem par primāro terapiju agrīna krūts vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš citotoksisku terapiju šīs slimības dēļ nav saņēmušas.
Docetaxel Teva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
Docetaxel Teva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ.
2

Docetaxel Teva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Docetaxel Teva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.
Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš šīs slimības dēļ ķīmijterapiju nav saņēmuši.
Priekšdziedzera vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.
Kuņģa adenokarcinoma Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts sākotnējai terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetaksela ievadīšanu izdara tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai kvalificēta ārsta ar pieredzi pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas
Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to l dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis Operējama krūts dziedzera vēža ar metastāzēm limfmezglos vai bez tām adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā"). Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi monoterapijā docetaksela ieteicamā deva ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
3

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1 250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs atpūtas periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijas veidā.
Priekšdziedzera vēzis Rekomendējamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1-3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstoša hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.
• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Sākotnējai neoperējamas progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (SCCHN) ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējai ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik
4

pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas korekcija terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija Jāapsver primārā G-KSF profilakse pacientēm, kuras saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos turpmākajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m2 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Pacientēm, kam rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.
Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kas terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kam iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu • kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā; • pacientiem, kam pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas
līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1.toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu; • pacientiem, kam jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2; • jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.
Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits līdz >100 000 šūnām/mm3. Jā šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4). Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kas tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:
5

Toksicitāte 3. pakāpes caureja
4. pakāpes caureja
3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas korekcija
Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. - 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, monoterapijai izmantojot 100 mg/m2 devas, pacientiem, kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tiem pacientiem, kam bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pediatriskā populācija Docetaxel Teva drošums un efektivitāte, lietojot nazofaringeālās karcinomas ārstēšanā bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Docetaxel Teva lietošana pediatriskajā populācijā tādām indikācijām kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, prostatas vēzis, kuņģa vēzis un galvas un kakla vēzis, izņemot mazāk diferencētu II un III tipa nazofaringeālo karcinomu, nav būtiska.

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem atšķirīgām pacientu grupām, preparāta lietošanai gados vecākiem pacientiem īpašu norādījumu nav. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

6

Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1 500 šūnas/mm3.
Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdu grupas līdzekļiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Pie priekšdziedzera vēža premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģija Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Vissmagākā neitropēnijas pakāpe iestājas vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kas iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tā var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kas saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo skaits atkal ir 1 500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai veikt simptomiem atbilstošus pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetaksela kombināciju ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).
Pacientēm, kuras tika ārstētas ar docetaksela kombināciju ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja pacientes profilaktiski saņēma G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma TAC adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai, komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).
7

Kuņģa zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģazarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā piesārtums vai lokalizētas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai plaši izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kam attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīstīties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
Elpošanas traucējumi Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju. Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem, kas monoterapijas veidā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kam serumā bilirubīna koncentrācija ir lielāka par normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes un
8

sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Nav pieejami dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.
Nervu sistēma Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi Sirds mazspēja novērota pacientiem, kas saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kam var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā sešus mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
9

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kam rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kunģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, gadījumu skaits saistībā ar izmaiņām nagos bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 75 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Gados veci pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 181 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 4,6 ml alus vai 1,9 ml vīna.
10

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu fermentu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.
Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Par docetaksela lietošanu grūtniecēm datu nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
11

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.
Barošana ar krūti Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas: • 1312 un 121 pacientiem, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā; • 258 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; • 406 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; • 92 pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju; • 255 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; • 332 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības); • 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kas saņēma
docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
12

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz smagākai neitropēnijai bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40% pret 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34% pret 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kam bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes ir raksturīgas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības ir raksturīgas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt - ar sāpēm un oniholīzi.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska. Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifērā tūska un retāk izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifērā tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
13

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu)

Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)

Neitropēnija (G4: 76,4%); Trombocitopēnija (G4: anēmija (G3/4: 8,9%); 0,2%) febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3: 4,1%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); garšas sajūtas izmaiņas (smagas: 0,07%)

Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Aizdusa (smaga: 2,7%)

Hipotensija; hipertensija; hemorāģija

Stomatīts (G3/4: 5,3%); Aizcietējums (smags

caureja (G3/4: 4%); slikta 0,2%); sāpes vēderā

dūša (G3/4: 4%);

(smagas 1%);

vemšana (G3/4: 3%)

kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (smaga:

0,3%)

Alopēcija;

ādas reakcijas (G3/4:

5,9%);

nagu bojājumi (smagi:

2,6%)

Sirds mazspēja
Ezofagīts (smags: 0,4%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija (smaga: 1,4%) Artralģija

14

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Vispārēji traucējumi un Šķidruma aizture (smaga: Reakcija infūzijas vietā;

reakcijas ievadīšanas vietā 6,5%);

nekardiālas izcelsmes

astēnija (smaga: 11,2%); sāpes krūšu kurvī

sāpes

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (<5%);
G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (<4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (<3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (<2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kam neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijas veidā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza l 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kas nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

15

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%)

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%); anēmija (G3/4: 10,8%); trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Anoreksija

Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga)
Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%); stomatīts (G3/4: 1,7%); vemšana (G3/4: 0,8%); caureja (G3/4: 1,7%)
Alopēcija; ādas reakcijas (G3/4:

Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 12,4%); šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Izmeklējumi

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

16

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); anēmija (G3/4: 9,4%); febrila neitropēnija; trombocitopēnija (G4: 0,8%)

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%)
Anoreksija

Perifēra sensora neiropātija Perifēra motora

(G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

Sirds mazspēja; aritmija

(ne smaga)

Hipotensija

Slikta dūša (G3/4: 5%); stomatīts (G3/4: 7,8%); caureja (G3/4: 6,2%) vemšana (G3/4: 5%); aizcietējums
Alopēcija; nagu bojājumi (smagi: 0,4%); ādas reakcijas (ne smagas)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un Astēnija (smaga: 8,1%); reakcijas ievadīšanas vietā šķidruma aizture (smaga:
1,2%);
sāpes Izmeklējumi

Mialģija
Reakcija infūzijas vietā
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (<1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (<1%)

17

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); anēmija (G3/4: 6,9%); trombocitopēnija (G4: 0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%)
Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%) Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija (G3/4: 0,7%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 9,6%); vemšana (G3/4: 7,6%); caureja (G3/4: 6,4%); stomatīts (G3/4: 2%)

Aizcietējums

Adas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija; nagu bojājumi (smagi: 0,7%);

ādas reakcijas (G3/4: 0,2%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija (smaga: 0,5%)

Vispārēji traucējumi un Astēnija (smaga: 9,9%); reakcijas ievadīšanas vietā šķidruma aizture: (smaga:
0,7%);

drudzis (G3/4: 1,2%)

Izmeklējumi

Reakcija infūzijas vietā; sāpes
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

18

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Neitropēnija (G4: 32%); febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse
Anoreksija

Biežas blakusparādības

Bezmiegs
Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts

Sirds mazspēja

Limfātiskā tūska

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā
Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi
Palielināta ķermeņa masa

Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai
Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kas saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija pret

19

22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kas tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23% pret 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); anēmija (G3/4: 10%);
Anoreksija (G3/4: 1%); samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: <1%); parestēzija (G3/4: < 1%)
Pastiprināta asarošana
Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); caureja (G3/4: 14%); slikta dūša (G3/4: 6%); vemšana (G3/4: 4%); aizcietējums (G3/4: 1%); sāpes vēderā (G3/4: 2%); dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); alopēcija (G3/4: 6%); nagu bojājumi (G3/4: 2%) Mialģija(G3/4:2%); artralģija (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības Mutes dobuma kandidoze (G3/4: <1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; galvassāpes (G3/4: < 1%); perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); klepus (G3/4: < 1%); deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; sausa mute
Dermatīts; eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); nagu krāsas izmaiņas; oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: <1%); sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Astēnija (G3/4: 3%); paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%);
nogurums/vājums (G3/4: 5%); perifēra tūska (G3/4:

Letarģija; sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

20

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%)

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 32%); anēmija (G3/4: 4,9%);

Vielmaiņas un uztures traucējumi Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Trombocitopēnija (G4: 0,6%); febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%);
garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%); caureja (G3/4: 1,2%); stomatīts/faringīts (G3/4: 0,9%); vemšana (G3/4: 1,2%)
Alopēcija; nagu bojājumi (ne smagi)

Vispārēji traucējumi un reakcijas Nogurums (G3/4: 3,9%);

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga

0,6%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); aizdusa (G3/4: 0,6%); klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); mialģija(G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 2,4%); neitropēniska infekcija. (G3/4: 2,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

21

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Anēmija (G3/4: 3%); neitropēnija (G3/4: 59,2%); trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); febrila neitropēnija (G3/4: NP)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

Vielmaiņas un uztures
traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,1%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)

Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)

Perifēra motora neiropātija Sinkope (G3/4: 0%);

(G3/4: 0%)

neirotoksicitāte (G3/4:0%)

miegainība (G3/4: 0%)

Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%)
Hipotensija (G3/4: 0%); flebīts (G3/4: 0%)

Limfātiska tūska (G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5,0%);

traucējumi

stomatīts (G3/4: 6,0%);

vemšana (G3/4: 4,2%);

caureja (G3/4: 3,4%);

aizcietējums (G3/4: 0,5%)

Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (paliekoša: <3%);
ādas bojājumi (G3/4: 0,6%);
nagu bojājumi (G3/4: 0,4%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Mialģija (G3/4: 0,7%); artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); drudzis (G3/4: NP); perifēra tūska (G3/4: 0,2%);

22

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%) Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai
Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9805 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Sirds funkcijas traucējumi TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Ādas un zemādas audu bojājumi Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un

23

125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).
Akūta leikoze/ mielodisplastiskais sindroms Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija 1 no 532 pacientiem (0,2%) TAC grupā. FAC grupā netika saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem. Mielodisplastiskais sindroms netika diagnosticēts nevienam pacientam nevienā no ārstēšanas grupām.
Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tālāk redzamajā tabulā parādīts, ka pacientiem, kuri saņēma primāro G-KSF profilaksi pēc
24

tam, kad tā bija noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā, bija samazināts 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums.

Neitropēniskās komplikācijas pacientiem, kuri saņēma TAC ar primāru G-KSF profilaksi un bez tās (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4. pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.– 4. pakāpe)

Bez primāras G-KSF profilakses
(n = 111) n (%)
104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Ar primāru G-KSF profilaksi
(n = 421) n (%)
135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Neitropēniska infekcija; infekcija (G3/4: 11,7%)
Anēmija (G3/4: 20,9%); neitropēnija (G4: 83,2%); trombocitopēnija (G4: 8,8%); febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);
slikta dūša (G3/4: 16%); stomatīts (G3/4: 23,7%); vemšana (G3/4: 14,3%)

Adas un zemādas audu bojājumi Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%); sāpes kunģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%)
Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

25

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%); drudzis (G3/4: 2,3%);
šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu Ļoti biežas sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%); neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (03/4:76,3%);
anēmija (03/4:9,2%); trombocitopēnija (03/4:5,2%)

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)

Reibonis
Pastiprināta asarošana; konjunktivīts Dzirdes traucējumi

26

MedDRA orgānu Ļoti biežas sistēmu klasifikācija blakusparādības
Sirds funkcijas traucējumi

Biežas blakusparādības
Miokarda išēmija (G3/4: l,7%)

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4:0,6%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%)

Slikta dūša (G3/4: 0,6%); stomatīts (G3/4: 4,0%); caureja (G3/4: 2,9%); vemšana (G3/4: 0,6%)

Aizcietējums; ezofagīts/ rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); sāpes vēderā; dispepsija; kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%)

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi; sausa āda; ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%)
Mialģija (G3/4: 0,6%)

Letarģija (G3/4: 3,4%); pireksija (G3/4: 0,6%);
šķidruma aizture; tūska

Palielināta ķermeņa masa

• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Infekcija (G3/4: 3,6%)

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus)

Biežas

Retākas

blakusparādības blakusparādības

Neitropēniska infekcija
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); anēmija (G3/4: 12,4%); trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%)

Paaugstināta jutība

27

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas

Retākas

blakusparādības blakusparādības

Nervu sistēmas traucējumi Garšas sajūtas izmaiņas/ožas Reibonis (G3/4:

traucējumi (G3/4: 0,4%); 2,0%); perifēra

perifēra sensora neiropātija motora neiropātija

(G3/4: 1,2%)

(G3/4: 0,4%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana Konjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)

Aritmija (G3/4: 2,0%) Miokarda išēmija

Venozās asinsrites traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 13,9%); stomatīts (G3/4: 20,7%); vemšana (G3/4: 8,4%);
caureja (G3/4: 6,8%);
ezofagīts/rīšanas traucējumi /sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); aizcietējums (G3/4: 0,4%)

Dispepsija (G3/4:
0,8%);
sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)

Alopēcija (G3/4: 4,0%); niezoši izsitumi

Sausa āda; ādas lobīšanās

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Letarģija (G3/4: 4,0%); pireksija (G3/4: 3,6%); šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); tūska (G3/4: 1,2%)
Samazināta ķermeņa masa

Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DDC), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiskā šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

28

Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta infūzijas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas (biežums nav zināms) gadījumiem.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
29

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvības funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Atbilstoši nepieciešamībai var veikt citus piemērotus simptomātiskus pasākumus.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD 02
Darbības mehānisms Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā ari nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu
30

rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts dziedzera vēzis Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS >80% vai vairāk 18-70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (l - 3,4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja l stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kam radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju parakstīja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.
Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p=0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.
Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:
31

Pacienšu apakšgrupa Pozitīvo limfmezglu skaits
Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

Riska 95% TI

p=

attiecība*

0,80 0,68-0,93 0,0043

1-3

467

0,72 0,58-0,91 0,0047

4+

278

0,87 0,70 - 1,09 0,2290

Kopējā dzīvildze

Riska 95% TI

p=

attiecība*

0,74 0,61-0,90 0,0020 0,62 0,46-0,82 0,0008 0,87 0,67-1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par l liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana (GEICAM 9805)

Dati no atklāta tipa vairākcentru pētījuma atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana. 1060 pacientes tika nejaušinātas, lai saņemtu vai nu docetakselu 75 mg/m2, ko lietoja 1 stundu pēc doksorubicīna 50 mg/m2 un ciklofosfamīda 500 mg/m2 (539 pacientes TAC grupā), vai doksorubicīnu 50 mg/m2, pēc kura lietoja fluoruracilu 500 mg/m2 un ciklofosfamīdu 500 mg/m2 (521 paciente FAC grupā) kā adjuvanto terapiju pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām bija augsts recidīva risks atbilstoši 1998. gada St. Gallen kritērijiem (audzēja izmērs >2 cm un/vai negatīvs ER un PR, un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. līdz 3. pakāpe), un/vai vecums <35 gadi). Abas shēmas lietoja reizi 3 nedēļās 6 ciklu garumā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgā infūzijā, bet visas citas zāles lietoja intravenozi 1. dienā ik pēc trim nedēļām. Pēc 230 pacienšu nejaušināšanas kā obligāta TAC grupā tika noteikta primārā profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma primāro profilaksi ar G-KSF, bija mazāks 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem saņēma tamoksifēnu 20 mg vienu reizi dienā līdz 5 gadu garumā. Adjuvanto staru terapiju lietoja saskaņā ar vadlīnijām, kuras bija spēkā dalību ņemošajās iestādēs, un to izmantoja 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā salīdzinājumā ar FAC grupu tika pierādīta ievērojami ilgāka dzīvildze bez slimības pazīmēm. Ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 32% mazāks recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar FAC (riska koeficients = 0,68; 95% TI (0,49–0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

32

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā bija lielāka vispārējā dzīvildze (VDz): ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks letalitātes risks, salīdzinot ar FAC (riska koeficients = 0,76; 95% TI (0,46–1,26; p = 0,29). Tomēr VDz atšķirības starp abām grupām nebija statistiski nozīmīgas. Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).
Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Atbilstoši iepriekš noteiktajiem būtiskākajiem prognotiskajiem faktoriem tika veikta primārā analīze (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupās (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvantā terapija pacientēm ar krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos (analīze pēc ārstēt paredzēto pacienšu skaita)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

TAC grupā

Riska koeficients*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49–0,93

1. vecuma kategorija

<50 gadi

260

0,67

0,43–1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43–1,05

2. vecuma kategorija

<35 gadi

42

0,31

0,11–0,89

≥35 gadi

497

0,73

0,52–1,01

Hormonu receptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45–1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4–0,97

Audzēja izmērs

<2 cm

285

0,69

0.43-1.1

>2 cm

254

0,68

0.45-1.04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (ieskaitot

64

0,79

0,24–2,6

gadījumus, kad

pakāpe nav noteikta)

2. pakāpe

216

0,77

0,46–1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39–0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40–1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47–1,12

*riska koeficients (TAC/FAC) zem 1 liecina, ka TAC saistīta ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm

nekā FAC.

33

Tika veikta un tālāk tabulā attēlota pētnieciskā apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm, kuras atbilst 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai – (ārstēt paredzētajā populācijā)

Riska koeficients

TAC

FAC

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

Atbilst relatīvajām ķīmijterapijas indikācijāma

Nē

18/214

26/227

0,796

(8,4%)

(11,5%)

(0,434–1,459)

Jā

48/325

69/294

0,606

(14,8%)

(23,5%)

(0,42–0,877)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR = progesteronu receptors a ER/PR negatīvs audzējs vai 3. pakāpe, vai audzēja lielums >5 cm

P vērtība
0,4593 0,0072

Riska koeficienta aprēķināšanai tika izmantots Cox proporcionālais riska modelis, kā faktoru lietojot ārstēšanas grupu.

Docetaksels monoterapijā Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā pret 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p=0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā pret 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p=0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (52% pret 37%, p=0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas pret 23 nedēļām, p=0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (33% pret 12%, p<0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas pret 11 nedēļām, p=0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši pret 9 mēnešiem, p=0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

34

Neietekmējot primāro rezultātu kopējo atbildes reakciju (32% pret 25%, p=0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas pret 15,6 nedēļām; p<0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši pret 12,7 mēnešiem; p=0,03). 3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.
• AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai bija ievērojami ilgāks, p=0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4-36,0) - AC kombinācijas gadījumā.
• Kopējā atbildes reakcijas pakāpe AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p=0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8-65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8-53,2).
Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90% pret 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3% pret 10%), infekciju (8% pret 2,4%), caurejas (7,5% pret 1,4%), astēnijas (8,5% pret 2,4%) un sāpju (2,8% pret 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8% pret 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8% pret 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥20% (13,1% pret 6,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja l pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.
Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (MC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
35

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu1 n=92

Docetaksels1 n=94

Atbildes reakcijas pakāpe (95% TI)

61% (50-71)

34% (25-45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums (mēneši) (95% TI) Vidējais LLP (mēneši) (95% TI)
Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI)

11,4 (9,2-15,0)
10,6 (7,6-12,9)
30,52 (26,8-ne)

5,1 (4,4-6,2)
5,7 (5,0-6,5)
22,12 (17,6-28,9)

LLP = laiks līdz progresijai; "ne" nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, nepieciešamais ārstēto pacientu skaits) 2Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko l nedēļu ilgs atpūtas periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p=0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas pakāpe visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, pret 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p=0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p<0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, pret 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kas agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periodslīdz slimības progresijai (12,3 nedēļas pret 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. l gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p=0,06) vai staru terapijas (p<0,01).
Kopējā atbildes reakcijas pakāpe vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks - 26,1 nedēļa.

Docetaksels kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

36

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml-min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas pakāpi divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

Kopējā dzīvildze (primārais rezultāts):

TCis N=408

VCis N=404

Statistiskā analīze

Vidējā dzīvildze (mēneši) 11,3

1 gada dzīvildze (%) 46

2 gadu dzīvildze (%) 21

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

progresijai (nedēļas):

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

*:Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), balstoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie rezultāti ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un Karnosfky performance status pārmaiņas. Šo beigu punktu rezultāti apstiprina primāro beigu punktu rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne ekvivalenta, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis Docetaksela drošība un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS≥60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās: • docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. • docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6
nedēļas. • mitoksantronu 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar

37

mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Galarezultāts
Pacientu skaits Vidējā dzīvildze (mēneši) 95% TI Riska attiecība 95% TI p - vērtība‡* Pacientu skaits PSA** atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*

Docetaksels katru trešo nedēļu
335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094
291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005

Docetaksels katru nedēļu
334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624
282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001

Mitoksantrons katru trešo nedēļu
337 16,5 (14,4-18,6) ----
300 31,7 (26,4-37,3) --

Pacientu skaits Sāpju atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*

153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107

154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798

157 21,7 (15,5-28,9) --

Pacientu skaits Audzēja atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*
‡stratificēts logaritmiskais pakāpes tests *statistiskās ticamības sākumpunkts = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112

134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853

137 6,6 (3,0-12,1) --

Faktiski ir pierādīts, ka lietojot docetakselu katru nedēļu, tika uzrādīta nedaudz labāka drošība nekā lietojot docetakselu katru trešo nedēļu; ir iespējams, ka noteikts skaits pacientu var gūt labumu lietojot docetakselu katru nedēļu. Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku izmaiņu starp pētījuma grupām.

Kuņģa adenokarcinoma
Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. Kopumā 445 pacienti ar KPS>70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no l līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no l līdz 12) CF grupā. Primārais iznākums bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p=0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p=0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

38

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Iznākums
Vidējais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%) p-vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%)
*Nestratificēts log-rindas tests

TCF

CF

N=221

N=224

5,6

3,7

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

9,2

8,6

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

36,7

25,4

0,0106

16,7

25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18-30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (DK) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p=0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par >25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kam slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25% vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās

39

ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy - 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66-70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc kīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija - pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums - dzīvildze bez progresēšanas (PFS) -TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p=0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4 pret 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā vispārējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6 pret 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p=0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels+Cis+5-FU

Cis+5-FU

n=177

n=181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas

11,4

8,3

(mēneši)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

(95% TI)

Koriģētā riska attiecība

0,7

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,56-0,93)

**p- vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

(95% TI)

***p- vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru

72,3

58,6

terapija] (%) (95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums pret

n=128

n=106

ķīmijterapiju + staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p- vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja vietu, T un N klīnisko stadiju un PSWHO)

**Log-rank tests

*** C/H-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita

40

samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p=0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).
Klīniskā ieguvuma raksturlielumi Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā. Vidējais laiks līdz pirmajam pasliktināšanās brīdim pēc WHO stāvokļa TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)
Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējā ārstēšanā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika formāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22.-56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70-72 Gy). Primārās slimības vietas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p=0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6 pret 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR)=0,70, 95% ticamības intervāls (TI)=0,54-0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais rezultāts, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56-0,90; log-rank tests p=0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
41

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels + Cis+5-FU

Cis+5-FU

n = 255

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,7

(95% TI)

(0,54-0,9)

*p-vērtība

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

(95% TI)

(0,56-0,9)

**p- vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija

71,8

64,2

(CR + PR) pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% TI)

***p- vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija

(CR + PR) pret pētāmo ārstēšanu

76,5

71,5

[ķīmijterapija +/-ķīmijterapija un staru

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

terapija] (%) (95% TI)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + fluoruracils

*nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** C/H-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

NP - nav piemērojams

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt references zāļu, kas satur docetakselu, pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, prostatas vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20-115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods α, β un γ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir

42

21 /h/m2 un 113 1. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Eliminācija
Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilestera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Vecums un dzimums Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n=23), kam klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.
Kapecitabīns I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5'-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, farmakokinētikas raksturlielumi ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa zāļu līdzekļa farmakokinētiku.
43

Prednizons un deksametazons Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīts prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.
Prednizons Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Koncentrāta flakons: Polisorbāts 80 Etilspirts, bezūdens
Šķīdinātāja flakons: Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
• 18 mēneši • Bāzes šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8
stundas, uzglabājot pie 2°C-8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. • Infūzijas šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
44

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Katrs iepakojums satur: • vienu koncentrāta flakonu un • vienu šķīdinātāja flakonu.
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai flakonā 6 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
Šis flakons satur 0,72 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 24,4 mg/0,88 ml). Izstrādājot docetaksela zāļu formu, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 2 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 20 mg/0,72 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.
Šķīdinātāja flakons 6 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
Šķīdinātāja flakons satur 1,28 ml šķīduma injekciju ūdenī (pildījuma tilpums ir 1,71 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana
a) Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana
Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).
45

Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.
Visu šļirces saturu ievada atbilstošā Docetaxel Teva flakonā.
Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.
Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība).
Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
b) Šķīduma infūzijām pagatavošana
Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu miligramos , no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.
Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma ne-PVH infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām.
Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.
Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.
Docetaxel Teva infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, l stundu ilgas infūzijas veidā.
Līdzīgi kā ar visām parenterāli ievadāmām zālēm, Docetaxel Teva bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/09/611/001
46

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
47

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāta flakons satur 80 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katrā koncentrāta flakonā ir 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (723 mg bezūdens etilspirta).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts dziedzera vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:
• operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos, • operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
No pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos adjuvanto terapiju drīkst saņemt tās pacientes, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem par primāro terapiju agrīna krūts vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš citotoksisku terapiju šīs slimības dēļ nav saņēmušas.
Docetaxel Teva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
Docetaxel Teva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ.
48

Docetaxel Teva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Docetaxel Teva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas. Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš šīs slimības dēļ ķīmijterapiju nav saņēmuši.
Priekšdziedzera vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.
Kuņģa adenokarcinoma Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts sākotnējai terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetaksela ievadīšanu izdara tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai kvalificēta ārsta ar pieredzi pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas
Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to l dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.
Krūts dziedzera vēzis Operējama krūts dziedzera vēža ar metastāzēm limfmezglos vai bez tām adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā"). Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi monoterapijā docetaksela ieteicamā deva ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
49

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1 250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs atpūtas periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijas veidā.
Priekšdziedzera vēzis Rekomendējamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1-3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstoša hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas. • Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)
Sākotnējai neoperējamas progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (SCCHN) ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija. • Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējai ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
50

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas korekcija terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija Jāapsver primārā G-KSF profilakse pacientēm, kuras saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos turpmākajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m2 (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pacientēm, kam rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.
Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kas terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kam iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar kapecitabīnu • kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā; • pacientiem, kam pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas
līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu; • pacientiem, kam jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2; • jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.
Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits līdz >100 000 šūnām/mm3. Jā šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kas tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:
51

Toksicitāte 3. pakāpes caureja
4. pakāpes caureja
3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas korekcija
Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumuos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. - 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, monoterapijai izmantojot 100 mg/m2 devas, pacientiem, kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Tiem pacientiem, kam bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pediatriskā populācija Docetaxel Teva drošums un efektivitāte, lietojot nazofaringeālās karcinomas ārstēšanā bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Docetaxel Teva lietošana pediatriskajā populācijā tādām indikācijām kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, prostatas vēzis, kuņģa vēzis un galvas un kakla vēzis, izņemot mazāk diferencētu II un III tipa nazofaringeālo karcinomu, nav būtiska.

Gados vecāki pacienti Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem atšķirīgām pacientu grupām, preparāta lietošanai gados vecākiem pacientiem īpašu norādījumu nav. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

52

Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1 500 šūnas/mm3.
Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdu grupas līdzekļiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Pie priekšdziedzera vēža premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Hematoloģija Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Vissmagākā neitropēnijas pakāpe iestājas vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kas iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tā var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kas saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo skaits atkal ir 1 500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai veikt simptomiem atbilstošus pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetaksela kombināciju ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).
Pacientēm, kuras tika ārstētas ar docetaksela kombināciju ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja pacientes profilaktiski saņēma G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma TAC adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai, komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).
53

Kuņģa zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģazarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā piesārtums vai lokalizētas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai plaši izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kam attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīstīties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
Elpošanas traucējumi Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju. Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem, kas monoterapijas veidā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kam serumā bilirubīna koncentrācija ir lielāka par normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes un
54

sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Nav pieejami dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.
Nervu sistēma Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi Sirds mazspēja novērota pacientiem, kas saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kam var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā sešus mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
55

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kam rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kunģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, gadījumu skaits saistībā ar izmaiņām nagos bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 75 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Gados veci pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 723 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 18,3 ml alus vai 7,6 ml vīna.
56

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var izraisīt citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu fermentu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā at septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.
Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Par docetaksela lietošanu grūtniecēm datu nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
57

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.
Barošana ar krūti Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums un šo zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas: • 1312 un 121 pacientiem, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā; • 258 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; • 406 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; • 92 pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju; • 255 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; • 332 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības); • 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kas saņēma
docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības). • 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
58

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz smagākai neitropēnijai bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40% pret 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34% pret 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kam bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes ir raksturīgas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības ir raksturīgas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt - ar sāpēm un oniholīzi.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska. Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifērā tūska un retāk izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifērā tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
59

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai:

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu)

Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 76,4%); Trombocitopēnija (G4: anēmija (G3/4: 8,9%); 0,2%) febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifērā sensora neiropātija (G3: 4,1%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%) Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija; hipertensija; hemorāģija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); caureja (G3/4: 4%); slikta dūša (G3/4: 4%); vemšana (G3/4: 3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Alopēcija; ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); nagu bojājumi (smagi: 2,6%)
Mialģija (smaga: 1,4%)

Aizcietējums (smags: 0,2%); sāpes vēderā (smagas 1%); kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga: 0,3%)
Artralģija

Ezofagīts (smags: 0,4%)

60

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Vispārēji traucējumi un Šķidruma aizture (smaga: Reakcija infūzijas vietā;

reakcijas ievadīšanas vietā 6,5%);

nekardiālas izcelsmes

astēnija (smaga: 11,2%); sāpes krūšu kurvī

sāpes

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (<5%);
G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.
Nervu sistēmas traucējumi Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kam neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijas veidā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza l 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kas nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

61

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%)

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%); anēmija (G3/4: 10,8%); trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija

Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%)
Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%); stomatīts (G3/4: 1,7%); vemšana (G3/4: 0,8%); caureja (G3/4: 1,7%)
Alopēcija; ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Astēnija (smaga: 12,4%); šķidruma aizture (smaga: 0,8%);
sāpes

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

62

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Infekcija (G3/4: 7,8%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 91,7%);
anēmija (G3/4: 9,4%); febrila neitropēnija; trombocitopēnija (G4: 0,8%)

Imūnās sistēmas Vielmaiņas un uztures Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%)
Anoreksija

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,4%)

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; aritmija (ne smaga)

Hipotensija

Slikta dūša (G3/4: 5%); stomatīts (G3/4: 7,8%); caureja (G3/4: 6,2%) vemšana (G3/4: 5%);
aizcietējums
Alopēcija; nagu bojājumi (smagi: 0,4%);
ādas reakcijas (ne smagas)

Mialģija

Astēnija (smaga: 8,1%); Reakcija infūzijas vietā šķidruma aizture (smaga: 1,2%);
sāpes G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2,5%);
G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%);
G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

63

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas

Retākas

blakusparādības blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Infekcija (G3/4: 5,7%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 51,5%); anēmija (G3/4: 6,9%); trombocitopēnija (G4: 0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%)
Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)

Aritmija (G3/4: 0,7%) Sirds mazspēja

Hipotensija (G3/4: 0,7%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Slikta dūša (G3/4: 9,6%); vemšana (G3/4: 7,6%); caureja (G3/4: 6,4%); stomatīts (G3/4: 2%)
Alopēcija; nagu bojājumi (smagi: 0,7%); ādas reakcijas (G3/4: 0,2%)
Mialģija (smaga: 0,5%)

Aizcietējums

Astēnija (smaga: 9,9%); šķidruma aizture: (smaga: 0,7%);
drudzis (G3/4: 1,2%)

Reakcija infūzijas vietā; sāpes
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%);
G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

64

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Neitropēnija (G4: 32%); febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs
Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts

Biežas blakusparādības
Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Limfātiskā tūska

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā
Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi
Palielināta ķermeņa masa

Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kas saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija pret 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo

65

zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kas tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23% pret 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības

Neitropēnija (G4: 63%); anēmija (G3/4: 10%);

Mutes dobuma kandidoze (G3/4: <1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Anoreksija (G3/4: 1%); samazināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: <1%); parestēzija (G3/4: < 1%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: krūšu kurvja un videnes slimības 2%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Stomatīts (G3/4: 18%); caureja (G3/4: 14%); slikta dūša (G3/4: 6%); vemšana (G3/4: 4%); aizcietējums (G3/4: 1%); sāpes vēderā (G3/4: 2%); dispepsija
Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); alopēcija (G3/4: 6%); nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija(G3/4:2%); artralģija (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (G3/4: 3%); paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%);
nogurums/vājums (G3/4: 5%); perifēra tūska (G3/4: 1%)

Izmeklējumi

Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; galvassāpes (G3/4: < 1%); perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); klepus (G3/4: < 1%); deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; sausa mute
Dermatīts; eritematozi izsitumi (G3/4 < 1%); nagu krāsas izmaiņas; oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: <1%); sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

66

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%)

Biežas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Neitropēnija (G4: 32%); anēmija (G3/4: 4,9%);
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); caureja (G3/4: 1,2%); stomatīts/faringīts (G3/4: 0,9%); vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Trombocitopēnija (G4: 0,6%); febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); aizdusa (G3/4: 0,6%); klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); mialģija(G3/4:0,3%)

67

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Infekcija (G3/4: 2,4%); neitropēniska infekcija (G3/4: 2,7%)

Retākas blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 3%); neitropēnija (G3/4: 59,2%);
trombocitopēnija (G3/4: 1,6%);
febrila neitropēnija (G3/4: NP)

Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,1%)
Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)

Perifēra motora neiropātija Sinkope (G3/4: 0%);

(G3/4: 0%)

neirotoksicitāte

(G3/4:0%)

miegainība (G3/4:

0%)

Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%)

Aritmija (G3/4: 0,2%)

Karstuma viļņi (G3/4: Hipotensija (G3/4: 0%); Limfātiska tūska

0,5%)

flebīts (G3/4: 0%)

(G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Klepus (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%) stomatīts (G3/4: 6,0%); vemšana (G3/4: 4,2%); caureja (G3/4: 3,4%); aizcietējums (G3/4: 0,5%)
Alopēcija (paliekoša: <3%); ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); nagu bojājumi (G3/4: 0,4%)

68

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

sistēmu klasifikācija blakusparādības

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Mialģija (G3/4: 0,7%); artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); drudzis (G3/4: NP); perifēra tūska (G3/4: 0,2%);

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%) Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai
Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas periodā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9805 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Sirds funkcijas traucējumi TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Ādas un zemādas audu bojājumi Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 8 gadi) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

69

GEICAM 9805 pētījumā novēroja, ka alopēcija, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).
Akūta leikoze/ mielodisplastiskais sindroms Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas
70

perioda laikā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un vienai no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija 1 no 532 pacientiem (0,2%) TAC grupā. FAC grupā netika saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem. Mielodisplastiskais sindroms netika diagnosticēts nevienam pacientam nevienā no ārstēšanas grupām.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tālāk redzamajā tabulā parādīts, ka pacientiem, kuri saņēma primāro G-KSF profilaksi pēc tam, kad tā bija noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā, bija samazināts 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums.

Neitropēniskās komplikācijas pacientiem, kuri saņēma TAC ar primāru G-KSF profilaksi un bez tās (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4. pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.– 4. pakāpe)

Bez primāras G-KSF profilakses
(n = 111) n (%)
104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Ar primāru G-KSF profilaksi
(n = 421) n (%)
135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēniska infekcija; infekcija (G3/4: 11,7%)
Anēmija (G3/4: 20,9%); neitropēnija (G4: 83,2%); trombocitopēnija (G4: 8,8%); febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)
Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Biežas blakusparādības

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%); perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)
Aritmija (G3/4: 1,0%)

71

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Caureja (G3/4: 19,7%);
slikta dūša (G3/4: 16%); stomatīts (G3/4: 23,7%); vemšana (G3/4: 14,3%)

Aizcietējums (G3/4: 1,0%); sāpes kunģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%);
ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%)

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Letarģija (G3/4: 19,0%); drudzis (G3/4: 2,3%);
šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.2).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu Ļoti biežas sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Infekcija (G3/4: 6,3%); neitropēniska infekcija
Neitropēnija (03/4:76,3%); anēmija (03/4:9,2%); trombocitopēnija (03/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

72

MedDRA orgānu Ļoti biežas sistēmu klasifikācija blakusparādības

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Adas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Garšas sajūtas

Reibonis

izmaiņas/ožas traucējumi;

perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,6%)

Pastiprināta asarošana; konjunktivīts
Dzirdes traucējumi

Miokarda išēmija (G3/4:l,7%)

Aritmija(G3/4:0,6% )

Slikta dūša (G3/4: 0,6%); stomatīts (G3/4: 4,0%); caureja (G3/4: 2,9%); vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%)
Aizcietējums; ezofagīts/ rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); sāpes vēderā; dispepsija; kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%)
Niezoši izsitumi; sausa āda; ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%)
Mialģija (G3/4: 0,6%)

Letarģija (G3/4: 3,4%); pireksija (G3/4: 0,6%);
šķidruma aizture; tūska

Palielināta ķermeņa masa

73

• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot citas un polipus)

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4: 83,5%); anēmija (G3/4: 12,4%); trombocitopēnija (G3/4: 4,0%);
febrila neitropēnija

Retākas blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība
Anoreksija (G3/4: 12,0%)
Garšas sajūtas izmaiņas/ožas Reibonis (G3/4: 2,0%); traucējumi (G3/4: 0,4%); perifēra motora perifēra sensora neiropātija neiropātija (G3/4: 0,4%) (G3/4: 1,2%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana Konjunktivīts

Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)

Aritmija (G3/4: 2,0%) Miokarda išēmija

Slikta dūša (G3/4: 13,9%); stomatīts (G3/4: 20,7%); vemšana (G3/4: 8,4%); caureja (G3/4: 6,8%);
ezofagīts/rīšanas traucējumi /sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); aizcietējums (G3/4: 0,4%)

Venozās asinsrites traucējumi
Dispepsija (G3/4: 0,8%); sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)

Alopēcija (G3/4: 4,0%); niezoši izsitumi

Sausa āda; ādas lobīšanās
Mialģija (G3/4: 0,4%)

Letarģija (G3/4: 4,0%); pireksija (G3/4: 3,6%); šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); tūska (G3/4: 1,2%)
Samazināta ķermeņa masa

Palielināta ķermeņa masa

74

Pēcreģistrācijas pieredze
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DDC), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiskā šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta infūzijas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kas vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā.
75

Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas (biežums nav zināms) gadījumiem.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms).
Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvības funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Atbilstoši nepieciešamībai var veikt citus piemērotus simptomātiskus pasākumus.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
76

Farmakoterapeitiskā grupa: taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā ari nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts dziedzera vēzis Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS >80% vai vairāk 18-70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (l - 3,4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja l stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kam radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju parakstīja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.
77

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC. Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Pacienšu apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits
Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

Riska 95% TI

p=

attiecība*

0,80 0,68-0,93 0,0043

1-3

467

0,72 0,58-0,91 0,0047

4+

278

0,87 0,70 - 1,09 0,2290

Kopējā dzīvildze

Riska 95% TI

p=

attiecība*

0,74 0,61-0,90 0,0020 0,62 0,46-0,82 0,0008 0,87 0,67-1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par l liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana (GEICAM 9805)

Dati no atklāta tipa vairākcentru pētījuma atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana. 1060 pacientes tika nejaušinātas, lai saņemtu vai nu docetakselu 75 mg/m2, ko lietoja 1 stundu pēc doksorubicīna 50 mg/m2 un ciklofosfamīda 500 mg/m2 (539 pacientes TAC grupā), vai doksorubicīnu 50 mg/m2, pēc kura lietoja fluoruracilu 500 mg/m2 un ciklofosfamīdu 500 mg/m2 (521 paciente FAC grupā) kā adjuvanto terapiju pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām bija augsts recidīva risks atbilstoši 1998. gada St. Gallen kritērijiem (audzēja izmērs >2 cm un/vai negatīvs ER un PR, un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. līdz 3. pakāpe), un/vai vecums <35 gadi). Abas shēmas lietoja reizi 3 nedēļās 6 ciklu garumā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgā infūzijā, bet visas citas zāles lietoja intravenozi 1. dienā ik pēc trim nedēļām. Pēc 230 pacienšu nejaušināšanas kā obligāta TAC grupā tika noteikta primārā profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma primāro profilaksi ar G-KSF, bija mazāks 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem saņēma tamoksifēnu 20 mg vienu reizi dienā līdz 5 gadu garumā. Adjuvanto staru terapiju lietoja saskaņā ar vadlīnijām, kuras bija spēkā dalību ņemošajās iestādēs, un to izmantoja 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

78

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā salīdzinājumā ar FAC grupu tika pierādīta ievērojami ilgāka dzīvildze bez slimības pazīmēm. Ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 32% mazāks recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar FAC (riska koeficients = 0,68; 95% TI (0,49–0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā bija lielāka vispārējā dzīvildze (VDz): ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks letalitātes risks, salīdzinot ar FAC (riska koeficients = 0,76; 95% TI (0,46–1,26; p = 0,29). Tomēr VDz atšķirības starp abām grupām nebija statistiski nozīmīgas. Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).
Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Atbilstoši iepriekš noteiktajiem būtiskākajiem prognotiskajiem faktoriem tika veikta primārā analīze (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupās (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvantā terapija pacientēm ar krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos (analīze pēc ārstēt paredzēto pacienšu skaita)

Pacienšu apakšgrupa
Kopā 1. vecuma kategorija <50 gadi ≥50 gadi 2. vecuma kategorija <35 gadi ≥35 gadi Hormonu receptoru statuss Negatīvs Pozitīvs Audzēja izmērs <2 cm >2 cm Histoloģiskā pakāpe

Pacienšu skaits TAC grupā 539
260 279
42 497
195 344
285 254

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Riska koeficients*

95% TI

0,68

0,49–0,93

0,67

0,43–1,05

0,67

0,43–1,05

0,31

0,11–0,89

0,73

0,52–1,01

0,7

0,45–1,1

0,62

0,4–0,97

0,69

0,43-1,1

0,68

0,45-1,04

79

1. pakāpe (ieskaitot

64

0,79

0,24–2,6

gadījumus, kad

pakāpe nav noteikta)

2. pakāpe

216

0,77

0,46–1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39–0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40–1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47–1,12

*riska koeficients (TAC/FAC) zem 1 liecina, ka TAC saistīta ar ilgāku dzīvildzi bez slimības

pazīmēm nekā FAC.

Tika veikta un tālāk tabulā attēlota pētnieciskā apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm, kuras atbilst 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai – (ārstēt paredzētajā populācijā)

Riska koeficients

TAC

FAC

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

Atbilst relatīvajām ķīmijterapijas indikācijāma

Nē

18/214

26/227

0,796

(8,4%)

(11,5%)

(0,434–1,459)

Jā

48/325

69/294

0,606

(14,8%)

(23,5%)

(0,42–0,877)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds

TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR = progesteronu receptors a ER/PR negatīvs audzējs vai 3. pakāpe, vai audzēja lielums >5 cm

P vērtība
0,4593 0,0072

Riska koeficienta aprēķināšanai tika izmantots Cox proporcionālais riska modelis, kā faktoru lietojot ārstēšanas grupu.

Docetaksels monoterapijā Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā pret 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p=0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā pret 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p=0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (52% pret 37%, p=0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas pret 23 nedēļām, p=0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (33% pret 12%, p<0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas pret 11 nedēļām, p=0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši pret 9 mēnešiem, p=0,01).

80

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām. Neietekmējot primāro rezultātu kopējo atbildes reakciju (32% pret 25%, p=0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas pret 15,6 nedēļām; p<0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši pret 12,7 mēnešiem; p=0,03). 3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.
• AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai bija ievērojami ilgāks, p=0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4-36,0) - AC kombinācijas gadījumā.
• Kopējā atbildes reakcijas pakāpe AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p=0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8-65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8-53,2).
Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90% pret 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3% pret 10%), infekciju (8% pret 2,4%), caurejas (7,5% pret 1,4%), astēnijas (8,5% pret 2,4%) un sāpju (2,8% pret 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8% pret 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8% pret 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥20% (13,1% pret 6,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja l pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.
Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (MC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ
81

hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu1

Docetaksels1 n=94

n=92

Atbildes reakcijas pakāpe (95% TI)

61%

34%

(50-71)

(25-45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums (mēneši) (95% TI)

11,4 (9,2-15,0)

5,1 (4,4-6,2)

Vidējais LLP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI) Vidējā dzīvildze (mēneši)

(7,6-12,9) 30,52

(5,0-6,5) 22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

LLP = laiks līdz progresijai; "ne" nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, nepieciešamais ārstēto pacientu skaits) 2Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko l nedēļu ilgs atpūtas periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p=0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas pakāpe visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, pret 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p=0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p<0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, pret 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kas agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periodslīdz slimības progresijai (12,3 nedēļas pret 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. l gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p=0,06) vai staru terapijas (p<0,01).
Kopējā atbildes reakcijas pakāpe vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks - 26,1 nedēļa.

Docetaksels kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav

82

saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml-min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis). Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas pakāpi divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

Kopējā dzīvildze (primārais rezultāts):

TCis N=408

VCis N=404

Statistiskā analīze

Vidējā dzīvildze (mēneši) 11,3

1 gada dzīvildze (%) 46

2 gadu dzīvildze (%) 21

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

progresijai (nedēļas):

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

*:Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības

stadija un terapijas veikšanas reģions), balstoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie rezultāti ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un Karnosfkv performance status pārmaiņas. Šo beigu punktu rezultāti apstiprina primāro beigu punktu rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne ekvivalenta, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS≥60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās: • docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. • docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6
nedēļas. • mitoksantronu 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā. Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar

83

mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Galarezultāts
Pacientu skaits Vidējā dzīvildze (mēneši) 95% TI Riska attiecība 95% TI p - vērtība‡* Pacientu skaits PSA** atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*

Docetaksels katru trešo nedēļu
335 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094
291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005

Docetaksels katru nedēļu
334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624
282 47,9 (41,9-53,9) <0,0001

Mitoksantrons katru trešo nedēļu
337 16,5 (14,4-18,6) ----
300 31,7 (26,4-37,3) --

Pacientu skaits Sāpju atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*

153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107

154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798

157 21,7 (15,5-28,9) --

Pacientu skaits Audzēja atbildes reakcijas biežums (%) 95% TI p-vērtība*

141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112

‡stratificēts logaritmiskais pakāpes tests *statistiskās ticamības sākumpunkts = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

134 8,2 (4,2-14,2) 0,5853

137 6,6 (3,0-12,1) --

Faktiski ir pierādīts, ka lietojot docetakselu katru nedēļu, tika uzrādīta nedaudz labāka drošība nekā lietojot docetakselu katru trešo nedēļu; ir iespējams, ka noteikts skaits pacientu var gūt labumu lietojot docetakselu katru nedēļu. Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku izmaiņu starp pētījuma grupām.

Kuņģa adenokarcinoma
Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. Kopumā 445 pacienti ar KPS>70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no l līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no l līdz 12) CF grupā. Primārais iznākums bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p=0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p=0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

84

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Iznākums
Vidējais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība

TCF

CF

N=221

N=224

5,6

3,7

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

9,2

8,6

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Kopējā atbildes reakcija

36,7

25,4

(CR+PR) (%)

p-vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%)
*Nestratificēts log-rindas tests

0,0106

16,7

25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18-30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (DK) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p=0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

• Sākotnēja ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par >25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kam slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4

85

ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25% vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy - 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66-70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc kīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija - pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums - dzīvildze bez progresēšanas (PFS) -TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p=0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4 pret 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā vispārējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6 pret 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p=0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums
Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši) (95% TI) Koriģētā riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Vidējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) **p- vērtība Labākā vispārējā atbildes reakcija pret ķīmijterapiju (%) (95% TI) ***p- vērtība Labākā vispārējā atbildes reakcija pret pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%) (95% TI) ***p- vērtība Vidējais atbildes reakcijas ilgums pret ķīmijterapiju + staru terapiju (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) **p- vērtība

Docetaksels+Cis+5-FU n=177 11,4
(10,1-14,0)

Cis+5-FU n=181 8,3 (7,4-9,1)

0,7 (0,55-0,89)
0,0042 18,6 (15,7-24,0)
0,72 (0,56-0,93)
0,0128 67,8 (60,4-74,6)

14,5 (11,6-18,7)
53,6 (46,0-61,0)

0,006

72,3 (65,1-78,8)
0,006 n=128 15,7 (13,4-24,6)
0,72 (0,52-0,99)
0,0457

58,6 (51,0-65,8)
n=106 11,7 (10,2-17,4)

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU *Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja vietu, T un N klīnisko stadiju un PSWHO) **Logrank tests

86

*** C/H-kvadrāta tests
Dzīves kvalitātes raksturlielumi TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p=0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).
Klīniskā ieguvuma raksturlielumi Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā. Vidējais laiks līdz pirmajam pasliktināšanās brīdim pēc WHO stāvokļa TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
• Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)
Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējā ārstēšanā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika formāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22.-56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70-72 Gy). Primārās slimības vietas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p=0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6 pret 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR)=0,70, 95% ticamības intervāls (TI)=0,54-0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais rezultāts, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56-0,90; log-rank tests p=0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
87

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums
Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI)

Docetaksels + Cis+5-FU n = 255 70,6 (49,0-NP)

Cis+5-FU n = 246 30,1
(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,7

(95% TI)

(0,54-0,9)

*p-vērtība

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

(95% TI)

(0,56-0,9)

**p- vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija

71,8

64,2

(CR + PR) pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

(95% TI)

***p- vērtība

0,07

Labākā vispārējā atbildes reakcija

(CR + PR) pret pētāmo ārstēšanu

76,5

71,5

[ķīmijterapija +/-ķīmijterapija un staru

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

terapija] (%) (95% TI)

***p- vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + fluoruracils

*nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** C/H-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

NP - nav piemērojams

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt references zāļu, kas satur docetakselu, pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot krūts dziedzera vēzi, prostatas vēzi, kuņģa karcinomu un galvas un kakla vēzi, izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20-115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods α, β un γ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede
Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infuzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir

88

21 /h/m2 un 113 1. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Eliminācija
Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilestera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas
Vecums un dzimums Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n=23), kam klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doxorubicīns Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.
Kapecitabīns I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5'-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, farmakokinētikas raksturlielumi ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa zāļu līdzekļa farmakokinētiku.
89

Prednizons un deksametazons Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīts prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.
Prednizons Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Koncentrāta flakons: Polisorbāts 80 Etilspirts, bezūdens
Šķīdinātāja flakons: Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
• 18 mēneši • Bāzes šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8
stundas, uzglabājot pie 2°C-8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. • Infūzijas šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.
90

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Katrs iepakojums satur: • vienu koncentrāta flakonu un • vienu šķīdinātāja flakonu.
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai flakonā 15 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
Šis flakons satur 2,88 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 94,4 mg/3,40 ml). Izstrādājot docetaksela zāļu formu, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 8 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 80 mg/2,88 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.
Šķīdinātāja flakons 15 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
Šķīdinātāja flakons satur 5,12 ml injekciju ūdens (pildījuma tilpums ir 6,29 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana
a) Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana
Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).
Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.
91

Visu šļirces saturu ievada atbilstošā Docetaxel Teva flakonā.
Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.
Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība).
Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
b) Šķīduma infūzijām pagatavošana
Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu miligramos, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.
Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma ne-PVH infūziju maisā vai pudelē ar vai nu 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesēj šķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.
Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.
Docetaxel Teva infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, l stundu ilgas infūzijas veidā.
Līdzīgi kā ar visām parenterāli ievadāmām zālēm, Docetaxel Teva bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/09/611/002
92

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. janvāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. jūlijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
93

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠNAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN
PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ
UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
94

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pharmachemie B.V. Swensweg 5 PO Box 552 2003RN Haarlem, Nīderlande
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company H-2100 Gödöllő, Táncsics Mihály út 82 Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I Pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

•

Riska pārvaldības plāns (RPP)

Nav piemērojams.

•

Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Nav piemērojams.

95

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
96

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
97

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE – 20 mg/0,72 ml
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxel
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāta flakons satur 20 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Flakons ar Docetaxel koncentrātu: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā). Flakons ar šķīdinātāju: ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Katrs iepakojums satur: • vienu 0,72 ml koncentrāta flakonu (20 mg docetaksela), • vienu 1,28 ml šķīdinātāja flakonu (ūdens injekcijām).
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai BRĪDINĀJUMS: Atšķaidīšanai nepieciešams viss šķīdinātāja flakona saturs. Pirms ievadīšanas atšķaidīto šķīdumu turpmāk izšķīdina infūziju šķīdumā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS LĪDZEKLIS. Ievadīt tikai ķīmijterapeita uzraudzībā.
98

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
Flakoni vienreizējai lietošanai. Neizlietotais saturs jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/09/611/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
99

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
100

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE - KONCENTRĀTS 20 mg/0,72 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxel Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,72 ml (pildījums 0,88 ml) 6. CITA
101

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE - ŠĶĪDINĀTĀJS 20 mg/0,72 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Šķīdinātājs Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS ūdens injekcijām 1,28 ml (pildījums 1,71 ml) 6. CITA
102

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE – 80 mg/2,88 ml
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxel
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāta flakons satur 80 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Flakons ar Docetaxel koncentrātu: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā). Flakons ar šķīdinātāju: ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Katrs iepakojums satur: • vienu 2,88 ml koncentrāta flakonu (80 mg docetaksela), • vienu 5,12 ml šķīdinātāja flakonu (ūdens injekcijām).
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Intravenozai lietošanai BRĪDINĀJUMS: Atšķaidīšanai nepieciešams viss šķīdinātāja flakona saturs. Pirms ievadīšanas atšķaidīto šķīdumu turpmāk izšķīdina infūziju šķīdumā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS CITOTOKSISKS LĪDZEKLIS. Ievadīt tikai ķīmijterapeita uzraudzībā.
103

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
Flakoni vienreizējai lietošanai. Neizlietotais saturs jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/09/611/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
104

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
105

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE – KONCENTRĀTS 80 mg/2,88 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxel Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 2,88 ml (pildījums 3,40 ml) 6. CITA
106

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE - ŠĶĪDINĀTĀJS 80 mg/2,88 ml 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Šķīdinātājs Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS ūdens injekcijām 5,12 ml (pildījums 6,29 ml) 6. CITA
107

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
108

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma
pagatavošanai docetaxel
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam vai
medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu
vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Docetaxel Teva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Teva lietošanas 3. Kā lietot Docetaxel Teva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Docetaxel Teva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Docetaxel Teva un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir Docetaxel Teva. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām. Docetaksels pieder pretvēža medikamentu grupai, ko dēvē par taksoīdiem.
Docetaxel Teva Jūsu ārsts ir nozīmējis, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējuša krūts dziedzera vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts gan
atsevišķi, gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas skar vai neskar limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā
Docetaxel Teva var lietot kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts gan atsevišķi, gan kombinācijā
ar cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts kombinācijā ar
prednizonu vai prednizolonu; - metastatiska kuņģa vēža ārstēšanai Docetaxel Teva lieto kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu. - galvas un kakla vēža ārstēšanai Docetaxel Teva lieto kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Teva lietošanas
Nelietojiet Docetaxel Teva šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā
minēto) Docetaxel Teva sastāvdaļu; • ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto asins šūnu; • ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
109

Pirms katras Docetaxel Teva ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu funkcija ir pietiekama, lai saņemtu Docetaxel Teva. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc Docetaxel Teva infūzijas, jo īpaši - alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa svara pieaugums) - vienu dienu pirms Docetaxel Teva ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
Docetaxel Teva satur etilspirtu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu. Skatīt arī tālāk, apakšpunktā “Docetaxel Teva satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un Docetaxel Teva Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tās jādara tāpēc, ka Docetaxel Teva vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Docetaxel Teva NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien Jūsu ārsts to nav skaidri norādījis.
Jums nedrīkst iestāties grūtniecība un jāizmanto efektīva kontracepcijas metode laikā, kad ārstējaties ar šīm zālēm, jo Docetaxel Teva var būt kaitīgs Jūsu nedzimušajam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Laikā, kad Jūs ārstē ar Docetaxel Teva, zīdīt bērnu NEDRĪKST.
110

Ja esat vīrietis un Jūs ārstē ar Docetaxel Teva, Jums ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
Docetaxel Teva satur etilspirtu (alkoholu)
Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 181 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 4,6 ml alus vai 1,9 ml vīna.
Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Tas jāņem vērā grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, kā arī attiecībā uz bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošais etilspirta daudzums var ietekmēt centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot Docetaxel Teva
Docetaxel Teva Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva Deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Ievadīšanas metode un ceļš Docetaxel Teva Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsities slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievades biežums Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un reakcijas uz Docetaxel Teva, Jūsu ārsts var mainīt preparāta devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīzes. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
111

Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša Docetaxel Teva lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita mazināšanās, alopēcija, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
Docetaxel Teva nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • pietvīkums, ādas reakcijas, nieze, • spīlēšanas sajūta krūšu kurvī, elpošanas grūtības, • drudzis vai drebuļi, • sāpes mugurā, • zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp Docetaxel Teva infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto asins šūnu (būtiski cīņā pret
infekcijām), kā arī trombocītu skaits • drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties izsauciet ārstu • alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš • ēstgribas zudums (anoreksija) • bezmiegs • nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās un muskuļos • galvassāpes • garšas sajūtas izmaiņas • acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana • tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ • aizdusa • deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus • deguna asiņošana • čūlas mutes dobumā • kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums • sāpes vēderā • gremošanas traucējumi • matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos
gadījumos (biežums nav zināms) novērots neatgriezenisks matu zudums • delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var
būt arī uz rokām, sejas vai ķermeņa) • Jūsu nagu krāsas izmaiņas, nagi var noiet • muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes • menstruāciju cikla pārmaiņas vai menstruāciju trūkums
112

• plaukstu, pēdu, kāju tūska • nogurums; vai gripai līdzīgi simptomi • ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 pacientiem): • mutes dobuma kandidoze
• atūdeņošanās • reibonis
• dzirdes traucējumi • asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība • sirds mazspēja • barības vada iekaisums • sausa mute
• apgrūtināta vai sāpīga rīšana • asiņošana • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 pacientiem): • ģībonis • ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā • asins recekļi • akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties
pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.

Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): • resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

• intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu

elpošanu. Plaušu iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju)

•

pneimonija (plaušu infekcija)

•

plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu)

•

neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistoīda makulāra tūska)

• nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara

traucējumi)

• kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja

sirdsdarbība, smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var

būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam

• injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā

• pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām,

var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida

vēzis.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

113

5. Kā uzglabāt Docetaxel Teva
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Bāzes šķīdums jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas. Lai gan ir pierādīts, ka bāzes šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
Infūzijas šķīdums, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C), jāizlieto 4 stundu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Docetaxel Teva koncentrāta flakons satur - Aktīvā viela ir docetaksels. Katrs Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāta flakons satur
20 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
- Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80 un 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (skatīt 2. punktu).
Ko šķīdinātaja flakons satur: Ūdens injekcijām.
Docetaxel Teva ārējais izskats un iepakojums: Docetaxel Teva koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums.
Katrs iepakojums satur: • vienu 6 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakonu ar noplēšamu vāciņu, kas satur 0,72 ml
koncentrāta un • vienu 6 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakonu ar noplēšamu vāciņu, kas satur 1,28 ml
šķīdinātāja.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
Ražotājs Pharmachemie B.V. Swensweg 5
114

PO Box 552 2003 RN Haarlem Nīderlande

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Gödöllő, Ungārija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 02 03

България Актавис ЕАД Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Τel: +353 51 321 740

Deutschland Teva GmbH Tel: +49 731 402 08

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228 400

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 211 880 5000

Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97007 0

España Teva Pharma, S.L.U. Tél: +34 91 387 32 80

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

115

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740
Ísland ratiopharm Oy Sími: +358 20 180 5900
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 0289 17981
Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 211 880 5000
Latvija UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 67 323 666

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5726 7911
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977 628 500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

116

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL TEVA 20 mg/0,72 ml KONCENTRĀTA UN ŠĶĪDINĀTĀJA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms Docetaxel Teva bāzes šķīduma vai Docetaxel Teva infūzijas šķīduma sagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu pagatavošanas aprakstu.
1. ZĀĻU APRAKSTS
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, viskozs, dzeltenas vai brūni dzeltenas krāsas šķīdums, kas satur 27,73 mg/ml docetaksela polisorbātā 80. Docetaxel Teva šķīdinātājs ir ūdens injekcijām.
2. IEPAKOJUMA VEIDS
Docetaxel Teva ir pieejams vienreizējas devas flakonos. Katra iepakojuma kastīte satur vienu Docetaxel Teva flakonu (20 mg/0,72 ml) un vienu atbilstošu Docetaxel Teva šķīdinātāja flakonu.
Docetaxel Teva flakoni jāuzglabā temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas. Docetaxel Teva nedrīkst lietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem.
2.1. Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml flakons
• Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml flakons ir 6 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
• Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml flakons satur docetaksela šķīdumu polisorbātā 80 koncentrācijā 27,73 mg/ml.
• Katrs flakons satur 20 mg/0,72 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 24,4 mg/0,88 ml). Izstrādājot docetakselu, šāds tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus (skatīt 4. apakšpunktu) sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 2 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 20 mg/0,72 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.
2.2. Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml šķīdinātāja flakons
• Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml šķīdinātāja flakonam ir 6 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
• Docetaxel Teva šķīdinātājs ir ūdens injekcijām.
• Katrs šķīdinātāja flakons satur 1,28 ml injekciju ūdens (pildījuma tilpums ir 1,71 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml
117

koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.
3. IETEIKUMI DROŠAI LIETOŠANAI
Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot darbības ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
4. ŠĶĪDUMA SAGATAVOŠANA INTRAVENOZAI IEVADĪŠANAI
4.1. Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana
4.1.1. Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).
4.1.2. Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.
4.1.3. Visu šļirces saturu injicē atbilstošā Docetaxel Teva flakonā. 4.1.4. Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot
flakonu otrādi, ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt. 4.1.5. Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam
pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība). Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela, tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot to 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
4.2. Infūzijas šķīduma pagatavošana
4.2.1. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu mg, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.
4.2.2. Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu injicē 250 ml tilpuma infūziju ne-PVH maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina.
4.2.3. Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu. 4.2.4. Docetaxel Teva infūzijas šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas
temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, 1 stundu ilgas infūzijas veidā. 4.2.5. Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Teva bāzes un
infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.
118

5. IZNĪCINĀŠANA Visus materiālus, kas izmantoti atšķaidīšanai un ievadīšanai, jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
119

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma
pagatavošanai docetaxel
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam vai
medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu
vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Docetaxel Teva un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Teva lietošanas 3. Kā lietot Docetaxel Teva 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Docetaxel Teva 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Docetaxel Teva un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir Docetaxel Teva. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām. Docetaksels pieder pretvēža medikamentu grupai, ko dēvē par taksoīdiem.
Docetaxel Teva Jūsu ārsts ir nozīmējis, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējuša krūts dziedzera vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts gan
atsevišķi, gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu. - krūts dziedzera vēža, kas skar vai neskar limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā
Docetaxel Teva var lietot kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu. - plaušu vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts gan atsevišķi, gan kombinācijā
ar cisplatīnu. - priekšdziedzera vēža terapijai Docetaxel Teva var tikt nozīmēts kombinācijā ar
prednizonu vai prednizolonu. - metastatiska kuņģa vēža ārstēšanai Docetaxel Teva lieto kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu. - galvas un kakla vēža ārstēšanai Docetaxel Teva lieto kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms Docetaxel Teva lietošanas
Nelietojiet Docetaxel Teva šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā
minēto) Docetaxel Teva sastāvdaļu; • ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto asins šūnu; • ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
120

Pirms katras Docetaxel Teva ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu funkcija ir pietiekama, lai saņemtu Docetaxel Teva. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc Docetaxel Teva infūzijas, jo īpaši - alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa svara pieaugums) - vienu dienu pirms Docetaxel Teva ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
Docetaxel Teva satur etilspirtu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, konsultējieties ar ārstu. Skatīt arī tālāk, apakšpunktā “Docetaxel Teva satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un Docetaxel Teva Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tās jādara tāpēc, ka Docetaxel Teva vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Docetaxel Teva NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien Jūsu ārsts to nav skaidri norādījis.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo Docetaxel Teva var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Laikā, kad Jūs ārstē ar Docetaxel Teva, zīdīt bērnu NEDRĪKST.
121

Ja esat vīrietis un Jūs ārstē ar Docetaxel Teva, Jums ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, un pirms ārstēšanas ieteicams konsultēties par spermas konservēšanu, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu auglību.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
Docetaxel Teva satur etilspirtu (alkoholu)
Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 723 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 18,3 ml alus vai 7,6 ml vīna.
Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Tas jāņem vērā grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, kā arī attiecībā uz bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošais etilspirta daudzums var ietekmēt centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot Docetaxel Teva
Docetaxel Teva Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva Deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Ievadīšanas metode un ceļš Docetaxel Teva Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsities slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievades biežums Parasti Jums infūzija jāsaņem reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un reakcijas uz Docetaxel Teva, Jūsu ārsts var mainīt preparāta devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīzes. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
122

Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša Docetaxel Teva lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita mazināšanās, alopēcija, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
Docetaxel Teva nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • pietvīkums, ādas reakcijas, nieze, • spīlēšanas sajūta krūšu kurvī, elpošanas grūtības, • drudzis vai drebuļi, • sāpes mugurā, • zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp Docetaxel Teva infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 pacientiem): • infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto asins šūnu (būtiski cīņā pret
infekcijām), kā arī trombocītu skaits • drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties izsauciet ārstu • alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš • ēstgribas zudums (anoreksija) • bezmiegs • nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās un muskuļos • galvassāpes • garšas sajūtas izmaiņas • acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana • tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ • aizdusa • deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus • deguna asiņošana • čūlas mutes dobumā • kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums • sāpes vēderā • gremošanas traucējumi • matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos
gadījumos (biežums nav zināms) novērots neatgriezenisks matu zudums • delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var
būt arī uz rokām, sejas vai ķermeņa) • Jūsu nagu krāsas izmaiņas, nagi var noiet • muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes • menstruāciju cikla pārmaiņas vai menstruāciju trūkums
123

• plaukstu, pēdu, kāju tūska • nogurums; vai gripai līdzīgi simptomi • ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 pacientiem): • mutes dobuma kandidoze • atūdeņošanās • reibonis • dzirdes traucējumi • asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība • sirds mazspēja • barības vada iekaisums • sausa mute • apgrūtināta vai sāpīga rīšana • asiņošana • paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 pacientiem): • ģībonis • ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā • asins recekļi • akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties
pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): • resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): • intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu
elpošanu. Plaušu iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju) • pneimonija (plaušu infekcija) • plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu) • neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistoīda makulāra tūska) • nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi) • kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja
sirdsdarbība, smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam • injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā • pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
124

5. Kā uzglabāt Docetaxel Teva
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Bāzes šķīdums jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas. Lai gan ir pierādīts, ka bāzes šķīdums ir ķīmiski un fizikāli stabils 8 stundas, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
Infūzijas šķīdums, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C), jāizlieto 4 stundu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Docetaxel Teva koncentrāta flakons satur - Aktīvā viela ir docetaksels. Katrs Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāta flakons satur
80 mg docetaksela. Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.
- Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80 un 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (skatīt 2. punktu).
Ko šķīdinātaja flakons satur Ūdens injekcijām.
Docetaxel Teva ārējais izskats un iepakojums: Docetaxel Teva koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums.
Katrs iepakojums satur: • vienu 15 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakonu ar noplēšamu vāciņu, kas satur 2,88 ml
koncentrāta un • vienu 15 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakonu ar noplēšamu vāciņu, kas satur 5,12 ml
šķīdinātāja.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nīderlande
Ražotājs Pharmachemie B.V. Swensweg 5 PO Box 552
125

2003 RN Haarlem Nīderlande
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Gödöllő Ungārija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 02 03

България Актавис ЕАД Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Τel: +353 51 321 740

Deutschland Teva GmbH Tel: +49 731 402 08

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 800 0228 400

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 211 880 5000

Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1 97007 0

España Teva Pharma, S.L.U. Tél: +34 91 387 32 80

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

France Teva Santé Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +40 21 230 65 24

126

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321 740
Ísland ratiopharm Oy Sími: +358 20 180 5900
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 0289 17981
Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 211 880 5000
Latvija UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 67 323 666

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5726 7911
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977 628 500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

127

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL TEVA 80 mg/2,88 ml KONCENTRĀTA UN ŠĶĪDINĀTĀJA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms Docetaxel Teva bāzes šķīduma vai Docetaxel Teva infūzijas šķīduma sagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu pagatavošanas aprakstu.
1. ZĀĻU APRAKSTS
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, viskozs, dzeltenas vai brūni dzeltenas krāsas šķīdums, kas satur 27,73 mg/ml docetaksela polisorbātā 80. Docetaxel Teva šķīdinātājs ir ūdens injekcijām.
2. IEPAKOJUMA VEIDS
Docetaxel Teva ir pieejams vienreizējas devas flakonos. Katra iepakojuma kastīte satur vienu Docetaxel Teva flakonu (80 mg/2,88 ml) un vienu atbilstošu Docetaxel Teva šķīdinātāja flakonu.
Docetaxel Teva flakoni jāuzglabā temperatūrā līdz 25°C, sargājot no gaismas. Docetaxel Teva nedrīkst lietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem.
2.1. Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml flakons
• Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml flakons ir 15 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
• Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml flakons satur docetaksela šķīdumu polisorbātā 80 koncentrācijā 27,73 mg/ml.
• Katrs flakons satur 80 mg/2,88 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 94,4 mg/3,40 ml). Izstrādājot docetakselu, šāds tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus (skatīt 4. apakšpunktu) sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 2 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 80 mg/2,88 ml flakonā, kā norādīts uz etiķetes.
2.2. Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml šķīdinātāja flakons
• Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml šķīdinātāja flakonam ir 15 ml tilpuma caurspīdīga stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.
• Docetaxel Teva šķīdinātājs ir ūdens injekcijām.
• Katrs šķīdinātāja flakons satur 5,12 ml injekciju ūdens (pildījuma tilpums ir 6,29 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
128

koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.
3. IETEIKUMI DROŠAI LIETOŠANAI
Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot darbības ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūziju šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
4. ŠĶĪDUMA SAGATAVOŠANA INTRAVENOZAI IEVADĪŠANAI
4.1. Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana
4.1.1. Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).
4.1.2. Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.
4.1.3. Visu šļirces saturu injicē atbilstošā Docetaxel Teva flakonā. 4.1.4. Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot
flakonu otrādi, ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt. 4.1.5. Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam
pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība). Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela, tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot to 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).
4.2. Infūzijas šķīduma pagatavošana
4.2.1. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu mg, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.
4.2.2. Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu injicē 250 ml tilpuma infūziju ne-PVH maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina.
4.2.3. Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu. 4.2.4. Docetaxel Teva infūzijas šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas
temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, 1 stundu ilgas infūzijas veidā. 4.2.5. Līdzīgi kā ar visiem parenterāli ievadāmiem preparātiem, Docetaxel Teva bāzes un
infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.
129

5. IZNĪCINĀŠANA Visus materiālus, kas izmantoti atšķaidīšanai un ievadīšanai, jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
130