Diroton

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Diroton 10 mg tabletes

Diroton 20 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena Diroton 10 mg tablete satur 10,89 mg lizinoprila dihidrāta (atbilst 10,00 mg lizinoprila) (Lisinoprilum).

Viena Diroton 20 mg tablete satur 21,77 mg lizinoprila dihidrāta (atbilst 20,00 mg lizinoprila) (Lisinoprilum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Diroton 10 mg tablete: baltas vai gandrīz baltas, kvadrātveida, abpusēji izliektas tabletes, 6,6-6,9 mm diametrā, ar iespiedumu „10“ vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē.

Diroton 20 mg tablete: baltas vai gandrīz baltas, piecstūrveida, abpusēji izliektas tabletes, 8,5-8,7 mm diametrā, ar iespiedumu „20“ vienā pusē un dalījuma līniju otrā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hipertensija

Hipertensijas ārstēšana.

Sirds mazspēja

Simptomātiskas sirds mazspējas ārstēšana.

Akūts miokarda infarkts

Īslaicīga (6 nedēļu) hemodinamiski stabilu pacientu ārstēšana, uzsākot ārstēšanu 24 stundu laikā pēc akūta miokarda infarkta.

Cukura diabēta izraisīti nieru darbības traucējumi

Nieru slimību ārstēšana hipertensīviem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un sākotnēju nefropātiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva jāpielāgo individuāli, atbilstoši pacienta stāvoklim un asinsspiediena atbildes reakcijai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hipertensija

Diroton var lietot kā monoterapijas līdzekli vai arī kombinācijā ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Sākumdeva

Pacientiem ar hipertensiju parastā ieteicamā sākumdeva ir 10 mg. Pacientiem ar pastiprinātu renīna–angiotensīna–aldosterona sistēmas aktivitāti (īpaši pacientiem ar renovaskulāru hipertensiju, sāļu deficītu un/vai hipovolēmiju, sirds dekompensāciju vai smagu hipertensiju) var būtiski pazemināties asinsspiediens pēc pirmās devas lietošanas. Šādiem pacientiem ieteicamā sākumdeva ir 2,5*-5 mg, kā arī, uzsākot ārstēšanu, ieteicama medicīniska novērošana. Pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt zemāk 1. tabulu) jālieto mazāka sākumdeva.

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Uzturošā deva

Parastā efektīvā balstdeva ir 20 mg, lietojot vienā reizes devā. Ja, lietojot šo devu, vēlamais terapeitiskais efekts nav sasniegts 2-4 nedēļu laikā, turpmāk deva jāpalielina. Maksimālā deva, kas lietota ilglaicīgos, kontrolētos klīniskos pētījumos, bija 80 mg dienā.

Ar diurētisku līdzekli ārstēti pacienti

Tūlīt pēc Diroton terapijas uzsākšanas var attīstīties simptomātiska hipotensija. Tas drīzāk iespējams pacientiem, kas tiek ārstēti ar diurētiskiem līdzekļiem. Tāpēc ieteicama piesardzība, jo šiem pacientiem var būt hipovolēmija un/vai sāļu deficīts. Ja iespējams, diurētiskā līdzekļa lietošana jāpārtrauc 2-3 dienas pirms Diroton lietošanas uzsākšanas. Hipertensīviem pacientiem, kam terapija ar diurētisku līdzekli netiek pārtraukta, Diroton terapija jāuzsāk ar 5 mg sākumdevu. Jākontrolē nieru funkcija un kālija līmenis serumā. Turpmākās Diroton devas jāpielāgo atkarībā no asinsspiediena pazemināšanās. Ja nepieciešams, jāatjauno ārstēšana ar diurētisku līdzekli (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru mazspēja

Devas pacientiem ar traucētu nieru darbību jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa, kā norādīts zemāk 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana nieru mazspējas gadījumā

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Sākumdeva (mg/dienā)

Mazāk par 10 ml/min (arī pacientiem, kam tiek veikta dialīze)

2,5 mg*

10-30 ml/min

2,5-5 mg

31-80 ml/min

5-10 mg

* Devas un lietošanas biežums jāpielāgo atkarībā no asinsspiediena pazemināšanās.

Devu var pakāpeniski palielināt, līdz asinsspiediens stabilizējas vai līdz maksimālai devai – 40 mg dienā.

2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Hipertensīvi pediatriski pacienti vecumā no 6 -16 gadiem

Pacientiem ar ķermeņa masu no 20 līdz 50 kg, ieteicamā sākumdeva ir 2,5 mg* vienu reizi dienā, un pacientiem ar ķermeņa masu virs 50 kg, 5 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar ķermeņa masu no 20 līdz 50 kg, devu var individuāli pielāgot līdz maksimālai 20 mg devai dienā, un pacientiem ar ķermeņa masu virs 50 kg, līdz 40 mg. Pediatriskiem pacientiem, devas, kas lielākas par 0,61 mg/kg (vai pārsniedz 40 mg) nav pētītas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bērniem ar samazinātu nieru funkciju jāapsver mazāka sākumdeva vai jāpalielina intervāls starp devām.

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Sirds mazspēja

Pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju Diroton pievieno kā papildlīdzekli diurētisko līdzekļu un, kad tas ir piemēroti, sirds glikozīdu vai beta blokatoru terapijai.

Diroton terapiju var sākt ar sākumdevu 2,5 mg* vienu reizi dienā, lietojot zāles medicīniskā uzraudzībā, lai noteiktu sākotnējo zāļu ietekmi uz asinsspiedienu.

Diroton devu drīkst palielināt:

ne vairāk kā par 10 mg,

ievērojot vismaz 2 nedēļu intervālu,

līdz augstākai devai, ko panes pacients, bet ne vairāk par 35 mg vienu reizi dienā.

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Deva jāpielāgo individuāli saskaņā ar klīnisko atbildes reakciju.

Pacientiem ar augstu simptomātiskas hipotensijas risku, t.i., pacientiem ar sāļu trūkumu un hiponatriēmiju vai bez tās, hipovolēmiskiem pacientiem, vai pacientiem, kas saņēmuši intensīvu diurētisko līdzekļu terapiju, šie stāvokļi jākoriģē, ja iespējams, pirms Diroton terapijas uzsākšanas. Jākontrolē nieru funkcija un kālija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Akūts miokarda infarkts

Pacientiem atbilstoši jāsaņem ieteiktā standartterapija, t.i., trombolītiskie līdzekļi, aspirīns un beta blokatori. Diroton var lietot kopā ar gliceriltrinitrātu intravenozi vai transdermāli.

Sākumdeva (pirmo 3 dienu laikā pēc infarkta)

Ārstēšanu ar Diroton var sākt 24 stundas pēc simptomu parādīšanās. Ārstēšanu nedrīkst sākt, ja sistoliskais asinsspiediens ir zemāks par 100 mmHg. Pirmā Diroton deva ir 5 mg iekšķīgi, pēc tam vēl 5 mg pēc 24 stundām, 10 mg pēc 48 stundām un tad 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar zemu sistolisko asinsspiedienu (120 mmHg vai zemāku) ārstēšanas sākumā vai pirmajās 3 dienās pēc infarkta jāsaņem mazāka deva – 2,5 mg* iekšķīgi (sk. 4.4. apakšpunktu).

Nieru mazspējas gadījumā (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) Diroton sākumdeva jāpielāgo saskaņā ar pacienta kreatinīna klīrensu (skatīt 1. tabulu).

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Balstdeva

Balstdeva ir 10 mg Diroton vienu reizi dienā. Ja rodas hipotensija (sistoliskais asinsspiediens 100 mmHg vai zemāks), dienas balstdevu 5 mg var īslaicīgi samazināt līdz 2,5 mg*, ja nepieciešams. Ja saglabājas ilgstoša hipotensija (sistoliskais asinsspiediens zemāks nekā 90 mmHg ilgāk par 1 stundu), Diroton lietošana ir jāpārtrauc.

Ārstēšana jāturpina 6 nedēļas un tad jānovērtē pacienta stāvoklis. Ja pacientam attīstās sirds mazspējas simptomi, ārstēšana ar Diroton jāturpina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Cukura diabēta izraisīti nieru darbības traucējumi

Hipertensīviem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un sākotnēju nefropātiju Diroton deva ir 10 mg vienu reizi dienā, ko var palielināt līdz 20 mg vienu reizi dienā, ja nepieciešams, lai pazeminātu diastolisko asinsspiedienu zem 90 mmHg sēdus stāvoklī.

Nieru mazspējas gadījumā (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) Diroton sākumdeva jāpielāgo atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam (skatīt1. tabulu).

Pediatriskā populācija

Ir ierobežota pieredze par efektivitāti un drošumu hipertensīviem bērniem vecākiem par 6 gadiem, bet nav pieredzes pie citām indikācijām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lisinoprils nav ieteicams bērniem pie citām indikācijām, kā tikai hipertensija.

Lisinoprils nav ieteicams bērniem līdz 6 gadu vecumam vai bērniem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Klīniskos pētījumos nav novērotas ar vecumu saistītas zāļu efektivitātes un lietošanas drošības raksturojuma atšķirības.

Tomēr, ja nieru funkcijas pavājināšanās ir saistīta ar pacienta vecumu, tad, lai noteiktu Diroton sākumdevu, jāņem vērā 1. tabulas dati. Pēc tam devas jāpielāgo atkarībā no asinsspiediena pazemināšanās.

Pacienti ar transplantētu nieri

Nav pieredzes par lizinoprila lietošanu pacientiem pēc nesen veiktas nieru transplantācijas. Tādēļ ārstēšana ar Diroton nav ieteicama.

Lietošanas veids

Diroton jālieto iekšķīgi, vienā reizes devā. Tāpat kā citas zāles, ko lieto vienu reizi dienā, Diroton jālieto katru dienu apmēram vienā un tai pašā laikā. Uzturs neietekmē Diroton tablešu uzsūkšanos.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai jebkuru citu angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru.

Anamnēzē angioedēma saistībā ar iepriekšēju AKE inhibitoru lietošanu.

Pārmantota/idiopātiska angioedēma.

Grūtniecības otrais vai trešais trimestris.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Diroton lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu. Diroton lietošanu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Simptomātiska hipotensija

Simptomātiska hipotensija hipertensīviem pacientiem bez komplikācijām novērota reti. Hipertensīviem pacientiem, kas lieto lizinoprilu, hipotensija biežāk varētu rasties, ja pacientiem ir hipovolēmija diurētisko līdzekļu terapijas, mazsāls diētas, dialīzes, caurejas vai vemšanas dēļ, vai arī smaga renīna atkarīga hipertensija (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu). Simptomātiska hipotensija novērota pacientiem ar sirds mazspēju saistībā ar nieru mazspēju vai bez tās. Biežāk tā varētu rasties pacientiem ar smagu sirds mazspēju, par ko liecina lielu cilpas diurētisko līdzekļu devu lietošana, hiponatriēmija vai funkcionāli nieru darbības traucējumi. Šie pacienti ar paaugstinātu simptomātiskas hipotensijas risku rūpīgi jāuzrauga, uzsākot terapiju vai pielāgojot devas. Šādi apsvērumi attiecas arī uz pacientiem ar išēmisku sirds slimību vai cerebrovaskulāru slimību, kam pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās varētu izraisīt miokarda infarktu vai cerebrovaskulāru negadījumu.

Rodoties hipotensijai, pacients jānogulda uz muguras un, ja nepieciešams, jāievada fizioloģiskais šķīdums intravenozas infūzijas veidā. Pārejoša hipotensijas rašanās nav kontrindikācija turpmākai zāļu lietošanai, kas parasti nerada grūtības, ja asinsspiediens pēc cirkulējošā šķidruma aizstāšanas ir paaugstinājies.

Dažiem pacientiem ar sirds mazspēju, kam ir normāls vai zems asinsspiediens, lietojot Diroton, var papildus samazināties sistēmiskais asinsspiediens. Šis efekts ir paredzams un parasti nav iemesls terapijas pārtraukšanai. Ja šāda hipotensija kļūst simptomātiska, var būt nepieciešama Diroton devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana.

Hipotensija akūta miokarda infarkta gadījumā

Ārstēšanu ar Diroton nedrīkst sākt akūta miokarda infarkta pacientiem, kam pastāv papildus smaga hemodinamiska paasinājuma risks pēc ārstēšanas ar vazodilatatoru. Tie ir pacienti, kam sistoliskais asinsspiediens ir 100 mmHg vai zemāks, kā arī pacienti ar kardiogēnisku šoku. Pirmo trīs dienu laikā pēc infarkta deva ir jāsamazina, ja sistoliskais asinsspiediens ir 120 mmHg vai zemāks. Balstdevas jāsamazina līdz 5 mg vai īslaicīgi līdz 2,5 mg*, ja sistoliskais asinsspiediens ir 100 mmHg vai zemāks. Ja hipotensija ieilgst (sistoliskais asinsspiediens mazāks nekā 90 mmHg ilgāk par 1 stundu), Diroton lietošana jāpārtrauc.

*2,5 mg deva šīm zālēm nav pieejama. Lai sasniegtu 2,5 mg devu, jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze/hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citi AKE inhibitori, lizinoprils jālieto piesardzīgi pacientiem ar mitrālā vārstuļa stenozi un kreisā kambara izsviedes ceļu obstrukciju, tādu kā aortas atveres stenoze vai hipertrofiska kardiomiopātija.

Nieru darbības traucējumi

Nieru mazspējas gadījumā (kreatinīna klīrenss < 80 ml/min) Diroton sākumdeva jāpielāgo atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam (skatīt 1. tabulu 4.2. apakšpunktā) un pēc tam atbilstoši novērotai terapeitiskai atbildes reakcijai. Šo pacientu ikdienas uzraudzībai jāietver seruma kālija un kreatinīna līmeņa kontrole.

Pacientiem ar sirds mazspēju hipotensija, kas saistīta ar AKE inhibitoru terapijas sākšanu, var tālāk pasliktināt nieru funkciju. Šādā gadījumā ir ziņots par akūtu nieru mazspēju, taču parasti tā ir atgriezeniska.

Dažiem pacientiem ar bilaterālu nieru artērijas stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, kas ārstēti ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, ir paaugstinājies atlieku slāpekļa līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā, parasti atgriezeniski pēc terapijas pārtraukšanas. Tas galvenokārt iespējams pacientiem ar nieru mazspēju. Ja pacientam ir arī renovaskulāra hipertensija, pastāv pastiprināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks. Šiem pacientiem ārstēšana jāsāk stingrā ārsta uzraudzībā ar mazām devām un rūpīgu devas titrēšanu. Tā kā diurētisko līdzekļu lietošana var būt sekmējošs faktors iepriekšminētajam, to lietošana Diroton terapijas pirmajās nedēļās ir jāpārtrauc un jāpārbauda nieru funkcija.

Dažiem hipertensīviem pacientiem bez iepriekš diagnosticētas nieru asinsvadu slimības paaugstinājies atlieku slāpekļa līmenis asinīs un seruma kreatinīna līmenis, parasti maznozīmīgi un atgriezeniski, īpaši, kad lizinoprils lietots vienlaikus ar diurētiskiem līdzekļiem. Visdrīzāk tas var notikt pacientiem ar esošiem nieru darbības traucējumiem. Šādā gadījumā var būt nepieciešams samazināt diurētiskā līdzekļa un lizinoprila devu vai pārtraukt to lietošanu.

Akūta miokarda infarkta gadījumā ārstēšanu ar Diroton nedrīkst sākt pacientiem ar nieru disfunkcijas pazīmēm, kas definēta kā seruma kreatinīna koncentrācija vairāk nekā 177 μmol/l un/vai proteinūrija vairāk nekā 500 mg/24 h. Ja nieru disfunkcija rodas ārstēšanas laikā ar Diroton (seruma kreatinīna koncentrācija pārsniedz 265 μmol/l vai divkāršojas pirmsārstēšanas lielums), ārstam jāapsver Diroton lietošanas pārtraukšana.

Paaugstināta jutība/angioedēma

Retos gadījumos ir ziņots, ka pacientiem, kurus ārstē ar angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, tostarp lizinoprilu, novērota sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma. Tā var rasties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Šādos gadījumos Diroton lietošana nekavējoties jāpārtrauc un nepieciešama atbilstoša ārstēšana un novērošana, lai nodrošinātu pilnīgu šo simptomu izzušanu pirms pacienta izrakstīšanas. Pat tādos gadījumos, kad tūska skar tikai mēli un elpošana nav traucēta, pacientiem nepieciešama ilgstoša izmeklēšana, jo ārstēšana ar antihistamīna līdzekļiem un kortikosteroīdiem var nebūt pietiekama.

Ļoti reti ziņots par letāliem angioedēmas gadījumiem saistībā ar balsenes tūsku un mēles tūsku. Mēles, balss spraugas vai balsenes tūska pacientiem var izraisīt elpceļu nosprostojumu, īpaši cilvēkiem ar elpceļu operāciju anamnēzē. Šajos gadījumos nekavējoties jāuzsāk neatliekamā terapija. Tā var ietvert adrenalīna ievadīšanu un/vai elpceļu caurlaidības uzturēšanu. Pacients rūpīgi jānovēro, līdz simptomu izzušana ir pilnīga un noturīga.

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori rada lielāku angioedēmas risku melnādainiem pacientiem nekā pārējiem pacientiem.

Pacientiem ar angioedēmu anamnēzē, kas nav bijusi saistīta ar AKE inhibitora lietošanu, var būt lielāks angioedēmas risks, lietojot AKE inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta palielināta angioedēmas riska dēļ. Ārstēšanu ar sakubitrilu/valsartānu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc lizinoprila pēdējās devas lietošanas. Ārstēšanu ar lizinoprilu drīkst sākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc sakubitrila/valsartāna pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar racekadotrilu, mTOR inhibitoriem (piemēram, sirolimu, everolimu, temsirolimu) un vildagliptīnu var palielināt angioedēmas (piemēram, elpceļu vai mēles pietūkuma ar elpošanas traucējumiem vai bez tiem) risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Racekadotrila, mTOR inhibitoru (piemēram, sirolima, everolima, temsirolima) un vildagliptīna lietošana pacientam, kurš jau lieto AKE inhibitoru, jāsāk uzmanīgi.

Anafilaktoīdas reakcijas hemodialīzes pacientiem

Ir ziņojumi par anafilaktoīdām reakcijām pacientiem, kam veikta dialīze ar augstas caurlaidības membrānām (piemēram, AN 69) un kas vienlaikus ārstēti ar AKE inhibitoru. Jāizlemj, vai šiem pacientiem lietot cita veida dialīzes membrānu, vai arī citas grupas antihipertensīvu līdzekli.

Anafilaktoīdas reakcijas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā

Pacientiem, kas saņem AKE inhibitorus zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) aferēzes laikā ar dekstrāna sulfātu, retos gadījumos ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. No šīm reakcijām var izvairīties, īslaicīgi pārtraucot terapiju ar AKE inhibitoru pirms katras aferēzes.

Desensitizācija

Pacientiem, kas saņem AKE inhibitorus desensitizācijas laikā (piemēram, pret plēvspārņu indi), ir bijušas dzīvībai bīstamas anafilaktoīdas reakcijas. Šie pacienti no šīm reakcijām var izvairīties, īslaicīgi pārtraucot terapiju ar AKE inhibitoriem, bet tās var atkal rasties nejaušas atkārtotas lietošanas gadījumā.

Aknu mazspēja

Ļoti reti AKE inhibitoru lietošanu saista ar sindroma rašanos, kas sākas ar holestātisko dzelti, kas savukārt progresē līdz pat fulminantai (zibensveida) aknu nekrozei un (dažkārt) nāvei. Šī sindroma rašanās mehānisms nav skaidrs. Pacientiem, kam, lietojot Diroton, rodas dzelte vai būtiska aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās, jāpārtrauc Diroton lietošana un jāsaņem atbilstoša medicīniska uzraudzība.

Neitropēnija/Agranulocitoze

Ir ziņojumi par neitropēnijas/agranulocitozes, trombocitopēnijas un anēmijas gadījumiem pacientiem, kas saņēmuši AKE inhibitorus. Pacientiem ar normālu nieru funkciju un bez citiem komplikācijas izraisošiem faktoriem neitropēnija rodas reti. Neitropēnija un agranulocitoze izzūd pēc AKE inhibitora lietošanas pārtraukšanas. Diroton jālieto, ievērojot īpašu piesardzību, pacientiem ar kolagenozi vai tiem, kas saņem ārstēšanu ar imunitāti nomācošiem līdzekļiem, allopurinolu vai prokaīnamīdu, vai arī ar jebkuru šo faktoru kombināciju, īpaši, ja iepriekš bijis nieru bojājums. Dažiem šādiem pacientiem sākas smagas infekcijas, kas dažos gadījumos nepakļaujas intensīvai antibiotiku terapijai. Lietojot Diroton, šiem pacientiem regulāri jāpārbauda leikocītu skaits, un pacienti jāinstruē ziņot ārstam par jebkuru infekcijas pazīmi.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Rase

Angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori rada lielāku angioedēmas risku melnādainiem pacientiem nekā pārējiem pacientiem.

Tāpat kā citi AKE inhibitori, lizinoprils var mazāk efektīvi pazemināt asinsspiedienu melnādainiem pacientiem nekā pārējiem pacientiem, iespējams tādēļ, ka melnādainiem hipertensīviem iedzīvotājiem pārsvarā ir zems renīna līmenis.

Klepus

Ir bijuši ziņojumi par klepu saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs, pastāvīgs un pāriet pēc terapijas pārtraukšanas. AKE inhibitoru izraisīts klepus jāņem vērā klepus diferenciāldiagnozē.

Ķirurģiska iejaukšanās/anestēzija

Pacientiem, kam tiek veikta plaša ķirurģiska operācija vai narkoze ar līdzekļiem, kas izraisa hipotensiju, lizinoprils var bloķēt angiotensīna II veidošanos sekundāri kompensatorai renīna atbrīvošanai. Ja rodas hipotensija un tiek uzskatīts, ka tā radusies minētā mehānisma dēļ, to var novērst ar cirkulējošā šķidruma tilpuma palielināšanu.

Hiperkaliēmija

AKE inhibitori var izraisīt hiperkaliēmiju, jo tie nomāc aldosterona izdalīšanos. Ietekme pacientiem ar normālu nieru darbību parasti nav nozīmīga. Taču pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, cukura diabētu un/vai pacientiem , kuri lieto kāliju saturošus uztura bagātinātājus (tai skaitā sāls aizvietotājus), kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus (piemēram, spironolaktonu, triamterēnu vai amilorīdu), vai arī pacientus, kas lieto citas kālija līmeni serumā paaugstinošas zāles (piemēram, heparīnu, trimetoprimu vai trimetoprima/sulfametoksazola kombināciju,ko sauc arī par kotrimoksazolu, un īpaši aldosterona antagonistus vai angiotensīna receptoru blokatorus), var rasties hiperkaliēmija.. Ja vienlaicīga iepriekšminēto līdzekļu lietošana tomēr tiek uzskatīta par nepieciešamu, tiek ieteikts bieži kontrolēt kālija līmeni serumā un nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Cukura diabēta pacienti

Cukura diabēta pacientiem, kas tiek ārstēti ar perorāliem pretdiabēta līdzekļiem vai insulīnu, pirmo mēnesi, lietojot AKE inhibitoru, stingri jākontrolē glikēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Litijs

Litija un lizinoprila kombinācijas lietošana parasti nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

AKE inhibitorus nedrīkst nozīmēt grūtniecības laikā. Ja turpmāka AKE inhibitoru lietošana ir vitāli nepieciešama, pacientēm, kas plāno grūtniecību, antihipertensīvā terapija jāmaina uz citu, grūtniecēm drošu preparātu. Ja grūtniecība ir iestājusies, AKE inhibitoru lietošana jāpārtrauc, un jānozīmē atbilstoša alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Antihipertensīvie līdzekļi

Ja lizinoprilu kombinē ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem (piemēram, gliceriltrinitrātu un citiem nitrātiem vai citiem vazodilatatoriem), var rasties papildu asinsspiediena krišanās.

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Zāles, kas var paaugstināt angioedēmas risku

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar sakubitrilu/valsartānu ir kontrindicēta, jo tā palielina angioedēmas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

AKE inhibitoru lietošana vienlaicīgi ar zīdītāju ripamicīna mērķa (mTOR) inhibitoriem (piem., sirolimu, everolimu, temsirolimu) vai neitrālajiem endopeptidāzes (NEP) inhibitoriem (piemēram, racekadotrilu), vai audu plazminogēna aktivatoriem vai vildagliptīnu var palielināt angioedēmas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Diurētiski līdzekļi

Ja lizinoprila terapijai pievieno diurētisku līdzekli, antihipertensīvā iedarbība parasti ir papildinoša. Pacientiem, kas jau tiek ārstēti ar diurētiskiem līdzekļiem, un īpaši tiem pacientiem, kam diurētiskā līdzekļa lietošana sākta nesen, reizēm var būtiski pazemināties asinsspiediens, kad terapijai tiek pievienots lizinoprils. Simptomātiskas hipotensijas risku ārstēšanas laikā ar lizinoprilu var mazināt, pārtraucot diurētiskā līdzekļa lietošanu, pirms tiek uzsākta Diroton lietošana (skatīt 4.4. un 4.2. apakšpunktu).

Kāliju saturoši uztura bagātinātāji, kāliju aizturoši diurētiski līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji un citi zāļu līdzekļi, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā

Lai gan kālija līmenis serumā parasti saglabājas normas robežās, dažiem ar lizinoprilu ārstētiem pacientiem var rasties hiperkaliēmija. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi (piemēram, spironolaktons, triamterēns vai amilorīds), kāliju saturoši uztura bagātinātāji vai kāliju saturoši sāls aizvietotāji var būtiski paaugstināt kālija līmeni serumā, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro arī tad, ja lizinoprilu lieto vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas paaugstina kālija līmeni serumā, piemēram, trimetoprimu un kotrimoksazolu (trimetoprimu/sulfametoksazolu), jo zināms, ka trimetoprims darbojas līdzīgi kā kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram amilorīds. Tādēļ lizinoprila kombinēšana ar iepriekš minētajām zālēm nav ieteicama. Ja indicēta vienlaicīga lietošana, šīs zāles jālieto piesardzīgi un bieži jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Ciklosporīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar ciklosporīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Heparīns

Lietojot AKE inhibitorus vienlaicīgi ar heparīnu, var rasties hiperkaliēmija. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Ja Diroton lieto kopā ar kāliju izvadošiem diurētiskiem līdzekļiem, var mazināties diurētiskā līdzekļa izraisītā hipokaliēmija.

Litijs

Ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti, vienlaikus lietojot litiju un AKE inhibitorus. Vienlaicīga tiazīdu grupas diurētisku līdzekļu lietošana var palielināt litija toksicitātes risku un pastiprināt AKE inhibitoru izraisīto, jau tā palielināto litija toksicitātes risku. Diroton un litija kombinēta lietošana nav ieteicama, bet ja tomēr vienlaicīga lietošana nepieciešama, rūpīgi jāuzrauga litija līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), arī acetilsalicilskābe ≥ 3 g dienā

Ja ACE inhibitorus lieto vienlaikus ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (piemēram, acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL līdzekļi), var rasties antihipertensīvās iedarbības samazināšanās. AKE inhibitoru un NPL vienlaikus lietošana var izraisīt pastiprinātu nieru funkcijas samazināšanās risku, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kālija līmeņa paaugstināšanos serumā, it īpaši pacientiem ar jau esošu vāju nieru funciju. Šī iedarbība parasti ir atgriezeniska. Kombinācija jālieto piesardzīgi, it īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jābūt pietiekami hidratētiem un jāņem vērā, ka pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam, jākontrolē nieru funkcija.

Zelts

Ir ziņots par biežākām nitrēšanas reakcijām (tādi vazodilatācijas simptomi kā pietvīkums, nelabums, reibonis un hipotensija, kas var būt ļoti nopietna), kas novērojamas pēc zelta preparātu injekcijām (piemēram, nātrija aurotiomaleāta) pacientiem, kuri vienlaikus saņēmuši AKE inhibitorus.

Tricikliski antidepresanti/antipsihotiski līdzekļi/anestēzijas līdzekļi

Dažu anestēzijas līdzekļu, triciklisko antidepresantu un antipsihotisku līdzekļu vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem var vēl vairāk samazināt asinsspiedienu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simpatomimētiski līdzekļi

Simpatomimētiski līdzekļi var samazināt AKE inhibitoru antihipertensīvo darbību.

Pretdiabēta līdzekļi

Epidemioloģisku pētījumu pieredze liecina, ka vienlaicīga AKE inhibitoru un pretdiabēta līdzekļu (insulīna, perorālu hipoglikēmisku līdzekļu) lietošana var veicināt glikozes līmeņa asinīs samazināšanu, radot hipoglikēmijas risku. Šķiet, ka šis fenomens biežāk rodas kombinētas terapijas pirmajās nedēļās un pacientiem ar nieru bojājumu.

Acetilsalicilskābe, trombolītiski līdzekļi, β-blokatori, nitrāti

Diroton var lietot kopā ar acetilsalicilskābi (kardioloģijā lietotās devās), trombolītiskiem līdzekļiem, beta blokatoriem un/vai nitrātiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

AKE inhibitorus nedrīkst lietot grūtniecības pirmā trimestra laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE inhibitori ir kontrindicēti otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Cilvēkiem kontrolēti teratogenitātes pētījumi ar AKE inhibitoriem nav veikti, tomēr nelielu riska palielināšanos nevar izslēgt. Ja turpmāka AKE inhibitoru lietošana ir vitāli nepieciešama, pacientēm, kas plāno grūtniecību, antihipertensīvā terapija jāmaina uz citu, grūtniecēm drošu preparātu. Ja grūtniecība ir iestājusies, cik ātri vien iespējams, jāsāk atbilstoša alternatīva terapija.

Zināms, ka AKE inhibitoru ilgstoša lietošana otrā un trešā trimestra laikā cilvēkam izraisa fetotoksicitāti (pavājinātu nieru darbību, oligohidramniju, kavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālo toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju un hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja, sākot no otrā grūtniecības trimestra, bijusi AKE inhibitoru ietekme, ieteicama ultrasonogrāfiska augļa nieru darbības un galvaskausa pārbaude.

Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus, rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas hipotensija.

Barošana ar krūti

Tā kā informācija par Diroton lietošanu krūts barošanas laikā nav pieejama, tad Diroton lietošana nav ieteicama un krūts barošanas laikā ir ieteicams izvēlēties alternatīvu ārstēšanas veidu ar pierādītu drošības raksturojumu, it īpaši, barojot jaudzimušo vai priekšlaicīgi dzimušu zīdaini.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažkārt var būt reibonis vai nogurums.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šādas nevēlamas blakusparādības ir novērotas un par tām ir ziņots ārstēšanas ar lizinoprilu un citiem AKE inhibitoriem laikā, un to biežums ir šāds:

ļoti bieži (>1/10); bieži (>1/100, <1/10); retāk (>1/1000, <1/100); reti (>1/10000, <1/1000); ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Biežums

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Hematokrīta līmeņa samazināšanās

Hemoglobīna līmeņa samazināšanās

Kaulu smadzeņu nomākums

Anēmija

Trombocitopēnija

Leikopēnija

Neitropēnija

Agranulocitoze (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Hemolītiskā anēmija

Limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Autoimūna slimība

Anafilak-tiska/anafi-laktoīda reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Neatbilstošas antidiurētiskā hormona (ADH) sekrēcijas sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa izmaiņas

Miega traucējumi

Halucinācijas

Garīgs apjukums

Depresīvi simptomi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Galvassāpes

Parestēzija

Vertigo

Garšas sajūtas pārmaiņas

Parosmija (ožas traucējumi)

Sinkope

Sirds funkcijas traucējumi

Miokarda infarkts, iepējams sekundāri, pārmērīgai hipotensijai augsta riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Sirdsklauves

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostātiska iedarbība (ieskaitot hipotensiju)

Cerebrovaskulāri notikumi, iespējams sekundāri pārmērīgai hipotensijai augsta riska pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Rinīts

Bronhospazmas

Sinusīts

Alerģisks alveolīts

Eozinofīlo pneimonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja Vemšana

Slikta dūša

Sāpes vēderā

Gremošanas traucējumi

Sausa mute

Pankreatīts

Intestināla angioedēma

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatocelulārs vai holestātisks hepatīts

Aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi*

Izsitumi

Nieze

Nātrene

Alopēcija

Psoriāze

Paaugstināta jutība/

angioedēma:

sejas, ekstremitāšu, lūpu, mēles, balss spraugas un/vai balsenes angioedēma (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Svīšana

Pemfigus

Toksiska epidermas nekrolīze

Stīvensa-Džonsona sindroms

Erythema multiforme

Ādas pseidolimfoma

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru disfunkcija

Urēmija

Akūta nieru mazspēja

Oligūrija /anūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Impotence

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

Astēnija

Izmeklējumi

Urīnvielas paaugstināšanās asinīs

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās

serumā

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Hiperkalciēmija

Bilirubīna līmeņa pieaugums serumā

Hiponatriēmija

*Tiek ziņots par simptomu kompleksu, kas ietver vienu vai vairākus no sekojošā: var rasties drudzis, vaskulīts, mialģija, artralģija/artrīts, pozitīvs aninukleāro antivielu (ANA) tests, paaugstināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ), eozinofīlija un leikocitoze, fotosensitivitāte vai citas dermatoloģiskas izpausmes.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu drošuma dati liecina, ka hipertensīviem pediatriskiem pacientiem lizinoprils kopumā ir labi panesams un ka šīs vecuma grupas drošuma profils ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pieejami ierobežoti dati par pārdozēšanu cilvēkiem. Iespējamie simptomi, kas saistīti ar AKE inhibitoru pārdozēšanu ir hipotensija, cirkulators šoks, elektrolītu līdzsvara traucējumi, nieru mazspēja, hiperventilācija, tahikardija, sirdsklauves, bradikardija, reibonis, trauksme un klepus.

Ieteicamā pārdozēšanas ārstēšana ir fizioloģiskā šķīduma intravenoza infūzija. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto šoka pozīcijā. Ja tas ir realizējams, var apsvērt ārstēšanu ar angiotensīnu II infūzijas veidā un/vai kateholamīniem intravenozi. Ja pārdozēšana notikusi nesen, veic pasākumus lizinoprila eliminācijas veicināšanai (piemēram, izraisa vemšanu, veic kuņģa skalošanu, ievada adsorbentus un nātrija sulfātu). Lizinoprilu no sistēmiskās asinsrites var izvadīt ar hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ārstēšana ar kardiostimulatoru ir indicēta rezistentas bradikardijas gadījumā. Bieži jākontrolē dzīvībai svarīgo orgānu darbība, seruma elektrolītu un kreatinīna koncentrācija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējoši līdzekļi, AKE inhibitori, monopreparāti.

ATĶ kods: C09A A03

Darbības mehānisms

Lizinoprils ir peptidildipeptidāzes inhibitors. Tas inhibē angiotensīnu konvertējošo enzīmu (AKE), kas katalizē angiotensīna I pārvēršanos par asinsvadus sašaurinošu peptīdu, angiotensīnu II. Angiotensīns II stimulē arī aldosterona sekrēciju virsnieru garozā. AKE inhibīcijas dēļ pazeminās angiotensīna II koncentrācija plazmā, kas izraisa samazinātu vazopresorisko aktivitāti un samazinātu aldosterona sekrēciju. Aldosterona sekrēcijas samazināšanās var paaugstināt kālija līmeni serumā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Tā kā mehānisms, ar kuru lizinoprils pazemina asinsspiedienu, domājams, ir primāra renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas nomākšana, lizinoprils darbojas antihipertensīvi pat zema renīna līmeņa hipertensijas pacientiem. AKE ir identisks kinināzei II, enzīmam, kas noārda bradikinīnu. Vēl jānoskaidro, vai palielinātam bradikinīna, spēcīga asinsvadus paplašinoša peptīda, līmenim ir nozīme lizinoprila terapeitiskā darbībā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Sirds mazspējas gadījumā lizinoprila ietekme uz slimības gaitu un mirstību pētīta, salīdzinot lielas devas (32,5 mg vai 35 mg reizi dienā) un mazas devas (2,5 mg vai 5 mg reizi dienā) efektu. 3164 pacientus ietverošā pētījumā ar vidēji 46 mēnešus ilgu turpmākās novērošanas periodu izdzīvojušiem pacientiem, lizinoprila lielās devas lietošana par 12 % samazināja risku, novērtējot miršanas un hospitalizācijas gadījumu kombinēto rezultātu (p = 0,002), un par 8 %, novērtējot miršanas un hospitalizācijas gadījumu kombinēto rezultātu (p = 0.036), lietojot mazo zāļu devu. Novērota riska samazināšanās visu mirstību gadījumā (8 %; p = 0,128) un kardiovaskulāru cēloņu mirstībai (10 %; p = 0,073). Post-hoc analīze atklāja, ka sirds mazspējas pacientu hospitalizācijas skaits bija samazinājies par 24 % (p = 0,002) pacientu grupā, kas saņēma lielu lizinioprila devu, salīdzinājumā ar mazo devu. Simptomātiskas ārstēšanas rezultāts bija vienāds pacientiem, ārstētiem gan ar lielu, gan mazu lizinoprila devu.

Pētījuma rezultāti liecināja, ka visumā blakusparādību profils pacientiem, ārstētiem ar lielu vai mazu lizinoprila devu, bija vienāds gan izpausmes, gan biežuma ziņā. Iepriekš - paredzamās AKE izraisītās blakusparādības, piemēram, hipotensija vai izmainīta nieru funkcija, bija viegli novēršamas un reti to dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana. Klepus retāk radās pacientiem, kas tika ārstēti ar lielo lizinoprila devu salīdzinājumā ar mazo devu.

GISSI-3 pētījumā, kurā lizinoprila un gliceriltrinitrāta darbības salīdzināšanai tika izmantots 2 x 2 faktoriālais dizains, un zāles tika ordinētas 19 394 pacientiem monoterapijas veidā vai kombinācijā salīdzinājumā ar kontroles līdzekli 6 nedēļas ilgi, pacientiem, kas saņēma ārstēšanu 24 stundu laikā akūta miokarda infarkta gadījumā, lizinoprils statistiski ticami par 11 % samazināja mirstības risku, salīdzinot ar kontroles līdzekli (2 p = 0,03). Riska samazināšanās, lietojot gliceriltrinitrātu, nebija nozīmīga, bet lizinoprila un gliceriltrinitrāta kombinācija par 17 % nozīmīgi samazināja mirstības risku salīdzinājumā ar kontroles līdzekli (2 p = 0,02). Gados vecāku pacientu apakšgrupās (vecums >70 gadi) un sievietēm, kas iepriekš raksturotas kā pacienti ar augstu mirstības risku, novērtējot mirstības un sirds funkcijas kombinēto rezultātu, novērota būtiska labvēlīga ietekme. Kombinētais rezultāts attiecībā uz visiem pacientiem, kā arī augsta riska pacientu apakšgrupām pēc 6 mēnešiem arī uzrādīja būtisku labvēlīgu ietekmi tiem pacientiem, kas tika ārstēti 6 nedēļas ar lizinoprilu vai lizinoprilu kopā ar gliceriltrinitrātu, liecinot par lizinoprila mirstības riska novēršanas efektu. Kā tas ir paredzams, lietojot jebkuru vazodilatatoru, palielināts hipotensijas un nieru disfunkcijas gadījumu skaits bija saistīts arī ar lizinoprila lietošanu, bet šie gadījumi nebija saistīti ar proporcionālu mirstības palielināšanos.

Dubultaklā randomizētā multicentru pētījumā, kurā tika salīdzināta lizinoprila un kalcija kanāla blokatora darbība, iekļaujot 335 hipertensīvus 2. tipa cukura diabēta pacientus ar sākotnēju nefropātiju, ko raksturoja mikroalbuminūrija, lizinoprils, lietots 10 mg līdz 20 mg reizi dienā 12 mēnešus, samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 13/10 mmHg un albumīna izdalīšanos urīnā par 40 %. Salīdzinot ar kalcija kanālu blokatoru, kas izraisīja līdzīgu asinsspiediena samazināšanos, pacientiem, kas lietoja lizinoprilu, albumīna izdalīšanās ātrums ar urīnu bija krietni zemāks, liecinot, ka bez spiedienu samazinošā efekta, lizinoprila AKE inhibitorā darbība samazināja mikroalbuminūriju, tieši iedarbojoties uz nieru audiem.

Terapija ar lizinoprilu neietekmē glikēmijas kontroli, jo tas nozīmīgi neietekmē glikozētā hemoglobīna (HbA1c) līmeni.

Renīna-angiotensīna sistēma (RAS) – aktīvās vielas

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija

Klīniskā pētījumā, kurā tika iesaistīti 115 pediatriski pacienti ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 16 gadiem, ar ķermeņa masu mazāku par 50 kg, saņēma vai nu 0,625 mg, vai 2,5 mg, vai 20 mg lizinoprila vienu reizi dienā, bet pacienti ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk saņēma vai nu 1,25 mg, vai 5 mg, vai 40 mg lizinoprila vienu reizi dienā. Otrās nedēļas beigās, vienu reizi dienā lietots lizinoprils, samazināja minimālo asinsspiedienu no devas atkarīgā veidā ar nemainīgu antihipertensīvo efektivitāti, kas tika pierādīta ar devām, kas lielākas nekā 1,25 mg.

Šī iedarbība tika pierādīta atcelšanas fāzē, kad pacientiem, kuri tika randomizēti placebo, diastoliskais asinsspiediens palielinājās par apmēram 9 mmHg vairāk nekā tiem pacientiem, kuri tika randomizēti saglabāt lizinoprila vidējās vai augstās devas. Lizinoprila devas atkarīgā antihipertensīvā iedarbība bija konsekventa vairākās demogrāfiskās apakšgrupās: pēc vecuma, Tannera stadijas, dzimuma un rases.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lizinoprils ir perorāli aktīvs, sulfidrilgrupu nesaturošs AKE inhibitors.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lizinoprila lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 7 stundās. Tomēr akūta miokarda infarkta pacientiem bija nedaudz lielāks laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā. Ņemot vērā izvadīšanas datus urīnā, vidējā lizinoprila uzsūkšanās pakāpe, lietojot visas pārbaudītās devas (5-80 mg), ir aptuveni 25 %, atšķirības starp pacientiem var būt no 6 līdz 60 %. Pacientiem ar sirds mazspēju absolūtā lizinoprila biopieejamība ir samazināta apmēram par 16 %. Barības uzņemšana neietekmē lizinoprila absorbciju.

Izkliede

Lizinoprils nesaistās pie citiem seruma olbaltumiem, tikai pie cirkulējošā angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE). Pētījumi ar žurkām liecina, ka lizinoprils niecīgā daudzumā šķērso hematoencefālisko barjeru.

Eliminācija

Lizinoprils nemetabolizējas un nemainītā veidā nonāk urīnā, lietojot lizinoprilu atkārtoti, tā akumulācijas efektīvais pusperiods ir 12,6 stundas. Lizinoprila klīrenss veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 ml/min. Koncentrācija serumā mazinās ar pagarinātu terminālo fāzi, kas neveicina zāļu kumulāciju. Šī terminālā fāze, iespējams, ataino piesātinātu saistīšanos ar AKE un nav proporcionāla devai.

Pavājināta aknu darbība

Pavājināta aknu darbība pacientiem aknu cirozes gadījumā samazina lizinoprila absorbciju (apmēram par 30 %, kā to liecina zāļu izvade urīnā), bet pastiprina iedarbību (apmēram par 50 %) samazināta klīrensa dēļ, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi mazina lizinoprila elimināciju caur nierēm, tomēr tas kļūst klīniski nozīmīgi tikai tad, kad glomerulārās filtrācijas ātrums ir mazāks par 30 ml/min.

Ja ir nedaudz vai mēreni pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min), vidējais AUC lielums palielinājās tikai par 13 %, tomēr 4,5 reižu palielināšanās novērota smagu nieru bojājumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 5-30 ml/min).

Lizinoprilu no sistēmiskās asinsrites var izvadīt ar hemodialīzi. Pēc 4 stundu ilgas dialīzes lizinoprila koncentrācija plazmā samazinās aptuveni par 60%, ja dialīzes klīrenss ir starp 40 un 55 ml/min.

Sirds mazspēja

Pacientiem ar sirds mazspēju lizinoprila darbība ir stiprāka, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem (AUC palielinās vidēji par 125 %), tomēr lizinoprila izdalīšanās ar urīnu rezultāti liecina, ka šajā gadījumā absorbcija, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, samazinās apmēram par 16 %.

Pediatriskā populācija

Lizinoprila farmakokinēiskais profils tika pētīts 29 pediatriskiem hipertensīviem pacientiem vecumā no 6 līdz 16 gadiem, ar GFĀ lielāku par 30 ml/min/1,73 m2. Pēc 0,1 līdz 0,2 mg/kg devas lietošanas, lizinoprila maksimālā līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 6 stundās, un absorbcijas apjoms, kas balstīts uz izdalīšanos urīnā, bija apmēram 28%.

Šie lielumi bija līdzīgi tiem, kādi iepriekš iegūti pieaugušiem pacientiem. Šajā pētījumā bērniem AUC un Cmax bija salīdzināmi ar to, ko novēroja pieaugušiem.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ir augstāks zāļu līmenis asinīs un lielāki laukuma zem koncentrācijas/laika līknes lielumi (apmēram par 60 %), nekā gados jaunākiem cilvēkiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Zināms, ka angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupas zāles nelabvēlīgi ietekmē augļa vēlīno attīstību, kas izraisa augļa nāvi un iedzimtus defektus, jo īpaši galvaskausa defektus. Ir ziņojumi arī par fetotoksicitāti, intrauterīnās augšanas aizturi un atvērtu ductus arteriousus. Domājams, šīs anomālijas daļēji ir saistītas ar AKE inhibitora tiešu darbību uz augļa renīna-angiotensīna sistēmu un daļēji išēmijas rezultātā, ko izraisa mātes hipotensija un samazināta augļa-placentas asinsrite un skābekļa/barības vielu piegāde auglim.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Magnija stearāts

Talks

Mannīts

Kukurūzas ciete

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Lakotu, apdrukātu alumīnija /PVH folijas blisteru iepakojums. Blisterī ir 14 tabletes. Salocītā kartona kārbiņā ir divi blisteri.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Diroton 10 mg tablete: 98-0832

Diroton 20 mg tablete: 98-0831

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 16. decembris

Pēdējās pārreģistrācija datums: 2009. gada 2. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 07-03-2019