Depo-Provera

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs suspensijas satur 150 mg medroksiprogesterona acetāta (Medroxyprogesteroni acetas).

Palīgvielas ar zināmu efektu:

1 ml suspensijas satur 1,35 mg metilparahidroksibenzoāta.

1 ml suspensijas satur 0,15 mg propiparahidroksibenzoāta.

1 ml suspensijas satur 8,6 mg nātrija hlorīda.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija injekcijām.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kontracepcija

Medroksiprogesterona acetāta suspensija injekcijām (intramuskulārai (i.m.) lietošanai) ir indicēta kontracepcijai.

Ginekoloģija

Medroksiprogesterona acetāta suspensija injekcijām (i.m.) indicēta:

endometriozes ārstēšanai,

menopauzes vazomotoro simptomu ārstēšanai.

Onkoloģija

Medroksiprogesterona acetāta suspensija injekcijām (i.m.) indicēta, ja ir:

atkārtots un/vai metastātisks krūts audzējs,

atkārtots un/vai metastātisks endometrija audzējs,

atkārtots un/vai metastātisks nieru audzējs,

metastātisks prostatas audzējs.

Ilgstoša lietošana

Sievietēm jebkurā vecumā, ilgstoši lietojot depot-medroksiprogesterona acetātu (DMPA) injekcijām, var samazināties kaulu minerālblīvums (skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), tādēļ būtu jāapsver riska/ieguvuma attiecība. Kaulu minerālblīvuma samazināšanās jāapsver arī grūtniecības un/vai barošanas ar krūti laikā.

Lietošana bērniem

Medroksiprogesterona acetāts i.m. lietošanai nav indicēts pirms menarche.

Ir pieejami dati par 12 – 18 gadus vecām pusaudzēm (skatīt 5.1. apakšpunktu). Sagaidāms, ka medroksiprogesterona acetāta intramuskulārās injekcijas drošums un efektivitāte pēc-menarche pusaudzēm un pieaugušām sievietēm ir vienāda.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pirms lietošanas suspensiju injekcijām labi sakratīt.

Kontracepcija

Depo-Provera suspensija injekcijām (i.m.) tieši pirms ievadīšanas enerģiski jāsakrata, lai pārliecinātos, ka ievadāmā deva ir viendabīga.

Intramuskulārai lietošanai

Ieteicamā deva ir 150 mg Depo-Provera suspensijas injekcijām ik pēc 3 mēnešiem (12-13 nedēļām), injicējot intramuskulāri gluteālā vai deltveida muskulī. Suspensija i.m. lietošanai nav paredzēta s.c ievadīšanai.

Pirmā injekcija

Pirmā injekcija būtu jāveic 5 dienu laikā pēc normālu menstruāciju sākšanās; 5 dienu laikā pēc dzemdībām, ja bērns netiek barots ar krūti; vai 6 nedēļas pēc dzemdībām, ja bērns tiek barots ar krūti.

Otrā un turpmākās injekcijas

Ja laika periods starp i.m. injekcijām ir lielāks par 13 nedēļām, pirms nākamās i.m. injekcijas ievadīšanas jāpārliecinās, vai nav iestājusies grūtniecība.

Pāreja no citām kontracepcijas metodēm

Nomainot kontracepcijas metodi, MPA i.m. jāievada pārliecinoties, ka kontracepcijas darbība turpinās, balstoties uz abu metožu darbības mehānismu (piemēram, nomainot no perorālās kontracepcijas metodes, pacientam pirmā MPA injekcija jāveic 7 dienu laikā pēc pēdējās iepriekš lietotās perorālās kontracepcijas aktīvās tabletes).

Ginekoloģija

Estrogēna/progestīna kombinētās terapijas lietošana sievietēm pēcmenopauzes periodā būtu jāierobežo līdz zemākajai efektīvai devai un līdz īsākajam darbības laikam saskaņā ar ārstēšanas mērķiem un sievietes individuālo risku.

Katras sievietes individuālo ārstēšanu rekomendē periodiski izvērtēt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja vien nav diagnosticēta endometrioze, sievietēm, kurām ir intakta dzemde, progestīnu terapijai pievienot nevajadzētu.

Endometrioze

Depo-Provera suspensija injekcijām jālieto intramuskulāri 50 mg nedēļā vai 100 mg katru otro nedēļu vismaz 6 mēnešus.

Menopauzes vazomotorie simptomi

Depo-Provera suspensija injekcijām jālieto intramuskulāri 150 mg ik pēc 12 nedēļām.

Aknu mazspēja

Nav pieejami klīniskie pētījumi par aknu slimību ietekmi uz medroksiprogesterona acetāta farmakokinētiku. Taču, tā kā medroksiprogesterona acetāts gandrīz pilnībā tiek eliminēts caur aknām metabolizācijas ceļā, tad pacientēm ar smagas pakāpes aknu mazspēju steroīdie hormoni var slikti metabolizēties (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru mazspēja

Nav pieejami klīniskie pētījumi par nieru slimību ietekmi uz medroksiprogesterona acetāta farmakokinētiku. Taču, tā kā medroksiprogesterona acetāts gandrīz pilnībā tiek eliminēts caur aknām metabolizācijas ceļā, tad pacientēm ar nieru mazspēju devas korekcija nav nepieciešama.

Onkoloģija

Atkārtots un/vai metastātisks krūts audzējs

Injicējamās Depo-Provera sākuma deva ir 500 mg līdz 1000 mg dienā 28 dienas intramuskulāri. Tad pacientam jādod uzturošā deva 500 mg divas reizes nedēļā tik ilgi, kamēr pacientam ir terapijas atbildes reakcija.

Atkārtots un/vai metastātisks endometrija vai nieru audzējs

Injicējamās Depo-Provera ieteicamā sākuma deva ir 400 mg līdz 1000 mg nedēļā intramuskulāri. Ja uzlabojums redzams dažu nedēļu vai mēnešu laikā un slimība stabilizējas, var būt iespējams uzturēt uzlabošanos ar vismazāko devu 400 mg mēnesī.

Metastātisks prostatas audzējs

Injicējamās Depo-Provera sākuma deva ir 500 mg divas reizes nedēļā 3 mēnešus intramuskulāri; uzturošā deva 500 mg nedēļā.

Pediatriskā populācija

Medroksiprogesterona acetāts i.m. lietošanai nav indicēts pirms menarche (skatīt 4.1. apakšpunktu “Terapeitiskās indikācijas”).

Ir pieejami dati par medroksiprogesterona acetāta intramuskulāru injicēšanu pusaudzēm (12 – 18 gadu vecumā) (skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un 5.1. apakšpunktu “Farmakodinamiskās īpašības”). Izņemot kaulu minerālblīvuma samazināšanās iespēju, sagaidāms, ka Depo-Provera drošums un efektivitāte pēc-menarche pusaudzēm un pieaugušām sievietēm ir vienāda.

4.3. Kontrindikācijas

Medroksiprogesterona acetāts ir kontrindicēts sekojošos gadījumos:

zināma vai iespējama grūtniecība,

nediagnosticēta vagināla asiņošana,

smagas pakāpes aknu disfunkcija,

paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (medroksiprogesterona acetātu) vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Papildus kontrindikācijas specifiskai lietošanai

Kontracepcija/Ginekoloģija: zināms vai iespējams krūts vēzis.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Ja medroksiprogesterona acetāta lietošanas laikā rodas neparedzēta vagināla asiņošana, jāveic atbilstoši izmeklējumi.

Medroksiprogesterona acetāta lietošana var radīt dažādas pakāpes šķidruma aizturi, tādēļ jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar veselības traucējumiem, ko nelabvēlīgi var ietekmēt šķidruma aizture.

Pacienti ar iepriekš ārstētu klīnisku depresiju medroksiprogesterona acetāta terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro.

Dažiem pacientiem medroksiprogesterona acetāta terapijas laikā var pazemināties glikozes tolerance. Tādēļ terapijas laikā ar medroksiprogesterona acetātu uzmanīgi jānovēro cukura diabēta pacienti.

Ja endometriālie vai endocervikālie audi tiek nosūtīti analīzei, patologs (laboratorija) jāinformē, ka pacients lieto medroksiprogesterona acetātu.

Ārstam/laboratorijai jābūt informētiem, ka medroksiprogesterona acetāts var samazināt sekojošo endokrīno rādītāju līmeni:

steroīdu koncentrāciju plazmā/urīnā (piemēram, kortizola, estrogēna, pregnandiola, progesterona, testosterona);

gonadotropīnu koncentrāciju plazmā/urīnā (piemēram, LH un FSH);

dzimumhormonus saistošā globulīna koncentrāciju.

Zāles nedrīkst nozīmēt atkārtoti, sākt lietot bez izmeklējumu veikšanas, ja pēkšņi rodas daļējs vai pilnīgs redzes zudums, pēkšņi sākas proptoze, diplopija vai migrēna. Ja izmeklējumos atklāta papilāra tūska vai tīklenes asinsvadu bojājums, zāles nedrīkst lietot atkārtoti.

Lai arī medroksiprogesterona acetāts cēloniski nav saistīts ar trombotiskiem vai trombemboliskiem traucējumiem, tomēr medroksiprogesterona acetātu nerekomendē pacientēm ar vēnu trombemboliju (VTE) anamnēzē. Pacientēm, kurām medroksiprogesterona acetāta terapijas laikā attīstās VTE, terapija ar medroksiprogesterona acetātu jāpārtrauc.

Papildus brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kontracepcija/Endometrioze – injekciju lietošana

Kaulu minerālblīvuma (KMB) samazināšanās

Medroksiprogesterona acetāta intramuskulāru injekciju lietošana samazina estrogēna līmeni serumā un ir saistīta ar statistiski nozīmīgu kaulu minerālblīvuma samazināšanos, jo estrogēna deficītam ir zināma ietekme uz kaulu remodelēšanas sistēmu. Kaulu minerālblīvuma samazināšanās palielinās, lietojot zāles ilgstoši, tomēr KMB pieaug pēc Depo-Provera lietošanas pārtraukšanas un olnīcu ražotā estrogēna līmeņa paaugstināšanās.

KMB samazināšanās ir īpaši bīstama pusaudža gados un agrīnā pieauguša cilvēka vecumā, kas ir kritiskais kaulu akrēcijas periods. Nav zināms, vai medroksiprogesterona acetāta intramuskulāro injekciju lietošana jaunākām sievietēm samazinās maksimālo kaulu masu un palielinās lūzumu risku vēlāk dzīvē, piemēram, pēc menopauzes.

Pētījums, kas tika veikts, lai novērtētu DMPA‑IM (Depo-Provera) ietekmi uz KMB pusaudzēm, parādīja, ka tā lietošana ir saistīta ar statistiski nozīmīgu KMB samazināšanos salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Pēc DMPA‑IM lietošanas pārtraukšanas pusaudzēm vidējo KMB sākumstāvokļa vērtību atjaunošanās periods bija 1,2 gadi jostas daļas skriemeļos, 4,6 gadi augšstilba kaulā un ne mazāk kā 3,4 gadi augšstilba kaula kakliņā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tomēr dažām pētījuma dalībniecēm apsekošanas periodā KMB neatjaunojās pilnībā, un šai grupai rezultāti ilgtermiņā nav zināmi.

Depo-Provera var lietot pusaudzēm, taču tikai pēc tam, kad ar pacientēm ir pārrunātas citas kontracepcijas metodes, un tās tiek uzskatītas par nepiemērotām vai nepieņemamām.

Apjomīgs novērojumu pētījums, galvenokārt, ar pieaugušām sievietēm, kuras lieto kontracepcijas līdzekļus, parādīja, ka DMPA‑IM lietošana nepalielināja kaulu lūzumu risku. Svarīgi, ka šajā pētījumā nevarēja noteikt, vai DMPA lietošanai ir ietekme uz lūzumu sastopamības biežumu vēlāk dzīvē (skatīt 5.1. apakšpunkta sadaļu “Lūzumu sastopamības sakars ar DMPA‑IM lietošanu vai nelietošanu sievietēm reproduktīvajā vecumā”).

Kaulu minerālblīvuma izmaiņas pieaugušām sievietēm pēc sešu mēnešu endometriozes ārstēšanas

Divos klīniskajos pētījumos 573 pieaugušām sievietēm ar endometriozi salīdzināja ietekmi uz kaulu minerālblīvumu pēc 6 mēnešu terapijas ar medroksiprogesterona acetāta subkutāni (DMPA-SC) un leiprolīda terapiju. Pacienti tika novēroti arī 12 mēnešus pēc terapijas.

Attiecība starp pacientiem ar 5% un vairāk KMB samazinājumu jebkurā laika posmā bija statistiski ievērojami nozīmīga leiprolīda grupā, salīdzinot ar medroksiprogesterona acetātu subkutānām injekcijām (skat. 1.tabulu).

1.tabula

Attiecība starp pacientiem ar 5% un vairāk KMB samazinājumu 6 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas ar DMPA subkutāni vai leiprolīdu un 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas (Pētījumi 268 un 270)

KMB parametri

DMPA subkutāni

n/N* (%)

Leiprolīds

n/N* (%)

p-vērtība**

Pēc 6 mēnešu terapijas

Mugurkauls

12/208 (5,8%)

85/229 (37,1%)

<0,001

Kopējais gūžai

1/207 (0,5%)

25/227 (11,0%)

<0,001

12. mēneša vizītes laikā (6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas)

Mugurkauls

8/166 (4,8%)

32/178 (18,0%)

<0,001

Kopējais gūžai

3/166 (1,8%)

25/178 (14%)

<0,001

* n= pacientu skaits ar ≥ 5% KMB samazinājumu; N= kopā novēroti

** chi - laukums

Sievietēm, kuras vēlas turpināt zāļu lietošanu ilgāk par 2 gadiem, jebkurā vecumā ir rūpīgi jāizvērtē ārstēšanas riski un ieguvumi. Īpaši svarīgi pirms Depo-Provera lietošanas izvērtēt citas kontracepcijas metodes vai endometrijas pataloģijas ārstēšanas metodes sievietēm ar nozīmīgiem dzīvesveida un/vai medicīniskajiem riska faktoriem osteoporozei:

hronisks alkoholisms un/vai smēķēšana;

ilgstoša zāļu lietošana, kas var samazināt kaulu masu, piemēram, pretkrampju līdzekļi vai kortikosteroīdi;

samazināts ķermeņa masas indekss vai ēšanas traucējumi, piemēram, anorexia nervosa vai bulīmija;

iepriekšēji lūzumi pie nelielām traumām;

osteoporoze ģimenes anamnēzē.

Adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana ar uzturu vai uztura bagātinātājiem ir svarīga kaulu veselībai sievietēm jebkurā vecumā.

Kontracepcija

Lielākai daļai sieviešu medroksiprogesterona acetāta suspensijas injekcijām lietošana izjauc normālo menstruālo ciklu (piemēram, rodas neregulāra vai neparedzama asiņošana/smērēšanās, reta, spēcīga vai ilgstoša asiņošana). Sievietēm, turpinot lietot medroksiprogesterona acetāta suspensiju injekcijām, retāk rodas neregulāra asiņošana un biežāk rodas amenoreja.

Ilgstošos, kontrolētos dzīvildzes pētījumos pacientēm, kuras lietoja Depo-Provera suspensiju injekcijām, atklāja nedaudz palielinātu vai nepalielinātu krūts vēža risku un vispār nepalielinātu olnīcu, aknu vai dzemdes kakla vēža risku un ilgstošu zāļu aizsargefektu, samazinot endometrija audzēja rašanos.

Depo-Provera suspensija injekcijām uzrāda ilgstošu kontraceptīvu efektu. Vidējais apaugļošanās laiks pēc pēdējās injekcijas ir 10 mēneši, robežās no 4 līdz 31 mēnešiem, un tas nav saistīts ar terapijas ilgumu.

Sievietēm medroksiprogesterona acetāta terapijas laikā novērota nosliece uz ķermeņa masas palielināšanos.

Ja rodas dzelte, jāapsver zāļu lietošanas pārtraukšana.

Sievietes jāinformē, ka medroksiprogesterona acetāta suspensija injekcijām nepasargā no seksuāli transmisīvām infekcijām (STI), tostarp HIV infekcijas (AIDS). Tomēr DMPA ir sterila injekcija un, lietojot atbilstoši norādījumiem, nepakļaus viņas STI riskam. Drošāka seksa metodes, tostarp pareiza un konsekventa prezervatīvu lietošana, samazina STI, tostarp HIV, pārnesi ar seksuālu kontaktu.

Katrai sievietei individuāli jāizvērtē kontracepcijas iespēju priekšrocības un riski.

Nomākts garastāvoklis un depresija ir labi zināmas hormonālās kontracepcijas līdzekļu lietošanas nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Depresija var būt nopietna, un tā ir zināms pašnāvnieciskas uzvedības un pašnāvības riska faktors. Sievietēm ir jāiesaka sazināties ar ārstu, ja viņām rodas garastāvokļa maiņas un depresijas simptomi, tostarp neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Ginekoloģija

Menopauzes vazomotoro simptomu ārstēšanai/ Estrogēnu ietekmes uz endometriju līdzsvarošana sievietēm pēc menopauzes, kas tiek ārstētas ar estrogēniem (hormonu aizstājterapiju (HAT))

WHI (Women’s Health Initiative Study) pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) netika pētītas citas iekšķīgi lietojamas kombinētās estrogēnu-medroksiprogesterona acetāta devas un citas hormonaizstājterapijas kombinācijas un zāļu formas, tādēļ salīdzinošo datu trūkuma dēļ jāpieņem, ka šie riski ir līdzīgi.

Krūts vēzis

Atsevišķos epidemioloģiskos pētījumos kopumā netika novērots krūts vēža palielināšanās risks pacientiem, kuri saņēma ilgstošās darbības progestogēnu injekcijas veidā, salīdzinot ar placebo. Tomēr relatīvais risks (2.0, kādā pētījumā) tika novērots sievietēm, kuras tikko bija lietojušas ilgstošās darbības progestogēnu vai lietoja to pirms dažiem gadiem. No šiem datiem nav iespējams secināt, vai krūts vēža diagnosticētais biežums esošām pacientēm bija palielinājies no dzīves ilguma, injicējamā progestogēna bioloģiskās iedarbības vai kombinējoties apstākļiem.

Kardiovaskulārie traucējumi

Estrogēnus ar vai bez progestīniem nevajadzētu lietot kardiovaskulāras saslimšanas profilaksei. Vairāki randomizēti, prospektīvi pētījumi par kombinētās estrogēna/ progestīna ilgstošas terapijas iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu) sievietēm pēc menopauzes uzrādīja tādu kardiovaskulāro notikumu paaugstinātu risku kā miokarda infarkts, koronārā sirds slimība, insults un venozā trombembolija.

Koronārā sirds slimība

Randomizēti, kontrolēti pētījumi nedeva pierādījumus par kardiovaskulāro ieguvumu, ilgstoši lietojot konjugēto estrogēnu un medroksiprogesterona acetāta kombinēto terapiju. Divi lieli klīniskie pētījumi (WHI KZE/MPA un Sirds un estrogēnu/progestīna aizvietotājterapijas pētījums (HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)) (skatīt 5.1. apakšpunktu) uzrādīja paaugstinātu kardiovaskulārās sistēmas saslimšanu risku jau pirmajā gadā un nekādu kopējo ieguvumu.

WHI KZE/MPA pētījumā sievietēm, kuras saņēma KZE/MPA tika novērots lielāks koronārās sirds slimības notikumu (definēts kā miokarda infarkts un nāve no koronārās sirds slimības) risks nekā placebo grupā (37 pret 30 uz 10000 dzīves gadiem). Paaugstināts venozās trombembolijas risks tika novērots pirmā gada laikā un saglabājās visu novērošanas laiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Insults

WHI KZE/MPA pētījumā paaugstināts insulta risks tika novērots pacientēm, kuras saņēma KZE/MPA, salīdzinot ar placebo grupu (29 pret 21 uz 10000 pacientu gadu). Paaugstināts risks tika novērots jau pirmā gada laikā un saglabājās visu novērošanas laiku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vēnu trombembolija/Plaušu embolija

Hormonu aizstājterapija ir saistīta ar augstāku relatīvo risku attīstīties vēnu trombembolijai, t.i., dziļo vēnu trombozei vai plaušu embolijai. WHI KZE/MPA pētījumā sievietēm, kuras saņēma KZE/MPA tika novērots 2 reizes augstāks venozo trombemboliju risks, tai skaitā dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas risks, kā sievietēm, kuras saņēma placebo. Paaugstināts risks tika novērots pirmā gada laikā un saglabājās visu novērošanas laiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Demence

WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study) (skatīt 5.1. apakšpunktu), WHI apakšpētījums, KZE/MPA grupā tika novērots paaugstināts iespējamās demences risks sievietēm pēc menopauzes, kurām ir 65 gadi un vairāk. Vēl vairāk, KZE/MPA terapija nepasargāja no vieglu kognitīvo traucējumu attīstīšanās šīm sievietēm. Hormonu aizstājterapija par 65 gadiem vecākām sievietēm demences vai vieglu kognitīvu traucējumu profilaksei netiek rekomendēta.

Olnīcu vēzis

Dažos epidemioloģiskos pētījumos sievietēm pēc menopauzes, estrogēnu vienu pašu vai kombinācijā ar progestīnu lietošana 5 vai vairāk gadus saistījās ar paaugstinātu olnīcu vēža risku. Sievietēm, kuras kādreiz bija lietojušas estrogēnu vienu pašu vai kombinācijā ar progestīnu, netika novērota šāda riska palielināšanās. Citi pētījumi neuzrādīja nopietnu saistību. WHI KZE/MPA pētījums uzrādīja, ka šāds risks pastāv, lietojot estrogēna un progestīna kombinācijas, bet tas nav statistiski nozīmīgs. Kādā pētījumā sievietei, kura lietoja hormonu aizstājterapiju, olnīcu vēzis bija letāls.

Anamnēze un fizikālo izmeklējumu rekomendācijas

Pirms jebkuras hormonu aizstājterapijas uzsākšanas jāizpēta medicīniskā un pacienta ģimenes vēsture. Pirms terapijas uzsākšanas un periodiski tās laikā vajadzētu veikt fizikālos izmeklējumus, īpašu uzmanību pievēršot asinsspiedienam, krūšu izmeklējumiem, vēdera dobuma un iegurņa orgānu izmeklējumiem, ieskaitot dzemdes kakla citoloģisko izmeklēšanu.

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas medroksiprogesterona acetāta injekcijas var sekot ieilgusi anovulācija ar amenoreju un/vai neparasts menstruālais cikls.

Onkoloģija

Medroksiprogesterona acetāts var izraisīt kušingoīdus simptomus.

Dažiem pacientiem, saņemot medroksiprogesterona acetātu, var tikt nomākta virsnieru funkcija. Medroksiprogesterona acetāts var samazināt AKTH un hidrokortizona koncentrāciju asinīs.

Ārsts/laboratorija jāinformē, ka papildus endokrīnajiem biomarķieriem, kas minēti 4.4. apakšpunktā, lietojot medroksiprogesterona acetātu onkoloģiskām indikācijām, var rasties arī daļēja virsnieru mazspēja (samazināta hipofīzes-virsnieru ass atbildes reakcija) metirapona testa laikā. Tādēļ pirms metirapona lietošanas jānosaka virsnieru garozas spēja atbildēt uz AKTH.

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas medroksiprogesterona acetāta injekcijas var sekot ieilgusi anovulācija ar amenoreju un/vai neparasts menstruālais cikls.

Kaulu minerālblīvuma samazināšanās

Nav veikti pētījumi par iekšķīgi lietota vai lielu devu parenterāli lietota (piemēram, onkoloģijā) medroksiprogesterona acetāta ietekmi uz kaulu minerālblīvumu. Pacientēm, kuras medroksiprogesterona acetātu lieto ilgstoši, būtu lietderīgi noteikt kaulu minerālblīvumu.

Informācija par palīgvielām

Depo-Provera suspensija injekcijām satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā mililitrā, -būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Depo-Provera suspensija injekcijām satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzotātu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, aizkavētas) un ārkārtējos gadījumos – bronhospazmu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus ar lielu devu medroksiprogesterona acetātu lietotais aminoglutetimīds var izteikti samazināt medroksiprogesterona acetāta koncentrāciju serumā. Lielu devu medroksiprogesterona acetāta lietotāji jābrīdina par iespējamu iedarbības samazināšanos vienlaicīgas aminoglutetimīda lietošanas gadījumā.

Medroksiprogesterona acetāts var pastiprināt vai samazināt kumarīna tipa antikoagulanta iedarbību. Medroksiprogesterona acetāts ir fenindiona antikoagulantu iedarbības antagonists.

Medroksiprogesterona acetāts (MPA) in vitro galvenokārt metabolizējas hidroksilācijas veidā, piedaloties CYP3A4. Specifiski zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu CYP3A4 induktoru vai inhibitoru klīnisko ietekmi uz MPA, nav veikti, un tāpēc CYP3A4 induktoru vai inhibitoru klīniskā ietekme nav zināma.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Medroksiprogesterona acetāts ir kontrindicēts grūtniecēm.

Daži ziņojumi norāda saistību starp progesterona zāļu intrauterīnu ietekmi pirmā grūtniecības trimestra laikā un dzimumorgānu patoloģijas rašanos abu dzimumu augļiem.

Zīdaiņiem, kuri dzimuši pēc neplānotas grūtniecības, kas iestājusies 1 vai 2 mēnešus pēc Depo-Provera suspensijas injekcijām lietošanas, var rasties palielināts jaundzimušā mazas ķermeņa masas risks, kas savukārt ir saistīts ar palielinātu neonatālu augļa nāves risku. Raksturojošais risks ir zems, jo medroksiprogesterona acetāta lietošanas laikā grūtniecība rodas reti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par potenciālo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Medroksiprogesterona acetāts un tā metabolīti izdalās mātes pienā. Nav pierādījumu, kas norādītu, ka tas radītu kādu kaitējumu ar krūti barotam bērnam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav sistēmiski pētītu datu par medroksiprogesterona acetāta ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kontracepcija, lietojot intramuskulāri

Turpmāk tabulā sniegts saraksts ar zāļu blakusparādībām un to sastopamības biežumu, kas iegūts no datiem klīniskajos pētījumos, kuros tika iesaistītas vairāk nekā 4200 sievietes, kuras kontracepcijas nolūkos saņēma medroksiprogesterona acetātu laika posmā līdz pat 7 gadiem. Visbiežāk (> 5%) novērotās blakusparādības bija ķermeņa masas palielināšanās (69%), ķermeņa masas samazināšanās (25%), galvassāpes (16%), nervozitāte (11%), sāpes vai diskomforta sajūta vēderā (11%), reibonis (6%) un pazemināts libido (6%).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti ≥ 1/10000 līdz < 1/1000

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas

Anafilaktiska reakcija, anafilaktoīda reakcija, angioedēma

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ieilgusi anovulācija

Psihiskie traucējumi

Nervozitāte

Depresija, pazemināts libido

Bezmiegs

Anorgasmija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Krampji, miegainība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi

Embolija un tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā

Slikta dūša, vēdera uzpūšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu darbības traucējumi

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Matu izkrišana akne, izsitumi

Hirsutisms, nātrene, Pruritus

Iegūta lipodistrofija*

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sāpes mugurā

Artralģija, muskuļu spazmas

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Izdalījumi no maksts, krūts dziedzeru jutīgums

Disfunkcionāla dzemdes asiņošana (neregulāra, pastiprināta, samazināta, smērēšanās), galaktoreja, sāpes iegurnī

Vaginīts, amenoreja, krūts dziedzeru sāpīgums

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture organismā, astēnija

Drudzis, nogurums, reakcija injekcijas vietā*, pastāvīga atrofija/ nelīdzenums/ iedobums injekcijas vietā*, mezgls/ pietūkums injekcijas vietā*, sāpes/ jutīgums injekcijas vietā*

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās

Samazināts kaulu blīvums, samazināta glikozes tolerance

*Pēcreģistrācija laikā noteiktās blakusparādības

Ginekoloģija

Turpmāk tabulā sniegts saraksts ar zāļu blakusparādībām un to sastopamības biežumu, kas iegūts no datiem 3. fāzes klīniskajos pētījumos, kuros tika vērtēta medroksiprogesterona acetāta efektivitāte un drošums ginekoloģijā. Visbiežāk (> 5%) novērotās blakusparādības bija disfunkcionāla dzemdes asiņošana (19%), galvassāpes (12%) un slikta dūša (10%).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži ≥ 1/10

Bieži ≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk≥ 1/1000 līdz < 1/100

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas

Anafilaktiska reakcija, anafilaktoīda reakcija, angioedēma

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ieilgusi anovulācija

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs, nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis

Miegainība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Embolija un tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Matu izkrišana, akne, nātrene, Pruritus

Hirsutisms

Iegūta lipodistrofija*, izsitumi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Disfunkcionāla dzemdes asiņošana (neregulāra, pastiprināta, samazināta, smērēšanās)

Izdalījumi no dzemdes kakla, krūts dziedzeru sāpīgums, krūts dziedzeru jutīgums

Galaktoreja

Amenoreja, dzemdes kakla erozija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis, nogurums, reakcija injekcijas vietā*, pastāvīga atrofija/ nelīdzenums/ iedobums injekcijas vietā*

Tūska, šķidruma aizture organismā, mezgls/ pietūkums injekcijas vietā*, sāpes/ jutīgums injekcijas vietā*

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Samazināta glikozes tolerance, ķermeņa masas samazināšanās

* Pēcreģistrācija laikā noteiktās blakusparādības

Onkoloģija

Turpmāk tabulā sniegts saraksts ar zāļu blakusparādībām un to sastopamības biežumu, kas iegūts no datiem par 1337 pacientiem, kuri saņēma medroksiprogesterona acetātu 4 pivotālos pētījumos onkoloģiskai indikācijai.

Orgānu sistēmu klasifikācijaĻoti bieži ≥1/10Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100Reti ≥ 1/10000 līdz < 1/1000Ļoti reti

< 1/10000Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)Imūnās sistēmas traucējumiAngioedēmaPaaugstinātas jutības reakcijasAnafilaktiska reakcija, anafilaktoīda reakcijaEndokrīnās sistēmas traucējumiKortikoīdiem līdzīgās reakcijas Ieilgusi anovulācijaVielmaiņas un uztures traucējumiĶermeņa masas izmaiņas, palielināta apetīteCukura diabēta dekompensācija,

hiperkalciēmijaPsihiskie traucējumiBezmiegsDepresija, eiforija, libido izmaiņasNervozitāteApjukumsNervu sistēmas traucējumiGalvassāpes, reibonis, trīce Galvas smadzeņu infarkts, miegainībaKoncentrēšanās spēju zudums, adrenerģiska tipa reakcijasAcu bojājumiTīklenes embolija un tromboze, diabētiskā katarakta, redzes traucējumiSirds funkcijas traucējumiSastrēguma sirds mazspējaMiokarda infarktsTahikardija, sirdsklauves Asinsvadu sistēmas traucējumiTromboflebītsEmbolija un trombozeElpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimībasPlaušu embolijaKuņģa-zarnu trakta traucējumiVemšana, aizcietējums, slikta dūšaCaureja, sausa muteAknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumiDzelteĀdas un zemādas audu bojājumiHiperhidrozeAkne, hirsutismsMatu izkrišana,

izsitumiIegūta lipodistrofija*,nātrene,

Pruritus Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumiMuskuļu spazmasNieru un urīnizvades sistēmas traucējumiGlikozūrijaReproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimībasErektilā disfunkcijaDisfunkcionāla dzemdes asiņošana (neregulāra, pastiprināta, samazināta, smērēšanās),

krūts dziedzeru sāpīgumsAmenoreja, dzemdes kakla erozija,

izdalījumi no dzemdes kakla, galaktorejaVispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietāTūska/ šķidruma aizture organismā, nogurums, reakcija injekcijas vietā*Sāpīgums/jutīgums injekcijas vietā*Savārgums,

drudzisPastāvīga atrofija/nelīdzenums/iedobums injecijas vietā*, mezgls/ pietūkums injekcijas vietā*IzmeklējumiPazemināta glikozes tolerance, paaugstināts asinsspiediensPatoloģiski izmainīti aknu enzīmu rādītāji, leikocītu skaita palielināšanās, trombocītu skaita palielināšanās* Pēcreģistrācija laikā noteiktās blakusparādības

Zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības laiks

Intramuskulāra lietošana

Zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika ziņots par retiem osteoporozes gadījumiem, ieskaitot osteoporotiskus lūzumus pacientēm, kuras lieto medroksiprogesterona acetātu intramuskulāri.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai un uzturošai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: gestagēns hormonpreparāts, ATĶ kods: G03DA02

Darbības mehānisms

Medroksiprogesterona acetāts ir sintētisks progestīns (strukturāli līdzīgs dabīgajam hormonam progesteronam), kas piedalās vairākos endokrīnās sistēmas farmakoloģiskajos procesos:

nomāc hipofīzes gonadotropīnu sekrēciju (FSH un LH);

samazina AKTH un hidroksikortizona līmeni asinīs;

samazina cirkulējošā testosterona līmeni;

samazina cirkulējošo estrogēnu līmeni (kā FSH nomākuma un aknu reduktāzes enzīmiskas indukcijas rezultāts, kas izraisa testosterona produkcijas nomākumu un atbilstoša androgēnu pārejas estrogēnos samazināšanos).

Visas šīs reakcijas, kas aprakstītas zemāk, ir farmakoloģisko iedarbību rezultāts.

Kontracepcija

Lietojot medroksiprogesterona acetātu parenterāli ieteicamās devās sievietēm, tiek inhibēta gonadotropīna izdalīšanās, kas izmaina, kavē folikulu nobriešanu un ovulāciju un izraisa dzemdes kakla gļotādas sabiezējumu, kas savukārt aizkavē spermas nokļūšanu dzemdē.

Ginekoloģija

Medroksiprogesterona acetāts (MPA), lietots iekšķīgi vai parenterāli ieteicamās devās sievietēm ar normālu dabīgā estrogēna līmeni, proliferatīvu endometriju transformē sekretorā. Tiek novērota androgēna un anabola iedarbība, bet pašām zālēm nepiemīt izteikta estrogēna darbība. Ja parenterāli ievadīts DMPA nomāc gonadotropīna ražošanu, kas tālāk novērš folikula nobriešanu un ovulāciju, tad pieejamie dati liecina, ka šis process nenotiek, ja MPA tiek lietots iekšķīgi ieteicamās devās vienu reizi dienā.

Onkoloģija

MPA uzrāda pretaudzēju aktivitāti. Ja MPA tiek ievadīts lielās devās (iekšķīgi vai intramuskulāri), tas ir efektīvs palīglīdzeklis no hormoniem atkarīgu, ļaundabīgu audzēju ārstēšanā.

Klīniskie pētījumi

Kaulu minerālblīvuma pētījumi

Kaulu minerālblīvuma izmaiņas pieaugušām sievietēm

Pētījumā, kurā tika salīdzinātas KMB izmaiņas sievietēm, kas lietoja medroksiprogesterona acetātu subkutāni (DMPA-SC), un sievietēm, kas lietoja medroksiprogesterona acetātu intramuskulāri (DMPA-IM), pēc divus gadus ilgas ārstēšanas novēroja līdzīgu KMB samazināšanos starp abām grupām. Vidējās procentuālās KMB izmaiņas DMPA-SC grupā ir parādītas 2. tabulā.

2. tabula. Vidējās procentuālās KMB izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli pieaugušām sievietēm, kuras lietoja DMPA-SC, atbilstoši atrašanās vietai skeletā

Ārstēšanas ilgums

Jostas daļas skriemeļi

Augšstilba kauls

Augšstilba kaula kakliņš

NVidējās % izmaiņas (95% TI)NVidējās % izmaiņas

(95% TI)NVidējās % izmaiņas

(95% TI)1 gads166-2,7

(-3,1 līdz -2,3)166-1,7

(-2,1 līdz -1,3) 166-1,9

(-2,5 līdz -1,4)2 gadi106-4,1

(-4,6 līdz -3,5) 106-3,5

(-4,2 līdz -2,7) 106-3,5

(-4,3 līdz -2,6)

Citā kontrolētā, klīniskā pētījumā ar pieaugušām sievietēm, kuras lietoja DMPA‑IM līdz 5 gadiem, tika novērots mugurkaula un augšstilba kaula vidējais KMB samazinājums par 5–6%, salīdzinot ar kontroles grupu, kurā netika novērotas nozīmīgas KMB izmaiņas. KMB samazināšanās bija izteiktāka pirmajos divos zāļu lietošanas gados, bet turpmākajos gados samazinājums bija neliels. Kaulu minerālblīvuma vidējās izmaiņas jostas daļas skriemeļos tika novērotas -2,9 %, -4,1 %, -4,9 %, -4,9 % un -5,4 % pēc attiecīgi 1, 2, 3, 4, un 5 gadiem. Vidējais kaulu minerālblīvuma samazinājums augšstilba kaulā un augšstilba kaula kakliņā bija līdzīgs (skat 3. tabulu turpmākai informācijai). Pēc DMPA‑IM lietošanas pārtraukšanas, pēcterapijas periodā KMB palielinājās, tuvojoties sākotnējam līmenim. Ilgāks ārstēšanas periods tika saistīts ar lēnāku KMB atjaunošanās ātrumu.

Tajā pašā klīniskajā pētījumā ierobežots skaits sieviešu, kuras lietoja DMPA‑IM 5 gadus, tika novērotas 2 gadus pēc DMPA‑IM lietošanas pārtraukšanas. 2 gadus ilgā periodā pēc terapijas pārtraukšanas KMB palielinājās, tuvojoties sākotnējam līmenim. Divus gadus pēc DMPA injekciju pārtraukšanas vidējā KMB vērtība pieauga visās 3 skeleta vietās, taču deficīts saglabājās (skatīt 3. tabulu tālāk).

3. tabula. Vidējās procentuālās KMB izmaiņas pieaugušajiem atbilstoši skeleta vietai un kohortai pēc 5 gadus ilgas ārstēšanas ar DMPA‑IM un pēc 2 gadus ilga pēcterapijas posma jeb pēc 7 gadu novērošanas (kontroles)

Laiks pētījumā

Mugurkauls

Augšstilba kauls

Augšstilba kaula kakliņš

DMPA grupa

Kontroles grupa

DMPA grupa

Kontroles grupa

DMPA grupa

Kontroles grupa

5 gadi*

n=33

-5,4%

n=105

0,4%

n=21

-5,2%

n=65

0,2%

n=34

-6,1%

n=106

-0,3%

7 gadi**

n=12

-3,1%

n=60

0,5%

n=7

-1,3%

n=39

0,9%

n=13

-5,4%

n=63

-0,1%

*Ārstēšanas grupā tika ietvertas sievietes, kas 5 gadus saņēma medroksiprogesterona acetāta injekcijas (150 mg i.m.), un kontroles grupā tika ietvertas sievietes, kas šajā laika periodā nelietoja hormonālo kontracepciju.

**Ārstēšanas grupā tika ietvertas sievietes, kas 5 gadus saņēma medroksiprogesterona acetāta injekcijas (150 mg i.m.) un pēc tam tika novērotas vēl 2 gadus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, un kontroles grupā tika ietvertas sievietes, kas 7 gadus nelietoja hormonālo kontracepciju.

Kaulu minerālblīvuma izmaiņas pusaudzēm (12 – 18 gadi)

Rezultāti no atklātā, nerandomizētā klīniskā pētījuma ar DMPA-IM (150 mg i.m. katru 12. nedēļu līdz 240 nedēļām (4,6 gadiem), pēc kuriem tika veikti mērījumi) uzrādīja, ka DMPA-IM lietošana pusaudzēm (12-18 gadi) ir saistīta ar nozīmīgu KMB samazinājumu no sākumstāvokļa. Subjekti, kuri saņēma ≥ 4 injekcijas/ 60 nedēļu laikā, vidējais KMB samazinājums jostas daļas skriemeļos bija -2,1% pēc 240 nedēļas (4,6 gadiem); vidējais KMB samazinājums augšstilba kaula un augšstilba kakla kauliņā bija attiecīgi -6,4% un -5,4% (skat. 4. tabulu). Turpretī, nesalīdzinošā kohorta pētījumā ar nesalīdzināmiem un neārstētiem subjektiem, ar dažādu KMB parametriem sākumstāvoklī DMPA lietotājām, uzrādīja vidēji KMB palielināšanos 240 nedēļā par 6,4%; 1,7% un 1,9% attiecīgi mugurkaulā, augšstilba kaulā un augšstilba kaula kakliņā.

4. tabula. Vidējās procentuālās KMB izmaiņas pusaudzēm, kuras 60 nedēļas ilgā periodā saņēmušas ≥ 4 injekcijas, atbilstoši atrašanās vietai skeletā

Ārstēšanas ilgums

DMPA-IM

N

Vidējās % izmaiņas

Augšstilba kaula KMB

60. nedēļa (1,2  gadi)

120. nedēļa (2,3 gadi)

240. nedēļa (4,6 gadi)

113

73

28

-2,8

-5,4

-6,4

Augšstilba kaula kakliņa KMB

60. nedēļa

120. nedēļa

240. nedēļa

113

73

28

-3,0

-5,3

-5,4

Jostas daļas skriemeļu KMB

60. nedēļa

120. nedēļa

240. nedēļa

114

73

27

-2,5

-2,7

-2,1

Uzraudzības laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas pusaudzes, kuras piedalījās tajā pašā pētījumā, saņēma vismaz 1 medroksiprogesterona acetāta injekciju, un pēc DMPA-IM lietošanas pārtraukšanas sniedza vismaz 1 apsekošanas KMB mērījumu (skatīt 5. tabulu). Ārstēšanas fāzē šajā kohortā vidēji tika saņemtas 9 injekcijas. Pēdējās medroksiprogesterona acetāta injekcijas laikā procentuālās KMB izmaiņas no sākotnējā lieluma šajā kohorta pētījumā bija -2,7%, -4,1% un -3,9% attiecīgi mugurkaulā, augšstilba kaulā un augšstilba kaula kakliņā. Pēc medroksiprogesterona acetāta terapijas pārtraukšanas šie vidējā KMB deficīti ar laiku izzuda. KMB atjaunojās sākumstāvoklī 1 gada laikā jostas daļas skriemeļos, 4,6 gadu laikā augšstilba kaulā un ne mazāk kā 3,4 gadu laikā augšstilba kaula kakliņā. Tomēr, svarīgi, ka liela daļa subjektu pārtrauca pētījumu, tādēļ šie rezultāti ir balstīti uz nelielu skaitu subjektiem, un dažiem subjektiem joprojām bija KMB deficīts augšstilba kaulā pēc 240 nedēļas. Ilgstošāka ārstēšana un smēķēšana tika saistīta ar lēnāku atjaunošanos. Skatīt 5. tabulu tālāk.

5. tabula. KMB procentuālās izmaiņas pusaudzēm pēc DMPA lietošanas pārtraukšanas, salīdzinot sākumstāvokli

Nedēļas pēc DMPA lietošanas pārtraukšanas

N

Vidējās % izmaiņas,salīdzinot sākumstāvokli ar vizīti pēc DMPA lietošanas pārtraukšanas

Augšstilba kaula KMB

0

26

60

120

180

240

98

74

70

52

39

25

-4,1*

-3,7

-2,5

-1,6

-0,6

0,3

Augšstilba kaula kakliņa KMB

0

26

60

120

180

240

98

74

70

52

39

25

-3,9*

-3,8

-3,3

-1,7

-0,7

-0,8

Jostas daļas skriemeļu KMB

0

26

60

120

180

240

98

74

70

52

39

25

-2,7*

-2,0

0,5

2,4

3,5

4,7

* Vidējās % izmaiņas (S.E.M.) no sākumstāvokļa līdz ārstēšanas pārtraukšanai

Lūzumu sastopamības sakars ar depot-medroksiprogesterona acetāta i.m. injekciju (150 mg) lietošanu sievietēm reproduktīvajā vecumā

Apjomīgā retrospektīvā kohortas pētījumā tika izmantoti dati no Vispārējās prakses pētījumu datubāzes (General Practice Research Database (GPRD)) par N=41 876 sievietēm, kuras lietoja DMPA kontracepcijai un par kurām bija pieejami dati 6–24 mēnešus ilgā periodā pirms pirmās DMPA lietošanas un vidēji 5,5 gadu ilgā periodā pēc pirmās DMPA injekcijas. Tika novērots, ka kopumā lūzumu risks ir lielāks DMPA kohortā pirms un pēc DMPA lietošanas, salīdzinot ar sievietēm, kas nelietoja zāles. Lūzumu risks tika salīdzināts periodā pēc pirmās DMPA injekcijas un periodā pirms pirmās injekcijas (sastopamības riska koeficients = 1,01 (95% TI: 0,92; 1,11), un tika secināts, ka DMPA nepalielināja kaulu lūzumu risku.

Maksimālais apsekošanas laiks šajā pētījumā bija 15 gadi, tādēļ nav iespējams noteikt potenciālo medroksiprogesterona acetāta ietekmi, kas varētu izpausties pēc 15 gadu apsekošanas. Svarīgi, ka šajā pētījumā nevarēja noteikt, vai DMPA lietošanai ir ietekme uz lūzumu sastopamības biežumu vēlāk dzīvē, piemēram, pēc menopauzes.

Endometriozes pētījumi

DMPA-SC efektivitāte ar endometriozi saistītu sāpju mazināšanai sievietēm ar endometriozes pazīmēm un simptomiem tika pētīta divos kontrolētos salīdzinošos pētījumos. Katrs pētījums bija saistīts ar endometriozes izraisītu sāpju mazināšanos 6 mēnešu terapijā un simptomu atkārtošanos 12 mēnešus pēc terapijas. Pacienti, kuri tika ārstēti 6 mēnešus ar DMPA-SC, saņēma 104 mg devu katru trešo mēnesi (2 injekcijas), attiecīgi sievietes, kuras tika ārstētas 6 mēnešus ar leiprolīda mikrosfērām, saņēma 11,25 mg devu katru trešo mēnesi (2 injekcijas) vai 3,75 mg katru mēnesi (6 injekcijas). Pētījums 268 tika veikts ASV un Kanādā, iesaistot 274 pacientus (136 DMPA-SC lietotājus un 138 leiprolīda lietotājus). Pētījums 270 tika veikts Dienvidāfrikā, Eiropā un Āzijā, iesaistot 299 pacientus (153 DMPA-SC lietotājus un 146 leiprolīda lietotājus).

Sāpju samazinājums tika izvērtēts, izmantojot pārveidoto Biberoglu un Behrmana skalu, kas sastāvēja no trijiem pacientu ziņotiem simptomiem (dismenoreja, dispareinija un sāpes iegurnī, kas nav saistītas ar menstruācijām) un divām atradēm iegurņa izmeklēšanas laikā (iegurņa jutīgums un sabiezējums). Sagaidāmā atbilde katrā grupas kategorijā tika noteikta, kā uzlabojums vismaz par 1 vienību (smaguma pakāpe skalā tika novērtēta no 0 līdz 3), salīdzinot ar terapijas sākumu.

EMBED Excel.Chart.8 \s Sagaidāmā atbilde= simptomu vai pazīmes nopietnības samazinājums >1 vienību, skalā no 0 līdz 3, salīdzinājumā ar terapijas uzsākšanu

Turklāt, katrā no piecām kategorijām rezultāti tika kombinēti ar kopējo rādītāju, kas atbilst visu slimību vispārējam uzlabojumam. Katrā no piecām kategorijām pacientiem ar sākotnēji noteiktiem rezultātiem vidējais samazinājums bija par 4 vienībām, un tas tika uzskatīts kā klīniski nozīmīgs uzlabojums. Abos pētījumos un abās terapijas grupās kopējos rezultātos tika sasniegtas vidējās izmaiņas atbilstoši protokolā noteiktajiem uzlabošanās kritērijiem.

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar DMPA-SC tika ierobežota līdz 6 mēnešiem. Dati par pastāvīgu (nemainīgu) ieguvumu ilgstoši ārstējot nav pieejami.

Pacienti ikdienas ziņoja par karstuma viļņiem, par to parādīšanos biežumu un smagumu. No DMPA-SC lietotājiem tika saņemti ziņojumi par vidējiem vai smagiem karstuma viļņiem 28,6% gadījumos, uzsākot terapiju; 36,2% gadījumos blakusparādības novēroja 3 mēnesī un 26,7% gadījumos- 6 mēnesī. No leiprolīda lietotājiem tika saņemti ziņojumi par vidējiem vai smagiem karstuma viļņiem 32,8% gadījumos, uzsākot terapiju; 74,2% gadījumos blakusparādības novēroja 3 mēnesī un 68,5% gadījumos- 6 mēnesī.

WHI (Women’s Health Initiative Study)

WHI KZE (0,625 mg)/MPA (2,5 mg) pētījumā tika iesaistītas 16 608 sievietes pēc menopauzes vecumā no 50-79 gadiem ar intaktu dzemdi, pētījumu uzsākot, lai noteiktu kombinētās terapijas iespējamos riskus un iegūstāmos labumus salīdzinājumā ar placebo vairāku hronisku slimību profilaksē. Kā primārais mērķu parametrs tika noteikts koronārās sirds slimības (KSS) rašanās biežums (miokarda infarkts un nāve no KSS), un agrīns krūts vēzis kā primāri pētīta blakusreakcija. Pētījums tika pārtraukts ātrāk ar vidējo apsekošanas laiku 5,2 gadi (plānoto 8,5 gadu vietā), jo, saskaņā ar noteiktajiem pētījuma pārtraukšanas kritērijiem, paaugstināts krūts vēža risks un kardiovaskulārie notikumi pārsniedza paredzamā ieguvuma kritērijus, kuri iekļauti „globālajā indeksā” (skatīt 4.4. apakšpunktu).

KZE/MPA kombinētā terapija uzrādīja ievērojamu osteoporozes (23%) un kopējo lūzumu (24%) riska samazinājumu.

MWS (Million Women Study)

MWS bija prospektīvs kohortu pētījums, kurā piedalījās 1 084 110 sievietes Lielbritānijā vecumā no 50-64 gadiem. 828 923 no šīm sievietēm pēc menopauzes tika iekļautas galvenajā analīzes grupā attiecībā uz krūts vēža risku saistībā ar HAT. 50% pētījumā iesaistīto sieviešu bija kādreiz lietojušas HAT. No nesen HAT lietojušām sievietēm, pētījumu uzsākot, 41% bija lietojušas zāles, kas satur tikai estrogēnu, 50% bija lietojušas estrogēna-progestīna kombināciju. Vidējais apsekošanas laiks bija 2,6 gadi attiecībā uz krūts vēža rašanās risku un 4,1 gads attiecībā uz mirstības rādītāju izvērtēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds un estrogēna/progestīna aizstājterapijas pētījumi (HERS)

HERS un HERS II ir divi randomizēti, prospektīvi sekundārās profilakses pētījumi attiecībā uz ilgtermiņa perorāli lietojamo KZE/MPA kombināciju (0,625 mg KZE un 2,5 mg MPA) sievietēm ar KSS pēc menopauzes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šajā pētījumā tikai iesaistītas 2763 sievietes pēc menopauzes ar vidējo vecumu 66,7 gadi. Vidējais apsekošanas laiks bija 4,1 gads HERS pētījumā un papildus 2,7 gadi (kopā 6,8 gadi) HERS II pētījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study)

WHIMS, WHI apakšpētījumā tika iesaistītas 4532 pārsvarā veselas sievietes pēc menopauzes vecumā no 65 līdz 79 gadiem, lai izvērtētu kombinētās KZE/MPA (0,625 mg KZE un 2,5 mg MPA) terapijas vai monoterapijas ar KZE (0,625 mg) iedarbību uz iespējamās demences attīstību salīdzinājumā ar placebo. Vidējais apsekošanas laiks bija 4,05 gadi attiecībā pret kombinētās KZE/MPA terapijas lietojošām sievietēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Intramuskulārai lietošanai

Uzsūkšanās

Pēc intramuskulāras ievadīšanas MPA lēni izplatās, rezultātā, MPA līmenis plazmā ir zems un pastāvīgs. Sākotnēji, pēc MPA 150 mg/ml intramuskulāras injekcijas, plazmas līmenis bija 1,7±0,3 nmol/l, divas nedēļās vēlāk tas sasniedza 6,8±0,8 nmol/l. Vidējais laiks, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju plazmā pēc intramuskulāras devas, ir 4 līdz 20 dienas. MPA līmenis serumā pakāpeniski samazinās un paliek relatīvi konstants pie 1 ng/ml 2-3 mēnešus. MPA līmeni var konstatēt 7 līdz 9 mēnešus pēc intramuskulārām injekcijām.

Izkliede

Apmēram 90-95% MPA saistās ar plazmas proteīniem. Ir ziņots par izkliedes tilpumu 20±3 litri. MPA šķērso hematoencefālo un placentas barjeru (skatīt 4.6. apakšpunktu „Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti”). Zems MPA līmenis tika konstatēts mātes pienā ar krūti barojošām sievietēm pēc MPA 150 mg i.m. ievadīšanas.

Metabolisms

MPA metabolizējas aknās.

Eliminācija

Pēc vienreizējas intramuskulāras injekcijas eliminācijas pusperiods ir 6 nedēļas. MPA, galvenokārt, izdalās ar fēcēm caur žults sekrēciju. Aptuveni 30% no i.m. devas pēc 4 dienām tiek izvadīts ar urīnu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Karcinoģenēze, mutaģenēze, reproduktīvās sistēmas traucējumi

Ilgstoša intramuskulāra MPA ievadīšana izraisīja krūts dziedzera audzēju veidošanos dzinējsuņiem. MPA iekšķīgi lietots žurkām un pelēm neuzrādīja karceroģenētisku darbību. Vairākos in vitro un in vivo ģenētiskās toksicitātes testos MPA neuzrādīja mutagēnisku iedarbību. MPA lielās devās ir ar pretapaugļošanas iedarbību un jādomā, tā ietekmējot fertilitāti, līdz pat terapija tiek pārtraukta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Polietilēnglikols (makrogols) 3350, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, metilparabēns(metilparahidroksibenzoāts), propilparabēns (propilparahidroksibenzoāts), ūdens injekcijām. Nepieciešamības gadījumā pH koriģē ar nātrija hidroksīdu un/vai sālsskābi.

6.2. Nesaderība

Nav zināma.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām: 1 ml vai 3,3 ml stikla flakons ar gumijas aizbāzni.

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām pilnšļircē: 1 ml vienreizējas lietošanas stikla šļirce ar gumijas virzuli un gumijotu augšējo vāciņu.

Iepakojums: kartona kastīte ar vienu pilnšļirci vai vienu flakonu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām: 00-0481

Depo-Provera 150 mg/1 ml suspensija injekcijām pilnšļircē: 00-0482

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 10. maijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 21. maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 16-05-2019

Pfleet 2018-0041579; 2018-0039890; 00-481/II/014; 00-0482/II/015; UK/H/xxxx/WS/340