Deltyba

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Deltyba 50 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 50 mg delamanīda (Delamanid). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 100 mg laktozes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkota tablete (tablete). Apaļa, dzeltena apvalkota tablete.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Deltyba ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem, kuriem diagnosticēta multirezistenta plaušu tuberkuloze (MDR-TB), kā atbilstoša kombinētas shēmas sastāvdaļa, kad rezistences vai panesamības dēļ citādi nav iespējams izveidot efektīvas ārstēšanas shēmu (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Jāievēro oficiālās vadlīnijas par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. 4.2 Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar delamanīdu būtu jāuzsāk un jānovēro ārstam, kam ir pieredze multirezistentas mikobaktēriju tuberkulozes ārstēšanā. Multirezistentas tuberkulozes (MDR-TB) ārstēšanai delamanīds vienmēr jālieto kā daļa no atbilstošas kombinētās shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Saskaņā ar PVO vadlīnijām pēc 24 nedēļu delamanīda terapijas kursa beigām jāturpina ārstēšana, izmantojot atbilstošu kombinēto shēmu. Ir ieteicams, ka delamanīdu ievada tieši novērojamā ārstēšanas (directly observed therapy, DOT) veidā. Devas
Ieteicamā deva pieaugušajiem ir 100 mg divreiz dienā, 24 nedēļas. Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci) Dati par lietošanu gados vecākiem pacientiem nav pieejami. Nieru darbības traucējumi
2

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Nav datu par delamanīda lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, un tā lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Delamanīdu nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Delamanīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Delamanīds jālieto ēšanas laikā.
4.3 Kontrindikācijas
- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā minētajām palīgvielām. - Albumīna līmenis serumā < 2,8 g/dl (informāciju par lietošanu pacientiem, kuru albumīna
līmenis ir ≥2,8 g/dl, skatīt 4.4. apakšpunktā). - Zāļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji (piem., karbamazepīna), lietošana.
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nav datu par ārstēšanu ar delamanīdu ilgākā laika periodā par 24 nedēļām. Nav klīnisku datu par delamanīda lietošanu - ekstrapulmonālas tuberkulozes (piem., centrālās nervu sistēmas, kaulu) gadījumā; - citu mikobaktēriju sugu, nekā M. tuberculosis kompleksa izraisītu infekciju ārstēšanā; - latentas M. tuberculosis infekcijas gadījumā. Nav klīnisku datu par delamanīda lietošanu, ja to izmanto kā kombinēta režīma sastāvdaļu pret zālām jutīgas M. tuberculosis gadījumā.
Rezistence pret delamanīdu Saskaņā ar PVO rekomendācijām delamanīdu MDR-TB ārstēšanai jālieto tikai atbilstošās kombinētās shēmās, lai pret to neveidotos rezistence.
QT pagarināšanās Pacientiem, kurus ārstē ar delamanīdu, novērota QT pagarināšanās. Šī pagarināšanās lēnām palielinās laika gaitā pirmajās 6-10 ārstēšanas nedēļās un pēc tam paliek stabila. QTc pagarināšanās ļoti cieši korelē ar galveno delamanīda metabolītu DM-6705. Plazmas albumīns un CYP3A4 attiecīgi regulē DM-6705 veidošanos un metabolīsmu (skatīt zemāk Īpaši apsvērumi).
Vispārīgie ieteikumi Pirms ārstēšanas sākuma un reizi mēnesī, delamanīda ārstēšanas kursa laikā ieteicams veikt elektrokardiogrammu (EKG). Ja QTcF >500 ms vai nu pirms pirmās delamanīda devas, vai ārstēšanas laikā, ārstēšanu ar delamanīdu nedrīkst sākt vai tā ir jāpārtrauc. Ja QTcF intervāla ilgums ārstēšanas ar delamanīdu laikā pārsniedz 450/470 ms vīriešiem/sievietēm, šiem pacientiem biežāk jāveic EKG kontrole. Tāpat arī sākumā ieteicams noteikt elektrolītu, piemēram, kālija, līmeni serumā un, ja nepieciešams, koriģēt to.
Īpaši apsvērumi
Sirds slimību riska faktori
3

Ārstēšanu ar delamanīdu nevajadzētu uzsākts pacientiem ar sekojošajiem riska faktoriem, ja vien delamanīda iespējamais ieguvums tiek atzīts par lielāku nekā potenciālie riski. Šādiem pacientiem ir jāveic ļoti regulāra EKG novērošana, visā ārstēšanas ar delamanīdu laikā. - Zināma iedzimta QTc intervāla pagarināšanās vai jebkāds klīniskais stāvoklis, par kuru zināms, ka tas
var pagarināt Qtc intervālu vai QTc > 500 ms. - Simptomātiskas sirds aritmijas vai klīniski nozīmīgas bradikardijas anamnēzē. - Jebkādi predisponējoši sirds aritmijas stāvokļi, piemēram, smaga hipertensija, kreisā kambara
hipertrofija (ieskaitot hipertrofisku kardiomiopātiju) vai sastrēguma sirds mazspēju kopā ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju. - Elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagniēmija. - Zāļu lietošana par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu. Tās iekļauj (bet neaprobežojas ar): - Antiaritmiskos līdzekļus (piem., amiodarons, dizopiramīds, dofetilīds, ibutilīds, prokaīnamīds, hinidīns, hidrohinidīns, sotalols). - Neiroleptiskos līdzekļus (piem., fenotiazīni, sertindols, sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mesoridazīns, pimozīds vai tioridazīns), antidepresantus. - Dažas pretmikrobu vielas, ieskaitot:
- makrolīdus (piem., eritromicīns, klaritromicīns) - moksifloksacīns, sparfloksacīns (skatīt 4.4. apakšpunktu saistībā ar citu fluorhinolonu
lietošanu) - bedahilīns - triazola pretsēnīšu līdzekļi - pentamidīns - sahinavīrs - Daži antihistamīni bez sedatīvas iedarbības (piem., terfenadīns, astemizols, mizolastīns). - Daži pretmalārijas līdzekļi, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos (piem., halofantrīns, hinīns, hlorhinīns, artesunāts/amodiahīns, dihidroartemizinīns/piperahīns). - Cisaprīds, droperidols, domperidons, bepridils, difemanīls, probukols, levometadils, metadons, kapmirtes alkaloīdi, arsēna trioksīds.
Hipoalbuminēmija Klīniskajā pētījumā hipoalbuminēmijas esamība bija saistīta ar palielinātu QTc intervāla pagarinājuma risku pacientiem, kurus ārstēja ar delamanīdu. Delamanīds ir kontrindicēts pacientiem, kuriem albumīna līmenis ir <2,8 g/l (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kam delamanīda lietošana tiek sākta, kad albumīnu koncentrācija serumā ir <3,4 g/dl, vai kam albumīna koncentrācija serumā pazeminās līdz šādai pakāpei ārstēšanas laikā, ļoti bieži jāveic EKG monitorings, visā ārstēšanas laikā ar delamanīdu.
Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (lopinavīrs/ritonavīrs) bija saistīta ar par 30 % intensīvāku metabolīta DM-6705 iedarbību, ko saista ar QTc pagarinājumu. Tādēļ gadījumā, ja uzskata par nepieciešamu delamanīda lietošanu vienlaikus ar jebkādu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, ieteicams ļoti biežs EKG monitorings, visā ārstēšanas laikā, kad tiek lietots delamanīds.
Delamanīda lietošana vienlaikus ar hinoloniem Visas QTcF pagarināšanās virs 60 ms bija saistītas ar vienlaicīgu fluorohinolonu lietošanu. Tādējādi, ja no vienlaicīgas lietošanas nevar izvairīties, lai izveidotu adekvātu MDR-TB ārstēšanas režīmu, ir ieteicama ļoti bieža EKG novērošana visā ārstēšanas laikā ar delamanīdu.
Aknu darbības traucējumi Deltyba nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Biotransformācija un izvadīšana Pilns delamanīda metaboliskais profils cilvēkā vēl nav ticis pilnībā noskaidrots (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Tādējādi potenciālās zāļu mijiedarbības ar delamanīdu un iespējamās sekas, kas ir klīniski nozīmīgas, ieskaitot kopējo efektu uz QTc intervālu, nevar būt pārliecinoši paredzētas.
4

Palīgvielas Deltyba apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumiem nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pilns delamanīda metaboliskais profils cilvēkam vēl nav ticis pilnībā noskaidrots (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu ietekme uz Deltyba
Citohroma P450 3A4 inducētāji Klīniski zāļu mijiedarbības pētījumi par lietošanu veseliem cilvēkiem liecina, par samazinātu delamanīda efektu par 45 %, 15 dienas lietojot kopā ar spēcīgu citohroma P450 (CYP) 3A4 inducētājiem (rifampicīnu 300 mg katru dienu) kopā ar delamanīdu (200 mg katru dienu). Lietojot delamanīdu kopā ar vāju inducētāju efavirenzu, nav novērota klīniski nozīmīga tā efektivitātes samazināšanās, lietojot pie devas 600 mg dienā kopā ar delamanīdu 100 mg divas reizes dienā 10 dienas.
Zāles pret HIV Klīniskos zāļu – zāļu mijiedarbības pētījumiem veseliem pacientiem, delamanīds tika lietots viens pats (100 mg divas reizes dienā) un ar tenofovīra disoproksilu (245 mg dienā) vai lopinavīru/ritonavīru (400/100 mg dienā) 14 dienas un efavirenzu 10 dienas (600 mg dienā). Delamanīda efektivitāte nemainījās (<25 % atšķirība) lietojot ar pret-HIV zālēm tenofovīra disoproksilu un efavirenzu, bet, lietojot kopā ar pret-HIV zālēm, kas satur lopinavīru/ritonavīru, nedaudz palielinās.
Deltyba ietekme uz citām zālēm
In-vitro pētījumi ir parādījuši, ka delamanīds nenomāc CYP450 izoenzīmus. In-vitro pētījumi ir parādījuši, ka delamanīds un tā metabolīti neietekmē transportētājus MDR1(p-gp), BCPR, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP koncentrācijā, kas aptuveni 5 līdz 20 reizes pārsniedza Cmax līdzsvara koncentrācijā. Tomēr, tā kā koncentrācija zarnās, iespējams, var būt lielāka kā vairāki šie Cmax, delamanīds var ietekmēt šos transportētājus.
Prettuberkulozes zāles Klīniskos zāļu – zāļu mijiedarbības pētījumos veseliem indivīdiem delamanīds tika lietots viens pats (200 mg dienā) un kopā ar rifampicīnu/ izoniazīdu/pirazinamīdu (300/720/1800 mg dienā) vai etambutolu (1100 mg dienā) 15 dienas. Vienlaikus lietoto pret-TB zāļu (rifampicīna [R]/izoniazīda [H]/pirazinamīda [Z] ) iedarbība nesamazinājās. Lietošana kopā ar delamanīdu ievērojami palielināja etambutola koncentrāciju plazmā līdzsvara stāvoklī – par aptuveni 25 %; tā klīniskā nozīme nav zināma.
Zāles pret HIV Klīniskos zāļu – zāļu mijiedarbības pētījumiem veseliem pacientiem delamanīds tika lietots vienas pats (100 mg divas reizes dienā) un ar tenofovīra disoproksilu (245 mg dienā) vai lopinavīru/ritonavīru (400/100 mg dienā) 14 dienas un efavirenzu 10 dienas (600 mg dienā). Delamanīds, lietots kopā ar zālēm pret HIV, piemēram, tenofovīra disoproksilu, lopinavīru/ritonavīru un efavirenzu, neietekmē šo zāļu efektivitāti.
Zāles ar potenciālu pagarināt QTc Jābūt uzmanīgiem, lietojot delamanīdu pacientiem, kuri jau lieto zāles, kas saistītas ar QT pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana kopā ar moksifloksacīnu un delamanīdu MDR-TB pacientiem nav tikusi pētīta. Moksifloksacīnu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri tiek ārstēti ar delamanīdu.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Ir ļoti maz datu par delamanīda lietošanu grūtniecēm.
5

Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Deltyba nav ieteicams lietot grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien viņas nelieto uzticamus kontracepcijas līdzekļus.

Barošana ar krūti Nav zināms, vai šīs zāles vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem ir pierādījuši, ka delamanīds un/vai tā metabolīti izdalās pienā. Tā kā nav iespējams izslēgt iespējamo risku zīdaiņiem, Deltyba lietošanas laikā sievietēm ieteicams nebarot ar krūti.

Fertilitāte Deltyba dzīvniekiem neietekmē tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par delamanīda ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem jāsaka, lai viņi nevadītu transportlīdzekļus un neapkalpotu mehānismus, ja rodas kāda blakusparādība, kas varētu ietekmēt spēju veikt šīs aktivitātes (piemēram, ļoti bieži rodas galvassāpes un trīce).

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās ar zālēm saistītās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas tiek ārstēti, lietojot delamanīdu + optimizētu fona režīmu (OBR) (t.i., sastopamība > 10 %), ir slikta dūša (32,9 %), vemšana (29,9 %), galvassāpes (27,6 %), bezmiegs (27,3 %), reibonis (22,4 %), tinnīts (16,5 %), hipokaliēmija (16,2 %), gastrīts (15,0 %), samazināta ēstgriba (13,1 %) un astēnija (11,3 %).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Zāļu lietošanas nevēlamo blakusparādību uzskaitījuma pamats ir 2 dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos (delamanīds plus OBR, n = 662 salīdzinājumā ar placebo plus OBR n = 330) iegūtie rezultāti. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA Orgānu sistēmu klasifikāciju un Ieteicamajiem terminiem. Katrā orgānu sistēmā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši biežuma kategorijām: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Tabula: nevēlamas zāļu blakusparādības uz delamanīdu

Orgānu sistēmas klase
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi

Biežums
retāk Herpes zoster Mutes-rīkles kandidoze Tinea versicolor* Leikopēnija Trombocitopēnija

Biežums bieži
Anēmija* Eozinofilija*

Biežums ļoti bieži
Retikulocitoze

Dehidratācija Hipokalciēmija Hiperholesterinēmija Agresija
Vajāšanas murgi, murgu idejas
Panikas stāvokļi Pielāgošanās traucējumi ar nomāktu garastāvokli Neiroze

Hipertrigliceridēmija
Psihotiski traucējumi Uzbudinājums Trauksme un trauksmes traucējumi Depresija un nomākts garastāvoklis Nemiers

Hipokaliēmija Samazināta apetīte Hiperurikēmija* Bezmiegs

6

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Auss un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi

Disforija Garīgi traucējumi Miega traucējumi Palielināts libido* Letarģija Līdzsvara traucējumi Saknīšu (radikulāras) sāpes Sliktas kvalitātes miegs Alerģisks konjunktivīts*
Pirmās pakāpes atrioventrikulāra blokāde Ventrikulāras ekstrasistoles* Supraventrikulāras ekstrasistoles

Perifēra neiropātija Miegainība* Hipestēzija
Acu sausums* Fotofobija Sāpes ausī
Hipertensija Hipotensija Hematoma* Karstuma viļņi*

Galvas reiboņi Galvassāpes Parestēzija Trīce
Troksnis ausīs Sirdsklauves

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūškurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un izvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un

Disfāgija Mutes parestēzija Vēdera jutīgums*
Patoloģiska aknu funkcija Alopēcija* Eozinofilais pustulārais folikulīts* Ģeneralizēta nieze* Eritematozi izsitumi
Urīna aizture Dizūrija* Niktūrija Karstuma sajūta

Dispnoja Klepus Orofaringeālas sāpes Rīkles kairinājums Rīkles sausums* Iesnas* Gastrīts* Aizcietējumi* Vēdera sāpes Sāpes vēdera lejasdaļā Dispepsija Diskomforts vēderā
Dermatīts Nātrene Niezoši izsitumi* Nieze* Makulopapulozi izsitumi* Izsitumi* Akne Hiperhidroze Osteohondroze Muskuļu vājums Muskuļu-skeleta sāpes* Sāpes sānos Sāpes ekstremitātē Hematūrija*
Pireksija*

Asins spļaušana
Vemšana Caureja* Slikta dūša Sāpes vēdera augšdaļā
Artralģija* Mialģija*
Astēnija

7

reakcijas ievadīšanas vietā

Sāpes krūtīs

Vārgums

Diskomforts krūtīs*

Perifēra tūska*

Izmeklējumi

ST segmenta depresija Paaugstināts kortizola QT pagarināšanās

elektrokardiogrammā līmenis asinīs

elektrokardiogrammā

Paaugstināts

transamināžu līmenis*

Pagarināts aktivētā

daļējā tromboplastīna

laiks*

Paaugstināts gamma-

glutamiltransferāzes

līmenis*

Pazemināts kortizola

līmenis asinīs

Paaugstināts

asinsspiediens

* Šo blakusparādību biežums, delamanīdu kombinējot ar OBR grupu, bija zemāks salīdzinājumā ar placebo

kopā ar OBR grupu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

QT intervāla pagarināšanās EKG Pacientiem, kuri 2. un 3. fāzes pētījumos saņēma kopējo delamanīda dienas devu 200 mg, vidējais pret placebo koriģētais QTcF intervāla pagarinājums attiecībā pret sākotnējo rādītāju bija robežās no 4,7 līdz 7,6 ms pēc 1 mēneša un robežās no 5,3 ms līdz 12,1 ms pēc 2 mēnešiem. QTcF intervāla, kas > 500 ms, sastopamība bija robežās no 0,6 % (1/161) līdz 2,1 % (7/341) pacientiem, kuri saņēma kopējo delamanīda dienas devu 200 mg, salīdzinājumā ar 0 % (0/160) līdz 1,2 % (2/170) pacientiem, kuri saņēma placebo + OBR, savukārt QTcF pagarināšanās par > 60 ms salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija sastopama no 3,1 % (5/161) līdz 10,3 % (35/341) pacientu, kuri saņēma kopējo delamanīda dienas devu 200 mg, salīdzinājumā ar 0 % (0/160) līdz 7,1 % (12/170) pacientiem, kuri saņēma placebo.

Sirdsklauves Biežums starp pacientiem, kas lietoja 100 mg delamanīda + OBR divreiz dienā, biežums bija 8,1% (biežuma kategorija: bieži); salīdzinājumam, starp pacientiem, kas lietoja placebo + OBR divreiz dienā, biežums bija 6,3%.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu guvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos delamanīda pārdozēšanu nenovēroja. Tomēr papildu klīniskie dati rāda, ka pacientiem, kas saņem 200 mg divreiz dienā, t.i., kopumā 400 mg delamanīda dienā, vispārējais drošuma profils ir salīdzināms ar pacientiem, kas saņem ieteicamo devu — 100 mg divreiz dienā. Taču dažas blakusparādības novēroja biežāk un QT pagarināšanās biežums pieauga atkarībā no devas. Pārdozēšanas ārstēšanai jāietver neatliekamie pasākumi delamanīda izvadīšanai no kuņģa un zarnu trakta un, ja nepieciešams, balstterapija. Bieži jākontrolē EKG.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības
8

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretmikobaktēriju līdzekļi, antibiotikas, ATĶ kods: J04AK06.
Darbības veids Delamanīda farmakoloģiskā iedarbība ietver mikobakteriālās šūnu sienas komponentu, metoksimikolskābes un ketomikolskābes sintēzes inhibēšanu. Delamanīda identificētie metabolīti neuzrāda antimikobakteriālu iedarbību.
Aktivitāte pret specifiskiem patogēniem Delamanīdam nav in vitro aktivitātes pret citām baktēriju sugām, izņemot mikobaktērijas.
Rezistence Tiek uzskatīts, ka mikobaktēriju rezistences pret delamanīdu mehānisma pamatā ir viena no 5 koenzīma F420 gēnu mutācija. In vitro spontānas rezistences veidošanās biežums mikobaktērijām bija līdzīgs kā izoniazīdam, bet augstāks nekā rifampicīnam.
Ir ziņots par rezistences izveidošanos pret delamanīdu ārstēšanas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Delamanīds nav uzrādījis krustenisko rezistenci ar citām šobrīd izmantojamām prettuberkulozes zālēm.
Jutības testēšanas robežkoncentrācijas Klīniskajos pētījumos rezistence pret delamanīdu ir definēta kā jebkura augšana delamanīda ar koncentrāciju 0,2 μg/ml klātbūtnē, kas pārsniedz 1 % no tās, kura novērota zāles nesaturošās kontroles kultūrās Middlebrook 7H11 barotnē.
Klīnisko pētījumu dati Delamanīda lietošana ir vērtēta divos dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos, kuros to lietoja MDR-TB ārstēšanai. Divu mēnešu krēpu uzsējuma konversijas (SCC – sputum culture conversion) analīzes tika veiktas modificētai ārstēšanai paredzēto pacientu populācijai, kurā ietilpa pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija pozitīvi uzsējumi un izolāta rezistence gan pret izoniazīdu, gan rifampicīnu, t.i., pacienti ar MDR-TB.
Pirmajā pētījumā (pētījumā 204) 64 pacientiem no 141 (45,4 %), kuri pēc randomizācijas saņēma delamanīdu 100 mg divas reizes dienā + OBR, un 37 pacientiem no 125 (29,6 %), kuri pēc randomizācijas saņēma placebo (PLC) + OBR, tika konstatēta krēpu uzsējuma konversija (SCC) divu mēnešu laikā (t.i., maiņa no Mycobacterium tuberculosis augšanas uz neaugšanas pirmo 2 mēnešu laikā un šī rezultāta saglabāšanās vēl 1 mēnesi) (p=0,0083). Tika konstatēts arī, ka laiks līdz SCC grupā, kurā pacienti pēc randomizācijas saņēma 100 mg divas reizes dienā, bija īsāks nekā grupā, kurā pacienti pēc randomizācijas saņēma placebo + OBR (p=0,0056).
Otrajā pētījumā (pētījumā 213) delamanīds tika lietots kā papildterapija OBR – 2 mēnešus iekšķīgi 100 mg divas reizes dienā, bet pēc tam 4 mēnešus 200 mg vienu reizi dienā. Laika mediāna līdz SCC delamanīda + OBR grupā bija 51 diena salīdzinājumā ar 57 dienām PLC + OBR grupā (p = 0,0562, lietojot stratificētu modificētu Gehāna Vilkoksona (Gehan’s Wilcoxon) rangu summas testa Peto-Peto (Peto-Peto) modifikāciju). Pacientu, kuriem pēc 6 mēnešu ārstēšanas perioda tika sasniegta SCC (krēpu uzsējuma konversija), īpatsvars bija 87,6 % (198/226) delamanīda + OBR terapijas grupā salīdzinājumā ar 86,1 % (87/101) placebo + OBR terapijas grupā (p=0,7131). Primārajā analīzē tika pieņemts, ka visi līdz SCC laikam trūkstošie uzsējumi bijuši pozitīvi. Tika veiktas divas jutīguma analīzes — analīze, izmantojot pēdējās dokumentētās vērtības (LOCF – last-observationcarried-forward), un analīze, izmantojot „bookending” metodiku (šai analīzei nepieciešams, lai iepriekšējie un turpmākie uzsējumi būtu negatīvi, lai ievadītu negatīvu rezultātu, pretējā gadījumā tiek ievadīts pozitīvs rezultāts). Abos gadījumos delamanīda + OBR grupā tika konstatēta par 13 dienām īsāka laika mediāna līdz SCC (p = 0,0281 LOCF analīzei un p = 0,0052 „bookending” analīzei).
Rezistence pret delamanīdu (definēta kā minimālā inhibējošā koncentrācija ≥ 0,2 µg/ml) sākotnēji tika konstatēta 2 pacientiem no 316 pacientiem pētījumā 204 un 2 pacientiem no 511 pacientiem pētījumā 213
9

(4 pacientiem no 827 pacientiem [0,48 %]). Pētījumā 213 rezistence pret delamanīdu izveidojās 4 pacientiem no 341 pacienta (1,2 %), kas pēc randomizācijas 6 mēnešus saņēma delamanīdu. Šie četri pacienti papildus delamanīdam saņēma tikai divas citas zāles.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus Deltyba, vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās {multirezistentas tuberkulozes ārstēšanai} (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Delamanīda perorālā biopieejamība uzlabojas aptuveni 2,7 reizes, ja tas tiek lietots standarta ēdienreižu laikā salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Delamanīda koncentrācija plazmā pieaug mazāk nekā proporcionāli devas pieaugumam.
Izkliede Delamanīds labi saistās ar visām plazmas olbaltumvielām – ≥99,5 % saistās ar kopējiem proteīniem. Delamanīdam ir liels šķietamais izkliedes tilpums (Vz/F – 2100 l).
Biotransformācija Delamanīdu primāri metabolizē albumīni plazmā, bet mazākā mērā CYP3A4. Pilnīgs delamanīda metabolais profils līdz šim vēl nav noskaidrots, un gadījumā, ja tiktu atklāti nozīmīgi nezināmi metabolīti, ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaikus lietotām zālēm. Identificētie metabolīti nav uzrādījuši pretmikobaktēriju aktivitāti, bet daži, galvenokārt DM-6705, veicina QTc pagarināšanos. Identificēto metabolītu koncentrācija 6 līdz 10 nedēļu laikā pakāpeniski palielinās līdz līdzsvara koncentrācijai.
Eliminācija Delamanīda izvadīšanas no plazmas pusperiods t1/2 ir 30–38 stundas. Delamanīds neizdalās urīnā.
Īpašās populācijas
Pediatriskā populācija Nav veikti pētījumi par lietošanu bērniem.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem No urīna var atgūt mazāk nekā 5% no perorāli lietotās delamanīda devas. Viegli nieru darbības traucējumi (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min), šķiet, neietekmē delamanīda efektivitāti. Tādēļ pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Nav zināms, vai delamanīds vai tā metabolīti tiks nozīmīgā daudzumā izvadīti ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem nav jāpielāgo devas. Delamanīds nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci) Klīniskajos pētījumos nav piedalījušies pacienti, kas vecāki par ≥ 65 gadiem.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
10

Neklīniskajos standartpētījumos par genotoksicitāti un kancerogenitāti iegūtie dati neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Delamanīds un/vai tā metabolīti var ietekmēt sirds repolarizāciju, bloķējot hERG kālija kanālus. Suņiem atkārtotu devu toksicitātes pētījumos dažādu orgānu limfātiskajos audos novēroti putu makrofāgi. Šī atrade bija daļēji atgriezeniska; nav zināms tās klīniskais nozīmīgums. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi trušiem atklāja delamanīda un/vai tā metabolītu nomācošu ietekmi uz asinsreci, kas atkarīga no K vitamīna. Reprodukcijas pētījumos ar trušiem, lietojot mātei toksiskas devas, novēroja embriofetālu toksicitāti. Farmakokinētiskie dati dzīvniekiem ir pierādījuši delamanīda/metabolītu izdalīšanos pienā. Zīdošām žurkām delamanīda Cmax pienā bija 4 reizes augstāks nekā asinīs.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Hipromelozes ftalāts Povidons all-rac-α-tokoferols Mikrokristāliskā celuloze Nātrija cietes glikonāts (A tipa) Karmelozes kalcija sāls Koloidālais bezūdens silīcija oksīds Magnija stearāts Laktozes monohidrāts
Apvalks Hipromeloze Makrogols 8000 Titāna dioksīds Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
5 gadi
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija blisters: 48 tabletes.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Visas neizlietotās zāles vai atkritumi jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
11

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/13/875/004 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 28. aprīlis. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 2. aprīlis. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS <{MM/GGGG}> Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
12

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS
PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM
13

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Vācija
AndersonBrecon (UK) Ltd. Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Lielbritānija
R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 Illertissen Vācija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riskvadības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
14

• Riska mazināšanas papildu pasākumi
Par izglītojošiem materiāliem RAĪ jāvienojas ar Dalībvalstīm pirms zāļu tirdzniecības uzsākšanas. Katrā Dalībvalstī Reģistrācijas apliecības īpašnieks (RAĪ) vienosies ar nacionālajām atbildīgajām iestādēm par izglītojošo materiālu saturu un formātu, un tie tiks ieviesti pirms zāļu tirdzniecības uzsākšanas. RAĪ nodrošinās, ka visi ar Deltyba izrakstīšanu, izplatīšanu, rīkošanos un ievadīšanu saistītie veselības aprūpes speciālisti saņems izglītojošos materiālus.
1. Veselības aprūpes speciālistiem domātajos izglītojošajos materiālos jāiekļauj sekojoši būtiski elementi:
• Zāļu apraksts • Zāļu rezistence • QT intervāla pagarināšanās risks • Zāļu lietošana grūtniecības laikā • Zāļu lietošana, barojot bērnu ar krūti.
2. Pacientiem domātie izglītojošie materiāli tiek izplatīti ar veselības aprūpes speciālistu starpniecību, lai pastiprinātu un papildinātu lietošanas instrukcijā doto informāciju. Tajos jābūt iekļautiem sekojošiem būtiskiem elementiem:
• Zāļu lietošana grūtniecības laikā • Zāļu lietošana, barojot bērnu ar krūti.

E. ĪPAŠAS SAISTĪBAS, LAI VEIKTU PĒCREĢISTRĀCIJAS PASĀKUMUS ZĀLĒM, KAS REĢISTRĒTAS AR NOSACĪJUMIEM

Tā kā šī ir reģistrācija ar nosacījumiem un saskaņā ar EK Regulas Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu, RAĪ noteiktajā laika posmā jāpabeidz šādi pasākumi:

Apraksts

Izpildes termiņš

Lai papildus pētītu delamanīda lietošanu dažādu kombināciju terapijas shēmās, kā arī drošumu, RAĪ jāiesniedz rezultāti par pētījuma “endTB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug-resistant TB)” — randomizēta, kontrolēta, III fāzes pētījuma pieaugušajiem un pusaudžiem ar multirezistentu tuberkulozi —, ko veic “Médecins Sans
Frontières”, tostarp datu papildu analīze, kurā uzmanība pievērsta delamanīda novērtēšanai, balstoties uz saskaņoto statistiskās analīzes plānu.

2022. g. 1. ceturksnis

Lai papildus raksturotu delamanīda FK/FD saistību, RAĪ jāveic in vitro pētījums un jāiesniedz pētījuma rezultāti, izmantojot HFS-TB modeli.

2019. gada 4. ceturksnis

15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTES BLISTERA IEPAKOJUMIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Deltyba 50 mg apvalkotās tabletes Delamanid
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur: 50 mg delamanīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 48 tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Perorālai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Nav piemērojama.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
18

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Nav piemērojams.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21, 80636 Minhene Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/13/875/004
13. SĒRIJAS NUMURS<, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS> Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Deltyba 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
19

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Alumīnijs/alumīnijs 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Deltyba 50 mg apvalkotās tabletes Delamanid 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Īsais nosaukums: OTSUKA 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS<, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS> LOT 5. CITA
20

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Deltyba 50 mg apvalkotās tabletes Delamanid
Šīm zālēm notiek papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām iespējamajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu ārstam, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Deltyba un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Deltyba lietošanas 3. Kā lietot Deltyba 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Deltyba 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Deltyba un kādam nolūkam tās lieto
Deltyba satur aktīvo vielu delamanīdu – antibiotiku plaušu tuberkulozes ārstēšanai, kuru izraisījusi baktērija, kuru neiznīcina biežāk lietojamās antibiotikas tuberkolozes ārstēšanai.
2. Kas Jums jāzina pirms Deltyba lietošanas
Nelietojiet Deltyba šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija pret delamanīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir ļoti zems albumīna līmenis asinīs; - ja Jūs lietojat zāles, kas spēcīgi inducē noteiktu aknu enzīmu, ko sauc par “CYP450 3A4”(piem.,
karbamazepīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Deltyba lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Pirms Deltyba lietošanas un ārstēšanas laikā ārsts var pārbaudīt Jūsu sirds elektrisko aktivitāti ar EKG (elektrokardiogrāfijas) aparāta palīdzību (sirds elektriskās aktivitātes pieraksts). Ārsts arī veiks asins analīzi, lai pārbaudītu dažu minerālvielu un olbaltumvielu koncentrāciju, kas ir svarīgas Jūsu sirds funkcijai.
Pasakiet ārstam, ja Jums ir kāds no šiem stāvokļiem:  Jums ir samazināts albumīna, kālija, magnija vai kalcija līmenis asinīs;  ir teikts, ka Jums ir sirds problēmas, piemēram, lēns sirds ritms (bradikardija), vai Jums iepriekš bijusi
sirdslēkme (miokarda infarkts);  Jums ir Jums ir stāvoklis, ko sauc par iedzimtu garu QT sindromu vai Jums ir nopietna sirds slimība
vai problēmas ar sirds ritmu.  Jums ir aknu slimība vai nieru slimība.  Jums ir HIV.
Bērni Deltyba nav piemērots lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam.
22

Citas zāles un Deltyba Pastāstiet ārstam... - ja Jūs lietojat, esat nesen lietojuši vai varētu lietot kādas citas zāles, ieskaitot zāles vai augu izcelsmes
preparātus, kurus var iegūt bez receptes, - ja Jūs lietojat zāles, lai ārstētu pataloģisku sirdsdarbību (piem., amiodaronu, dizopiramīdu, dofetilīdu,
ibutilīdu, prokainamīdu, hindīnu, hidrohindīnu, sotalolu), - ja Jūs lietojat zāles, lai ārstētu psihozes (piem., fenotiazīnus, sertindolu, sultoprīdu, hlorpromazīnu,
haloperidolu, mesoridazīnu, pimozīdu, vai tioridazīnu) vai depresiju, - ja Jūs lietojat noteiktas pretmikrobās zāles (piem., eritromicīnu, klaritromicīnu, moksifloksacīnu,
sparfloksacīnu, bedahilīnu vai pentamidīnu), - ja Jūs lietojat triazola pretsēnīšu zāles (piem., flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), - ja Jūs lietojat noteiktas zāles pret alerģiskām reakcijām (piem., terfenadīnu, astemizolu, mizolastīnu). - ja Jūs lietojat noteiktas malārijas ārstēšanai paredzētas zāles (piem., halofantrīnu, hinīnu, hlorohīnu,
artesunātu/amodiahīnu, dihidroartemizinīnu/piperahīnu), - ja Jūs lietojat kādas no sekojošajām: cisaprīdu (lieto vēdera traucējumu ārstēšanai), droperidolu (lieto pret
vemšanu un migrēnu), domperidonu (lieto pret sliktu dūšu un vemšanu), difemanīlu (lieto, lai ārstētu vēdera traucējumus un pārmērīgu svīšanu), probukolu (samazina holesterīna līmeni asinsritē), levometadilu vai metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai), kapmirtes alkaloīdus (zāles pret vēzi), vai arsēna trioksīdu (lieto, lai ārstētu noteiktus leikozes tipus), - ja Jūs lietojat HIV zāles, kas satur lopinavīru/ritonavīru vai sahinavīru. Jums var būt palielināts bīstamu sirds ritma izmaiņu risks.
Grūtniecība un barošana ar krūti Deltyba var kaitēt nedzimušam bērnam. Parasti to nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Ir svarīgi pastāstīt savam ārstam, ja esat grūtniece, domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību. Ārsts apsvērs ieguvumus un risku Jūsu bērnam, lietojot Deltyba grūtniecības laikā. Nav zināms, vai delamanīds nokļūst cilvēka pienā. Ārstēšanas ar Deltyba laikā nav ieteicams barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Domājams, ka Deltyba neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jums rodas blakusparādības, kas varētu ietekmēt koncentrēšanās un reakcijas spējas, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Deltyba satur laktozes monohidrātu. Ja ārsts Jums teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas sazinieties ar savu ārstu.
3. Kā lietot Deltyba
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsta Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir divas 50 mg tabletes, lietojot divreiz dienā (no rīta un vakarā), kā to ieteicis ārsts. Tabletes vajadzētu lietot ēdienreizes laikā vai tieši pēc tās. Norijiet tabletes, uzdzerot ūdeni.
Ja esat lietojis Deltyba vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu par noteikto devu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai vietējo slimnīcu. Neaizmirstiet paņemt līdzi iepakojumu, lai būtu skaidrs, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Deltyba Ja esat aizmirsis devu, lietojiet to, līdzko atceraties. Tomēr, ja drīz jālieto nākamā deva, izlaidiet iepriekšējo devu.
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
23

Ja pārtraucat lietot Deltyba NEPĀRTRAUCIET lietot tabletes, ja to nav teicis ārsts. Ja zāles pārtrauksiet lietot par agru, baktērijas var atkal sākt vairoties un kļūt rezistentas pret delamanīdu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Turpmāk minēto blakusparādību biežums ir definēts pēc šādiem kritērijiem: Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem Bieži: var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem Retāk: var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem
Deltyba klīniskajos pētījumos ļoti bieži ziņots par šādām blakusparādībām:  neregulāras un/vai spēcīgas sirds sišanās sajūta;  vemšana;  slikta dūša;  caureja;  sāpes vēderā;  galvassāpes;  tirpšanas, dedzinoša vai durstoša sajūta vai ādas nejūtīgums (parestēzija);  drebuļi (trīce);  samazināta apetīte;  galvas reibonis;  dzirdama pastāvīga skaņa ausīs, kad nekādas skaņas nav (trokšņi ausīs);  izteikts enerģijas trūkums;  locītavu vai muskuļu sāpes;  grūtības aizmigt vai atrasties miega stāvoklī;  palielināts nenobriedušo sarkano asins šūnu skaits;  zems kālija līmenis asinīs;  palielināts urīnskābes līmenis asinīs;  klepus ar asinīm;  izmaiņas sirds izmeklējumos (elektrokardiogrammā, EKG)
Blakusparādības, par kurām bieži ziņots klīniskajos pētījumos ar Deltyba, ir šādas:  anēmija;  noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanās (eozinofilija);  palielināts triglicerīdu daudzums asinīs;  psihotiski traucējumi;  uzbudinājums  trauksme;  depresija;  nemiers;  nervu bojājums, kas izraisa plaukstu vai pēdu nejūtīgumu vai sāpes (dedzinošas), vai tirpšanu;  miegainība;  pavājināta pieskāriena sajūta;  acu sausums;  samazināta acu spēja pielāgoties spilgtai gaismai;  sāpes ausī;  paaugstināts asinsspiediens (hipertensija);  pazemināts asinsspiediens (hipotensija);  zilumi;  karstuma viļņi;  elpas trūkums;
24

 klepus;  sāpes mutē vai rīklē;  rīkles kairinājums;  rīkles sausums;  deguna tecēšana;  sāpes krūškurvī;  gastrīts;  aizcietējumi;  gremošanas traucējumi;  dermatīts;  nātrene;  nieze;  papulas (mazi ādas izsitumi);  izsitumi;  akne;  pastiprināta svīšana;  kaulu slimība, ko sauc par osteohondrozi;  muskuļu vājums;  sāpes kaulos;  sāpes sānos;  sāpes rokās vai kājās;  asins urīnā;  drudzis;  sāpes krūškurvī;  slikta pašsajūta;  diskomforts krūtīs;  tūska pēdās, kājās vai potītēs;  paaugstināts hormona kortizola līmenis asins analīzēs.
Blakusparādības, par kurām retāk ziņots klīniskajos pētījumos ar Deltyba, ir šādas:  jostas roze;  sēnīte mutes dobumā;  ādas rauga sēnīte (tinea versicolor);  samazināts balto asins šūnu skaits (leikopēnija);  samazināts asins trombocītu skaits (trombocitopēnija);  dehidratācija;  zems kalcija līmenis asinīs;  augsts holesterīna līmenis asinīs;  agresija;  paranoja;  panikas lēkmes;  pielāgošanās traucējum ar nomāktu garastāvokli;  neiroze;  emocionāla un garīga diskomforta sajūta;  garīgi traucējumi;  miega problēmas;  palielināts libido;  letarģija;  līdzsvara traucējumi;  reģionālas sāpes;  alerģisks konjunktivīts;  sirds ritma traucējumi;  rīšanas traucējumi;  patoloģiska sajūta mutē;  jutīgs vēders  matu izkrišana;  niezoša vai sarkana āda, ieskaitot ap matu saknēm;
25

 urīna aizture;  sāpīga urinācija;  pastiprināta nepieciešamība urinēt naktī;  karstuma sajūta;  patoloģiski asins rādītāji, kas saistīti ar koagulāciju (pagarināts APPT);  patoloģiski asins rādītāji, kas saistīti ar aknu, žults izvades sistēmu vai aizkuņģa dziedzeri;  samazināts hormona kortizola līmenis asinīs.  paaugstināts asinsspiediens
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas,kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Deltyba
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Deltyba satur - Viena apvalkotā tablete satur 50 mg aktīvās vielas delamanīda. - Citas sastāvdaļas ir hipromelozes ftalāts, povidons, all-rac-α-tokoferols, mikrokristāliskā celuloze,
nātrija cietes glikonāts, karmelozes kalcija sāls, koloidālais bezūdens silīcija oksīds, magnija stearāts, laktozes monohidrāts, hipromeloze, makrogols 8000, titāna dioksīds, talks, dzelzs oksīds (E172).
Deltyba ārējais izskats un iepakojums Deltyba 50 mg apvalkotās tabletes ir apaļas un dzeltenas.
Deltyba tiek piegādāts iepakojumos pa 48 apvalkotām tabletēm alumīnija/alumīnija blisteros.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 Minhene Vācija Tel: +49 (0)89 206020 500
Ražotājs AndersonBrecon (UK) Ltd. Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Lielbritānija
26

R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 Illertissen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecībasīpašnieka vietējo pārstāvniecību:

BE Otsuka Novel Products GmbH Tél/Tel: +49 (0)89 206020 500

LT Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

BG Otsuka Novel Products GmbH Teл.: +49 (0)89 206020 500

LU Otsuka Novel Products GmbH Tél/Tel: +49 (0)89 206020 500

CZ Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

HU Otsuka Novel Products GmbH Tel.: +49 (0)89 206020 500

DK Otsuka Novel Products GmbH Tlf: +49 (0)89 206020 500

MT Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

DE Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

NL Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

EE Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

NO Otsuka Novel Products GmbH Tlf: +49 (0)89 206020 500

EL Otsuka Novel Products GmbH Τηλ: +49 (0)89 206020 500

AT Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

ES Otsuka Pharmaceutical S.A. Tel: +34 93 208 10 20

PL Otsuka Novel Products GmbH Tel.: +49 (0)89 206020 500

FR Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél. : +33 (0)1 47 08 00 00

PT Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

HR Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

RO Ewopharma AG Tel.: +40 (0)21 260 13 44; +40 (0)21 260 14 07

IE Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

SI Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

IS Otsuka Novel Products GmbH Sími: +49 (0)89 206020 500

SK Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

27

IT Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 (0)2 00632710
CY Otsuka Novel Products GmbH Τηλ: +49 (0)89 206020 500
LV Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

FI Otsuka Novel Products GmbH Puh/Tel: +49 (0)89 206020 500
SE Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500
UK Otsuka Novel Products GmbH Tel: +49 (0)89 206020 500

Šī lietošanas instrukcija akceptēta <{MM/GGGG}>.
Šīs zāles ir reģistrētas „ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz reizi gadā pārbaudīs visu jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo lietošanas instrukciju.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

28

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU PAMATOJUMS
29

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par delamanīda PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: PRAC ir konstatējusi, ka pacientiem, kam konstatēta QT- intervāla pagarināšanās, vairākkārt vienlaicīgi ir lietots delamanīds un bedahilīns. Tā kā ir zināms, ka abas šīs zāles izraisa QT intervāla pagarināšanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) tiek lūgts aktualizēt delamanīda zāļu aprakstu (ZA) un lietošanas instrukciju (LI), lai tajos iekļautu bedahilīnu kā vienas no vienlaicīgi lietotām zālēm, kas, kā zināms, pagarina QT intervālu. Pēdējā PADZ ir pierādījumi aizdomām par aknu darbības traucējumu iespējamu cēlonisko saistību ar delamanīda lietošanu, taču nav pietiekamu zinātnisko pierādījumu, lai secinātu, ka saistība ir cēloniska. Aknu darbības traucējumi tiek klasificēti kā būtisks potenciāls risks. PRAC pieprasa nākamajā PADZ iekļaut kumulatīvu šī riska pārskatu, lietojot atbilstošus PT terminus, lai izvērtētu, vai nepieciešams aktualizēt informāciju par šo risku. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par delamanīdu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu(-as) “delamanīds”, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
30