Daxas

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS
ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Daxas 250 mikrogrami tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 250 mikrogramus roflumistata (roflumilast).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra tablete satur 49,7 mg laktozes (monohidrāta formā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Tablete.
Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar 5 mm diametru un marķējumu „D” vienā pusē un „250” – otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Daxas lieto balstterapijai pieaugušiem smagas hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) (FEV1 pēc bronhodilatatoru lietošanas mazāk par 50% no iepriekš noteiktā) pacientiem ar hronisku bronhītu, kuriem ir bieži paasinājumi, papildus bronhodilatatoru terapijai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Sākuma deva Ieteicamā sākuma deva ir viena 250 mikrogramu tablete roflumilasta vienreiz dienā 28 dienas.
Šī sākuma deva ir paredzēta, lai samazinātu blakusparādību skaitu un to pacientu skaitu, kuri pārtrauc lietot zāles terapijas sākumā, jo šī ir subterapeitiskā deva. Tādēļ 250 mikrogramu deva jālieto kā sākumdeva. (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Balstterapija 28 dienas pēc terapijas ar 250 mikrogramu sākuma devu, pacientiem jāveic titrēšana līdz vienai 500 mikrogramu tabletei roflumilasta vienreiz dienā.
Lai sasniegtu pilnu terapeitisko efektu, Daxas 500 mikrogramu deva ir jālieto vairākas nedēļas (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos Daxas 500 mikrogrami lietots līdz pat vienam gadam ilgi, un šāda deva ir paredzēta kā balstterapija.
2

Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Nav nepieciešams pielāgot devu.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Nav nepieciešams pielāgot devu.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Klīniskie dati par Daxas lietošanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A) ir nepietiekami, lai rekomendētu kā pielāgot devu, un tādēļ šiem pacientiem Daxas jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B vai C) Daxas lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pašlaik nav pieejami dati par Daxas lietošanu pediatriskajai populācijai (līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Tabletei jāuzdzer ūdens, un tā katru dienu jālieto vienā un tai pašā laikā. Tableti var lietot neatkarīgi no ēšanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh B vai C).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Visi pacienti jāinformē par iespējamiem Daxas lietošanas riskiem un piesardzības pasākumiem attiecībā uz drošu lietošanu un jāizsniedz pacienta karte pirms Daxas lietošanas uzsākšanas.
Zāles simptomu atvieglošanai Daxas nav paredzēts akūtu bronhospazmu ārstēšanai.
Ķermeņa masas samazināšanās 1 gadu ilgos pētījumos (M2124, M2125) pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, biežāk kā placebo grupas pacientiem novēroja ķermeņa masas samazināšanos. Pārtraucot lietot roflumilastu, lielākā daļa pacientu atguva iepriekšējo ķermeņa masu 3 mēnešu laikā. Pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu rekomendē kontrolēt ķermeņa masu katras vizītes laikā. Pacientiem jāiesaka regulāri kontrolēt ķermeņa masu pašiem. Neizskaidrojama vai klīniski nozīmīga ķermeņa masas zuduma gadījumā, roflumilasta lietošana ir jāpārtrauc un turpmāk jāseko pacienta ķermeņa masai.
Īpašas klīniskās situācijas Tā kā nav pietiekamas pieredzes, ārstēšanu ar roflumilastu nedrīkst uzsākt vai uzsāktā roflumilasta terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar smagām imunoloģiskām slimībām (t.sk. HIV infekciju, multiplo sklerozi, sarkano vilkēdi, progresējošu multifokālo leikoencefalopātiju), smagām akūtām infekcijas slimībām, vēzi (izņemot bazālo šūnu karcinomu) vai pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus medikamentus (t.i.metotreksātu, azatioprīnu, infliksimabu, etanerceptu vai orālos ilgstošas darbības kortikosteroīdus izņemot īslaicīgas darbības sistēmiskos kortikosteroīdus). Pieredze par lietošanu pacientiem ar latentām infekcijām, piemēram, tuberkulozi, vīrusu hepatītu, herpes vīrusu infekciju un jostas rozi ir ierobežota. Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (NYHA 3. un 4. pakāpe) šo zāļu lietošana nav pētīta un tādēļ nav rekomendējama.
3

Psihiski traucējumi Roflumilasta lietošana ir saistīta ar paaugstinātu psihisko traucējumu risku - bezmiegu, trauksmi, nervozitāti un depresiju. Retos gadījumos tika novērotas pašnāvības domas un uzvedība, t.sk. pašnāvības pacientiem ar vai bez depresijas anamnēzē, parasti pirmo ārstēšanas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē balstterapijas uzsākšanas vai turpināšanas ar roflumilasta riska/ieguvumu attiecība, ja pacientiem ir vai ir bijis kāds no šiem psihiskajiem simptomiem vai kuri saņem citas zāles, kas var ietekmēt psihisko stāvokli. Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem roflumilastu lietot nerekomendē. Pacienti un aprūpes speciālisti ir jābrīdina, ka nekavējoties jāinformē ārsts par jebkurām uzvedības un garastāvokļa izmaiņām vai jebkurām pašnāvības domām. Ja pacientam paradās jauni psihiskie simptomi vai arī tie saasinās, vai pacientam tiek konstatētas pašnāvības domas vai mēģinājumi, ieteicams pārtraukt roflumilasta lietošanu.
Ilgstoša nepanesība Tādas nevēlamas blakusparādības kā caureja, slikta dūša, sāpes vēderā un galvassāpes parasti novēro pirmo terapijas nedēļu laikā un tās parasti izzūd turpinot ārstēšanu. Ilgstoši novērojot nevēlamās blakusparādības, lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē. Šādus gadījumus var novērot īpašām pacientu grupām, kurām var būt paaugstināta zāļu koncentrācija, piemēram, melnādainām nesmēķējošām sievietēm (skatīt 5.2. apakšpunktu) vai pacientiem, kuri vienlaikus saņem CYP1A2/2C19/3A4 inhibitorus, piemēram, fluvoksamīnu un cimetidīnu) vai CYP1A42/3A4 inhibitoru enoksacīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķermeņa masa <60 kg Pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg ārstēšana ar roflumilastu var izraisīt lielāku miega traucējumu risku (galvenokārt bezmiegu) sakarā ar augstāku kopējās fosfodiesterāzes-4 (FDE4) inhibējošo aktivitāti šiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Teofilīns Nav pieejami klīniskie dati par vienlaicīgu teofilīna lietošanu balstterapijai. Tādēļ vienlaikus ārstēšanu ar teofilīnu nerekomendē.
Laktoze Daxas tablete satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pētījumi par zāļu mijiedarbību ir veikti tikai pieaugušajiem.
Roflumilasta metabolisma pamatā ir roflumilasta Noksidācija CYP3A4 un CYP1A2 sistēmā par roflumilasta N-oksīdu. Gan roflumilastam, gan roflumilasta Noksīdam piemīt izteikta fosfodiesterāzes-4 (FDE4) inhibējoša aktivitāte. Tādejādi, pēc roflumilasta lietošanas, kopējo FDE4 inhibīciju nosaka abu - roflumilasta un roflumilasta N-oksīda- kopējā iedarbība. Mijiedarbības pētījumi ar CYP1A2/3A4 inhibitoru enoksacīnu un CYP1A2/2C19/3A4 inhibitoriem cimetidīnu un fluvoksamīnu kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti palielināja par attiecīgi 25%, 47% un 59%. Pārbaudītās fluvoksamīna devas lielums bija 50 mg. Lietojot šīs aktīvās vielas vienlaikus ar roflumilastu, var pagarināties darbības ilgums un nevēlamo blakusparādību ilgums. Šādā gadījumā lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citohroma P450 enzīmu induktora rifampicīna lietošana samazina kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti par apmēram 60%. Tādejādi stipru citohroma P450 enzīmu induktoru (t.sk. fenobarbitāla, karbamazepīna, fenitoīna) lietošana var samazināt roflumilasta terapeitisko efektivitāti. Līdz ar to pacientiem, kas saņem spēcīgus citohroma P450 enzīmu induktorus, ārstēšana ar roflumilastu nav ieteicama.
4

Klīniskajos pētījumos par mijiedarbību ar CYP3A4 inhibitoriem eritromicīnu un ketokonazolu ir novērots, ka par 9% palielinās kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Vienlaikus lietojot teofilīnu, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinās par 8% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzos mijiedarbības pētījumos ar orālo kontraceptīvu, kas satur gestodēnu un etinilestradiolu, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 17%. Pacientiem, kas saņem šīs aktīvās vielas, deva nav jāpielāgo.
Nav konstatēta mijiedarbība ar inhalējamo salbutamolu, formoterolu, budesonīdu un iekšķīgi lietojamo montelukastu, digoksīnu, varfarīnu, sildenafīlu un midazolamu.
Vienlaicīga antacīdu (alumīnija hidroksīds kombinācijā ar magnija hidroksīdu) lietošana neietekmē roflumilasta vai tā N-oksīda absorbciju vai farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanas laikā izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. Roflumilasts nav ieteicams reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
Grūtniecība Dati par roflumilasta lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecēm roflumilasts nav ieteicams.
Roflumilasts šķērso grūsnu žurku placentāro barjeru.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakodinamiskie dati dzīvniekiem liecina par roflumilasta un tā metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem zīdaiņiem. Roflumilasts ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte 3 mēnešu ilgā spermatoģenēzes pētījumā cilvēkiem, lietojot roflumilastu 500 mikrogramu devā, un 3 mēnešu ilgā periodā pēc terapijas netika konstatēta ietekme uz spermas parametriem vai reproduktīvajiem hormoniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Daxas neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums HOPS pētījumos apmēram 16% pacientu, kuri saņēma roflumilastu, novēroja nevēlamās blakusparādības (salīdzinājumam- 5% placebo grupā). Visbiežāk saņemti ziņojumi par caureju (5,9%), ķermeņa masas samazināšanos (3,4%), sliktu dūšu (2,9%), sāpēm vēderā (1,9%) un galvassāpēm (1,7%). Lielākā daļā gadījumu šīs blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti novēro pirmajās ārstēšanas nedēļās un tās izzūd turpinot ārstēšanu.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot MedDRA klasifikāciju:
ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1 000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
5

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc smaguma pakāpes dilstošā secībā.

1.tabula. Nevēlamās roflumilasta blakusparādības HOPS klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Biežums Orgānu sistēma Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Bieži
Ķermeņa masas samazināšanās Samazināta apetīte Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Galvassāpes
Caureja Slikta dūša Sāpes vēderā

Retāk

Reti

Paaugstinātas jutības reakcijas

Angioedēma Ginekomastija

Trauksme
Trīce Reiboņi Līdzsvara traucējumi Sirdsklauves
Gastrīts Vemšana Gastroezofageālā refluksslimība

Pašnāvības domas un uzvedība* Depresija Nervozitāte Panikas lēkme Garšas izmaiņas
Elpošanas sistēmas infekcijas (izņemot pneimoniju)
Hematocēze Aizcietējumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Dispepsija
Izsitumi Muskuļu spazmas un vājums Mialģija Sāpes mugurā Savārgums Astēnija Nogurums

Paaugstināta gammaGT Paaugstināta aspartātaminotransferāze (AsAT). Nātrene
Paaugstināts kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmenis asinīs

6

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts * Reti ir saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un uzvedību (t.sk. pašnāvībām), kas novēroti klīnisko pētījumu laikā un par šiem gadījumiem ir ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. Pacienti un aprūpes speciālisti jābrīdina jebkuru pašnāvības domu gadījumā griezties pie ārsta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ≥ 75 gadu vecumā vai vecākiem un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,9% pret 2,3%). Novērotā incidence bija lielāka arī pacientiem vecumā līdz 75 gadiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,1% pret 2,0%).
Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (6,0% pret 1,7%). Incidence bija 2,5% pret 2,2 % pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu ≥60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo.
Vienlaicīga ārstēšana ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem Pētījuma RO-2455-404-RD laikā pacientiem, kuri vienlaikus saņēma roflumilastu un ilgstošas darbības muskarīna antagonistus, un vienlaikus saņēma inhalējamos kortikosteroīdus un ilgstošas darbības B2 antagonistus, tika novērota augstāka ķermeņa masas samazināšanās, apetītes samazināšanās, galvassāpju un depresijas incidence salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti vienlaicīgi tikai ar roflumilastu, inhalējamiem kortikosteroīdiem un ilgstošas darbības B2 antagonistiem. Incidences starpība starp roflumilastu un placebo bija kvantitatīvi lielāka vienlaikus lietojot ilgstošas darbības muskarīna antagonistus ķermeņa masas samazinājumam (7,2% pret 4,2%), apetītes samazinājumam (3,7% pret 2,0%), galvassāpēm (2,4% pret 1,1%) un depresijai (1,4% pret 0,3%).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi I fāzes pētījumos pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas 2500 mikrogramu devas un iekšķīgi lietotas 5000 mikrogramu devas (desmit reizes pārsniedzot rekomendēto devu) tika novēroti sekojoši simptomi, kas sakārtoti pieaugošā secībā: galvassāpes, kuņģa- zarnu trakta traucējumi, līdzsvara traucējumi, sirdsklauves, viegls reibonis, svīšana un arteriālā hipotensija.
Ārstēšana Pārdozēšanas gadījumā rekomendē atbilstošu uzturošu ārstēšanu. Tā kā roflumilasts izteikti saistās ar olbaltumvielām, nav domājams, ka tā eliminācijai būtu piemērojama hemodialīze. Nav zināms, vai roflumilastu var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citi sistēmiskie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX07
7

Darbības mehānisms Roflumilasts ir FDE4 inhibitors, nesteroīds, aktīvs pretiekaisuma līdzeklis sistēmiska un plaušu iekaisuma mazināšanai HOPS gadījumā. Darbības mehānisma pamatā ir FDE4 - galvenā cikliskā adenozīnmonofosfāta (cAMF) metabolizējoša enzīma, kas konstatēts strukturālajās un iekaisuma šūnās un kam ir liela nozīme HOPS patoģenēzē, inhibīcija. Roflumilasts iedarbojas uz FDE4A, 4B un 4D RNS splaisinga variantiem nanomolāra līmenī ar līdzīgu spēku. Afinitāte pret FDE4C splaisinga variantiem ir 5 līdz 10 reizes zemāka. Šāds darbības mehānisms un selektivitāte ir raksturīga arī roflumilasta N oksīdam, galvenajam aktīvajam roflumilasta metabolītam.
Farmakodinamiskā iedarbība FDE4 inhibīcija izraisa paaugstinātu intracelulāro cAMF līmeni un eksperimentālajos modeļos tas mazināja ar HOPS saistītos leikocītu, elpceļu un plaušu gludo muskuļu šūnu, endotēlija un elpceļu epitēlija šūnu un fibroblastu funkciju traucējumus. In vitro stimulējot cilvēka neitrofīlos leikocītus, monocītus, makrofāgus vai limfocītus, roflmilasts un roflumilasta N-oksīds nomāca iekaisuma mediatoru atbrīvošanos t.sk. leikotriēnu B4, aktīvo skābekļa grupu, tumora nekrozes faktoru α, γ interferonu un granzīmu B. HOPS pacientiem roflumilasts samazina neitrofīlos leikocītus krēpās. Turklāt veseliem voluntieriem ar endotoksīna izmainītiem elpceļiem roflumilasts samazināja neitrofīlo un eozinofīlo leikocītu pieplūdi.
Klīniskā efektivitāte un drošums Divos apstiprinošos atkārtotos vienu gadu ilgos pētījumos (M2124 un M2125) un divos papildus sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2127 un M2128) tika randomizēti un ārstēti 4768 pacienti, no kuriem 2374 saņēma roflumilastu. Pētījumu dizains bija paralēlo grupu, dubultakli un placebo kontrolēti pētījumi.
Vienu gadu ilgajos pētījumos tika ietverti smagas un ļoti smagas HOPS (FEV1 (forsētas izelpas tilpums vienā sekundē) ≤50% no noteiktā) pacienti ar hronisku bronhītu, ar vismaz vienu dokumentētu paasinājumu iepriekšējā gadā un sākotnējiem simptomiem atbilstošiem klepus un krēpu skalai. Ilgstošas darbības bēta-agonistu (IDBA) lietošana bija atļauta pētījuma laikā, un tos lietoja apmēram 50% pētījuma pacientu. Īslaicīgas darbības antiholīnerģiskie līdzekļi (ĪDAHL) bija atļauti tiem pacientiem, kuri nelietoja IDBA. Zāles simptomu atvieglošanai (salbutamols vai albuterols) bija atļauts lietot pēc vajadzības. Pētījumu laikā nedrīkstēja lietot inhalējamos kortikosteroīdus un teofilīnu. Pacienti bez paasinājumiem anamnēzē tika izslēgti no pētījumiem.
Vienu gadu ilgo pētījumu M2124 un M2125 datu apkopotā analīze uzrādīja, ka Daxas 500 mikrogramu roflumilasts vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 48 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, primārais mērķa kritērijs, p<0,0001) un par 55 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001). Plaušu funkciju uzlabojums bija pārliecinošs jau pirmajā vizītē pēc 4 nedēļām un saglabājās līdz pat vienam gadam (ārstēšanas perioda ilgums).Vidēji smagu paasinājumu (bija nepieciešams lietot sistēmiski glikokortikoīdus) un smagu paasinājumu (bija nepieciešama hospitalizācija un/vai izraisīja pacienta nāvi) rādītājs (uz pacientu gadā) pēc 1 gada bija 1,142 roflumilasta grupā un 1,374 placebo grupā, kas nozīmē relatīvā riska samazināšanos par 16,9% (95% TI: no 8,2% līdz 24,8%) (primārais mērķa kritērijs, p=0,0003). Efekts bija līdzīgs, neatkarīgi no tā vai iepriekš bija saņemti inhalējamie kortikosteroīdi vai pamatterapija ar IDBA. Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar biežiem paasinājumiem (vismaz 2 paasinājumi pēdējā gada laikā), paasinājumu rādītājs bija 1,526 roflumilasta grupā un 1,941 placebo grupā, kas atbilst relatīvā riska samazinājumam par 21,3% (95% TI:7,5% līdz 33,1%). Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar vidēji smagu HOPS, netika konstatēts, ka roflumilasts ievērojami samazinātu paasinājumu rādītāju, salīdzinot ar placebo.
Lietojot roflumilastu un IDBA vidēji smagi un smagi paasinājumi samazinājās par 21% salīdzinājumā ar placebo un IDBA (p=0,0011). Pacientiem, kuri nelietoja IDBA, attiecīgi novēroja samazināšanos par vidēji 15% (p=0,0387). Dažādu iemeslu mirušo pacientu skaits bija vienāds roflumilasta un placebo grupā (42 nāves gadījumi katrā grupā; 2,7% katrā grupā, apkopotā analīze).
Divos atbalsta 1 gadu ilgos pētījumos (M2111 un M2112) tika iekļauti un randomizēti 2690 pacienti. Atšķirībā no diviem apstiprinošajiem pētījumiem, pacientu iekļaušanas kritērijos nebija
8

prasīts hronisks bronhīts un HOPS paasinājumi anamnēzē. 809 (61%) no pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, lietoja inhalējamos kortikosteroīdus, bet IDBA un teofilīna lietošana bija aizliegta. 500 mikrogramu roflumilasta vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 51 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001) un par 53 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001).Individuālajos pētījumos par roflumilasta lietošanu, netika konstatēts statistiski ticams paasinājumu biežuma (kā tika noteikts protokolā) samazinājums (relatīvā riska samazināšanās: 13,5% pētījumā M2111 un 6,6% pētījumā M2112; p= nav statistiski ticams). Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums nebija atkarīgs no blakusterapijas ar inhalējamiem kortikosteroīdiem.

Divos atbalsta sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2127 un M2128) tika iekļauti pacienti, kuri slimoja ar HOPS vismaz 12 mēnešus līdz iekļaušanas brīdim. Abos pētījumos tika iekļauti vidēji smagas vai smagas HOPS pacienti ar neatgriezenisku elpceļu obstrukciju un FEV1 40% līdz 70% no iepriekš noteiktā. Roflumilasts vai placebo tika pievienots pastāvīgajai ārstēšanai ar ilgstošas darbības bronhodilatatoriem, konkrēti salmeterolam pētījumā M2127 vai tiotropijam –pētījumā M2128. Divos sešus mēnešus ilgajos pētījumos pirms bronhodilatatoru FEV1 ievērojami uzlabojās pēc vienlaikus terapijas ar salmeterolu pētījumā M2127 -par 49 ml (primārais mērķa kritērijs, p<0,0001)un par 80 ml (primārais mērķa kritērijs, p<0,0001), pakāpeniski, pēc vienlaikus terapijas ar tiotropiju pētījumā M2128.

Pētījums RO-2455-404-RD bija vienu gadu ilgs pētījums iesaistot HOPS pacientus ar sākotnējo (pirms bronhodilatatoru) FEV 1 <50% no paredzētas normas un biežām slimības paasinājuma epizodēm anamnēzē. Pētījumā tika novērtēta roflumilasta iedarbība uz HOPS paasinājuma pakāpi pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības B2 antagonistu un inhalējamo kortikosteroīdu saturošu fiksēto kombināciju, salīdzinot ar placebo. Kopā 1935 pacienti tika randomizēti dubultaklai ārstēšanai un aptuveni 70% arī lietoja ilgstošas darbības muskarīna antagonistus visa pētījuma laikā. Primārais mērķa kritērijs bija vidēji smaga vai smaga HOPS paasinājuma pakāpes samazinājums vienam pacientam gadā. Smaga HOPS paasinājuma pakāpe un izmaiņas FEV 1 rādītājā tika vērtēti kā sekundārie mērķa kritēriji.

2.tabula. HOPS paasinājuma mērķa kritēriju kopsavilkums pētījumā RO-2455-404-RD

Paasinājuma kategorija
Vidēji smaga vai smaga
Vidēji smaga
Smaga

Analīzes modelis

Roflumilas t (N=969) Sastopamī
ba (n)

Puasona regresija Puasona regresija Negatīvā binomiālā regresija

0,805 (380) 0,574 (287) 0,239 (151)

Placebo (N=966) Sastopamī ba (n)
0,927 (432) 0,627 (333) 0,315 (192)

Roflumilasta/Placebo attiecība

Sastopamības rādītāju attiecība 0,868
0,914
0,757

Izmaiņas (%) -13,2 -8,6 -24,3

95% TI
0,753, 1,002 0,775, 1,078 0,601, 0,952

2-pusēja p vērtība
0,0529 0,2875 0,0175

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo 52 nedēļas, bija vidēji smagas vai smagas slimības paasinājuma samazināšanas tendence, kas nesasniedza statistiski nozīmīgu atšķirību (2. tabula). Iepriekš noteikta jutīguma analīze, izmantojot ārstēšanu pēc negatīvās binomiālas regresijas modeļa, parādīja statistiski nozīmīgu atšķirību -14,2% (sastopamības rādītāju attiecība: 0,86; 95% TI: no 0,74 līdz 0,99).

Pēc protokola ārstētās populācijas Puasona regresijas analīzē un nenozīmīga jutīguma pret dalībnieku atbirumu Puasona regresijas analīzē populācijā, kurai paredzēta ārstēšana, sastopamības rādītāju -attiecības bija 0,81 (95% TI: no 0,69 līdz 0,94) un 0,89 (95% TI: no 0,77 līdz 1,02) attiecīgi.

Samazinājumi tika sasniegti pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,88; 95% TI: no 0,75 līdz 1,04) un pacientu

9

apakšgrupā, kuri vienlaikus netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,83; 95% TI: no 0,62 līdz 1,12).
Kopējā pacientu grupā smagu paasinājumu sastopamība samazinājās (sastopamības rādītāju attiecība: 0,76; 95% TI: no 0,60 līdz 0,95) ar sastopamību 0,24 vienam pacientam gadā salīdzinot ar sastopamību 0,32 vienam pacientam gadā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Līdzīgs samazinājums tika sasniegts pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,77; 95% TI: no 0,60 līdz 0,99) un pacientu apakšgrupā, kuri netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,71; 95% TI: no 0,42 līdz 1,20).
Roflumilasts uzlaboja plaušu funkciju pēc 4 nedēļām (saglabājās 52 nedēļas). Pēc bronhodilatatoru FEV 1 palielinājās roflumilasta grupā par 52 ml (95% TI: 40, 65 ml) un samazinājās placebo grupā par 4 ml (95% TI: -16, 9 ml). Roflumilasts uzrādīja labāku klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc bronhodilatatoru FEV 1 radītājam - par 56 ml, salīdzinot ar placebo (95% TI: 38, 73 ml).
Septiņpadsmit (1,8%) pacienti roflumilasta grupā un 18 (1,9%) pacienti placebo grupā nomira dubultaklās terapijas laikā jebkādu iemeslu dēļ un 7 (0,7%) pacienti katrā grupā nomira sakarā ar HOPS paasinājumu. Pacientu daļa, kuriem radās vismaz 1 nevēlama blakusparādība dubultaklās ārstēšanas laikā bija 648 (66,9%) pacienti un 572 (59,2%) pacienti roflumilastu un placebo grupās attiecīgi. RO-2455-404-RD pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar roflumilastu bija saskaņā ar tām, kas jau ir iekļautas 4.8. apakšpunktā.
Vairāk pacienti roflumilasta grupā (27,6%) nekā placebo grupā (19,8%) pārstāja lietot pētāmas zāles jebkādu iemeslu dēļ (riska attiecība: 1,40; 95% TI: no 1,19 līdz 1,65). Galvenie iemesli pētījuma pārtraukšanai bija piekrišanas atsaukšana un ziņošana par blakusparādībām.
Sākuma devas titrēšanas pētījums
Roflumilasta panesamība tika vērtēta 12 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā (RO-2455-302-RD) pacientiem ar smagu HOPS, kuriem bija attīstījies hronisks bronhīts. Pacientiem atlasē izvirzītā prasība bija vismaz viens paasinājums iepriekšējā gada laikā un aprūpes standartam atbilstoša HOPS balstterapija vismaz 12 nedēļas. Kopā 1323 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (n=443), 500 mikrogramus roflumistata katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (n=439) vai 250 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (n=441).
Visā 12 nedēļas ilgajā pētījuma periodā to pacientu daudzums procentos, kuri pārtrauca terapiju jebkāda cēloņa dēļ, bija statistiski nozīmīgi mazāks grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 250 mikrogramus roflumilasta vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (18,4%), nekā tiem, kuri saņēma 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (24,6%; krusteniskā attiecība 0,66, 95% TI [0,47; 0,93], p=0,017). Zāļu lietošanu pārtraukušo daudzums grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus vienreiz dienā 8 nedēļas, statistiski nozīmīgi neatšķīrās no tā, ko novēroja grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā 12 nedēļas. To pacientu daudzums procentos, kuriem attīstījās interesējošas ārstēšanas laikā radušās blakusparādības (Treatment Emergent Adverse Event – TEAE), definētas kā caureja, slikta dūša, galvassāpes, samazināta apetīte, bezmiegs un sāpes vēderā (sekundārais mērķa kritērijs), nomināli bija statistiski nozīmīgi mazāks grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 250 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (45,4%), salīdzinot ar grupu, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (54,2%, krusteniskā attiecība 0,63, 95% TI [0,47; 0,83], p=0,001). To pacientu daudzums, kuriem attīstījās interesējošas TEAE grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 500 mikrogramus katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus vienreiz dienā 8 nedēļas, nebija statistiski nozīmīgi atšķirīgs no tā, ko novēroja grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā 12 nedēļas.
10

Pacienti, kuri saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā lielu devu, vidējā PDE4 inhibīcijas aktivitāte bija 1,2 (0,35, 2,03) un tiem, kuri saņēma 250 mikrogramus vienreiz dienā lielu devu, vidējā PDE4 inhibīcijas aktivitāte bija 0,6 (0,20, 1,24). Ilgstoša lietošana 250 mikrogramu devas līmenī, iespējams, nenodrošinās pietiekamu PDE4 inhibīciju, lai sniegtu klīnisko efektivitāti. 250 mikrogrami vienreiz dienā ir subterapeitiska deva, un to drīkst izmantot tikai kā sākuma devu pirmās 28 dienas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt roflumilasta pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par hroniskas obstruktīvas plaušu slimības ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Roflumilasts tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā par galveno farmakodinamiski aktīvo metabolītu –roflumilasta Noksīdu. Tā kā in vivo abi- gan roflumilasts, gan roflumilasta Noksīdsuzrāda FDE4 inhibējošo aktivitāti, farmakokinētiskie dati ir balstīti uz kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti (t.i., kopējo roflumilasta un roflumilasta Noksīda iedarbību).
Uzsūkšanās Roflumilasta absolūtā biopieejamība pēc 500 mikrogramu devas iekšķīgas lietošanas ir apmēram 80%.Tukšā dūšā roflumilasta maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta vienu stundu pēc devas lietošanas (robežās no 0,5 līdz 2 stundām). Metabolīta Noksīda maksimālā koncentrācija tiek sasniegta pēc apmēram astoņām stundām (robežās no 4 līdz 13 stundām). Barības uzņemšana neietekmē kopējo inhibējošo aktivitāti, bet attālina maksimālās koncentrācijas sasniegšanas laiku (tmax) roflumilastam par 1 stundu un samazina Cmax par apmēram 40%. Lai gan Cmax un tmax roflumilasta N-oksīdam nemainās.
Izkliede Apmēram 99% roflumilasta un 97% roflumilasta N-oksīda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Pēc vienas devas 500 mikrogramu roflumilasta lietošanas izkliedes tilpums ir apmēram 2,9 l/kg. Fizikāli ķīmisko īpašību dēļ roflumilasts pilnībā izkliedējas orgānos un audos t.sk. taukaudos pelēm, kāmjiem un žurkām. Agrīnajai izkliedes fāzei ar ievērojamu penetrāciju audos seko izteikta eliminācijas fāze no taukaudiem, domājams sākotnējam savienojumam pārveidojoties par roflumilasta Noksīdu. Šie pētījumi žurkām uzrāda, ka radioaktīvi iezīmēts roflumilasts slikti šķērso hematoencefālo barjeru. Nav pierādījumu, ka roflumilasts vai tā metabolīti specifiski akumulētos vai uzkrātos orgānos vai taukaudos.
Biotransformācija Roflumilasts tiek plaši metabolizēts I fāzes (citohroma P450) un II fāzes (konjugācija) reakcijās. N-oksīds ir galvenais metabolīts, kas ir konstatēts cilvēka plazmā. Noksīda metabolīta plazmas AUC ir vidēji 10 reizes lielāks par roflumilasta plazmas AUC. Tādēļ metabolītu Noksīdu uzskata par galveno substanci, kas nosaka kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti in vivo.
In vitro un klīniskās mijiedarbības pētījumi liecina, ka roflumilasta metabolisms par Noksīdu notiek CYP1A2 un 3A4 sistēmās. Tālākie in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās pierādīja, ka roflumilasts un roflumilasta N-oksīds terapeitiskās devās neinhibē CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 vai 4A9/11. Tādejādi ir zems mijiedarbības risks ar vielām, ko metabolizē P450 enzīmi. Bez tam in vitro pētījumi liecina, ka roflumilasts neinducē CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 un 3A4/5 un tikai nedaudz inducē CYP2B6.
Eliminācija Pēc īslaicīgas intravenozas roflumilasta infūzijas plazmas klīrenss ir apmēram 9,6 l/stundā. Pēc iekšķīgas lietošanas roflumilasta un tā N-oksīda vidējais efektīvas eliminācijas pusperiods plazmā attiecīgi ir 17 un 30 stundas. Ja roflumilastu lieto vienreiz dienā, līdzsvara koncentrāciju plazmā roflumilasts sasniedz pēc apmēram 4 dienām un roflumilasta Noksīds –pēc 6 dienām. Radioaktīvi
11

iezīmētu roflumilastu ievadot intravenozi vai iekšķīgi, apmēram 20% radioaktivitātes konstatē fēcēs un 70% urīnā neaktīvu metabolītu veidā.
Linearitāte/ -nelineartāte Lietojot devas robežās no 250 mikrogramiem līdz 1000 mikrogramiem, roflumilasta un tā N-oksīda farmakokinētika ir proporcionāla devai.
Īpašas pacientu grupas Gados vecākiem cilvēkiem, sievietēm un personām, kas nepieder baltajai rasei, ir paaugstināta kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Smēķētājiem kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte ir nedaudz pazemināta. Neviena no šīm atšķirībām netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Šiem pacientiem nav nepieciešams speciāli pielāgot devu. Šo faktoru kombinācijas, piemēram, melnādaina nesmēķējoša sieviete, rezultātā var palielināties iedarbības laiks un ilgstoši novērot blakusparādības. Šādā gadījumā roflumilasta lietošanas lietderība ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā RO-2455-404-RD, salīdzinot ar kopējo populāciju, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte, kura noteikta no ex vivo nesaistītām frakcijām bija par 15% lielāka pacientiem ≥75 gadu vecuma, un par 11% lielāka pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 10-30 ml/min) kopējā FDE4 inhibējošā aktiviāte ir samazināta par 9%. Nav nepieciešams pielāgot devu.
Aknu darbības traucējumi 250 mikrogrami roflumilasta vienreiz dienā farmakokinētika tika pētīta 16 pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh klasifikācijas A un B pakāpei. Šajā pacientu grupā pacientiem ar Child-Pugh A kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 20% un pacientiem ar Child-Pugh B- par 90%. Simulācijas modeļi liek domāt, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot 250 un 500 mikrogramus roflumilasta, pastāv devas proporcionalitāte. Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus Child-Pugh A grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji vai smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh B vai C, roflumilastu lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav datu par imūntoksicitāti, ādas sensibilizāciju vai fototoksisku iedarbību.
Žurku tēviņiem tika konstatēta nedaudz pazemināta fertilitāte saistībā ar toksisku iedarbību uz epididymis. Citiem grauzējiem un citām sugām, t.sk. pērtiķiem, neskatoties uz augstām devām, netika konstatēta toksiska iedarbība uz epididymis vai izmaiņas spermas parametros.
Vienā no diviem žurku embriofetālās attīstības pētījumiem, lietojot mātītei toksiskas devas tika konstatēta biežāka nepilnīga galvaskausa kaulu pārkaulošanās. Vienā no trim žurku fertilitātes un embriofetālās attīstības pētījumiem, tika novērota grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā. Trušiem grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā netika konstatēta. Pelēm tika konstatēta gestācijas prolongācija.
Šo datu nozīme cilvēkiem ir neskaidra.
Pētījumos par farmakoloģisko drošumu un toksicitāti, visbiežāk izmaiņas novēroja, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza klīniskajā praksē rekomendēto. Tika konstatētas galvenokārt izmaiņas kuņģazarnu traktā (t.sk. vemšana, palielināta kuņģa sekrēcija, erozijas kuņģī, zarnu iekaisums) un izmaiņas sirdī (t.sk. suņiem- lokāli asinsizplūdumi, hemosiderīna nogulsnēšanās un limfocītu- histiocītu infiltrācija labajā priekškambarī; žurkām, jūras cūciņām un suņiem- pazemināts asinsspiediens un paātrināts sirds ritms).
12

Atkārtotu devu toksicitātes un kancerogenitātes pētījumos grauzējiem tika konstatēta specifiska toksiska iedarbība uz deguna gļotādu. Domājams, ka šo efektu novēro metabolīta ADCP (4amino3,5dihloro-piridīna) Noksīda dēļ, kas veidojas grauzēju ožas rajona gļotādā un kas ir raksturīgs tieši šīm sugām (t.i. pelēm, žurkām un kāmjiem).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Laktozes monohidrāts Kukurūzas ciete Povidons Magnija stearāts 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 4 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi 6.5. Iepakojuma veids un saturs PVH/PVDH alumīnija blisteri iepakojumos pa 28 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/10/636/008
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 05. jūlijs 2010. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 24. aprīlis 2015.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
13

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
14

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 500 mikrogrami apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 500 mikrogramus roflumilasta (roflumilast). Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 188,72 mg laktozes (monohidrāta formā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Dzeltenas, D burta formas apvalkotās tabletes ar 9 mm diametru un marķējumu “D” vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas Daxas lieto balstterapijai pieaugušiem smagas hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) (FEV 1 pēc bronhodilatatoru lietošanas mazāk par 50% no iepriekš noteiktā) pacientiem ar hronisku bronhītu, kuriem ir bieži paasinājumi, papildus bronhodilatatoru terapijai.
4.2. Devas un lietošanas veids Devas
Sākuma deva Ieteicamā sākuma deva ir viena 250 mikrogramu tablete roflumilasta vienreiz dienā 28 dienas. Šī sākuma deva ir paredzēta, lai samazinātu blakusparādību skaitu un to pacientu skaitu, kuri pārtrauc lietot zāles terapijas sākumā, jo šī ir subterapeitiskā deva. Tādēļ 250 mikrogramu deva jālieto kā sākumdeva. (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Balstterapija 28 dienas pēc terapijas ar 250 mikrogramu sākuma devu, pacientiem jāveic titrēšana līdz vienai 500 mikrogramu tabletei roflumilasta vienreiz dienā.
Lai sasniegtu pilnu terapeitisko efektu, Daxas 500 mikrogramu deva ir jālieto vairākas nedēļas (skatīt 5.1. un 5.2 apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos Daxas 500 mikrogrami lietots līdz pat vienam gadam ilgi, un šāda deva ir paredzēta kā balstterapija. Īpašas pacientu grupas
15

Gados vecāki cilvēki Nav nepieciešams pielāgot devu.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Nav nepieciešams pielāgot devu.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Klīniskie dati par Daxas lietošanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A) ir nepietiekami, lai rekomendētu kā pielāgot devu, un tādēļ šiem pacientiem Daxas jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B vai C) Daxas lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Pašlaik nav pieejami dati par Daxas lietošanu pediatriskajai populācijai (līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijas gadījumā.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Tabletei jāuzdzer ūdens, un tā katru dienu jālieto vienā un tai pašā laikā. Tableti var lietot neatkarīgi no ēšanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh B vai C).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Visi pacienti jāinformē par iespējamiem Daxas lietošanas riskiem un piesardzības pasākumiem attiecībā uz drošu lietošanu un jāizsniedz pacienta karte pirms Daxas lietošanas uzsākšanas.
Zāles simptomu atvieglošanai Daxas nav paredzēts akūtu bronhospazmu ārstēšanai.
Ķermeņa masas samazināšanās 1 gadu ilgos pētījumos (M2-124, M2-125) pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, biežāk kā placebo grupas pacientiem, novēroja ķermeņa masas samazināšanos. Pārtraucot lietot roflumilastu, lielākā daļa pacientu atguva iepriekšējo ķermeņa masu 3 mēnešu laikā. Pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu rekomendē kontrolēt ķermeņa masu katras vizītes laikā. Pacientiem jāiesaka regulāri kontrolēt ķermeņa masu pašiem. Neizskaidrojama vai klīniski nozīmīga ķermeņa masas zuduma gadījumā, roflumilasta lietošana ir jāpārtrauc un turpmāk jāseko pacienta ķermeņa masai.
Īpašas klīniskās situācijas Tā kā nav pietiekamas pieredzes, ārstēšanu ar roflumilastu nedrīkst uzsākt vai uzsāktā roflumilasta terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar smagām imunoloģiskām slimībām (t.sk. HIV infekciju, multiplo sklerozi, sarkano vilkēdi, progresējošu multifokālo leikoencefalopātiju), smagām akūtām infekcijas slimībām, vēzi (izņemot bazālo šūnu karcinomu) vai pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus medikamentus (t.i.metotreksātu, azatioprīnu, infliksimabu, etanerceptu vai orālos ilgstošas darbības kortikosteroīdus izņemot īslaicīgas darbības sistēmiskos kortikosteroīdus). Pieredze par lietošanu pacientiem ar latentām infekcijām, piemēram, tuberkulozi, vīrusu hepatītu, herpes vīrusu infekciju un jostas rozi ir ierobežota. Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (NYHA 3. un 4. pakāpe) šo zāļu lietošana nav pētīta un tādēļ nav rekomendējama.
16

Psihiski traucējumi Roflumilasta lietošana ir saistīta ar paaugstinātu psihisko traucējumu risku - bezmiegu, trauksmi, nervozitāti un depresiju. Retos gadījumos tika novērotas pašnāvības domas un uzvedība, t.sk. pašnāvības pacientiem ar vai bez depresijas anamnēzē, parasti pirmo ārstēšanas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē balstterapijas uzsākšanas vai turpināšanas ar roflumilasta riska/ieguvumu attiecība, ja pacientiem ir vai ir bijis kāds no šiem psihiskajiem simptomiem vai kuri saņem citas zāles, kas var ietekmēt psihisko stāvokli. Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem roflumilastu lietot nerekomendē. Pacienti un aprūpes speciālisti ir jābrīdina, ka nekavējoties jāinformē ārsts par jebkurām uzvedības un garastāvokļa izmaiņām vai jebkurām pašnāvības domām. Ja pacientam paradās jauni psihiskie simptomi vai arī tie saasinās, vai pacientam tiek konstatētas pašnāvības domas vai mēģinājumi, ieteicams pārtraukt roflumilasta lietošanu.
Ilgstoša nepanesība Tādas nevēlamas blakusparādības kā caureja, slikta dūša, sāpes vēderā un galvassāpes parasti novēro pirmo terapijas nedēļu laikā un tās parasti izzūd turpinot ārstēšanu. Ilgstoši novērojot nevēlamās blakusparādības, lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē. Šādus gadījumus var novērot īpašām pacientu grupām, kurām var būt paaugstināta zāļu koncentrācija, piemēram, melnādainām nesmēķējošām sievietēm (skatīt 5.2. apakšpunktu) vai pacientiem, kuri vienlaikus saņem CYP1A2/2C19/3A4 inhibitorus (piemēram, fluvoksamīnu un cimetidīnu) vai CYP1A2/3A4 inhibitoru enoksacīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ķermeņa masa <60 kg Pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg ārstēšana ar roflumilastu var izraisīt lielāku miega traucējumu risku (galvenokārt bezmiegu) sakarā ar augstāku kopējās fosfodiesterāzes-4 (FDE4) inhibējošo aktivitāti šiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Teofilīns Nav pieejami klīniskie dati par vienlaicīgu teofilīna lietošanu balstterapijai. Tādēļ vienlaikus ārstēšanu ar teofilīnu nerekomendē.
Laktoze Daxas tablete satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pētījumi par zāļu mijiedarbību ir veikti tikai pieaugušajiem.
Roflumilasta metabolisma pamatā ir roflumilasta N-oksidācija CYP3A4 un CYP1A2 sistēmā par roflumilasta N-oksīdu. Gan roflumilastam, gan roflumilasta N-oksīdam piemīt izteikta fosfodiesterāzes-4 (FDE4) inhibējoša aktivitāte. Tādejādi, pēc roflumilasta lietošanas, kopējo FDE4 inhibīciju nosaka abu - roflumilasta un roflumilasta N-oksīda- kopējā iedarbība. Mijiedarbības pētījumi ar CYP1A2/3A4 inhibitoru enoksacīnu un CYP1A2/2C19/3A4 inhibitoriem cimetidīnu un fluvoksamīnu kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti palielināja par attiecīgi 25%, 47% un 59%. Pārbaudītās fluvoksamīna devas lielums bija 50 mg. Lietojot šīs aktīvās vielas vienlaikus ar roflumilastu, var pagarināties darbības ilgums un nevēlamo blakusparādību ilgums. Šādā gadījumā lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citohroma P450 enzīmu induktora rifampicīna lietošana samazina kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti par apmēram 60%. Tādejādi stipru citohroma P450 enzīmu induktoru (t.sk. fenobarbitāla, karbamazepīna, fenitoīna) lietošana var samazināt roflumilasta terapeitisko efektivitāti. Līdz ar to pacientiem, kas saņem spēcīgus citohroma P450 enzīmu induktorus, ārstēšana ar roflumilastu nav ieteicama.
Klīniskajos pētījumos par mijiedarbību ar CYP3A4 inhibitoriem eritromicīnu un ketokonazolu ir novērots, ka par 9% palielinās kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Vienlaikus lietojot teofilīnu, kopējā
17

FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinās par 8% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzos mijiedarbības pētījumos ar orālo kontraceptīvu, kas satur gestodēnu un etinilestradiolu, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 17%. Pacientiem, kas saņem šīs aktīvās vielas, deva nav jāpielāgo.
Nav konstatēta mijiedarbība ar inhalējamo salbutamolu, formoterolu, budesonīdu un iekšķīgi lietojamo montelukastu, digoksīnu, varfarīnu, sildenafīlu un midazolamu.
Vienlaicīga antacīdu (alumīnija hidroksīds kombinācijā ar magnija hidroksīdu) lietošana neietekmē roflumilasta vai tā N-oksīda absorbciju vai farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanas laikā izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. Roflumilasts nav ieteicams reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus.
Grūtniecība Dati par roflumilasta lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.
Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecēm roflumilasts nav ieteicams.
Roflumilasts šķērso grūsnu žurku placentāro barjeru.
Barošana ar krūti Pieejamie farmakodinamiskie dati dzīvniekiem liecina par roflumilasta un tā metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem zīdaiņiem. Roflumilasts ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte 3 mēnešu ilgā spermatoģenēzes pētījumā cilvēkiem, lietojot roflumilastu 500 mikrogramu devā, un 3 mēnešu ilgā periodā pēc terapijas netika konstatēta ietekme uz spermas parametriem vai reproduktīvajiem hormoniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Daxas neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums HOPS pētījumos apmēram 16% pacientu, kuri saņēma roflumilastu, novēroja nevēlamās blakusparādības (salīdzinājumam- 5% placebo grupā). Visbiežāk saņemti ziņojumi par caureju (5,9%), ķermeņa masas samazināšanos (3,4%), sliktu dūšu (2,9%), sāpēm vēderā (1,9%) un galvassāpēm (1,7%). Lielākā daļā gadījumu šīs blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti novēro pirmajās ārstēšanas nedēļās un tās izzūd turpinot ārstēšanu.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot MedDRA klasifikāciju:
ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1 000 līdz <1/100); reti (1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc smaguma pakāpes dilstošā secībā.
18

1.tabula. Nevēlamās roflumilasta blakusparādības HOPS klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Biežums Orgānu sistēma Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Bieži
Ķermeņa masas samazināšanās Samazināta apetīte Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Galvassāpes
Caureja Slikta dūša Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Reti

Paaugstinātas jutības reakcijas

Angioedēma Ginekomastija

Trauksme
Trīce Reiboņi Līdzsvara traucējumi Sirdsklauves
Gastrīts Vemšana Gastroezofageālā refluksslimība Dispepsija
Izsitumi Muskuļu spazmas un vājums Mialģija Sāpes mugurā Savārgums Astēnija Nogurums

Pašnāvības domas un uzvedība* Depresija Nervozitāte Panikas lēkme Garšas izmaiņas
Elpošanas sistēmas infekcijas (izņemot pneimoniju)
Hematocēze Aizcietējumi
Paaugstināta gamma-GT Paaugstināta aspartātaminotransferāze (AsAT). Nātrene
Paaugstināts kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmenis asinīs

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts * Reti ir saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un uzvedību (t.sk. pašnāvībām), kas novēroti klīnisko pētījumu laikā un par šiem gadījumiem ir ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. Pacienti un aprūpes speciālisti jābrīdina jebkuru pašnāvības domu gadījumā griezties pie ārsta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ≥ 75 gadu vecumā vai vecākiem un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,9% pret 2,3%). Novērotā incidence bija lielāka arī

19

pacientiem vecumā līdz 75 gadiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,1% pret 2,0%).
Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (6,0% pret 1,7%). Incidence bija 2,5% pret 2,2 % pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu ≥60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo.
Vienlaicīga ārstēšana ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem Pētījuma RO-2455-404-RD laikā pacientiem, kuri vienlaikus saņēma roflumilastu un ilgstošas darbības muskarīna antagonistus, un vienlaikus saņēma inhalējamos kortikosteroīdus un ilgstošas darbības B2 antagonistus, tika novērota augstāka ķermeņa masas samazināšanās, apetītes samazināšanās, galvassāpju un depresijas incidence salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti vienlaicīgi tikai ar roflumilastu, inhalējamiem kortikosteroīdiem un ilgstošas darbības B2 antagonistiem. Incidences starpība starp roflumilastu un placebo bija kvantitatīvi lielāka vienlaikus lietojot ilgstošas darbības muskarīna antagonistus ķermeņa masas samazinājumam (7,2% pret 4,2%), apetītes samazinājumam (3,7% pret 2,0%), galvassāpēm (2,4% pret 1,1%) un depresijai (1,4% pret 0,3%).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi I fāzes pētījumos pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas 2500 mikrogramu devas un iekšķīgi lietotas 5000 mikrogramu devas (desmit reizes pārsniedzot rekomendēto devu) tika novēroti sekojoši simptomi, kas sakārtoti pieaugošā secībā: galvassāpes, kuņģa- zarnu trakta traucējumi, līdzsvara traucējumi, sirdsklauves, viegls reibonis, svīšana un arteriālā hipotensija.
Ārstēšana Pārdozēšanas gadījumā rekomendē atbilstošu uzturošu ārstēšanu. Tā kā roflumilasts izteikti saistās ar olbaltumvielām, nav domājams, ka tā eliminācijai būtu piemērojama hemodialīze. Nav zināms, vai roflumilastu var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citi sistēmiskie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX07
Darbības mehānisms Roflumilasts ir FDE4 inhibitors, nesteroīds, aktīvs pretiekaisuma līdzeklis sistēmiska un plaušu iekaisuma mazināšanai HOPS gadījumā. Darbības mehānisma pamatā ir FDE4 - galvenā cikliskā adenozīnmonofosfāta (cAMF) metabolizējoša enzīma, kas konstatēts strukturālajās un iekaisuma šūnās un kam ir liela nozīme HOPS patoģenēzē, inhibīcija. Roflumilasts iedarbojas uz FDE4A, 4B un 4D RNS splaisinga variantiem nanomolāra līmenī ar līdzīgu spēku. Afinitāte pret FDE4C splaisinga variantiem ir 5 līdz 10 reizes zemāka. Šāds darbības mehānisms un selektivitāte ir raksturīga arī roflumilasta N oksīdam, galvenajam aktīvajam roflumilasta metabolītam.
Farmakodinamiskā iedarbība
20

FDE4 inhibīcija izraisa paaugstinātu intracelulāro cAMF līmeni un eksperimentālajos modeļos tas mazināja ar HOPS saistītos leikocītu, elpceļu un plaušu gludo muskuļu šūnu, endotēlija un elpceļu epitēlija šūnu un fibroblastu funkciju traucējumus. In vitro stimulējot cilvēka neitrofīlos leikocītus, monocītus, makrofāgus vai limfocītus, roflmilasts un roflumilasta N-oksīds nomāca iekaisuma mediatoru atbrīvošanos t.sk. leikotriēnu B4, aktīvo skābekļa grupu, tumora nekrozes faktoru α, γ interferonu un granzīmu B. HOPS pacientiem roflumilasts samazina neitrofīlos leikocītus krēpās. Turklāt veseliem voluntieriem ar endotoksīna izmainītiem elpceļiem roflumilasts samazināja neitrofīlo un eozinofīlo leikocītu pieplūdi.
Klīniskā efektivitāte un drošums Divos apstiprinošos atkārtotos vienu gadu ilgos pētījumos (M2-124 un M2-125) un divos papildus sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2-127 un M2-128) tika randomizēti un ārstēti 4768 pacienti, no kuriem 2374 saņēma roflumilastu. Pētījumu dizains bija paralēlo grupu, dubultakli un placebo kontrolēti pētījumi.
Vienu gadu ilgajos pētījumos tika ietverti smagas un ļoti smagas HOPS (FEV1 (forsētas izelpas tilpums vienā sekundē) ≤50% no noteiktā) pacienti ar hronisku bronhītu, ar vismaz vienu dokumentētu paasinājumu iepriekšējā gadā un sākotnējiem simptomiem atbilstošiem klepus un krēpu skalai. Ilgstošas darbības bēta-agonistu (IDBA) lietošana bija atļauta pētījuma laikā, un tos lietoja apmēram 50% pētījuma pacientu. Īslaicīgas darbības antiholīnerģiskie līdzekļi (ĪDAHL) bija atļauti tiem pacientiem, kuri nelietoja IDBA. Zāles simptomu atvieglošanai (salbutamols vai albuterols) bija atļauts lietot pēc vajadzības. Pētījumu laikā nedrīkstēja lietot inhalējamos kortikosteroīdus un teofilīnu. Pacienti bez paasinājumiem anamnēzē tika izslēgti no pētījumiem.
Vienu gadu ilgo pētījumu M2-124 un M2-125 datu apkopotā analīze uzrādīja, ka 500 mikrogramu roflumilasts vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 48 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, primārais mērķa kritērijs, p<0,0001) un par 55 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001). Plaušu funkciju uzlabojums bija pārliecinošs jau pirmajā vizītē pēc 4 nedēļām un saglabājās līdz pat vienam gadam (ārstēšanas perioda ilgums).Vidēji smagu paasinājumu (bija nepieciešams lietot sistēmiski glikokortikoīdus) un smagu paasinājumu (bija nepieciešama hospitalizācija un/vai izraisīja pacienta nāvi) rādītājs (uz pacientu gadā) pēc 1 gada bija 1,142 roflumilasta grupā un 1,374 placebo grupā, kas nozīmē relatīvā riska samazināšanos par 16,9% (95% TI: 8,2% līdz 24,8%) (primārais mērķa kritērijs, p=0,0003). Efekts bija līdzīgs, neatkarīgi no tā vai iepriekš bija saņemti inhalējamie kortikosteroīdi vai pamatterapija ar IDBA. Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar biežiem paasinājumiem (vismaz 2 paasinājumi pēdējā gada laikā), paasinājumu rādītājs bija 1,526 roflumilasta grupā un 1,941 placebo grupā, kas atbilst relatīvā riska samazinājumam par 21,3 % (95% TI:7,5% līdz 33,1%). Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar vidēji smagu HOPS, netika konstatēts, ka roflumilasts ievērojami samazinātu paasinājumu rādītāju, salīdzinot ar placebo. Lietojot roflumilastu un IDBA vidēji smagi un smagi paasinājumi samazinājās par 21% salīdzinājumā ar placebo un IDBA (p=0,0011). Pacientiem, kuri nelietoja IDBA, attiecīgi novēroja samazināšanos par vidēji 15% (p=0,0387). Dažādu iemeslu mirušo pacientu skaits bija vienāds roflumilasta un placebo grupā (42 nāves gadījumi katrā grupā; 2,7% katrā grupā, apkopotā analīze).
Divos atbalsta 1 gadu ilgos pētījumos (M2-111 un M2-112) tika iekļauti un randomizēti 2690 pacienti. Atšķirībā no diviem apstiprinošajiem pētījumiem, pacientu iekļaušanas kritērijos nebija prasīts hronisks bronhīts un HOPS paasinājumi anamnēzē. 809 (61%) no pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, lietoja inhalējamos kortikosteroīdus, bet IDBA un teofilīna lietošana bija aizliegta. 500 mikrogramu roflumilasta vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 51 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001) un par 53 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1,, p<0,0001). Individuālajos pētījumos par roflumilasta lietošanu, netika konstatēts statistiski ticams paasinājumu biežuma (kā tika noteikts protokolā) samazinājums (relatīvā riska samazināšanās: 13,5% pētījumā M2-111 un 6,6% pētījumā M2-112; p= nav statistiski ticams). Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums nebija atkarīgs no blakusterapijas ar inhalējamiem kortikosteroīdiem.
Divos atbalsta sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2-127 un M2-128) tika iekļauti pacienti, kuri slimoja ar HOPS vismaz 12 mēnešus līdz iekļaušanas brīdim. Abos pētījumos tika iekļauti vidēji smagas vai
21

smagas HOPS pacienti ar neatgriezenisku elpceļu obstrukciju un FEV1 40% līdz 70% no iepriekš noteiktā. Roflumilasts vai placebo tika pievienots pastāvīgajai ārstēšanai ar ilgstošas darbības bronhodilatatoriem, konkrēti salmeterolam pētījumā M2-127 vai tiotropijam –pētījumā M2-128. Divos sešus mēnešus ilgajos pētījumos pirms bronhodilatatoru FEV1 ievērojami uzlabojās pēc vienlaikus terapijas ar salmeterolu pētījumā M2-127 -par 49 ml (primārais mērķa kritērijs, p<0,0001) un par 80 ml (primārais mērķa kritērijs, p<0,0001), pakāpeniski, pēc vienlaikus terapijas ar tiotropiju pētījumā M2-128.

Pētījums RO-2455-404-RD bija vienu gadu ilgs pētījums iesaistot HOPS pacientus ar sākotnējo (pirms bronhodilatatoru) FEV 1 <50% no paredzētas normas un biežām slimības paasinājuma epizodēm anamnēzē. Pētījumā tika novērtēta roflumilasta iedarbība uz HOPS paasinājuma pakāpi pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības B2 antagonistu un inhalējamo kortikosteroīdu saturošu fiksēto kombināciju, salīdzinot ar placebo. Kopā 1935 pacienti tika randomizēti dubultaklai ārstēšanai un aptuveni 70% arī lietoja ilgstošas darbības muskarīna antagonistus visa pētījuma laikā. Primārais mērķa kritērijs bija vidēji smaga vai smaga HOPS paasinājuma pakāpes samazinājums vienam pacientam gadā. Smaga HOPS paasinājuma pakāpe un izmaiņas FEV 1 rādītājā tika vērtēti kā sekundārie mērķa kritēriji.

2.tabula. HOPS paasinājuma mērķa kritēriju kopsavilkums pētījumā RO-2455-404-RD

Paasinājuma kategorija
Vidēji smaga vai smaga
Vidēji smaga
Smaga

Analīzes modelis

Roflumilas t (N=969) Sastopamī
ba (n)

Puasona regresija Puasona regresija Negatīvā binomiālā regresija

0,805 (380) 0,574 (287) 0,239 (151)

Placebo (N=966) Sastopamī ba (n)
0,927 (432) 0,627 (333) 0,315 (192)

Roflumilasta/Placebo attiecība

Sastopamības rādītāju attiecība 0,868
0,914
0,757

Izmaiņas (%) -13,2 -8,6 -24,3

95% TI
0,753, 1,002 0,775, 1,078 0,601, 0,952

2-pusēja p vērtība
0,0529 0,2875 0,0175

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo 52 nedēļas, bija vidēji smagas vai smagas slimības paasinājuma samazināšanas tendence, kas nesasniedza statistiski nozīmīgu atšķirību (2. tabula). Iepriekš noteikta jutīguma analīze, izmantojot ārstēšanu pēc negatīvās binomiālas regresijas modeļa, parādīja statistiski nozīmīgu atšķirību -14,2% (sastopamības rādītāju attiecība: 0,86; 95% TI: no 0,74 līdz 0,99).

Pēc protokola ārstētās populācijas Puasona regresijas analīzē un nenozīmīga jutīguma pret dalībnieku atbirumu Puasona regresijas analīzē populācijā, kurai paredzēta ārstēšana, sastopamības rādītāju -attiecības bija 0,81 (95% TI: no 0,69 līdz 0,94) un 0,89 (95% TI: no 0,77 līdz 1,02) attiecīgi.

Samazinājumi tika sasniegti pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,88; 95% TI: no 0,75 līdz 1,04) un pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,83; 95% TI: no 0,62 līdz 1,12).

Kopējā pacientu grupā smagu paasinājumu sastopamība samazinājās (sastopamības rādītāju attiecība: 0,76; 95% TI: no 0,60 līdz 0,95) ar sastopamību 0,24 vienam pacientam gadā salīdzinot ar sastopamību 0,32 vienam pacientam gadā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Līdzīgs samazinājums tika sasniegts pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,77; 95% TI: no 0,60 līdz 0,99) un pacientu apakšgrupā, kuri netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,71; 95% TI: no 0,42 līdz 1,20).

22

Roflumilasts uzlaboja plaušu funkciju pēc 4 nedēļām (saglabājās 52 nedēļas). Pēc bronhodilatatoru FEV 1 palielinājās roflumilasta grupā par 52 ml (95% TI: 40, 65 ml) un samazinājās placebo grupā par 4 ml (95% TI: -16, 9 ml). Roflumilasts uzrādīja labāku klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc bronhodilatatoru FEV 1 radītājam - par 56 ml, salīdzinot ar placebo (95% TI: 38, 73 ml).
Septiņpadsmit (1,8%) pacienti roflumilasta grupā un 18 (1,9%) pacienti placebo grupā nomira dubultaklās terapijas laikā jebkādu iemeslu dēļ un 7 (0,7%) pacienti katrā grupā nomira sakarā ar HOPS paasinājumu. Pacientu daļa, kuriem radās vismaz 1 nevēlama blakusparādība dubultaklās ārstēšanas laikā bija 648 (66,9%) pacienti un 572 (59,2%) pacienti roflumilastu un placebo grupās attiecīgi. RO-2455-404-RD pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar roflumilastu bija saskaņā ar tām, kas jau ir iekļautas 4.8. apakšpunktā.
Vairāk pacienti roflumilasta grupā (27,6%) nekā placebo grupā (19,8%) pārstāja lietot pētāmas zāles jebkādu iemeslu dēļ (riska attiecība: 1,40; 95% TI: no 1,19 līdz 1,65). Galvenie iemesli pētījuma pārtraukšanai bija piekrišanas atsaukšana un ziņošana par blakusparādībām.
Sākuma devas titrēšanas pētījums Roflumilasta panesamība tika vērtēta 12 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā, paralēlu grupu pētījumā (RO-2455-302-RD) pacientiem ar smagu HOPS, kuriem bija attīstījies hronisks bronhīts. Pacientiem atlasē izvirzītā prasība bija vismaz viens paasinājums iepriekšējā gada laikā un aprūpes standartam atbilstoša HOPS balstterapija vismaz 12 nedēļas. Kopā 1323 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (n=443), 500 mikrogramus roflumistata katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (n=439) vai 250 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (n=441).
Visā 12 nedēļas ilgajā pētījuma periodā to pacientu daudzums procentos, kuri pārtrauca terapiju jebkāda cēloņa dēļ, bija statistiski nozīmīgi mazāks grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 250 mikrogramus roflumilasta vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (18,4%). nekā tiem, kuri saņēma 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (24,6%; krusteniskā attiecība 0,66, 95% TI [0,47; 0,93], p=0,017). Zāļu lietošanu pārtraukušo daudzums grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus vienreiz dienā 8 nedēļas, statistiski nozīmīgi neatšķīrās no tā, ko novēroja grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā 12 nedēļas. To pacientu daudzums procentos, kuriem attīstījās interesējošas ārstēšanas laikā radušās blakusparādības (Treatment Emergent Adverse Event – TEAE), definētas kā caureja, slikta dūša, galvassāpes, samazināta apetīte, bezmiegs un sāpes vēderā (sekundārais galauzstādījums), nomināli bija statistiski nozīmīgi mazāks grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 250 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 8 nedēļas (45,4%), salīdzinot ar grupu, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus roflumistata vienreiz dienā 12 nedēļas (54,2%, krusteniskā attiecība 0,63, 95% TI [0,47; 0,83], p=0,001). To pacientu daudzums, kuriem attīstījās interesējošas TEAE grupā, kurā pacienti sākotnēji saņēma 500 mikrogramus katru otro dienu 4 nedēļas, bet pēc tam 500 mikrogramus vienreiz dienā 8 nedēļas, nebija statistiski nozīmīgi atšķirīgs no tā, ko novēroja grupā, kurā pacienti saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā 12 nedēļas.
Pacienti, kuri saņēma 500 mikrogramus vienreiz dienā lielu devu, vidējā PDE4 inhibīcijas aktivitāte bija 1,2 (0,35, 2,03) un tiem, kuri saņēma 250 mikrogramus vienreiz dienā lielu devu, vidējā PDE4 inhibīcijas aktivitāte bija 0,6 (0,20, 1,24).. Ilgstoša lietošana 250 mikrogramu devas līmenī, iespējams, nenodrošinās pietiekamu PDE4 inhibīciju, lai sniegtu klīnisko efektivitāti. 250 mikrogrami vienreiz dienā ir subterapeitiska deva, un to drīkst izmantot tikai kā sākuma devu pirmās 28 dienas (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt roflumilasta pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par hroniskas obstruktīvas plaušu slimības ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
23

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Roflumilasts tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā par galveno farmakodinamiski aktīvo metabolītu – roflumilasta N-oksīdu. Tā kā in vivo abi- gan roflumilasts, gan roflumilasta N-oksīds-uzrāda FDE4 inhibējošo aktivitāti, farmakokinētiskie dati ir balstīti uz kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti (t.i., kopējo roflumilasta un roflumilasta N-oksīda iedarbību).
Uzsūkšanās Roflumilasta absolūtā biopieejamība pēc 500 mikrogramu devas iekšķīgas lietošanas ir apmēram 80%. Tukšā dūšā roflumilasta maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta vienu stundu pēc devas lietošanas (robežās no 0,5 līdz 2 stundām). Metabolīta N oksīda maksimālā koncentrācija tiek sasniegta pēc apmēram astoņām stundām (robežās no 4 līdz 13 stundām). Barības uzņemšana neietekmē kopējo inhibējošo aktivitāti, bet attālina maksimālās koncentrācijas sasniegšanas laiku (tmax) roflumilastam par 1 stundu un samazina Cmax par apmēram 40%. Lai gan Cmax un tmax roflumilasta Noksīdam nemainās.
Izkliede Apmēram 99% roflumilasta un 97% roflumilasta N-oksīda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Pēc vienas devas 500 mikrogramu roflumilasta lietošanas izkliedes tilpums ir apmēram 2,9 l/kg. Fizikāli ķīmisko īpašību dēļ roflumilasts pilnībā izkliedējas orgānos un audos t.sk. taukaudos pelēm, kāmjiem un žurkām. Agrīnajai izkliedes fāzei ar ievērojamu penetrāciju audos seko izteikta eliminācijas fāze no taukaudiem, domājams sākotnējam savienojumam pārveidojoties par roflumilasta N-oksīdu. Šie pētījumi žurkām uzrāda, ka radioaktīvi iezīmēts roflumilasts slikti šķērso hematoencefālo barjeru. Nav pierādījumu, ka roflumilasts vai tā metabolīti specifiski akumulētos vai uzkrātos orgānos vai taukaudos.
Biotransformācija Roflumilasts tiek plaši metabolizēts I fāzes (citohroma P450) un II fāzes (konjugācija) reakcijās. N-oksīds ir galvenais metabolīts, kas ir konstatēts cilvēka plazmā. N-oksīda metabolīta plazmas AUC ir vidēji 10 reizes lielāks par roflumilasta plazmas AUC. Tādēļ metabolītu N-oksīdu uzskata par galveno substanci, kas nosaka kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti in vivo.
In vitro un klīniskās mijiedarbības pētījumi liecina, ka roflumilasta metabolisms par N-oksīdu notiek CYP1A2 un 3A4 sistēmās. Tālākie in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās pierādīja, ka roflumilasts un roflumilasta N-oksīds terapeitiskās devās neinhibē CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 vai 4A9/11. Tādejādi ir zems mijiedarbības risks ar vielām, ko metabolizē P450 enzīmi. Bez tam in vitro pētījumi liecina, ka roflumilasts neinducē CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 un 3A4/5 un tikai nedaudz inducē CYP2B6.
Eliminācija Pēc īslaicīgas intravenozas roflumilasta infūzijas plazmas klīrenss ir apmēram 9,6 l/stundā. Pēc iekšķīgas lietošanas roflumilasta un tā N-oksīda vidējais efektīvas eliminācijas pusperiods plazmā attiecīgi ir 17 un 30 stundas. Ja roflumilastu lieto vienreiz dienā, līdzsvara koncentrāciju plazmā roflumilasts sasniedz pēc apmēram 4 dienām un roflumilasta N-oksīds –pēc 6 dienām. Radioaktīvi iezīmētu roflumilastu ievadot intravenozi vai iekšķīgi, apmēram 20% radioaktivitātes konstatē fēcēs un 70% urīnā neaktīvu metabolītu veidā.
Linearitāte/nelineartāte Lietojot devas robežās no 250 mikrogramiem līdz 1000 mikrogramiem, roflumilasta un tā N-oksīda farmakokinētika ir proporcionāla devai.
Īpašas pacientu grupas Gados vecākiem cilvēkiem, sievietēm un personām, kas nepieder baltajai rasei, ir paaugstināta kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Smēķētājiem kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte ir nedaudz pazemināta. Neviena no šīm atšķirībām netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Šiem pacientiem nav nepieciešams speciāli pielāgot devu. Šo faktoru kombinācijas, piemēram, melnādaina nesmēķējoša sieviete, rezultātā
24

var palielināties iedarbības laiks un ilgstoši novērot blakusparādības. Šādā gadījumā roflumilasta lietošanas lietderība ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pētījumā RO-2455-404-RD, salīdzinot ar kopējo populāciju, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte, kura noteikta no ex vivo nesaistītām frakcijām bija par 15% lielāka pacientiem ≥75 gadu vecuma, un par 11% lielāka pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 10-30 ml/min) kopējā FDE4 inhibējošā aktiviāte ir samazināta par 9%. Nav nepieciešams pielāgot devu.
Aknu darbības traucējumi 250 mikrogrami roflumilasta vienreiz dienā farmakokinētika tika pētīta 16 pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh klasifikācijas A un B pakāpei. Šajā pacientu grupā pacientiem ar Child-Pugh A kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 20% un pacientiem ar Child-Pugh B - par 90%. Simulācijas modeļi liek domāt, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot 250 un 500 mikrogramus roflumilasta, pastāv devas proporcionalitāte. Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus Child-Pugh A grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh B vai C, roflumilastu lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Nav datu par imūntoksicitāti, ādas sensibilizāciju vai fototoksisku iedarbību.
Žurku tēviņiem tika konstatēta nedaudz pazemināta fertilitāte saistībā ar toksisku iedarbību uz epididymis. Citiem grauzējiem un citām sugām, t.sk. pērtiķiem, neskatoties uz augstām devām, netika konstatēta toksiska iedarbība uz epididymis vai izmaiņas spermas parametros.
Vienā no diviem žurku embriofetālās attīstības pētījumiem, lietojot mātītei toksiskas devas tika konstatēta biežāka nepilnīga galvaskausa kaulu pārkaulošanās. Vienā no trim žurku fertilitātes un embriofetālās attīstības pētījumiem, tika novērota grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā. Trušiem grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā netika konstatēta. Pelēm tika konstatēta gestācijas prolongācija.
Šo datu nozīme cilvēkiem ir neskaidra.
Pētījumos par farmakoloģisko drošumu un toksicitāti, visbiežāk izmaiņas novēroja, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza klīniskajā praksē rekomendēto. Tika konstatētas galvenokārt izmaiņas kuņģa-zarnu traktā (t.sk. vemšana, palielināta kuņģa sekrēcija, erozijas kuņģī, zarnu iekaisums) un izmaiņas sirdī (t.sk. suņiem- lokāli asinsizplūdumi, hemosiderīna nogulsnēšanās un limfocītu- histiocītu infiltrācija labajā priekškambarī; žurkām, jūras cūciņām un suņiem- pazemināts asinsspiediens un paātrināts sirds ritms).
Atkārtotu devu toksicitātes un kancerogenitātes pētījumos grauzējiem tika konstatēta specifiska toksiska iedarbība uz deguna gļotādu. Domājams, ka šo efektu novēro metabolīta ADCP (4-amino-3,5- dihloro-piridīna) N-oksīda dēļ, kas veidojas grauzēju ožas rajona gļotādā un kas ir raksturīgs tieši šīm sugām (t.i. pelēm, žurkām un kāmjiem).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Kukurūzas ciete
25

Povidons Magnija stearāts Apvalks Hipromeloze Makrogols 4000 Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi 6.5. Iepakojuma veids un saturs Iepakojumā ir 10, 14, 28, 30, 84, 90 vai 98 apvalkotas tabletes PVH/PVDH alumīnija blisteros. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/636/001-007
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 05. jūlijs 2010. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 24. aprīlis 2015.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
26

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
27

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja nosaukums un adrese, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Takeda GmbH Production site Oranienburg Lehnitzstraße 70-98 16515 Oranienburg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāsaskaņo atjaunota izglītojošā materiāla saturs un forma ar atbildīgām valsts iestādēm. Reģistrācijas apliecības īpašniekam ir jānodrošina, ka pirms Daxas parakstīšanas visiem ārstiem ir piegādāts atjaunots izglītojošs materiāls.
28

Izglītojošā materiālā jābūt iekļautiem sekojošiem dokumentiem:  Daxas zāļu apraksts un lietošanas instrukcija;  Izglītojošs materiāls ārstam;  Pacienta kartes kopija, kas tiek izsniegta pacientam vai veselības aprūpes speciālistam pirms
Daxas lietošanas.
Ārstam paredzētajā izglītojošā materiālā jāiekļauj sekojoša informācija:
 Specifiska indikācija ir apstiprināta.
 Fakts, ka Daxas nav paredzēts obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) ārstēšanai visiem pacientiem, bet ārpus apstiprinātās indikācijas, un nav paredzēts astmas pacientiem vai alfa-1 antitripsīna nepietiekamības gadījumā.
 Nepieciešams pacientus informēt par Daxas lietošanas sekojošiem riskiem un piesardzības pasākumiem attiecībā uz drošu lietošanu:
 Pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu ir ķermeņa masas samazināšanās risks un nepieciešams kontrolēt ķermeņa masu katras vizītes laikā. Neizskaidrojama vai klīniski nozīmīga ķermeņa masas zuduma gadījumā, Daxas lietošana ir jāpārtrauc. Pacientiem jāiesaka regulāri kontrolēt ķermeņa masu pašiem un veikt atzīmes pacienta kartē.
 Daxas lietošana ir saistīta ar paaugstinātu psihisko traucējumu risku - bezmiegu, trauksmi, depresiju un iespējamu pašnāvības risku. Retos gadījumos tika novērotas pašnāvības domas un uzvedība, t.sk. pabeigtas pašnāvības pacientiem ar un bez depresijas anamnēzē, parasti pirmajās ārstēšanas nedēļās. Ārstiem ir rūpīgi jāizvērtē šīs terapijas riska/ieguvumu attiecība, ja pacientiem ir kāds no šiem psihiskajiem simptomiem vai kuriem ir bijusi depresija. Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem Daxas lietot nerekomendē. Ja pacienti cieš no jauniem psihiskiem simptomiem vai arī tie saasinās, vai pacientam tiek konstatētas pašnāvības domas vai mēģinājumi, ieteicams pārtraukt Daxas lietošanu.
 Pacientiem un veselības aprūpes speciālistiem ir jālūdz ziņot par jebkādam pacienta garastāvokļa un uzvedības izmaiņām vai pašnāvības domām.
 Iespējamo ļaundabīgu audzēju risku un nepietiekamu pieredzi par Daxas lietošanu pacientiem ar audzēju anamnēzē. Daxas nedrīkst nozīmēt vai jāpārtrauc lietošana vēža pacientiem (izņemot bazālo šūnu karcinomu).
 Īpašās pacientu grupās var tikt novērots pagarināts darbības ilgums un pastāvīgas nepanesības risks: o Īpašas pacientu grupas, kurām ir paaugstināta FDE4 inhibīcija, piemēram, melnādainas nesmēķējošas sievietes; o Pacienti, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar CYP1A2/2C19/3A4 inhibitoriem (piemēram, fluvoksamīnu un cimetidīnu) vai CYP1A2/3A4 inhibitoriem (piemēram, enoksacīnu).
 Iespējamo infekciju risku: Daxas nedrīkst nozīmēt vai arī lietošana ir jāpārtrauc pacientiem ar smagām akūtām infekcijas slimībām. Nav pietiekamas pieredzes lietošanai pacientiem ar latentām infekcijām, piemēram, tuberkulozi, vīrusu hepatītu vai herpes vīrusu infekciju.
 Trūkst pieredzes par lietošanu pacientiem ar HIV infekciju vai aktīvu hepatītu, smagām imunoloģiskām saslimšanām (piemēram, multiplo sklerozi, sarkano vilkēdi, progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju) vai pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus medikamentus (izņemot īslaicīgas darbības sistēmiskos kortikosteroīdus) Šiem pacientiem ārstēšanu ar Daxas nedrīkst uzsākt vai tā ir jāpārtrauc.
29

 Iespējamais kardiālais risks: pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (NYHA 3. un 4. pakāpe) Daxas lietošana nav pētīta un tādēļ nav rekomendējama.

 Nav pietiekamu datu par Daxas lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Daxas ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B vai C). Klīniskie dati tiek uzskatīti par nepietiekamiem, lai ieteiktu devas korekciju, un jāievēro piesardzība pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A).

 Nav pieejami klīniskie dati par vienlaicīgu teofilīna lietošanu balstterapijai. Tādēļ vienlaikus ārstēšanu ar teofilīnu nerekomendē.

Pacienta karte

Pacienta kartē jāiekļauj sekojoša informācija:

pacientam jāinformē ārsts par sekojošiem veselības traucējumiem, kas pacientam ir dotajā brīdī vai ir bijuši:  vēzis;  bezmiegs, nemiers, depresija, domas par pašnāvību vai rīcība;  multipla skleroze vai sarkanā vilkēde;  tuberkuloze, herpes vīrusa infekcija, hepatīts, HIV infekcija.

Pacientam vai viņa veselības aprūpes speciālistam jāinformē ārsts, ja pacientam attīstās sekojoši simptomi:
 bezmiegs, nemiers, depresija, uzvedības vai garastāvokļa izmaiņas, pašnāvības domas un rīcība;
 smaga infekcija.

Pacientam jāinformē ārsts par citu zāļu lietošanu.

Daxas var izraisīt ķermeņa masas zudumu un pacientam regulāri jākontrolē sava ķermeņa masa un jāveic atzīmes pacienta kartē.

Pacienta kartē jābūt sadaļai, kurā pacients veic savas ķermeņa masas kontroles atzīmes, norādot datumu, kad fiksēta ķermeņa masa. Katras vizītes laikā ārsts pacientam var lūgt uzrādīt pacienta karti, kur veiktas ķermeņa masas atzīmes.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts ANX 2.1- Reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas veikt ilgtermiņa salīdzinošo lietošanas novērojumu par zāļu drošumu. Šajā novērojumā būtu lietderīgi salīdzināt biežumu visu iemeslu mirstības skaitam, būtiskus kardiovaskulārus riskus, jaunas vēža diagnozes, visu iemeslu hospitalizāciju gadījumus, ar hospitalizāciju saistītas elpceļu slimības, pašnāvības un pašnāvības mēģinājumu hospitalizāciju gadījumus, jaunas depresijas diagnozes, tuberkulozes vai vīrusu hepatītu B vai C saslimšanas ar roflumilastu ārstētiem HOPS slimniekiem un HOPS slimniekiem, kas nav ārstēti ar roflumilastu.

Izpildes termiņš Pagaidu ziņojumi ar katru PSUR
Gala ziņojums līdz 31.03.2021

30

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte blisteriem
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 250 mikrogrami tabletes roflumilast
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 250 mikrogramus roflumistata.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 tabletes – 28 dienu sākuma iepakojums.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
33

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/10/636/008

28 tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ daxas 250 mikrogrami

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kastīte blisteriem
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 500 mikrogrami apvalkotās tabletes roflumilast
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 500 mikrogramus roflumilasta.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS (-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
35

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/10/636/001 EU/1/10/636/002 EU/1/10/636/003 EU/1/10/636/004 EU/1/10/636/005 EU/1/10/636/006 EU/1/10/636/007

10 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ daxas 500 mikrogrami 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:

36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 250 mikrogrami tabletes roflumilast 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca (AstraZeneca logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 500 mikrogrami tabletes roflumilast 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca (AstraZeneca logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Kalendārais blisteris 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daxas 500 mikrogrami tabletes roflumilast 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AstraZeneca (AstraZeneca logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Daxas 250 mikrogrami tabletes Roflumilast
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Daxas un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Daxas lietošanas 3. Kā lietot Daxas 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Daxas 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Daxas un kādam nolūkam tās lieto
Daxas aktīvā viela ir roflumilasts, pretiekaisuma zāles, ko sauc par fosfodiesterāzes 4inhibitoru. Roflumilasts samazina fosfodiesterāzes4 (olbaltumvielas, kas rodas organisma šūnās) aktivitāti. Samazinoties šīs olbaltumvielas aktivitātei, samazinās arī plaušu iekaisums. Tas palīdz apturēt elpceļu sašaurināšanos hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) gadījumā. Tādejādi Daxas atvieglo elpošanas traucējumus.
Daxas lieto smagas HOPS balstterapijai pieaugušajiem, kam anamnēzē ir bieža HOPS simptomu pastiprināšanās (tā saucamie paasinājumi) un hronisks bronhīts. HOPS ir hroniska plaušu slimība, kuras rezultātā sašaurinās elpceļi (obstrukcija) un pietūkst un tiek kairinātas sīko elpceļu sieniņas (iekaisums). Tas izraisa klepu, svelpjošus trokšņus, spiediena sajūtu krūtīs un elpošanas grūtības. Daxas lieto papildus bronhodilatatoriem.
2. Kas jāzina pirms Daxas lietošanas
Nelietojiet Daxas šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret roflumilastu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Daxas lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Pēkšņas elpas trūkuma lēkmes Daxas nav domāts, lai ārstētu pēkšņas elpas trūkuma lēkmes (akūtas bronhospazmas). Lai novērstu pēkšņas elpas trūkuma lēkmes, ir ļoti svarīgi, lai Jūsu ārsts izrakstītu Jums arī citus medikamentus, ko lietot šādu lēkmju kupēšanai. Daxas Jums šajos gadījumos nepalīdzēs.
Ķermeņa masa
41

Jums regulāri jākontrolē sava ķermeņa masa. Konsultējieties ar ārstu, ja lietojot šīs zāles, Jūs novērojat nevēlamu svara zudumu (nesaistītu ar diētu vai fiziskiem vingrinājumiem).
Citas slimības Daxas lietošana nav ieteicama, ja Jums ir viena vai vairākas no tālāk minētajām slimībām:  smaga imunoloģiska slimība, piemēram, HIV infekcija, multiplā skleroze (MS), sarkanā vilkēde
(SV), progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML);  smaga akūta infekcijas slimība (piemēram, tuberkuloze vai akūts hepatīts;  vēzis (izņemot bazālo šūnu karcinomu-lēni augošu ādas vēža tipu); vai  smagi sirdsdarbības traucējumi. Nav pietiekamas pieredzes par Daxas lietošanu šādos gadījumos. Ja Jums ir diagnosticēta kāda no šīm slimībām, konsultējieties ar ārstu.
Arī dati par lietošanu pacientiem ar agrāk pārslimotu tuberkulozi, vīrusu hepatītu, herpes vīrusa infekciju un jostas rozi ir ierobežoti. Ja Jums ir kāda no šīm slimībām, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Simptomi, kam Jums jāpievērš uzmanība Pirmo terapijas ar Daxas nedēļu laikā Jums var būt caureja, slikta dūša, sāpes vēderā un galvassāpes. Ja šie simptomi neizzūd pirmo ārstēšanas nedēļu laikā, konsultējieties ar ārstu.
Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas ir saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem Daxas lietot nerekomendē. Jums var būt arī bezmiegs, trauksme, nervozitāte vai depresīvs noskaņojums. Pirms uzsākat ārstēšanos ar Daxas, informējiet savu ārstu, ja Jums ir kāds no šāda veida simptomiem vai Jūs lietojiet kādas zāles, jo dažas no tām var palielināt šo blakusparādību iestāšanās risku. Jums vai Jūsu veselības aprūpes speciālistam nekavējoties jāinformē ārstu, ja Jums ir depresīvas garastāvokļa izmaiņas vai, ja Jums rodas pašnāvības domas.
Bērni un pusaudži Daxas nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Daxas Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, īpaši šādas zāles:  teofilīnu saturošas zāles (zāles elpošanas slimību ārstēšanai);  zāles imunoloģisku slimību ārstēšanai, piemēram, metotreksātu, azatioprīnu, infliksimabu,
etanerceptu vai ilglaicīgi iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus;  zāles, kas satur fluvoksamīnu (zāles trauksmes un depresijas ārstēšanai), enoksacīnu (zāles
bakteriālu infekciju ārstēšanai) vai cimetidīnu (zāles kuņģa čūlas vai grēmu ārstēšanai).
Daxas iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaikus ar rifampicīnu (antibiotika) vai fenobarbitālu, karbamazepīnu vai fenitoīnu (zāles, ko parasti lieto epilepsijas ārstēšanai). Jautājiet padomu ārstam.
Daxas drīkst lietot kopā ar citām zālēm HOPS ārstēšanai, piemēram, inhalējamajiem vai iekšķīgi lietojamajiem kortikosteroīdiem vai bronhus paplašinošiem līdzekļiem. Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu un nesamaziniet devu, ja vien to nav ieteicis Jūsu ārsts.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Daxas, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti. Kamēr tiekat ārstēta ar šīm zālēm, Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, turklāt šajā laikā Jums jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, jo Daxas var kaitēt nedzimušajam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Daxas neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Daxas satur laktozi
42

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Daxas

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.



Pirmās 28 dienas - ieteicamā sākuma deva ir viena 250 mikrogramu tablete vienreiz dienā.

- Sākuma deva ir zema, lai palīdzētu Jūsu organismam pierast pie zālēm pirms Jūs uzsākat lietot

pilnu devu. Lietojot sākuma devu, Jūs nesaņemsiet pilnu šo zāļu efektu, tāpēc ir svarīgi, ka pēc

28 dienām Jūs pārietu uz pilnu devu (tā saucamo balstterapiju).



Pēc 28 dienām – ieteicamā balstterapija ir 500 mikrogramu tablete vienureiz dienā.

Tabletei uzdzeriet ūdeni. Šīs zāles Jūs varat lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Katru dienu tableti lietojiet vienā laikā.
Lai sasniegtu ārstēšanas efektu, Daxas jālieto vairākas nedēļas.
Ja esat lietojis Daxas vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, Jums iespējami tālāk minētie simptomi – galvassāpes, slikta dūša, caureja, reibonis, sirdsklauves, viegls reibonis, svīšana un zems asinsspiediens. Nekavējoties informējiet ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, paņemiet līdzi zāles un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Daxas Ja esat aizmirsis lietot tableti parastajā laikā, iedzeriet to tiklīdz atcerieties tajā pašā dienā. Ja vienu dienu esat aizmirsis Daxas tableti, nākamajā dienā lietojiet nākamo tableti parastajā laikā. Turpiniet lietot zāles parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Daxas Lai uzturētu Jūsu plaušu funkcijas, ir svarīgi turpināt lietot Daxas visu ārsta rekomendēto laiku, pat ja Jums vairs nav sūdzību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pirmajās Daxas lietošanas nedēļās Jums ir iespējama caureja, slikta dūša, sāpes vēderā vai galvassāpes. Ja šīs blakusparādības neizzūd pirmajās ārstēšanas nedēļās, konsultējieties ar ārstu.
Dažas nevēlamās blakusparādības var būt nopietnas. Klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir aprakstītas domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi (arī izdevušies). Ja Jums ir jebkādas domas par pašnāvību, lūdzu, nekavējoties informējiet par tām savu ārstu. Jums var būt arī bezmiegs (bieži), trauksme (retāk), nervozitāte (reti), panikas lēkme (reti) vai nomākts garastāvoklis (reti).
Retāk iespējamas alerģiskas reakcijas. Alerģiskās reakcijas var skart ādu un retos gadījumos izraisīt plakstiņu, sejas, lūpu un mēles tūsku, iespējams, radot arī elpošanas traucējumus un/vai asinsspiediena pazemināšanos un izraisot sirdsdarbības paātrināšanos. Ja Jums ir alerģiska reakcija, nekavējoties pārtrauciet Daxas lietošanu un sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvākās slimnīcas neatliekamās

43

palīdzības nodaļu. Paņemiet līdzi visas savas zāles un šo lietošanas instrukciju, un pastāstiet par visām zālēm, kuras pašlaik lietojat.
Ir iespējamas arī tālāk minētās blakusparādības:
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem): - caureja, slikta dūša, sāpes vēderā; - ķermeņa masas samazināšanās, samazināta apetīte; - galvassāpes.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem): - trīce, līdzsvara traucējumi (vertigo), reiboņi; - ātras un neregulāras sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves); - gastrīts, vemšana; - kuņģa sulas reflukss barības vadā (skābes regurgitācija), gremošanas traucējumi; - izsitumi; - muskuļu sāpes, muskuļu vājums vai krampji; - muguras sāpes; - vājuma vai noguruma sajūta; - slikta pašsajūta.
Reti sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 1 000 cilvēkiem): - krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem; - samazināta garšas sajūta; - elpošanas ceļu infekcijas (izņemot pneimoniju); - asinis izkārnījumos, aizcietējumi; - aknu un muskuļu enzīmu paaugstināšanās (konstatē asins analīzēs); - nātrene (izsitumi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Daxas
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Daxas satur Aktīvā viela ir roflumilasts.
Katra Daxas 250 mikrogramu tablete satur 250 mikrogramus roflumistata. Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, sadaļu “Daxas satur laktozi”), kukurūzas ciete, povidons, magnija stearāts
44

Daxas ārējais izskats un iepakojums Daxas 250 mikrogramu tabletes ir baltas vai gandrīz baltas tabletes ar marķējumu „D” vienā pusē un „250” – otrā pusē. Katrā iepakojumā ir 28 tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs Takeda GmbH Production site Oranienburg Lehnitzstraße 70-98 16515 Oranienburg Vācija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

45

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Daxas 500 mikrogrami apvalkotās tabletes Roflumilast
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Daxas un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Daxas lietošanas 3. Kā lietot Daxas 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Daxas 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Daxas un kādam nolūkam tās lieto
Daxas aktīvā viela ir roflumilasts, pretiekaisuma zāles, ko sauc par fosfodiesterāzes-4 inhibitoru. Roflumilasts samazina fosfodiesterāzes-4 (olbaltumvielas, kas rodas organisma šūnās) aktivitāti. Samazinoties šīs olbaltumvielas aktivitātei, samazinās arī plaušu iekaisums. Tas palīdz apturēt elpceļu sašaurināšanos hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) gadījumā. Tādejādi Daxas atvieglo elpošanas traucējumus.
Daxas lieto smagas HOPS balstterapijai pieaugušajiem, kam anamnēzē ir bieža HOPS simptomu pastiprināšanās (tā saucamie paasinājumi) un hronisks bronhīts. HOPS ir hroniska plaušu slimība, kuras rezultātā sašaurinās elpceļi (obstrukcija) un pietūkst un tiek kairinātas sīko elpceļu sieniņas (iekaisums). Tas izraisa klepu, svelpjošus trokšņus, spiediena sajūtu krūtīs un elpošanas grūtības. Daxas lieto papildus bronhodilatatoriem.
2. Kas jāzina pirms Daxas lietošanas
Nelietojiet Daxas šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret roflumilastu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Daxas lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Pēkšņas elpas trūkuma lēkmes Daxas nav domāts, lai ārstētu pēkšņas elpas trūkuma lēkmes (akūtas bronhospazmas). Lai novērstu pēkšņas elpas trūkuma lēkmes, ir ļoti svarīgi, lai Jūsu ārsts izrakstītu Jums arī citus medikamentus, ko lietot šādu lēkmju kupēšanai. Daxas Jums šajos gadījumos nepalīdzēs.
Ķermeņa masa
47

Jums regulāri jākontrolē sava ķermeņa masa. Konsultējieties ar ārstu, ja lietojot šīs zāles, Jūs novērojat nevēlamu ķermeņa masas zudumu (nesaistītu ar diētu vai fiziskiem vingrinājumiem).
Citas slimības Daxas lietošana nav ieteicama, ja Jums ir viena vai vairākas no tālāk minētajām slimībām: - smaga imunoloģiska slimība, piemēram, HIV infekcija, multiplā skleroze (MS), sarkanā vilkēde
(SV), progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML); - smaga akūta infekcijas slimība, piemēram, tuberkuloze vai akūts hepatīts; - vēzis (izņemot bazālo šūnu karcinomu – lēni augošu ādas vēža tipu); vai - smagi sirdsdarbības traucējumi. Nav pietiekamas pieredzes par Daxas lietošanu šādos gadījumos. Ja Jums ir diagnosticēta kāda no šīm slimībām, konsultējieties ar ārstu.
Arī dati par lietošanu pacientiem ar agrāk pārslimotu tuberkulozi, vīrusu hepatītu, herpes vīrusa infekciju un jostas rozi ir ierobežoti. Ja Jums ir kāda no šīm slimībām, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Simptomi, kam Jums jāpievērš uzmanība Pirmo terapijas ar Daxas nedēļu laikā Jums var būt caureja, slikta dūša, sāpes vēderā un galvassāpes. Ja šie simptomi neizzūd pirmo ārstēšanas nedēļu laikā, konsultējieties ar ārstu.
Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas ir saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem Daxas lietot nerekomendē. Jums var būt arī bezmiegs, trauksme, nervozitāte vai depresīvs noskaņojums. Pirms uzsākat ārstēšanos ar Daxas, informējiet savu ārstu, ja Jums ir kāds no šāda veida simptomiem vai Jūs lietojiet kādas zāles, jo dažas no tām var palielināt šo blakusparādību iestāšanās risku. Jums vai Jūsu veselības aprūpes speciālistam nekavējoties jāinformē ārstu, ja Jums ir depresīvas garastāvokļa izmaiņas vai, ja Jums rodas pašnāvības domas.
Bērni un pusaudži Daxas nedrīkst lietot bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Daxas Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, īpaši šādas zāles: - teofilīnu saturošas zāles (zāles elpošanas slimību ārstēšanai); - zāles imunoloģisku slimību ārstēšanai, piemēram, metotreksātu, azatioprīnu, infliksimabu,
etanerceptu vai ilglaicīgi iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus; - zāles, kas satur fluvoksamīnu (zāles trauksmes un depresijas ārstēšanai), enoksacīnu (zāles
bakteriālu infekciju ārstēšanai) vai cimetidīnu (zāles kuņģa čūlas vai grēmu ārstēšanai).
Daxas iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaikus ar rifampicīnu (antibiotika) vai fenobarbitālu, karbamazepīnu vai fenitoīnu (zāles, ko parasti lieto epilepsijas ārstēšanai). Jautājiet padomu ārstam.
Daxas drīkst lietot kopā ar citām zālēm HOPS ārstēšanai, piemēram, inhalējamajiem vai iekšķīgi lietojamajiem kortikosteroīdiem vai bronhus paplašinošiem līdzekļiem. Nepārtrauciet šo zāļu lietošanu un nesamaziniet devu, ja vien to nav ieteicis Jūsu ārsts.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Daxas, ja Jūs esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti. Kamēr tiekat ārstēta ar šīm zālēm, Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, turklāt šajā laikā Jums jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, jo Daxas var kaitēt nedzimušajam bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Daxas neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Daxas satur laktozi
48

Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Daxas

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.



Pirmās 28 dienas - ieteicamā sākuma deva ir viena 250 mikrogramu tablete vienreiz dienā.

- Sākuma deva ir zema, lai palīdzētu Jūsu organismam pierast pie zālēm pirms Jūs uzsākat lietot

pilnu devu. Lietojot sākuma devu, Jūs nesaņemsiet pilnu šo zāļu efektu, tāpēc ir svarīgi, ka pēc

28 dienām Jūs pārietu uz pilnu devu (tā saucamo balstterapiju).



Pēc 28 dienām – ieteicamā balstterapija ir 500 mikrogramu tablete vienureiz dienā.

Tabletei uzdzeriet ūdeni. Šīs zāles Jūs varat lietot neatkarīgi no ēdienreizēm. Katru dienu tableti lietojiet vienā laikā.
Lai sasniegtu ārstēšanas efektu, Daxas jālieto vairākas nedēļas.
Ja esat lietojis Daxas vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu, nekā noteikts, Jums iespējami tālāk minētie simptomi – galvassāpes, slikta dūša, caureja, reibonis, sirdsklauves, viegls reibonis, svīšana un zems asinsspiediens. Nekavējoties informējiet ārstu vai farmaceitu. Ja iespējams, paņemiet līdzi zāles un šo lietošanas instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Daxas Ja esat aizmirsis lietot tableti parastajā laikā, iedzeriet to tiklīdz atcerieties tajā pašā dienā. Ja vienu dienu esat aizmirsis Daxas tableti, nākamajā dienā lietojiet nākamo tableti parastajā laikā. Turpiniet lietot zāles parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Daxas Lai uzturētu Jūsu plaušu funkcijas, ir svarīgi turpināt lietot Daxas visu ārsta rekomendēto laiku, pat ja Jums vairs nav sūdzību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pirmajās Daxas lietošanas nedēļās Jums ir iespējama caureja, slikta dūša, sāpes vēderā vai galvassāpes. Ja šīs blakusparādības neizzūd pirmajās ārstēšanas nedēļās, konsultējieties ar ārstu.
Dažas nevēlamās blakusparādības var būt nopietnas. Klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir aprakstītas domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi (arī izdevušies). Ja Jums ir jebkādas domas par pašnāvību, lūdzu, nekavējoties informējiet par tām savu ārstu. Jums var būt arī bezmiegs (bieži), trauksme (retāk), nervozitāte (reti), panikas lēkme (reti) vai nomākts garastāvoklis (reti).
Retāk iespējamas alerģiskas reakcijas. Alerģiskās reakcijas var skart ādu un retos gadījumos izraisīt plakstiņu, sejas, lūpu un mēles tūsku, iespējams, radot arī elpošanas traucējumus un/vai asinsspiediena pazemināšanos un izraisot sirdsdarbības paātrināšanos. Ja Jums ir alerģiska reakcija, nekavējoties pārtrauciet Daxas lietošanu un sazinieties ar savu ārstu vai dodieties uz tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu. Paņemiet līdzi visas savas zāles un šo lietošanas instrukciju, un pastāstiet par visām zālēm, kuras pašlaik lietojat.
49

Ir iespējamas arī tālāk minētās blakusparādības:
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem): - caureja, slikta dūša, sāpes vēderā; - ķermeņa masas samazināšanās, samazināta apetīte; - galvassāpes.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem): - trīce, līdzsvara traucējumi (vertigo), reiboņi; - ātras un neregulāras sirdsdarbības sajūta (sirdsklauves); - gastrīts, vemšana; - kuņģa sulas reflukss barības vadā (skābes regurgitācija), gremošanas traucējumi; - izsitumi; - muskuļu sāpes, muskuļu vājums vai krampji; - muguras sāpes; - vājuma vai noguruma sajūta, slikta pašsajūta.
Reti sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no katriem 1 000 cilvēkiem): - krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem; - samazināta garšas sajūta; - elpošanas ceļu infekcijas (izņemot pneimoniju); - asinis izkārnījumos, aizcietējumi; - aknu un muskuļu enzīmu paaugstināšanās (konstatē asins analīzēs); - nātrene (izsitumi).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Daxas
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Daxas satur - Aktīvā viela ir roflumilasts. Katra apvalkotā tablete (tablete) satur 500 mikrogramus roflumilasta. - Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu, sadaļu “Daxas satur laktozi”), kukurūzas ciete, povidons, magnija stearāts Apvalks: hipromeloze, magrogols 4000, titāna dioksīds (E171) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
50

Daxas ārējais izskats un iepakojums Daxas 500 mikrogramu apvalkotās tabletes ir dzeltenas, D burta formas apvalkotās tabletes ar marķējumu „D” vienā pusē. Iepakojumā ir 10, 14, 28, 30, 84, 90 vai 98 apvalkotas tabletes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija

Ražotājs Takeda GmbH Production site Oranienburg Lehnitzstraße 70-98 16515 Oranienburg Vācija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

51

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Simesa S.p.A. Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

52