Darunavir Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra (darunavirum).

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 0,258 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110).

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (darunavirum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Gaiši oranža, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘400’ vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmēri: aptuveni 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Tumši sarkana, ovālas formas apvalkota tablete ar iespiedumu ‘800’ vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmēri: aptuveni 20,2 x 10,1 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Darunavir Sandoz, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru mazā devā, indicēts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju.

Darunavir Sandoz, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, indicēts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Darunavir Sandoz tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas, ārstējot HIV- 1 infekciju šādiem pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu vismaz 40 kg:

• antiretrovirālu terapiju (ART) iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu);

• ART saņēmušiem pacientiem, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītas mutācijas (DRV- RAM), kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopijas/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 10⁶/l.
  Lemjot par to, vai sākt šādu ART jau saņēmušu pacientu ārstēšanu ar Darunavir Sandoz, jāvadās pēc genotipa testēšanas rezultātiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar Darunavir Sandoz, pacientiem jāiesaka nemainīt devu, zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes speciālistu.

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto ritonavīru vai kobicistatu. Tāpēc darunavīram var būt atšķirīgas kontrindikācijas un ieteikumi par vienlaikus lietotām zālēm atkarībā no tā, vai šīs vielas iedarbību pastiprina ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt 4.3, 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Devas

Darunavir Sandoz vienmēr jālieto iekšķīgi kopā ar kobicistatu vai ritonavīru mazā devā, kas darbojas kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar Darunavir Sandoz jāiepazīstas ar attiecīgi kobicistata vai ritonavīra zāļu aprakstu. Kobicistats nav indicēts lietošanai divreiz dienā lietojamās shēmās vai pediatriskajā populācijā.

ART nelietojuši pieauguši pacienti

Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 150 mg kobicistata vai 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā ar uzturu. Darunavir Sandoz 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.

ART lietojuši pieauguši pacienti

Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda:

• ART jau saņēmušiem pacientiem bez mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM)*, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir < 100 000 kopijas/ml un kam CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 10⁶/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), zāles var lietot pa 800 mg vienreiz dienā kopā ar 150 mg kobicistata vai 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ēšanas laikā. Darunavir Sandoz <400 mg> <800 mg> tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.

• Visiem citiem ART jau saņēmušajiem pacientiem vai tad, ja HIV-1 genotipa testēšanas rezultāti nav pieejami, ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā ēšanas laikā. Skatīt darunavīra 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu aprakstu.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

ART nelietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

Ieteicamā deva ir 800 mg vienu reizi dienā, lietojot kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, kopā ar uzturu. Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.

ART lietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.

Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda:

• ART saņēmuši pacienti, kam nav GRV-RAM* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnu x 10⁶/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), var lietot pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā kopā ar ēdienu. Darunavir Sandoz 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.

• Visiem citiem ART saņēmušiem pacientiem vai ja nav iespējama pārbaude attiecībā uz HIV-1 genotipu ieteicamā devu shēma ir aprakstīta darunavīra 75, 150, 300 vai 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Ieteikums par aizmirstām devām

Ja kopš Darunavir Sandoz un/vai kobicistata vai ritonavīra vienreiz dienā lietojamās devas parastā lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientiem jāieteic ieņemt aizmirstā Darunavir Sandoz un kobicistata vai ritonavīra deva kopā ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā devas lietošanas brīža pagājušas vairāk nekā 12 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.

Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra eliminācijas pusperiodu kobicistata vai ritonavīra klātienē un uz ieteicamo aptuveni 24 stundu intervālu starp devām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem Darunavir Sandoz jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr Darunavir Sandoz šiem pacientiem jālieto uzmanīgi. Farmakokinētikas dati pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Smagi aknu darbības traucējumi var izraisīt darunavīra kopējās iedarbības pastiprināšanos un tā drošuma profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ Darunavir Sandoz nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīra/ritonavīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kam tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu.

Kobicistats inhibē kreatinīna sekrēciju kanāliņos un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos. Tāpēc kreatinīna klīrensa izmantošana nieru izvadīšanas kapacitātes novērtēšanai var būt maldinoša. Tāpēc kobicistata kā darunavīra farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu nedrīkst sākt pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks par 70 ml/min, ja kādu vienlaikus lietotu zāļu deva ir jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa, piemēram, emtricitabīna, lamivudīna, tenofovīra dizoproksila (fumarāta, fosfāta vai sukcināta) vai adefovīra dipovoksila deva.

Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Pediatriskā populācija

Darunavir Sandoz nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienreiz dienā ēšanas laikā.

ART lietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg)

ART jau saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM*, kuriem HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir

< 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l, var lietot devu shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā.* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Ieteicamās devas bērniem skatīt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

Ar Darunavir Sandoz lietojamā kobicistata deva šai pacientu grupā nav noskaidrota.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Darunavir Sandoz lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums attaisno iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ Darunavir Sandoz /kobicistata terapiju grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu terapijas shēmu var uzskatīt Darunavir Sandoz /ritonavīru.

Lietošanas veids

Pacientiem jānorāda lietot Darunavir Sandoz un kobicistatu vai mazas devas ritonavīru 30 minūšu laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Lietošana vienlaicīgi ar kādām no tālāk minētajām zālēm, jo var būt pazemināta darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrācija plazmā un iespējams terapeitiskās iedarbības zudums (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta vai nu ar ritonavīru, vai kobicistatu.

• kombinēts lopinavīra/ritonavīra preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu);

• spēcīgs CYP3A induktors rifampicīns un ārstniecības augu preparāti, kuru sastāvā ir asinszāle (Hypericum perforatum). Paredzams, ka vienlaicīga lietošana pazeminās darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, bet ne ar ritonavīru::

• darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru. Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A induktoriem ir kontrindicēta, jo tas var mazināt kobicistata un darunavīra kopējo iedarbību, izraisot terapeitiskās darbības zudumu. Spēcīgi CYP3A induktori ir, piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar vai nu ritonavīru, vai kobicistatu, inhibē tādu aktīvo vielu elimināciju, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A; tas izraisa vienlaicīgi lietoto zāļu kopējās iedarbības pastiprināšanos Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar zālēm, kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem, ir kontrindicēta (attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu). Šīs aktīvās vielas ir, piemēram:

• alfuzosīns,

• amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns,

• astemizols, terfenadīns,

• kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu),

• melnā rudzu grauda atvasinājumi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns, metilergonovīns),

• elbasvīrs/grazoprevīrs,

• cisaprīds,

• lurazidons,pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu),

• triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktā),

• sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils,

• simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (HMG-CoA reduktāzes inhibitori) (skatīt 4.5. apakšpunktu),

• dabigatrāns, tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot antiretrovirālu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.

Darunavir Sandoz vienmēr jālieto perorāli kopā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātājiem un kombinācijā ar citām antiretrovirālām zālēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar Darunavir Sandoz jāiepazīstas ar attiecīgi kobicistata vai ritonavīra zāļu aprakstu.

Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē darunavīra koncentrāciju. Kobicistata vai ritonavīra devu nav ieteicams mainīt.

Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α₁-skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt to zāļu izspiešanu no saistības ar olbaltumvielu, kas stipri saistās pie α₁-skābā glikoproteīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).

ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 10⁶/l, lietot Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPTS), kas neparedz ≥ 2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Darunavir Sandoz lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Darunavir Sandoz/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums attaisno iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Ir pierādīts, ka grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī darunavīra/kobicistata lietošana pa 800/150 mg vienreiz dienā panāk zemu darunavīra kopējo iedarbību un ka darunavīra Cmin līmenis samazinās par aptuveni 90 % (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pazeminās arī kobicistata līmenis, un darunavīra iedarbības farmakokinētiskais pastiprinājums var nebūt pietiekams. Darunavīra kopējās iedarbības būtisks samazinājums var izraisīt virusoloģisku neveiksmi un palielināt risku, ka māte nodos HIV infekciju bērnam. Tādēļ grūtniecības laikā nedrīkst sākt terapiju ar Darunavir Sandoz /kobicistatu, un sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu shēmu var uzskatīt Darunavir Sandoz lietošanu kopā ar ritonavīru mazā devā.

Gados vecāki cilvēki

Tā kā informācija par darunavīra lietošanu pacientiem virs 65 gadu vecumam ir ierobežota, jāievēro piesardzība, lietojot Darunavir Sandoz gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro pavājinātu aknu darbību un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Smagas ādas reakcijas

Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaicīgi ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc Darunavir Sandoz lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts, hepatīts un/vai eozinofilija, taču ne tikai tie.

Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegravīru ietverošas ārstēšanas shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. Darunavir Sandoz jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.

Hepatotoksicitāte

Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots 0,5% pacientu, kuri saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts aknu darbības traucējumu, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts. Ja vienlaicīgi tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajām zālēm meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.

Pirms sākt terapiju ar Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo Darunavir Sandoz, lietota kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, terapijas mēnešu laikā.

Ja Darunavir Sandoz kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru lietotājiem rodas pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos (tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi, piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.

Pacienti ar pavadslimībām

Aknu darbības traucējumi

Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un tādēļ Darunavir Sandoz ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nesaistīta darunavīra koncentrācijas paaugstināšanās dēļ plazmā Darunavir Sandoz jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, tos nav iespējams nozīmīgā daudzumā izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, jo tiek inhibēta kreatinīna sekrēcija kanāliņos. Tas jāņem vērā, kad darunavīru ar kobicistatu lieto pacientiem, kuriem aprēķināto kreatinīna klīrensu izmanto, lai pielāgotu vienlaicīgi lietoto zāļu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu un kobicistata zāļu aprakstu).

Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra dizoproksila un kobicistata lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar to, kāds ir, lietojot shēmas ar tenofovīra dizoproksila bez kobicistata.

Hemofīlijas pacienti

No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kuri ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus ordinēja VIII asinsreces faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Antivirālās terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Kaulu nekroze

Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas (combination antiretroviral therapy; CART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms

Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (CART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus, klīniskos pētījumos ar darunavīra un ritonavīra mazu devu līdztekus lietošanu, tika novērotas herpes simplex un herpes zoster reaktivācija.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Vairāki mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas bija mazākas nekā ieteicams. Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt

4.5. apakšpunktā.

Farmakokinētikas pastiprinātājs un vienlaicīgi lietotās zāles

Darunavīram ir atšķirīgs mijiedarbības raksturojums atkarībā no tā, vai vielas iedarbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu:

• Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju: tāpēc vienlaicīga darunavīra/kobicistata un spēcīgu CYP3A induktoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu) un lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ir kontrindicēta vienlaicīga darunavīra/ritonavīra un darunavīra/kobicistata, ko lieto kopā ar lopinavīru/ritonavīru, un rifampicīna un augu izcelsmes zāļu, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

• Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē enzīmus vai transporta proteīnus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja farmakopastiprinātāju maina no ritonavīra uz kobicistatu, pirmajās divās ārstēšanas nedēļās ar darunavīru/kobicistatu jāievēro piesardzība, īpaši ja kādu vienlaikus lietoto zāļu devas titrētas vai pielāgotas ritonavīra kā farmakopastiprinātāja lietošanas laikā. Šādos gadījumos var būt jāsamazina vienlaicīgi lietoto zāļu deva.

Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā. Skatīt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg un 600 mg tablešu zāļu aprakstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes satur saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt alerģisku reakciju.

Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu)

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Darunavīra mijiedarbības raksturojums var atšķirties atkarībā no tā, vai kā farmakopastiprinātājs izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Tāpēc ieteikumi par darunavīra lietošanu vienlaicīgi ar citām zālēm var atšķirties atkarībā no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), piesardzība jāievēro pirmajā ārstēšanas periodā pēc farmakopastiprinātāja nomaiņas no ritonavīra uz kobicistatu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas ietekmē darunavīra iedarbību (lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju)

Darunavīrs un ritonavīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A aktivitāti, palielinās darunavīra un ritonavīra klīrensu, izraisot pazeminātu šo vielu, tātad arī darunavīra, koncentrāciju plazmā, kas rada terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie CYP3A induktori ir, piemēram, rifampicīns, asinszāle un lopinavīrs.

Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt darunavīra un ritonavīra klīrensu, kas var izraisīt darunavīra un ritonavīra koncentrācijas paaugstinašānos plazmā. Nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā arī jāievēro piesardzība, šīs mijiedarbības aprakstītas mijiedarbības tabulā tālāk (piemēram, ar indinavīru, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā klotrimazols).

Zāles, kas ietekmē darunavīra iedarbību (lietojot kobicistatu kā farmakokinētikas pastiprinātāju)

Darunavīru un kobicistatu metabolizē CYP3A, un tāpēc lietošana vienlaicīgi ar CYP3A induktoriem var izraisīt subterapeitisku kopējo darunavīra līmeni plazmā. Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru: darunavīra/kobicistata lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, ar asinszāli, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Darunavīra/kobicistata lietošana vienlaicīgi ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, ar efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, boceprevīru, flutikazonu un bosentānu) nav ieteicama (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).

Uz lietošanu vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem attiecas tie paši ieteikumi neatkarīgi no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt apakšpunktā iepriekš).

Zāles, kuras var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs

Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra kombināciju vienlaicīgi ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6 starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai paildzinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.

Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuru klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ palielināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt nopietnus un/vai dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14 reizes. Tāpēc darunavīrs jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju (skatīt 4.4 un 5.2. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili, novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds, propafenons, metoprolols), var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram, metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var pavājināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Ritonavīrs inhibē transporta P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3, un lietošana vienlaicīgi ar šo transporta olbaltumu substrātiem var izraisīt šo vielu (piemēram, dabigatrāna eteksilāta, digoksīna, statīnu un bosentāna) koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).

Zāles, kuras var ietekmēt ar kobicistatu pastiprināts darunavīrs

Ieteikumi saistībā ar ritonavīra pastiprinātu darunavīru ir piemēroti arī ar kobicistatu pastiprinātam darunavīram, kas attiecas uz CYP3A4, CYP2D6, P-glikoproteīna, OATP1B1 un OATP1B3 substrātiem (skatīt kontrindikācijas un ieteikumus šajā apakšpunktā iepriekš). 150 mg kobicistata, lietoti kopā ar 800 mg darunavīra reizi dienā, pastiprina darunavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzīgi ritonavīram (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1. Papildu informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Tabula par mijiedarbību

Mijiedarbības pētījumi ir veikti vienīgi pieaugušajiem.

Vairāki mijiedarbības pētījumi (atzīmēti ar ^# turpmāk tabulā) ir veikti ar mazāku devu par darunavīra ieteicamo devu vai izmantojot atšķirīgu dozēšanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu "Devas"). Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība.

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto ritonavīru vai kobicistatu. Šī iemesla dēļ ieteikumi par vienlaicīgi ar darunavīru lietojamām zālēm var būt atšķirīgi atkarībā no tā, vai tā darbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu. Tabulā minētie mijiedarbības pētījumi nav veikti ar darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu. Ja vien nav īpašu norādījumu, attiecināmi tie paši ieteikumi. Papildu informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem atspoguļota turpmāk tabulā (nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80 – 125% robežās norādīts kā “↔︎”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).

Tālāk sniegtajā tabulā norādīts konkrēts farmakokinētikas pastiprinātājs, kad ieteikumi atšķiras. Kad ieteikumi Darunavir Sandoz lietošanai vienlaicīgi ar mazas devas ritonavīru vai kobicistatu ir vienādi, lietots termins “pastiprināts Darunavir Sandoz”.

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM
Zāles pēc terapijas jomas	Mijiedarbība Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%)	Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu
HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI
Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori
Dolutegravīrs	dolutegravīra AUC ↓ 22% dolutegravīra C24h 38% dolutegravīra Cmax ↓ 11% darunavīrs ↔︎* * Izmantojot starppētījumu salīdzinājumus ar vēsturiskajiem farmakokinētikas datiem	Pastiprināto Darunavir Sandoz un dolutegravīru var lietot bez devu pielāgošanas.
Raltegravīrs	Dažu klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka raltegravīrs mēreni pazemina darunavīra koncentrāciju plazmā.	Pašlaik tiek uzskatīts, ka raltegravīra ietekme uz darunavīra koncentrāciju nav klīniski nozīmīga. Pastiprināto Darunavir Sandoz un raltegravīru var lietot bez devu pielāgošanas.
Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)
Didanozīns 400 mg vienu reizi dienā	didanozīna AUC ↓ 9% didanozīna Cmin NN didanozīna Cmax ↓ 16% darunavīra AUC ↔︎ darunavīra Cmin ↔︎ darunavīra Cmax ↔︎	Pastiprināto Darunavir Sandoz un didanozīnu var lietot bez devu pielāgošanas. Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ tas jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošanas kopā ar uzturu.
Tenofovīra disoproksila 245 mg vienu reizi dienā	tenofovīra AUC ↑ 22% tenofovīra Cmin ↑ 37% tenofovīra Cmax ↑ 24% #darunavīra AUC ↑ 21% # darunavīra Cmin ↑ 24% # darunavīra Cmax ↑ 16% (tenofovīra ↑ izraisa ietekmi uz MDR-1 transportu nieru kanāliņos)	Lietojot pastiprinātu Darunavir Sandoz vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu, īpaši pacientiem ar sistēmisku vai nieru slimību vai pacientiem, kuri lieto nefrotoksiskus līdzekļus, var būt nepieciešama nieru darbības kontrole. Darunavir Sandoz, lietots vienlaicīgi ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto tenofovīra disoproksila devas pielāgošanai.
Emtricitabīns/tenofovīr a alafenamīds	Tenofovīra alafenamīds ↔︎ Tenofovīrs ↑	Vienlaicīgas lietošanas ar pastiprinātu Darunavir Sandoz gadījumā ieteicamā emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda deva ir 200/10 mg reizi dienā.
Abakavīrs Emtricitabīns Lamivudīns Stavudīns Zidovudīns	Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI – zidovudīnam, emtricitabīnam, stavudīnam un lamivudīnam – ir atšķirīgs eliminācijas ceļš un tie tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, bet abakavīra metabolisms nav atkarīgs no CYP450, nav sagaidāma mijiedarbība, lietojot šos līdzekļus vienlaicīgi ar pastiprinātu Darunavir Sandoz.	Pastiprinātu Darunavir Sandoz var lietot vienlaicīgi ar šiem NRTI, devu nepielāgojot. Darunavir Sandoz, lietots vienlaicīgi ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto emtricitabīna vai lamivudīna devas pielāgošanai.
Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)
Efavirenzs 600 mg vienu reizi dienā	efavirenza AUC ↑ 21% efavirenza Cmin ↑ 17% efavirenza Cmax ↑ 15% #darunavīra AUC ↓ 13% # darunavīra Cmin ↓ 31% # darunavīra Cmax ↓ 15% (efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija) (darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)	Lietojot Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaicīgi ar efavirenzu, var būt indicēta ar pastiprinātu efavirenza sistēmisko iedarbību saistītas centrālās nervu sistēmas toksicitātes pazīmju klīniska uzraudzība. Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu Darunavir Sandoz/ritonavīra 800/100 mg devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar Darunavir Sandoz/ritonavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg Darunavir Sandoz/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Etravirīns 100 mg divas reizes dienā	etravirīna AUC ↓ 37% etravirīna Cmin ↓ 49% etravirīna Cmax ↓ 32% darunavīra AUC ↑ 15% darunavīra Cmin ↔︎ darunavīra Cmax ↔︎	Darunavir Sandoz kombināciju ar mazas devas ritonavīru un 200 mg etravirīna divas reizes dienā var lietot, devu nepielāgojot. Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nevirapīns 200 mg divas reizes dienā	nevirapīna AUC ↑ 27% nevirapīna Cmin ↑ 47% nevirapīna Cmax ↑ 18% #darunavīrs: koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem (nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)	Darunavir Sandoz kopā ar ritonavīru nelielās devās un nevirapīnu var lietot bez devu pielāgošanas. Lietošana vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rilpivirīns 150 mg vienu reizi dienā	rilpivirīna AUC ↑ 130% rilpivirīna Cmin ↑ 178% rilpivirīna Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↔︎ darunavīra Cmin ↓ 11% darunavīra Cmax ↔︎	Pastiprināto Darunavir Sandoz un rilpivirīnu var lietot bez devu pielāgošanas.
HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†
Atazanavīrs 300 mg vienu reizi dienā	atazanavīra AUC ↔︎ atazanavīra Cmin ↑ 52% atazanavīra Cmax ↓ 11% #darunavīra AUC ↔︎ #darunavīra Cmin ↔︎ #darunavīra Cmax ↔︎ Atazanavīrs: salīdzinot atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā.	Darunavir Sandoz kopā ar ritonavīru nelielās devās un atazanavīru var lietot bez devu pielāgošanas. Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru farmakokinētika ir jāpastiprina, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Indinavīrs 800 mg divas reizes dienā	indinavīra AUC ↑ 23% indinavīra Cmin ↑ 125% indinavīra Cmax ↔︎ #darunavīra AUC ↑ 24% #darunavīra Cmin ↑ 44% #darunavīra Cmax ↑ 11% Indinavīrs: salīdzinot indinavīru/ritonavīru 800/100 mg divas reizes dienā ar indinavīru/darunavīru/ritonavīru 800/400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 800 mg indinavīra divas reizes dienā.	Lietojot vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombināciju, nepanesības gadījumā indinavīra deva var būt jāpielāgo no 800 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā. Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru farmakokinētika ir jāpastiprina, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Sahinavīrs 1 000 mg divas reizes dienā	#darunavīra AUC ↓ 26% #darunavīra Cmin ↓ 42% #darunavīra Cmax ↓ 17% sahinavīra AUC ↓ 6% sahinavīra Cmin ↓ 18% sahinavīra Cmax ↓ 6% Sahinavīrs: salīdzinot sahinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā ar sahinavīru/darunavīru/ritonavīru 1000/400/100 mg divas reizes dienā Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg kombinācijā ar 1000 mg sahinavīra divas reizes dienā	Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombināciju nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar sahinavīru. Darunavir Sandoz, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru farmakokinētika ir jāpastiprina, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
HIV proteāzes inhibitori (PI) –nelietojot vienlaicīgi ar ritonavīru mazā devā†
Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133,3 mg divas reizes dienā	lopinavīra AUC ↑ 9% lopinavīra Cmin ↑ 23% lopinavīra Cmax ↓ 2% darunavīra AUC ↓ 38%‡ darunavīra Cmin ↓ 51%‡ darunavīra Cmax ↓ 21%‡ lopinavīra AUC ↔︎ lopinavīra Cmin ↑ 13% lopinavīra Cmax ↑ 11% darunavīra AUC ↓ 41% darunavīra Cmin ↓ 55% darunavīra Cmax ↓ 21% ‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav normalizētas pēc devas	Tā kā darunavīra sistēmiskā iedarbība (AUC) mazinās par 40%, precīzas šīs kombinācijas devas nav noteiktas. Tādēļ pastiprināta Darunavir Sandoz lietošana vienlaicīgi ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra preparātu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CCR5 ANTAGONISTS
Maraviroks 150 mg divas reizes dienā	maraviroka AUC ↑ 305% maraviroka Cmin NN maraviroka Cmax ↑ 129% darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem	Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, maraviroka devai ir jābūt 150 mg divas reizes dienā.
α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI
Alfuzosīns	Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka Darunavir Sandoz palielinās alfuzosīna koncentrāciju plazmā.	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un alfuzosīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS
Alfentanils	Nav pētīta. Alfentanila metabolismu mediē CYP3A, tāpēc pastiprinātais Darunavir Sandoz to varētu inhibēt.	Lietojot vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var būt nepieciešams samazināt alfentanila devu un monitorēt ilgstoša vai vēlīna elpošanas nomākuma risku.
PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI
Dizopiramīds Flekainīds Lidokaīns (sistēmiski) Meksiletīns Propafenons Amiodarons Bepridils Dronedarons Hinidīns Ranolazīns	Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz varētu paaugstināt šo antiaritmisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)	Lietojot pastiprināto Darunavir Sandoz kopā ar šiem antiaritmiskajiem līdzekļiem, ieteicams ievērot piesardzību un, ja iespējams, kontrolēt to terapeitisko koncentrāciju. Pastiprinātā Darunavir Sandoz un amiodarona, bepridila, dronedarona, hinidīna vai ranolazīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Digoksīns 0,4 mg viena reizes deva	digoksīna AUC ↑ 61% digoksīna Cmin NN digoksīna Cmax ↑ 29% (digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp inhibīcija)	Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās darbības platums, tādēļ tad, ja pacients vienlaicīgi lieto pastiprināto Darunavir Sandoz terapiju, ieteicams sākt ar iespējami mazāko digoksīna devu. Digoksīna deva jāpalielina ļoti uzmanīgi, līdz rodas vēlamā klīniskā iedarbība, un vienlaicīgi jāvērtē pacienta vispārējais klīniskais stāvoklis.
ANTIBIOTIKAS
Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā	klaritromicīna AUC ↑ 57% klaritromicīna Cmin ↑ 174% klaritromicīna Cmax ↑ 26% #darunavīra AUC ↓ 13% #darunavīra Cmin ↑ 1% #darunavīra Cmax ↓ 17% maks. 14-OH-klaritromicīna koncentrācija, lietojot to kombinācijā ar Darunavir Sandoz/ritonavīru, nebija nosakāma. (klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija un iespējama P-gp inhibīcija)	Klaritromicīnu lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, jāievēro piesardzība. Informācija par ieteicamo devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem atrodama klaritromicīna zāļu aprakstā.
ANTIKOAGULANTI/ANTIAGREGANTI
Apiksabāns Edoksabāns Rivaroksabāns	Nav pētīta. Pastiprinātā Darunavir Sandoz un šo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antikoagulantu koncentrācija, kas var palielināt asiņošanas risku. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija).	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Dabigatrāns Tikagrelors	Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz var izraisīt būtisku dabigatrāna vai tikagrelora iedarbības pastiprināšanos.	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un dabigatrāna vai tikagrelora vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ieteicams lietot citus antiagregantus, kurus neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piemēram, prazugrelu).
Varfarīns	Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija, lietojot to vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var mainīties.	Lietojot pastiprināto Darunavir Sandoz vielaicīgi ar varfarīnu, ieteicams kontrolēt starptautisko standartizēto koeficientu (INR).
ANTIKONVULSANTI
Fenobarbitāls Fenitoīns	Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls un fenitoīns pazeminās darunavīra un tā farmakokinētikas pastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana)	Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar šīm zālēm. Šo zāļu un Darunavir Sandoz/kobicistata vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Karbamazepīns 200 mg divas reizes dienā	karbamazepīna AUC ↑ 45% karbamazepīna Cmin ↑ 54% karbamazepīna Cmax ↑ 43% darunavīra AUC ↔︎ darunavīra Cmin ↓ 15% darunavīra Cmax ↔︎	Darunavir Sandoz/ritonavīra devas pielāgošana nav ieteicama. Ja Darunavir Sandoz/ritonavīrs jālieto vienlaicīgi ar karbamazepīnu, pacientiem jāuzrauga iespējamo ar karbamazepīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās. Jānosaka karbamazepīna koncentrācija, un tā deva jāpalielina, līdz panākta adekvāta atbildes reakcija. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, karbamazepīna deva Darunavir Sandoz/ritonavīra lietošanas gadījumā var būt jāmazina par 25 - 50%. Karbamazepīna un kopā ar kobicistatu lietota Darunavir Sandoz lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Klonazepāms	Nav pētīta. Pastiprinātā Darunavir Sandoz vienlaicīga lietošana ar klonazepāmu var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)	Pastipinātā Darunavir Sandoz un klonazepāma vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.
ANTIDEPRESANTI
Paroksetīns 20 mg vienu reizi dienā Sertralīns 50 mg vienu reizi dienā Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons	paroksetīna AUC ↓ 39% paroksetīna Cmin ↓ 37% paroksetīna Cmax ↓ 36% #darunavīra AUC ↔︎ #darunavīra Cmin ↔︎ #darunavīra Cmax ↔︎ sertralīna AUC ↓ 49% sertralīna Cmin ↓ 49% sertralīna Cmax ↓ 44% #darunavīra AUC ↔︎ # darunavīra Cmin ↓ 6% # darunavīra Cmax ↔︎ Atšķirībā no datiem par Darunavir Sandoz/ritonavīru, Darunavir Sandoz/kobicistats var paaugstināt šo antidepresantu koncentrāciju plazmā (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija). Pastiprinātā Darunavir Sandoz un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antidepresanta koncentrācija. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija).	Ja vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz lieto antidepresantus, ieteicamā pieeja ir antidepresanta devas titrēšana, pamatojoties uz atbildes reakcijas uz antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt atbildes reakcija uz antidepresantu jāvēro arī pacientiem, kuri lieto kādu no šiem antidepresantiem stabilā devā un kuriem tiek sākta pastiprinātā Darunavir Sandoz terapija. Pastiprinātā Darunavir Sanodz un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings, un var būt nepieciešama antidepresanta devas pielāgošana.
PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI
Metformīns	Nav pētīta. Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, kopā ar kobicistatu lietots Darunavir Sandoz varētu paaugstināt metformīna koncentrāciju plazmā. (MATE1 inhibīcija)	Pacientus, kuri lieto Darunavir Sandoz kopā ar kobicistatu, ieteicams rūpīgi novērot, un viņiem ieteicams pielāgot metformīna devu. (Tas neattiecas uz Darunavir Sandoz kopā ar ritonavīru)
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI
Vorikonazols	Nav pētīta. Ritonavīrs var pazemināt vorikonazola koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana) Lietojot vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar kobicistatu, var paaugstināties vai pazemināties vorikonazola koncentrācija. (CYP450 enzīmu inhibīcija)	Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, ja vien to neattaisno sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska vērtējums.
Flukonazols Izavukonazols Itrakonazols Posakonazols Klotrimazols	Nav pētīta. Pastiprinātais Darunavir Sandoz var paaugstināt pretsēnīšu līdzekļu koncentrāciju plazmā un posakonazols, izavukonazols, itrakonazols vai flukonazols var paaugstināt darunavīra koncentrāciju. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija) Nav pētīta. Sistēmiska klotrimazola lietošana vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz var paaugstināt darunavīra un/vai klotrimazola koncentrāciju plazmā. darunavīra AUC24h ↑ 33% (pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko modeli)	Jāievēro piesardzība un ieteicama klīniska novērošana. Ja nepieciešama lietošana vienlaicīgi ar klotrimazolu, itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.
ZĀLES PRET PODAGRU
Kolhicīns	Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana var pastiprināt kolhicīna iedarbību. (CYP3A un/vai P-gpinhibīcija).	Ja pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību nepieciešama ārstēšana ar pastiprināto Darunavir Sandoz, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai ārstēšanu ar kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīna un pastiprinātā Darunavir Sandoz vienlaicīga ordinēšana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4 apakšpunktus).
ZĀLES PRET MALĀRIJU
Artemeters/Lumefantrīns 80/480 mg, 6 devas pēc 0, 8, 24, 36, 48 un 60 stundām	artemetera AUC ↓ 16% artemetera Cmin ↔︎ artemetera Cmax ↓ 18% dihidroartemizinīna AUC ↓ 18% dihidroartemizinīna Cmin ↔︎ dihidroartemizinīna Cmax ↓ 18% lumefantrīna AUC ↑ 175% lumefantrīna Cmin ↑ 126% lumefantrīna Cmax ↑ 65% darunavīra AUC ↔︎ darunavīra Cmin ↓ 13% darunavīra Cmax ↔︎	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un artemetera/lumefantrīna kombināciju var lietot, nepielāgojot devu; taču, ievērojot lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanos, kombinācijas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.
LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM
Rifampicīns Rifapentīns	Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir spēcīgi CYP3A induktori un pierādīts, ka tie izraisa citu proteāzes inhibitoru koncentrācijas stipru pazemināšanos, kas var radīt viroloģiski neveiksmīgu ārstēšanas rezultātu un rezistences veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija). Rifampicīna lietošanas gadījumā, cenšoties pārvarēt iedarbības samazināšanos, palielinot citu, ar ritonavīru kopā lietoto proteāzes inhibitoru devu, bieži radās aknu reakcijas.	Rifapentīna un pastiprinātā Darunavir Sandoz kombinācija nav ieteicama Rifampicīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Rifabutīns 150 mg katru otro dienu	rifabutīna AUC** ↑ 55% rifabutīna Cmin** ↑ NN rifabutīna Cmax ** ↔︎ darunavīra AUC ↑ 53% darunavīra Cmin ↑ 68% darunavīra Cmax ↑ 39% ** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summa Mijiedarbības pētījums liecināja par salīdzināmu rifabutīna dienas devas sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar 300 mg vienu reizi dienā un 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās) kombinācijā ar Darunavir Sandoz/ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summas AUC palielinājās 1,6 reizes, bet Cmax bija salīdzināma. Datu par salīdzinājumu ar references devu pa 150 mg vienu reizi dienā nav. (Rifabutīns ir CYP3A induktors un substrāts.) Tika novērota darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja Darunavir Sandoz, ko lietoja vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra, tika lietots vienlaicīgi ar rifabutīnu (pa 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās)).	Pacientiem, kuri lieto zāles kombinācijā ar Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar ritonavīru, rifabutīna deva jāsamazina par 75% parastās devas 300 mg dienā [t.i. 150 mg rifabutīna katru otro dienu (reizi divās dienās)] un jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība. Ja rodas problēmas ar lietošanas drošību, jāapsver nākamā rifabutīna dozēšanas intervāla palielināšana un/vai rifabutīna līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu pacientiem, kuri inficēti ar HIV. Pamatojoties uz Darunavir Sandoz/ritonavīra drošības īpašībām, darunavīra sistēmiskās iedarbības palielināšanās dēļ rifabutīna klātbūtnē nav noteikti nepieciešama Darunavir Sandoz/ritonavīra devas pielāgošana. Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem modeļiem, šāds devas samazinājums, proti, par 75%, piemērojams arī tad, ja pacienti saņem citādas rifabutīna devas, nevis 300 mg dienā. Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar kobicistatu, un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI
Dasatinibs Nilotinibs Vinblastīns Vinkristīns Everolims	Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz paaugstinās šo pretaudzēju zāļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)	Lietojot kopā ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija, kā rezultātā var pastiprināties ar šādu līdzekļu lietošanu parasti saistītās nevēlamās blakusparādības. Kombinējot kādu no šiem pretaudzēju līdzekļiem ar pastiprināto Darunavir Sandoz, jāievēro piesardzība. Everolima un pastiprinātā Darunavir Sandoz vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI
Kvetiapīns	Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu.
Perfenazīns Risperidons Tioridazīns Lurazidons Pimozīds Sertindols	Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A, CYP2D6 inhibīcija un/vai P-gp)	Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var būt nepieciešams samazināt šādu zāļu devu. Pastiprinātā Darunavir Sandoz un lurazidona, pimozīda vai setindola vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
β-BLOKATORI
Karvedilols Metoprolols Timolols	Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz paaugstinās šo β-blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 inhibīcija)	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un β-blokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings. Jāapsver iespēja lietot mazāku β-blokatora devu.
KALCIJA KANĀLU BLOKATORI
Amlodipīns Diltiazems Felodipīns Nikardipīns Nifedipīns Verapamils	Nav pētīta. Sagaidāms, ka pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana paaugstinās kalcija kanālu blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)	Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, ieteicama terapeitiskās iedarbības un nevēlamo blakusparādību klīniskā uzraudzība.
KORTIKOSTEROĪDI
Kortikosteroīdi, ko galvenokārt metabolizē CYP3A (arī betametazons, budezonīds, flutikazons, mometazons, prednizons, triamcinolons)	Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā veseli cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas pa 100 mg divas reizes dienā vienlaicīgi ar 50 μg flutikazona propionāta intranazāli (4 reizes dienā) 7 dienas, flutikazona propionāta koncentrācija plazmā nozīmīgi paaugstinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%). Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kuri lietojuši ritonavīru un flutikazonu inhalācijās vai intranazāli, ziņots par kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai skaitā Kušinga sindromu un nomāktu virsnieru darbību. Lielas flutikazona sistēmiskās iedarbības ietekme uz ritonavīra līmeni plazmā nav zināma. Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav pētīta. Šo zāļu koncentrācija plazmā var palielināties, ja tās lieto vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, radot samazinātu kortizola koncentrāciju serumā.	Pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana vienlaikus ar kortikosteroīdiem, kurus metabolizē CYP3A (piemēram, flutikazona propionātu vai citiem inhalējamiem vai nazāliem kortikosteroīdiem) var palielināt sistēmiskas kortikosteroīdu iedarbības, arī Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku. Vienlaicīga lietošana ar CYP3A metabolizētiem kortikosteroīdiem nav ieteicama, ja vien pacientam iespējamā labvēlīgā iedarbība nepārsniedz risku, kura dēļ pacientus jākontrolē, vai nerodas sistēmiska kortikosteroīdu ietekme. Jāapsver citu kortikosteroīdu, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, beklometazona intranazāli vai inhalācijās, lietošana, īpaši ilgstošam periodam.
Deksametazons (sistēmiski)	Nav pētīta. Deksametazons var pazemināt darunavīra koncentrāciju plazmā. (CYP3A indukcija)	Deksametazons sistēmiski vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz lietojams piesardzīgi.
ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI
Bosentāns	Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un pastiprinātā darunavīra lietošana var paaugstināt bosentāna koncentrāciju plazmā. Paredzams, ka bosentāns pazeminās darunavīra un/vai tā farmakopastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP3A indukcija)	Bosentānu lietojot vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz un mazu ritonavīra devu, jākontrolē, kā pacients panes bosentānu. Darunavir Sandoz, ko lieto kopā ar kobicistatu, un bosentāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)
NS3-4A proteāzes inhibitori
Elbasvīrs/grazoprevīrs	Pastiprinātais Darunavir Sandoz var pastiprināt grazoprevīra iedarbību. (CYP un OATP1B inhibīcija)	Vienlaicīga Darunavir Sandoz lietošana ar elbasvīru/grazoprevīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Boceprevīrs 800 mg trīsreiz dienā	boceprevīra AUC ↓ 32% boceprevīra Cmin ↓ 35% boceprevīra Cmax ↓ 25% darunavīra AUC ↓ 44% darunavīra Cmin ↓ 59% darunavīra Cmax ↓ 36%	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un boceprevīra kombinācijas lietošana nav ieteicama.
Glekaprevīrs/pibrentas vīrs	Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, sagaidāms, ka pastiprinātais Darunavir Sandoz var pastiprināt glekaprevīra un pibrentasvīra iedarbību. (P-gp, BCRP un/vai OATP1B1/3 inhibīcija).	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un glekaprevīra/pibrentasvīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Simeprevīrs	simeprevīra AUC ↑ 159% simeprevīra Cmin ↑ 358% simeprevīra Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↑ 18% darunavīra Cmin ↑ 31% darunavīra Cmax ↔︎ Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra deva, lietojot to kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet tikai simepravīra terapijas grupā tā bija 150 mg.	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un simperevīra kombinācijas lietošana nav ieteicama.
AUGU VALSTS LĪDZEKĻI
Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)	Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle pazeminās darunavīra vai tā farmakopastiprinātāju koncentrāciju plazmā. (CYP450 indukcija)	Pastiprināto Darunavir Sandoz nedrīkst lietot vienlaicīgi ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles preparātus, jāpārtrauc to lietošana un, ja iespējams, jānosaka vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles preparātu lietošanu, var palielināties darunavīra (un arī ritonavīra) sistēmiskā iedarbība. Inducējošā ietekme var ilgt vismaz 2 nedēļas pēc divšķautņu asinszāles terapijas pārtraukšanas.
HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI
Lovastatīns Simvastatīns	Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, izteikti paaugstināsies lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. (CYP3A inhibīcija)	Paaugstināta lovastatīna vai simvastatīna koncentrācija plazmā var izraisīt miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzi. Tādēļ pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana vienlaicīgi ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Atorvastatīns 10 mg vienu reizi dienā	atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes atorvastatīna Cmin ↑ ≈5,5-10 reizes atorvastatīna Cmax ↑ ≈2 reizes #darunavīrs/ritonavīrs atorvastatīna AUC ↑ 290% Ω atorvastatīna Cmax ↑ 319% Ω atorvastatīna Cmin NN Ω Ω ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg	Ja vēlama atorvastatīna lietošana vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, terapiju ieteicams sākt ar atorvastatīna devu 10 mg reizi dienā. Atorvastatīna deva pakāpeniski jāpalielina, līdz tiek panākta vēlamā klīniskā atbildes reakcija.
Pravastatīns 40 mg viena reizes deva	pravastatīna AUC ↑ 81% pravastatīna Cmin NN pravastatīna Cmax ↑ 63% ierobežotā pētījuma dalībnieku apakšgrupā tika novērots pieckārtīgs pieaugums.	Ja nepieciešama pravastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo pravastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaicīgi kontrolējot drošumu.
Rosuvastatīns 10 mg vienu reizi dienā	rosuvastatīna AUC ↑ 48%║ rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║ ║ pamatojoties uz publicētajiem datiem par darunavīru/ritonavīru rosuvastatīna AUC ↑ 93%§ rosuvastatīna Cmax ↑ 277%§ rosuvastatīna Cmin NN§ § ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg	Ja nepieciešama rosuvastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo rosuvastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.
CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI
Lomitapīds	Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas gadījumā pastiprinātais Darunavir Sandoz varētu paaugstināt lomitapīda koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)	Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)
H2-RECEPTORU ANTAGONISTI
Ranitidīns 150 mg divas reizes dienā	#darunavīra AUC ↔︎ #darunavīra Cmin ↔︎ #darunavīra Cmax ↔︎	Pastiprinātu Darunavir Sandoz var lietot vienlaicīgi ar H2-receptoru antagonistiem, devu nepielāgojot.
IMŪNSUPRESANTI
Ciklosporīns Sirolims Takrolims Everolims	Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, šo imūnsupresantu sistēmiskā iedarbība pastiprinās. (CYP3A inhibīcija)	Ja šie līdzekļi tiek lietoti vienlaicīgi, jānoteic imūnsupresīvā līdzekļa koncentrācija asinīs. Everolima un pastiprinātā Darunavir Sandoz vienlaicīga lietošana nav ieteicama
INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI
Salmeterols	Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un pastiprinātā darunavīra lietošana var paaugstināt salmeterola koncentrāciju plazmā.	Salmeterola un pastiprinātā Darunavir Sandoz vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Šī kombinācija var palielināt salmeterola izraisīto kardiovaskulāro blakusparādību, tai skaitā arī QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa tahikardijas risku.
NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA
Metadons individuāla deva no 55 mg līdz 150 mg vienu reizi dienā	R(-) metadona AUC ↓ 16% R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24% Darunavir Sandoz/kobicistats turpretim paaugstina metadona koncentrāciju plazmā (skatīt kobicistata zāļu aprakstu).	Sākot lietot metadonu vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, nav nepieciešama metadona devas pielāgošana. Taču, vienlaicīgi lietojot ilgāku laiku, var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana. Tādēļ ieteicama klīniska uzraudzība, jo dažiem pacientiem balstterapija var būt jāpielāgo.
Buprenorfīns/naloksons 8/2 mg–16/4 mg vienu reizi dienā	buprenorfīna AUC ↓ 11% buprenorfīna Cmin ↔︎ buprenorfīna Cmax ↓ 8% norbuprenorfīna AUC ↑ 46% norbuprenorfīna Cmin ↑ 71% norbuprenorfīna Cmax ↑ 36% naloksona AUC ↔︎ naloksona Cmin NN naloksona Cmax ↔︎	Norbuprenorfīna farmakokinētikas parametrus raksturojošo vērtību palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, buprenorfīna devas pielāgošana var nebūt nepieciešama, tomēr ieteicama rūpīga klīniska kontrole attiecībā uz opiātu toksicitātes pazīmēm.
Fentanils Oksikodons Tramadols	Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka pastiprināts Darunavir Sandoz var paaugstināt šo pretsāpju līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un šo pretsāpju līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.
ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI
Drospirenons Etinilestradiols (3 mg/0,02 mg reizi dienā) Etinilestradiols Noretindrons 35 µg/1 mg vienu reizi dienā	drospirenona AUC ↑ 58%€ drospirenona Cmin ND€ drospirenona Cmax ↑ 15%€ etinilestradiola AUC ↓ 30%€ etinilestradiola Cmin ND€ etinilestradiola Cmax ↓ 14%€ € ar darunavīru/kobicistatu etinilestradiola AUC ↓ 44% β etinilestradiola Cmin ↓ 62% β etinilestradiola Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔︎ β ar darunavīru/ritonavīru	Darunavir Sandoz un drospirenonu saturoša preparāta vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija. Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaikus ar pastiprināto Darunavir Sandoz, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus. Pacientēm, kas estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga estrogēnu deficīta klīniskās izpausmes.
5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI
Erektilās disfunkcijas ārstēšanai Avanafils Sildenafils Tadalafils Vardenafils	Mijiedarbības pētījumā# pēc 100 mg sildenafila vienas devas lietošanas un pēc 25 mg sildenafila vienas devas lietošanas vienlaicīgi ar Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombināciju novēroja salīdzināmu sildenafila sistēmisko iedarbību.	Avanafila un pastiprinātā Darunavir Sandoz kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citi PDE-5 inhibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz jālieto piesardzīgi. Ja pastiprinātais Darunavir Sandoz jālieto vienlaicīgi ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams lietot sildenafila reizes devu, kas nepārsniedz 25 mg 48 stundās, vardenafila reizes devu, kas nepārsniedz 2,5 mg 72 stundās vai tadalafilu reizes devā, kas nepārsniedz 10 mg 72 stundās.
Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai Sildenafils Tadalafils	Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana var paaugstināt sildenafila vai tadalafila koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)	Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, to lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, nav noteikta. Pastāv lielāka ar sildenafila lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību (tai skaitā arī redzes traucējumu, hipotensijas, ilgstošas erekcijas un ģīboņa) iespēja. Tādēļ pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana kopā ar sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā Darunavir Sandoz lietošana nav ieteicama.
PROTONU SŪKŅA INHIBITORI
Omeprazols 20 mg vienu reizi dienā	#darunavīra AUC ↔︎ #darunavīra Cmin ↔︎ #darunavīra Cmax ↔︎	Pastiprināto Darunavir Sandoz var lietot vienlaicīgi ar protonsūkņa inhibitoriem, nepielāgojot devu.
SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI
Buspirons Klorazepāts Diazepāms Estazolāms Flurazepāms Midazolāms (parenterāli) Zoldipēms Midazolāms (perorāli) Triazolāms	Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus plaši metabolizē CYP3A. Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var ievērojami paaugstināties šādu zāļu koncentrācija. Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, var būtiski paaugstināties šī benzodiazepīna koncentrācija. Dati par parenterāla midazolāma un citu proteāžu inhibitoru vienlaicīgu lietošanu liecina par iespējamu midazolāma koncentrācijas plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes.	Pastiprinātā Darunavir Sandoz un sedatīvo/ miega līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība un jāapsver iespēja lietot mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa devu. Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi ar pastiprināto Darunavir Sandoz, tam jānotiek intensīvās terapijas nodaļā (ITN) vai līdzīgos apstākļos ar nodrošinātu rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisko aprīkojumu, ja rastos elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma devu, it īpaši, ja lieto vairāk par vienu midazolāma devu. Pastiprinātā Darunavir Sandoz un triazolāma vai perorāla midazolāma vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

# pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas”).

† Darunavir Sandoz lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru citu PI (piemēram, (fos)amprenavīru, nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots. Atbilstoši aktuālām terapijas vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes inhibitoriem kopumā nav ieteicama.

‡ Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.

Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu, lietojot darunavīru grūtniecības laikā, nav veikti. Dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par tiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzimšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Darunavir Sandoz un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Lietojot darunavīru/kobicistatu 800/150 mg grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tas var būt saistīts ar palielinātu risku, ka terapija būs neveiksmīga un ka HIV tiks nodots bērnam. Tādēļ terapiju ar Darunavir Sandoz /kobicistatu grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām Darunavir Sandoz /kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām barošanas ar krūti laikā jālieto Darunavir Sandoz, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.

Fertilitāte

Dati par darunavīra ietekmi uz cilvēka auglību nav pieejami. Žurkām, kuras saņēma darunavīru, nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Darunavīrs kombinācijā ar kobicistatu vai ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena nevēlama blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un pireksija.

Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg vienreiz dienā, bija līdzīgi darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netika iegūta.

3. fāzes klīniskā pētījuma GS-US-216-130 laikā ar darunavīru/kobicistatu (N=313 iepriekš neārstētas un iepriekš ārstētas pētāmās personas) 66,5% pētāmo personu radās vismaz viena nevēlama blakusparādība. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 58,4 nedēļas. Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija caureja (28%), slikta dūša (23%) un izsitumi (16%). Smagas nevēlamas blakusparādības ir cukura diabēts, paaugstināta jutība (pret zālēm), imūnsistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, izsitumi un vemšana.

Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma kategorijām. Katrā biežuma grupā zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Darunavīra/ritonavīra lietošanas laikā novērotās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežums	Nevēlamā blakusparādība
Infekcijas un infestācijas
retāk	herpes simplex
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
retāk reti	trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija, leikopēnija palielināts eozinofilo leikocītu skaits
Imūnās sistēmas traucējumi
retāk	imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms, paaugstināta jutība (pret zālēm)
Endokrīnās sistēmas traucējumi
retāk	hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona līmenis asinīs
Vielmaiņas un uztures traucējumi
bieži	cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija
retāk	podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta ēstgriba, polidipsija, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs
Psihiskie traucējumi
bieži retāk reti	bezmiegs depresija, dezorientācija, trauksme, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi, pavājināta dzimumtieksme apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers
Nervu sistēmas traucējumi
bieži retāk reti	galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, miegainība sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma traucējumi
Acu bojājumi
retāk reti	konjunktīvas hiperēmija, sausas acis redzes traucējumi;
Ausu un labirinta bojājumi
retāk	vertigo
Sirds funkcijas traucējumi
retāk reti	miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija, sirdsklauves
Asinsvadu sistēmas traucējumi
retāk	hipertensija, pietvīkums
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
retāk reti	elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums rinoreja
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
ļoti bieži bieži retāk reti	caureja vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, nepatīkama sajūta vēderā, flatulence pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes dizestēzija stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas, mēles aplikums
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
bieži retāk	paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
Ādas un zemādas audu bojājumi
bieži retāk reti nav zināms	izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi, eritematozi un niezoši izsitumi), nieze angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu pigmentācija DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma, dermatīts, seborejisks dermatīts, ādas bojājumi, kserodermija toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
retāk reti	mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
retāk reti	akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija, pollakūrija samazināts kreatinīna klīrenss nierēs
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
retāk	erektilā disfunkcija, ginekomastija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
bieži retāk reti	astēnija, nogurums drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums, karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Pieaugušiem pacientiem novērotās darunavīra/kobicistata izraisītās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežums	Nevēlamā blakusparādība
Imūnās sistēmas traucējumi
bieži retāk	paaugstināta jutība (pret zālēm) Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
Vielmaiņas un uztures traucējumi
bieži	anoreksija, cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija
Psihiskie traucējumi
bieži	patoloģiski sapņi
Nervu sistēmas traucējumi
ļoti bieži	galvassāpes
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
ļoti bieži bieži retāk	caureja, slikta dūša vemšana, sāpes vēderā, vēdera pūšanās, dispepsija, flatulence, aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās akūts pankreatīts
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
bieži retāk	paaugstināts aknu enzīmu līmenis hepatīts*, citolītisks hepatīts*
Ādas un zemādas audu bojājumi
ļoti bieži bieži reti nav zināms	izsitumi (arī makulāri, makulopapulāri, papulāri, eritematozi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un alerģisks dermatīts) angioedēma, nieze, nātrene reakcija uz zālēm ar tādām izpausmēm kā eozinofilija un sistēmiski simptomi*, Stīvensa-Džonsona sindroms* toksiskā epidermālā nekrolīze*, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze*
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
bieži	muskuļu sāpes
retāk	osteonekroze*
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
retāk	ginekomastija*
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
bieži retāk	nespēks astēnija
Izmeklējumi
bieži	paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

* šīs zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības nav aprakstītas darunavīra un kobicistata kombinācijas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas darunavīra un ritonavīra kombinācijas lietošanas laikā, tādēļ ir paredzamas arī darunavīra un kobicistata kombinācijas lietošanas laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Izsitumi

Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt brīdinājumu 4.4. apakšpunktā. Vienas grupas pētījumā, kurā tika pētīta darunavīra lietošana pa 800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā un citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, 2,2% pacientu pārtrauca ārstēšanu izsitumu dēļ.

Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīra/ritonavīra un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā pacientiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra/ritonavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi 10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi

Antiretrovirālās terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skeleta-muskuļu sistēmas patoloģijas

Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju (KART) ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART) sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana pacientiem ar hemofīliju

Ir bijuši ziņojumi par palielinātu spontānas asiņošanas biežumu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu):

• 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 20 kg, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem.

• 21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg) divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem.

• 12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem vienu reizi dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo populācijā novērotajām drošuma īpašībām.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti, kuri vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu

Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar B vai C hepatītu. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas kopā ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.

Darunavir Sandoz pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Darunavir Sandoz pārdozēšanas terapija sastāv no vispārējiem uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, dialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AE10.

Darbības mehānisms

Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10^-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC₅₀ rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC₅₀ rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.

Šie EC₅₀ rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.

Rezistence

Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (>3 gadiem). Selekcionētie vīrusi darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt.

Šādos apstākļos selekcionētiem vīrusiem ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23-50- kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana.. Selekcijas eksperimentā izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.

Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot kopā ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).

Sākotnējās darunavīra EC₅₀ (FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem sākotnējā FC nepārsniedz 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir robežās no 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi. Izolāti, kuru FC pārsniedz 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).

Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā, pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.

HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.

Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.

	ARTEMIS 192. nedēļa	ODIN 48. nedēļa	TITAN 48. nedēļa
	Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienreiz dienā N=343	Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienreiz dienā N=294	Darunavīrs/ ritonavīrs 600/100 mg divreiz dienā N=296	Darunavīrs/ ritonavīrs 600/100 mg divreiz dienā N=298
Kopējais viroloģisko neveiksmju skaitsa, n (%) Pacienti, kam novērots rikošets Pacienti, kam nekad nav novērots vīrusu nomākums	55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%)	65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%)	54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%)	31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)
Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, attīstījušās mutācijasb pētījuma beigās, n/N
Primārās (nozīmīgās) PI mutācijas PI RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, n/N
PI darunavīrs amprenavīrs atazanavīrs indinavīrs lopinavīrs sahinavīrs tipranavīrs	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

a Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, izņemot pētījumu TITAN (HIV-1 RNS koncentrācija < 400kopijas/ml)

b IAS-USA saraksti

ART iepriekš nelietojušiem pacientiem, kas pirmo reizi tika ārstēti ar darunavīru/kobicistatu reizi dienā kombinācijā ar citiem ART, un ART iepriekš saņēmušiem pacientiem bez darunavīra RAM, kas saņēma darunavīru/kobicistatu kombinācijā ar citiem ART, novērota rezistentu HIV-1 vīrusu veidošanās nelielā daudzumā. Tabulā tālāk parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju un rezistences pret PI veidošanās viroloģiski neveiksmīgas terapijas gadījumā GS-US-216-130 pētījuma beigās.

	GS-US-216-130 48. nedēļa
	Iepriekš neārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā N=295	Iepriekš ārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā N=18
Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksmea un dati par genotipu, kad attīstījušās mutācijasb pētījuma beigās, n/N
Primārās (nozīmīgās) PI mutācijas PI RAM	0/8 2/8	1/7 1/7
Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme a un dati par fenotipu, kad bijusi rezistence pret PIc pētījuma beigāsc, n/N
HIV PI darunavīrs amprenavīrs atazanavīrs indinavīrs lopinavīrs sahinavīrs tipranavīrs	0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8	0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7

a Viroloģiska neveiksme bija definēta kā: nekad nenomākts: apstiprināta HIV-1 RNS < 1 log samazināšanās, salīdzinot ar sākumstāvokli un ≥ 50 kopiju/ml 8. nedēļā; rikošeta:
HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml, pēc tam apstiprināts HIV-1 RNS līdz ≥ 400 kopiju/ml vai apstiprināta > 1 log10 HIV-1 RNS palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni; lietošanas pārtraukšana ar HIV-1 RNS ≥ 400 kopijas/ml pēdējā vizītē

b IAS-USA saraksti

c GS-US216-130 pētījumā sākotnējais fenotips nebija pieejams

Krustotā rezistence

Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret citiem PI. Viroloģiskās neveiksmes gadījumos GS-US-216-130 pētījumā netika novērota krustota rezistence ar citiem HIV PI.

Klīniskie rezultāti

Kobicistata darunavīra farmakokinētiku pastiprinošā iedarbība vērtēta 1. fāzes pētījumā veselām pētāmām personām, kuras saņēma 800 mg darunavīra ar vai nu kobicistatu pa 150 mg, vai ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā. Darunavīra līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas raksturlielumi bija līdzīgi, pastiprinot ar kobicistatu un ritonavīru. Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Pieauguši pacienti

800 mg darunavīra, lietota reizi dienā kopā ar 150 mg kobicistata reizi dienā, efektivitāte ART iepriekš nesaņēmušiem un ART saņēmušiem pacientiem

GS-US-216-130 ir vienas grupas, atklāts, 3. fāzes pētījums, kurā vērtēta darunavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot kopā ar kobicistatu, 313 HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem (295 iepriekš neārstētiem un 18 iepriekš ārstētiem). Šie pacienti saņēma darunavīru pa 800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā kopā ar pētnieka izvēlētu fona shēmu, kas sastāvēja no 2 aktīviem NRTI.

HIV-1 inficētiem pacientiem, kas bija piemēroti šim pētījumam, bija skrīninga genotips, kas liecināja, ka nav darunavīra RAM un plazmā ir HIV-1 RNS ≥ 1 000 kopiju/ml. Tabulā tālāk parādīti efektivitātes dati no 48 nedēļu analīzēm GS-US-216-130 pētījumā.

	GS-US-216-130
Iznākumi 48. nedēļā	Iepriekš neārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā + OPTS N=295	Iepriekš ārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā + OPTS N=18	Visi pacienti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā + OPTS N=313
HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
vidējā HIV-1 RNS log pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli (log10 kopijas/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvoklib	+174	+102	+170

a Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

b Pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

Darunavīra 800 mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART

Darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā lietošanas efektivitāti pierāda analīzes dati par rezultātiem, kas randomizēta, kontrolēta nemaskēta III fāzes pētījuma ARTEMIS 192 nedēļu laikā iegūti par antiretrovirālu terapiju agrāk nesaņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, salīdzinot darunavīra/ritonavīra 800/100 mg lietošanu vienu reizi dienā un lopinavīra/ritonavīra 800/200 mg lietošanu (lietojot vienu vai divas reizes dienā). Abās grupās tika lietota fiksēta fona shēma – pa 300 mg tenofovīra dizoproksila fumarāta un 200 mg emtricitabīna vienu reizi dienā.

Turpmākajā tabulā parādīti pētījuma ARTEMIS 48. un 96. nedēļā veiktās efektivitātes analīzes dati.

ARTEMIS
	48. nedēļaa	96. nedēļab
Iznākumi	Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienreiz dienā N=343	Lopinavīrs/ ritonavīrs 800/200 mg vienreiz dienā N=346	Terapijas atšķirība (atšķirības 95% TI)	Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienreiz dienā N=343	Lopinavīrs/ ritonavīrs 800/200 mg vienreiz dienā N=346	Terapijas atšķirība (atšķirības 95% TI)
HIV-1 RNS < 50 kopijas /mlc Visi pacienti Pirms terapijas HIV RNS <100 000 Pirms terapijas HIV RNS ≥ 100 000 Pirms terapijas CD4+ šūnu skaits < 200 Pirms terapijas CD4+ šūnu skaits ≥ 200	83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202)	78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198)	5,3% (-0,5; 11,2)d 1,3% (-5,2; 7,9)d 12,8% (1,6; 24,1)d 9,2% (-0,8; 19,2)d 2,3% (-4,6; 9,2)d	79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202)	70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198)	8,2% (1,7; 14,7)d 5,3% (-2,3; 13,0)d 13,6% (1,9; 25,3)d 13,9% (3,5; 24,2)d 4,0% (-4,3; 12,2)d
vidējās CD4+ šūnu skaita izmaiņas kopš pētījuma sākuma (x 106/l)e	137	141		171	188

a Datus pamato 48. nedēļā veiktās analīzes

b Datus pamato 96. nedēļā veiktās analīzes

c Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

d Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums

e Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

Tas, ka terapija ar darunavīru/ritonavīru nodrošina viroloģisko atbildreakciju, kas nav sliktāka un

definēta kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija mazāka par 50 kopijām/ml,

procentuālais daudzums, ar 48. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem tika pierādīts (izmantojot iepriekš

definētu 12% līdzvērtības robežu) gan ārstēto pacientu (ITT), gan protokola (OP) populācijā. Šos

rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma ARTEMIS laikā.

Pētījumā ARTEMIS šie rezultāti saglabājās līdz 192 nedēļas ilgas terapijas laikā.

Darunavīra 800 mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši ART

ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana divas reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju koncentrācija
> 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

ODIN
Iznākumi	Darunavīrs/ritonavīrs 800/100 mg vienreiz dienā + OPTS N=294	Darunavīrs/ritonavīrs 600/100 mg divreiz dienā + OPTS N=296	Terapijas atšķirība (atšķirības 95% TI)
HIV-1 RNS < 50 kopijas /mla HIV-1 RNS pirms pētījuma sākuma (kopijas/ml) <100 000 ≥ 100 000 CD4+ šūnu skaits pirms pētījuma sākuma (x 106/l) ≥ 100 <100 Pēc HIV-1 vīrusa celma B tips AE tips C tips Citsc	72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
vidējās CD4+ šūnu skaita izmaiņas kopš pētījuma sākuma (x 106/l)e	108	112	-5d (-25; 16)

a Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

b Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums

c Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX

d Vidējās atšķirības

e Pēdējais novērojums, kas pārnests uz nākamo periodu

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā, salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu).

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM), ≥100000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 10⁶/l, lietot 800/100 mg darunavīru/ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.

Pediatriskie pacienti

ART iepriekš nelietojuši pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg.

DIONE ir nemaskēts II fāzes pētījums, kurā vērtēta kopā ar nelielām ritonavīra devām lietota darunavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte 12 ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz mazāk nekā 18 gadiem un ķermeņa masu vismaz 40 kg, kuri iepriekš nebija saņēmuši ART. Šie pacienti saņēma darunavīru/ritonavīru devā 800/100 mg vienreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Viroloģisko atbildreakciju definēja kā HIV-1 RNS vīrusu slodzes samazinājumu plazmā par vismaz 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli.

DIONE
Iznākums 48. nedēļā	Darunavīrs/ritonavīrs N=12
HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla	83,3% (10)
CD4+ šūnu skaita procentuālais izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli	14
CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvoklib	221
Plazmā novērotās vīrusu slodzes samazināšanās par ≥ 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli	100%

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu.

b Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

Informāciju par pārējiem klīnisko pētījumu rezultātiem, kas iegūti par ART jau saņēmušiem pieaugušajiem, kā arī bērniem, skatīt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu un 100 mg/ml perorālās suspensijas zāļu aprakstā.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Klīniskajā pētījumā ar 34 grūtniecēm (17 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 29 grūtniecēm, kuras turpināja antiretrovirālo terapiju līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Klīniski nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot kopā ar kobicistatu vai ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Ar HIV-1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku α1-skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.

Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Kobicistats un ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.

Informāciju par kobicistata farmakokinētiskajām īpašībām lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Uzsūkšanās

Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā koncentrācija plazmā, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs nelielā devā, parasti tiek sasniegta 2,5-4,0 stundu laikā.

Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība kobicistata vai zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto kopā ar kobicistatu vai ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.

Izkliede

95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu.

Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SD) un palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.

Biotransformācija

Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām (CAM) in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izoformu CYP3A4. ¹⁴C-darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3 oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.

Eliminācija

Pēc 400/100 mg ¹⁴C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās ¹⁴C- darunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot kopā ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas.

Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5,9 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Darunavīra farmakokinētikās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru,

74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6 - 17 gadus veci un kuru ķermeņa masa bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem 12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunavīra/ritonavīra lietošana pa 800/100 mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lieto darunavīru/ritonavīru pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 10⁶/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14 kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti, kuriem nav DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnām x 10⁶/l (skatīt 4.2. apakšpunktu).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Gados vecāki cilvēki

Ar HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) farmakokinētikas analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n = 12, vecums ≥65 gadi) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga

Nieru darbības traucējumi

Masas līdzsvara pētījumā ar ¹⁴C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV-inficētiem pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar viegliem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidēji smagiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un 100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc darunavīrs jālieto uzmanīgi. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz darunavīra farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr, saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā
Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SN)	Grūtniecības otrais trimestris (n=12)a	Grūtniecības trešais trimestris (n=12)	Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=12)
Cmax, ng/ml	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
AUC12h, ng.h/ml	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
Cmin, ng/ml	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216

a n=11 ar AUC12h

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā
Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidēji ± SN)	Grūtniecības otrais trimestris (n=17)	Grūtniecības trešais trimestris (n=15)	Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=16)
Cmax, ng/ml	4 964 ± 1 505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
AUC24h, ng.h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
Cmin, ng/ml	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes dienā, kopējā darunavīra C_max, AUC_12h un C_min vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra C_max, AUC_12h un C_min bija attiecīgi par 18% un 16% zemākas un par 2% augstākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema. Sievietēm, kas darunavīru/kobicistatu lietoja grūtniecības otrajā trimestrī, vidējās kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības vienam pētījuma dalībniekam bija par attiecīgi 49%, 56% un 92% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija par attiecīgi 37%, 50% un 89% mazākas nekā pēc dzemdībām. Būtiski samazinājās arī nesaistītā zāļvielas frakcija, tostarp Cmin līmenis bija samazinājies par aptuveni 90%. Galvenais šādas zemas kopējās iedarbības cēlonis ir izteikta kobicistata kopējās iedarbības samazināšanās, ko ierosina ar grūtniecību saistīta enzīmu inducēšana (skatīt turpmāk).Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/kobicistata lietošanas pa 800/150 mg vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības otrajā trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā
Kopējā darunavīra farmakokinētika (vidējā vērtība ± SN)	Grūtniecības otrais trimestris (n=7)	Grūtniecības trešais trimestris (n=6)	Pēcdzemdību periods (6-12 nedēļas) (n=6)
Cmax, ng/ml	4 340 ± 1 616	4 910 ± 970	7 918 ± 2 199
AUC24h, ng.h/ml	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9 879	99 613 ± 34 862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1 538 ± 1 344

Grūtniecības laikā kobicistata kopējā iedarbība bija mazāka, un, iespējams, tādēļ pastiprinošā ietekme uz darunavīra iedarbību bija vājāka par optimālo. Grūtniecības otrajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 50%, 63% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām. Grūtniecības trešajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 27%, 49% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, bet kombinācijā ar ritonavīru — žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.

Novērotas izmaiņas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Salīdzinot ar viena paša darunavīra terapiju, darunavīra kombinācija ar ritonavīru žurkām radīja nelielu eritrocītu raksturlielumu un aknu un vairogdziedzera funkcionālo rādītāju paaugstināšanos, kā arī palielināja aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības biežumu (tikai žurku tēviņiem). Suņiem, kad kopējā iedarbība bija atbilstoša klīniskajai kopējai iedarbībai pēc ieteicamās devas lietošanas, būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja.

Pētījumā ar žurkām bija samazināts dzelteno ķermeņu un augļa ieligzdošanās gadījumu skaits, ja pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādi, lietojot darunavīru devās līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC vērtības – 0,5 kārtīgas), kad kopējā iedarbība bija vājāka nekā cilvēkiem, kuri lieto ieteicamo klīnisko devu, ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti nekonstatēja. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un kopā ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Kopējā iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru dzīvnieku mazuļiem pirms atšķiršanas no mātes izraisīja pārejošu dzīvsvara pieauguma samazinājumu, turklāt bija nedaudz aizkavēta acu un ausu atvēršanās. Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru samazināja tādu mazuļu skaitu, kas laktācijas 15. dienā reaģēja uz izbiedēšanu, kā arī samazināja laktācijas periodā izdzīvojušo mazuļu skaitu. Šie efekti var būt sekundāri aktīvās vielas iedarbībai uz mazuļiem pēc tās uzņemšanas ar mātes pienu un/vai toksiskai iedarbībai mātītes organismā. Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas mātes. Jaunajām žurkām, kuras līdz 23. – 26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja palielinātu mirstību, dažiem dzīvniekiem — ar konvulsijām. Pēc salīdzināmu (izsakot mg/kg) devu ievadīšanas laikā no 5. līdz 11. dzīves dienai ekspozīcija plazmā, aknās un galvas smadzenēs bija būtiski lielāka nekā pieaugušām žurkām. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām. Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušām žurkām.

Tā kā ir neskaidrības par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, Darunavir Sandoz kombinācijā ar ritonavīru nelielā devā nedrīkst lietot pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem.

Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, līdz 104 nedēļu garumā iekšķīgi lietojot to pelēm un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas, bet žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu dzīvnieku sugu tēviņiem un mātītēm novēroja aknu šūnu adenomas un karcinomas sastopamības biežuma pieaugumu, kas korelēja ar devu. Žurku tēviņiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju sastopamības biežuma pieaugumu pelēm un žurkām. Uzskata, ka informācijai par grauzējiem novērotajiem aknu šūnu un vairogdziedzera audzējiem ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālo enzīmu indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Lietojot vislielākās pārbaudītās devas, darunavīra kopējā sistēmiskā iedarbība (pēc AUC) pelēm atbilda no 0,4 līdz 0,7 reizēm, bet žurkām — no 0,7 līdz 1,0 reizei, salīdzinot ar to, kāda novērota cilvēkiem, kuri lieto ieteiktās terapeitiskās devas.

Pēc 2 gadus ilgas darunavīra lietošanas, kad tā kopējā iedarbība līdzinājās kopējai iedarbībai cilvēkiem vai bija vājāka par to, novērotas izmaiņas nierēs pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresējoša nefropātija).

Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliska celuloze (E460)

Krospovidons (A tips) (E1202)

Bezūdens koloidāls silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks:

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes

Poli(vinilspirts) (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes

Poli(vinilspirts) (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blisterim: 2 gadi

Pudelēm: 30 mēneši

Pēc pudeles pirmās atvēršanas reizes: 6 mēneši, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pudelei: Uzglabāšanas nosacījumus pēc šo zāļu iepakojuma pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar polipropilēna (PP), bērniem neatveramu aizdari

Perforēti alumīnija-PVH/PE/PVDH blisteri

Iepakojuma lielums:

Pudeļu iepakojumi 400 mg: 60, 120 (2x60) apvalkoto tablešu

Pudeļu iepakojumi 800 mg: 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) apvalkoto tablešu

Perforēti blisteriepakojumi 400 mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 400 mg: 60x1 apvalkotās tabletes

Perforēti blisteriepakojumi 800 mg: 10, 30, 60, 90, 120 apvalkoto tablešu

Perforēti dozējamu vienību blisteriepakojumi 800 mg: 30x1 apvalkotās tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Darunavir Sandoz 400 mg apvalkotās tabletes: 17-0072

Darunavir Sandoz 800 mg apvalkotās tabletes: 17-0074

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2017. gada 24. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019