Symtuza

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (etanolāta veidā) (darunavirum), 150 mg kobicistata (cobicistatum), 200 mg emtricitabīna (emtricitabinum) un 10 mg tenofovīra alafenamīda (fumarāta veidā) (tenofovirum alafenamidum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Dzeltena līdz dzeltenbrūna kapsulas formas tablete, izmērs 22 mm x 10 mm, ar iespiedumu “8121” vienā pusē un “JG” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Symtuza indicēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg). Symtuza jālieto saskaņā ar genotipa pārbaudes rezultātiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāsāk ārstam, kuram ir pieredze HIV-1 infekcijas ārstēšanā.
Devas Ieteicamā devu shēma pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg ir viena tablete vienreiz dienā ēdienreizes laikā.
Pacienti bez ART lietošanas pieredzes Ieteicamā devu shēma ir viena Symtuza apvalkotā tablete vienreiz dienā ēdienreizes laikā.
Pacienti ar ART lietošanas pieredzi Vienu Symtuza apvalkoto tableti vienreiz dienā ēdienreizes laikā var izmantot pacientiem, kas iepriekš ir lietojuši pretretrovīrusu zāles, bet kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRVRAM)* un kuru HIV-1 RNS daudzums plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l (skatīt 5.1. apakšpunktu). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Ieteikums gadījumā, ja aizmirsta deva Ja Symtuza deva nav lietota 12 stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot parakstīto Symtuza devu kopā ar uzturu, cik drīz vien iespējams. Ja faktu par to, ka aizmirsta deva,
2

pamana vēlāk nekā 12 stundas pēc ierastā lietošanas laika, to nedrīkst lietot, un pacientam jāturpina ievērot parastais zāļu lietošanas grafiks.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Par šo populāciju pieejamā informācija ir ierobežota, tāpēc Symtuza pacientiem vecumā pēc 65 gadiem jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) Symtuza deva nav jāpielāgo, taču šādiem pacientiem Symtuza lietojams piesardzīgi, jo Symtuza sastāvdaļas darunavīrs un kobicistats tiek metabolizētas ar aknu sistēmas starpniecību.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) Symtuza nav pētīts, tāpēc Symtuza nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem, kuriem pēc Cockroft-Gault formulas aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFRCG) ir ≥ 30 ml/min, Symtuza deva nav jāpielāgo.
Symtuza nedrīkst sākt lietot pacientiem, kuriem eGFRCG ir < 30 ml/min, jo dati par Symtuza lietošanu šajā pacientu populācijā nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem Symtuza lietošanas laikā eGFRCG vērtība kļūst mazāka par 30 ml/min, šo zāļu lietošana jāpārtrauc (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Symtuza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 3 līdz 11 gadiem vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 40 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Drošuma apsvērumu dēļ Symtuza nedrīkst lietot bērniem vecumā līdz 3 gadiem (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Darunavīru/kobicistatu (divas no Symtuza sastāvdaļām) lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ Symtuza terapiju grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām Symtuza lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Symtuza jālieto iekšķīgi vienreiz dienā ēdienreizes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tableti nedrīkst sasmalcināt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pakāpe pēc Child--Pugh klasifikācijas).
Lietošana vienlaicīgi ar šādām zālēm terapeitiskās iedarbības iespējama zuduma dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu): - karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns; - rifampicīns; - lopinavīrs/ritonavīrs;
3

- divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Būtisku un/vai dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību iespējamības dēļ lietošana vienlaicīgi ar šādām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu): - alfuzosīns; - amiodarons, dronedarons, hinidīns, ranolazīns; - kolhicīns pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu); - rifampicīns; - melnā rudzu grauda atvasinājumi (piem., dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,
metilergonovīns); - pimozīds, kvetiapīns, sertindols, lurazidons (skatīt 4.5. apakšpunktu); - triazolāms, midazolāms iekšķīgi (informāciju par piesardzības pasākumiem attiecībā uz
parenterāli ievadītu midazolāmu skatīt 4.5. apakšpunktā); - sildenafils, lietojot to pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils; - simvastatīns lovastatīns un lomitapīds (skatīt 4.5. apakšpunktu); - dabigatrāns, tikagrelors.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan pierādīts, ka efektīvs vīrusu nomākums ar antiretrovīrusu terapiju (ART) būtiski samazina infekcijas seksuālas transmisijas risku, nelielu atlikušo risku nevar izslēgt. Infekcijas transmisijas novēršanai jāveic nacionālajām vadlīnijām atbilstoši piesardzības pasākumi.
Pacienti ar ART lietošanas pieredzi Symtuza nedrīkst lietot iepriekš ārstētiem pacientiem ar vienu vai vairākām DRV-RAM vai K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu), vai ja HIV-1 RNS daudzums ir ≥ 100 000 kopiju/ml vai CD4+ šūnu skaits ir < 100 šūnu x 106/l.
Grūtniecība Ir pierādīts, ka grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī darunavīra/kobicistata lietošana pa 800/150 mg vienreiz dienā panāk zemu darunavīra kopējo iedarbību un ka darunavīra Cmin līmenis samazinās par aptuveni 90% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pazeminās kobicistata līmenis, un darunavīra iedarbības farmakokinētiskais pastiprinājums var nebūt pietiekams. Darunavīra kopējās iedarbības būtisks samazinājums var izraisīt virusoloģisku neveiksmi un palielināt risku, ka māte nodos HIV infekciju bērnam. Tādēļ grūtniecības laikā nedrīkst sākt terapiju ar Symtuza, un sievietēm, kurām Symtuza lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu).
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa koinfekciju
Antiretrovīrusu terapiju saņemošiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta vīrusa infekciju ir lielāks smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību rašanās risks.
Symtuza drošums un efektivitāte pacientiem ar HIV-1 un C hepatīta vīrusa (CHV) koinfekciju nav pierādīti. Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret B hepatīta vīrusu (BHV).
Ja vienlaicīgi tiek veikta pretvīrusu terapija C hepatīta ārstēšanai, izlasiet arī attiecīgo zāļu aprakstu.
Symtuza terapijas pārtraukšana pacientiem ar HIV un BHV koinfekciju var būt saistīta ar smagu akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti ar HIV un BHV koinfekciju, kuri pārtrauc lietot Symtuza, vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas rūpīgi jānovēro, izmantojot gan klīniskas, gan laboratoriskas pārbaudes. Nepieciešamības gadījumā var būt jāuzsāk B hepatīta ārstēšana. Pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi terapijas pārtraukšana nav ieteicama, jo hepatīta paasinājums pēc terapijas var izraisīt aknu dekompensāciju.
Symtuza nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuru sastāvā ir tenofovīra dizoproksils (piem., fumarāts, fosfāts vai sukcināts), lamivudīns vai adefovīra dipivoksils, ko izmanto BHV infekcijas ārstēšanā.
4

Mitohondriju disfunkcija
In vitro un in vivo pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumu. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai in utero un/vai postnatāli. Nozīmīgākās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un vielmaiņas traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipazēmija). Šie traucējumi bieži ir pārejoši. Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertoniju, krampjiem, savādu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Visiem bērniem, kuri in utero bijuši pakļauti nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, arī HIV-negatīviem bērniem, jāveic klīniskas un laboratoriskas pārbaudes, un attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā viņiem jāveic pilna izmeklēšana attiecībā uz iespējamu mitohondriju disfunkciju. Šīs atrades neietekmē pašreizējos nacionālos ieteikumus par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālu transmisiju.
Gados vecāki cilvēki
Tā kā pieejamā informācija par Symtuza lietošanu pacientiem vecumā no 65 gadiem ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ņemot vērā lielāku pavājinātas aknu darbības gadījumu un blakusslimību vai citu terapiju lietošanas biežumu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Hepatotoksicitāte
Saistībā ar darunavīru/ ritonavīru ir ziņots par zāļu ierosinātu hepatītu (piem., akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N = 3063) hepatīts novērots 0,5% pacientu, kuri saņēma antiretrovīrusu kombinēto terapiju ar darunavīru/ ritonavīru. Pacientiem ar esošu aknu disfunkciju, arī hronisku B vai C hepatītu, ir palielināts aknu darbības traucējumu, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknas skarošu blakusparādību, risks. Ja vienlaicīgi tiek lietota pretvīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzam skatīt attiecīgo zāļu informāciju.
Pirms Symtuza terapijas uzsākšanas jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, un ārstēšanas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu vai cirozi vai pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas ir bijis paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver iespēja kontrolēt AsAT/AlAT, it īpaši vairākos pirmajos Symtuza lietošanas mēnešos.
Ja pacientiem, kuri lieto Symtuza, ir pazīmes, kas liecina par radušos vai pastiprinājušos aknu disfunkciju (arī klīniski nozīmīgi paaugstināts aknu enzīmu līmenis un/vai tādi simptomi kā nogurums, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutīgums, hepatomegālija), nekavējoties jāapsver iespēja pārtraukt vai izbeigt šo zāļu lietošanu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Nefrotoksicitāte
Tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, ko rada nelielas tenofovīra koncentrācijas ilgstoša iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pierādīts, ka kreatinīna tubulārās sekrēcijas inhibīcijas dēļ kobicistats samazina prognozējamo kreatinīna klīrensu. Šāda ietekme uz kreatinīna koncentrāciju serumā, kas izraisa prognozējamā kreatinīna klīrensa samazinājumu, jāņem vērā, lietojot Symtuza pacientiem, kuriem prognozējamo kreatinīna klīrensu izmanto, lai virzītu klīniskās aprūpes aspektus, arī lai pielāgotu vienlaicīgi lietoto zāļu devas. Vairāk informācijas skatīt kobicistata zāļu aprakstā.
5

Pacienti ar blakusslimībām
Aknu darbības traucējumi Symtuza vai tā sastāvdaļu drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pierādīta. Tāpēc Symtuza ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nesaistīta darunavīra koncentrācijas plazmā paaugstināšanās dēļ Symtuza piesardzīgi jālieto pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kuriem ir hemofīlija Ir bijuši ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, arī spontānām ādas hematomām un hemartrozi, pacientiem ar A vai B tipa hemofīliju, kuri ārstēti ar HIV proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus lietots VIII faktors. Vairāk nekā pusē gadījumu, par kuriem ziņots, ārstēšana ar HIV proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta pēc pārtraukuma. Ir minēta iespējama cēloņsakarība, lai gan darbības mehānisks nav noskaidrots. Tāpēc pacienti, kuriem ir hemofīlija, jāinformē par pastiprinātas asiņošanas iespējamību.
Smagas ādas reakcijas
Darunavīra/ ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N = 3063) 0,4% pacientu novērotas smagas ādas reakcijas, kas var būt kopā ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Retos gadījumos (< 0,1%) ziņots par zāļu izraisītiem izsitumiem ar eozinofīliju un sistēmiskie simptomiem (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) un Stīvensa-Džonsona sindromu, un pēc zāļu reģistrācijas ir ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu ekzantematozu pustulozi. Ja rodas smagu ādas reakciju simptomi, Symtuza lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tādi simptomi var būt, piemēram, smagi izsitumi vai izsitumi kopā ar drudzi, sliktu vispārējo pašsajūtu, nespēku, muskuļu vai locītavu sāpēm, pūšļiem, bojājumiem mutes dobumā, konjunktivītu, hepatītu un/vai eozinofīliju, bet ne tikai.
Alerģija pret sulfonamīdiem
Darunavīrs satur sulfonamīda daļu. Symtuza piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.
Ķermeņa masa un vielmaiņu raksturojošie parametri
Antiretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un lipīdu un glikozes koncentrācija asinīs. Šādas pārmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Attiecībā uz lipīdiem dažos gadījumos ir pierādīta ārstēšanas ietekme, turpretī attiecībā uz ķermeņa masas palielināšanos nav pārliecinošu pierādījumu tam, ka tā būtu saistīta ar jebkādu noteiktu terapiju. Jautājumā par lipīdu un glikozes koncentrācijas asinīs monitorēšanu jāņem vērā apstiprinātās HIV infekcijas ārstēšanas vadlīnijas. Lipīdu līmeņa novirzes jāārstē atbilstoši klīniskajai nepieciešamībai.
Osteonekroze
Lai gan etioloģiju uzskata par multifaktoriālu (ietverot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imūnsupresiju, palielinātu ķermeņa masas indeksu), ir ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem, kuriem ir progresējoša HIV slimība un/vai kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART, combination antiretroviral therapy). Pacienti jāinformē, ka gadījumā, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai apgrūtinātas kustības, viņiem jāmeklē medicīniska palīdzība.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ir ziņots par imūnsistēmas reaktivācijas sindromu pacientiem ar HIV infekciju, kuri ārstēti ar CART. Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem CART terapijas uzsākšanas brīdī ir bijis izteikts imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem,
6

kas var izraisīt nopietnus klīniskus stāvokļus vai simptomu saasinājumu. Visbiežāk šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Piemēri ir citomegalovīrusa izraisīts retinīts, ģeneralizēta un/vai perēkļveida mikobaktēriju infekcija un Pneumocystis jirovecii (iepriekš zināms kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jebkādi iekaisumi simptomi jānovērtē un, ja nepieciešams, jāsāk ārstēšana. Turklāt klīniskajos pētījumos, kuros darunavīrs lietots kopā ar nelielām ritonavīra devām, novērota Herpes simplex un Herpes zoster reaktivācija. Ir ziņots arī par autoimūnu traucējumu (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) rašanos imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā, tomēr ziņojumos minētais laiks līdz to sākumam ir mainīgāks, un tādi notikumi var rasties arī daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kuri saņem Symtuza vai jebkādu citu antiretrovīrusu terapiju, var turpināt rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tāpēc viņiem jāturpina būt tādu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā, kuriem ir pieredze ar HIV saistītu slimību ārstēšanā.
Mijiedarbība ar zālēm
Citu zāļu vienlaicīga lietošana Symtuza indicēts lietošanai kā pilnīga shēma HIV-1 infekcijas ārstēšanai, un to nedrīkst lietot kopā ar citām antiretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu). Symtuza nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kurām nepieciešama farmakokinētiska pastiprināšana ar ritonavīru vai kobicistatu. Symtuza nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuru sastāvā ir tenofovīra dizoproksils (fumarāta, fosfāta vai sukcināta veidā), lamivudīns vai adefovīra dipivoksils, ko izmanto BHV infekcijas ārstēšanā.
Pediatriskā populācija
Symtuza nedrīkst lietot pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāļu mijiedarbības pētījumi, lietojot Symtuza, nav veikti. Symtuza lietošanas gadījumā iespējamo mijiedarbību nosaka pēc mijiedarbības, kas novērota pētījumos ar Symtuza sastāvdaļām, t.i., darunavīru (kombinācijā ar nelielā devā lietotu ritonavīru), kobicistatu, emtricitabīnu vai tenofovīra alafenamīdu.
Darunavīrs un kobicistats
Darunavīrs ir CYP3A inhibitors, vājš CYP2D6 inhibitors un P-gp inhibitors. Kobicistats mehānisma dēļ ir CYP3A inhibitors un vājš CYP2D6 inhibitors. Kobicistats inhibē p-glikoproteīna (P-gp) transportētājus, BCRP, MATE1, OATP1B1 un OATP1B3. Ja kobicistatu lieto vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir šo transportētāju substrāti, var būt paaugstināta šo vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācija plazmā. Nav paredzams, ka kobicistats inhibētu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vai CYP2C19. Nav paredzams, ka kobicistats inducētu CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 vai P-gp (MDR1).
Symtuza lietojot vienlaicīgi ar zālēm, ko pamatā metabolizē CYP3A, var būt palielināta šo zāļu kopējā sistēmiskā iedarbība, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Tāpēc Symtuza nedrīkst kombinēt ar zālēm, kuru klīrenss izteikti atkarīgs no CYP3A un kuru palielināta kopējā sistēmiskā iedarbība ir saistīta ar būtiskām un/vai dzīvībai bīstamām blakusparādībām (zāles ar šauru terapeitisko indeksu) (skatīt 4.3. apakšpunktu vai tālāk esošo tabulu).
Darunavīru un kobicistatu metabolizē CYP3A. Var paredzēt, ka zāles, kas inducē CYP3A aktivitāti, palielina darunavīra un kobicistata klīrensu, kā rezultātā rodas pazemināta darunavīra un kobicistata koncentrācija plazmā (tādas zāles ir, piemēram, efavirenzs, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls,
7

rifampicīns, rifapentīns, rifabutīns, divšķautņu asinszāle) (skatīt 4.3. apakšpunktu un tālāk esošo mijiedarbības tabulu).
Vienlaicīgi lietojot Symtuza un citas zāles, kas inhibē CYP3A, var samazināties darunavīra un kobicistata klīrenss, kā rezultātā iespējama paaugstināta darunavīra un kobicistata koncentrācija plazmā (tādu zāļu piemēri ir azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, piemēram, klotrimazols). Šī mijiedarbība ir aprakstīta tālāk esošajā mijiedarbības tabulā.
Atšķirībā no ritonavīra, kobicistats nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1 induktors. Ja notiek pāreja no terapijas, kurā kā farmakokinētikas pastiprinātājs izmantots ritonavīrs, uz šo shēmu ar kobicistatu, pirmo divu Symtuza lietošanas nedēļu laikā jāievēro piesardzība, it īpaši, ja ritonavīra lietošanas laikā ir titrētas vai pielāgotas jebkuru vienlaicīgi lietotu zāļu devas.
Emtricitabīns
In vitro un klīniskās farmakokinētiskās zāļu mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka CYP mediētas mijiedarbības iespējamība starp emtricitamīnu un citām zālēm ir maza.
Emtricitabīns neinhibēja nespecifiska UGT substrāta glikuronizāciju in vitro. Lietojot emtricitabīnu vienlaicīgi ar zālēm, kas tiek izvadītas aktīvas tubulārās sekrēcijas ceļā, var būt paaugstināta emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācija. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var paaugstināt emtricitabīna koncentrāciju.
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīdu transportē P-glikoproteīns (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīns (BCRP; breast cancer resistance protein). Zāles, kas spēcīgi ietekmē P-gp aktivitāti vai BCRP, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos. Paredzams, ka zāles, kas inducē P-gp aktivitāti (piem., rifampicīns, rifabutīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), samazina tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos, izraisot zemāku tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā, kas var būt par iemeslu tenofovīra alafenamīda terapeitiskās iedarbības zudumam un rezistences attīstībai. Paredzams, ka, lietojot tenofovīra alafenamīdu kopā ar citām zālēm, kas inhibē P-gp (piem., kobicistatu, ritonavīru, ciklosporīnu), palielinās tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās un koncentrācija plazmā. Nav zināms, vai tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu palielināties tenofovīra kopējā sistēmiskā iedarbība.
In vitro tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors. In vivo tas nav CYP3A4 inhibitors. In vitro tenofovīra alafenamīds ir OATP1B1 un OATP1B3 substrāts. Tenofovīra alafenamīda izkliedi organismā var ietekmēt OATP1B1 un OATP1B3 darbība.
Mijiedarbības tabula
Tālāk esošajā 1. tabulā aprakstīta paredzamā mijiedarbība starp Symtuza un iespējami vienlaicīgi lietotām zālēm; informācija balstīta uz pētījumiem, kas veikti ar Symtuza sastāvdaļām, lietojot tos kā atsevišķus līdzekļus vai kombināciju veidā, vai arī iespējamā zāļu mijiedarbība, kas var rasties.
Mijiedarbības pētījumos ar Symtuza sastāvdaļām piedalījušies tikai pieaugušie.
Darunavīra mijiedarbība atkarīga no tā, vai par farmakokinētikas pastiprinātāju izmantots ritonavīrs vai kobicistats, tāpēc ieteikumi par darunavīra lietošanu kopā ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm var būt atšķirīgi. Papildu informāciju skatīt darunavīra zāļu aprakstā.
8

1. tabula. Symtuza sastāvdaļu mijiedarbība ar citām zālēm

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKUMI PAR DEVĀM, LIETOJOT KOPĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

kategorijām

lietošanu

ALFA ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Symtuza lietošana vienlaicīgi ar

apsvērumiem, paredzams, ka

alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt

DRV/COBI paaugstina alfuzosīna 4.3. apakšpunktu).

koncentrāciju (CYP3A4

inhibīcija)

ANESTĒZIJAS LĪDZEKĻI

Alfentanils

Pamatojoties uz teorētiskiem

Lietojot vienlaicīgi ar Symtuza,

apsvērumiem, paredzams, ka

var būt nepieciešama alfentanila

DRV/COBI paaugstina alfentanila devas samazināšana, un

koncentrāciju plazmā.

jāmonitorē ilgstoša vai vēlīna

elpošanas nomākuma risks.

ANTACĪDI

Alumīnija/ magnija hidroksīds Pamatojoties uz teorētiskiem

Symtuza un antacīdus var lietot

Kalcija karbonāts

apsvērumiem, mehānistiska

vienlaicīgi, nepielāgojot devas.

mijiedarbība nav paredzama.

ANTIANGINĀLIE / ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Dizopiramīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

Šo antiaritmisko līdzekļu un

Flekainīds

apsvērumiem, paredzams, ka

Symtuza vienlaicīgas lietošanas

Meksiletīns

DRV/COBI palielina šo

gadījumā jāievēro piesardzība

Propafenons

antiaritmisko līdzekļu

un, ja iespējams, ieteicams veikt

Lidokaīns (sistēmiski)

koncentrāciju plazmā.

terapeitiskās koncentrācijas

(CYP3A inhibīcija)

monitoringu.

Amiodarons Dronedarons Hinidīns Ranolazīns Digoksīns
ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns

Amiodarona, dronedarona, hinidīna vai ranolazīna lietošana vienlaicīgi ar Symtuza ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina digoksīna koncentrāciju plazmā. (P-glikoproteīna inhibīcija)

Sākotnēji pacientiem, kuri lieto Symtuza, ieteicams lietot mazāko iespējamo digoksīna devu. Digoksīna deva uzmanīgi jātitrē, lai panāktu vēlamo klīnisko efektu, vienlaicīgi vērtējot pacienta vispārējo klīnisko stāvokli.

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka klaritromicīns paaugstina darunavīra un/vai kobicistata koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija) Lietojot vienlaicīgi ar DRV/COBI, var paaugstināties klaritromicīna koncentrācija. (CYP3A inhibīcija)

Klaritromicīnu kombinējot ar Symtuza, jāievēro piesardzība.
Informācija par ieteicamo devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāskata klaritromicīna zāļu aprakstā.

9

ANTIKOAGULANTI/ANTIAGREGANTI

Apiksabāns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Edoksabāns

apsvērumiem, DRV/COBI

Rivaroksabāns

lietošana vienlaicīgi ar šiem

antikoagulantiem varētu

paaugstināt antikoagulanta

koncentrāciju, kas var palielināt

asiņošanas risku.

(CYP3A un/vai P-glikoproteīna

inhibīcija)

Dabigatrāns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Tikagrelors

apsvērumiem, DRV/COBI

lietošana vienlaicīgi ar dabigatrānu

vai tikagreloru varētu paaugstināt

antikoagulanta koncentrāciju.

(CYP3A un/vai P-glikoproteīna

inhibīcija)

Varfarīns
PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Karbamazepīns Fenobarbitāls Fenitoīns

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, DRV/COBI ietekmē var mainīties varfarīna koncentrācija plazmā.
Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka šie pretkrampju līdzekļi pazemina darunavīra un/vai kobicistata, un/vai tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai P-gp indukcija)

Symtuza un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Symtuza un dabigatrāna vai tikagrelora vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ieteicams lietot citus antiagregantus, ko neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piem., prazugrelu). Ja varfarīnu lieto vienlaicīgi ar Symtuza, ieteicams kontrolēt starptautisko standartizēto koeficientu (INR).
Symtuza un šo pretkrampju līdzekļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Okskarbazepīns
Klonazepāms
ANTIDEPRESANTI Augu izcelsmes uztura bagātinātāji Divšķautņu asinszāle

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka Symtuza var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)
Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka divšķautņu asinszāle pazemina darunavīra un/vai kobicistata, un/vai tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai P-gp indukcija)

Symtuza un okskarbazepīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Jāapsver iespēja lietot citus pretkrampju līdzekļus. Symtuza un klonazepāma vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.
Divšķautņu asinszāles un Symtuza vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

10

Paroksetīns Sertralīns
Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI Metformīns
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Klotrimazols Flukonazols Itrakonazols Izavukonazols Posakonazols
Vorikonazols
PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI Kolhicīns

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina šo antidepresantu koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija) Iepriekš iegūti dati par darunavīru, kas pastiprināts ar ritonavīru, liecināja par šo antidepresantu koncentrācijas plazmā pazemināšanos (nezināms mehānisms); iespējams, ka šī iedarbība ir specifiska ritonavīram.

Ja vienlaicīgi ar Symtuza ir nepieciešams lietot šos antidepresantus, ieteicama klīniska uzraudzība, un var būt nepieciešama antidepresantu devas pielāgošana.

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina šo antidepresantu koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina metformīna koncentrāciju plazmā. (MATE1 inhibīcija)

Pacientus, kuri lieto Symtuza, ieteicams rūpīgi uzraudzīt, un viņiem ieteicama metformīna devas pielāgošana.

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina šo pretsēnīšu līdzekļu koncentrāciju plazmā, un šie pretsēnīšu līdzekļi var paaugstināt darunavīra, kobicistata un/vai tenofovīra alafenamīda koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Jāievēro piesardzība un ieteicams klīniskais monitorings.
Ieteicama vorikonazola, posakonazola vai itrakonazola terapeitiskā monitorēšana.
Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

DRV/COBI vienlaicīgas lietošanas gadījumā var paaugstināties vai pazemināties vorikonazola koncentrācija.

Vorikonazolu nedrīkst kombinēt ar Symtuza, ja vien vorikonazola lietošana nav pamatota ar ieguvuma un riska izvērtējumu.

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina kolhicīna koncentrāciju plazmā. (CYP3A un/vai P-glikoproteīna inhibīcija)

Pacientiem ar normāliem nieru un aknu darbības rādītājiem ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt tā lietošanu, ja nepieciešama ārstēšana ar Symtuza. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīna un Symtuza kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

11

PRETMALĀRIJAS LĪDZEKĻI

Artemeters/ lumefantrīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka

DRV/COBI paaugstina

lumefantrīna koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

ANTIMIKOBAKTERIĀLIE LĪDZEKĻI

Rifampicīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka

rifampicīns pazemina darunavīra

un/vai kobicistata, un/vai

tenofovīra alafenamīda

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Rifabutīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Rifapentīns

apsvērumiem, paredzams, ka šie

antimikobakteriālie līdzekļi

pazemina darunavīra un/vai

kobicistata, un/vai tenofovīra

alafenamīda koncentrāciju plazmā.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Symtuza un artemeteru /lumefantrīnu var lietot, nekoriģējot devu, taču lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanās dēļ šāda kombinācija jālieto piesardzīgi.
Rifampicīna un Symtuza vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Symtuza un rifabutīna, un rifapentīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, rifabutīna ieteicamā deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien, trešdien un piektdien). Tā kā ir paredzama rifabutīna iedarbības pastiprināšanās, nepieciešams pastiprināti vērot, vai nerodas ar rifabutīnu saistītās blakusparādības, tai skaitā neitropēnija un uveīts. Tālāka rifabutīna devas samazināšana nav pētīta. Jāņem vērā, ka deva 150 mg divas reizes nedēļā var nenodrošināt optimālu rifabutīna kopējo iedarbību, tādējādi radot rifampicīna rezistences un ārstēšanas neveiksmes risku. Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par pacientu, kuriem ir tuberkuloze un HIV infekcija, ārstēšanu.

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI Dazatinibs Nilotinibs Vinblastīns Vinkristīns

Šis ieteikums ir atšķirīgs kā gadījumā, ja lieto ar ritonavīru pastiprinātu darunavīru. Papildu informāciju skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina šo pretaudzēju līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar Symtuza, var būt augstāka šo zāļu koncentrācija, kā rezultātā var būt pastiprinātas ar šādu zāļu lietošanu parasti saistītās nevēlamās blakusparādības. Kombinējot jebkuru no šiem pretaudzēju līdzekļiem ar Symtuza, jāievēro piesardzība.

Everolīms

Everolīma un Symtuza vienlaicīga lietošana nav
ieteicama.

12

ANTIPSIHOTISKIE/ NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Perfenazīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Risperidons

apsvērumiem, paredzams, ka

Tioridazīns

DRV/COBI paaugstina šo

neiroleptisko līdzekļu

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A, CYP2D6 un/vai P-gp

inhibīcija)

Lietojot Symtuza vienlaicīgi ar perfenazīnu, risperidonu vai tioridazīnu, ieteicama klīniska monitorēšana. Ja vienlaicīgi tiek lietots Symtuza, jāapsver šo neiroleptisko līdzekļu devas samazināšana.

Lurazidons Pimozīds Kvetiapīns Sertindols

BĒTA BLOKATORI

Karvedilols

Pamatojoties uz teorētiskiem

Metoprolols

apsvērumiem, paredzams, ka

Timolols

DRV/COBI paaugstina šo bēta

blokatoru koncentrāciju plazmā.

(CYP2D6 inhibīcija)

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Diltiazems

apsvērumiem, paredzams, ka

Felodipīns

DRV/COBI paaugstina šo kalcija

Nikardipīns

kanālu blokatoru koncentrāciju

Nifedipīns

plazmā.

Verapamils

(CYP3A inhibīcija)

KORTIKOSTEROĪDI

Budezonīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

Flutikazons

apsvērumiem, paredzams, ka

DRV/COBI paaugstina šo

kortikosteroīdu koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Lurazidona, pimozīda, kvetiapīna vai sertindola un Symtuza vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot Symtuza vienlaicīgi ar bēta blokatoriem, ieteicama klīniska monitorēšana, un jāapsver iespēja lietot mazāku bēta blokatoru devu.
Ja vienlaicīgi ar Symtuza lieto šīs zāles, ieteicams klīniski uzraudzīt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.
Symtuza un flutikazona vai budezonīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ieguvums no ārstēšanas nepārsniedz kortikosteroīdu sistēmisko blakusparādību risku.

Prednizons

Deksametazons (sistēmiski)

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka

deksametazons (lietots sistēmiski)

pazemina darunavīra un/vai

kobicistata koncentrāciju plazmā.

(CYP3A indukcija)

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Pamatojoties uz teorētiskiem

apsvērumiem, paredzams, ka

bosentāns pazemina darunavīra

un/vai kobicistata koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A indukcija)

Domājams, ka Symtuza paaugstina

bosentāna koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Symtuza vienlaicīga lietošana var palielināt kortikosteroīdu sistēmiskas iedarbības rašanās, tai skaitā Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku. Lietojot Symtuza vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem, ieteicama klīniska monitorēšana. Kombinācijā ar Symtuza deksametazons sistēmiski jālieto piesardzīgi.
Symtuza un bosentāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

13

MELNĀ RUDZU GRAUDA ATVASINĀJUMI

Piem.:

Pamatojoties uz teorētiskiem

Symtuza un melnā rudzu grauda

Dihidroergotamīns

apsvērumiem, DRV/COBI var

atvasinājumu vienlaicīga

Ergometrīns

palielināt melnā rudzu grauda

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

Ergotamīns

atvasinājumu kopējo iedarbību.

4.3 apakšpunktu).

Metilergonovīns

TIEŠAS DARBĪBAS PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI C VĪRUSHEPATĪTA (CVH) ĀRSTĒŠANAI

NS3-4A inhibitori

Boceprevīrs

Pamatojoties uz teorētiskiem

Nav ieteicams lietot Symtuza

apsvērumiem, boceprevīrs var

kopā ar boceprevīru.

pazemināt darunavīra un/vai

kobicistata koncentrāciju plazmā

un negatīvi ietekmēt tenofovīra

alafenamīda aktivēšanu šūnā un

klīnisko pretvīrusu iedarbību.

Symtuza var pazemināt

boceprevīra koncentrāciju plazmā.

Glekaprevīrs/pibrentasvīrs

Pamatojoties uz teorētiskiem

Nav ieteicams lietot Symtuza

apsvērumiem, paredzams, ka

kopā ar

DRV/COBI var pastiprināt

glekaprevīru/pibrentasvīru.

glekaprevīra un pibrentasvīra

iedarbību.

(P-gp, BCRP un/vai OATP1B1/3

inhibīcija).

Simeprevīrs

Pamatojoties uz teorētiskiem

Nav ieteicams lietot Symtuza

apsvērumiem, paredzams, ka

kopā ar simeprevīru.

DRV/COBI paaugstina

simeprevīra koncentrāciju plazmā.

Simeprevīrs var paaugstināt

darunavīra un/vai kobicistata

koncentrāciju plazmā.

Daklatazvīrs

Pamatojoties uz teorētiskiem

Symtuza un sofosbuvīru,

Ledipazvīrs

apsvērumiem, klīniski nozīmīga sofosbuvīru/ledipazvīru vai

Sofosbuvīrs

mijiedarbība nav paredzama.

daklatazvīru var lietot vienlaicīgi

bez devu pielāgošanas.

Augu izcelsmes līdzekļi

Divšķautņu asinszāle (Hypericum Pamatojoties uz teorētiskiem

Symtuza lietošana vienlaicīgi ar

Perforatum)

apsvērumiem, divšķautņu asinszāle šīm zālēm ir kontrindicēta (skatīt

var būtiski samazināt DRV/COBI 4.3. apakšpunktu).

(CYP3A4 indukcija) un TAF

kopējo iedarbību.

(P-gp indukcija)

14

HMG Co-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Atorvastatīns

Atorvastatīns (10 mg reizi dienā): HMG CoA reduktāzes inhibitoru

Fluvastatīns

atorvastatīna AUC ↑ 290%

un Symtuza vienlaicīga lietošana

Pitavastatīns Pravastatīns Rosuvastatīns

atorvastatīna Cmax ↑ 319% atorvastatīna Cmin NN

var paaugstināt lipīdu līmeni pazeminošā līdzekļa koncentrāciju plazmā, kā

Rosuvastatīns (10 mg reizi dienā): rezultātā var rasties nevēlamās

rosuvastatīna AUC ↑ 93%

blakusparādības, piemēram,

rosuvastatīna Cmax ↑ 277% rosuvastatīna Cmin NN

miopātija. Ja vēlams lietot HMG CoA reduktāzes inhibitorus un

Symtuza, ieteicams sākt ar

Pamatojoties uz teorētiskiem

mazāko devu un titrēt to uz

apsvērumiem, paredzams, ka

augšu, līdz panākta vēlamā

DRV/COBI var paaugstināt

klīniskā iedarbība, vienlaicīgi

fluvastatīna, pitavastatīna,

uzraugot drošumu.

pravastatīna, lovastatīna un

Lovastatīns

simvastatīna koncentrāciju plazmā. Symtuza un lovastatīna vai

Simvastatīns

(CYP3A inhibīcija un/vai

simvastatīna vienlaicīga lietošana

transports)

ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

Vienlaicīga lietošana ir

apsvērumiem, sagaidāms, ka

kontrindicēta (skatīt 4.3.

vienlaicīgas lietošanas gadījumā apakšpunktu)

Symtuza varētu paaugstināt

lomitapīda koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

H2 RECEPTORU ANTAGONISTI

Cimetidīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Famotidīns

apsvērumiem, mehānistiska

Symtuza var lietot kopā ar H2 receptoru antagonistiem bez

Nizatidīns

mijiedarbība nav paredzama.

devu pielāgošanas.

Ranitidīns

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Lietojot vienlaicīgi ar Symtuza,

Sirolīms

apsvērumiem, paredzams, ka

nepieciešama imūnsupresanta

Takrolīms

DRV/COBI paaugstina šo

terapeitiskā monitorēšana.

imūnsupresantu koncentrāciju

plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Paredzams, ka ciklosporīna

vienlaicīga lietošana paaugstina

Everolīms

tenofovīra alafenamīda

Everolīma un Symtuza

koncentrāciju plazmā.

vienlaicīga lietošana nav

(P-gp inhibīcija)

ieteicama.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Pamatojoties uz teorētiskiem

Salmeterola un Symtuza

apsvērumiem, paredzams, ka

vienlaicīga lietošana nav

DRV/COBI paaugstina salmeterola ieteicama. Šāda kombinācija var

koncentrāciju plazmā.

palielināt ar salmeterolu saistīto

(CYP3A inhibīcija)

kardiovaskulāro blakusparādību

risku — pie tām pieder QT

pagarinājums, sirdsklauves un

sinusa tahikardija.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI/ OPIĀTU ATKARĪBAS ĀRSTĒŠANA

Buprenorfīns/ naloksons

Pamatojoties uz teorētiskiem

Lietojot vienlaicīgi ar Symtuza,

apsvērumiem, DRV/COBI var

buprenorfīna devas pielāgošana

paaugstināt buprenorfīna un/vai var nebūt nepieciešama, taču

norbuprenorfīna koncentrāciju

ieteicams rūpīgi vērot, vai

plazmā.

nerodas opiātu izraisītas

toksicitātes pazīmes.

15

Metadons

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, DRV/COBI var paaugstināt metadona koncentrāciju plazmā.

Lietojot ar ritonavīru pastiprinātu

darunavīru, novērota metadona

koncentrācijas plazmā neliela

pazemināšanās. Papildu

informāciju skatīt darunavīra zāļu

aprakstā.

Fentanils

Pamatojoties uz teorētiskiem

Oksikodons

apsvērumiem, DRV/COBI var

Tramadols

paaugstina šo pretsāpju līdzekļu

koncentrāciju plazmā.

(CYP2D6 un/vai CYP3A

inhibīcija)

KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI UZ ESTROGĒNU BĀZES

Drospirenons Etinilestradiols

drospirenona AUC ↑ 58%

(3 mg/0,02 mg reizi dienā)

drospirenona Cmax ↑ 15% drospirenona Cmin NN

Etinilestradiols Noretindrons

etinilestradiola AUC  30% etinilestradiola Cmax  14% etinilestradiola Cmin NN
Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, DRV/COBI var izmainīt noretindrona koncentrāciju plazmā.

FOSFODIESTERĀZES-5 (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas ārstēšanai

Pamatojoties uz teorētiskiem

Sildenafils

apsvērumiem, paredzams, ka

Tadalafils

DRV/COBI paaugstina šo PDE-5

Vardenafils

inhibitoru koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Uzsākot vienlaicīgu Symtuza lietošanu, metadona devas pielāgošana nav paredzama. Ieteicama klīniskā monitorēšana, jo dažiem pacientiem var būt nepieciešama uzturošās terapijas pielāgošana.
Lietojot Symtuza vienlaicīgi ar šiem pretsāpju līdzekļiem, ieteicama klīniska monitorēšana.
Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaicīgi ar Symtuza, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus. Pacientēm, kuras estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga, lai noteiktu estrogēnu deficīta izpausmes. Ja Symtuza tiek lietots vienlaicīgi ar drospiredonu saturošiem preparātiem, ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija.
Ja vienlaicīgi ar Symtuza lieto PDE-5 inhibitorus erektilās disfunkcijas ārstēšanai, jāievēro piesardzība. Ja indicēta Symtuza lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams, lai sildenafila deva, lietojot vienreizējas devas veidā, nepārsniegtu 25 mg 48 stundu laikā, vardenafila deva, lietojot vienreizējas devas veidā, nepārsniegtu 2,5 mg 72 stundu laikā un tadalafila deva, lietojot vienreizējas devas veidā, nepārsniegtu 10 mg 72 stundu laikā.

Avanafils

Avanafila un Symtuza vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

16

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai
Sildenafils Tadalafils

Pamatojoties uz teorētiskiem apsvērumiem, paredzams, ka DRV/COBI paaugstina šo PDE-5 inhibitoru koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Dekslansoprazols

Pamatojoties uz teorētiskiem

Esomeprazols

apsvērumiem, mehānistiska

Lansoprazols

mijiedarbība nav paredzama.

Omeprazols

Pantoprazols

Rabeprazols

SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Pamatojoties uz teorētiskiem

Klorazepāts

apsvērumiem, paredzams, ka

Diazepāms

DRV/COBI paaugstina šo

Estazolāms

sedatīvo/ miega līdzekļu

Flurazepāms

koncentrāciju plazmā.

Midazolāms (parenterāli)

(CYP3A inhibīcija)

Zolpidēms

Midazolāms (perorāli) Triazolāms

Sildenafila droša un efektīva deva pulmonālas arteriālās hipertensijas ārstēšanai, lietojot vienlaicīgi ar Symtuza, nav noteikta. Ir palielināta iespējamība, ka varētu rasties ar sildenafilu saistītās nevēlamās blakusparādības (tai skaitā redzes traucējumi, hipotensija, paildzināta erekcija un samaņas zudums). Tāpēc Symtuza lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu, ja to izmanto pulmonālas arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Symtuza lietošana vienlaicīgi ar tadalafilu, ja to izmanto pulmonālas arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama.
Symtuza var lietot kopā ar protonu sūkņa inhibitoriem bez devu pielāgošanas.
Lietojot Symtuza vienlaicīgi ar šiem sedatīvajiem/ miega līdzekļiem, ieteicama klīniska monitorēšana, un jāapsver iespēja lietot mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa devu.
Vienlaicīgi lietojot Symtuza un parenterāli ievadītu midazolāmu, jāievēro piesardzība.
Ja Symtuza lieto vienlaicīgi ar parenterāli ievadītu midazolāmu, ārstēšanai jānotiek intensīvās terapijas nodaļā vai līdzvērtīgos apstākļos, kur tiek nodrošināta rūpīga klīniska uzraudzība un atbilstīga medicīniskā aprūpe elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma devu, it īpaši, ja lieto vairāk nekā vienu midazolāma devu.
Symtuza un perorāla midazolāma vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

17

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu par darunavīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda lietošanu (atsevišķi vai kombinācijā) sievietēm grūtniecības laikā nav. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo un augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Darunavīru/kobicistatu (divas no Symtuza sastāvdaļām) lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 5.2. apakšpunktu), kas būt saistīts ar palielinātu risku, ka terapija būs neveiksmīga un ka HIV tiks nodots bērnam. Tādēļ terapiju ar Symtuza grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām Symtuza lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai darunavīrs, kobicistats vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka darunavīrs, kobicistats un tenofovīrs izdalās pienā.
Ņemot vērā gan iespējamo HIV transmisiju, gan iespējamās nevēlamās blakusparādības ar krūti barotiem zīdaiņiem, mātēm jānorāda, ka nedrīkst barot ar krūti, ja tiek lietots Symtuza.
Fertilitāte
Dati par darunavīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, Symtuza nav paredzama ietekme uz reprodukcijas spēju vai fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka Symtuza lietošanas laikā iespējams reibonis (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Vispārējā informācija par Symtuza drošumu ir balstīta uz datiem no randomizēta, dubultmaskēta salīdzinošā 2. fāzes pētījuma GS-US-299-0102 (D/C/F/TAF grupā N= 103), diviem 3. fāzes pētījumiem TMC114FD2HTX3001 (AMBER, D/C/F/TAF grupā N= 362) un TMC114IFD3013 (EMERALD, D/C/F/TAF grupā N= 763) un visiem pieejamajiem klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas datiem par šo zāļu sastāvdaļām. Tā kā Symtuza sastāvā ietilpst darunavīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds, ir paredzamas ar katru atsevišķo sastāvdaļu saistītās blakusparādības.
Biežākās (>5%) nevēlamās blakusparādības iepriekš neārstētiem pacientiem 2. fāzes pētījumā (GS299-0102) un 3. fāzes pētījumā (AMBER, TMC114FD2HTX3001) bija caureja (20,0%), izsitumi (12,0%), galvassāpes (11,6%), slikta dūša (8,8%) un nogurums (7,1%).
Biežākās (>5%) nevēlamās blakusparādības, kādas novērotas iepriekš ārstētiem pacientiem ar vīrusu nomākumu (EMERALD pētījums TMC114IFD3013), bija caureja (7,9%), galvassāpes (7,6%) un sāpes vēderā (5,4%).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
18

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši sistēmas orgānu klasifikācijai (SOK) un biežumam. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēma pēc MedDRA klasifikācijas Biežuma kategorija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi bieži Imūnās sistēmas traucējumi retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži

Blakusparādība
anēmija
paaugstināta jutība (pret zālēm), imūnsistēmas reaktivācijas iekaisuma sindroms
anoreksija, cukura diabēts, hiperholesterinēmija, paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis, hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija

retāk Psihiskie traucējumi bieži Nervu sistēmas traucējumi ļoti bieži

dislipidēmija, hiperglikēmija neparasti sapņi galvassāpes

bieži Kuņģa-zarnu trakta traucējumi ļoti bieži

reibonis caureja, slikta dūša

bieži

vemšana, sāpes vēderā, piepūsts vēders,

dispepsija, meteorisms, paaugstināts aizkuņģa

dziedzera enzīmu līmenis

retāk Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi bieži
retāk Ādas un zemādas audu bojājumi ļoti bieži

akūts pankreatīts
paaugstināts aknu enzīmu līmenis akūts hepatītsa, citolītisks hepatītsa
izsitumi (tai skaitā makulāri, makulopapulāri, papulāri, eritematozi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un alerģisks dermatīts)

bieži

nieze, nātrene

retāk

angioedēma

reti

zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiema, Stīvensa-Džonsona

sindromsa

nav zināmi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi bieži

toksiska epidermas nekrolīzea, akūta ģeneralizēta ekzantematoza pustulozea
artralģija, mialģija

retāk

osteonekroze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastijaa

19

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

astēnija, nespēks

Izmeklējumi

bieži

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

a
Papildu blakusparādības, kas novērotas tikai ar darunavīru/ritonavīru citos pētījumos vai pēc zāļu reģistrācijas.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Izsitumi Izsitumi ir bieža zāļu blakusparādība ar darunavīru ārstētiem pacientiem. Izsitumi lielākoties bija viegli līdz vidēji smagi, un bieži tie radās pirmo četru ārstēšanas nedēļu laikā, bet, turpinot zāļu lietošanu, izzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu). 2./3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pacienti, 12,0% pacientu (56/465), kuri saņēma Symtuza, radās izsitumi (lielākoties 1. pakāpes), 1,5% pacientu (7/465) izsitumu dēļ tika pārtraukta ārstēšana, un vienam no šiem pacientiem iemesls tam bija izsitumi un paaugstināta jutība. 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās iepriekš ārstēti pacienti ar vīrusu nomākumu (EMERALD pētījums TMC114IFD3013), 3,7% pacientu (28/763), kuri lietoja Symtuza, radās izsitumi (lielākoties 1. pakāpes), un ārstēšana izsitumu dēļ nevienam pacientam netika pārtraukta.

Vielmaiņas raksturlielumi Antiretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Symtuza 3. fāzes pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem 48. nedēļā novēroja tukšā dūšā noteiktu lipīdu raksturlielumu kopējā holesterīna līmeņa, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstinājumu salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Paaugstinājuma mediāna salīdzinājumā ar sākumstāvokli 48. nedēļā D/C/F/TAF grupā bija lielāka nekā DRV/COBI+F/TDF grupā.

Kopējā holesterīna līmeņa izmaiņu mediāna bija 0,74 mmol/l, lietojot D/C/F/TAF, un 0,27 mmol/l, lietojot DRV/COBI + /F/TDF (p < 0,001). 48. nedēļā izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli novēroja šādiem parametriem: tiešais ZBL holesterīns (0,45 mmol/l, lietojot D/C/F/TAF, un 0,13 mmol/l, lietojot DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001), ABL holesterīns (0,11 mmol/l, lietojot D/C/F/TAF, un 0,04 mmol/l, lietojot DRV/COBI+F/TDF, p = 0,001), kā arī triglicerīdi (0,27 mmol/l, lietojot D/C/F/TAF, un -0,16 mmol/l, lietojot DRV/COBI+F/TDF, p <0,001).

Skeleta-muskuļu bojājumi Saistībā ar HIV proteāzes inhibitoriem, it īpaši, ja tie lietoti kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeni, mialģiju, miozītu un, retos gadījumos, rabdomiolīzi.

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai pēc ilgstošas CART lietošanas. Biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas iekaisuma sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem CART laikā ir smags imūndeficīts, var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Ir ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), tomēr paziņotais sākuma laiks ir mainīgāks, un šie notikumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana pacientiem ar hemofīliju Ir bijuši ziņojumi par spontānu asiņošanu pacientiem ar hemofīliju, kuri lietojuši antiretrovīrusu proteāzes inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

20

Prognozējamā kreatinīna klīrensa samazinājums Kobicistats paaugstina kreatinīna koncentrāciju serumā, jo kavē kreatinīna tubulāro sekrēciju, taču tas neietekmē nieru glomerulāro funkciju, ja to vērtē, par filtrācijas marķieri izmantojot, piemēram, cistatīnu C (Cyst C).
Symtuza 3. fāzes pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem pirmajā novērtējumā ārstēšanas periodā (2. nedēļā) bija vērojama paaugstināta kreatinīna koncentrācija serumā un eGFRCG samazinājums, un šie rādītāji saglabājās stabili līdz 48. nedēļai. 48. nedēļā izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli darunavīra/ kobicistata/ emtricitabīna /tenofovīra alafenamīda (D/C/F/TAF) grupā bija mazākas nekā darunavīra+kobicistata+ emtricitabīna/ tenofovīra dizoproksila fumarāta (D+C+F/TDF) grupā. eGFRCG izmaiņu mediāna bija -5,5 ml/min D/C/F/TAF grupā un -12,0 ml/min D+C+F/TDF grupā (p =< 0,001). Par filtrācijas marķieri izmantojot Cyst C, prognozējamā glomerulārās filtrācijas ātruma izmaiņu mediāna, aprēķinot pēc formulas CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC), bija attiecīgi 4,0 ml/min/1,73 m² un 1,6 ml/min/1,73 m² (p = 0,001).
Pediatriskā populācija
Pētījumi par Symtuza drošumu pediatriskajiem pacientiem nav veikti. Tomēr Symtuza sastāvdaļas darunavīra, kas tika lietots kopā ar ritonavīru, drošums tika vērtēts klīniskajā pētījumā TMC114-C230 (N = 12), bet pētījumā GS-US-292-0106 (N = 50) tika vērtēts fiksētu devu kombinācijas, kuras sastāvā ietilpa elvitegravīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds, drošums. Šajos pētījumos iegūtie dati liecināja, ka Symtuza sastāvdaļu vispārējais drošuma profils pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem, kuru ķermeņa masa bija vismaz 40 kg, bija līdzīgs pieaugušo populācijā novērotajam (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kuriem vienlaicīgi ir B un/vai C hepatīta vīrusa infekcija Pieejama ierobežota informācija par Symtuza sastāvdaļu lietošanu pacientiem, kuriem vienlaicīgi ir B un/vai C hepatīta vīrusa infekcija.
No 1968 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru kopā ar ritonavīru devās 600/100 mg divreiz dienā, 236 pacientiem vienlaicīgi bija B vai C hepatīta infekcija. Pacientiem ar vienlaicīgi esošu tādu infekciju bija lielāka iespējamība, ka varētu būt sākotnēji vai ārstēšanas rezultātā radies paaugstināts aknu transamināžu līmenis, nekā pacientiem, kuriem nebija hroniska vīrushepatīta. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums, lietojot kombinācijā ar elvitegravīru un kobicistatu fiksētu devu kombinācijas tablešu veidā, vērtēts aptuveni 70 pacientiem ar vienlaicīgu HIV un BHV infekciju, kuri pašlaik saņem terapiju HIV infekcijas ārstēšanai nemaskētā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249). Pamatojoties uz šo ierobežoto pieredzi, domājams, ka emtricitabīna/ tenofovīra alafenamīda drošuma raksturlielumi pacientiem ar vienlaicīgu HIV un BHV infekciju ir līdzīgi kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pieredze ar akūtu Symtuza pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Pārdozēšanas gadījumā jāvēro, vai pacientam nerodas toksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Symtuza pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Ārstēšana Symtuza pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus atbalstošus pasākumus, tai skaitā organisma stāvokļa svarīgāko rādītāju uzraudzīšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
21

Tā kā darunavīrs un kobicistats izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nav pamata uzskatīt, ka tos varētu būtiskā apjomā izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Emtricitabīnu var izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā; 3 stundas ilgā dialīzē, kas sākas 1,5 stundu laikā pēc emtricitabīna lietošanas, var izvadīt aptuveni 30% no emtricitabīna devas. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma hemodialīzes ceļā, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu vai tenofovīru var izvadīt peritoneālās dialīzes ceļā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas, ATĶ kods: J05AR22.
Darbības mehānisms
Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu atšķelšanos ar vīrusu inficētajās šūnās, tādējādi kavējot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Kobicistats ir uz mehānismu balstīts CYP3A apakšgrupas citohroma P450 inhibitors. CYP3A mediētā metabolisma inhibīcija kobicistata ietekmē palielina CYP3A substrātu, piemēram, darunavīra, kopējo sistēmisko iedarbību, jo tā biopieejamību ierobežo un pusperiodu saīsina no CYP3A atkarīgais metabolisms.
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezoksicitidīna nukleozīdu analogs. Šūnu enzīmu ietekmē notiek emtricitabīna fosforilācija, veidojoties emtricitabīna trifosfātam. Emtricitabīna trifosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV reversās transkriptāzes (RT) starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu.
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) fosfonamidāta priekšzāles. Tenofovīra alafenamīds spēj iekļūt šūnās un, tā kā tam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra dizoproksils spēj koncentrēt tenofovīru perifēro asiņu mononukleārās šūnās (PAM) (tai skaitā limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz farmakoloģiski aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV replikāciju, ar HIV RT starpniecību iekļaujoties vīrusa DNS, izraisot DNS ķēdes pārrāvumu.
Pretvīrusu darbība in vitro
Darunavīram, emtricitabīnam un tenofovīra alafenamīdam pierādīta savstarpēji papildinoša vai sinerģistiska pretvīrusu darbība divu zāļu kombināciju pētījumos ar šūnu kultūrām.
Darunavīrs ir aktīvs pret laboratorijās izmantotiem HIV-1 celmiem un klīniskajiem izolātiem, kā arī pret laboratorijās izmantotiem HIV-2 celmiem akūti inficētu T šūnu līnijās, cilvēka PAM un cilvēka monocītos/ makrofāgos; EC50 mediāna ir no 1,2 līdz 8,5 nM (no 0,7 līdz 5,0 ng/ml). Darunavīrs in vitro uzrāda pretvīrusu darbību pret plašu HIV-1 M grupas paneli (A, B, C, D, E, F, G) un pret O grupas primārajiem izolātiem; EC50 vērtību diapazons ir no < 0,1 līdz 4,3 nM. Šīs EC50 vērtības bija ievērojami zemākas par koncentrācijas diapazonu, kādā 50% šūnu uzrāda toksicitāti (no 87 µM līdz > 100 µM).
Kobicistatam nav konstatējama pretvīrusu darbība pret HIV-1, un tas nedarbojas kā darunavīra, emtricitabīna vai tenofovīra pretvīrusu darbības antagonists.
22

Emtricitabīna pretvīrusu darbība pret laboratoriskajiem un klīniskajiem HIV-1 izolātiem novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un PAM. Emtricitabīna EC50 bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 μM. Šūnu kultūrā emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu efektu pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G tipu (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 μM), un tas uzrādīja celmam specifisku aktivitāti pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 μM).
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu darbība pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV-1 B apakštipa izolātiem vērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, PAM, primārās monocītu/ makrofāgu šūnās un CD4+ T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Šūnu kultūrā tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu efektu pret HIV-1 grupām (M, N un O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipu (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM), un tas uzrādīja celmam specifisku aktivitāti pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).
Rezistence
In vitro pret darunavīru rezistenta vīrusa selekcija no savvaļas tipa HIV-1 bija ilgstoša (> 3 gadi). Selekcionētie vīrusi nespēja augt darunavīra klātbūtnē, ja tā koncentrācija pārsniedza 400 nM. Šādos apstākļos selekcionētajiem vīrusiem, kuri uzrādīja samazinātu jutību pret darunavīru (diapazons: 23– 50 reižu) bija 2 līdz 4 aminoskābju substitūcijas proteāzes gēnā. Selekcijas eksperimentā iegūto vīrusu samazinātā jutība nebija skaidrojama ar šo proteāzes mutāciju rašanos.
In vivo no klīnisko pētījumu datiem par pacientiem, kuriem bija ART lietošanas pieredze, no kuriem visiem bija proteāzes inhibitoru lietošanas pieredze, iegūta informācija par HIV-1 proteāzes mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).
Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.
HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu ir vērojama HIV-1 RT K65R mutācijas ekspresija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija. HIV-1 izolātiem ar K65R mutāciju ir zema līmeņa samazināta jutība pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu.
Iepriekš neārstētiem pacientiem
Dubultmaskētā 3. fāzes pētījumā TMC114FD2HTX3001 (AMBER) rezistenci pārbaudīja, izmantojot paraugus no pacientiem ar protokolā definētu viroloģisku neveiksmi un HIV-1 RNS līmeni ≥400 kopiju/ml; paraugi bija iegūti neveiksmes laikā vai vēlāk.

2. tabula. Rezistences rašanās AMBER pētījumā (48. nedēļa)

Ārstēšanas grupa Symtuza DRV/COBI+F/TDF

Pacienti N 362 363

Pacienti ar PDVN, n (%) 8 (2,2) 6 (1,7)

Pacienti ar PDVN un pēc
pētījuma sākuma iegūtiem datiem par rezistenci, n (%) 7 (1,9) 2 (0,6)

Pēc pētījuma sākuma konstatētas ar rezistenci saistītas mutācijasa, n

Primāra PI vai DRV terapija 0 0

N(t)RTI 1 (M184M/I/Vb)
0

PDVN = protokolā definēta viroloģiskā neveiksme
a
Ar rezistenci saistītās mutācijas ir balstītas uz IAS-USA
b
Fenotipiskās rezistences pret FTC un 3TC nodošana; pacientam bija NNRTI mutācija K103N atlases laikā

Pacientiem ar vīrusu nomākumu

3. fāzes pētījumā TMC114IFD3013 (EMERALD) dažām pētāmajām personām ar protokolā definētu simptomu atjaunošanos bija piemērota rezistences pārbaužu veikšana pēc pētījuma sākuma. Genotipu

23

pēc pētījuma sākuma noteica vienai pētāmajai personai D/C/F/TAF grupā un 3 pētāmajām personām kontroles grupā, kam bija atjaunošies simptomi: nenovēroja ar rezistenci pret DRV, primāru PI terapiju, TDF/TAF vai FTC saistītas mutācijas.
Krusteniskā rezistence ar HIV-1 inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem vai pacientiem ar vīrusu nomākumu Pret emtricitabīnu rezistents vīruss ar M184M/I/V mutāciju bija krusteniski rezistents pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret abakavīru, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.
Klīniskie dati
Pacienti, kuriem iepriekš nav ārstēta HIV-1 infekcija
Dubultmaskētā 3. fāzes pētījumā TMC114FD2HTX3001 (AMBER) iepriekš neārstēti pacienti tika randomizēti, lai vienreiz dienā saņemtu vai nu Symtuza (N = 362), vai kombinētu terapiju ar darunavīra un kobicistata fiksētu devu kombināciju un emtricitabīna un tenofovīra dizoproksila fumarāta (F/TDF) fiksētu devu kombināciju (N = 363). Viroloģisku atbildes reakciju definēja kā < 50 kopiju/ml 48. nedēļā, izmantojot snapshot pieeju.
725 pacientu vecuma mediāna bija 34 gadi (diapazons 18-71 gads), 88,3% bija vīrieši, 83,2% bija baltādainie, 11,1% bija tumšādainie, bet 1,5% bija aziāti. Vidējais sākotnējais HIV-1 RNS līmenis plazmā un sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija attiecīgi 4,48 log10 kopijas/ml (SN = 0,61) un 453 x 106 šūnas/l (diapazons 38 – 1456 x 106 šūnas/l).

3. tabula. Viroloģiskie rezultāti pētījumā AMBER 48. nedēļā (FDA Snapshot analīze)

Viroloģiskā atbildes reakcija, % HIV-1 RNS <50 kopiju/ml Atšķirība starp ārstēšanas grupāma
Viroloģiska neveiksmeb HIV-1 RNS ≥50 kopiju/ml Viroloģiska neveiksme, kuras dēļ tiek pārtraukta pētījuma
zāļu lietošana Citu iemeslu dēļ pārtraukta pētījuma zāļu lietošana un pēdējais pieejamais HIV-1 RNS līmeņa rādītājs ≥50 kopiju/mle
Nav viroloģisko datuc Iemesli Pārtraukta dalība pētījumā nevēlamo blakusparādību vai nāves dēļ Citu iemeslu dēļ pārtraukta pētījuma zāļu lietošana un
pēdējais pieejamais HIV-1 RNS līmeņa rādītājs
<50 kopiju/ml Trūkst datu par "loga" periodu, taču ir pētījumāf
Viroloģiska atbildes reakcija (HIV-1-RNS <50 kopiju/ml; Snapshot analīze) pa apakšgrupām, n/N (%) Vecums
<50 gadu ≥50 gadu Dzimums Vīrieši Sievietes Rase Tumšādainie Citi

Symtuza N = 362

DRV/COBI +F/TDF N = 363

91,4%

88,4%

2,7 (95% TI: -1,6; 7,1)

4,4%

3,3%

2,5% 0,3%d

2,5% 0

1,7%

0,8%

4,1% 2,2% 1,1%

8,3% 4,4% 2,5%

0,8%

1,4%

299/326 (91,7%) 32/36 (88,9%)
292/318 (91,8%) 39/44 (88,6%)
34/40 (85,0%) 281/305 (92,1%)

293/331 (88,5%) 28/32 (87,5%)
289/322 (89,8%) 32/41 (78,0%)
34/40 (85,0%) 275/309 (89,0%)

24

Sākotnējā vīrusu slodze ≤100 000 kopiju/ml >100 000 kopiju/ml
Sākotnējais CD4+ šūnu skaits <200 šūnu/mm3 ≥200 šūnu/mm3
CD4+ šūnu skaits nozīmē izmaiņas salīdzinājumā ar
sākumstāvokli

278/303 (91,7%) 53/59 (89,8%)
16/22 (72,7%) 315/340 (92,6%)
188,7

265/293 (90,4%) 56/70 (80,0%)
25/29 (86,2%) 296/334 (88,6%)
173,8

a
Pamatojoties uz atbilstoši apakšgrupai pielāgoto MH testu, kur stratifikācijas faktori ir HIV-1 RNS līmenis (≤100 000
vai > 100 000 kopiju/ml) un CD4+ šūnu skaits (< 200 vai ≥200 šūnu/µl).
b
Iekļautas pētāmās personas, kurām HIV-1 RNS līmenis 48. nedēļas "logā" bija ≥50 kopiju/ml; pētāmās personas, kurām priekšlaicīgi pārtraukta zāļu lietošana efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ saskaņā ar pētnieka novērtējumu; pētāmās personas, kurām pārtraukta zāļu lietošana citu iemeslu, nevis nevēlamo blakusparādību (NB), nāves vai efektivitātes trūkuma dēļ un kurām HIV-1 RNS līmenis pārtraukšanas laikā bija ≥ 50 kopiju/ml.
c
295. diena – 378. diena
d
Pētāmajai personai tika sasniegts viroloģiskais mērķa kritērijs (pēdējais zāļu lietošanas laikā noteiktais HIV-1 RNS
līmenis 31 kopija/ml).
e
Iemesli zāļu lietošanas pārtraukšanai ietvēra novērošanas pārtraukšanu (4 un 2 pētāmās personas), pētāmo personu izstāšanos (1 un 1 pētāmā persona) un citus iemeslus (1 un 0 pētāmās personas).
f
Iemesli zāļu lietošanas pārtraukšanai ietvēra novērošanas pārtraukšanu (0 un 23 pētāmās personas), ārsta lēmumu (2 un 0
pētāmās personas), pētāmo personu izstāšanos (1 un 5 pētāmās personas) un citus iemeslus (1 un 1 pētāmā persona).

Kaulu minerālā blīvuma izmaiņas

Pētījumā, kurā piedalījās iepriekš neārstēti pacienti, Symtuza pēc 48 nedēļu ilgas ārstēšanas nebija saistīts ar kaulu minerālā blīvuma (KMB) samazināšanos, vai arī tā bija mazāka, salīdzinot ar DRV/COBI+F/TDF grupā novēroto, ko ar DXA analīzes metodi noteica gūžas kaulā (LS vidējās procentuālās izmaiņas: 0,17% un -2,69%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļā (LS vidējās procentuālās izmaiņas: -0,68% un -2,38%, p =0,004). Dati par ilgāku laika posmu vēl nav pieejami.

Nieru darbības rādītāju izmaiņas

Pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pacienti,salīdzinot ar kontroles grupu (DRV/COBI+F/TDF), Symtuza bija saistīts ar mazāku ietekmi uz glomerulārās filtrācijas ātrumu, ko noteica pēc Cockcroft-Gault metodes.

Pacienti, kuriem iepriekš ir ārstēta HIV-1 infekcija

3. fāzes pētījumā TMC114IFD3013 (EMERALD) vērtēja Symtuza efektivitāti ar HIV-1 inficētiem pacientiem ar viroloģisku nomākumu (HIV-1 RNS mazāk nekā 50 kopiju/ml). Pacientiem bija viroloģisks nomākums vismaz 2 mēnešus, un vīrusu slodze virs 50 HIV-1 RNS kopijām/ml viena gada laikā pirms iesaistīšanas pētījumā bija palielinājusies ne vairāk kā vienu reizi. Pacienti varēja piedalīties pētījumā, ja viņiem iepriekš bija pieredzēta neveiksme, lietojot jebkādu ARV shēmu bez darunavīra. Pacientiem anamnēzē nebija viroloģiskas neveiksmes, lietojot shēmas uz darunavīra bāzes, un, ja bija pieejamas vēsturiskās genotipēšanas analīzes, viņiem nebija ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju. Pacienti saņēma stabilu ARV shēmu (vismaz 6 mēnešus), ko veidoja proteāzes inhibitors kopā ar pastiprinātāju [vai nu darunavīrs reizi dienā, vai atazanavīrs (abi pastiprināti ar ritonavīru vai kobicistatu), vai lopinavīrs kopā ar ritonavīru] kombinācijā ar emtricitabīnu un TDF. Viņiem vai nu tika mainīta terapija uz Symtuza (N = 763), vai arī tika turpināta iepriekšējā ārstēšanas shēma (N = 378) (randomizācija 2:1).

Pacientu vecuma mediāna bija 46 gadi (diapazons 19-78 gadi), 82% bija vīrieši, 75,5% bija baltādainie, 20,9% bija tumšādainie, bet 2,3% bija aziāti. Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna bija 628 x 106 šūnu/mm3 (diapazons 111-1921 x 106 šūnu/mm3).

25

4. tabula. Viroloģiskie rezultāti 48. nedēļā pētījumā EMERALD

Symtuza N = 763

bPI+F/TDF N = 378

Protokolā definēta virēmijas atjaunošanāsa Kumulatīvie rādītāji līdz 48. nedēļai, %

Protokolā definētas atjaunošanās biežums (95% TI)b

2,5% (1,5; 3,9)

2,1% (0,9; 4,1)

Proporciju atšķirība

0,4 (95% TI: -1,5; 2,2)

FDA Snapshot analīzes rezultāti 48. nedēļā

HIV-1 RNS <50 kopiju/ml Viroloģiska neveiksmec
Atšķirība starp ārstēšanas grupāmd

94,9%

93,7%

0,8%

0,5%

0,3 (95% TI: -0,7; 1,2)

HIV-1 RNS ≥50 kopiju/ml 48. nedēļā

0,5%

0,5%

Viroloģiska neveiksme, kuras dēļ tiek pārtraukta pētījuma zāļu lietošana

0

0

Viroloģiska neveiksme - citu iemeslu dēļ pārtraukta pētījuma zāļu

0,3%

0

lietošana un pēdējais pieejamais HIV-1 RNS līmeņa rādītājs ≥50 kopiju/ml
Nav viroloģisku datu 48. nedēļas laika "logā"e

4,3%

5,8%

Iemesli

Pārtraukta dalība pētījumā nevēlamo blakusparādību vai nāves dēļ

1,4%

1,1%

Pārtraukta dalība pētījumā citu iemeslu dēļ Trūkst datu par "loga" periodu, taču ir pētījumāb Protokolā definēta virēmijas atjaunošanāsa Kumulatīvie rādītāji līdz
48. nedēļai pa apakšgrupām, %

2,5% 0,4%

4,2% 0,5%

Vecums

<50 gadu

13/507 (2,6%) 7/252 (2,8%)

≥50 gadu

6/256 (2,3%) 1/126 (0,8%)

Dzimums

Vīrieši

14/623 (2,2%) 7/313 (2,2%)

Sievietes

5/140 (3,6%) 1/65 (1,5%)

Rase

Tumšādainie

6/155 (3,9%) 1/82 (1,2%)

Citi

13/597 (2,2%) 7/293 (2,4%)

Iepriekš bijusi neveiksme ARV lietošanas laikā

0

16/647 (2,5%) 8/325 (2,5%)

≥1

3/116 (2,6%)

0/53 (0%)

a
Divos secīgos mērījumos HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/ml vai - pārtraukšanas gadījumā vai 48. nedēļā jebkāda iemesla dēļ

(vienā mērījumā) HIV-1 RNS ≥ 50 kopiju/ml salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju (ieskaitot)
b
Precīzā Clopper-Pearson testa divpusējais 95% TI
c
Iekļautas pētāmās personas, kurām 48. nedēļas "logā" bija ≥50 kopiju/ml; pētāmās personas, kurām priekšlaicīgi

pārtraukta zāļu lietošana efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ saskaņā ar pētnieka novērtējumu; pētāmās personas,

kurām pārtraukta zāļu lietošana citu iemeslu, nevis nevēlamo blakusparādību (NB), nāves vai efektivitātes trūkuma dēļ

un kurām HIV-1 RNS līmenis pārtraukšanas laikā bija ≥ 50 kopiju/ml.
d
Pamatojoties uz MH testu, kurā veiktas korekcijas atbilstoši bPI atlases laikā (ATV ar rtv vai COBI, DRV ar rtv, vai

COBI, LPV ar rtv)
e
295. diena – 378. diena

Pediatriskā populācija

Symtuza lietošana ART iepriekš nesaņēmušiem pusaudžiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg ir apstiprināta divos pētījumos ar pediatriskajiem pacientiem, kuriem bija HIV-1 infekcija (TMC114-C230 un GS-US-292-0106). Vairāk informācijas skatīt darunavīra un emtricitabīna/ tenofovīra alafenamīda zāļu informācijā.

Tika veikts nemaskēts 2. fāzes pētījums (TMC114-C230), lai novērtētu kopā ar nelielām ritonavīra devām lietota darunavīra farmakokinētiku, drošumu, panesamību un efektivitāti 12 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz 18 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kuriem bija HIV-1

26

infekcija un kuri iepriekš nebija saņēmuši ART. Šie pacienti saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienreiz dienā kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem. Viroloģiskā atbildes reakcija tika definēta kā HIV-1 RNS vīrusu slodzes samazinājums plazmā par vismaz 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākumstāvokli.

5. tabula. Viroloģiskie rezultāti ART iepriekš nelietojušiem pusaudžiem 48. nedēļā (TLOVR

algoritms)

TMC114-C230

Rezultāts 48. nedēļā

Darunavīrs/ ritonavīrs

HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla

(N = 12) 83,3% (10)

CD4+ procentuālā daudzuma izmaiņu mediāna

14

salīdzinājumā ar sākumstāvokli

CD4+ šūnu skaita vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar

221

sākumstāvoklib

Vīrusu slodzes samazinājums plazmā par ≥ 1,0 log10

100%

a
Ievade saskaņā ar TLOVR algoritmu.

b
Datu ievade par pētījumu nebeigušiem pacientiem: pētījumu priekšlaikus pārtraukušajiem pacientiem ievadītā izmaiņu

vērtība atbilst 0.

Pētījumā GS-US-292-0106 emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda efektivitāti, drošumu un farmakokinētiku vērtēja nemaskētā pētījumā, kurā 50 iepriekš neārstēti pusaudži ar HIV-1 infekciju saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu (10 mg), ko lietoja kopā ar elvitegravīra un kobicistata fiksētu devu kombināciju tablešu zāļu formā. Pacientu vecuma mediāna bija 15 gadi (diapazons: 12–17 gadi), un 56% bija sieviešu dzimuma, 12% bija aziāti, bet 88% bija tumšādainie. Pētījuma sākumā HIV-1 RNS koncentrācijas plazmā mediāna bija 4,7 log10 kopijas/ml, bet CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: 95–1110), un CD4+ procentuālā daudzuma mediāna bija 23% (diapazons: 7-45%). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākuma stāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml. Pēc 48 nedēļām 92% pacientu (46/50) HIV-1 RNS līmenis bija < 50 kopiju/ml; tas līdzinājās atbildes reakcijas rādītājam pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, kuriem bija HIV-1 infekcija. CD4+ šūnu skaita vidējais pieaugums 48. nedēļā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija 224 šūnas/mm3. Laikā līdz 48. nedēļai netika konstatēta ārstēšanas izraisīta rezistence pret E/C/F/TAF (elvitegravīru /kobicistatu/ emtricitabīnu/ tenofovīra alafenamīdu).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Symtuza HIV-1 infekcijas ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Visu Symtuza sastāvdaļu biopieejamība bija līdzīga kā gadījumā, kad 800 mg darunavīra, 150 mg kobicistata un 200/10 mg emtricitabīna/ tenofovīra alafenamīda tika vienlaicīgi lietoti atsevišķu preparātu veidā; bioekvivalence tika pierādīta pēc vienreizējas devas lietošanas veselām pētāmajām personām pēc ēdienreizes (N = 96).

Uzsūkšanās

Atsevišķi lietotas vienreizējas darunavīra 600 mg devas absolūtā biopieejamība bija aptuveni 37%, un divreiz dienā lietotas 100 mg ritonavīra devas klātbūtnē tā palielinājās līdz aptuveni 82%. Emtricitabīna 200 mg kapsulas absolūtā biopieejamība bija 93%.

Pēc Symtuza perorālas lietošanas veselām pētāmajām personām visas sastāvdaļas ātri uzsūcās. Darunavīra, kobicistata, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta attiecīgi 4,00, 4,00, 2,00 un 1,50 stundas pēc lietošanas. Lietojot Symtuza perorāli kā sadalītu tableti, sastāvdaļu biopieejamība netika ietekmēta, salīdzinot ar lietošanu, tableti norijot veselu.

27

Lietojot darunavīru un kobicistatu kā Symtuza, to kopējā iedarbība pēc lietošanas tukšā dūšā bija attiecīgi par 30–45% mazāka un par 16–29% mazāka nekā tad, ja šīs zāles lietoja pēc ēdienreizes. Emtricitabīna Cmax bija 1,26 reizes augstāka, ja zāles lietoja tukšā dūšā, turpretī zemlīknes laukums (AUC), lietojot zāles pēc ēdienreizes un tukšā dūšā, bija līdzīgs. Tenofovīra alafenamīda Cmax bija 1,82 reizes augstāka, ja zāles lietoja tukšā dūšā, savukārt AUC bija par 20% mazāks līdz līdzīgs, lietojot zāles tukšā dūšā un pēc ēdienreizes. Symtuza tabletes jālieto ēdienreizes laikā. Barības veids neietekmē Symtuza kopējo iedarbību.
Izkliede
Darunavīrs Ar plazmas olbaltumvielām darunavīrs saistās aptuveni 95% apmērā. Darunavīrs galvenokārt saistās pie plazmas α1-skābā glikoproteīna.
Pēc intravenozas ievadīšanas atsevišķi lietota darunavīra izkliedes tilpums bija 88,1 ± 59,0 l (vidējā vērtība ± standartnovirze), bet, lietojot arī 100 mg ritonavīra divreiz dienā, tas palielinājās līdz 131 ± 49,9 l (vidējā vērtība ± standartnovirze).
Kobicistats 97 - 98% kobicistata saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un vidējā attiecība starp zāļu koncentrāciju plazmā un asinīs ir aptuveni 2.
Emtricitabīns In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna, un robežās no 0,02 līdz 200 μg/ml saistīšanās nebija atkarīga no koncentrācijas. Maksimālās koncentrācijas plazmā apstākļos vidējā attiecība starp zāļu koncentrāciju plazmā un asinīs bija aptuveni 1,0, un vidējā attiecība starp zāļu koncentrāciju spermā un plazmā bija aptuveni 4,0.
Tenofovīra alafenamīds In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra, un robežās no 0,01 līdz 25 μg/ml saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Ex vivo tenofovīra alafenamīda saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīniskajos pētījumos paņemtajos paraugos bija aptuveni 80%.
Biotransformācija
Darunavīrs In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām (CAM) liecina, ka darunavīram galvenokārt raksturīgs oksidatīvs metabolisms. Darunavīru apjomīgi metabolizē aknu CYP sistēma un gandrīz tikai un vienīgi izoenzīms CYP3A4. Ar [14C] iezīmēta darunavīra pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, pierādīts, ka lielākā daļa radioaktivitātes plazmā pēc vienreizējas 400/100 mg darunavīra un ritonavīra devas lietošanas bija atkarīga no sākotnējā aktīvā savienojuma. Cilvēka organismā konstatēti vismaz 3 darunavīra oksidatīvie metabolīti; tiem visiem aktivitāte pret savvaļas tipa HIV bija vismaz 10 reižu mazāka par darunavīra aktivitāti.
Kobicistats Kobicistats tiek metabolizēts CYP3A (galvenokārt) un CYP2D6 (mazākā mērā) mediētas oksidācijas ceļā, un tas netiek pakļauts glikuronizācijai. Pēc [14C]-kobicistata perorālas lietošanas 99% cirkulējošās radioaktivitātes plazmā noteica neizmainīts kobicistats. Urīnā un fēcēs novērots zems metabolītu līmenis, un tas nav saistīts ar kobicistata CYP3A inhibējošo aktivitāti.
Emtricitabīns In vitro pētījumi liecina, ka emtricitabīns nav cilvēka CYP enzīmu inhibitors. Pēc [14C]-emtricitabīna lietošanas pilnīga emtricitabīna devas atgūšana tika panākta urīnā (aptuveni 86%) un fēcēs (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti devas tika konstatēti urīnā trīs pamata metabolītu veidā. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidāciju, veidojoties 3’-sulfoksīda diastereomēriem (aptuveni 9%
28

no devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojoties 2’-O-glikuronīdam (aptuveni 4% no devas). Citi metabolīti nebija konstatējami.
Tenofovīra alafenamīds Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAM (tai skaitā limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts.
In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C] radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā — urīnskābe.
Eliminācija
Darunavīrs Pēc 400/100 mg [14C]-darunavīra un ritonavīra devas lietošanas fēcēs un urīnā var konstatēt attiecīgi aptuveni 79,5% un 13,9% no lietotās [14C]-darunavīra devas. Neizmainītā veidā ar fēcēm un urīnu izdalījās attiecīgi aptuveni 41,2% un 7,7% no ievadītās darunavīra devas.
Ievadot intravenozi, atsevišķi lietota darunavīra (150 mg) un kopā ar nelielām ritonavīra devām (100 mg) lietota darunavīra klīrenss bija attiecīgi 32,8 l/h un 5,9 l/h. Darunavīra terminālā plazmas pusperioda mediāna pēc Symtuza lietošanas ir 5,5 stundas.
Kobicistats Pēc [14C]-kobicistata perorālas lietošanas fēcēs un urīnā tika konstatēti attiecīgi 86% un 8,2% no lietotās devas. Kobicistata terminālā plazmas pusperioda mediāna pēc Symtuza lietošanas ir 3,6 stundas.
Emtricitabīns Emtricitabīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, un visa lietotā deva ir konstatējama urīnā (aptuveni 86%) un fēcēs (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas tika konstatēti urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss bija vidēji 307 ml/min. Pēc Symtuza perorālas lietošanas emtricitabīna terminālā eliminācijas pusperioda mediāna ir 17,2 stundas.
Tenofovīra alafenamīds Tenofovīra alafenamīds galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Lietojot Symtuza, tenofovīra alafenamīda terminālā eliminācijas pusperioda mediāna bija 0,3 stundas. Tenofovīrs tiek izvadīts no organisma caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību. Tenofovīra plazmas pusperioda mediāna ir aptuveni 32 stundas. Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš — ar urīnu izvadās mazāk nekā 1% no devas. Farmakoloģiski aktīvā metabolīta tenofovīra difosfāta pusperiods PAM ir 150–180 stundu.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Pētījumi par Symtuza farmakokinētiku pediatriskajiem pacientiem nav veikti. Tomēr ir dati par dažādu Symtuza sastāvdaļu farmakokinētiku, kas liecina, ka 800 mg darunavīra, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 10 mg tenofovīra alafenamīda devas pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg rada līdzīgu kopējo iedarbību.
29

Gados vecāki cilvēki Pieejamā informācija par Symtuza un tās atsevišķo sastāvdaļu farmakokinētiku gados vecākiem cilvēkiem (vecums ≥65 gadi) ir ierobežota.
Populācijas farmakokinētikas analīzes ar HIV inficētiem pacientiem liecināja, ka darunavīra farmakokinētika būtiski neatšķiras atkarībā no tā, kāds bija ar HIV inficēto pacientu vecums (no 18 līdz 75 gadiem; N = 12, vecums ≥ 65 gadi; skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniski nozīmīgas kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības atkarībā no vecuma nav konstatētas ≤ 65 gadu vecumgrupā.
Dzimums Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēta nedaudz lielāka darunavīra kopējā iedarbība (16,8%) ar HIV-1 inficētām sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem. Šāda atšķirība nav klīniski nozīmīga.
Klīniski nozīmīgas kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības atkarībā no dzimuma nav konstatētas.
Nieru darbības traucējumi Symtuza nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ir dati par (atsevišķi lietotu) Symtuza sastāvdaļu farmakokinētiku.
Darunavīrs Masas līdzsvara pētījumā ar [14C]-darunavīru un ritonavīru iegūtie rezultāti liecina, ka ar urīnu neizmainītā veidā izdalās aptuveni 7,7% no lietotās darunavīra devas.
Lai gan darunavīrs nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika pacientiem, kuriem bija HIV infekcija un vidēji smagi nieru darbības traucējumi (eGFĀCG 30–60 ml/min, N = 20), būtiski neatšķīrās (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Kobicistats Ir veikts pētījums par kobicistata farmakokinētiku personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem, bet bez HIV-1 infekcijas (eGFRCG < 30 ml/min). Starp personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem un veseliem indivīdiem nenovēroja nozīmīgas kobicistata farmakokinētikas atšķirības, kas atbilst kobicistata mazajam renālajam klīrensam.
Emtricitabīns Emtricitabīna vidējā kopējā sistēmiskā iedarbība pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) bija izteiktāka nekā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem (11,8 μg•h/ml).
Tenofovīra alafenamīds Starp veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFRCG > 15, bet < 30 ml/min) tenofovīra alafenamīda pētījumos nenovēroja klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības. Datu par tenofovīra alafenamīda farmakokinētiku pacientiem, kuriem eGFRCG ir < 15 ml/min, nav.
Aknu darbības traucējumi Symtuza nav pētīts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Ir dati par (atsevišķi lietotu) Symtuza sastāvdaļu farmakokinētiku.
Darunavīrs Darunavīra metabolismu un elimināciju nodrošina galvenokārt aknas. Vairāku devu pētījumā, kurā darunavīru/ritonavīru (600/100 mg) lietoja divreiz dienā, pierādīts, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā pētāmajām personām ar viegliem (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas, N = 8) vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas, N = 8) ir līdzīga kā
30

veseliem cilvēkiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) un 100% (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) augstāka. Šāda pieauguma klīniskais nozīmīgums nav zināms. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz darunavīra farmakokinētiku nav pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Kobicistats Kobicistata metabolismu un elimināciju nodrošina galvenokārt aknas. Ir veikts pētījums par kobicistata farmakokinētiku personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, bet bez HIV1 infekcijas (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas). Starp pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un veseliem indivīdiem nenovēroja klīniski nozīmīgas kobicistata farmakokinētikas atšķirības. Smagu aknu darbības traucējumu (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekme uz kobicistata farmakokinētiku nav pētīta.

Emtricitabīns Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta, taču emtricitabīnu būtiski nemetabolizē aknu enzīmi, tāpēc aknu darbības traucējumu ietekmei vajadzētu būt ierobežotai.

Tenofovīra alafenamīds Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas klīniski nozīmīgas tenofovīra farmakokinētikas izmaiņas. Smagu aknu darbības traucējumu (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekme uz tenofovīra alafenamīda farmakokinētiku nav pētīta.

Vienlaicīga B un/vai C hepatīta infekcija Klīniskajos pētījumos nebija pietiekams farmakokinētikas datu daudzums, lai noteiktu B un/vai C hepatīta vīrusa infekcijas ietekmi uz darunavīra, kobicistata, emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētiku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema. Sievietēm, kas darunavīru/kobicistatu lietoja grūtniecības otrajā trimestrī, vidējās kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības vienam pētījuma dalībniekam bija par attiecīgi 49%, 56% un 92% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija par attiecīgi 37%, 50% un 89% mazākas nekā pēc dzemdībām. Būtiski samazinājās arī nesaistītā zāļvielas frakcija, tostarp Cmin līmenis bija samazinājies par aptuveni 90%. Galvenais šādas zemas kopējās iedarbības cēlonis ir izteikta kobicistata kopējās iedarbības samazināšanās, ko ierosina ar grūtniecību saistīta enzīmu inducēšana (skatīt turpmāk).

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/kobicistata lietošanas pa

800/150 mg vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6-12 nedēļas)

(vidējā vērtība ± SN)

(n=7)

(n=6)

(n=6)

Cmax, ng/ml

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Grūtniecības laikā kobicistata kopējā iedarbība bija mazāka, un, iespējams, tādēļ pastiprinošā ietekme uz darunavīra iedarbību bija vājāka par optimālo. Grūtniecības otrajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 50%, 63% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām. Grūtniecības trešajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 27%, 49% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām.

Dati par emtricitabīna un tenefovīra alefanamīda farmakokinētiku grūtniecības laikā nav pieejami.

31

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Darunavīrs
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par darunavīra farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Darunavīrs neietekmē fertilitāti vai agrīnu embrionālo attīstību, un DRV nav konstatēts teratogenitātes potenciāls, ja iedarbības intensitāte bija vājāka par ieteicamo klīnisko devu cilvēkiem.
Jaunām žurkām, kuras saņēma darunavīru līdz 23.–26. dienai (kas atbilst līdz mazāk nekā 2 gadu vecumam cilvēkiem) novērota palielināta mirstība, un dažiem dzīvniekiem bija krampji. Šīs atrades bija saistāmas ar nenobriedušiem aknu enzīmiem un hematoencefālisko barjeru. Tā kā pastāv neskaidrības par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, Symtuza nedrīkst lietot pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem.
Kobicistats
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Attīstības toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Žurkām lietojot devu, kas izraisīja būtisku toksicitāti mātītes organismā, augļiem novērotas mugurkaula un ribāja pārkaulošanās izmaiņas.
Ex vivo pētījumi ar trušiem un in vivo pētījumi ar suņiem liecina, ka kobicistatam ir neliels QT intervāla pagarināšanas potenciāls un ka tas var nedaudz pagarināt PR intervālu un pavājināt kreisā kambara funkciju, kad vidējā koncentrācija vismaz desmitkārtīgi pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, kāda vērojama, lietojot ieteikto dienas devu 150 mg.
Kobicistata ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēts šai sugai specifisks tumorigenitātes potenciāls, ko attiecībā uz cilvēkiem uzskata par nenozīmīgu. Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumā ar pelēm nekonstatēja nekādu kancerogenitātes potenciālu.
Emtricitabīns
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Emtricitabīnam konstatēts zems kancerogenitātes potenciāls pelēm un žurkām.
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīda preklīniskajos pētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksisku iedarbību uz kauliem novēroja kā samazinātu kaulu minerālo blīvumu žurkām un suņiem, kad tenofovīra kopējā iedarbība vismaz četras reizes pārsniedza to, kāda paredzama pēc Symtuza lietošanas. Suņu acīs bija konstatējama minimāla histiocītu infiltrācija, kad tenofovīra alafenamīda un tenofovīra kopējā iedarbība attiecīgi aptuveni 15 un 40 reižu pārsniedza to, kāda paredzama pēc Symtuza lietošanas.
Konvencionālajos genotoksicitātes testos tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra kopējā iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra dizoproksila lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra dizoproksilu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām un trušiem nav konstatēta ietekme uz pārošanos, fertilitāti, grūsnību
32

vai augļa raksturlielumiem. Tomēr peri- un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra dizoproksils mātītei toksiskās devās samazināja pēcnācēju dzīvotspējas indeksu un svaru.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Tabletes apvalks Makrogols 4000 Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Talks Titāna dioksīds Dzeltenais dzelzs oksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc pirmās atvēršanas: 6 nedēļas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā ar desikantu pudelē, lai tabletes pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Balta augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar silikagela desikantu (ievietots atsevišķā paciņā vai trauciņā) ar bērniem neatveramu polipropilēna (PP) vāciņu, kuram ir indukcijas blīvējums.
Vienā pudelē ir 30 tablešu. Iepakojuma lielums: kastītes pa vienai vai trim pudelēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
33

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1225/001 – 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1225/002 – 90 apvalkotās tabletes (3 x 30) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 21. septembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
34

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
35

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen, Borgo San Michele 04100 Latina Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
36

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
37

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (etanolāta veidā), 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 10 mg tenofovīra alafenamīda (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30 tabletēm) Pudeles nav atļauts pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
39

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1225/001 – 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1225/002 – 90 apvalkotās tabletes (3 x 30)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ symtuza
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes darunavirum/cobicistatum/emtricitabinum/tenofovirum alafenamidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (etanolāta veidā), 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 10 mg tenofovīra alafenamīda (fumarāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30 tabletēm) Pudeles nav atļauts pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
41

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1225/001 – 30 apvalkotās tabletes EU/1/17/1225/002 – 90 apvalkotās tabletes (3 x 30) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg apvalkotās tabletes darunavirum / cobicistatum / emtricitabinum / tenofovirum alafenamidum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Symtuza un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Symtuza lietošanas 3. Kā lietot Symtuza 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Symtuza 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Symtuza un kādam nolūkam to lieto
Symtuza ir pretretrovīrusu zāles, ko lieto cilvēka imūndeficīta 1. tipa vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai. To lieto pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Symtuza satur četras aktīvās vielas:  darunavīru, zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kas zināmas kā proteāzes inhibitors;  kobicistatu, kas ir darunavīra pastiprinātājs (darbības uzlabotājs);  emtricitabīnu, zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kas zināmas kā nukleozīdu reversās
transkriptāzes inhibitors;  tenofovīra alafenamīdu, zāles HIV infekcijas ārstēšanai, kas zināmas kā nukleotīdu reversās
transkriptāzes inhibitors.
Symtuza samazina HIV-1 Jūsu organismā, un tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu (organisma dabiskās aizsargspējas) un mazinās ar HIV infekciju saistītu slimību rašanās risku, taču ar Symtuza nav iespējams izārstēt HIV infekciju.
2. Kas Jums jāzina pirms Symtuza lietošanas
Nelietojiet Symtuza šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret darunavīru, kobicistatu, emtricitabīnu, tenofovīra
alafenamīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) Symtuza sastāvdaļu; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi. Ja šaubāties par Jums esošās aknu slimības
smagumu, vaicājiet ārstam. Var būt nepieciešamas dažas papildu pārbaudes.
Nelietojiet Symtuza kopā ar šādām zālēm Ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm, lūdziet ārstam nomainīt tās uz citām zālēm.
44

Zāles Alfuzosīns Amiodarons, dronedarons, hinidīns vai ranolazīns Karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns Kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) Lopinavīra/ritonavīra kombinētais preparāts Rifampicīns
Pimozīds, lurazidons, kvetiapīns vai sertindols Melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)
Lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds Triazolāms vai midazolāms (iekšķīgi) Sildenafils
Avanafils Dabigatrāns, tikagrelors

Zāļu lietošanas mērķis palielinātas prostatas ārstēšanai noteiktu sirds ritma traucējumu (piemēram, sirds ritma traucējumu) ārstēšanai krampju profilaksei podagras ārstēšanai
zāles HIV infekcijas ārstēšanai dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai psihisku traucējumu ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
augu izcelsmes zāles, ko izmanto depresijas ārstēšanai holesterīna līmeņa pazemināšanai lai palīdzētu Jums gulēt un/vai mazināt trauksmi sirds un plaušu darbības traucējumu, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai. Sildenafilu lieto arī citiem nolūkiem. Lūdzam skatīt punktu "Citas zāles un Symtuza". erektilās disfunkcijas ārstēšanai lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kuriem anamnēzē ir sirdslēkme

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Symtuza lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Lietojot šīs zāles, Jūs joprojām varat pārnest HIV, lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas gadījumā šis risks ir samazināts. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai netiktu inficēti citi cilvēki.

Cilvēkiem, kas lieto Symtuza, joprojām var rasties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums jāturpina regulāri sazināties ar ārstu.

Cilvēkiem, kas lieto Symtuza, var rasties izsitumi uz ādas. Dažkārt izsitumi var kļūt smagi vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Lūdzu, sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas izsitumi.

Pirms Symtuza lietošanas konsultējieties ar ārstu. Ja kaut kas no minētā ir attiecināms uz Jums, nekavējoties informējiet par to ārstu.  Ja Jums ir bijušas problēmas ar aknām, tai skaitā B vai C hepatīta infekcija. Jūsu ārsts var
novērtēt, cik smaga ir Jums esošā aknu slimība, pirms pieņemt lēmumu, vai varat lietot Symtuza.  Ja Jums ir B hepatīts, aknu darbības traucējumi pēc Symtuza lietošanas pārtraukšanas var kļūt
spēcīgāki. Svarīgi nepārtraukt lietot Symtuza, iepriekš nekonsultējoties par to ar ārstu.  Ja Jums ir bijušas problēmas ar nierēm. Jūsu ārsts izvērtēs, vai Symtuza ir Jums piemērotas
zāles.  Ja Jums ir cukura diabēts. Symtuza var paaugstināt cukura līmenis asinīs.  Ja pamanāt jebkādus infekcijas simptomus (piem., pietūkušus limfmezglus un drudzi). Dažiem
pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, kuriem ir bijušas neparastas infekcijas novājinātas imūnsistēmas dēļ (oportūnistiskas infekcijas), neilgi pēc tam, kad Jūs sāksit HIV terapiju, var parādīties ar iepriekšējām infekcijām saistīta iekaisuma pazīmes un simptomi. Uzskata, ka šo simptomu cēlonis ir organisma imūnreakcijas uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas varētu būt bijušas organismā bez redzamiem simptomiem.

45

 Ja pamanāt tādus simptomus kā, piemēram, muskuļu vājums, vājums, kas sākas plaukstās un pēdās un virzās uz augšu virzienā uz ķermeņa vidusdaļu, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, nekavējoties izstāstiet ārstam. Papildus oportūnistiskām infekcijām, sākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties arī autoimūni traucējumi (kad imūnsistēma vēršas pret organisma veselajiem audiem), jo uzlabojas organisma imūnreakcija. Autoimūnie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
 Ja Jums ir hemofīlija. Symtuza var palielināt asiņošanas risku.  Ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (piemēram, tos lieto noteiktu infekciju ārstēšanai).  Ja Jūs pamanāt jebkādas muskuļu vai kaulu problēmas. Dažiem pacientiem, kuri lieto zāles
HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaula bojājums, ko izraisa kaula asinsapgādes zudums). Lielāka tās iespējamība ir ilgstošas HIV infekcijas ārstēšanas gadījumā, ja ir smagāki imūnsistēmas bojājumi, liekais svars vai ja tiek lietots alkohols vai zāles, ko sauc par kortikosteroīdiem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums un sāpes locītavās (it īpaši gūžas, ceļa un pleca locītavā) un apgrūtinātas kustības. Ja pamanāt jebkuru no šiem simptomiem, lūdzam izstāstīt ārstam.
Gados vecāki cilvēki Symtuza lietots tikai ierobežotam skaitam pacientu vecumā no 65 gadiem. Ja Jūs piederat šai vecuma grupai, lūdzam pārrunāt ar ārstu, vai Jūs varat lietot Symtuza.
Bērni un pusaudži Symtuza nav paredzēts lietošanai bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai bērniem ar ķermeņa masu līdz 40 kg, jo tas nav pētīts bērniem vecumā līdz 12 gadiem.
Citas zāles un Symtuza Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis.
Ir dažas zāles, kuras nedrīkst kombinēt ar Symtuza. Tās minētas iepriekš zem virsraksta "Nelietojiet Symtuza kopā ar šādām zālēm".
Symtuza nedrīkst lietot kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kuras satur darbības pastiprinātāju, vai ar citiem pretvīrusu līdzekļiem, kuriem nepieciešama darbības pastiprināšana. Dažos gadījumos var būt nepieciešams mainīt citu zāļu devu. Tāpēc vienmēr informējiet ārstu, ja lietojat citas zāles HIV infekcijas ārstēšanai, un rūpīgi ievērojiet ārsta norādījumus par to, kuras zāles var kombinēt.
Symtuza nedrīkst lietot arī kopā ar zālēm, kuras satur tenofovīra dizoproksilu (piemēram, fumarāta, fosfāzes vai sukcināta veidā), lamivudīnu vai adefovīra dipivoksilu, vai ar zālēm, kuras nepieciešams pastiprināt ar ritonavīru vai kobicistatu.
Symtuza iedarbība var būt samazināta, ja Jūs lietojat jebkuras no šādām zālēm. Informējiet ārstu, ja lietojat: - bosentānu (augsta asinsspiediena plaušu asinsritē ārstēšanai); - deksametazonu (injekcijās) (kortikosteroīds); - boceprevīru (C vīrushepatīta ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (izmanto bakteriālu infekciju ārstēšanai); - okskarbazepīnu (krampju profilaksei).
Lietojot Symtuza, var būt ietekmēta citu zāļu iedarbība. Informējiet ārstu, ja: lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, felodipīnu, flekainīdu, meksiletīnu, nikardipīnu,
nifedipīnu, propafenonu, lidokaīnu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var būt pastiprināta šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - bosentānu (augsta asinsspiediena plaušu asinsritē ārstēšanai); - apiksabānu, edoksabānu, rivaroksabānu (asiņu recēšanas samazināšanai), jo var būt izmainīta šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - klonazepānu (krampju lēkmju novēršanai);
46

- estrogēnu bāzes hormonālās kontracepcijas līdzekļus un hormonu aizstājterapiju. Symtuza var samazināt tādu zāļu efektivitāti. Ja tās izmanto kontracepcijai, ieteicams izvēlēties nehormonālas kontracepcijas metodes;
- etinilestradiolu/drospirenonu. Symtuza var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku.
- budezonīdu, flutikazonu (astmas kontrolei). Šīs zāles drīkst lietot tikai pēc medicīniskas izvērtēšanas un tad, ja ārsts rūpīgi vēro, vai nerodas kortikosteroīdu blakusparādības;
- buprenorfīnu/naloksonu, metadonu (zāles atkarības no opioīdiem ārstēšanai); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinētās zāles malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (zāles vēža ārstēšanai); - prednizonu (kortikosteroīds); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai plaušu darbības traucējuma, ko
sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - glekaprevīru/pibrentasvīru, simeprevīru, boceprevīru (C vīrushepatīta ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var būt nepieciešams mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var tikt ietekmēta to vai Symtuza terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - alfentanilu (injicējams spēcīgas un īsas darbības pretsāpju līdzeklis, ko izmanto ķirurģiskām
procedūrām); - karvedilolu, metoprololu, timololu (sirds slimības ārstēšanai); - varfarīnu (asiņu recēšanas samazināšanai), jo var būt izmainīta šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai
blakusparādības; ārstam var būt nepieciešams veikt Jums asinsanalīzes; - digoksīnu (noteiktu sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - klotrimazolu, flukonazolu, izavukonazolu, itrakonazolu, posakonazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu drīkst lietot tikai pēc medicīniskas izvērtēšanas; - atorvastatīnu, fluvastatīnu, pitavastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (holesterīna līmeņa
pazemināšanai). Var būt palielināts muskuļu bojājumu risks. Ārsts novērtēs, kura shēma holesterīna līmeņa pazemināšanai ir labākā Jūsu konkrētajā situācijā; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - tadalafilu, sildenafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai augsta asinsspiediena plaušu asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu (depresijas un trauksmes ārstēšanai); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihiatrijā izmantotas zāles); - ciklosporīnu, everolīmu, takrolīmu, sirolīmu (imūnsistēmas nomākšanai), jo var būt pastiprināta šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Ārsts var vēlēties veikt dažas papildu pārbaudes; - kolhicīnu (pretpodagras līdzeklis). Ja Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, skatiet punktu "Nelietojiet Symtuza kopā ar šādām zālēm"; - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, zolpidēmu, midazolāmu, lietojot injekciju veidā (zāles miega traucējumu vai trauksmes ārstēšanai); - metformīnu (2. tipa cukura diabēta ārstēšanai).
Šis zāļu saraksts nav pilnīgs. Informējiet veselības aprūpes speciālistu par visām Jūsu lietotajām zālēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot Symtuza.
Sievietēm, kas inficētas ar HIV, ieteicams nebarot bērnu ar krūti gan tāpēc, ka ar mātes piena starpniecību iespējama bērna inficēšanās ar HIV, gan tāpēc, ka šīs zāles var ietekmēt bērnu.
47

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Symtuza var izraisīt reiboni. Ja pēc Symtuza lietošanas jūtams reibonis, neapkalpojiet mehānismus un nevadiet transportlīdzekļus.
3. Kā lietot Symtuza
Vienmēr lietojiet Symtuza tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg ir viena tablete katru dienu kopā ar uzturu.
Symtuza jālieto katru dienu un vienmēr kopā ar uzturu. Jums jāietur ēdienreize vai jāapēd uzkoda ne vairāk kā 30 minūtes pirms Symtuza lietošanas. Ēdiena veidam nav nozīmes.
 Tableti nedrīkst sasmalcināt, tā jānorij vesela. Tableti var lietot kopā ar dzērienu, piemēram, ūdeni, pienu vai jebkādu uzturvielu dzērienu. Lietojiet Symtuza katru dienu aptuveni vienā un tajā pašā laikā.
Pret bērniem nodrošinātā vāciņa noņemšana
Plastmasas pudelei ir bērniem neatverams vāciņš, un tā atverama šādi.  Piespiediet skrūvējamo plastmasas vāciņu uz leju, vienlaicīgi griežot to
pretēji pulksteņrādītāja kustības virzienam.  Noņemiet atskrūvēto vāciņu.
Ja esat lietojis Symtuza vairāk nekā noteikts Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, lai saņemtu padomu. Turiet pie sevis tablešu pudeli, lai varat parādīt, ko esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Symtuza Ir svarīgi, lai Symtuza devas netiktu aizmirstas.
Ja aizmirstat zāļu devu:  Ja pamanāt to 12 stundu laikā kopš brīža, kad parasti lietojat Symtuza, Jums jālieto tablete
nekavējoties, kopā ar uzturu. Pēc tam lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.  Ja pamanāt to 12 vai vairāk stundas kopš brīža, kad parasti lietojat Symtuza, nelietojiet
aizmirsto devu un lietojiet nākamo devu ierastajā laikā kopā ar uzturu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Symtuza, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu
Zāles HIV ārstēšanai var likt Jums justies labāk. Nepārtrauciet lietot Symtuza, pat ja jūtaties labāk. Vispirms konsultējieties ar ārstu.
Kad sāk beigties Symtuza krājumi, saņemiet papildu zāles no ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo, pat uz neilgu laiku pārtraucot lietot zāles, vīrusa daudzums var sākt palielināties. Tādā gadījumā slimība var kļūt grūtāk ārstējama.
Ja Jums ir gan HIV infekcija, gan B hepatīts, ir ļoti svarīgi nepārtraukt lietot Symtuza, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Vairāku mēnešu garumā pēc Symtuza lietošanas pārtraukšanas Jums var būt jāveic asinsanalīzes. Dažiem pacientiem ar progresējošu aknu slimību vai cirozi ārstēšanas pārtraukšana var izraisīt hepatīta paasinājumu, kas var būt bīstams dzīvībai. Nekavējoties informējiet ārstu par jauniem vai neparastiem simptomiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas, it īpaši par simptomiem, ko saistāt ar B hepatīta infekciju.
48

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja novērojat jebkuru no tālāk minētajām blakusparādībām, pastāstiet par to ārstam. Ir ziņots par aknu darbības traucējumiem, kas dažkārt var būt smagi. Jūsu ārstam, pirms Jūs sāksit lietot Symtuza, jāveic Jums asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam biežāk jāveic Jums asinsanalīzes, jo Jums ir palielināta aknu darbības traucējumu rašanās iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var ietvert ādas vai acu baltumu dzelti, tumšu (tējas krāsas) urīnu, gaišus izkārnījumus, sliktu dūšu, vemšanu, ēstgribas zudumu vai sāpes vai sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā pusē zem ribām.
Vairāk kā 1 no 10 pacientiem, kuri lieto Symtuza, var būt ādas izsitumi. Lai gan lielākoties izsitumi ir viegli un, turpinot ārstēšanu, pēc neilga laika izzūd, dažkārt izsitumi var būt smagi vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā tikt galā ar simptomiem un vai jāpārtrauc lietot Symtuza.
Citas smagas blakusparādības, kas novērotas līdz 1 no 10 pacientiem, bija diabēts, paaugstināts taukvielu līmenis asinīs un infekcijas simptomi. Līdz 1 no 100 pacientiem novērots aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts).
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  galvassāpes;  caureja, slikta dūša (nelabums);  izsitumi.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mazs eritrocītu skaits (anēmija);  alerģiskas reakcijas, piemēram, nātrene, nieze;  samazināta ēstgriba (anoreksija);  neparasti sapņi;  vemšana, sāpes vai vēdera pietūkums, gremošanas traucējumi, vēdera pūšanās (gāzes);  normai neatbilstoši asinsanalīžu rezultāti, piemēram, dažu aizkuņģa dziedzera vai nieru darbības
rādītāju izmaiņas. Ārsts Jums tās izskaidros;  reibonis;  locītavu sāpes;  muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums;  vājums;  nogurums (nespēks).
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)  stiprs ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums;  infekcijas vai autoimūnu traucējumu simptomi (imūnsistēmas reaktivācijas iekaisuma
sindroms);  krūšu palielināšanās;  osteonekroze (kaula bojājums, ko izraisa kaula asinsapgādes zudums).
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  reakcija, ko sauc par DRESS [smagi izsitumi, ko var pavadīt drudzis, nogurums, sejas vai
limfmezglu pietūkums, palielināts eozinofīlo leikocītu (leikocītu veids) skaits, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām].
49

Dažas blakusparādības ir raksturīgas zālēm pret HIV infekciju, kuras ir līdzīgas Symtuza. Tās ir šādas: - paaugstināts cukura līmenis asinīs un diabēta gaitas pasliktināšanās; - muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums. Retos gadījumos šie muskuļu darbības traucējumi ir bijuši
nopietni; - imūnsistēmas reaktivācijas iekaisuma sindroms. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV
infekciju (AIDS) un oportūnistisku infekciju (neparastas infekcijas novājinātas imūnsistēmas dēļ) anamnēzē neilgi pēc pret-HIV terapijas, arī pēc Symtuza lietošanas, uzsākšanas var parādīties ar iepriekšējām infekcijām saistīta iekaisuma pazīmes un simptomi. Sākot lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, bez oportūnistiskām infekcijām var rasties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma vēršas pret organisma veselajiem audiem). Autoimūnie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ja pamanāt jebkuru no šiem simptomiem, informējiet ārstu. HIV infekcijas ārstēšanas laikā iespējama ķermeņa masas palielināšanās un lipīdu un glikozes līmeņa asinīs paaugstināšanās. Daļēji tas saistīts ar veselības atjaunošanos un dzīvesveidu, bet dažkārt — attiecībā uz lipīdiem asinīs — ar HIV infekcijas ārstēšanā izmantotajām zālēm. Jūsu ārsts veiks pārbaudes, lai konstatētu šādas izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Symtuza
Uzglabāt Symtuza bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc ”Derīgs līdz”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Glabāt pudelīti cieši aizvērtu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Symtuza satur Aktīvās vielas ir darunavīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds. Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (etanolāta veidā), 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabīna un 10 mg tenofovīra alafenamīda (fumarāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: Tabletes kodols satur kroskarmelozes nātrija sāli, magnija stearātu, mikrokristālisko celulozi un koloidālu silīcija dioksīdu.
Apvalks: Apvalks satur polietilēnglikolu (makrogolu), polivinilspirtu (daļēji hidrolizētu), talku, titāna dioksīdu un dzelteno dzelzs oksīdu.
Symtuza ārējais izskats un iepakojums Dzeltena līdz dzeltenbrūna kapsulas formas apvalkotā tablete ar uzrakstu “8121” vienā pusē un “ JG” otrā pusē.
50

Symtuza pieejams pudelēs pa 30 tabletēm (ar silikagela desikantu, kas jātur pudelē, lai palīdzētu aizsargāt tabletes). Silikagela desikants atrodas atsevišķā paciņā vai trauciņā, un to nedrīkst norīt. Symtuza tabletes ir pieejamas iepakojumos pa vienai vai trim pudelēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Beļģija

Ražotājs Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1766 Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo náměstí 329/1 CZ-158 00 Praha 5 - Jinonice Tel.: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82

Malta AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955 955

Nederland Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75 NL-4837 DS Breda Tel: +31 76 711 1111

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410

Norge Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: +47 24 12 65 00

51

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00
France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy IRL – Co. Cork P43 FA46 Tel: +353 1 800 709 122
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000
Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Λατσιά CY-2234 Λευκωσία Τηλ: +357 22 207 700

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9 PT-2740-262 PORTO SALVO Tel: +351 214 368 600
România Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 00
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Sverige Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-16904 Solna Tel: +46 8 626 50 00

52

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561

United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

53