Darunavir Mylan

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 75 mg darunavīra (Darunavirum).
Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 150 mg darunavīra (Darunavirum).
Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 300 mg darunavīra (Darunavirum).
Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra (Darunavirum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas aptuveni 9,7 x 4,6 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV1”.
Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, kapsulas formas, abpusēji izliektas aptuveni 12,75 x 6,3 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV2”.
Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas aptuveni 16,5 x 8,2 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV3”.
Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas aptuveni 21,2 x 10,6 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Darunavīrs, lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā, indicēts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).
2

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg un 600 mg tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas (skatīt 4.2. apakšpunktu): • HIV-1 infekcijas ārstēšanai antiretrovirālu terapiju (ART) saņēmušiem pieaugušiem pacientiem,
tostarp arī pacientiem, kuri ir saņēmuši vairākus terapijas veidus; • HIV-1 infekcijas ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 gadiem, ja ķermeņa masa ir
vismaz 15 kg.

Pieņemot lēmumu uzsākt terapiju ar darunavīru, lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā, rūpīgi jāapsver konkrētā pacienta iepriekšējā terapija un mutāciju veids saistībā ar dažādiem līdzekļiem. Genotipiskie vai fenotipiskie izmeklējumi (ja pieejami) un iepriekšējā terapija jāizmanto kā darunavīra lietošanas ceļvedis (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar darunavīru, pacientiem jāiesaka nemainīt devu, zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes speciālistu.

Devas Darunavir Mylan vienmēr jālieto iekšķīgi vienlaicīgi ar ritonavīru mazā devā, kas darbojas kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar darunavīru jāiepazīstas ar ritonavīra zāļu aprakstu.

ART lietojuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā, lietojot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vienlaicīgi ar uzturu. Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg un 600 mg tabletes var lietot, ja shēma ir pa 600 mg divas reizes dienā.

75 mg un 150 mg tablešu lietošana ieteiktās devas sasniegšanai ir piemērota gadījumos, kad pacientam ir grūti norīt 300 mg vai 600 mg tabletes. Pirms darunavīra tablešu parakstīšanas maziem bērniem ir jāpārbauda, vai bērns prot norīt veselu tableti. Maziem bērniem, kas nespēj norīt tabletes, jāpiemeklē piemērotāka zāļu forma, kas satur darunavīru.

ART nelietojuši pieauguši pacienti Informāciju par ieteiktām devām ART nelietojušiem pacientiem skatīt darunavīra 400 mg un 800 mg tablešu zāļu aprakstā.

ART nelietojuši pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg) Tālāk tabulā ir darunavīra un ritonavīra devas pediatriskajiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas.

Ieteicamā deva iepriekš neārstētiem pediatriskajiem pacientiem (3 līdz 17 gadi), lietojot

darunavīra tabletes un ritonavīrua

Ķermeņa masa (kg)

Deva (vienu reizi dienā ēdienreizes laikā)

 15 kg līdz < 30 kg

600 mg darunavīra/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

 30 kg līdz < 40 kg

675 mg darunavīra/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

 40 kg

800 mg darunavīra/100 mg ritonavīra vienu reizi dienā

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 mg/ml

ART lietojuši pediatriski pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 15 kg) Parasti darunavīru iesaka lietot ēšanas laikā divreiz dienā vienlaicīgi ar ritonavīru.

Pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši pretretrovīrusu zāles, bet kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un kuriem HIV-1 RNS daudzums plazmā ir < 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l, var izmantot shēmu, kad darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru lieto vienu reizi dienā ēdienreižu laikā. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

3

Darunavīra un ritonavīra deva pediatriskiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas norādīta tabulā tālāk. Ieteicamā darunavīra un mazas devas ritonavīra deva nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu pieaugušajiem (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā).

Ieteicamās darunavīra tablešu un ritonavīra devas terapiju lietojušiem pediatriskiem pacientiem

(no 3 līdz 17 gadiem)a

Ķermeņa masa (kg) Deva (vienu reizi dienā ēdienreizes

Deva (divas reizes dienā

laikā)

ēdienreižu laikā)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavīra/100 mg

375 mg darunavīra/50 mg ritonavīraa

ritonavīra vienu reizi dienā

divas reizes dienā

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavīra/100 mg

450 mg darunavīra/60 mg ritonavīraa

ritonavīra vienu reizi dienā

divas reizes dienā

≥ 40 kg

800 mg darunavīra/100 mg

600 mg darunavīra/100 mg

ritonavīra vienu reizi dienā

ritonavīra divas reizes dienā

a ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 mg/ml

Pediatriskajiem pacientiem, kuriem iepriekš ir izmantota ART, ieteicams noteikt HIV genotipu. Tomēr, ja HIV genotipa noteikšana nav iespējama, pediatriskajiem pacientiem, kuriem iepriekš nav lietota HIV proteāžu inhibitoru terapija, ieteicams izmantot shēmu, kad darunavīru/ritonavīru lieto vienu reizi dienā, bet pacientiem, kuriem iepriekš ir izmantota HIV proteāžu inhibitoru terapija, ieteicams izmantot shēmu, kad zāles lieto divas reizes dienā.

Ieteikums par aizmirstām devām Ja kopš darunavīru un/vai ritonavīra devas parastā lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 6 stundas, pacientiem jāieteic lietot aizmirsto darunavīra vai ritonavīra devu vienlaicīgi ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā devas lietošanas brīža pagājušas vairāk nekā 6 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.

Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra 15 stundu puseliminācijas periodu ritonavīra klātienē un ieteicamo aptuveni 12 stundu intervālu starp devām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ šīs vecuma grupas pacientiem darunavīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh klase A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh klase B) aknu darbības traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr darunavīrs šiem pacientiem jālieto uzmanīgi. Smagi aknu darbības traucējumi var radīt darunavīra ekspozīcijas pieaugumu un tā drošuma profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ darunavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama devas korekcija (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Darunavīru/ritonavīru nav atļauts lietot bērniem ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg, jo šai populācijai piemērota deva nav noteikta ar pietiekami liela pacientu skaita palīdzību (skatīt 5.1. apakšpunktu). Drošuma dēļ darunavīru/ritonavīru nav atļauts lietot bērniem līdz triju gadu vecumam (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Informācija par darunavīra un ritonavīra dozēšanu atkarībā no ķermeņa masas sniegta tabulās iepriekš.

4

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Pacientiem jānorāda lietot Darunavir Mylan un mazas devas ritonavīru 30 minūšu laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C).
Rifampicīna kombinācija ar darunavīru vienlaicīgi ar mazu ritonavīra devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra preparātu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Darunavīra un mazas devas ritonavīra vienlaikus lietošana ar aktīvajām vielām, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem. Šīs aktīvās vielas ir, piemēram: - alfuzosīns, - amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns, - astemizols, terfenadīns, - kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt
4.5. apakšpunktu), - melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,
metilergonovīns), - elbasvīrs/grazoprevīrs, - cisaprīds, - lurazidons, pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu), - triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,
skatīt 4.5. apakšpunktā), - sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils, - simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (skatīt 4.5. apakšpunktu), - tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.
Farmakokinētikas pastiprināšanai darunavīrs vienmēr ir jālieto iekšķīgi kopā ar ritonavīru mazā devā kā farmakokinētikas pastiprinātāju un kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pirms terapijas sākšanas ar darunavīru jāizlasa ritonavīra zāļu apraksts.
Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē darunavīra koncentrāciju. Nav ieteicams mainīt ritonavīra devu.
5

Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α1 skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt to zāļu izspiešanu no saistības ar olbaltumvielu, kas stipri saistās pie α1 skābā glikoproteīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).
ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā
ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM),  100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot darunavīru kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPTS), kas neparedz ≥ 2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Darunavīra lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Tā kā informācija par darunavīra lietošanu pacientiem virs 65 gadu vecumam ir ierobežota, jāievēro piesardzība, lietojot darunavīru gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro pavājinātu aknu darbību un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Smagas ādas reakcijas
Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaikus ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc darunavīra lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts, hepatīts un/vai eozinofilija, taču ne tikai tie.
Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegravīru ietverošas ārstēšanas shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegraviru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. Darunavir Mylan jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.
Hepatotoksicitāte
Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots 0,5% pacientu, kas saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts aknu funkciju patoloģijas, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir
6

pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts. Ja vienlaikus tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajiem medicīniskajiem produktiem meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.
Pirms sākt terapiju ar darunavīru/ritonavīru, jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo darunavīra/ritonavīra terapijas mēnešu laikā.
Ja darunavīra/ritonavīra lietotājiem rodas pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos (tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi, piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.
Pacienti ar pavadslimībām
Aknu darbības traucējumi Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un tādēļ darunavīrs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nesaistīta darunavīra koncentrācijas palielināšanās dēļ plazmā darunavīrs jālieto piesardzīgi pacientiem ar mēreniem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru slimībām nav nepieciešama īpaša piesardzība vai darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, tos nav iespējams izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Hemofīlijas pacienti No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kas ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus ordinēja VIII koagulācijas faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Kaulu nekroze
Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imunosupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas (KART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (KART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi
7

piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus klīniskos pētījumos ar darunavīra un ritonavīra mazu devu vienlaicīgu lietošanu tika novērotas herpes simplex un herpes zoster reaktivācija.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Daži mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas zemākas nekā ieteicams. Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt 4.5. apakšpunktā.
Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu pastiprināta darunavīra devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg un 600 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Zāles, kuras var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra kombināciju vienlaikus ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6 starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai pagarinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.
Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ paaugstināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt nopietnus un/vai dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14 reizes. Tāpēc darunavīrs jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju ritonavīru mazā devā (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili, novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds, propafenons, metoprolols), var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram, metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var pavājināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
8

Ritonavīrs inhibē transportvielas P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3; vienlaicīga lietošana ar šo transportvielu substrātiem var palielināt šo vielu (piem., dabigatrāna eteksilāta, digoksīna, statīnu un bosentāna (skatīt tālāk esošo tabulu par mijiedarbību)) koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas ietekmē darunavīra/ritonavīra iedarbību Darunavīrs un ritonavīrs metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Sagaidāms, ka zāles, kas ierosina CYP3A aktivitāti, paaugstina darunavīra/ritonavīra klīrensu, samazinot darunavīra un ritonavīra plazmas koncentrāciju (piemēram, rifampicīns, asinszāle, lopinavīrs). Ordinējot darunavīru un ritonavīru vienlaikus ar zālēm, kas inhibē CYP3A, sagaidāma darunavīra/ritonavīra klīrensa samazināšanās, palielinoties darunavīra un ritonavīra plazmas koncentrācijai (piemēram, indinavīrs, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļi, kā klotrimazols). Šī mijiedarbība aprakstīta zemāk mijiedarbības tabulā.

Tabula par mijiedarbību Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem atspoguļota zemāk tabulā (apzīmējums nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80 – 125% robežās norādīts kā “↔”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).

Vairāki mijiedarbības pētījumi (atzīmēti ar # turpmāk tabulā) ir veikti ar mazāku devu par darunavīra ieteicamo devu vai izmantojot atšķirīgu dozēšanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu "Devas"). Tādējādi vienlaikus lietoto zāļu ietekme var būt nepietiekami novērtēta, un var būt indicēta klīniska drošuma uzraudzība.

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc to terapeitiskās Mijiedarbība

Ieteikumi par lietošanu vienlaikus

grupas

Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%)

HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori

Dolutegravīrs

dolutegravīra AUC ↓ 22%

Darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru

dolutegravīra C24h ↓ 38%

nelielās devās un dolutegravīru var

dolutegravīra Cmax ↓ 11%

lietot bez devu pielāgošanas.

darunavīrs ↔*

* Izmantojot starppētījumu salīdzinājumus ar

vēsturiskajiem farmakokinētikas datiem

Raltegravīrs

Dažu klīnisko pētījumu rezultāti ļauj

Pašlaik tiek uzskatīts, ka

domāt, ka raltegravīrs mēreni pazemina

raltegravīra ietekme uz darunavīra

darunavīra koncentrāciju plazmā.

koncentrāciju nav klīniski

nozīmīga. Darunavīra, mazas

ritonavīra devas un raltegravīra

kombināciju var lietot, nepielāgojot

devu.

Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Didanozīns

didanozīna AUC ↓ 9%

Darunavīra un ritonavīra mazas

400 mg vienu reizi

didanozīna Cmin NN

devas kombināciju var lietot

dienā

didanozīna Cmax ↓ 16%

vienlaikus ar didanozīnu, devu

darunavīra AUC ↔

nepielāgojot.

darunavīra Cmin ↔

Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ

darunavīra Cmax ↔

tas jālieto 1 stundu pirms vai

2 stundas pēc darunavīra/ritonavīra

lietošanas vienlaicīgi ar uzturu.

Tenofovīra disoproksils tenofovīra AUC ↑ 22%

Lietojot darunavīra un ritonavīra

245 mg vienu reizi dienā‡

tenofovīra Cmin ↑ 37%
tenofovīra Cmax ↑ 24% # darunavīra AUC ↑ 21%

mazas devas kombināciju vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu, īpaši pacientiem ar sistēmisku vai nieru

# darunavīra Cmin ↑ 24% # darunavīra Cmax ↑ 16% (tenofovīra ↑

slimību vai pacientiem, kas lieto nefrotoksiskus līdzekļus, var būt

izraisa ietekme uz MDR-1 transportu nieru nepieciešama nieru darbības

kanāliņos)

kontrole.

9

Emtricitabīns/tenofovīra Tenofovīra alafenamīds ↔

alafenamīds

Tenofovīrs ↑

Abakavīrs

Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI –

Emtricitabīns

zidovudīnam, emtricitabīnam, stavudīnam

Lamivudīns

un lamivudīnam – ir atšķirīgs eliminācijas

Stavudīns

ceļš un tie tiek izvadīti galvenokārt caur

Zidovudīns

nierēm, bet abakavīra metabolisms nav

atkarīgs no CYP450, nav sagaidāma

mijiedarbība, lietojot šos līdzekļus

vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

mazas devas kombināciju.

Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs

efavirenza AUC ↑ 21%

600 mg reizi dienā

efavirenza Cmin ↑ 17%

efavirenza Cmax ↑ 15% # darunavīra AUC ↓ 13%

# darunavīra Cmin ↓ 31% # darunavīra Cmax ↓ 15%

(efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

(darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)

Etravirīns 100 mg divas reizes dienā
Nevirapīns 200 mg divas reizes dienā
Rilpivirīns 150 mg vienu reizi dienā

etravirīna AUC ↓ 37% etravirīna Cmin ↓ 49% etravirīna Cmax ↓ 32% darunavīra AUC ↑ 15% darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔ nevirapīna AUC ↑ 27% nevirapīna Cmin ↑ 47% nevirapīna Cmax ↑ 18% #darunavīrs: koncentrācijas bija atbilstošas vēsturiskiem datiem (nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)
rilpivirīna AUC ↑ 130% rilpivirīna Cmin ↑ 178% rilpivirīna Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 11% darunavīra Cmax ↔

Vienlaicīgas lietošanas ar darunavīru un mazu ritonavīra devu gadījumā ieteicamā emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda deva ir 200/10 mg reizi dienā. Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar šiem NRTI, devu nepielāgojot.
Lietojot darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar efavirenzu, var būt indicēta ar pastiprinātu efavirenza sistēmisko iedarbību saistītas centrālās nervu sistēmas toksicitātes pazīmju klīniska uzraudzība.
Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra/ritonavīra 800/100 mg devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Darunavīra kombināciju ar mazas devas ritonavīru un 200 mg etravirīna divas reizes dienā var lietot, devu nepielāgojot.
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar nevirapīnu, devu nepielāgojot.
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar rilpivirīnu, devu nepielāgojot.

10

HIV proteāzes inhibitori (PI) – nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Atazanavīrs

atazanavīra AUC ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas

300 mg vienu reizi

atazanavīra Cmin ↑ 52%

devas kombināciju var lietot

dienā

atazanavīra Cmax ↓ 11% # darunavīra AUC ↔

vienlaikus ar atazanavīru, devu nepielāgojot.

# darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

Indinavīrs 800 mg divas reizes dienā

Atazanavīrs: salīdzinot atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 300 mg atazanavīra vienu reizi dienā
indinavīra AUC ↑ 23% indinavīra Cmin ↑ 125% indinavīra Cmax ↔ # darunavīra AUC ↑ 24% # darunavīra Cmin ↑ 44% # darunavīra Cmax ↑ 11%

Lietojot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, nepanesības gadījumā indinavīra deva var būt jāpielāgo no 800 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā.

Sahinavīrs 1000 mg divas reizes dienā

Indinavīrs: salīdzinot indinavīru/ritonavīru 800/100 mg divas reizes dienā ar indinavīru/darunavīru/ritonavīru 800/400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 800 mg indinavīra divas reizes dienā # darunavīra AUC ↓ 26% # darunavīra Cmin ↓ 42% # darunavīra Cmax ↓ 17% sahinavīra AUC ↓ 6% sahinavīra Cmin ↓ 18% sahinavīra Cmax ↓ 6%

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nav ieteicams lietot vienlaikus ar sahinavīru.

Sahinavīrs: salīdzinot sahinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas reizes dienā ar sahinavīru/darunavīru/ritonavīru 1000/400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 1000 mg sahinavīra divas reizes dienā

11

HIV proteāzes inhibitori (PI) – lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Lopinavīrs/ritonavīrs lopinavīra AUC ↑ 9%

Tā kā darunavīra sistēmiskā

400/100 mg divas reizes lopinavīra Cmin ↑ 23%

iedarbība (AUC) mazinās par 40%,

dienā

lopinavīra Cmax ↓ 2% darunavīra AUC ↓ 38%‡

precīzas šīs kombinācijas devas nav noteiktas. Tādēļ darunavīra un

Lopinavīrs/ritonavīrs

darunavīra Cmin ↓ 51%‡ darunavīra Cmax ↓ 21%‡
lopinavīra AUC ↔

ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra

533/133,3 mg divas

lopinavīra Cmin ↑ 13%

preparātu ir kontrindicēta (skatīt

reizes dienā

lopinavīra Cmax ↑ 11% darunavīra AUC ↓ 41%

4.3 apakšpunktu).

darunavīra Cmin ↓ 55%
darunavīra Cmax ↓ 21% ‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav

normalizētas pēc devas

CCR5 ANTAGONISTS

Maraviroks

maraviroka AUC ↑ 305%

Lietojot vienlaikus ar darunavīra un

150 mg divas reizes dienā

maraviroka Cmin NN maraviroka Cmax ↑ 129% darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija

ritonavīra mazas devas kombināciju, maraviroka devai ir jābūt 150 mg divas reizes dienā.

atbilstošas vēsturiskiem datiem

α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTS

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Darunavīra un nelielas ritonavīra

apsvērumiem, ir sagaidāms, ka darunavīrs devas kombinācijas un alfuzosīna

palielinās alfuzosīna koncentrāciju plazmā. vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

(CYP3A inhibīcija)

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS

Alfentanils

Nav pētīta. Alfentanila metabolismu mediē Lietojot vienlaikus ar darunavīra un

CYP3A, tāpēc darunavīrs, ko lieto

nelielas ritonavīra devas

vienlaicīgi ar ritonavīru nelielās devās, to kombināciju, var būt nepieciešams

varētu inhibēt.

samazināt alfentanila devu un

monitorēt ilgstoša vai vēlīna

elpošanas nomākuma risku.

PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Dizopiramīds

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs

Lietojot darunavīra un nelielas

Flekainīds

varētu paaugstināt šo antiaritmisko

ritonavīra devas kombināciju

Lidokaīns (sistēmiski) līdzekļu koncentrāciju plazmā.

vienlaicīgi ar šiem antiaritmiskajiem

Meksiletīns

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

līdzekļiem, ieteicams ievērot

Propafenons

piesardzību un, ja iespējams,

kontrolēt to terapeitisko

koncentrāciju.

Amiodarons Bepridils Dronedarons Hinidīns Ranolazīns Digoksīns 0,4 mg viena reizes deva

digoksīna AUC ↑ 61% digoksīna Cmin NN digoksīna Cmax ↑ 29% (digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp inhibīcija)

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un amiodarona, bepridila, dronedarona, hinidīna vai ranolazīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās darbības platums, tādēļ tad, ja pacients vienlaikus lieto darunavīru/ritonavīru, terapiju ieteicams sākt ar iespējami mazāko digoksīna devu. Digoksīna deva jāpalielina ļoti uzmanīgi, līdz rodas vēlamā klīniskā iedarbība, un vienlaikus jāvērtē pacienta vispārējais klīniskais stāvoklis.

12

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā
ANTIKOAGULANTI Apiksabāns Dabigatrāna eteksilāts Rivaroksabāns Varfarīns
ANTIKONVULSANTI Fenobarbitāls Fenitoīns
Karbamazepīns 200 mg divas reizes dienā
Klonazepāms

klaritromicīna AUC ↑ 57% klaritromicīna Cmin ↑ 174% klaritromicīna Cmax ↑ 26% # darunavīra AUC ↓ 13% # darunavīra Cmin ↑ 1% # darunavīra Cmax ↓ 17% 14-OH-klaritromicīna koncentrācija, lietojot to kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, nebija nosakāma. (klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija un iespējama P-gp inhibīcija)

Klaritromicīnu lietojot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, jāievēro piesardzība.
Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, jāizlasa klaritromicīna zāļu apraksts, lai noteiktu ieteicamo devu.

Nav pētīta. Darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antikoagulantu koncentrācija. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija). Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija, lietojot to vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, var mainīties.

Darunavīra un nelielas devas ritonavīra kombinācijas un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Lietojot darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams kontrolēt INR.

Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls un fenitoīns mazinās darunavīra un tā farmakopastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana) karbamazepīna AUC ↑ 45% karbamazepīna Cmin ↑ 54% karbamazepīna Cmax ↑ 43% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 15% darunavīra Cmax ↔
Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra vienlaicīga lietošana ar klonazepāmu var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus ar šīm zālēm.
Nav ieteicama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Ja darunavīrs/ritonavīrs jālieto vienlaikus ar karbamazepīnu, pacientiem jāuzrauga iespējamo ar karbamazepīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās. Jānosaka karbamazepīna koncentrācija, un tā deva jāpalielina, līdz panākta adekvāta reakcija. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, karbamazepīna deva darunavīra/ritonavīra lietošanas gadījumā var būt jāmazina par 25% līdz 50%. Lietojot darunavīru un ritonavīru mazās devās vienlaicīgi ar klonazepāmu, ieteicama klīniska uzraudzība.

13

ANTIDEPRESANTI Paroksetīns 20 mg vienu reizi dienā
Sertralīns 50 mg vienu reizi dienā

paroksetīna AUC ↓ 39%
paroksetīna Cmin ↓ 37%
paroksetīna Cmax ↓ 36% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔ sertralīna AUC ↓ 49%
sertralīna Cmin ↓ 49%
sertralīna Cmax ↓ 44% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↓ 6% #darunavīra Cmax ↔

Ja vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju lieto antidepresantus, ieteicamā pieeja ir antidepresanta devas titrēšana, pamatojoties uz atbildes reakcijas uz antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt atbildes reakcija uz antidepresantu jāvēro arī pacientiem, kuri lieto kādu no šiem antidepresantiem stabilā devā un kuriem tiek sākta terapija darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju.

Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antidepresanta koncentrācija plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Vorikonazols

Nav pētīta. Ritonavīrs var mazināt vorikonazola koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana)

Flukonazols, Izavukonazols Itrakonazols Posakonazols

Nav pētīta. Darunavīrs var paaugstināt pretsēnīšu līdzekļu koncentrāciju plazmā, un posakonazols, izavukonazols, itrakonazols un flukonazols var paaugstināt darunavīra koncentrāciju. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings, un var būt nepieciešama antidepresanta devas pielāgošana.
Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, ja vien to neattaisno sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska vērtējums. Jāievēro piesardzība un ieteicama klīniska novērošana. Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

Klotrimazols
ZĀLES PRET PODAGRU Kolhicīns

Nav pētīta. Klotrimazola sistēmiska lietošana vienlaicīgi ar darunavīru un mazu devu ritonavīra var paaugstināt darunavīra un/vai klotrimazola koncentrāciju plazmā un palielināt darunavīra AUC24h ↑ 33% (pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko modeli)
Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un darunavīra un mazas ritonavīra devas kombinācijas lietošana var pastiprināt kolhicīna iedarbību. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Ja pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību nepieciešama ārstēšana ar darunavīru un vienlaikus lietojamu mazu ritonavīra devu, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai ārstēšanu ar kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīns un darunavīrs kopā ar mazu ritonavīra devu ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.4 apakšpunktu).

14

ZĀLES PRET MALĀRIJU

Artemeters/

artemetera AUC ↓ 16%

Lumefantrīns

artemetera Cmin ↔

80/480 mg, 6 devas pēc artemetera Cmax ↓ 18%

0, 8, 24, 36, 48 un

dihidroartemizinīna AUC ↓ 18%

60 stundām

dihidroartemizinīna Cmin ↔

dihidroartemizinīna Cmax ↓ 18%

lumefantrīna AUC ↑ 175%

lumefantrīna Cmin ↑ 126%

lumefantrīna Cmax ↑ 65%

darunavīra AUC ↔

darunavīra Cmin ↓ 13%

darunavīra Cmax ↔

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifampicīns

Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir

Rifapentīns

spēcīgi CYP3A inducētāji, un pierādīts, ka

tie izraisa citu proteāzes inhibitoru

koncentrācijas stipru samazināšanos, kas

var radīt viroloģiski neveiksmīgu

ārstēšanas rezultātu un rezistences

veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija).

Rifampicīna lietošanas gadījumā, cenšoties

pārvarēt iedarbības samazināšanos,

palielinot citu, ar ritonavīru vienlaicīgi

lietoto proteāzes inhibitoru devu, bieži

radās aknu reakcijas.

Rifabutīns

rifabutīna AUC** ↑ 55%

150 mg katru otro dienu rifabutīna Cmin** ↑ NN rifabutīna Cmax** ↔

darunavīra AUC ↑ 53%

darunavīra Cmin ↑ 68%

darunavīra Cmax ↑ 39% ** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles + 25-

O-dezacetilmetabolīts) summa

Mijiedarbības pētījums liecināja par salīdzināmu rifabutīna dienas devas sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar 300 mg vienu reizi dienā un 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās) kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summas AUC palielinājās 1,6 reizes, bet Cmax bija salīdzināms. Nav datu par salīdzinājumu ar references devu pa 150 mg vienu reizi dienā.

(Rifabutīns ir CYP3A inducētājs un substrāts.) Tika novērota darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja darunavīrs, ko lietoja vienlaikus ar 100 mg ritonavīra, tika lietots vienlaikus ar rifabutīnu [pa 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās)].

Darunavīra un artemetera/lumefantrīna kombināciju var lietot, nepielāgojot devu; taču, ievērojot lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanos, kombinācijas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.
Rifapentīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju nav ieteicama.
Rifampicīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Pacientiem, kas lieto kombinēto preparātu, rifabutīna deva jāsamazina par 75% parastās devas 300 mg dienā [t.i. 150 mg rifabutīna katru otro dienu (reizi divās dienās)] un jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība, ja darunavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Ja rodas problēmas ar lietošanas drošumu, jāapsver nākamā rifabutīna dozēšanas intervāla palielināšana un/vai rifabutīna līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu pacientiem, kas inficēti ar HIV. Pamatojoties uz darunavīra/ritonavīra drošuma īpašībām, darunavīra sistēmiskās iedarbības palielināšanās dēļ rifabutīna klātbūtnē nav noteikti nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem modeļiem, šāds devas samazinājums, proti, par 75%, piemērojams arī tad, ja pacienti saņem citādas rifabutīna devas, nevis 300 mg dienā.

15

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI

Dazatinibs

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs

Nilotinibs

paaugstinātu šo pretaudzēju zāļu

Vinblastīns

koncentrāciju plazmā.

Vinkristīns

(CYP3A inhibīcija)

Lietojot vienlaicīgi ar darunavīru un nelielas ritonavīra devas kombināciju, var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija, kā rezultātā var pastiprināties ar šādu līdzekļu lietošanu parasti saistītās nevēlamās blakusparādības. Kombinējot kādu no šiem pretaudzēju līdzekļiem ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, jāievēro piesardzība.

Everolims
ANTIAGREGANTI Tikagrelors

Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar darunavīru, kas pastiprināts ar nelielu ritonavīra devu, var izraisīt būtisku tikagrelora kopējās iedarbības pastiprināšanos.

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs

paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Perfenazīns Risperidons Tioridazīns

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A, CYP2D6 un/vai P-gp inhibīcija)

Everolima un darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un tikagrelora vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ieteicams lietot citus antiagregantus, kurus neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piemēram, prazugrelu).
Darunavīra un nelielu ritonavīra devu kombinācijas un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, var būt nepieciešams samazināt šādu zāļu devu.

Lurazidons Pimozīds Sertindols

β-BLOKATORI Karvedilols Metoprolols Timolols

Nav pētīta. Paredzams, ka darunavīrs paaugstinās šo β-blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 inhibīcija)

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka darunavīrs un

Diltiazems

ritonavīra mazas devas kombinācijas

Felodipīns

lietošana palielinās kalcija kanālu

Nikardipīns

blokatoru koncentrāciju plazmā.

Nifedipīns

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Verapamils

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un lurazidona, pimozīda vai sertindola vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Darunavīra un β-blokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings. Jāapsver iespēja lietot mazāku βblokatora devu.
Lietojot šīs zāles vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, ieteicama terapeitiskās iedarbības un blakusparādību klīniskā uzraudzība.

16

KORTIKOSTEROĪDI Kortikosteroīdi galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību (tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu)
Deksametazons (sistēmiski)

Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā veseli cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas pa 100 mg divas reizes dienā vienlaikus ar 50 μg flutikazona propionāta intranazāli (4 reizes dienā) 7 dienas, flutikazona propionāta koncentrācija plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%). Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kas lietojuši ritonavīru un flutikazonu inhalācijās vai intranazāli, ziņots par kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai skaitā Kušinga sindromu un nomāktu virsnieru darbību. Lielas flutikazona sistēmiskās iedarbības ietekme uz ritonavīra līmeni plazmā nav zināma.
Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot kopā ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, kas var samazināt kortizola koncentrāciju serumā.
Nav pētīta. Deksametazons var mazināt darunavīra koncentrāciju plazmā. (CYP3A inducēšana)

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un kortikosteroīdu, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību (piem., flutikazona propionātu vai citiem inhalējamiem vai intranazāliem kortikosteroīdiem), vienlaicīga lietošana var palielināt sistēmisku kortikosteroīdu efektu, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, rašanās risku. Ar CYP3A starpniecību metabolizētu kortikosteroīdu vienlaicīga lietošana nav ieteicama, izņemot ja gaidāmais ieguvums pacientam pārsniedz iespējamo risku; tādā gadījumā pacienti ir jānovēro, vai nerodas sistēmiski kortikosteroīdu efekti. Jāapsver lietot citus kortikosteroīdus, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piem., beklometazonu lietošanai intranazāli vai inhalācijās, it īpaši ilgstošai lietošanai. Deksametazons sistēmiski vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju lietojams piesardzīgi.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

Bosentānu lietojot vienlaikus ar

darunavīra un mazas ritonavīra devas

darunavīru un mazu ritonavīra devu,

kombinācijas lietošana var paaugstināt

jākontrolē, kā pacients panes

bosentāna koncentrāciju plazmā.

bosentānu.

Paredzams, ka bosentāns pazeminās

darunavīra un/vai tā farmakopastiprinātāja

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A indukcija)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)

NS3-4A proteāzes inhibitori

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Darunavīrs kombinācijā ar nelielu

Darunavīra un nelielas ritonavīra

ritonavīra devu var palielināt grazoprevīra devas kombinācijas un

iedarbību.

elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga

(CYP3A un OATP1B inhibīcija).

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Boceprevīrs

boceprevīra AUC ↓ 32%

Nav ieteicams lietot darunavīru

800 mg trīsreiz dienā boceprevīra Cmin ↓ 35%

vienlaikus ar mazas devas

boceprevīra Cmax ↓ 25%

ritonavīru un boceprevīru.

darunavīra AUC ↓ 44%

darunavīra Cmin ↓ 59%

darunavīra Cmax ↓ 36%

17

Simeprevīrs

simeprevīra AUC ↑ 159% simeprevīra Cmin ↑ 358% simeprevīra Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↑ 18% darunavīra Cmin ↑ 31%
darunavīra Cmax ↔

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas un simeprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra

deva, lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet tikai

simepravīra terapijas grupā tā bija 150 mg.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle

perforatum)

mazinās darunavīra un ritonavīra

koncentrāciju plazmā.

(CYP450 inducēšana)

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot

Simvastatīns

vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

mazas devas kombināciju, izteikti

palielināsies lovastatīna un simvastatīna

koncentrācija plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Atorvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes
atorvastatīna Cmin ↑ ≈5,5-10 reizes atorvastatīna Cmax ↑ ≈2 reizes # darunavīrs/ritonavīrs

Pravastatīns 40 mg viena deva

pravastatīna AUC ↑ 81%¶ pravastatīna Cmin NN pravastatīna Cmax ↑ 63%
¶ ierobežotā pētījuma dalībnieku apakšgrupā tika novērots pieckārtīgs pieaugums

Rosuvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

rosuvastatīna AUC ↑ 48%║ rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║
║ pamatojoties uz publicētajiem datiem par
darunavīru/ritonavīru

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāles preparātus, jāpārtrauc to lietošana un, ja iespējams, jānosaka vīrusu līmenis. Pārtraucot asinszāles preparātu lietošanu, var palielināties darunavīra (un arī ritonavīra) sistēmiskā iedarbība. Inducējošā ietekme var ilgt vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas.
Palielināta lovastatīna vai simvastatīna koncentrācija plazmā var izraisīt miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzi. Tādēļ darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja vēlama atorvastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar atorvastatīna devu 10 mg reizi dienā. Atorvastatīna deva pakāpeniski jāpalielina, līdz tiek panākta vēlamā klīniskā reakcija. Ja nepieciešama pravastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo pravastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu. Ja nepieciešama rosuvastatīna lietošana vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo rosuvastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.

18

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

Vienlaicīga lietošana ir

apsvērumiem, sagaidāms, ka vienlaicīgas kontrindicēta (skatīt

lietošanas gadījumā pastiprinātais

4.3. apakšpunktu).

darunavīrs varētu paaugstināt lomitapīda

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

Ranitidīns

# darunavīra AUC ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas

150 mg divas reizes dienā

# darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

devas kombināciju var lietot vienlaikus ar H2-receptoru

antagonistiem, devu nepielāgojot.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar

Ja šie līdzekļi tiek lietoti vienlaikus,

SiroliTakrolims

darunavīra un ritonavīra mazas devas

jānoteic imūnsupresīvā līdzekļa

kombināciju, šo imūnsupresantu

koncentrācija asinīs.

Everolims

sistēmiskā iedarbība pastiprinās.

(CYP3A inhibīcija)

Everolima un darunavīra un nelielas

ritonavīra devas kombinācijas

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta. Vienlaicīga salmeterola un

Vienlaikus lietot salmeterolu un

darunavīra un mazas ritonavīra devas

darunavīru vienlaicīgi ar mazu

kombinācijas lietošana var paaugstināt

ritonavīra devu nav ieteicams. Šī

salmeterola koncentrāciju plazmā.

kombinācija var palielināt

salmeterola izraisīto uz sirds –

asinsvadu sistēmu attiecīgo

blakusparādību, tostarp arī

QT intervāla pagarināšanās,

sirdsklauvju un sinusa tahikardijas

risku.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA

Metadons

R(-) metadona AUC ↓ 16%

Sākot lietot metadonu vienlaikus ar

individuāla deva no 55 mg līdz 150 mg vienu reizi dienā

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

darunavīru/darunavīru, nav nepieciešama metadona devas pielāgošana. Taču, vienlaikus

lietojot ilgāku laiku, var būt

nepieciešama metadona devas

palielināšana, jo ritonavīrs inducē tā

metabolismu. Tādēļ ieteicama

klīniska uzraudzība, jo dažiem

pacientiem balstterapija var būt

jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons buprenorfīna AUC ↓ 11%

Norbuprenorfīna farmakokinētikas

8/2 mg–16/4 mg vienu reizi dienā

buprenorfīna Cmin ↔ buprenorfīna Cmax ↓ 8% norbuprenorfīna AUC ↑ 46%

parametrus raksturojošo vērtību palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta. Lietojot vienlaikus ar

norbuprenorfīna Cmin ↑ 71% norbuprenorfīna Cmax ↑ 36%

darunavīru/ritonavīru, buprenorfīna devas pielāgošana var nebūt

naloksona AUC ↔

nepieciešama, tomēr ieteicama

naloksona Cmin NN naloksona Cmax ↔

rūpīga klīniska kontrole attiecībā uz opiātu toksicitātes pazīmēm.

Fentanils

Pamatojoties uz teorētiskiem

Darunavīra ar mazu ritonavīra devu

Oksikodons

apsvērumiem, paredzams, ka pastiprinātais un šo pretsāpju līdzekļu vienlaicīgas

Tramadols

darunavīrs var paaugstināt šo pretsāpju

lietošanas gadījumā ieteicama

līdzekļu koncentrāciju plazmā.

klīniska uzraudzība.

(CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

19

ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons

Pētījumi ar darunavīru/ritonavīru nav

Etinilestradiols

veikti.

(3 mg/0,02 mg reizi

dienā)

Etinilestradiols Noretindrons 35 μg/1 mg vienu reizi dienā

etinilestradiola AUC ↓ 44% β etinilestradiola Cmin ↓ 62% β etinilestradiola Cmax ↓ 32% β noretindrona AUC ↓ 14% β noretindrona Cmin ↓ 30% β noretindrona Cmax ↔ β β ar darunavīru/ritonavīru

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas

Mijiedarbības pētījumā# pēc 100 mg

ārstēšanai

sildenafila vienas devas lietošanas un pēc

Avanafils

25 mg sildenafila vienas devas lietošanas

Sildenafils

vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

Tadalafils

mazas devas kombināciju novēroja

Vardenafils

salīdzināmu sildenafila sistēmisko

iedarbību.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai
Sildenafils Tadalafils

Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un darunavīra un mazas ritonavīra devas kombinācijas lietošana var paaugstināt sildenafila vai tadalafila koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols

# darunavīra AUC ↔

20 mg vienu reizi dienā # darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

20

Darunavīra un drospirenonu saturoša preparāta vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija.
Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus.
Pacientēm, kas estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga estrogēnu deficīta klīniskās izpausmes.
Avanafila un darunavīra, ko lieto vienlaicīgi ar nelielu ritonavīra devu, kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citi PDE-5 inhibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju jālieto piesardzīgi. Ja darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācija jālieto vienlaikus ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams lietot sildenafila reizes devu, kas nepārsniedz 25 mg 48 stundās, vardenafila reizes devu, kas nepārsniedz 2,5 mg 72 stundās vai tadalafilu reizes devā, kas nepārsniedz 10 mg 72 stundās. Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, to lietojot vienlaikus ar darunavīru un mazu ritonavīra devu, nav noteikta. Pastāv lielāka ar sildenafila lietošanu saistīta nevēlamu blakusparādību (tostarp arī redzes traucējumu, hipotensijas, ilgstošas erekcijas un ģīboņa) iespēja. Tādēļ darunavīra un mazas ritonavīra devas lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Vienlaicīga tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un darunavīra un mazu ritonavīra devu lietošana nav ieteicama.
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju var lietot vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem, nepielāgojot devu.

SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus

Klorazepāts

plaši metabolizē CYP3A. Lietojot

Diazepāms

vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas

Estazolāms

ritonavīra devas kombināciju, var

Flurazepāms

ievērojami paaugstināties šādu zāļu

Midazolāms

koncentrācija.

(parenterāli)

Zolpidēms

Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi

ar pastiprināto darunavīru, kuru lieto

kombinācijā ar nelielām ritonavīra devām,

var būtiski paaugstināties šī

Midazolāms (iekšķīgi) benzodiazepīna koncentrācija. Dati par

Triazolāms

parenterāla midazolāma un citu proteāžu

inhibitoru vienlaicīgu lietošanu ļauj domāt

par iespējamu midazolāma koncentrācijas

plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes.

Darunavīra un šo sedatīvo/ miega līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība un jāapsver iespēja lietot mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa devu.
Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi ar darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombināciju, tam jānotiek intensīvās terapijas nodaļā (ITN) vai līdzīgos apstākļos ar nodrošinātu rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisko aprīkojumu, ja rastos elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma devu, it īpaši, ja lieto vairāk par vienu midazolāma devu.

Darunavīra un nelielas ritonavīra devas kombinācijas vienlaicīga lietošana ar triazolāmu vai iekšķīgi lietojamu midazolāmu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

#

Pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu (skatīt

4.2. apakšpunktu “Devas”).

†

Darunavīra lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru citu PI (piemēram,

(fos)amprenavīru, nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots. Atbilstoši aktuālām terapijas

vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes inhibitoriem kopumā nav ieteicama.

‡ Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.

Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu ar darunavīra lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg/dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām zīdīšanas laikā jālieto darunavīrs, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.

21

Fertilitāte

Nav pieejami dati par darunavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkam. Žurkām, kas saņēma darunavīru, nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu kopsavilkums

Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un drudzis.

Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg katru dienu, bija līdzīgi darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netika iegūta.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma kategorijām. Katrā sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās darunavīra/ritonavīra blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Infekcijas un infestācijas Retāk Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk

Nevēlamās blakusparādības
Herpes simplex trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija, leikopēnija

Reti Imūnās sistēmas traucējumi Retāk

palielināts eozinofilu skaits
imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms, paaugstināta jutība (pret zālēm)

22

Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži

hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona līmenis asinīs
cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija

Retāk
Psihiskie traucējumi Bieži

podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta ēstgriba, polidipsija, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs
bezmiegs

Retāk

depresija, dezorientācija, trauksme, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi, pavājināta dzimumtieksme

Reti
Nervu sistēmas traucējumi Bieži

apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers
galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis

Retāk

letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, miegainība

Reti
Acu bojājumi Retāk

sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma traucējumi
konjunktīvas hiperēmija, sausas acis

Reti Ausu un labirinta bojājumi Retāk Sirds funkcijas traucējumi Retāk

redzes traucējumi
vertigo
miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija

Reti

akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija,

palpitācijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles

kairinājums

Reti

iesnas

23

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

caureja

Bieži

vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, nepatīkama sajūta vēderā, flatulence

Retāk

pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes disestēzija

Reti
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži

stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas, mēles aplikums
paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi, eritematozi un niezoši izsitumi), nieze

Retāk

angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu pigmentācija

Reti

DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms,

multiformā eritēma, dermatīts, seborejisks

dermatīts, ādas bojājumi, kserodermija

Nav zināmi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk

toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze
mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Reti Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk

skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums
akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija, pollakūrija

Reti

samazināts kreatinīna klīrenss nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

erektilā disfunkcija, ginekomastija

24

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

astēnija, nogurums

Retāk

drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums, karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes

Reti

drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Izsitumi Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt brīdinājumu 4.4. apakšpunktā.

Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīru/ritonavīru un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā pacientiem, kas lietoja darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra/ritonavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi 10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Patoloģija skeleta-muskuļu sistēmā Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART) sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana pacientiem ar hemofīliju Ir bijuši ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu): • 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar vismaz
20 kg ķermeņa masu, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; • 21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg)

25

divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; • 12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem vienu reizi dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo grupā novērotajām drošuma īpašībām.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar hepatītu B vai C. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas vienlaicīgi ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.
Nav specifiska antidota, kas būtu lietojams pēc darunavīra pārdozēšanas. Darunavīra pārdozēšanas terapija sastāv no uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, hemodialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AE10.
Darbības mehānisms
Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifēro asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC50 rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7– 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.
26

Šie EC50 rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.
Rezistence Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (>3 gadiem). Selekcionētais vīruss darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt. Šādos apstākļos selekcionētam vīrusam ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23–50-kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana. Selekcijas eksperimentā izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.

Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot vienlaicīgi ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).

Sākotnējās darunavīra EC50 (FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem sākotnējā FC nepārsniedz 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir robežās no 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi. Izolāti, kuru FC pārsniedz 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).

Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā, pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.

HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.

Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV1 proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

192. nedēļa

48. nedēļa

48. nedēļa

Darunavīrs/

Darunavīrs/

Darunavīrs/

Darunavīrs/

ritonavīrs

ritonavīrs

ritonavīrs

ritonavīrs

800/100 mg

800/100 mg

600/100 mg

600/100 mg

vienu reizi dienā vienu reizi dienā divas reizes dienā divas reizes dienā

n = 343

n = 294

n = 296

n = 298

Kopējais viroloģisko

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

neveiksmju skaits a, n (%)

Pacienti, kam novērots

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

rikošets

Pacienti, kam nekad

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

nav novērots vīrusu

nomākums

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā

beigās, attīstījušās mutācijas pētījuma beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās)

0/43

1/60

0/42

6/28

PI mutācijas

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

27

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā

beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, n/N

PI

darunavīrs

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavīrs

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavīrs

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavīrs

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavīrs

0/39

1/58

0/40

0/23

sahinavīrs

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavīrs

0/39

0/58

0/41

1/25

a Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, izņemot pētījumu TITAN

(HIV-1 RNS koncentrācija < 400 kopijas/ml)

b

IAS-USA saraksti

Krustotā rezistence

Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret citiem PI.

Klīniskie rezultāti

Pieaugušie pacienti Klīnisko pētījumu rezultātus par ART nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem skatīt darunavīra 400 mg un 800 mg tablešu zāļu aprakstā.
Darunavīra 600 mg divas reizes dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīru divas reizes dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši ART

Vienlaicīgi ar ritonavīru lietota darunavīra (600/100 mg divreiz dienā) efektivitātes pierādījumus, ārstējot ART jau saņēmušus pacientus, pamato pēc 96 nedēļām veikta III fāzes pētījuma TITAN rezultātu analīze attiecībā uz ART agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pacientiem, pēc 48 nedēļām attiecībā uz ART agrāk saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM veiktas analīzes rezultāti III fāzes pētījumā ODIN, kā arī pēc 96 nedēļām veiktas IIb fāzes pētījumu POWER 1 un 2 laikā iegūto datu analīzes rezultāti attiecībā uz ART iepriekš saņēmušiem pacientiem ar augstu rezistenci pret PI.

TITAN ir randomizēts, kontrolēts atklāts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta kopā ar ritonavīru lietota darunavīra (600/100 mg divreiz dienā) un lopinavīra/ritonavīra (400/100 mg divreiz dienā) lietošana ART agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pieaugušiem, ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Abās grupās tika izmantota optimizēta pamata terapijas shēma (OPTS), kurā bija iekļauti vismaz 2 pretretrovīrusu preparāti (NRTI kopā ar NNRTI vai bez tiem).

Turpmākajā tabulā ir parādīti dati par efektivitāti (pētījuma TITAN rezultātu analīze pēc 48 nedēļām).

Rezultāti HIV-1 RNS < 50 kopijas /mla

TITAN Darunavīrs/ritonavī
rs 600/100 mg divreiz
dienā + OPTS N = 298
70,8% (211)

Lopinavīrs/ritonavī rs
400/100 mg divreiz dienā + OPTS N = 297 60,3% (179)

vidējās CD4+ šūnu skaita izmaiņas

88

81

salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (x

106/l)c

a Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu

Terapijas atšķirība (atšķirība 95 % TI)
10,5% (2,9; 18,1)b

28

b Pamato parastais % atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums

c

NC = F

Pēc 48 nedēļām gan ITT, gan OP populācijā attiecībā uz viroloģisko atbildes reakciju uz darunavīra/ritonavīra lietošanu kāda terapijas veida pārākums, kas ir definēts kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir mazāka par 400 un 50 kopijām/ml, procentuālais daudzums (ievērojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu). Šos rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma TITAN laikā – pēc 96 nedēļām darunavīra/ritonavīra grupā HIV-1 RNS koncentrācija, kas mazāka par 50 kopijām/ml, bija 60,4 % pacientu, salīdzinot ar 55,2% lopinavīra/ritonavīra grupā [atšķirība: 5,2% 95% TI (-2,8; 13,1)].

ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana divas reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju koncentrācija > 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

ODIN

Rezultāti

800/100 mg

600/100 mg

darunavīra/ritonavīra

darunavīra/ritonavīra

vienu reizi dienā + OPTS divas reizes dienā +

n = 294

OPTS

n = 296

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml a

72,1% (212)

70,9% (210)

HIV-1 RNS pirms

pētījuma sākuma

(kopijas/ml)

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

< 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

≥ 100 000

CD4+ šūnu skaits

pirms pētījuma

sākuma (x 106/l)

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

≥ 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

< 100

Pēc HIV-1 vīrusa

celma

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

B tips

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

AE tips

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

C tips Cits c

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

vidējās CD4+ šūnu skaita 108

112

izmaiņas kopš pētījuma

sākuma

(x 106/l)e

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu

b Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums

c Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX

d Vidējās atšķirības

e

Pēdējais novērojums ar sekojošu konsekvenci

Ārstēšanas atšķirība (atšķirība 95% TI)
1,2% (-6,1; 8,5)b
4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā, salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu).

29

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM),  100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.

POWER 1 un POWER 2 ir randomizēti, kontrolēti pētījumi, lai salīdzinātu vienlaicīgu darunavīra un ritonavīra lietošanu (600/100 mg divas reizes dienā) un kontroles grupu, kas saņem pētnieka izvēlētu PI shēmu HIV-1 inficētiem pacientiem, kuru vairāk kā 1 iepriekšējās terapijas režīms, kas saturēja PI, bijis neveiksmīgs. OPTS, ko izmantoja abos pētījumos, sastāvēja no vismaz 2 NRTI ar vai bez enfuviritīda (ENF).

Zemāk redzamajā tabulā atspoguļoti 48 un 96 nedēļu analīzes dati apkopotajos pētījumos POWER 1 un POWER 2.

Apkopoti dati no POWER 1 un POWER 2

48. nedēļa

96. nedēļa

Rezultāti

Darunavīrs/rito Kontroles Terapijas

Darunavīrs/rito Kontroles

navīrs

grupa

atšķirības

navīrs

grupa

600/100 mg n=124

600/100 mg n=124

divreiz dienā

divreiz dienā

n=131

n=131

HIV RNS

45,0% (59) 11,3% 33,7%

38,9% (51) 8,9% (11)

< 50 kopijas/ml a

(14)

(23,4%; 44,1%)c

CD4+ šūnu

103

17

86

133

15

skaita vidējās

(57; 114)c

izmaiņas,

salīdzinot ar

sākotnējiem

rādītājiem

(x 106 /l)b

a Piedēvēšana atbilstoši TLOVR algoritmam

b Pēdējais iepriekš veiktais novērojums ar sekojošu konsekvenci

c

95% atbilstības intervāls

Terapijas atšķirības
30,1% (20,1; 40,0)c 118 (83.9; 153,4)c

96 nedēļu ārstēšanas datu analīze POWER pētījumos parādīja stabilu pretretrovīrusu efektivitāti un imunoloģisku ieguvumu.

No 59 pacientiem, kuriem konstatēja pilnīgu vīrusu nomākumu (<50 kopiju/ml) 48. nedēļā, 47 pacientiem (80% to, kuriem bija atbildes reakcija 48. nedēļā) atbildes reakcija saglabājās 96. nedēļā.

Sākotnējais genotips vai fenotips un viroloģiskais rezultāts Tika pierādīts, ka prognostisks viroloģiskās atbildreakcijas faktors ir sākotnējais genotips un FC (jutības izmaiņas salīdzinājumā ar referenci) pret darunavīru.

Uz darunavīra kombināciju ar ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā) reaģējošo pacientu (HIV-1 RNA <50 kopijām/ml 24 nedēļā) % daļa pēc sākotnējā genotipaa, sākotnējā darunavīra FC un pēc
enfuviritīda (ENF) lietošanas: kā noteikts POWER un DUET pētījumu analīzēs.

Atbildreakcija (24. nedēļā HIV1 RNS < 50 kopijām/ml %, n/N
Visi pacienti
ENF nesaņēmušie/ saņēmušie pacienti c

Mutāciju skaits pirms terapijasa

Visas robežas

0-2

3

4

45% 455/1,014 39% 290/741

54% 359/660 50% 238/477

39% 67/172 29% 35/120

12% 20/171 7% 10/135

DRV FCb pirms terapijas

Visas robežas

 10

10-40 > 40

45% 455/1,014 39% 290/741

55% 364/659 51% 244/477

29% 59/203 17% 25/147

8% 9/118 5% 5/94

30

ENF nesaņēmušie 60%

66%

62% 28%

60%

66%

61% 17%

pacienti d

165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

a Ar vājāku atbildreakciju pret darunavīru/ritonavīru saistīto mutāciju skaits no mutāciju saraksta (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V vai L89V)

b EC50 kārtas izmaiņas

c “Pacienti, kuri nav/ir saņēmuši ENF" ir pacienti, kuri nav lietojuši ENF vai kuri lietoja ENF, bet ne pirmo reizi.

d

“Pacienti, kuri nav saņēmuši ENF" ir pacienti, kuri ENF lietoja pirmo reizi.

Pediatriski pacienti

Klīniskos rezultātus par ART nesaņēmušiem 12–17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem skatīt darunavīra 400 mg un 800 mg tablešu zāļu aprakstā.

ART saņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz < 18 gadiem un ķermeņa masu vismaz 20 kg

DELPHI ir atklāts II fāzes klīniskais pētījums, kurā vērtētas darunavīra farmakokinētiskās īpašības, drošums, panesamība un efektivitāte kombinācijā ar ritonavīru mazā devā un kurā piedalījās 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 20 kg. Šie pacienti divas reizes dienā lietoja darunavīru/ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (informāciju par ieteicamo devu atkarībā no ķermeņa masas skatīt 4.2. apakšpunktā). Virusoloģiskā reakcija tika definēta kā HIV-1 RNS vīrusa kopiju daudzuma mazināšanās plazmā par vismaz 1,0 log10, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Šajā pētījumā pacientiem ar terapijas pārtraukšanas risku ritonavīra iekšķīgi lietojamā šķīduma nepanesības (piemēram, garšas nepatikas) dēļ to ļāva aizstāt ar kapsulām. No 44 pacientiem, kas lietoja ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, 27 to aizstāja ar 100 mg kapsulām un pārsniedza pēc ķermeņa masas aprēķināto ritonavīru devu, bet novērotais lietošanas drošums nemainījās.

DELPHI

Galarezultāti 48. nedēļā

Darunavīrs/ritonavīrs N=80

HIV-1 RNS < 50 kopijas/mla

47,5% (38)

CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma 147

sākumub

a Piedēvēšana atbilstoši TLOVR algoritmam.

b

Pacientiem, kas nepabeidza terapiju, tā vērtējama kā neveiksmīga. Šādiem pacientiem izmaiņu rādītājs ir vienāds ar 0.

Atbilstoši TLOVR pēc neviroloģiskas terapijas neveiksmes mainītam algoritmam 24 (30,0%) pacientu terapija bija virusoloģiski neveiksmīga, no tiem 17 (21,3%) pacientu infekcija pēc kāda laika atjaunojās, bet 7 (8,8%) pacientu infekcija pret terapiju nereaģēja.

ART saņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 3 līdz < 6 gadiem

Darunavīra/ritonavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, ART iepriekš saņēmušam, ar HIV-1 inficētam 21 pediatriskam pacientam vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg tika izvērtēta atklātā II fāzes klīniskā pētījumā ARIEL. Pacienti saņēma no ķermeņa masas atkarīgu terapiju divas reizes dienā – pacienti ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 15 kg saņēma darunavīru/ritonavīru pa 25/3 mg/kg divas reizes dienā, bet pacienti ar ķermeņa masu no 15 kg līdz < 20 kg saņēma darunavīru/ritonavīru pa 375/50 mg divas reizes dienā. 16 pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg, un 5 pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa bija no 10 kg līdz < 15 kg un kas darunavīru/ritonavīru lietoja kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, 48. nedēļā tika izvērtēta virusoloģiskā reakcija, kas tika definēta kā to pacientu procentuālais daudzums, kuriem pierādītā vīrusa slodze plazmā ir < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml (ieteikto devu atkarībā no ķermeņa masas skatīt 4.2. apakšpunktā).

31

Galarezultāts 48. nedēļā

HIV-1 RNS < 50 kopijas/mla

CD4+ skaita izmaiņa procentos,

salīdzinot ar pētījuma sākumub

CD4+ šūnu skaita vidējā izmaiņa,

salīdzinot ar pētījuma sākumub

a Atbilstoši TLOVR algoritmam.

b

NC=F

ARIEL

Darunavīrs/ritonavīrs

10 kg līdz < 15 kg

15 kg līdz < 20 kg

N=5

N=16

80,0% (4)

81,3% (13)

4

4

16

241

Par pediatriskiem pacientiem ar ķermeņa masu līdz 15 kg pieejamie efektivitātes dati ir ierobežoti, tādēļ ieteikumus par devu nevar sniegt.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Klīniskajā pētījumā ar 36 grūtniecēm (18 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 31 grūtniecei, kuras turpināja antiretrovirālo terapiju līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Klīniski nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un HIV-1 inficētiem pacientiem. HIV-1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku α1 skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1 skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.

Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.

Uzsūkšanās

Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā plazmas koncentrācija zemas devas ritonavīra klātbūtnē parasti tiek sasniegta 2,5–4,0 stundu laikā.

Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir par 30% zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.

Izkliede

95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1 skābo glikoproteīnu.

32

Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SD) un palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.
Biotransformācija
Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izoformu CYP3A4. 14C-darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3 oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.
Eliminācija
Pēc 400/100 mg 14C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās 14Cdarunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas. Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5,9 l/h.
Speciālas populācijas
Pediatriskā populācija Darunavīra farmakokinētikās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, 74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6 - 17 gadus veci un kuru ķermeņa masa bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem 12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunavīra/ritonavīra lietošana pa 800/100 mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lieto darunavīru/ritonavīru pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14 kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti, kuriem nav
33

DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnām x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Gados vecāki cilvēki HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n=12, vecumā ≥65 gadi) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Dzimums Populācijas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga.

Nieru darbības traucējumi Masas līdzsvara pētījumā ar 14C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā
darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV inficētiem pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar mēreniem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidējiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un 100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc darunavīrs jālieto uzmanīgi. Darunavīra farmakokinētiskā ietekme uz smagiem aknu darbības traucējumiem netika pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr, saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas

reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6–12 nedēļas)

(vidēji ± SN)

(n=12)a

(n=12)

(n=12)

Cmax, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml a n=11 ar AUC12h

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

34

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu

reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6–12 nedēļas)

(vidēji ± SN)

(n=17)

(n=15)

(n=16)

Cmax, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin bija attiecīgi par 18%, 16% zemākas un 2% augstākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, kombinācijā ar ritonavīru žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu, ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos, vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.

Izmaiņas novērotas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināti aknu enzīmi) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Žurkām darunavīra kombinācija ar ritonavīru radīja nelielu sarkano asins šūnu, aknu un vairogdziedzera rādītāju paaugstināšanos, un aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības pieaugumu (tikai vīriešu kārtas žurkām) salīdzinājumā ar viena paša darunavīra terapiju. Suņiem būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja, lietojot devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām.

Pētījumā ar žurkām corpora lutea skaits un implantācija bija samazināta, ja pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādāk, lietojot darunavīra devas līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC-0,5-kārtīgi) un devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām cilvēkam, pētījumā ar žurkām nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un vienlaicīgi ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru jaundzimušajiem izraisīja pārejošas ķermeņa masas samazināšanās pazīmes, un bija neliela aizkavēšanās acu un ausu atvēršanās laikā. Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru radīja mazuļu skaita samazināšanos, kas uzrādīja pārsteidzošu atbildes reakciju laktācijas 15. dienā un samazinātu mazuļu dzīvildzi laktācijas laikā. Šie efekti var būt sekundāri mazuļu ekspozīcijai pret aktīvo vielu caur pienu un/vai mātītes toksicitāti. Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas no krūts. Jaunajām žurkām, kuras līdz 23.–26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja pieaugošu mirstību ar konvulsijām dažiem dzīvniekiem. Ekspozīcija plazmā, aknās un smadzenēs bija nozīmīgi augstāka nekā pieaugušām žurkām pēc salīdzināmu (mg/kg) devu ievadīšanas starp 5. un 11. dzīves dienu. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām. Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/kg

35

(atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušām žurkām.
Tā kā ir neskaidrība par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, darunavīru kombinācijā ar ritonavīru mazā devā nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz 3 gadu vecumam.
Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, iekšķīgi lietojot to līdz pat 104 nedēļām pelēm un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas un žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu sugu tēviņiem un mātītēm tika novērots devas atkarīgas hepatocelulāras adenomas un karcinomas biežuma pieaugums. Žurku tēviņiem tika novērotas tireoīdo folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu jebkuru citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju biežuma pieaugumu pelēm un žurkām. Informācijai par novērotajiem hepatocelulāriem un tireoīdiem audzējiem grauzēju vidū ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālā enzīma indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Pie visaugstākajām pārbaudītajām devām pelēm bija no 0,4 līdz 0,7 reizes lielāka un žurkām no 0,7 līdz 1,0 reizes lielāka darunavīra sistēmiskā ekspozīcija (balstīta uz AUC), salīdzinot ar ekspozīciju cilvēkiem, kas saņem rekomendētās terapeitiskās devas.
Pēc 2 gadu darunavīra lietošanas ekspozīcijas devā vai devā, kas zemāka par cilvēka ekspozīciju, tika novērotas nieru izmaiņas pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresīva nefropātija).
Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons Nātrija cietes glikolāts Hipromeloze Magnija stearāts
Tabletes apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds Makrogols Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi Izmantošanas derīguma termiņš pēc ABPE pudeles pirmās atvēršanas reizes: 100 dienas.
36

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 480 tabletēm un 480 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 480 tabletēm un 480 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 480 tabletes.
Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 240 tabletēm un 240 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 240 tabletēm un 240 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 60 un 240 tabletes.
Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 30, 60 un 120 tabletēm un 120 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 30, 60 un 120 tabletēm un 120 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 30 un 120 tabletes.
Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 30 un 60 tabletēm un 60 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 30 un 60 tabletēm un 60 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 30, 60 un 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005
Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011
37

Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021 Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 4. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
38

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra (Darunavirum).
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra (Darunavirum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas aptuveni 19,2 x 9,6 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV4”.
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes Apvalkotā tablete. Baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas aptuveni 21,2 x 10,6 mm lielas apvalkotās tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV8”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Darunavīrs, lietojot vienlaikus ar mazu ritonavīra devu, indicēts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, lai ārstētu pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju.
Darunavīrs, lietojot vienlaikus ar kobicistatu, kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Darunavir Mylan 400 mg un 800 mg tabletes var lietot, lai nodrošinātu piemērotas dozēšanas shēmas, ārstējot HIV-1 infekciju šādiem pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu vismaz 40 kg: • antiretrovirālu terapiju (ART) iepriekš nesaņēmušiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu); • ART saņēmušiem pacientiem, kam nav ar rezistenci pret darunavīru saistītas mutācijas (DRV-
RAM), kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopijas/ml un CD4+ sūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l. Lemjot par to, vai sākt šādu ART jau saņēmušu pacientu ārstēšanu ar darunavīru, jāvadās pēc genotipa testēšanas rezultātiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapiju drīkst uzsākt tikai HIV infekcijas terapijā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pēc tam, kad sākta ārstēšana ar darunavīru, pacientiem jāiesaka nemainīt devu, zāļu formu un nepārtraukt ārstēšanos, pirms tam to nepārrunājot ar savu veselības aprūpes speciālistu.
39

Darunavīra mijiedarbības raksturojums atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju lieto ritonavīru vai kobicistatu. Tāpēc darunavīram var būt atšķirīgas kontrindikācijas un ieteikumi par vienlaikus lietotām zālēm atkarībā no tā, vai šīs vielas iedarbību pastiprina ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt 4.3, 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Devas
Darunavīrs vienmēr jālieto iekšķīgi vienlaicīgi ar kobicistatu vai ritonavīru mazā devā, kas darbojas kā farmakokinētikas pastiprinātājs, un kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas ar darunavīru jāiepazīstas ar attiecīgi kobicistata vai ritonavīra zāļu aprakstu. Kobicistats nav indicēts lietošanai divreiz dienā lietojamās shēmās vai pediatriskajā populācijā.
ART nesaņēmuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienu reizi dienā, lietojot vienlaicīgi ar 150 mg kobicistata vienu reizi dienā vai 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, vienlaicīgi ar uzturu. Darunavīra 400 mg un 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā.
ART lietojuši pieauguši pacienti Ieteicamā dozēšanas shēma ir šāda: • ART jau saņēmušiem pacientiem bez mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru
(DRV-RAM)*, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija ir < 100 000 kopijas/ml un kam CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnas x 106/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), zāles var lietot pa 800 mg vienreiz dienā vienlaicīgi ar 150 mg kobicistata vienreiz dienā vai 100 mg ritonavīra vienreiz dienā ēšanas laikā. Darunavīra 400 mg un 800 mg tabletes var izmantot, lai izveidotu lietošanas shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā. • Visiem citiem ART jau saņēmušajiem pacientiem vai tad, ja HIV-1 genotipa testēšanas rezultāti nav pieejami, ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 600 mg darunavīra divas reizes dienā vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā ēšanas laikā. Skatīt darunavīra 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu aprakstu. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V.
ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Ieteicamā deva ir 800 mg vienu reizi dienā, lietojot vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā, vienlaicīgi ar uzturu. Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.
ART saņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav noskaidrota.
Ieteicamās devu shēmas ir šādas: ● ART saņēmuši pacienti, kam nav GRV-RAM* un HIV-1 RNS koncentrācija ir
< 100 000 kopiju/ml un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnu x 106/l (skatīt 4.1. apakšpunktu), var lietot pa 800 mg vienu reizi dienā vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā vienlaicīgi ar ēdienu; Vienu reizi dienā lietojamo 800 mg devu shēmas veidošanai var lietot darunavīra 400 mg un 800 mg tabletes. ● Visiem citiem ART saņēmušiem pacientiem vai ja nav iespējama pārbaude attiecībā uz HIV-1 genotipu ieteicamā devu shēma ir aprakstīta darunavīra 75, 150, 300 un 600 mg tablešu zāļu aprakstā. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Ieteikums par aizmirstām devām Ja kopš darunavīra un/vai kobicistata vai ritonavīra vienreiz dienā lietojamās devas parastā lietošanas brīža ir pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientiem jāieteic lietot aizmirsto darunavīra un kobicistata vai ritonavīra devu vienlaicīgi ar pārtiku, cik ātri vien iespējams. Ja kopš parastā devas lietošanas brīža pagājušas vairāk nekā 12 stundas, aizmirstā deva nav jālieto un pacientam zāļu lietošana jāturpina atbilstoši parastajai lietošanas shēmai.
40

Šis norādījums ir balstīts uz darunavīra puseliminācijas periodu kobicistata vai ritonavīra klātienē un uz ieteicamo aptuveni 24 stundu intervālu starp devām.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Informācija par lietošanu šai populācijai ir ierobežota, tādēļ darunavīrs šajā vecuma grupā jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Darunavīrs tiek metabolizēts aknu sistēmā. Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh klase A) vai vidēji smagiem (Child-Pugh klase B) aknu darbības traucējumiem devu neiesaka pielāgot, tomēr darunavīrs šiem pacientiem jālieto uzmanīgi. Smagi aknu darbības traucējumi var radīt darunavīra ekspozīcijas pieaugumu un tā drošuma profila pasliktināšanos. Šī iemesla dēļ darunavīru nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas korekcija (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kam tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu.
Kobicistats inhibē kreatinīna sekrēciju kanāliņos un var izraisīt mērenu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā un mērenu kreatinīna klīrensa samazināšanos. Tāpēc kreatinīna klīrensa izmantošana nieru izvadīšanas kapacitātes novērtēšanai var būt maldinoša. Tāpēc kobicistata kā darunavīra farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu nedrīkst sākt pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks par 70 ml/min, ja kādu vienlaikus lietotu zāļu deva ir jāpielāgo atkarībā no kreatinīna klīrensa, piemēram, emtricitabīna, lamivudīna, tenofovīra disoproksila (fumarāta, fosfāta vai sukcināta) vai adefovīra dipovoksila deva.
Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.
Pediatriskā populācija Darunavīru nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
ART nesaņēmuši pediatriski pacienti (vecumā no 3 līdz 17 gadiem un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) Ieteicamā dozēšanas shēma ir pa 800 mg vienreiz dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienreiz dienā ēšanas laikā.
ART saņēmuši pediatriski pacienti (3–17 gadus veci un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg) ART jau saņēmušiem pacientiem bez DRV-RAM*, kuriem HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l, var lietot devu shēmu pa 800 mg vienu reizi dienā kopā ar ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā ēšanas laikā. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Ieteicamās devas bērniem skatīt darunavīra 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu aprakstā.
Ar darunavīru lietojamā kobicistata deva šai pacientu grupā nav noskaidrota.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4., 4.6. un 5.2. apakšpunktu).
Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tādēļ darunavīra/kobicistata terapiju grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas
41

shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu terapijas shēmu var uzskatīt darunavīru/ritonavīru.
Lietošanas veids
Pacientiem jānorāda lietot Darunavir Mylan un kobicistatu vai mazas devas ritonavīru 30 minūšu laikā pēc maltītes beigām. Pārtikas veids neietekmē darunavīra kopējo iedarbību (skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh klase C).
Lietošana vienlaicīgi ar kādām no tālāk minētajām zālēm, jo var būt pazemināta darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrācija plazmā un iespējams terapeitiskās iedarbības zudums (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta vai nu ar ritonavīru, vai kobicistatu: - kombinēts lopinavīra/ritonavīra preparāts (skatīt 4.5. apakšpunktu); - spēcīgs CYP3A induktors rifampicīns un ārstniecības augu preparāti, kuru sastāvā ir asinszāle
(Hypericum perforatum). Paredzams, ka vienlaicīga lietošana pazeminās darunavīra, ritonavīra un kobicistata koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, bet ne ar ritonavīru: - darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā
darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru. Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A induktoriem ir kontrindicēta, jo tas var mazināt kobicistata un darunavīra kopējo iedarbību, izraisot terapeitiskās darbības zudumu. Spēcīgi CYP3A induktori ir, piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar vai nu ritonavīru, vai kobicistatu, inhibē tādu aktīvo vielu elimināciju, kuru klīrenss būtiski atkarīgs no CYP3A; tas izraisa vienlaikus lietoto zāļu kopējās iedarbības pastiprināšanos. Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar zālēm, kuru paaugstināta koncentrācija plazmā saistīta ar smagiem un/vai dzīvībai bīstamiem notikumiem, ir kontrindicēta (attiecas uz darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu). Šīs aktīvās vielas ir, piemēram: - alfuzosīns, - amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns, - astemizols, terfenadīns, - kolhicīns, lietots pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem (skatīt
4.5. apakšpunktu), - melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, dihidroergotamīns, ergometrīns, ergotamīns,
metilergonovīns), - elbasvīrs/grazoprevīrs, - cisaprīds, - lurazidons, pimozīds, kvetiapīns, sertindols (skatīt 4.5. apakšpunktu), - triazolāms, midazolāms iekšķīgai lietošanai (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli,
skatīt 4.5. apakšpunktā), - sildenafils, lietojot pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, avanafils, - simvastatīns, lovastatīns un lomitapīds (skatīt 4.5. apakšpunktu), - tikagrelors (skatīt 4.5. apakšpunktu).
42

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ieteicams regulāri novērtēt viroloģisko atbildes reakciju. Ja viroloģiskās atbildes reakcijas nav vai tā ir zudusi, jāveic rezistences pārbaudes.
Darunavīrs 400 mg vai 800 mg vienmēr jālieto perorāli vienlaicīgi ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātājiem un kombinācijā ar citām antiretrovirālām zālēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc pirms ārstēšanas sākšanas ar darunavīru jāizlasa attiecīgi kobicistata vai ritonavīra zāļu apraksts.
Ritonavīra devas palielināšana virs ieteiktās devas, kas norādīta 4.2. apakšpunktā, būtiski neietekmē darunavīra koncentrāciju. Kobicistata vai ritonavīra devu nav ieteicams mainīt.
Darunavīrs piesaistās galvenokārt pie α1 skābā glikoproteīna. Šī piesaistīšanās pie olbaltumvielas ir atkarīga no zāļu koncentrācijas, un tas liecina par piesaistīšanās piesātināmību. Tādēļ nevar izslēgt to zāļu izspiešanu no saistības ar olbaltumvielu, kas stipri saistās pie α1 skābā glikoproteīna (skatīt 4.5. apakšpunktu).
ART jau saņēmuši pacienti – lietošana vienu reizi dienā
Kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru reizi dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM),  100 000 HIV1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot darunavīru nav atļauts (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kombinācijas ar optimizētu pamatterapijas shēmu (OPTS), kas neparedz  2 NRTI lietošanu, šajā populācijā nav pētītas. Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Darunavīra lietošana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 3 gadiem vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Darunavīra/ritonavīra lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku. Grūtniecēm, kuras vienlaicīgi tiek ārstētas ar zālēm, kas var turpināt darunavīra iedarbības samazināšanos, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Ir pierādīts, ka grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī darunavīra/kobicistata lietošana pa 800/150 mg vienreiz dienā panāk zemu darunavīra kopējo iedarbību un ka darunavīra Cmin līmenis samazinās par aptuveni 90 % (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pazeminās arī kobicistata līmenis, un darunavīra iedarbības farmakokinētiskais pastiprinājums var nebūt pietiekams. Darunavīra kopējās iedarbības būtisks samazinājums var izraisīt virusoloģisku neveiksmi un palielināt risku, ka māte nodos HIV infekciju bērnam. Tādēļ grūtniecības laikā nedrīkst sākt terapiju ar darunavīru/kobicistatu, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu terapijas shēmu (skatīt 4.2. un 4.6. apakšpunktu). Par alternatīvu shēmu var uzskatīt darunavīra lietošanu kopā ar ritonavīru mazā devā.
Gados vecāki cilvēki
Tā kā informācija par darunavīra lietošanu pacientiem virs 65 gadu vecumam ir ierobežota, jāievēro piesardzība, lietojot darunavīru gados vecākiem pacientiem, kuriem biežāk novēro pavajinātu aknu darbību un pavadslimības, un kuri biežāk lieto citu terapiju (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
43

Smagas ādas reakcijas
Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas laikā (N=3 063) 0,4% pacientu ziņots par smagām ādas reakcijām, kas var noritēt vienlaikus ar drudzi un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Par DRESS (zāļu izraisīti izsitumi kopā ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem) un Stīvensa-Džonsona sindromu ziņots reti (< 0,1%), bet pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par toksisko epidermālo nekrolīzi un akūtu ģeneralizētu eksantematozu pustulozi. Ja rodas smagas ādas reakcijas izpausmes vai simptomi, nekavējoties jāpārtrauc darunavīra lietošana. Šādas pazīmes var būt smagi izsitumi vai izsitumi, ko pavada drudzis, vispārējs savārgums, nespēks, muskuļu vai locītavu sāpes, pūšļi, mutes gļotādas bojājumi, konjunktivīts, hepatīts un/vai eozinofilija, taču ne tikai tie.
Iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru + raltegravīru ietverošas ārstēšanas shēmas, izsitumi radās biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma darunavīru/ritonavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Darunavīrs satur sulfonamīda grupu. Darunavīrs jālieto uzmanīgi pacientiem ar zināmu alerģiju pret sulfonamīdiem.
Hepatotoksicitāte
Darunavīra lietotājiem ziņots par zāļu izraisītu hepatītu (piemēram, akūtu hepatītu, citolītisku hepatītu). Darunavīra/ritonavīra klīniskās izstrādes programmas (N=3 063) laikā par hepatītu ziņots 0,5% pacientu, kas saņēmuši kombinētu antiretrovirālo terapiju ar darunavīru/ritonavīru. Palielināts aknu funkciju patoloģijas, tai skaitā smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību, risks ir pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs B vai C hepatīts. Ja vienlaikus tiek veikta pretvīrusu terapija pret B vai C hepatītu, sīkāku informāciju par lietotajiem medicīniskajiem produktiem meklējiet atbilstošā zāļu aprakstā.
Pirms sākt terapiju ar darunavīru kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi, bet terapijas laikā pacienti jāuzrauga. Pacientiem ar hronisku hepatītu, cirozi vai pacientiem, kuriem pirms terapijas ir paaugstināts transamināžu līmenis, jāapsver pastiprināta AsAT/AlAT līmeņa kontrole, īpaši dažu sākotnējo darunavīra, lietota kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru, terapijas mēnešu laikā.
Ja darunavīra kombinācijā ar kobicistatu vai mazas devas ritonavīru lietotājiem rodas pazīmes, kas liecina par no jaunu radušos aknu disfunkciju vai esošas disfunkcijas pastiprināšanos (tai skaitā klīniski nozīmīga aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās un/vai noteikti simptomi, piemēram, nespēks, anoreksija, slikta dūša, dzelte, tumšs urīns, aknu jutība, hepatomegālija), ātri jāapsver iespēja terapiju pārtraukt uz laiku vai pavisam.
Pacienti ar pavadslimībām
Aknu darbības traucējumi Darunavīra drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagu aknu pamatsaslimšanu, un tādēļ darunavīrs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Nesaistīta darunavīra koncentrācijas palielināšanās dēļ plazmā darunavīrs jālieto piesardzīgi pacientiem ar mēreniem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru slimībām nav nepieciešama īpaša piesardzība vai darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Tā kā darunavīrs un ritonavīrs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, tos nav iespējams izvadīt hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes ceļā. Tādēļ šiem pacientiem nav nepieciešama īpaša piesardzība vai devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Kobicistats nav pētīts pacientiem, kam tiek veikta dialīze, tāpēc šiem pacientiem nevar sniegt ieteikumus par darunavīra/kobicistata lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
44

Kobicistats samazina aprēķināto kreatinīna klīrensu, jo tiek inhibēta kreatinīna sekrēcija kanāliņos, Tas jāņem vērā, kad darunavīru ar kobicistatu lieto pacientiem, kam aprēķināto kreatinīna klīrensu izmanto, lai pielāgotu vienlaikus lietoto zāļu devas (skatīt 4.2. apakšpunktu un kobicistata zāļu aprakstu).
Pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vienlaicīga tenofovīra disoproksila un kobicistata lietošana ir saistīta ar lielāku nieru blakusparādību risku salīdzinājumā ar to, kāds ir lietojot shēmas ar tenofovīra disoproksilu bez kobicistata.
Hemofīlijas pacienti No pacientiem ar A un B tipa hemofīliju, kas ārstēti ar PI, tika saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus ordinēja VIII koagulācijas faktoru. Vairāk nekā pusē no ziņotajiem terapijas pārtraukšanas gadījumiem terapija ar PI tika turpināta vai atsākta. Cēloņsakarība ir iespējama, kaut arī darbības mehānisms nav skaidrs. Hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu pastiprinātu asiņošanu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Kaulu nekroze
Lai arī tiek uzskatīts, ka etioloģija ir multifaktoriāla (ieskaitot kortikosteroīdu lietošanu, alkohola lietošanu, smagu imunosupresiju, augstu ķermeņa masas indeksu), par kaulu nekrozes gadījumiem ticis ziņots pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai kombinētas antiretrovirālās terapijas (KART) ilgstošu lietošanu. Pacientiem jāiesaka griezties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sāpes locītavās, locītavu stīvums vai grūtības kustēties.
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
Uzsākot kombinētu antiretrovirālu terapiju (KART) HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskās infekcijas izraisītājiem, rezultātā izraisot smagu klīnisku stāvokli vai esošo simptomu pasliktināšanos. Tipiskos gadījumos šādu reakciju novēro pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc KART uzsākšanas. Nozīmīgi piemēri ir citomegalovīrusa retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobaktēriju infekcijas un Pneumocystis jirovecii (agrāk zināma kā Pneumocystis carinii) izraisīta pneimonija. Jāizvērtē jebkurš iekaisuma simptoms, ja nepieciešams, jāuzsāk terapija. Papildus klīniskos pētījumos ar darunavīra un ritonavīra mazu devu vienlaicīgu lietošanu tika novērotas herpes simplex un herpes zoster reaktivācija.
Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
45

Mijiedarbība ar citām zālēm
Vairāki mijiedarbības pētījumi tika veikti ar darunavīra devām, kas bija mazākas nekā ieteicams. Tādēļ zāļu vienlaicīgas lietošanas iedarbība var būt nepietiekami novērtēta, un var būt nepieciešama zāļu drošuma klīniskā uzraudzība. Pilnu informāciju par mijiedarbību ar citām zālēm skatīt 4.5. apakšpunktā.
Farmakokinētikas pastiprinātāji un vienlaikus lietotas zāles Darunavīram ir atšķirīgs mijiedarbības raksturojums atkarībā no tā, vai vielas iedarbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu: - darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju: tāpēc
vienlaicīga darunavīra/kobicistata un spēcīgu CYP3A induktoru lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), un lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ir kontrindicēta vienlaicīga darunavīra/ritonavīra un darunavīra/kobicistata, ko lieto vienlaicīgi ar lopinavīru/ritonavīru, un rifampicīna un augu izcelsmes zāļu, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu); - atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē enzīmus vai transporta proteīnus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja farmakopastiprinātāju maina no ritonavīra uz kobicistatu, pirmajās divās ārstēšanas nedēļās ar darunavīru/kobicistatu jāievēro piesardzība, īpaši ja kādu vienlaikus lietoto zāļu devas titrētas vai pielāgotas ritonavīra kā farmakopastiprinātāja lietošanas laikā. Šādos gadījumos var būt jāsamazina vienlaikus lietoto zāļu deva.
Efavirenzs kombinācijā ar darunavīru var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā. Skatīt darunavīra 150 mg, 300 mg un 600 mg tablešu zāļu aprakstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem ārstētiem pacientiem ir aprakstīta dzīvībai bīstama un letāla zāļu mijiedarbība (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Darunavir Mylan 400 mg un 800 mg apvalkotās tabletes satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Darunavīra mijiedarbības raksturojums var atšķirties atkarībā no tā, vai kā farmakopastiprinātājs izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Tāpēc ieteikumi par darunavīra lietošanu vienlaikus ar citām zālēm var atšķirties atkarībā no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), piesardzība jāievēro pirmajā ārstēšanas periodā pēc farmakopastiprinātāja nomaiņas no ritonavīra uz kobicistatu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Darunavīra kopējo iedarbību ietekmējošas zāles (ritonavīrs kā farmakopastiprinātājs)
Darunavīru un ritonavīru metabolizē CYP3A. Paredzams, ka zāles, kas inducē CYP3A aktivitāti, palielinās darunavīra un ritonavīra klīrensu, izraisot samazinātu šo vielu, tātad arī darunavīra, koncentrāciju plazmā un terapeitiskās iedarbības zudumu un iespējamu rezistences veidošanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie CYP3A induktori ir, piemēram, rifampicīns, asinszāle un lopinavīrs.
Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar citām zālēm, kas inhibē CYP3A, var samazināt darunavīra un ritonavīra klīrensu, kas var izraisīt darunavīra un ritonavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā. Nav ieteicams lietot vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā arī jāievēro piesardzība. Šīs mijiedarbības aprakstītas mijiedarbības tabulā tālāk (piemēram, ar indinavīru, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, tādiem kā klotrimazols).
46

Darunavīra kopējo iedarbību ietekmējošas zāles (kobicistats kā farmakopastiprinātājs)
Darunavīru un kobicistatu metabolizē CYP3A, un tāpēc lietošana vienlaikus ar CYP3A induktoriem var izraisīt subterapeitisku kopējo darunavīra līmeni plazmā. Darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu, ir jutīgāks pret CYP3A indukciju nekā darunavīrs, kura iedarbība pastiprināta ar ritonavīru: darunavīra/kobicistata lietošana vienlaikus ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A induktori (piemēram, ar asinszāli, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu) ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Darunavīra/kobicistata lietošana vienlaikus ar vājiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A induktoriem (piemēram, ar efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, boceprevīru, flutikazonu un bosentānu) nav ieteicama (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).
Uz lietošanu vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem attiecas tie paši ieteikumi neatkarīgi no tā, vai darunavīra iedarbība pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu (skatīt apakšpunktā iepriekš).
Zāles, ko var ietekmēt ar ritonavīru pastiprināts darunavīrs
Darunavīrs un ritonavīrs ir CYP3A, CYP2D6 un P-gp inhibitori. Ordinējot darunavīra/ritonavīra kombināciju vienlaikus ar zālēm, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP3A un/vai CYP2D6 starpniecību vai ko transportē P-gp, var pastiprināties šo zāļu sistēmiskā iedarbība, pastiprinot vai pagarinot to terapeitisko efektu un blakusparādības.
Lietojot kombinācijā ar ritonavīru mazā devā, darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss galvenokārt atkarīgs no CYP3A un kā dēļ paaugstināta sistēmiskā iedarbība var izraisīt nopietnus un/vai dzīvībai bīstamus notikumus (šaurs terapeitiskais indekss; skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietojot perorāli darunavīra reizes devu 600 mg kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, ritonavīrs pastiprināja farmakokinētisko efektu, palielinot darunavīra sistēmisko iedarbību vidēji 14 reizes. Tāpēc darunavīrs jālieto kombinācijā ar farmakokinētisko pastiprinātāju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Klīniskā pētījumā, lietojot zāļu, ko metabolizē citohromi CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6, kokteili, novēroja CYP2C9 un CYP2C19 aktivitātes palielināšanos un CYP2D6 aktivitātes kavēšanu darunavīra/ritonavīra klātbūtnē, ko var attiecināt uz mazas ritonavīra devas ietekmi. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2D6 (piemēram, flekainīds, propafenons, metoprolols), var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā, kas var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko darbību un blakusparādības. Darunavīra un ritonavīra lietošana vienlaikus ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C9 (piemēram, varfarīns) un CYP2C19 (piemēram, metadons) var samazināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Lai gan ietekme uz CYP2C8 pētīta tikai in vitro, darunavīra un ritonavīra vienlaicīga lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP2C8 (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons, repaglinīds), var pavājināt šo zāļu sistēmisku ietekmi, kas var pavājināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Ritonavīrs inhibē transporta P-glikoproteīnu, OATP1B1 un OATP1B3, un lietošana vienlaikus ar šo transporta olbaltumu substrātiem var izraisīt šo vielu (piemēram, dabigatrāna eteksilāta, digoksīna, statīnu un bosentāna) koncentrācijas palielināšanos plazmā (skatīt mijiedarbības tabulu tālāk).
Zāles, ko var ietekmēt ar kobicistatu pastiprināts darunavīrs
Ieteikumi saistībā ar ritonavīra pastiprinātu darunavīru ir piemēroti arī ar kobicistatu pastiprinātam darunavīram, kas attiecas uz CYP3A4, CYP2D6, P-glikoproteīna, OATP1B1 un OATP1B3 substrātiem (skatīt kontrindikācijas un ieteikumus šajā apakšpunktā iepriekš). 150 mg kobicistata, lietoti vienlaicīgi ar 800 mg darunavīra reizi dienā, pastiprina darunavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzīgi ritonavīram (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Atšķirībā no ritonavīra kobicistats neinducē CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai UGT1A1. Vairāk informācijas par kobicistatu meklējiet kobicistata zāļu aprakstā.
47

Tabula par mijiedarbību

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Vairāki mijiedarbības pētījumi (tālāk sniegtajā tabulā apzīmēti ar #) veikti ar darunavīra devām, kas ir mazākas par ieteiktajām, vai ar atšķirīgu lietošanas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktā „Devas”). Tādējādi vienlaikus lietoto zāļu iedarbība var tikt novērtēta par zemu, un varētu būt indicēta klīniska drošuma uzraudzība.

Darunavīra mijiedarbības profils ir atkarīgs no tā, vai kā farmakokinētiskais pastiprinātājs ir izmantots ritonavīrs vai kobicistats. Šī iemesla dēļ ieteikumi par vienlaikus ar darunavīru lietojamām zālēm var būt atšķirīgi atkarībā no tā, vai tā darbība ir pastiprināta ar ritonavīru vai kobicistatu. Tabulā minētie mijiedarbības pētījumi nav veikti ar darunavīru, kura iedarbība pastiprināta ar kobicistatu. Ja vien nav īpašu norādījumu, attiecināmi tie paši ieteikumi. Vairāk informācijas par kobicistatu meklējiet kobicistata zāļu aprakstā.

Mijiedarbība starp darunavīru/ritonavīru un antiretrovirāliem un ne-antiretrovirāliem līdzekļiem atspoguļota zemāk tabulā (apzīmējums nav noteikts – „NN”). Visu farmakokinētisko parametru raksturojošo bultiņu virziens noteikts 90% ticamības intervālā pēc vidējās ģeometriskās attiecības, kas 80–125% robežās norādīts kā “↔”(ietilpst), “↓” (zem) vai “↑” (virs).

Tālāk sniegtajā tabulā norādīts konkrēts farmakokinētikas pastiprinātājs, kad ieteikumi atšķiras. Kad ieteikumi darunavīra lietošanai vienlaikus ar mazas devas ritonavīru vai kobicistatu ir vienādi, lietots termins “pastiprināts darunavīrs”.

MIJIEDARBĪBA UN IETEIKTĀ DEVA, LIETOJOT KOMBINĀCIJĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc to terapeitiskās Mijiedarbība

Ieteikumi par lietošanu

grupas

Vidējās ģeometriskās pārmaiņas (%) vienlaikus

HIV ANTIRETROVIRĀLIE LĪDZEKĻI

Integrāzes ķēdes pārneses inhibitori

Dolutegravīrs

dolutegravīra AUC ↓ 22%

Pastiprināto darunavīru un

dolutegravīra C24h ↓ 38%

dolutegravīru var lietot bez devu

dolutegravīra Cmax ↓ 11% darunavīrs ↔*

pielāgošanas.

* Izmantojot starppētījumu salīdzinājumus ar vēsturiskajiem farmakokinētikas datiem

Raltegravīrs

Dažu klīnisko pētījumu rezultāti ļauj

Pašlaik tiek uzskatīts, ka

domāt, ka raltegravīrs mēreni pazemina raltegravīra ietekme uz darunavīra

darunavīra koncentrāciju plazmā.

koncentrāciju nav klīniski

nozīmīga. Pastiprinātā darunavīra

un raltegravīra kombināciju var

lietot, nepielāgojot devu.

Nukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Didanozīns

didanozīna AUC ↓ 9%

Pastiprinātu darunavīru var lietot

400 mg vienu reizi dienā

didanozīna Cmin NN didanozīna Cmax ↓ 16%

vienlaikus ar didanozīnu, devu nepielāgojot.

darunavīra AUC ↔

Didanozīns jālieto tukšā dūšā, tādēļ

darunavīra Cmin ↔ darunavīra Cmax ↔

tas jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc pastiprinātā

darunavīra lietošanas vienlaicīgi

ar uzturu.

48

Tenofovīra disoproksils
245 mg vienu reizi dienā‡

tenofovīra AUC ↑ 22%
tenofovīra Cmin ↑ 37% tenofovīra Cmax ↑ 24% # darunavīra AUC ↑ 21% # darunavīra Cmin ↑ 24% # darunavīra Cmax ↑ 16% (tenofovīra ↑ izraisa ietekme uz MDR-1 transportu
nieru kanāliņos)

Emtricitabīns/tenofovīr Tenofovīra alafenamīds ↔

a alafenamīds

Tenofovīrs ↑

Abakavīrs Emtricitabīns Lamivudīns Stavudīns Zidovudīns

Nav pētīta. Tā kā citiem NRTI – zidovudīnam, emtricitabīnam, stavudīnam un lamivudīnam – ir atšķirīgs eliminācijas ceļš un tie tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, bet abakavīra metabolisms nav atkarīgs no CYP450, nav sagaidāma mijiedarbība, lietojot šos līdzekļus vienlaikus ar pastiprināto darunavīru.

Nenukleo(z/t)īdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs

efavirenza AUC ↑ 21%

600 mg reizi dienā

efavirenza Cmin ↑ 17%

efavirenza Cmax ↑ 15% # darunavīra AUC ↓ 13%

# darunavīra Cmin ↓ 31% # darunavīra Cmax ↓ 15%

(efavirenza ↑ izraisa CYP3A inhibīcija)

(darunavīra ↓ izraisa CYP3A inducēšana)

Lietojot pastiprinātu darunavīru vienlaikus ar tenofovīra disoproksilu, īpaši pacientiem ar sistēmisku vai nieru slimību vai pacientiem, kas lieto nefrotoksiskus līdzekļus, var būt nepieciešama nieru darbības kontrole.
Darunavīrs, lietots vienlaikus ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto tenofovīra disoproksila devas pielāgošanai Vienlaicīgas lietošanas ar pastiprinātu darunavīru gadījumā ieteicamā emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda deva ir 200/10 mg reizi dienā. Pastiprinātu darunavīru var lietot vienlaikus ar šiem NRTI, devu nepielāgojot.
Darunavīrs, lietots vienlaikus ar kobicistatu, samazina kreatinīna klīrensu. Skatiet 4.4. apakšpunktu, ja kreatinīna klīrensu izmanto emtricitabīna vai lamivudīna devas pielāgošanai
Lietojot darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju vienlaikus ar efavirenzu, var būt indicēta ar pastiprinātu efavirenza sistēmisko iedarbību saistītas centrālās nervu sistēmas toksicitātes pazīmju klīniska uzraudzība.

Efavirenzs kombinācijā ar vienu reizi dienā lietotu darunavīra/ritonavīra 800/100 mg devu var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs jālieto kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, jāizmanto shēma, kas paredz 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar darunavīru, ko lieto vienlaikus ar kobicistatu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

49

Etravirīns

etravirīna AUC ↓ 37%

Darunavīra kombināciju ar mazas

100 mg divas reizes

etravirīna Cmin ↓ 49%

devas ritonavīru un 200 mg

dienā

etravirīna Cmax ↓ 32%

etravirīna divas reizes dienā var

darunavīra AUC ↑ 15%

lietot, devu nepielāgojot.

darunavīra Cmin ↔

darunavīra Cmax ↔

Lietošana vienlaikus ar darunavīru,

ko lieto vienlaikus ar kobicistatu,

nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Nevirapīns

nevirapīna AUC ↑ 27%

Darunavīra un ritonavīra mazas

200 mg divas reizes

nevirapīna Cmin ↑ 47%

devas kombināciju var lietot

dienā

nevirapīna Cmax ↑ 18% #darunavīrs: koncentrācijas

vienlaikus ar nevirapīnu, devu nepielāgojot.

bija atbilstošas vēsturiskiem datiem

(nevirapīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija) Lietošana vienlaikus ar darunavīru,

ko lieto vienlaikus ar kobicistatu,

nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Rilpivirīns

rilpivirīna AUC ↑ 130%

Pastiprinātu darunavīru un

150 mg vienu reizi dienā

rilpivirīna Cmin ↑ 178% rilpivirīna Cmax ↑ 79%

rilpivirīnu var lietot, devu nepielāgojot.

darunavīra AUC ↔

darunavīra Cmin ↓ 11%

darunavīra Cmax ↔ HIV proteāzes inhibitori (PI) – nelietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Atazanavīrs

atazanavīra AUC ↔

Darunavīra un ritonavīra mazas

300 mg vienu reizi

atazanavīra Cmin ↑ 52%

devas kombināciju var lietot

dienā

atazanavīra Cmax ↓ 11% # darunavīra AUC ↔

vienlaikus ar atazanavīru, devu nepielāgojot.

# darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar

kobicistatu, nedrīkst lietot

Atazanavīrs: salīdzinot

kombinācijā ar citiem

atazanavīru/ritonavīru pa 300/100 mg

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

vienu reizi dienā un 300 mg atazanavīra farmakokinētika ir jāpastiprina,

vienu reizi dienā kombinācijā ar

vienlaikus lietojot CYP3A4

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg

divas reizes dienā un

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā kombinācijā ar 300 mg

atazanavīra vienu reizi dienā

Indinavīrs

indinavīra AUC ↑ 23%

Lietojot vienlaikus ar darunavīra un

800 mg divas reizes

indinavīra Cmin ↑ 125%

ritonavīra mazas devas

dienā

indinavīra Cmax ↔ # darunavīra AUC ↑ 24%

kombināciju, nepanesības gadījumā indinavīra deva var būt jāpielāgo

# darunavīra Cmin ↑ 44% # darunavīra Cmax ↑ 11%

no 800 mg divas reizes dienā līdz 600 mg divas reizes dienā.

Indinavīrs: salīdzinot indinavīru/ritonavīru 800/100 mg divas reizes dienā ar indinavīru/darunavīru/ritonavīru 800/400/100 mg divas reizes dienā. Darunavīrs: salīdzinot darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg divas reizes dienā un darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 800 mg indinavīra divas reizes dienā

Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar kobicistatu, nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru farmakokinētika ir jāpastiprina, vienlaikus lietojot CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

50

Sahinavīrs

# darunavīra AUC ↓ 26%

Darunavīra un ritonavīra mazas

1000 mg divas reizes dienā

# darunavīra Cmin ↓ 42% # darunavīra Cmax ↓ 17%

devas kombināciju nav ieteicams lietot vienlaikus ar sahinavīru.

sahinavīra AUC ↓ 6%

sahinavīra Cmin ↓ 18%

Darunavīru, ko lieto vienlaikus ar

sahinavīra Cmax ↓ 6%

kobicistatu, nedrīkst lietot kombinācijā ar citiem

Sahinavīrs: salīdzinot

antiretrovirāliem līdzekļiem, kuru

sahinavīru/ritonavīru 1000/100 mg divas farmakokinētika ir jāpastiprina,

reizes dienā ar

vienlaikus lietojot CYP3A4

sahinavīru/darunavīru/ritonavīru

inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

1000/400/100 mg divas reizes dienā.

Darunavīrs: salīdzinot

darunavīru/ritonavīru pa 400/100 mg

divas reizes dienā un

darunavīru/ritonavīru 400/100 mg divas

reizes dienā kombinācijā ar 1000 mg

sahinavīra divas reizes dienā

HIV proteāzes inhibitori (PI) – lietojot vienlaikus ar ritonavīru mazā devā†

Lopinavīrs/ritonavīrs lopinavīra AUC ↑ 9%

Tā kā darunavīra sistēmiskā

400/100 mg divas

lopinavīra Cmin ↑ 23%

iedarbība (AUC) mazinās par 40%,

reizes dienā

lopinavīra Cmax ↓ 2% darunavīra AUC ↓ 38%‡

precīzas šīs kombinācijas devas nav noteiktas. Tādēļ pastiprināta

darunavīra Cmin ↓ 51%‡ darunavīra Cmax ↓ 21%‡

darunavīra lietošana vienlaikus ar kombinēto lopinavīra/ritonavīra

Lopinavīrs/ritonavīrs lopinavīra AUC ↔

preparātu ir kontrindicēta (skatīt

533/133,3 mg divas

lopinavīra Cmin ↑ 13%

4.3. apakšpunktu).

reizes dienā

lopinavīra Cmax ↑ 11%

darunavīra AUC ↓ 41%

darunavīra Cmin ↓ 55%

darunavīra Cmax ↓ 21% ‡ pamatojoties uz vērtībām, kas nav

normalizētas pēc devas

CCR5 ANTAGONISTS

Maraviroks

maraviroka AUC ↑ 305%

Lietojot vienlaikus ar pastiprināto

150 mg divas reizes

maraviroka Cmin NN

darunavīru, maraviroka devai ir

dienā

maraviroka Cmax ↑ 129%

jābūt 150 mg divas reizes dienā.

darunavīra, ritonavīra koncentrācijas bija

atbilstošas vēsturiskiem datiem

α1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTS

Alfuzosīns

Pamatojoties uz teorētiskiem

Pastiprinātā darunavīra un

apsvērumiem, ir sagaidāms, ka darunavīrs alfuzosīna vienlaicīga lietošana ir

palielinās alfuzosīna koncentrāciju

kontrindicēta (skatīt

plazmā.

4.3. apakšpunktu).

(CYP3A inhibīcija)

ANESTĒZIJAS LĪDZEKLIS

Alfentanils

Nav pētīta. Alfentanila metabolismu

Lietojot vienlaikus ar pastiprināto

mediē CYP3A, tāpēc pastiprinātais

darunavīru, var būt nepieciešams

darunavīrs to varētu inhibēt.

samazināt alfentanila devu un

monitorēt ilgstoša vai vēlīna

elpošanas nomākuma risku.

51

PRETSTENOKARDIJAS/ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Dizopiramīds

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Flekainīds

darunavīrs varētu paaugstināt šo

Lidokaīns (sistēmiski) antiaritmisko līdzekļu koncentrāciju

Meksiletīns

plazmā.

Propafenons

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Amiodarons Bepridils Dronedarons Hinidīns Ranolazīns Digoksīns 0,4 mg viena reizes deva

digoksīna AUC ↑ 61% digoksīna Cmin NN digoksīna Cmax ↑ 29% (digoksīna ↑ izraisa iespējama P-gp inhibīcija)

ANTIBIOTIKAS Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā
ANTIKOAGULANTI Apiksabāns Dabigatrāna eteksilāts Rivaroksabāns
Varfarīns
ANTIKONVULSANTI Fenobarbitāls Fenitoīns

klaritromicīna AUC ↑ 57% klaritromicīna Cmin ↑ 174% klaritromicīna Cmax ↑ 26% # darunavīra AUC ↓ 13% # darunavīra Cmin ↑ 1% # darunavīra Cmax ↓ 17% 14-OH-klaritromicīna koncentrācija, lietojot to kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, nebija nosakāma. (klaritromicīna ↑ izraisa CYP3A inhibīcija un iespējama P-gp inhibīcija)
Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antikoagulantu koncentrācija. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija) Nav pētīta. Varfarīna koncentrācija, lietojot to vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, var mainīties.
Nav pētīta. Sagaidāms, ka fenobarbitāls un fenitoīns mazinās darunavīra un tā farmakopastiprinātāja koncentrāciju plazmā. (CYP450 enzīmu inducēšana)

Lietojot pastiprināto darunavīru
vienlaicīgi ar šiem
antiaritmiskajiem līdzekļiem, ieteicams ievērot piesardzību un, ja iespējams, kontrolēt to terapeitisko koncentrāciju.
Pastiprinātā darunavīra un amiodarona, bepridila, dronedarona, hinidīna vai ranolazīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Digoksīnam ir šaurs terapeitiskās darbības platums, tādēļ tad, ja pacients vienlaikus lieto pastiprināto darunavīru terapiju ieteicams sākt ar iespējami mazāko digoksīna devu. Digoksīna deva jāpalielina ļoti uzmanīgi, līdz rodas vēlamā klīniskā iedarbība, un vienlaikus jāvērtē pacienta vispārējais klīniskais stāvoklis.
Klaritromicīnu lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, jāievēro piesardzība.
Informācija par ieteicamo devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem atrodama klaritromicīna zāļu aprakstā.
Pastiprinātā darunavīra un šo antikoagulantu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Lietojot pastiprināto darunavīru vienlaikus ar varfarīnu, ieteicams kontrolēt INR.
Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombināciju nedrīkst lietot vienlaikus ar šīm zālēm.
Šo zāļu un darunavīra/kobicistata vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

52

Karbamazepīns 200 mg divas reizes dienā

karbamazepīna AUC ↑ 45% karbamazepīna Cmin ↑ 54% karbamazepīna Cmax ↑ 43% darunavīra AUC ↔ darunavīra Cmin ↓ 15% darunavīra Cmax ↔

Nav ieteicama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Ja darunavīrs/ritonavīrs jālieto vienlaikus ar karbamazepīnu, pacientiem jāuzrauga iespējamo ar karbamazepīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību rašanās. Jānosaka karbamazepīna koncentrācija, un tā deva jāpalielina, līdz panākta adekvāta reakcija. Pamatojoties uz analīzes rezultātiem, karbamazepīna deva darunavīra/ritonavīra lietošanas gadījumā var būt jāmazina par 25% līdz 50%.

Klonazepāms
ANTIDEPRESANTI Paroksetīns 20 mg vienu reizi dienā
Sertralīns 50 mg vienu reizi dienā

Nav pētīta. Pastiprinātā darunavīra vienlaicīga lietošana ar klonazepāmu var paaugstināt klonazepāma koncentrāciju. (CYP3A inhibīcija)
paroksetīna AUC ↓ 39% paroksetīna Cmin ↓ 37% paroksetīna Cmax ↓ 36% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↔ #darunavīra Cmax ↔ sertralīna AUC ↓ 49% sertralīna Cmin ↓ 49% sertralīna Cmax ↓ 44% #darunavīra AUC ↔ #darunavīra Cmin ↓ 6% #darunavīra Cmax ↔

Karbamazepīna un vienlaicīgi ar kobicistatu lietota darunavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pastipinātā darunavīra un klonazepāma vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.
Ja vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru lieto antidepresantus, ieteicamā pieeja ir antidepresanta devas titrēšana, pamatojoties uz atbildes reakcijas uz antidepresantu klīnisku novērtējumu. Turklāt atbildes reakcija uz antidepresantu jāvēro arī pacientiem, kuri lieto kādu no šiem antidepresantiem stabilā devā un kuriem tiek sākta pastiprinātā darunavīra terapija.

Atšķirībā no datiem par darunavīru/ritonavīru, darunavīrs/kobicistats var paaugstināt šo antidepresantu koncentrāciju plazmā (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija).

Amitriptilīns Dezipramīns Imipramīns Nortriptilīns Trazodons

Pastiprinātā darunavīra un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā var būt paaugstināta antidepresanta koncentrācija plazmā. (CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

Metformīns

Pētījumi nav veikti. Pamatojoties uz

teorētiskiem apsvērumiem, vienlaicīgi ar

kobicistatu lietots darunavīrs varētu

paaugstināt metformīna koncentrāciju

plazmā.

(MATE1 inhibīcija)

Pastiprinātā darunavīra un šo antidepresantu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings, un var būt nepieciešama antidepresanta devas pielāgošana.
Pacientus, kuri lieto darunavīru vienlaicīgi ar kobicistatu, ieteicams rūpīgi novērot, un viņiem ieteicams pielāgot metformīna devu. (Tas neattiecas uz darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru)

53

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Vorikonazols

Nav pētīta. Ritonavīrs var mazināt

vorikonazola koncentrāciju plazmā.

(CYP450 enzīmu inducēšana)

Flukonazols Izavukonazols Itrakonazols Posakonazols

Lietojot vienlaikus ar darunavīru, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, var paaugstināties vai pazemināties vorikonazola koncentrācija. (CYP450 enzīmu inhibīcija) Nav pētīta. Pastiprinātais darunavīrs var paaugstināt pretsēnīšu līdzekļu koncentrāciju plazmā, un posakonazols, izavukonazols, itrakonazols vai flukonazols var paaugstināt darunavīra koncentrāciju. (CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

Vorikonazolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, ja vien to neattaisno sagaidāmā ieguvuma un iespējamā riska vērtējums.
Jāievēro piesardzība un ieteicama klīniska novērošana. Ja nepieciešama lietošana vienlaicīgi, itrakonazola dienas deva nedrīkst pārsniegt 200 mg.

Klotrimazols

Nav pētīta. Klotrimazola sistēmiska

lietošana vienlaicīgi ar pastiprināto

darunavīru var paaugstināt darunavīra

un/vai klotrimazola koncentrāciju plazmā

un palielināt darunavīra AUC24h ↑ 33%

(pamatojoties uz populācijas

farmakokinētisko modeli)

ZĀLES PRET PODAGRU

Kolhicīns

Nav pētīta. Vienlaicīga kolhicīna un

pastiprinātā darunavīra lietošana var

pastiprināt kolhicīna iedarbību.

(CYP3A un/vai P-gp inhibīcija)

ZĀLES PRET MALĀRIJU

Artemeters/

artemetera AUC ↓ 16%

Lumefantrīns

artemetera Cmin ↔

80/480 mg, 6 devas pēc artemetera Cmax ↓ 18%

0, 8, 24, 36, 48 un

dihidroartemizinīna AUC ↓ 18%

60 stundām

dihidroartemizinīna Cmin ↔ dihidroartemizinīna Cmax ↓ 18%

lumefantrīna AUC ↑ 175%

lumefantrīna Cmin ↑ 126% lumefantrīna Cmax ↑ 65% darunavīra AUC ↔

darunavīra Cmin ↓ 13% darunavīra Cmax ↔

Ja pacientiem ar normālu nieru vai aknu darbību nepieciešama ārstēšana ar pastiprināto darunavīru, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai ārstēšanu ar kolhicīnu pārtraukt. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem kolhicīna un pastiprinātā darunavīra vienlaicīga ordinēšana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pastiprinātā darunavīra un artemetera/lumefantrīna kombināciju var lietot, nepielāgojot devu; taču, ievērojot lumefantrīna kopējās iedarbības palielināšanos, kombinācijas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

54

LĪDZEKĻI PRET MIKOBAKTĒRIJĀM

Rifampicīns

Nav pētīta. Rifapentīns un rifampicīns ir

Rifapentīns

spēcīgi CYP3A inducētāji, un pierādīts,

ka tie izraisa citu proteāzes inhibitoru

koncentrācijas stipru samazināšanos, kas

var radīt viroloģiski neveiksmīgu

ārstēšanas rezultātu un rezistences

veidošanos (CYP450 enzīmu indukcija).

Rifampicīna lietošanas gadījumā,

cenšoties pārvarēt iedarbības

samazināšanos, palielinot citu, ar

ritonavīru vienlaicīgi lietoto proteāzes

inhibitoru devu, bieži radās aknu

reakcijas.

Rifabutīns

rifabutīna AUC** ↑ 55%

150 mg katru otro dienu rifabutīna Cmin** ↑ NN rifabutīna Cmax** ↔

darunavīra AUC ↑ 53%

darunavīra Cmin ↑ 68%

darunavīra Cmax ↑ 39% ** rifabutīna aktīvo formu (pirmzāles

+ 25-O-dezacetilmetabolīts) summa

Mijiedarbības pētījums liecināja par salīdzināmu rifabutīna dienas devas sistēmisko iedarbību, ārstējot tikai ar 300 mg vienu reizi dienā un 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās) kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru (600/100 mg divreiz dienā), un aktīvā metabolīta 25-O-dezacetilrifabutīna dienas devas iedarbība palielinājās aptuveni 10 reizes. Bez tam rifabutīna aktīvo formu (priekšzāles + 25-O-dezacetilmetabolīts) summas AUC palielinājās 1,6 reizes, bet Cmax bija salīdzināms. Nav datu par salīdzinājumu ar references devu pa 150 mg vienu reizi dienā.

(Rifabutīns ir CYP3A inducētājs un substrāts.) Tika novērota darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja darunavīrs, ko lietoja vienlaikus ar 100 mg ritonavīra, tika lietots vienlaikus ar rifabutīnu [pa 150 mg katru otro dienu (reizi divās dienās)].

Rifapentīna un pastiprinātā darunavīra kombinācija nav ieteicama.
Rifampicīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pacientiem, kas lieto zāles kombinācijā ar darunavīru, ko lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, kombinēto preparātu, rifabutīna deva jāsamazina par 75% parastās devas 300 mg dienā [t.i. 150 mg rifabutīna katru otro dienu (reizi divās dienās)] un jāpastiprina ar rifabutīna lietošanu saistīto blakusparādību uzraudzība. Ja rodas problēmas ar lietošanas drošumu, jāapsver nākamā rifabutīna dozēšanas intervāla palielināšana un/vai rifabutīna līmeņa kontrole. Jāievēro oficiālās vadlīnijas par atbilstošu tuberkulozes ārstēšanu pacientiem, kas inficēti ar HIV. Pamatojoties uz darunavīra/ritonavīra drošuma īpašībām, darunavīra sistēmiskās iedarbības palielināšanās dēļ rifabutīna klātbūtnē nav noteikti nepieciešama darunavīra/ritonavīra devas pielāgošana. Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem modeļiem, šāds devas samazinājums, proti, par 75%, piemērojams arī tad, ja pacienti saņem citādas rifabutīna devas, nevis 300 mg dienā.
Darunavīra, ko lieto vienlaicīgi ar kobicistatu, un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

55

PRETAUDZĒJU LĪDZEKĻI

Dazatinibs

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

Nilotinibs

darunavīrs paaugstinās šo pretaudzēju

Vinblastīns

zāļu koncentrāciju plazmā.

Vinkristīns

(CYP3A inhibīcija)

Everolims

ANTIAGREGANTI Tikagrelors

Nav pētīta. Lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru var izraisīt būtisku tikagrelora kopējās iedarbības pastiprināšanos.

Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto
darunavīru, var būt paaugstināta šādu zāļu koncentrācija, kā rezultātā var pastiprināties ar šādu līdzekļu lietošanu parasti saistītās nevēlamās blakusparādības. Kombinējot kādu no šiem pretaudzēju līdzekļiem ar pastiprināto darunavīru, jāievēro piesardzība.
Everolima un pastiprinātā darunavīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Pastiprinātā darunavīra un tikagrelora vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

Kvetiapīns

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais

darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko

līdzekļu koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Perfenazīns Risperidons Tioridazīns
Lurazidons Pimozīds Sertindols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs paaugstinās šo antipsihotisko līdzekļu koncentrāciju plazmā. (CYP3A, CYP2D6 un/vai P-gp inhibīcija)

β-BLOKATORI Karvedilols Metoprolols Timolols

Nav pētīta. Paredzams, ka pastiprinātais darunavīrs paaugstinās šo β-blokatoru koncentrāciju plazmā. (CYP2D6 inhibīcija)

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka pastiprinātā

Diltiazems

darunavīra lietošana palielinās kalcija

Felodipīns

kanālu blokatoru koncentrāciju plazmā.

Nikardipīns

(CYP3A un/vai CYP2D6 inhibīcija)

Nifedipīns

Verapamils

Ieteicams lietot citus antiagregantus, kurus neietekmē CYP inhibīcija vai indukcija (piemēram, prazugrelu).
Pastiprinātā darunavīra un kvetiapīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kvetiapīnu saistītā toksicitāte. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija var izraisīt komu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru, var būt nepieciešams samazināt šādu zāļu devu.
Pastiprinātā darunavīra un lurazidona, pimozīda vai sertindola vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pastiprinātā darunavīra un βblokatoru vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams klīnisks monitorings. Jāapsver iespēja lietot mazāku β-blokatora devu.
Lietojot šīs zāles vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, ieteicama terapeitiskās iedarbības un blakusparādību klīniskā uzraudzība.

56

KORTIKOSTEROĪDI Kortikosteroīdi galvenokārt metabolizējas ar CYP3A starpniecību (tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu)
Deksametazons (sistēmiski)

Flutikazons: klīniskā pētījumā, kurā veseli cilvēki lietoja ritonavīra kapsulas pa 100 mg divas reizes dienā vienlaikus ar 50 μg flutikazona propionāta intranazāli (4 reizes dienā) 7 dienas, flutikazona propionāta koncentrācija plazmā nozīmīgi palielinājās, bet endogēnā kortizola līmenis pazeminājās par aptuveni 86% (90% TI: 82-89%). Stiprāka ietekme gaidāma, ja flutikazons tiek lietots inhalācijās. Pacientiem, kas lietojuši ritonavīru un flutikazonu inhalācijās vai intranazāli, ziņots par kortikosteroīdu sistēmisku iedarbību, tai skaitā Kušinga sindromu un nomāktu virsnieru darbību. Lielas flutikazona sistēmiskās iedarbības ietekme uz ritonavīra līmeni plazmā nav zināma.
Citi kortikosteroīdi: mijiedarbība nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot kopā ar pastiprināto darunavīru, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, kas var samazināt kortizola koncentrāciju serumā.
Nav pētīta. Deksametazons var mazināt darunavīra koncentrāciju plazmā. (CYP3A inducēšana)

Vienlaicīgi lietojot pastiprināto darunavīru un kortikosteroīdus, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību (piem., flutikazona propionātu vai citiem inhalējamiem vai intranazāliem kortikosteroīdiem), var palielināties sistēmisku kortikosteroīdu efektu, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, rašanās risks. Ar CYP3A starpniecību metabolizētu kortikosteroīdu vienlaicīga lietošana nav ieteicama, izņemot ja gaidāmais ieguvums pacientam pārsniedz iespējamo risku; tādā gadījumā pacienti ir jānovēro, vai nerodas sistēmiski kortikosteroīdu efekti. Jāapsver lietot citus kortikosteroīdus, kas ir mazāk atkarīgi no CYP3A metabolisma, piem., beklometazonu lietošanai intranazāli vai inhalācijās, it īpaši ilgstošai lietošanai. Deksametazons sistēmiski vienlaikus ar pastiprināto darunavīru lietojams piesardzīgi.

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

Bosentāns

Nav pētīta. Vienlaicīga bosentāna un

Bosentānu lietojot vienlaikus ar

pastiprinātā darunavīra lietošana var

darunavīru un ritonavīru nelielās

paaugstināt darunavīra koncentrāciju

devās, jākontrolē, kā pacients panes

plazmā.

bosentānu.

Paredzams, ka bosentāns pazeminās

darunavīra un/vai tā

Darunavīra, ko lieto vienlaicīgi ar

farmakopastiprinātāja koncentrāciju

kobicistatu, un bosentāna

plazmā.

vienlaicīga lietošana nav ieteicama

(CYP3A indukcija)

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, KAS TIEŠI IEDARBOJAS UZ C HEPATĪTA VĪRUSU (HCV)

NS3-4A proteāzes inhibitori

Elbasvīrs/grazoprevīrs Pastiprinātais darunavīrs var palielināt Pastiprinātā darunavīra un

grazoprevīra iedarbību.

elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga

(CYP3A un OATP1B inhibīcija).

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Boceprevīrs

boceprevīra AUC ↓ 32%

Nav ieteicams lietot pastiprināto

800 mg trīsreiz dienā boceprevīra Cmin ↓ 35%

darunavīru vienlaikus ar

boceprevīra Cmax ↓ 25%

boceprevīru.

darunavīra AUC ↓ 44%

darunavīra Cmin ↓ 59%

darunavīra Cmax ↓ 36%

57

Simeprevīrs

simeprevīra AUC ↑ 159% simeprevīra Cmin ↑ 358% simeprevīra Cmax ↑ 79% darunavīra AUC ↑ 18% darunavīra Cmin ↑ 31% darunavīra Cmax ↔

Pastiprinātā darunavīra un simeprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Šajā mijiedarbības pētījumā simeprevīra

deva, lietojot to kombinācijā ar

darunavīru/ritonavīru, bija 50 mg, bet tikai

simepravīra terapijas grupā tā bija 150 mg.

AUGU VALSTS LĪDZEKĻI

Asinszāle (Hypericum Nav pētīta. Sagaidāms, ka asinszāle

perforatum)

mazinās darunavīra vai tā

farmakopastiprinātāja koncentrāciju

plazmā.

(CYP450 inducēšana)

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

Lovastatīns

Nav pētīta. Sagaidāms, ka, lietojot

Simvastatīns

vienlaikus ar pastiprināto darunavīru,

izteikti palielināsies lovastatīna un

simvastatīna koncentrācija plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

Atorvastatīns 10 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna AUC ↑ 3-4 reizes atorvastatīna Cmin ↑ ≈5,5-10 reizes atorvastatīna Cmax ↑ ≈2 reizes # darunavīrs/ritonavīrs

Pravastatīns 40 mg viena deva

atorvastatīna AUC ↑ 290% Ω atorvastatīna Cmax ↑ 319% Ω atorvastatīna Cmin NN Ω
Ω ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg
pravastatīna AUC ↑ 81%¶
pravastatīna Cmin NN
pravastatīna Cmax ↑ 63%
¶ ierobežotā pētījuma dalībnieku apakšgrupā tika
novērots pieckārtīgs pieaugums

Pastiprināto darunavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem (skatīt 4.3 apakšpunktu). Ja pacients jau lieto asinszāles preparātus, jāpārtrauc to lietošana un, ja iespējams, jānosaka vīrusu līmenis. Pārtraucot asinszāles preparātu lietošanu, var palielināties darunavīra (un arī ritonavīra) sistēmiskā iedarbība. Inducējošā ietekme var ilgt vismaz 2 nedēļas pēc asinszāles terapijas pārtraukšanas.
Palielināta lovastatīna vai simvastatīna koncentrācija plazmā var izraisīt miopātiju, tai skaitā rabdomiolīzi. Tādēļ pastiprinātā darunavīra lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vēlama atorvastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt ar atorvastatīna devu 10 mg reizi dienā. Atorvastatīna deva pakāpeniski jāpalielina, līdz tiek panākta vēlamā klīniskā reakcija.
Ja nepieciešama pravastatīna lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt ar mazāko iespējamo pravastatīna devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.

58

Rosuvastatīns

rosuvastatīna AUC ↑ 48%║

Ja nepieciešama rosuvastatīna

10 mg vienu reizi dienā rosuvastatīna Cmax ↑ 144%║
║ pamatojoties uz publicētajiem datiem par

lietošana vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, terapiju ieteicams sākt

darunavīru/ritonavīru

ar mazāko iespējamo rosuvastatīna

rosuvastatīna AUC ↑ 93%§ rosuvastatīna Cmax ↑ 277%§ rosuvastatīna Cmin NN§
§ ar darunavīru/kobicistatu 800/150 mg

devu un to palielināt, līdz panākta vēlamā klīniskā iedarbība, vienlaikus kontrolējot drošumu.

CITI LIPĪDUS MODIFICĒJOŠIE LĪDZEKĻI

Lomitapīds

Pamatojoties uz teorētiskiem

Vienlaicīga lietošana ir

apsvērumiem, sagaidāms, ka vienlaicīgas kontrindicēta (skatīt

lietošanas gadījumā pastiprinātais

4.3. apakšpunktu)

darunavīrs varētu paaugstināt lomitapīda

koncentrāciju plazmā.

(CYP3A inhibīcija)

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

Ranitidīns

# darunavīra AUC ↔

Pastiprināto darunavīru var lietot

150 mg divas reizes dienā

# darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

vienlaikus ar H2-receptoru antagonistiem, devu nepielāgojot.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Nav pētīta. Lietojot vienlaikus ar

Ja šie līdzekļi tiek lietoti

Sirolims

pastiprināto darunavīru, šo

vienlaikus, jānoteic imūnsupresīvā

Takrolims

imūnsupresantu sistēmiskā iedarbība

līdzekļa koncentrācija asinīs.

Everolims

pastiprinās.

(CYP3A inhibīcija)

Everolima un pastiprinātā

darunavīra vienlaicīga lietošana

nav ieteicama.

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

Salmeterols

Nav pētīta. Vienlaicīga salmeterola un

Vienlaikus lietot salmeterolu un

pastiprinātā darunavīra lietošana var

pastiprināto darunavīru nav

paaugstināt salmeterola koncentrāciju

ieteicams. Šī kombinācija var

plazmā.

palielināt salmeterola izraisīto uz

sirds – asinsvadu sistēmu attiecīgo

blakusparādību, tostarp arī

QT intervāla pagarināšanās,

sirdsklauvju un sinusa tahikardijas

risku.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI / ATKARĪBAS NO OPIOĪDIEM ĀRSTĒŠANA

Metadons

R(-) metadona AUC ↓ 16%

Sākot lietot metadonu vienlaikus ar

individuāla deva no 55 mg līdz 150 mg vienu reizi dienā

R(-) metadona Cmin ↓ 15% R(-) metadona Cmax ↓ 24%

pastiprināto darunavīru, nav nepieciešama metadona devas pielāgošana. Taču, vienlaikus

Darunavīrs/kobicistats turpretim var

lietojot ilgāku laiku, var būt

paaugstināt metadona koncentrāciju

nepieciešama metadona devas

plazmā (skatīt kobicistata zāļu aprakstu). pielāgošana. Tādēļ ieteicama

klīniska uzraudzība, jo dažiem

pacientiem balstterapija var būt

jāpielāgo.

Buprenorfīns/naloksons buprenorfīna AUC ↓ 11%

Norbuprenorfīna farmakokinētikas

8/2 mg–16/4 mg vienu buprenorfīna Cmin ↔

parametrus raksturojošo vērtību

reizi dienā

buprenorfīna Cmax ↓ 8% norbuprenorfīna AUC ↑ 46%

palielināšanās klīniskā nozīme nav noteikta. Lietojot vienlaikus ar

norbuprenorfīna Cmin ↑ 71% norbuprenorfīna Cmax ↑ 36% naloksona AUC ↔

pastiprināto darunavīru, buprenorfīna devas pielāgošana var nebūt nepieciešama, tomēr

naloksona Cmin NN

ieteicama rūpīga klīniska kontrole

naloksona Cmax ↔

attiecībā uz opiātu toksicitātes pazīmēm.

59

Fentanils

Pamatojoties uz teorētiskiem

Oksikodons

apsvērumiem, paredzams, ka pastiprināts

Tramadols

darunavīrs var paaugstināt šo pretsāpju

līdzekļu koncentrāciju plazmā.

(CYP2D6 un/vai CYP3A inhibīcija)

ESTROGĒNU SATUROŠI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Drospirenons

drospirenona AUC ↑ 58%€

Etinilestradiols (3 mg/0,02 mg vienu reizi dienā)

drospirenona Cmin NN€ drospirenona Cmax ↑ 15%€
etinilestradiola AUC  30%€

etinilestradiola Cmin NN€ etinilestradiola Cmax  14%€ € ar darunavīru/kobicistatu

Pastiprinātā darunavīra un šo pretsāpju līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība.
Darunavīra un drospirenonu saturoša preparāta vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība, jo iespējama hiperkaliēmija.

Etinilestradiols Noretindrons 35 μg/1 mg vienu reizi dienā

etinilestradiola AUC ↓ 44%β etinilestradiola Cmin ↓ 62%β etinilestradiola Cmax ↓ 32%β noretindrona AUC ↓ 14%β noretindrona Cmin ↓ 30%β noretindrona Cmax ↔β β ar darunavīru/ritonavīru

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (PDE-5) INHIBITORI

Erektilās disfunkcijas

Mijiedarbības pētījumā# pēc 100 mg

ārstēšanai

sildenafila vienas devas lietošanas un pēc

Avanafils

25 mg sildenafila vienas devas lietošanas

Sildenafils

vienlaikus ar darunavīra un ritonavīra

Tadalafils

mazas devas kombināciju novēroja

Vardenafils

salīdzināmu sildenafila sistēmisko

iedarbību.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai
Sildenafils Tadalafils

Nav pētīta. Vienlaicīga sildenafila vai tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā darunavīra lietošana var paaugstināt sildenafila vai tadalafila koncentrāciju plazmā. (CYP3A inhibīcija)

Estrogēnus saturošus kontracepcijas līdzekļus lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, jāiesaka izmantot alternatīvu pretapaugļošanās metodi vai papildu pretapaugļošanās līdzekļus. Pacientēm, kas estrogēnus lieto hormonaizstājterapijā, klīniski jāuzrauga estrogēnu deficīta klīniskās izpausmes.
Avanafila un pastiprinātā darunavīra kombinācija ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Citi PDE-5 inhibitori erektilās disfunkcijas ārstēšanai vienlaikus ar pastiprināto darunavīru jālieto piesardzīgi. Ja pastiprinātais darunavīrs jālieto vienlaikus ar sildenafilu, vardenafilu vai tadalafilu, ieteicams lietot sildenafila reizes devu, kas nepārsniedz 25 mg 48 stundās, vardenafila reizes devu, kas nepārsniedz 2,5 mg 72 stundās vai tadalafilu reizes devā, kas nepārsniedz 10 mg 72 stundās. Droša un efektīva sildenafila deva pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai, to lietojot vienlaikus ar pastiprināto darunavīru, nav noteikta. Pastāv lielāka ar sildenafila lietošanu saistīta nevēlamu blakusparādību (tostarp arī redzes traucējumu, hipotensijas, ilgstošas erekcijas un ģīboņa) iespēja. Tādēļ pastiprinātā darunavīra lietošana vienlaicīgi ar sildenafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga tadalafila lietošana pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai un pastiprinātā darunavīra lietošana nav ieteicama.

60

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols

# darunavīra AUC ↔

20 mg vienu reizi dienā # darunavīra Cmin ↔ # darunavīra Cmax ↔

SEDATĪVIE/ MIEGA LĪDZEKĻI

Buspirons

Nav pētīta. Sedatīvos/ miega līdzekļus

Klorazepāts

plaši metabolizē CYP3A. Lietojot

Diazepāms

vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru, var

Estazolāms

ievērojami paaugstināties šādu zāļu

Flurazepāms

koncentrācija.

Midazolāms

(parenterāli)

Zolpidēms

Ja parenterālu midazolāmu lieto

vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru,

kuru lieto kombinācijā ar nelielām

ritonavīra devām, var būtiski

paaugstināties šī benzodiazepīna

koncentrācija. Dati par parenterāla

midazolāma un citu proteāžu inhibitoru

vienlaicīgu lietošanu ļauj domāt par

iespējamu midazolāma koncentrācijas

plazmā paaugstināšanos 3–4 reizes.

Pastiprināto darunavīru var lietot vienlaikus ar protonsūkņa inhibitoriem, nepielāgojot devu.
Pastiprinātā darunavīr un sedatīvo/ miega līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicama klīniska uzraudzība un jāapsver iespēja lietot mazāku sedatīvā/ miega līdzekļa devu.
Ja parenterālu midazolāmu lieto vienlaicīgi ar pastiprināto darunavīru, tam jānotiek intensīvās terapijas nodaļā (ITN) vai līdzīgos apstākļos ar nodrošinātu rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisko aprīkojumu, ja rastos elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Jāapsver iespēja pielāgot midazolāma devu, it īpaši, ja lieto vairāk par vienu midazolāma devu.

Midazolāms (perorāli)

Pastiprinātā darunavīra un

Triazolāms

triazolāma vai perorāla

midazolāma vienlaicīga lietošana ir

kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu)

#

Pētījumi tika veikti, izmantojot mazākas darunavīra devas par ieteiktajām vai citu devu shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu “Devas”).

†

Darunavīra lietošanas efektivitāte un drošums kombinācijā ar 100 mg ritonavīra un jebkuru citu PI (piemēram, (fos)amprenavīru,

nelfinavīru un tipranavīru) HIV pacientiem nav noskaidrots. Atbilstoši aktuālām terapijas vadlīnijām divkārša terapija ar proteāzes

inhibitoriem kopumā nav ieteicama.

‡

Pētījums tika veikts, izmantojot 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta reizi dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti, pieņemot lēmumu par antiretrovirālo līdzekļu lietošanu HIV infekcijas terapijā grūtniecēm un šāda veida HIV vertikālās nodošanas riska mazināšanu jaundzimušajam, jāņem vērā gan dati no pētījumiem ar dzīvniekiem, gan klīniskā pieredze ar grūtniecēm.

Nav veikti adekvāti un labi kontrolēti pētījumi par grūtniecības iznākumu ar darunavīra lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Darunavīra un ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja gaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Lietojot darunavīru/kobicistatu 800/150 mg grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tas var būt saistīts ar palielinātu risku, ka terapija būs neveiksmīga un ka HIV tiks nodots bērnam. Tādēļ terapiju ar darunavīru/kobicistatu grūtniecības laikā sākt nav atļauts, un sievietēm, kurām darunavīra/kobicistata lietošanas laikā iestājas grūtniecība, terapijas shēma jāmaina pret alternatīvu shēmu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

61

Nav zināms, vai darunavīrs izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumi ar žurkām liecina, ka darunavīrs izdalās pienā un augstā līmenī (1000 mg/kg/dienā) rada toksicitāti. Mātes, kurām zīdīšanas laikā jālieto darunavīrs, jāinformē, ka viņas nekādā gadījumā nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo zīdainim iespējama gan HIV transmisija, gan nevēlamās blakusparādības.
Fertilitāte
Nav pieejami dati par darunavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkam. Žurkām, kas saņēma darunavīru, nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Darunavīrs kombinācijā ar kobicistatu vai ritonavīru neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombinācijas lietošanas laikā novērots reibonis; tas jāņem vērā, apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma datu kopsavilkums
Klīniskās izstrādes programmas (N=2613 terapiju iepriekš saņēmuši pacienti, kas sāka darunavīra/ritonavīra lietošanu pa 600/100 mg divas reizes dienā) laikā vismaz viena blakusparādība radās 51,3% pētījuma dalībnieku. Kopējais vidējais terapijas ilgums pētījuma dalībniekiem bija 95,3 nedēļas. Klīniskos pētījumos un spontānos ziņojumos biežākās ziņotās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, izsitumi, galvassāpes un vemšana. Biežākās nopietnās blakusparādības bija akūta nieru mazspēja, miokarda infarkts, imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, trombocitopēnija, osteonekroze, caureja, hepatīts un drudzis.
Saskaņā ar 96. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem, darunavīra/ritonavīra drošuma dati terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 800/100 mg katru dienu, bija līdzīgi darunavīra/ritonavīra drošuma datiem terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem, to lietojot pa 600/100 mg divas reizes dienā. Izņēmums ir slikta dūša, kas biežāk radās terapiju nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem. To noteica vieglas intensitātes slikta dūša. 192. nedēļā analizējot datus, kas iegūti par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kas vidēji 162,5 nedēļas tika ārstēti ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā, jauna informācija par drošuma datiem netika iegūta.
3. fāzes klīniskā pētījuma GS-US-216-130 laikā ar darunavīru/kobicistatu (N=313 iepriekš neārstētas un iepriekš ārstētas pētāmās personas) 66,5% pētāmo personu radās vismaz viena nevēlama blakusparādība. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 58,4 nedēļas. Biežāk ziņotās blakusparādības bija caureja (28%), slikta dūša (23%) un izsitumi (16%). Smagas blakusparādības ir cukura diabēts, paaugstināta jutība (pret zālēm), imūnsistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms, izsitumi un vemšana.
Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm (SOC) un biežuma kategorijām. Katrā sastopamības biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas noteiktas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
62

Darunavīra/ritonavīra vai lietošanas laikā novērotās blakusparādības klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Biežums Infekcijas un infestācijas Retāk Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk

Nevēlamās blakusparādības
Herpes simplex trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija, leikopēnija

Reti Imūnās sistēmas traucējumi Retāk
Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži

palielināts eozinofilu skaits
imūnās sistēmas reaktivēšanās iekaisuma sindroms, paaugstināta jutība (pret zālēm)
hipotireoze, paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona līmenis asinīs
cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija

Retāk
Psihiskie traucējumi Bieži

podagra, anoreksija, samazināta ēstgriba, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa, hiperglikēmija, insulīnrezistence, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, palielināta ēstgriba, polidipsija, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs
bezmiegs

Retāk

depresija, dezorientācija, trauksme, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, nakts murgi, pavājināta dzimumtieksme

Reti
Nervu sistēmas traucējumi Bieži

apjukuma stāvoklis, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers
galvassāpes, perifērā neiropātija, reibonis

Retāk

letarģija, parestēzijas, hipoestēzija, garšas sajūtas pārmaiņas, uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, miegainība

Reti
Acu bojājumi Retāk

sinkope, krampji, ageizija, miega fāzu ritma traucējumi
konjunktīvas hiperēmija, sausas acis

Reti Ausu un labirinta bojājumi Retāk

redzes traucējumi vertigo

63

Sirds funkcijas traucējumi Retāk

miokarda infarkts, stenokardija, pagarināts elektrokardiogrammas QT intervāls, tahikardija

Reti

akūts miokarda infarkts, sinusa bradikardija,

palpitācijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

hipertensija, pietvīkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles

kairinājums

Reti Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

iesnas caureja

Bieži

vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, dispepsija, nepatīkama sajūta vēderā, flatulence

Retāk

pankreatīts, gastrīts, gastroezofageālā atviļņa slimība, čūlainais stomatīts, rīstīšanās, sausums mutē, diskomforta sajūta vēderā, aizcietējums, paaugstināts lipāzes līmenis, atraugas, mutes disestēzija

Reti
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži

stomatīts, asiņu vemšana, heilīts, sausas lūpas, mēles aplikums
paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis

Retāk
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

hepatīts, citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatomegālija, paaugstināts transamināžu līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis
izsitumi (arī makulozi, makulopapulozi, papulozi, eritematozi un niezoši izsitumi), nieze

Retāk

angioedēma, ģeneralizēti izsitumi, alerģisks dermatīts, nātrene, ekzēma, eritēma, hiperhidroze, svīšana naktī, alopēcija, pinnes, sausa āda, nagu pigmentācija

Reti

DRESS, Stīvensa-Džonsona sindroms,

multiformā eritēma, dermatīts, seborejisks

dermatīts, ādas bojājumi, kserodermija

Nav zināmi

toksiskā epidermālā nekrolīze, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze

64

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk

mialģija, osteonekroze, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, artralģija, sāpes ekstremitātē, osteoporoze, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Reti Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk

skeleta muskuļu stīvums, artrīts, locītavu stīvums
akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, nierakmeņi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, proteinūrija, bilirubinūrija, dizūrija, niktūrija, pollakūrija

Reti

samazināts kreatinīna klīrenss nierēs

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

erektilā disfunkcija, ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

astēnija, nogurums

Retāk

drudzis, sāpes krūtīs, perifēra tūska, savārgums, karstuma sajūta, aizkaitināmība, sāpes

Reti

drebuļi, patoloģiskas sajūtas, kseroze

Pieaugušiem pacientiem novērotās darunavīra/kobicistata izraisītās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Sastopamības grupa Imūnās sistēmas traucējumi Bieži

Nevēlamās blakusparādības paaugstināta jutība pret zālēm

Retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži
Psihiskie traucējumi Bieži Nervu sistēmas traucējumi Ļļoti bieži Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms
anoreksija, cukura diabēts, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija
patoloģiski sapņi
galvassāpes
caureja, slikta dūša

Bieži

vemšana, sāpes vēderā, vēdera pūšanās, dispepsija, flatulence, aizkuņģa dziedzera enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži

akūts pankreatīts paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Retāk

hepatīts*, citolītisks hepatīts*

65

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži

izsitumi (arī makulāri, makulopapulāri, papulāri, eritematozi, niezoši izsitumi, ģeneralizēti izsitumi un alerģisks dermatīts)

Bieži

angioedēma, nieze, nātrene

Reti

reakcija uz zālēm ar tādām izpausmēm kā

eozinofilija un sistēmiski simptomi*, Stīvensa-

Džonsona sindroms*

Nav zināms
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Bieži

toksiska epidermas nekrolīze*, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze*
muskuļu sāpes

Retāk

osteonekroze*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

ginekomastija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

nespēks

Retāk

astēnija

Izmeklējumi

Bieži

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

*

šīs zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības nav aprakstītas darunavīra un kobicistata kombinācijas klīniskajos

pētījumos, bet ir novērotas darunavīra un ritonavīra kombinācijas lietošanas laikā, tādēļ ir paredzamas arī darunavīra un kobicistata kombinācijas lietošanas laikā.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Izsitumi Klīniskos pētījumos izsitumi bija galvenokārt viegli vai vidēji izteikti, bieži radās pirmo četru terapijas nedēļu laikā un, turpinot zāļu lietošanu, izzuda. Smagu ādas reakciju gadījumā skatīt brīdinājumu 4.4. apakšpunktā. Vienas grupas pētījumā, kurā tika pētīta darunavīra lietošana pa 800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā un citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, 2,2% pacientu pārtrauca ārstēšanu izsitumu dēļ.

Raltegravīra klīniskās izstrādes programmā izsitumi neatkarīgi no to cēloņa biežāk radās terapiju iepriekš saņēmušiem pacientiem darunavīru un raltegravīru saturošu shēmu grupās nekā pacientiem, kas lietoja darunavīru bez raltegravīra vai raltegravīru bez darunavīra. Izsitumi, kas pēc pētnieka uzskata bija saistīti ar zāļu lietošanu, radās līdzīgi bieži. Pēc zāļu kopējās iedarbības standartizēts izsitumu (visu cēloņu izraisītu) biežums bija attiecīgi 10,9, 4,2 un 3,8 gadījumi uz 100 pacientgadiem (PG); savukārt ar zāļu lietošanu saistītu izsitumu biežums bija attiecīgi 2,4, 1,1 un 2,3 gadījumi uz 100 PG. Klīniskos pētījumos novērotie izsitumi bija viegli vai vidēji izteikti, un to dēļ terapija netika pārtraukta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Patoloģija skeleta-muskuļu sistēmā Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.

66

Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju ilgstošu lietošanu. Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnās sistēmas rekonstitūcijas iekaisuma sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas (KART) sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks, un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana pacientiem ar hemofīliju Ir bijuši ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofīlijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Drošuma vērtējums pediatriskiem pacientiem ir balstīts uz 48 nedēļu drošuma datu analīzi trijos II fāzes klīniskajos pētījumos. Tika vērtētas šādas pacientu populācijas (skatīt 5.1. apakšpunktu): • 80 ART lietojuši ar HIV-1 inficēti pediatriski pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem un ar vismaz
20 kg ķermeņa masu, kas divas reizes dienā lietoja darunavīra tabletes un ritonavīru mazā devā kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; • 21 ART iepriekš lietojis, ar HIV-1 inficēts pediatrisks pacients vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no 10 kg līdz < 20 kg (16 dalībnieku ķermeņa masa bija no 15 kg līdz < 20 kg) divas reizes dienā lietoja darunavīra suspensiju iekšķīgai lietošanai ar mazas devas ritonavīru kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem; • 12 ar HIV-1 inficēti, ART nesaņēmuši bērni vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuriem ķermeņa masa ir vismaz 40 kg. Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem vienu reizi dienā saņēma darunavīra tabletes un mazu ritonavīra devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kopumā drošuma īpašības šiem pediatriskajiem pacientiem līdzinājās pieaugušo grupā novērotajām drošuma īpašībām.
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B un/vai C hepatīta vīrusu Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma darunavīra un ritonavīra kombināciju 600/100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar hepatītu B vai C. Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar darunavīra un kobicistata vai ritonavīra mazas devas kombināciju ir ierobežota. Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma vienas reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas vienlaicīgi ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.
Nav specifiska antidota, kas būtu lietojams pēc darunavīra pārdozēšanas. Darunavīra pārdozēšanas terapija sastāv no uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā
67

stāvokļa novērošanu. Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, hemodialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AE10.
Darbības mehānisms
Darunavīrs ir HIV-1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4,5 x 10-12M). Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag-Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Darunavīrs ir efektīvs pret HIV-1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV-2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T-šūnu līnijās, cilvēka perifēro asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/makrofāgos ar vidējiem EC50 rādītājiem robežās no 1,2 līdz 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV-1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 rādītājiem robežās no <0,1 līdz 4,3 nM.
Šie EC50 rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 μM līdz >100 μM.
Rezistence
Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV-1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (>3 gadiem). Selekcionētais vīruss darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt. Šādos apstākļos selekcionētam vīrusam ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās: 23–50-kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana. Selekcijas eksperimentā izplatošos vīrusu samazināto jutību pret darunavīru nevar skaidrot ar šādu proteāžu mutāciju rašanos.
Klīnisko pētījumu dati (pētījuma TITAN, kā arī apvienoto pētījuma POWER 1, 2 un 3 un pētījuma DUET 1 un 2 rezultātu analīzes dati) par pacientiem, kas jau saņēmuši ART, norāda, ka viroloģiskā atbildreakcija uz darunavīru, to lietojot vienlaicīgi ar mazu ritonavīra devu, bija vājāka gadījumos, kad pacientiem pirms terapijas sākuma bija vai terapijas laikā attīstījās 3 vai vairākas darunavīra RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V un L89V).
Sākotnējās darunavīra EC50 (FC) kārtas palielināšana bija saistīta ar vājāku viroloģisko atbildreakciju. Tika identificēta augstākā un zemākā klīniskā robeža – 10 un 40. Izolāti, kuriem sākotnējā FC nepārsniedz 10, ir jutīgi. Izolāti, kuru FC ir robežās no 10 līdz 40, ir mazāk jutīgi. Izolāti, kuru FC pārsniedz 40, ir rezistenti (skatīt klīniskos rezultātus).
Pirms terapijas sākuma pret tipranavīru jutīgi vīrusi, kas pēc rikošeta reakcijas izraisītas viroloģiskas neveiksmes izolēti no pacientiem, kas lietoja pa 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā, pēc šādas ārstēšanas lielākajā daļā gadījumu joprojām bija jutīgi pret tipranavīru.
HIV vīrusu rezistences attīstība visretāk novērota ART vēl nesaņēmušiem pacientiem, kas pirmo reizi ārstēti ar darunavīru kombinācijā ar citiem ART līdzekļiem.
Turpmākajā tabulā atbilstoši pētījuma ARTEMIS, ODIN un TITAN rezultātiem parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju attīstība un jutības pret PI zudums viroloģiskas neveiksmes gadījumos.
68

ARTEMIS

ODIN

TITAN

192. nedēļa

48. nedēļa

48. nedēļa

Darunavīrs/

Darunavīrs/

Darunavīrs/

Darunavīrs/

ritonavīrs

ritonavīrs

ritonavīrs

ritonavīrs

800/100 mg

800/100 mg

600/100 mg

600/100 mg

vienu reizi dienā vienu reizi dienā divas reizes dienā divas reizes dienā

n = 343

n = 294

n = 296

n = 298

Kopējais viroloģisko neveiksmju skaits a, n (%)

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Pacienti, kam novērots

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

rikošets

Pacienti, kam nekad nav

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

novērots vīrusu

nomākums

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā

beigās, attīstījušās mutācijas pētījuma beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās)

0/43

1/60

0/42

6/28

PI mutācijas

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme, pa pāriem sakārtoti genotipi pirms pētījuma sākuma un tā

beigās, kas uzrāda jutības pret PI zudumu pētījuma beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, n/N

PI

darunavīrs

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavīrs

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavīrs

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavīrs

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavīrs

0/39

1/58

0/40

0/23

sahinavīrs

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavīrs

0/39

0/58

0/41

1/25

a Pēc VN nekoriģēto TLOVR algoritmu pamato HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, izņemot pētījumu TITAN

(HIV-1 RNS koncentrācija < 400 kopijas/ml)

b

IAS-USA saraksti

ART iepriekš nelietojušiem pacientiem, kas pirmo reizi tika ārstēti ar darunavīru/kobicistatu reizi

dienā kombinācijā ar citiem ART, un ART iepriekš saņēmušiem pacientiem bez darunavīra RAM, kas

saņēma darunavīru/kobicistatu kombinācijā ar citiem ART, novērota rezistentu HIV-1 vīrusu

veidošanās nelielā daudzumā. Tabulā tālāk parādīta HIV-1 proteāzes mutāciju un rezistences pret PI

veidošanās viroloģiski neveiksmīgas terapijas gadījumā GS-US-216-130 pētījuma beigās.

GS-US-216-130

48. nedēļa

Iepriekš neārstēti

Iepriekš ārstēti

darunavīrs/kobicistats 800/150 mg

darunavīrs/kobicistats 800/150 mg

vienu reizi dienā

vienu reizi dienā

N=295

N=18

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme,a un dati par genotipu, kad attīstījušās mutācijasb pētījuma

beigās, n/N

Primārās (nozīmīgās) PI

0/8

1/7

mutācijas

PI RAM

2/8

1/7

Pacientu skaits, kam novērota viroloģiska neveiksme,a un dati par fenotipu, kad bijusi rezistence pret PI pētījuma

beigāsc, n/N

HIV PI

darunavīrs

0/8

0/7

amprenavīrs

0/8

0/7

atazanavīrs

0/8

0/7

indinavīrs

0/8

0/7

lopinavīrs

0/8

0/7

sahinavīrs

0/8

0/7

tipranavīrs

0/8

0/7

a Viroloģiska neveiksme bija definēta kā: nekad nenomākts: apstiprināta HIV-1 RNS < 1 log10 samazināšanās, salīdzinot ar

sākumstāvokli un ≥ 50 kopiju/ml 8. nedēļā; rikošeta: HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml, pēc tam apstiprināts HIV-1 RNS to

69

≥ 400 kopiju/ml vai apstiprināta > 1 log10 HIV-1 RNS palielināšanās, salīdzinot ar zemāko līmeni; lietošanas

pārtraukšana ar HIV-1 RNS ≥ 400 kopijas/ml pēdējā vizītē

b IAS-USA saraksti

c

GS-US216-130 pētījumā sākotnējais fenotips nebija pieejams

Krustotā rezistence

Darunavīra FC bija mazāk kā 10 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru un/vai tipranavīru, liecinot, ka vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.

Pētījumā ARTEMIS viroloģiskās neveiksmes gadījumos netika novērota krustota rezistence pret citiem PI. Viroloģiskās neveiksmes gadījumos GS-US-216-130 pētījumā netika novērota krustota rezistence ar citiem HIV PI.

Klīniskie rezultāti

Kobicistata darunavīra farmakokinētiku pastiprinošā iedarbība vērtēta 1. fāzes pētījumā veselām pētāmām personām, kas saņēma 800 mg darunavīra ar vai nu kobicistatu pa 150 mg, vai ritonavīru pa 100 mg vienu reizi dienā. Darunavīra līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas raksturlielumi bija līdzīgi, pastiprinot ar kobicistatu un ritonavīru. Informāciju par kobicistatu lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Pieaugušie pacienti

800 mg darunavīra, lietota reizi dienā vienlaicīgi ar 150 mg kobicistata reizi dienā, efektivitāte ART iepriekš nesaņēmušiem un ART saņēmušiem pacientiem

GS-US-216-130 ir vienas grupas, atklāts, 3. fāzes pētījums, kurā vērtēta darunavīra farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu, 313 HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem (295 iepriekš neārstētiem un 18 iepriekš ārstētiem). Šie pacienti saņēma darunavīru pa 800 mg reizi dienā kombinācijā ar kobicistatu pa 150 mg reizi dienā kopā ar pētnieka izvēlētu fona shēmu, kas sastāvēja no 2 aktīviem NRTI.

HIV-1 inficētiem pacientiem, kas bija piemēroti šim pētījumam, bija skrīninga genotips, kas liecināja, ka nav darunavīra RAM un plazmā ir HIV-1 RNS ≥ 1 000 kopiju/ml. Tabulā tālāk parādīti efektivitātes dati no 48 nedēļu analīzēm GS-US-216-130 pētījumā.

Iznākumi 48. nedēļā
HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla vidējā HIV-1 RNS log pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli (log10 kopijas/ml) CD4+ šūnu skaita vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvoklib

Iepriekš neārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi
dienā + OBR N=295
245 (83,1%) -3,01

GS-US-216-130 Iepriekš ārstēti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi dienā + OBR
N=18 8 (44,4%)
-2,39

Visi pacienti darunavīrs/kobicistats 800/150 mg vienu reizi
dienā + OBR N=313
253 (80,8%) -2,97

+174

+102

+170

Darunavīra 800 mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši ART Darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā lietošanas efektivitāti pierāda analīzes dati par rezultātiem, kas randomizēta, kontrolēta nemaskēta III fāzes pētījuma ARTEMIS 192 nedēļu laikā iegūti par antiretrovirālu terapiju agrāk nesaņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, salīdzinot darunavīra/ritonavīra 800/100 mg lietošanu vienu reizi dienā un lopinavīra/ritonavīra 800/200 mg

70

lietošanu (lietojot vienu vai divas reizes dienā). Abās grupās tika lietota fiksēta fona shēma – pa 300 mg tenofovīra disoproksila fumarāta un 200 mg emtricitabīna vienu reizi dienā.

Turpmākajā tabulā parādīti pētījuma ARTEMIS 48. un 96. nedēļā veiktās efektivitātes analīzes dati.

Rezultāti
HIV-1 RNS < 50 kopijas/mlc Visi pacienti
Pirms terapijas HIV RNS < 100 000
Pirms terapijas HIV RNS  100 000
Pirms terapijas CD4+ šūnu skaits < 200
Pirms terapijas CD4+ šūnu skaits ≥ 200

Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā n = 343

ARTEMIS

48. nedēļa a

Lopinavīrs/ Terapijas

ritonavīrs atšķirība

800/200 mg (atšķirības

dienā

95 % TI))

n = 346

Darunavīrs/ ritonavīrs 800/100 mg vienu reizi dienā n = 343

96. nedēļa b Lopinavīrs/ ritonavīrs 800/200 mg dienā n = 346

Terapijas atšķirība (atšķirības 95 % TI))

83,7% (287)
85,8% (194/226)
79,5% (93/117)
79,4% (112/141)
86,6% (175/202)

78,3% (271)
84,5% (191/226)
66,7% (80/120)
70,3% (104/148)
84,3% (167/198)

5,3%

79,0%

(-0,5; 11,2)d (271)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

9,2%

78,7%

(-0,8; 19,2)d (111/141)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

70,8% (245)
75,2% (170/226)
62,5% (75/120)
64,9% (96/148)
75,3% (149/198)

8,2% (1,7; 14,7)d
5,3% (-2,3; 13,0)d
13,6% (1,9; 25,3)d
13,9% (3,5; 24,2)d
4,0% (-4,3; 12,2)d

vidējās CD4+

137

141

171

188

šūnu skaita

izmaiņas,

salīdzinot ar

stāvokli pirms

terapijas (x 106/l)e

a Datus pamato 48. nedēļā veiktās analīzes

b Datus pamato 96. nedēļā veiktās analīzes

c Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu

d Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums

e

Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri

priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

Tas, ka terapija ar darunavīru/ritonavīru nodrošina viroloģisko atbildreakciju, kas bija mazāk efektīva un ir definēta kā pacientu, kuru plazmā HIV-1 RNS koncentrācija mazāka par 50 kopijām/ml, procentuālais daudzums, ar 48. nedēļā veiktās analīzes rezultātiem tika pierādīts (izmantojot iepriekš definētu 12% līdzvērtības robežu) gan ārstēto pacientu (ITT), gan protokola (OP) populācijā. Šos rezultātus apstiprināja datu analīzes rezultāti pēc 96 nedēļas ilgas terapijas pētījuma ARTEMIS laikā. Pētījumā ARTEMIS šie rezultāti saglabājās līdz 192 nedēļas ilgas terapijas laikā.

Darunavīra 800 mg vienu reizi dienā kombinācijas ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā efektivitāte pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši ART

ODIN ir randomizēts, nemaskēts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana vienu reizi dienā un 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošana divas reizes dienā ART jau saņēmušiem pacientiem ar HIV-1 infekciju, attiecībā uz ko genotipa rezistences skrīninga laikā nav konstatēta RAM (t.i., V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V vai L89V), kas saistīta ar rezistenci pret darunavīru, un HIV-1 RNS kopiju koncentrācija

71

> 1000 kopijas/ml. Efektivitātes analīzes rezultāti pamatojas uz 48 nedēļas ilgu ārstēšanu (skatīt turpmāko tabulu). Abās grupās tika izmantota optimizēta pamatterapijas shēma (OPTS) ar ≥ 2 NRTI.

ODIN

Rezultāti

800/100 mg

600/100 mg

darunavīra/ritonavīra

darunavīra/ritonavīra

vienu reizi dienā + OPTS divas reizes dienā +

n = 294

OPTS

n = 296

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml a

72,1% (212)

70,9% (210)

HIV-1 RNS pirms

pētījuma sākuma

(kopijas/ml)

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

CD4+ šūnu skaits

pirms pētījuma

sākuma (x 106/l)

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

Pēc HIV-1 vīrusa

celma

B tips

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

AE tips

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

C tips Cits c

72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

vidējās CD4+ šūnu skaita 108

112

izmaiņas kopš pētījuma

sākuma (x 106/l)e

a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu

b Pamato parastais atbildreakcijas procentuālās atšķirības tuvinājums

c Celmi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF un CRF06_CPX

d Vidējās atšķirības

e

Pēdējais novērojums ar sekojošu konsekvenci

Ārstēšanas atšķirība (atšķirība 95% TI)
1,2% (-6,1; 8,5)b
4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

Tika pierādīts, ka pēc 48 nedēļas ilgas 800/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanas vienu reizi dienā, salīdzinot ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra lietošanu divas reizes dienā, viroloģiskā atbildreakcija, kas definēta kā pacientu procentuālā daļa, kam HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 50 kopijas/ml, gan ITT, gan OP populācijā ir līdzvērtīga (izmantojot iepriekš definēto 12% līdzvērtības robežu).

ART jau saņēmušiem pacientiem ar vienu vai vairākām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret darunavīru (DRV-RAM),  100 000 HIV-1 RNS kopijām/ml vai CD4+ šūnu skaitu < 100 šūnas x 106/l, lietot 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā nav atļauts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar ne-B celma izraisītu HIV-1 infekciju ir ierobežoti.

Pediatriski pacienti

ART nesaņēmuši pediatriski pacienti 12–< 18 gadu vecumā un ar ķermeņa masu vismaz 40 kg

DIONE ir nemaskēts II fāzes pētījums, lai novērtētu darunavīra un mazas ritonavīra kombinācijas farmakokinētiku, drošumu, panesamību un efektivitāti ART nesaņēmušiem ar HIV-1 inficētiem 12– < 18 gadus veciem bērniem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg (n = 12). Šie pacienti kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem vienu reizi dienā saņēma attiecīgi pa 800 un 100 mg darunavīra un ritonavīra. Viroloģiskā atbildreakcija tika definēta kā plazmā esošās HIV-1 vīrusu RNS slodzes samazināšanās par vismaz 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli.

72

DIONE

Rezultāti pēc 48 nedēļām

Darunavīrs/ritonavīrs n = 12

HIV-1 RNS < 50 kopiju/mla

83,3% (10)

CD+ šūnu skaita procentuālās pārmaiņas salīdzinājumā 14 ar sākotnējo stāvoklib

Vidējās CD4+ šūnu skaita pārmaiņas kopš pētījuma

221

sākumab

Plazmā novērotās vīrusu slodzes samazināšanās par

100%

≥ 1,0 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli
a Pieņēmumi saskaņā ar TLOVR algoritmu.

b

Attiecībā uz pacientiem, kuri nepabeidza dalību, pastāv pieņēmums par neveiksmi. Attiecībā uz pacientiem, kuri

priekšlaikus pārtrauca dalību pētījumā, pastāv pieņēmums, ka izmaiņas vienādas ar nulli.

Informāciju par pārējiem klīnisko pētījumu rezultātiem, kas iegūti par ART jau saņēmušiem pieaugušajiem, kā arī bērniem, skatīt darunavīrs 75 mg, 150 mg, 300 mg vai 600 mg tablešu zāļu aprakstā.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Klīniskajā pētījumā ar 36 grūtniecēm (18 katrā grupā) tika izvērtēta darunavīra/ritonavīra (600/100 mg divas reizes dienā vai 800/100 mg vienu reizi dienā) lietošana kombinācijā ar pamata terapiju otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā un pēcdzemdību periodā. Viroloģiskā atbildes reakcija saglabājās abās grupās visu pētījuma periodu. 31 grūtniecei, kuras turpināja antiretrovirālo terapiju līdz dzemdībām, piedzimušajiem zīdaiņiem nenovēroja transmisiju no mātes uz bērnu. Klīniski nozīmīgas drošuma atrades, salīdzinot ar zināmo darunavīra/ritonavīra drošuma profilu HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, netika konstatētas (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaicīgi ar kobicistatu vai ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un HIV-1 inficētiem pacientiem. HIV-1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem. Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV-1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku α1 skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV-1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas α1 skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.

Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību. Kobicistats un ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.

Informāciju par kobicistata farmakokinētiskajām īpašībām lasiet kobicistata zāļu aprakstā.

Uzsūkšanās

Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas. Darunavīra maksimālā plazmas koncentrācija zemas devas ritonavīra klātbūtnē parasti tiek sasniegta 2,5–4,0 stundu laikā.

Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra divreiz dienā klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%. Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14-kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība kobicistata vai zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā. Tāpēc darunavīra tabletes jālieto vienlaicīgi ar kobicistatu vai ritonavīru ēšanas laikā. Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.

73

Izkliede
95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām. Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas α1-skābo glikoproteīnu.
Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88,1 ± 59,0 l (vidēji ± SD) un palielinājās par 131 ± 49,9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.
Biotransformācija
Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokārt oksidācijas ceļā. Darunavīra metabolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izoformu CYP3A4. 14C-darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam identificēti vismaz 3 oksidatīvie darunavīra metabolīti. Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.
Eliminācija
Pēc 400/100 mg 14C-darunavīra un ritonavīra devas, apmēram 79,5% un 13,9% no lietotās 14Cdarunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā. Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41,2% un attiecīgi 7,7% darunavīra devas. Lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas. Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32,8 l/h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5,9 l/h.
Speciālas populācijas
Pediatriskā populācija Darunavīra farmakokinētikās īpašības, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, 74 terapiju saņēmušiem pediatriskiem pacientiem, kas bija 6–17 gadus veci un kuru ķermeņa masa bija vismaz 20 kg, liecināja, ka pēc ķermeņa masas noteiktās darunavīra/ritonavīra lietotās devas radīja darunavīra kopējo iedarbību, kas pielīdzināma tā iedarbībai pieaugušajiem, kas lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Terapiju iepriekš saņēmušiem 14 pediatriskiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 15 kg līdz < 20 kg darunavīra farmakokinētika, to divas reizes dienā lietojot kombinācijā ar ritonavīru, liecināja, ka atkarībā no ķermeņa masas noteiktas devas panāca darunavīra kopējo iedarbību, kas bija pielīdzināma tā kopējai iedarbībai pieaugušajiem, kuri lieto darunavīru/ritonavīru pa 600/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kombinācijā ar ritonavīru lietota darunavīra farmakokinētika, kas tika novērota ART nesaņēmušiem 12 bērniem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, parādīja, ka darunavīra/ritonavīra lietošana pa 800/100 mg vienu reizi dienā izraisa darunavīra iedarbības intensitāti, kas sasniegta pieaugušajiem, kuri vienu reizi dienā lieto darunavīru/ritonavīru pa 800/100 mg. Tādēļ tādas pašas vienu reizi dienā lietojamas devas var izmantot jau ārstētiem 12–< 18 gadus veciem pusaudžiem ar ķermeņa masu vismaz 40 kg, kuriem nav ar rezistenci pret darunavīru saistītu mutāciju (DRV-RAM)* un HIV-1 RNS koncentrācija plazmā ir < 100 000 kopiju/ml, un CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V
Kombinācijā ar ritonavīru vienu reizi dienā lietota darunavīra farmakokinētika 10 jau iepriekš ārstētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 6 gadiem un ar ķermeņa masu no vismaz 14 kg līdz < 20 kg liecina, ka devas, pamatojoties uz ķermeņa masu, nodrošināja līdzīgu darunavīra kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, kuri lietoja darunavīru/ritonavīru 800/100 mg devās vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turklāt farmakokinētiskie modeļi un darunavīra kopējās iedarbības
74

simulācija pediatriskajiem pacientiem vecumā no 3 līdz < 18 gadiem apstiprināja tādu darunavīra kopējo iedarbību, kāda novērota klīniskajos pētījumos, un ļāva noteikt darunavīra/ritonavīra lietošanas shēmu vienu reizi dienā ar devu atkarībā no ķermeņa masas pediatriskajiem pacientiem ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri vai nu iepriekš nav saņēmuši ART, vai ir jau iepriekš ārstēti, kuriem nav DRV-RAM* un kuriem HIV-1 RNS kopiju skaits plazmā ir < 100 000, bet CD4+ šūnu skaits ir ≥ 100 šūnām x 106/l (skatīt 4.2. apakšpunktu). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V un L89V

Gados vecāki cilvēki HIV-inficēto pacientu populācijas (18-75 gadu robežās) analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n = 12, vecums  65 gadi) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Dzimums Populācijas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV-inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16,8%) nekā vīriešiem. Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga.

Nieru darbības traucējumi Masas līdzsvara pētījumā ar 14C-darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7,7% no ievadītā darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Kaut arī pacientiem ar nieru darbības traucējumiem darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV-inficētiem pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām. Atkārtotu devu pētījums ar darunavīru kombinācijā ar ritonavīru (600/100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar mēreniem (Child-Pugh klase A, n=8) un vidējiem (Child-Pugh klase B, n=8) aknu darbības traucējumiem bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem. Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child-Pugh klase A) un 100% (Child-Pugh klase B) augstāka. Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc darunavīrs jālieto uzmanīgi. Darunavīra farmakokinētiskā ietekme uz smagiem aknu darbības traucējumiem netika pētīta (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Kopējā darunavīra un ritonavīra iedarbība pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas reizes dienā un darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas kopumā bija zemāka grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu. Tomēr, saistībā ar palielināto nesaistītā darunavīra daļu grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu, nesaistītā (t.i. aktīvā) darunavīra farmakokinētiskie parametri bija mazāk samazināti grūtniecības laikā, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 600/100 mg divas

reizes dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6-12 nedēļas)

(vidēji ± SN)

(n=12)a

(n=12)

(n=12)

Cmax, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

AUC12h, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

Cmin, ng/ml a n=11 ar AUC12h

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

75

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/ritonavīra 800/100 mg vienu

reizi dienā devas lietošanas kā antiretrovirālās terapijas sastāvdaļas grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6-12 nedēļas)

(vidēji ± SN)

(n=17)

(n=15)

(n=16)

Cmax, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

AUC24h, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

Cmin, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 600/100 mg divas reizes dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 28%, 26% un 26% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC12h un Cmin bija attiecīgi par 18%, 16% zemākas un 2% augstākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Sievietēm, kuras grūtniecības otrajā trimestrī saņēma darunavīru/ritonavīru 800/100 mg vienu reizi dienā, kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vidējās vērtības vienam cilvēkam bija attiecīgi par 33%, 31% un 30% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin bija attiecīgi par 29%, 32% un 50% zemākas, salīdzinot ar pēcdzemdību periodu.

Darunavīru/kobicistatu 800/150 mg lietojot grūtniecības laikā, darunavīra kopējā iedarbība ir zema. Sievietēm, kas darunavīru/kobicistatu lietoja grūtniecības otrajā trimestrī, vidējās kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības vienam pētījuma dalībniekam bija par attiecīgi 49%, 56% un 92% mazākas nekā pēcdzemdību periodā; grūtniecības trešajā trimestrī kopējā darunavīra Cmax, AUC24h un Cmin vērtības bija par attiecīgi 37%, 50% un 89% mazākas nekā pēc dzemdībām. Būtiski samazinājās arī nesaistītā zāļvielas frakcija, tostarp Cmin līmenis bija samazinājies par aptuveni 90%. Galvenais šādas zemas kopējās iedarbības cēlonis ir izteikta kobicistata kopējās iedarbības samazināšanās, ko ierosina ar grūtniecību saistīta enzīmu inducēšana (skatīt turpmāk).

Kopējā darunavīra farmakokinētiskie rezultāti pēc darunavīra/kobicistata lietošanas pa

800/150 mg vienu reizi dienā pretretrovīrusu terapijas shēmas ietvaros grūtniecības otrajā

trimestrī, trešajā trimestrī un pēcdzemdību periodā

Kopējā darunavīra

Grūtniecības otrais Grūtniecības trešais Pēcdzemdību periods

farmakokinētika

trimestris

trimestris

(6-12 nedēļas)

(vidējā vērtība ± SN)

(n=7)

(n=6)

(n=6)

Cmax, ng/ml

4 340 ± 1 616

4 910 ± 970

7 918 ± 2 199

AUC24h, ng.h/ml

47 293 ± 19 058

47 991 ± 9 879

99 613 ± 34 862

Cmin, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1 538 ± 1 344

Grūtniecības laikā kobicistata kopējā iedarbība bija mazāka, un, iespējams, tādēļ pastiprinošā ietekme uz darunavīra iedarbību bija vājāka par optimālo. Grūtniecības otrajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 50%, 63% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām. Grūtniecības trešajā trimestrī kobicistata Cmax, AUC24h un Cmin bija par attiecīgi 27%, 49% un 83% mazāka nekā pēc dzemdībām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, kombinācijā ar ritonavīru žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi. Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris. Novēroja mainīgu, bet ierobežotu, ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos, vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.

76

Izmaiņas novērotas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināti aknu enzīmi) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija). Žurkām darunavīra kombinācija ar ritonavīru radīja nelielu sarkano asins šūnu, aknu un vairogdziedzera rādītāju paaugstināšanos, un aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības pieaugumu (tikai vīriešu kārtas žurkām) salīdzinājumā ar viena paša darunavīra terapiju. Suņiem būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja, lietojot devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām.
Pētījumā ar žurkām corpora lutea skaits un implantācija bija samazināta, ja pastāvēja toksicitāte mātītei. Citādāk, lietojot darunavīra devas līdz 1000 mg/kg/dienā (AUC-0,5 kārtīgi) un devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām cilvēkam, pētījumā ar žurkām nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti. Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un vienlaicīgi ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēniska iedarbība netika konstatēta. Iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam. Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru jaundzimušajiem izraisīja pārejošas ķermeņa masas samazināšanās pazīmes, un bija neliela aizkavēšanās acu un ausu atvēršanās laikā. Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru radīja mazuļu skaita samazināšanos, kas uzrādīja pārsteidzošu atbildes reakciju laktācijas 15. dienā un samazinātu mazuļu dzīvildzi laktācijas laikā. Šie efekti var būt sekundāri mazuļu ekspozīcijai pret aktīvo vielu caur pienu un/vai mātītes toksicitāti. Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas no krūts. Jaunajām žurkām, kuras līdz 23. – 26. dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja pieaugošu mirstību ar konvulsijām dažiem dzīvniekiem. Ekspozīcija plazmā, aknās un smadzenēs bija nozīmīgi augstāka nekā pieaugušām žurkām pēc salīdzināmu (mg/kg) devu ievadīšanas starp 5. un 11. dzīves dienu. Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām. Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem. Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušām žurkām.
Tā kā ir neskaidrība par cilvēka hematoencefāliskās barjeras un aknu enzīmu attīstības ātrumu, darunavīru kombinācijā ar ritonavīru mazā devā nedrīkst lietot pediatriskiem pacientiem līdz 3 gadu vecumam.
Darunavīra kancerogēnais potenciāls tika novērtēts, iekšķīgi lietojot to līdz pat 104 nedēļām pelēm un žurkām. Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/kg lielas dienas devas un žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/kg lielas dienas devas. Abu sugu tēviņiem un mātītēm tika novērots devas atkarīgas hepatocelulāras adenomas un karcinomas biežuma pieaugums. Žurku tēviņiem tika novērotas tireoīdo folikulāro šūnu adenomas. Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu jebkuru citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju biežuma pieaugumu pelēm un žurkām. Informācijai par novērotajiem hepatocelulāriem un tireoīdiem audzējiem grauzēju vidū ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem. Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālā enzīma indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem audzējiem, bet cilvēkiem savukārt nē. Pie visaugstākajām pārbaudītajām devām pelēm bija no 0,4 līdz 0,7 reizes lielāka un žurkām no 0,7 līdz 1,0 reizes lielāka darunavīra sistēmiskā ekspozīcija (balstīta uz AUC), salīdzinot ar ekspozīciju cilvēkiem, kas saņem rekomendētās terapeitiskās devas.
Pēc 2 gadu darunavīra lietošanas ekspozīcijas devā vai devā, kas zemāka par cilvēka ekspozīciju, tika novērotas nieru izmaiņas pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresīva nefropātija).
Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.
77

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Mikrokristāliskā celuloze Krospovidons Nātrija cietes glikolāts Hipromeloze Magnija stearāts
Tabletes apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds Makrogols Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes 3 gadi Izmantošanas derīguma termiņš pēc ABPE pudeles pirmās atvēršanas reizes: 100 dienas.
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes 3 gadi Izmantošanas derīguma termiņš pēc ABPE pudeles pirmās atvēršanas reizes: 90 dienas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH Al blisteriepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Aukstās formas PVH/Al/OPA Al blisteriepakojums Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
ABPE pudeļu iepakojums Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 30 un 60 tabletēm un 60 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 30 un 60 tabletēm un 60 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 60 un 100 tabletes.
78

Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH-Al blisteriepakojums ar 30 tabletēm un 30 x 1 tableti. Aukstās formas PVH/Al/OPA-Al blisteriepakojums ar 30 tabletēm un 30 x 1 tableti. ABPE pudele ar skrūvējamu PP vāciņu; satur 30, 60 un 90 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026 EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 4. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
79

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
80

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komárom, 2900, Ungārija McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS ● Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
● Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
81

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
82

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
83

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 75 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Blisteriepakojums 480 apvalkotās tabletes 480 x 1 apvalkotā tablete Pudele 480 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
84

<Tikai pudelēs> Pēc atvēršanas izmantot 100 dienu laikā. [Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
85

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
86

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 75 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 480 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
87

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
88

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 150 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Blisteriepakojums 240 apvalkotās tabletes 240 x 1 apvalkotā tablete Pudele 60 apvalkotās tabletes 240 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP <Tikai pudelei> Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
90

[Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 150 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
91

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
92

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 150 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 60 apvalkotās tabletes 240 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
93

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
94

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
95

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Blisteriepakojums 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes 120 x 1 apvalkotā tablete Pudele 30 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
96

<Tikai pudelei> Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā. [Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 300 mg
97

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
98

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 300 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
99

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
100

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotās tabletes Blisteriepakojums 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotā tablete Pudele 60 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP <Tikai pudelei> Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
102

[Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026 EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 400 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
103

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
104

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 400 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 60 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
105

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
106

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Blisteriepakojums 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotā tablete Pudele 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
108

<Tikai pudelei> Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā. [Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 600 mg
109

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 600 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
111

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
112

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA IEPAKOJUMS (BLISTERI UN PUDELES)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete Blisteriepakojums 30 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotā tablete Pudele 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP <Tikai pudelei> Pēc pirmās atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
114

[Tikai kastītei:] Atvēršanas datums:___
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI <Tikai PVH/PE/PVDH Al blisteru iepakojums> Uzglabājiet temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Darunavir Mylan 800 mg
115

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes Darunavirum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra apvalkotā tablete satur 800 mg darunavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 90 dienu laikā.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
117

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
118

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes Darunavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Mylan S.A.S. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
119

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
120

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus un citus antiretrovirālus medikamentus jau lietojušus pieaugušos, kā arī bērnus, kuriem ir vismaz 3 gadi un kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg.
Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret
ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi

121

cisaprīds kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder darunavīrs C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ārstēšanas laikā Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni,
122

sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni Darunavīrs nav paredzēts bērniem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas [piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI (ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem), tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
123

- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktā “Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
124

Ar HIV inficētās sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc darunavīra lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

3. Kā lietot Darunavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan un ritonavīru bez ārsta atļaujas.

Pēc terapijas sākšanas zāļu devu un zāļu formu nedrīkst mainīt un terapiju nedrīkst pārtraukt, ja to nav norādījis ārsts.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg un kuri iepriekš nav lietojuši antiretrovirālos līdzekļus (to noteiks bērna ārsts) Ārsts noteiks atbilstošu vienu reizi dienā lietojamu devu, pamatojoties uz bērna ķermeņa masu (skatīt tabulu). Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik daudz Darunavir Mylan tablešu un cik daudz ritonavīra (kapsulas, tabletes vai šķīdums) bērnam jālieto.

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Deva bērniem no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kas jau ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Ārsts noteiks nepieciešamo devu atkarībā no bērna ķermeņa masas (skatīt tabulu). Ārsts noteiks, vai bērnam atbilstoša ir zāļu lietošana vienu vai divas reizes dienā. Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 600 miligrami darunavīra kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vai 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik Darunavir Mylan tablešu un cik ritonavīra (kapsulu, tablešu vai šķīduma) bērnam ir jālieto. Ir pieejamas arī citu stiprumu tabletes, un ārsts piemērotas dozēšanas shēmas izveidošanai var būt parakstījis noteiktu tablešu kombināciju. Bērniem vairāk piemērotas var būt citas šo zāļu formas: konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Lietošana divas reizes dienā

Ķermeņa masa

Viena deva ir

no 15 līdz 30 kilogramiem

375 miligrami darunavīra + 50 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

no 30 līdz 40 kilogramiem

450 miligrami darunavīra + 60 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

pārsniedz 40 kilogramus*

600 miligrami darunavīra + 100 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

* Attiecībā uz bērniem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārsts noteiks, vai iespējams lietot pa

800 mg Darunavir Mylan vienu reizi dienā. Tas nav iespējams, lietojot šīs 75 mg tabletes. Ir pieejamas citu stiprumu

Darunavir Mylan zāļu formas.

125

Lietošana vienu reizi dienā

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Norādījumi bērniem - Bērnam darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Darunavīrs nevar adekvāti
iedarboties, ja ritonavīrs netiek lietots. - Bērnam jālieto atbilstoša darunavīra un ritonavīra deva divas reizes dienā vai vienu reizi dienā.
Ja darunavīrs ir parakstīts lietošanai divas reizes dienā, bērnam viena deva jālieto no rīta, otrā – vakarā. Jūsu bērna ārsts noteiks piemērotu lietošanas shēmu. - Bērnam jālieto darunavīrs ēdienreizes laikā. Darunavīrs nevar adekvāti iedarboties, ja to lieto tukšā dūšā. Pārtikas veidam nav nozīmes. - Bērnam jānorij tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Deva pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Jums būs nepieciešama cita darunavīra deva, ko ar šo 75 miligramu tablešu palīdzību nav iespējams saņemt. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Mylan tabletes.

Devas pieaugušajiem, kas jau iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra
600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā. VAI - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Darunavir Mylan 400 miligramu un 800 miligramu tabletes jālieto, tikai lai veidotu vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu.

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Instrukcija pieaugušajiem - Vienmēr lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru. Bez ritonavīra darunavīrs nevar pareizi
darboties. - Lietojiet 600 miligramu darunavīra no rīta vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra. - Lietojiet 600 miligramu darunavīra vakarā vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra. - Lietojiet darunavīru ēšanas laikā. Bez ēdiena darunavīrs nevar pareizi darboties. Nav svarīgi,
kādu ēdienu izvēlaties. - Norijiet tabletes, uzdzerot nedaudz dzēriena, piemēram, ūdeni vai pienu. - Darunavir Mylan 75 miligramu un 150 miligramu tabletes ir izstrādātas lietošanai bērniem, bet
dažos gadījumos tās var lietot arī pieaugušie.

Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 6 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 6 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru. Vispirms jautājiet savam ārstam.

126

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam jāveic asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam asinsanalīzes jāveic biežāk, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
127

Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelei: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 75 miligramus darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons, nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.
Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV1”.
128

Darunavir Mylan 75 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 480 tabletēm katrā un plastmasas pudelēs pa 480 tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija

Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija

McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB
Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

129

France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100+
Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige* Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}. Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

130

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus un citus antiretrovirālus medikamentus jau lietojušus pieaugušos, kā arī bērnus, kuriem ir vismaz 3 gadi un kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg.
Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret
ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms cisaprīds

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi
ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus

131

kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder darunavīrs C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ārstēšanas laikā Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni,

132

sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni Darunavīrs nav paredzēts bērniem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas [piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI (ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem), tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
133

- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu “Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
134

Ar HIV inficētās sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc darunavīra lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

3. Kā lietot Darunavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan un ritonavīru bez ārsta atļaujas.

Pēc terapijas sākšanas zāļu devu un zāļu formu nedrīkst mainīt un terapiju nedrīkst pārtraukt, ja to nav norādījis ārsts.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg un kuri iepriekš nav lietojuši antiretrovirālos līdzekļus (to noteiks bērna ārsts) Ārsts noteiks atbilstošu vienu reizi dienā lietojamu devu, pamatojoties uz bērna ķermeņa masu (skatīt tabulu). Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik daudz Darunavir Mylan tablešu un cik daudz ritonavīra (kapsulas, tabletes vai šķīdums) bērnam jālieto.

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Deva bērniem no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kas jau ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Ārsts noteiks nepieciešamo devu atkarībā no bērna ķermeņa masas (skatīt tabulu). Ārsts noteiks, vai bērnam atbilstoša ir zāļu lietošana vienu vai divas reizes dienā. Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 600 miligrami darunavīra kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vai 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik Darunavir Mylan tablešu un cik ritonavīra (kapsulu, tablešu vai šķīduma) bērnam ir jālieto. Ir pieejamas arī citu stiprumu tabletes, un ārsts piemērotas dozēšanas shēmas izveidošanai var būt parakstījis noteiktu tablešu kombināciju. Bērniem vairāk piemērotas var būt citas šo zāļu formas: konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Lietošana divas reizes dienā

Ķermeņa masa

Viena deva ir

no 15 līdz 30 kilogramiem

375 miligrami darunavīra + 50 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

no 30 līdz 40 kilogramiem

450 miligrami darunavīra + 60 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

pārsniedz 40 kilogramus*

600 miligrami darunavīra + 100 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

* Attiecībā uz bērniem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārsts noteiks, vai iespējams lietot pa

800 mg Darunavir Mylan vienu reizi dienā. Tas nav iespējams, lietojot šīs 150 mg tabletes. Ir pieejamas citu stiprumu

Darunavir Mylan zāļu formas.

135

Lietošana vienu reizi dienā

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Norādījumi bērniem - Bērnam darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Darunavīrs nevar adekvāti
iedarboties, ja ritonavīrs netiek lietots. - Bērnam jālieto atbilstoša darunavīra un ritonavīra deva divas reizes dienā vai vienu reizi dienā.
Ja darunavīrs ir parakstīts lietošanai divas reizes dienā, bērnam viena deva jālieto no rīta, otrā – vakarā. Jūsu bērna ārsts noteiks piemērotu lietošanas shēmu. - Bērnam jālieto darunavīrs ēdienreizes laikā. Darunavīrs nevar adekvāti iedarboties, ja to lieto tukšā dūšā. Pārtikas veidam nav nozīmes. - Bērnam jānorij tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Deva pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Jums būs nepieciešama cita darunavīra deva, ko ar šo 150 miligramu tablešu palīdzību nav iespējams saņemt. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Mylan tabletes.

Devas pieaugušajiem, kas jau iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra
600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā. VAI - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Darunavir Mylan 400 miligramu un 800 miligramu tabletes jālieto, tikai lai veidotu vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu.

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Instrukcija pieaugušajiem - Vienmēr lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru. Bez ritonavīra darunavīrs nevar pareizi
darboties. - Lietojiet 600 miligramu darunavīra no rīta vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra. - Lietojiet 600 miligramu darunavīra vakarā vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra. - Lietojiet darunavīru ēšanas laikā. Bez ēdiena darunavīrs nevar pareizi darboties. Nav svarīgi,
kādu ēdienu izvēlaties. - Norijiet tabletes, uzdzerot nedaudz dzēriena, piemēram, ūdeni vai pienu. - Darunavir Mylan 75 miligramu un 150 miligramu tabletes ir izstrādātas lietošanai bērniem, bet
dažos gadījumos tās var lietot arī pieaugušie.

Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 6 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 6 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru. Vispirms jautājiet savam ārstam.

136

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam jāveic asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam asinsanalīzes jāveic biežāk, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
137

Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelei: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 150 miligramus darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons, nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.
Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, kapsulas formas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV2”.
138

Darunavir Mylan 150 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 240 tabletēm katrā un plastmasas pudelēs pa 60 un 240 tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija

Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija

McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932)

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

139

France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

140

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto

Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.

Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus un citus antiretrovirālus medikamentus jau lietojušus pieaugušos, kā arī bērnus, kuriem ir vismaz 3 gadi veci un kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg.

Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret
ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms cisaprīds kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi
ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža

141

traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīnd un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder Darunavir Mylan C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ārstēšanas laikā Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

142

- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem,
lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni Darunavīrs nav paredzēts bērniem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas [piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI (ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem),tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku; - atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
143

- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu “Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
Ar HIV inficētās sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
144

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc Darunavir Mylan lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

3. Kā lietot Darunavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan un ritonavīru bez ārsta atļaujas.

Pēc terapijas sākšanas zāļu devu un zāļu formu nedrīkst mainīt un terapiju nedrīkst pārtraukt, ja to nav norādījis ārsts.

Deva pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Jums būs nepieciešama cita darunavīra deva, ko ar šo 300 miligramu tablešu palīdzību nav iespējams saņemt. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Mylan tabletes.

Devas pieaugušajiem, kas jau iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīr
600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā. VAI - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Darunavir Mylan 400 miligramu un 800 miligramu tabletes jālieto, tikai lai veidotu vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu.

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Instrukcija pieaugušajiem - Vienmēr lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru. Bez ritonavīra darunavīrs nevar pareizi
darboties. - Lietojiet divas 300 miligramu darunavīra tabletes no rīta vienlaicīgi ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet divas 300 miligramu darunavīra tabletes vakarā vienlaicīgi ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet darunavīru ēšanas laikā. Bez ēdiena darunavīrs nevar pareizi darboties. Nav svarīgi,
kādu ēdienu izvēlaties. - Norijiet tabletes, uzdzerot nedaudz dzēriena, piemēram, ūdeni vai pienu. - Darunavīra 75 miligramu un 150 miligramu tabletes ir izstrādātas lietošanai bērniem, bet dažos
gadījumos tās var lietot arī pieaugušie.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg un kuri iepriekš nav lietojuši antiretrovirālos līdzekļus (to noteiks bērna ārsts) Ārsts noteiks atbilstošu vienu reizi dienā lietojamu devu, pamatojoties uz bērna ķermeņa masu (skatīt tabulu). Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik daudz Darunavir Mylan tablešu un cik daudz ritonavīra (kapsulas, tabletes vai šķīdums) bērnam jālieto.

Ķermeņa masa No 15 līdz 30 kilogramiem No 30 līdz 40 kilogramiem

Viena darunavīra deva ir 600 miligrami 675 miligrami

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami

145

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

100 miligrami

Deva bērniem no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kas jau ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Ārsts noteiks nepieciešamo devu atkarībā no bērna ķermeņa masas (skatīt tabulu). Ārsts noteiks, vai bērnam atbilstoša ir zāļu lietošana vienu vai divas reizes dienā. Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 600 miligrami darunavīra kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vai 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik Darunavir Mylan tablešu un cik ritonavīra (kapsulu, tablešu vai šķīduma) bērnam ir jālieto. Ir pieejamas mazāka stipruma tabletes, un ārsts var būt parakstījis noteiktu tablešu kombināciju, lai izveidotu atbilstošu devu. Bērniem vairāk piemērotas var būt citas šo zāļu formas: konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Lietošana divas reizes dienā

Ķermeņa masa

Viena deva ir

no 15 līdz 30 kilogramiem

375 miligrami darunavīra + 50 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

no 30 līdz 40 kilogramiem

450 miligrami darunavīra + 60 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

pārsniedz 40 kilogramus*

600 miligrami darunavīra + 100 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

*

Attiecībā uz bērniem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārsts noteiks, vai iespējams lietot pa

800 mg Darunavir Mylan vienu reizi dienā. Tas nav iespējams, lietojot šīs 300 mg tabletes. Ir pieejamas citu stiprumu

Darunavir Mylan zāļu formas.

Lietošana vienu reizi dienā

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Norādījumi bērniem - Bērnam darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Darunavīrs nevar adekvāti
iedarboties, ja ritonavīrs netiek lietots. - Bērnam jālieto atbilstoša darunavīra un ritonavīra deva divas reizes dienā vai vienu reizi dienā.
Ja darunavīrs ir nozīmēts lietošanai divas reizes dienā, bērnam viena deva jālieto no rīta, otrā – vakarā. Jūsu bērna ārsts noteiks piemērotu lietošanas shēmu. - Bērnam jālieto darunavīrs ēdienreizes laikā. Darunavīrs nevar adekvāti iedarboties, ja to lieto tukšā dūšā. Pārtikas veidam nav nozīmes. - Bērnam jānorij tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu.

Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 6 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 6 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan. Vispirms jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

146

4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam jāveic asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam asinsanalīzes jāveic biežāk, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
147

Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelei: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 300 miligramus darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons (A tipa), nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.
Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV3”.
148

Darunavir Mylan 300 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 30, 60 un 120 tabletēm katrā un plastmasas pudelēs pa 30 un 120 tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija

Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija

McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

149

France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}. Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

150

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus pieaugušos un bērnus (no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu vismaz 40 kg): - kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem; - noteiktiem pacientiem, kas agrāk jau lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks).
Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām kobicistata vai ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret
kobicistatu vai ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi

151

cisaprīds kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder darunavīrs C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS terapijas un tās LAIKĀ Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni,

152

sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni un pusaudži Darunavīrs nav paredzēts lietošanai bērniem līdz 3 gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas (piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI [ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar kobicistatu vai ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem), tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
153

- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai); - metformīnu (2. tipa diabēta ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu “Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
154

HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc darunavīra lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.
3. Kā lietot Darunavir Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Pēc tam, kad sākta ārstēšana, bez ārsta norādījuma mainīt devu un zāļu formu vai pārtraukt ārstēšanos nav atļauts.
Darunavīra 400 mg tabletes ir paredzētas tikai vienu reizi dienā lietojamo 800 mg devu shēmas veidošanai.
Devas pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Parasti darunavīra deva ir 800 miligrami (2 tabletes pa 400 miligramiem Darunavir Mylan vai viena Darunavir Mylan 800 miligramu tablete) reizi dienā. Jums jālieto darunavīrs katru dienu un vienmēr kombinācijā ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem ritonavīra un ēdienu. Darunavīrs nevar pareizi darboties bez kobicistata vai ritonavīra un ēdiena. Jums jāpaēd vai jāuzkož 30 minūtes pirms darunavīra un kobicistata vai ritonavīra lietošanas. Ēdiena veidam nav nozīmes. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Instrukcija pieaugušajiem - Lietojiet divas 400 miligramu tabletes vienā un tai pašā laikā katru dienu vienā reizē. - Lietojiet darunavīru vienmēr vienlaicīgi ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ēdienu. - Norijiet tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu. - Lietojiet citas Jūsu zāles pret HIV kombinācijā ar darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru, kā
ieteicis Jūsu ārsts.
Deva pieaugušajiem, kas iepriekš lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra
800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Devas pretretrovīrusu līdzekļus nelietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) - Darunavīra parastā deva ir 800 mg (divas darunavīra 400 mg tabletes vai viena darunavīra
800 mg tablete) vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā.
155

Devas pretretrovīrusu līdzekļus lietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Deva ir šāda: - 800 miligrami darunavīra (divas darunavīra 400 mg tabletes vai viena darunavīra 800 mg
tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 miligrami darunavīra (divas darunavīra 300 mg tabletes vai viena darunavīra 600 mg tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums vispiemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Norādījumi par bērniem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu virs 40 kg - 800 mg darunavīra (divas darunavīra 400 mg tabletes vai viena darunavīra 800 mg tablete)
jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā vienu reizi dienā. - Darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra. - Darunavīrs jālieto vienlaicīgi ar ēdienu. - Tabletes jāieņem, uzdzerot, piemēram, ūdeni vai pienu. - Pārējās HIV ārstēšanai paredzētās zāles, kas jālieto kombinācijā ar darunavīru un ritonavīru,
jālieto saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.
Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 12 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar kobicistatu vai ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 12 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan. Vispirms jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam jāizdara asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārsts biežāk izdarīs asins analīzes, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
156

Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa mutes iekaisums, čūlas mutē, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta
vēderā, aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
157

5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelei: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 400 miligramus darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons, nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.

Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums

Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV4”.

Darunavir Mylan 400 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 30 un 60 tabletēm katrā un ABPE pudelēs pa 60 un 100 tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija

Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija

McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

158

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932
Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800
Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410
España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712
France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige* Mylan AB Tel: + 46 855 522 750

159

Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

160

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus un citus antiretrovirālus medikamentus jau lietojušus pieaugušos, kā arī bērnus, kuriem ir vismaz 3 gadi un kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg.
Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu vai pret
ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms cisaprīds kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi
ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža

161

traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder Darunavir Mylan C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS ārstēšanas un ārstēšanas laikā Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildu oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.

162

- Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem,
lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni Darunavīrs nav paredzēts bērniem līdz triju gadu vecumam vai ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas [piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI (ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem), tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku; - atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
163

- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības.
Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu “Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
Ar HIV inficētās sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
164

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc Darunavir Mylan lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

3. Kā lietot Darunavir Mylan

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan un ritonavīru bez ārsta atļaujas.

Pēc terapijas sākšanas zāļu devu un zāļu formu nedrīkst mainīt un terapiju nedrīkst pārtraukt, ja to nav norādījis ārsts.

Deva pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Jums būs nepieciešama cita darunavīra un ritonavīra deva, ko ar šo 600 miligramu tablešu palīdzību nav iespējams saņemt. Ir pieejamas citu stiprumu Darunavir Mylan tabletes.

Devas pieaugušajiem, kas jau iepriekš ir lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra
600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā. VAI - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Darunavir Mylan 400 miligramu un 800 miligramu tabletes jālieto, tikai lai veidotu vienu reizi dienā lietojamo 800 miligramu devu.

Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.

Instrukcija pieaugušajiem - Vienmēr lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ritonavīru. Bez ritonavīra darunavīrs nevar pareizi
darboties. - Lietojiet vienu 600 miligramu darunavīra tableti no rīta vienlaicīgi ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet vienu 600 miligramu darunavīra tableti vakarā vienlaicīgi ar 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet darunavīru ēšanas laikā. Bez ēdiena darunavīrs nevar pareizi darboties. Nav svarīgi,
kādu ēdienu izvēlaties. - Norijiet tabletes, uzdzerot nedaudz dzēriena, piemēram, ūdeni vai pienu. - Darunavir Mylan 75 miligramu un 150 miligramu tabletes ir izstrādātas lietošanai bērniem, bet
dažos gadījumos tās var lietot arī pieaugušie.

Devas bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 15 kg un kuri iepriekš nav lietojuši antiretrovirālos līdzekļus (to noteiks bērna ārsts) Ārsts noteiks atbilstošu vienu reizi dienā lietojamu devu, pamatojoties uz bērna ķermeņa masu (skatīt tabulu). Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik daudz Darunavir Mylan tablešu un cik daudz ritonavīra (kapsulas, tabletes vai šķīdums) bērnam jālieto.

Ķermeņa masa No 15 līdz 30 kilogramiem No 30 līdz 40 kilogramiem

Viena darunavīra deva ir 600 miligrami 675 miligrami

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami

165

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

100 miligrami

Deva bērniem no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 15 kg, kuri jau ir lietojuši pretretrovīrusu līdzekļus (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Ārsts noteiks nepieciešamo devu atkarībā no bērna ķermeņa masas (skatīt tabulu). Ārsts noteiks, vai bērnam atbilstoša ir zāļu lietošana vienu vai divas reizes dienā. Šī deva nedrīkst pārsniegt pieaugušajiem ieteicamo devu, kas ir 600 miligrami darunavīra kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divas reizes dienā vai 800 miligrami darunavīra vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. Ārsts Jūs informēs, cik Darunavir Mylan tablešu un cik ritonavīra (kapsulu, tablešu vai šķīduma) bērnam ir jālieto. Mazāka stipruma tabletes ir pieejamas, lai izveidotu atbilstošu devu. Bērniem vairāk piemērotas var būt citas šo zāļu formas: konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Lietošana divas reizes dienā

Ķermeņa masa

Viena deva ir

no 15 līdz 30 kilogramiem

375 miligrami darunavīra + 50 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

no 30 līdz 40 kilogramiem

450 miligrami darunavīra + 60 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

pārsniedz 40 kilogramus*

600 miligrami darunavīra + 100 miligrami ritonavīra divas reizes dienā

* Attiecībā uz bērniem no 12 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir vismaz 40 kg, ārsts noteiks, vai iespējams lietot pa

800 mg Darunavir Mylan vienu reizi dienā. Tas nav iespējams, lietojot šīs 600 mg tabletes. Ir pieejamas citu stiprumu

Darunavir Mylan zāļu formas.

Lietošana vienu reizi dienā

Ķermeņa masa

Viena darunavīra deva ir

No 15 līdz 30 kilogramiem

600 miligrami

No 30 līdz 40 kilogramiem

675 miligrami

Vairāk nekā 40 kilogrami

800 miligrami

a

ritonavīra šķīdums iekšķīgai lietošanai: 80 miligrami mililitrā

Viena ritonavīraa deva ir 100 miligrami 100 miligrami 100 miligrami

Norādījumi bērniem - Bērnam darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar ritonavīru. Darunavīrs nevar adekvāti
iedarboties, ja ritonavīrs netiek lietots. - Bērnam jālieto atbilstoša darunavīra un ritonavīra deva divas reizes dienā vai vienu reizi dienā.
Ja darunavīrs ir parakstīts lietošanai divas reizes dienā, bērnam viena deva jālieto no rīta, otrā – vakarā. Jūsu bērna ārsts noteiks piemērotu lietošanas shēmu. - Bērnam jālieto darunavīrs ēdienreizes laikā. Darunavīrs nevar adekvāti iedarboties, ja to lieto tukšā dūšā. Pārtikas veidam nav nozīmes. - Bērnam jānorij tabletes, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu. - Darunavir Mylan 75 miligramu un 150 miligramu tabletes ir izstrādātas lietošanai bērniem, kuri sver mazāk nekā 40 kilogramus, bet dažos gadījumos arī pieaugušie tās var lietot.

Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.

Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 6 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 6 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan. Vispirms jautājiet savam ārstam.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

166

4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam jāveic asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam asinsanalīzes jāveic biežāk, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
167

Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelei: Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 600 miligramus darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons, nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.
Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV5”.
168

Darunavir Mylan 600 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 30 un 60 tabletēm katrā un plastmasas pudelēs pa 30, 60 un 90 tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija

Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija

McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052

Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00)

Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712

Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

169

France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)

Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969

Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750

Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

170

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes
Darunavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Darunavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Darunavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Darunavir Mylan? Darunavir Mylan satur aktīvo vielu darunavīru. Darunavīrs ir antiretrovirāls līdzeklis, ko lieto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai. Tas pieder zāļu grupai, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. Darunavīrs darbojas, samazinot HIV daudzumu Jūsu organismā. Tas uzlabos Jūsu imūnsistēmu un samazinās ar HIV infekciju saistīto slimību attīstības risku.
Kādam nolūkam to lieto? Darunavīru lieto, lai ārstētu ar HIV inficētus pieaugušos un bērnus (no 3 gadu vecuma ar ķermeņa masu vismaz 40 kg): - kas iepriekš nav lietojuši zāles pret retrovīrusiem; - noteiktiem pacientiem, kas agrāk jau lietojuši zāles pret retrovīrusiem (Jūsu ārsts to noteiks).
Darunavīrs jālieto kombinācijā ar mazām kobicistata vai ritonavīra devām un citām zālēm HIV ārstēšanai. Jūsu ārsts apspriedīsies ar Jums, lai noteiktu Jums piemērotāko zāļu kombināciju.

2. Kas Jums jāzina pirms Darunavir Mylan lietošanas

Nelietojiet Darunavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret darunavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, vai pret
kobicistatu vai ritonavīru. - ja Jums ir smagas aknu problēmas. Pajautājiet ārstam, ja neesat pārliecināts par aknu slimības
nopietnību. Var būt nepieciešami daži papildu izmeklējumi.

Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm Ja lietojat kādas no šīm zālēm, vaicājiet ārstam, vai nav jāpāriet uz citām zālēm.

Zāles avanafils astemizols vai terfenadīns triazolāms un perorāls (iekšķīgi lietojams) midazolāms

Šo zāļu lietošanas mērķis erektilās disfunkcijas ārstēšanai ārstē alerģijas simptomus palīdz iemigt un/vai mazina trauksmi

171

cisaprīds kolhicīns (ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi) lurazidons, pimozīds, kvetiapīns vai sertindols melnā rudzu grauda alkaloīdi, piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergometrīns un metilergonovīns amiodarons, bepridils, dronedarons, hinidīns, ranolazīns lovastatīns, simvastatīns un lomitapīds rifampicīns
kombinētais lopinavīra/ritonavīra līdzeklis
elbasvīrs/grazoprevīrs alfuzosīns sildenafils
tikagrelors

ārstē dažus kuņģa un zarnu trakta traucējumus podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai psihisku slimību ārstēšanai migrēnas galvassāpju ārstēšanai
dažu sirds slimību, piemēram, patoloģiskas sirdsdarbības, ārstēšanai pazemina holesterīna līmeni dažu infekcijas slimību, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai līdzeklis pret HIV, kas pieder pie tās pašas zāļu grupas, kurai pieder Darunavir Mylan C hepatīta infekcijas ārstēšanai palielinātas prostatas ārstēšanai lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē lai palīdzētu apturēt trombocītu salipšanu, ārstējot pacientus, kas pārcietuši sirdstrieku

Darunavīru nedrīkst lietot kombinācijā ar asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem preparātiem.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Darunavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Darunavīrs nevar izārstēt HIV infekciju. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Lietojot darunavīru, var attīstīties infekcijas vai citas ar HIV infekciju saistītas slimības. Jums regulāri jākonsultējas ar savu ārstu.

Darunavīra lietotājiem var rasties izsitumi. Retāk izsitumi var būt izteikti vai, iespējams, dzīvībai bīstami. Ja Jums rodas izsitumi, sazinieties ar savu ārstu.

Pacientiem, kuri lieto darunavīru un raltegravīru (pret HIV infekciju), izsitumi (parasti viegli vai mēreni izteikti) var rasties biežāk nekā pacientiem, kuri kādas no šīm zālēm lieto atsevišķi.

Pastāstiet ārstam par savu situāciju PIRMS terapijas un tās LAIKĀ Pārliecinieties, ka esat pārbaudījis sekojošos punktus, un pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no zemāk minētā attiecas uz Jums. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums iepriekš bijušas aknu slimības, ieskaitot B vai C hepatīta
infekciju. Pirms pieņemt lēmumu, vai nozīmēt Jums darunavīru, Jūsu ārsts izvērtēs, cik nopietna ir Jūsu aknu slimība. - Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir diabēts. Darunavīrs var paaugstināt cukura līmeni asinīs. - Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no infekcijas simptomiem (piemēram, palielinātus limfmezglus un drudzi). Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistiskām infekcijām anamnēzē, drīz pēc HIV terapijas uzsākšanas var parādīties iepriekšējās infekcijas slimības iekaisuma simptomi un pazīmes. Uzskata, ka to izraisa organisma imūnās atbildes uzlabošanās, kas dod iespēju organismam cīnīties ar infekciju, kas līdz šim pastāvēja bez redzamiem simptomiem. - Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas papildus oportūnistiskajām infekcijām var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni,

172

sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir hemofīlija. Darunavīrs var paaugstināt asiņošanas risku. - Pastāstiet ārstam, ja Jums ir alerģija pret sulfonamīdiem (lieto, lai ārstētu noteiktas infekcijas). - Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas jebkādi skeleta-muskuļu bojājumi. Dažiem pacientiem, lietojot antiretrovirālās terapijas kombinācijas, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par kaulu nekrozi (kaulaudu atmiršana, ko rada asinsplūsmas samazināšanās kaulā). Bez visa cita, antiretrovirālās terapijas kombinācijas lietošanas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imunosupresija, augsts ķermeņa masas indekss var būt kāds no daudziem riska faktoriem šīs slimības attīstībai. Kaulu nekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, sāpes (īpaši gūžā, celī un plecā) un apgrūtinātas kustības. Ja Jūs novērojat kādu no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet ārstu.
Gados vecāki pacienti Darunavīrs lietots nelielam skaitam 65 gadus vecu vai vecāku pacientu. Ja Jūs esat šajā vecuma grupā, lūdzu, konsultējieties ar ārstu par Darunavir Mylan lietošanu.
Bērni un pusaudži Darunavir Mylan 800 mg tabletes nav paredzētas lietošanai bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem vai kam ķermeņa masa ir mazāka nekā 40 kg.
Citas zāles un Darunavir Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar darunavīru. Tās uzskaitītas iepriekš punktā “Darunavir Mylan nedrīkst kombinēt ar šādām zālēm”.
Vairumā gadījumu darunavīru var kombinēt ar anti-HIV zālēm, kas pieder pie citas grupas (piemēram, NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), NNRTI [ne-nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), CCR5 antagonisti un FI (fūzijas inhibitori)]. Darunavīrs ar kobicistatu vai ritonavīru nav pārbaudīts ar visiem PI (proteāžu inhibitoriem), tādēļ to nedrīkst lietot ar citiem HIV PI. Dažos gadījumos var būt jāmaina citu zāļu devas. Tādēļ vienmēr pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat citas anti-HIV zāles, un rūpīgi sekojiet ārsta norādījumiem par zāļu kombinācijām.
Darunavīra iedarbība var mazināties, ja lietojat kādu no zemāk minētiem produktiem. Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat: - fenobarbitālu, fenitoīnu (novērš krampjus); - deksametazonu (kortikosteroīds); - efavirenzu (HIV infekcijas ārstēšanai); - boceprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - rifapentīnu, rifabutīnu (zāles dažu infekciju, piemēram, tuberkulozes, ārstēšanai); - sahinavīru (HIV infekcijas ārstēšanai).
Darunavīrs var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - amlodipīnu, diltiazemu, dizopiramīdu, karvedilolu, felodipīnu, flekainīdu, lidokaīnu,
metoprololu, meksiletīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, propafenonu, timololu, verapamilu (sirds slimību ārstēšanai), jo var paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; - apiksabānu, dabigatrāna eteksilātu, rivaroksabānu, varfarīnu (asins recēšanas aizkavēšanai), jo var mainīties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības; Jūsu ārsts var pārbaudīt Jūsu asinis; - estrogēnu saturošus hormonālos kontracepcijas līdzekļus un hormonaizvietojošo terapiju. Darunavīrs var samazināt to efektivitāti. Dzimstības kontrolei ieteicams izmantot citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes; - etinilestradiolu/drospirenonu. Darunavīrs var palielināt drospirenona izraisīta paaugstināta kālija līmeņa risku;
173

- atorvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu (samazina holesterīna līmeni). Var palielināties muskuļu bojājumu risks. Jūsu ārsts novērtēs, kurš holesterīna pazemināšanas režīms ir vislabākais Jūsu konkrētajā situācijā;
- klaritromicīnu (antibiotisks līdzeklis); - ciklosporīnu, everolimu, takrolimu, sirolimu (Jūsu imūnsistēmas aktivitātes mazināšanai), jo var
paaugstināties šo zāļu terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Jūsu ārsts, iespējams, gribēs veikt papildu izmeklējumus; - kortikosteroīdus, tostarp betametazonu, budezonīdu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcinolonu. Šīs zāles tiek lietotas, lai ārstētu alerģijas, astmu, zarnu iekaisuma slimības, acu, locītavu, muskuļu un cita veida iekaisumu. Ja nav iespējami citi varianti, šo zāļu lietošana var būt iespējama tikai pēc rūpīgiem medicīniskiem apsvērumiem un Jūsu ārstam cieši kontrolējot kortikosteroīdu blakusefektus; - buprenorfīnu/naloksonu (zāles, lai ārstētu atkarību no opioīdiem); - salmeterolu (zāles astmas ārstēšanai); - artemeteru/lumefantrīnu (kombinēts līdzeklis malārijas ārstēšanai); - dazatinibu, everolimu, nilotinibu, vinblastīnu, vinkristīnu (vēža ārstēšanai); - sildenafilu, tadalafilu, vardenafilu (erektilās disfunkcijas vai sirds un plaušu darbības traucējuma, ko sauc par pulmonālu arteriālu hipertensiju, ārstēšanai); - simeprevīru (C hepatīta infekcijas ārstēšanai); - fentanilu, oksikodonu, tramadolu (sāpju ārstēšanai).
Var rasties nepieciešamība mainīt citu zāļu devu, jo kombinējot var mainīties to vai darunavīra terapeitiskā iedarbība vai blakusparādības. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat: - alfentanilu (spēcīgas un īslaicīgas iedarbības injicējams pretsāpju līdzeklis, kuru izmanto
ķirurģiskās procedūrās); - digoksīnu (noteiktu sirds slimību ārstēšanai); - klaritromicīnu (antibiotika); - itrakonazolu, izavukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrimazolu (sēnīšu infekciju
ārstēšanai). Vorikonazolu var lietot tikai pēc medicīniskiem apsvērumiem; - rifabutīnu (pret bakteriālām infekcijām); - sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu (erektilās disfunkcijas vai paaugstināta asinsspiediena plaušu
asinsritē ārstēšanai); - amitriptilīnu, dezipramīnu, imipramīnu, nortriptilīnu, paroksetīnu, sertralīnu, trazodonu
(depresijas un nemiera ārstēšanai); - maraviroku (HIV infekcijas ārstēšanai); - metadonu (atkarības ārstēšanai no opiātiem); - karbamazepīnu, klonazepāmu (novērš krampjus vai ārstē noteikta veida nervu sāpes); - kolhicīnu (podagras vai pārmantotā vidusjūras drudža ārstēšanai); - bosentānu (lai ārstētu paaugstinātu asinsspiedienu plaušu asinsritē); - buspironu, klorazepātu, diazepāmu, estazolāmu, flurazepāmu, midazolāmu, ko lieto injekcijas
veidā, zolpidemu (sedatīvie līdzekļi); - perfenazīnu, risperidonu, tioridazīnu (psihisku stāvokļu ārstēšanai); - metformīnu (2. tipa diabēta ārstēšanai).
Šis nav pilnīgs zāļu saraksts. Pastāstiet veselības aprūpes speciālistam par visām zālēm, kādas Jūs lietojat.
Darunavir Mylan kopā ar uzturu un dzērienu Skatīt 3. punktu ”Kā lietot Darunavir Mylan”.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja esat grūtniece, plānojat grūtniecību vai barojat bērnu ar krūti. Grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot darunavīru ar ritonavīru, ja vien to nav licis darīt ārsts. Grūtnieces un mātes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot darunavīru ar kobicistatu.
174

HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo pastāv gan iespēja, ka zīdainis var tikt HIV inficēts ar krūts pienu, gan viņam var izpausties vēl nezināma zāļu iedarbība.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja pēc darunavīra lietošanas Jums ir reibonis.
Darunavir Mylan satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, — būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.
3. Kā lietot Darunavir Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā aprakstīts šajā instrukcijā vai kā ārsts, farmaceits vai medmāsa Jums teicis(-kusi). Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Pēc tam, kad sākta ārstēšana, bez ārsta norādījuma mainīt devu un zāļu formu vai pārtraukt ārstēšanos nav atļauts.
Darunavir Mylan 800 mg tabletes ir paredzētas tikai lietošanai vienu reizi dienā.
Devas pieaugušajiem, kas iepriekš nav lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Parasti darunavīra deva ir 800 miligrami (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 800 miligramu tablete) reizi dienā. Jums jālieto darunavīrs katru dienu un vienmēr kombinācijā ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem ritonavīra un ēdienu. Darunavīrs nevar pareizi darboties bez kobicistata vai ritonavīra un ēdiena. Jums jāpaēd vai jāuzkož 30 minūtes pirms darunavīra un kobicistata vai ritonavīra lietošanas. Ēdiena veidam nav nozīmes. Pat tad, ja jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru bez ārsta atļaujas.
Instrukcija pieaugušajiem - Lietojiet vienu 800 miligramu tableti vienā un tai pašā laikā katru dienu vienā reizē. - Lietojiet darunavīru vienmēr vienlaicīgi ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem
ritonavīra. - Lietojiet darunavīru vienlaicīgi ar ēdienu. - Norijiet tableti, uzdzerot šķidrumu, piemēram, ūdeni vai pienu. - Lietojiet citas Jūsu zāles pret HIV kombinācijā ar darunavīru un kobicistatu vai ritonavīru, kā
ieteicis Jūsu ārsts.
Deva pieaugušajiem, kas iepriekš lietojuši antiretrovirālas zāles (Jūsu ārsts to noteiks) Deva ir šāda: - 800 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 400 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra
800 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 150 miligramiem kobicistata vai 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 miligrami darunavīra (2 tabletes pa 300 miligramiem darunavīra vai viena darunavīra 600 miligramu tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums piemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Devas pretretrovīrusu līdzekļus nelietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) - Darunavīra parastā deva ir 800 mg (divas darunavīra 400 mg tabletes vai viena darunavīra
800 mg tablete) vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā.
175

Devas pretretrovīrusu līdzekļus lietojušiem bērniem no 3 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa ir virs 40 kg (to noteiks Jūsu bērna ārsts) Deva ir šāda: - 800 miligrami darunavīra (divas darunavīra 400 mg tabletes vai viena darunavīra 800 mg
tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra vienu reizi dienā. VAI - 600 miligrami darunavīra (divas darunavīra 300 mg tabletes vai viena darunavīra 600 mg tablete) vienlaicīgi ar 100 miligramiem ritonavīra divas reizes dienā.
Par Jums vispiemērotāko devu lūdzam konsultēties ar savu ārstu.
Norādījumi par bērniem no 3 gadu vecuma un ķermeņa masu virs 40 kg - 800 mg darunavīra (divas Darunavir Mylan 400 mg tabletes vai viena Darunavir Mylan 800 mg
tablete) jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā vienu reizi dienā. - Darunavīrs vienmēr jālieto vienlaicīgi ar 100 mg ritonavīra. - Darunavīrs jālieto vienlaicīgi ar ēdienu. - Tabletes jāieņem, uzdzerot, piemēram, ūdeni vai pienu. - Pārējās HIV ārstēšanai paredzētās zāles, kas jālieto kombinācijā ar darunavīru un ritonavīru,
jālieto saskaņā ar ārsta norādījumiem.
Ja esat lietojis Darunavir Mylan vairāk, nekā noteikts Nekavējoties griezieties pie sava ārsta, farmaceita vai medmāsas.
Ja esat aizmirsis lietot Darunavir Mylan Ja to pamanāt 12 stundu laikā, nekavējoties lietojiet aizmirsto devu. Vienmēr lietojiet to vienlaicīgi ar kobicistatu vai ritonavīru un ēdienu. Ja to pamanāt pēc 12 stundām, izlaidiet devu un nākamo devu lietojiet kā parasti. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan pirms konsultācijas ar savu ārstu Pret HIV vērstās zāles var uzlabot Jūsu pašsajūtu. Pat tad, ja Jūs jūtaties labāk, nepārtrauciet lietot Darunavir Mylan. Vispirms jautājiet savam ārstam.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no šīm blakusparādībām.
Ir aprakstīti aknu darbības traucējumi, kas reizēm var būt smagi. Pirms Jūs sākat lietot darunavīru, ārstam ir jāveic asinsanalīzes. Ja Jums ir hroniska B vai C hepatīta infekcija, ārstam asinsanalīzes ir jāveic biežāk, jo Jums ir lielāka aknu darbības traucējumu attīstības iespējamība. Konsultējieties ar ārstu par aknu darbības traucējumu pazīmēm un simptomiem. Tie var izpausties kā ādas un acu baltumu dzelte, tumšs (tējas krāsas) urīns, bālgani izkārnījumi, slikta dūša, vemšana, ēstgribas zudums vai sāpīgums, sāpes un nepatīkamas sajūtas labajā paribē.
Ādas izsitumi (biežāk, ja preparāts tiek lietots kombinācijā ar raltegravīru), nieze. Ādas izsitumi parasti ir viegli vai mēreni. Ādas izsitumi var būt arī reta un smaga stāvokļa simptoms. Tad, ja Jums rodas izsitumi, ir svarīgi aprunāties ar ārstu. Jūsu ārsts ieteiks, kā jāārstē simptomi un vai ir jāpārtrauc lietot darunavīru.
176

Citas smagas blakusparādības bija diabēts (bieži) un aizkuņģa dziedzera iekaisums (retāk).
Ļoti bieži vērojamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - caureja.
Bieži vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 10): - vemšana, slikta dūša, sāpes vai nepatīkama sajūta vēderā, dispepsija, meteorisms; - galvassāpes, nogurums, reibonis, miegainība, nejutīgums, tirpšana vai sāpes plaukstās vai pēdās,
spēku zudums, grūtības iemigt.
Retāk vērojamas blakusparādības (var rasties līdz 1 cilvēkam no 100): - sāpes krūtīs, novirzes elektrokardiogrammā, ātra sirdsdarbība; - samazināts vai patoloģisks ādas jutīgums, durstīšanas sajūta, uzmanības traucējumi, atmiņas
zudums, līdzsvara traucējumi; - elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana, rīkles kairinājums; - kuņģa vai mutes iekaisums, grēmas, rīstīšanās, mutes sausums, diskomforta sajūta vēderā,
meteorisms, aizcietējums, atraugas; - nieru mazspēja, nierakmeņi, apgrūtināta urinēšana, bieža vai apjomīga urinēšana, dažkārt naktī; - nātrene, smags ādas un citu audu (visbiežāk lūpu vai acu) pietūkums, ekzēma, pastiprināta
svīšana, svīšana naktī, matu izkrišana, pinnes, zvīņaina āda, nagu krāsošanās; - muskuļu sāpes, muskuļu krampji vai vājums, sāpes ekstremitātēs, osteoporoze; - vairogdziedzera darbības pavājināšanās. To var redzēt asinsanalīzē; - paaugstināts asinsspiediens, pietvīkums; - apsārtušas vai sausas acis; - drudzis, šķidruma izraisīta apakšējo ekstremitāšu tūska, savārgums, aizkaitināmība, sāpes; - infekcijas simptomi, herpes simplex; - erektilā disfunkcija, krūšu dziedzeru palielināšanās; - miega traucējumi, miegainība, depresija, trauksme, patoloģiski sapņi, pavājināta
dzimumtieksme.
Retas blakusparādības (var rasties ne vairāk kā vienam no katriem 1000 pacientiem): - reakcija, kas tiek saukta par DRESS (smagi izsitumi, iespējams, kopā ar drudzi, nespēku, sejas
vai limfmezglu tūsku, eozinofilu (leikocītu veids) skaita palielināšanās, ietekme uz aknām, nierēm vai plaušām); - sirdslēkme, lēna sirdsdarbība, sirdsklauves; - redzes traucējumi; - drebuļi, patoloģiskas sajūtas; - apjukuma vai dezorientācijas sajūta, noskaņojuma pārmaiņas, nemiers; - ģībšana, epileptiski krampji, garšas sajūtas pārmaiņas vai zudums; - čūlas mutē, asiņu vemšana, lūpu iekaisums, lūpu sausums, mēles aplikums; - izdalījumi no deguna; - ādas bojājumi, sausa āda; - muskuļu vai locītavu stīvums, locītavu sāpes kopā ar iekaisumu vai bez tā; - dažas asiņu vai to bioķīmisko parametru pārmaiņas. Tās ir redzamas asiņu un/vai urīna analīžu rezultātos. To Jums paskaidros ārsts. Piemērs – dažu veidu leikocītu skaita palielināšanās.
Dažas no nevēlamajām blakusparādībām ir tipiskas zālēm, ko izmanto HIV ārstēšanai darunavīra grupā. Tās ir: - sāpes muskuļos, nespēks vai vājums. Retos gadījumos muskuļu bojājumi var būt nopietni.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
177

5. Kā uzglabāt Darunavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un pudeles pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Blisteriem, kam vienā pusē ir plastmasa, bet otrā — alumīnijs: uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Blisteriem, kam abās pusēs ir alumīnijs: šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Pudelēm: pēc atvēršanas izlietot 90 dienu laikā. Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Darunavir Mylan satur - Aktīvā viela ir darunavīrs. Katra tablete satur 800 miligramu darunavīra. - Citas sastāvdaļas ir koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze,
krospovidons, nātrija cietes glikolāts, hipromeloze, magnija stearāts. Apvalks satur daļēji hidrolizētu polivinilspirtu, titāna dioksīdu, makrogolu un talku.
Darunavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes ir baltas vai pelēkbaltas, ovālas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā pusē iegravēts burts “M”, bet otrā pusē — “DV8”.
Darunavir Mylan 800 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteriepakojumā pa 30 tabletēm katrā un plastmasas pudelēs pa 30, 60 un 90 tabletēm katrā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69 800 Saint Priest Francija
Ražotājs Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungārija
McDermott Laboratories Limited, tirgū darbojas ar nosaukumu “Gerard Laboratories” 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Īrija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
178

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Danmark BGP Products ApS Tlf: +45 28116932
Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800
Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410
España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712
France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982
Ísland BGP Products ApS Tel: +45 28116932 (Danmörk)
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100+421
Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555+

179

Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969
Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80

Sverige* Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

180